JP2020143161A - CaMKII阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、非環式基であるか、または
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8は、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wはそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xはそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yは、O、S、またはNR11であり;
Zは、O、S、またはNR12であり;
R9は、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11は、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12は、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13は、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14はそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である。
1.本発明の化合物の一般説明
ある特定の実施形態では、本発明は、CaMKIIの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、そのような化合物には、式Iを有するもの:
R1は、非環式基であるか、または
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8は、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wはそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xはそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yは、O、S、またはNR11であり;
Zは、O、S、またはNR12であり;
R9は、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環
、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11は、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12は、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13は、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14はそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である。
本発明の化合物には、先に一般に記載したものが含まれ、本明細書に開示のクラス、サブクラス、及び化学種によってさらに例示される。本明細書では、別段の記載がない限り、下記の定義が適用されることになる。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001において説明されており、これによって、それらの内容全体が、参照によって組み込まれる。
(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、または(シクロアルキル)アルケニルなどの、それらの複合基(hybrid)が含まれる。
環式ヘテロ環式部分を指す。ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和である環において、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいて見られるようなもの)、NH(ピロリジニルにおいて見られるようなもの)、または+NR(N置換ピロリジニルにおいて見られるようなもの)であってよい。
N(Ro)N(Ro)C(O)ORo、−(CH2)0−4C(O)Ro、−C(S)Ro、−(CH2)0−4C(O)ORo、−(CH2)0−4C(O)SRo、−(CH2)0−4C(O)OSiRo 3、−(CH2)0−4OC(O)Ro、−OC(O)(CH2)0−4SR−、SC(S)SRo、−(CH2)0−4SC(O)Ro、−(CH2)0−4C(O)NRo 2、−C(S)NRo 2、−C(S)SRo、−SC(S)SRo、−(CH2)0−4OC(O)NRo 2、−C(O)N(ORo)Ro、−C(O)C(O)Ro、−C(O)CH2C(O)Ro、−C(NORo)Ro、−(CH2)0−4SSRo、−(CH2)0−4S(O)2Ro、−(CH2)0−4S(O)2ORo、−(CH2)0−4OS(O)2Ro、−S(O)2NRo 2、−(CH2)0−4S(O)Ro、−N(Ro)S(O)2NRo 2、−N(Ro)S(O)2Ro、−N(ORo)Ro、−C(NH)NRo 2、−P(O)2Ro、−P(O)Ro 2、−OP(O)Ro 2、−OP(O)(ORo)2、SiRo 3、−(C1−4直鎖アルキレンもしくはC1−4分岐鎖アルキレン)O−N(Ro)2、または−(C1−4直鎖アルキレンもしくはC1−4分岐鎖アルキレン)C(O)O−N(Ro)2であり、Roはそれぞれ、以下に定義されるように置換されてよく、独立に、水素、C1−6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0−1Ph、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール環)、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、その介在原子(複数可)と一緒になって独立に存在する2つのRoは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール単環式環もしくはアリール2環式環を形成し、以下に定義されるように置換されてよい。
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様のものが含まれる。
ある特定の実施形態では、本発明は、CaMKIIの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、そのような化合物には、式Iを有するもの:
R1は、非環式基であるか、または
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレ
ン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8は、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wはそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xはそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yは、O、S、またはNR11であり;
Zは、O、S、またはNR12であり;
R9は、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11は、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12は、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13は、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14はそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である。
いくつかの実施形態では、R1は、
6は両方共、水素である。いくつかの実施形態では、R5は水素であり、R6は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6は水素であり、R5は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R5及びR6は両方共、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、R5は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R5は、−CNである。いくつかの実施形態では、R5は、−ORである。いくつかの実施形態では、R5は、−OHである。いくつかの実施形態では、R5は、−NR2である。いくつかの実施形態では、R5は、−NO2である。いくつかの実施形態では、R5は、−COORである。いくつかの実施形態では、R5は、−CONR2である。いくつかの実施形態では、R5は、メトキシである。いくつかの実施形態では、R5は、−Rであり、Rは、1つまたは複数のフッ素によって任意選択で置換されたC1−3脂肪族である。いくつかの実施形態では、R5は、メチルである。いくつかの実施形態では、R5は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、R6は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、R6は、−CNである。いくつかの実施形態では、R6は、−ORである。いくつかの実施形態では、R6は、−OHである。いくつかの実施形態では、R6は、−NR2である。いくつかの実施形態では、R6は、−NO2である。いくつかの実施形態では、R6は、−COORである。いくつかの実施形態では、R6は、−CONR2である。いくつかの実施形態では、R6は、メトキシである。いくつかの実施形態では、R6は、−Rであり、Rは、1つまたは複数のフッ素によって任意選択で置換されたC1−3脂肪族である。いくつかの実施形態では、R6は、メチルである。いくつかの実施形態では、R6は、トリフルオロメチルである。
3は、NH2である。いくつかの実施形態では、R13は、グアニジンである。いくつかの実施形態では、R13は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態では、当該任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環は、アゼタジニル(azetadinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、またはホモピペラジニルである。いくつかの実施形態では、R13は、硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、当該5〜6員ヘテロ芳香族環は、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、及びピラジリル(pyrazylyl)である。
記載される。
ぞれ、先に定義したものであり、本明細書の実施形態において、単独及び組み合わせの両方で記載される。
1)式:
2)保護基の除去段階、
を含む。
・Suzuki、Ullman、またはBuchwaldの化学を利用した、別々の環系の段階的導入、
・クリックケミストリーを利用した、環系の直接合成、
・出発臭化物の求核剤(有機リチウム、グリニャール、有機亜鉛、銅塩等)への変換、
及び環系もしくは非環式基に由来する脱離基の置換、
・またはMizoroki−Heck反応を介した置換エチレン基の導入、
が含まれる。
いくつかの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
投与されてよい。経口的な使用を目的とする錠剤の場合は、一般に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態における経口投与の目的では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口的な使用に水溶性懸濁液が必要なときは、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と併用される。望ましいのであれば、ある特定の甘味剤、風味剤、着色剤が添加されてもよい。
マルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体投与量形態は、例えば、水または他の溶剤などの当該技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(具体的には、綿実油、落花生油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤と、それらの混合物と、を含んでよい。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
理食塩水の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張性のpH調整済無菌生理食塩水の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム(benzylalkonium chloride)などの保存剤を含めて、または保存剤を含めずに製剤化してよい。あるいは、またはさらに、目への使用には、医薬的に許容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏において製剤化されてよい。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、さまざまな疾患、障害、及び病態のいずれの治療においても有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物及び組成物は、CaMKIIの活性と関連する疾患、障害、または病態の治療において有用である。
少する。(Dobrev D,et al.,“Novel molecular targets for atrial fibrillation therapy”(2012)Nature Reviews Drug Discovery 11:275−291、Chelu MG,et al.,“Calmodulin kinase II−mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak promotes atrial fibrillation in mice”(2009)J Clin Invest 119:1940−1951、Neef
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MKIIを阻害すれば、糖尿病及び心血管代謝疾患に有益であろう。(Illario M,et al.,“Calcium−calmodulin−dependent kinase II(CaMKII)mediates insulin−stimulated proliferation and glucose uptake”(2009)Cellular Signalling 21:786−792、Ozcan L,et al.,“Calcium Signaling through CaMKII Regulates Hepatic Glucose Production in Fasting and Obesity”(2012)Cell Metabolism 15:739−751、Ozcan L,et al.,Activation of Calcium/Calmodulin−dependent Protein Kinase II in obesity mediates suppression of hepatic insulin signaling”(2013)Cell Metabolism 18:1−13)。
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ない状態で治療が実施されてよい。例えば、症状を発症する前に、感受性である個体に対して治療が実施されてよい(例えば、症状歴の観点及び/または遺伝子的感受性因子もしくは他の感受性因子の観点において)。治療は、例えば、症状の再発を予防または遅延させるために、症状から回復した後に継続されてもよい。
本発明による化合物またはその医薬的に許容可能な組成物の、当該患者に対する投与段階を含む。そのような疾患、障害、及び病態は、本明細書に詳細に記載される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物によって治療される癌は、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である。
録商標)、エトポシド、リン酸エトポシド、Eulexin(登録商標)、エベロリムス、Evista(登録商標)、エキセメスタン、Fareston(登録商標)、Faslodex(登録商標)、Femara(登録商標)、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Fludara(登録商標)、フルダラビン、Fluoroplex(登録商標)、フルオロウラシル、フルオロウラシル(クリーム)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、FUDR(登録商標)、フルベストラント、G−CSF、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、、Gemzar Gleevec(商標)、Gliadel(登録商標)ウェハー(Wafer)、GM−CSF、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Halotestin(登録商標)、Herceptin(登録商標)、ヘキサドロール(Hexadrol)、Hexalen(登録商標)、ヘキサメチルメラミン、HMM、Hycamtin(登録商標)、Hydrea(登録商標)、Hydrocort Acetate(登録商標)、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、リン酸ハイドロコートン(Hydrocortone
Phosphate)、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Idamycin(登録商標)、Idarubicin Ifex(登録商標)、IFN−アルファ、イホスファミド、IL−11、IL−2、イマチニブメシル酸塩、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2b(PEG結合体)、インターロイキン−2、インターロイキン−11、Intron A(登録商標)(インターフェロンアルファ−2b)、Iressa(登録商標)、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ixempra(商標)、Kidrolase(登録商標)、Lanacort(登録商標)、ラパチニブ、L−アスパラギナーゼ、LCR、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン(Leukeran)、Leukine(商標)、リュープロリド、ロイコクリスチン(Leurocristine)、Leustatin(商標)、リポソーマルシタラビン(Liposomal Ara−C)、Liquid Pred(登録商標)、ロムスチン、L−PAM、L−サルコリシン(L−Sarcolysin)、Lupron(登録商標)、Lupron Depot(登録商標)、Matulane(登録商標)、マキシデックス(Maxidex)、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、Medralone(登録商標)、Medrol(登録商標)、Megace(登録商標)、メゲストロール、メゲストロール酢酸エステル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Mesnex(商標)、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Meticorten(登録商標)、マイトマイシン、マイトマイシン−C、ミトキサントロン、M−Prednisol(登録商標)、MTC、MTX、Mustargen(登録商標)、ムスチン、Mutamycin(登録商標)、Myleran(登録商標)、Mylocel(商標)、Mylotarg(登録商標)、Navelbine(登録商標)、ネララビン、Neosar(登録商標)、Neulasta(商標)、Neumega(登録商標)、Neupogen(登録商標)、Nexavar(登録商標)、Nilandron(登録商標)、ニロチニブ、ニルタミド、Nipent(登録商標)、ナイトロジェンマスタード、Novaldex(登録商標)、Novantrone(登録商標)、エヌプレート(Nplate)、オクトレオチド、オクトレオチド酢酸塩、オファツムマブ、Oncospar(登録商標)、Oncovin(登録商標)、Ontak(登録商標)、Onxal(商標)、オプレルベキン、Orapred(登録商標)、Orasone(登録商標)、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル(Paclitaxel Protein−bound)、パミドロネート、パニツムマブ、Panretin(登録商標)、Paraplatin(登録商標)、パゾパニブ、Pediapred(登録商標)、PEGインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、PEG−INTRON(商標)、PEG−L−アスパラギナーゼ、PEMETREXED、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Platinol(登録商標)、Platinol−AQ(登録商標)、プレドニゾロン、プレドニゾン、
Prelone(登録商標)、プロカルバジン、PROCRIT(登録商標)、Proleukin(登録商標)、カルムスチンインプラントを含むプロリフェプロスパン20(Prolifeprospan 20 with Carmustine Implant)、Purinethol(登録商標)、ラロキシフェン、Revlimid(登録商標)、Rheumatrex(登録商標)、Rituxan(登録商標)、リツキシマブ、Roferon−A(登録商標)(インターフェロンアルファ−2a)、ロミプロスチム、Rubex(登録商標)、ルビドマイシン塩酸塩、Sandostatin(登録商標)、Sandostatin LAR(登録商標)、Sargramostim、Solu−Cortef(登録商標)、Solu−Medrol(登録商標)、ソラフェニブ、SPRYCEL(商標)、STI−571、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、Sutent(登録商標)、タモキシフェン、Tarceva(登録商標)、Targretin(登録商標)、Tasigna(登録商標)、Taxol(登録商標)、Taxotere(登録商標)、Temodar(登録商標)、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、TESPA、サリドマイド、Thalomid(登録商標)、TheraCys(登録商標)、チオグアニン、Thioguanine Tabloid(登録商標)、チオホスホアミド(Thiophosphoamide)、Thioplex(登録商標)、チオテパ、TICE(登録商標)、Toposar(登録商標)、トポテカン、トレミフェン、Torisel(登録商標)、トシツモマブ、トラスツズマブ、Treanda(登録商標)、トレチノイン、Trexall(商標)、Trisenox(登録商標)、TSPA、TYKERB(登録商標)、VCR、Vectibix(商標)、Velban(登録商標)、Velcade(登録商標)、VePesid(登録商標)、Vesanoid(登録商標)、Viadur(商標)、Vidaza(登録商標)、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、Vincasar Pfs(登録商標)、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸塩、VLB、VM−26、ボリノスタット、ヴォトリエント(Votrient)、VP−16、Vumon(登録商標)、Xeloda(登録商標)、Zanosar(登録商標)、Zevalin(商標)、Zinecard(登録商標)、Zoladex(登録商標)、ゾレドロン酸、ゾリンザ(Zolinza)、Zometa(登録商標)、または上記のものの任意の組み合わせが含まれる。
RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジンなどの抗炎症剤、
シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホファミド(cyclophophamide)、アザチオプリン、及びスルファサラジンなどの免疫調節剤及び免疫抑制剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、及び抗パーキンソン病剤などの神経栄養因子、ベータ遮断剤、ACE阻害剤、利尿剤、ナイトレート(nitrate)、カルシウムチャネル遮断剤、及び、スタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、及びナイアシンなどの、循環器疾患治療向けの薬剤、副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤などの、肝疾患治療向けの薬剤、副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、及び増殖因子などの、血液疾患治療向けの薬剤、ガンマグロブリンなどの、免疫不全疾患治療向けの薬剤、ならびにビグアナイド(メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン)、チアゾリジンジオン(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン)、スルホニル尿素(トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド)、メグリチニド(レパグリニド、ナテグリニド)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(ミグリトール、アカルボース)、インクレチン模倣剤(エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)、胃抑制ペプチドアナログ、DPP−4阻害剤(ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン)、アミリンアナログ(プラムリンチド)、ならびにインスリン及びインスリンアナログなどの抗糖尿病剤が含まれる。
することができる。
以下の実施例に示すように、ある特定の例示の実施形態において、化合物が下記の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法によって、本発明のある特定の化合物の合成が示されるが、下記の一般的な方法、及び当業者に知られる他の方法を、本明細書に記載のように、すべての化合物ならびにこうした化合物のそれぞれのサブクラス及び化学種に対して適用することができると理解されることになる。
・フェノール中でヨウ化ナトリウムと共に加熱
・塩化アセチルとヨウ化ナトリウムとを反応させた後、酢酸エステルを架橋窒素原子から加水分解
・シリル基で架橋NHを一過性に保護した後、tert−ブチルリチウムで処理してリチウム−ハロゲン交換を実施し、ヨウ素で反応停止
・Jimenez,Juan−Miguel,PCT Int.Appl.,2010011768,28 Jan 2010
・Panteleev,Jane et al,Advanced Synthesis
& Catalysis,350(18),2893−2902;2008
・Pereira,Guilherme R.et al,European Journal of Medicinal Chemistry,73,295−309; 2014
・Shevchuk,Nadiia V.et al,Synthesis,44(13),2041−2048;2012
・Duffy,Joseph L.et al PCT Int.Appl.,2010017048,11 Feb 2010
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・Hung,David T.et al,PCT Int.Appl.,2010051501,06 May 2010
8.62 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (m, 1H)、質量(m/z):197.2(M+H)。
物4を35%の収率で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ
ppm: 11.72 (br, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37
(d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38−7.44 (m, 1H), 7.16−7.20 (m, 1H), 7.15 (d, 1H)、質量(m/z):169.2(M+H)
12.58 (br, 1H), 8.34(d, 1H), 8.20 (dd, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (t, 1H)。質量(m/z):185.2(M+H)。
DMSO−d6) δ ppm: 12.19 (br, 1H), 8.46(d,
1H), 8.27 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (m, 1H)。質量(m/z):247.2(M+H)。
無水アセトニトリル(20mL)中に4−ブロモ−9H−ピリド[2,3−b]インドール(化合物6、1g、4.04mmol)及びNaI(0.95g、6.38mmol)を含む溶液に対して、塩化アセチル(0.95g、12.12mmol)を徐々に添加した。混合物をそのまま撹拌し、反応が完了するまで窒素雰囲気下で還流した(24時間)。過剰なアセトニトリルを減圧下で除去した。残留物に対して、10%の炭酸カリウム水溶液(10mL)を添加してから混合物をCH2Cl2で抽出(20mLで3回)した。統合した有機抽出物を、10%の亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水してから濾過した後に濃縮することで、粗アセチル化化合物6−Iを得た。THF(15mL)中にこの粗生成物を含む溶液に対して、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した(2.5時間)。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(20mL)で希釈してからCH2Cl2(40mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濾過した後に減圧下で濃縮した。得られた粗化合物6−Iを42%の収率で単離し、その純度はLCMSで77%であった。この粗材料をさらに精製することはせずに使用した。質量(m/z):295.01。
2H), 8.25 (s, 1H), 7.60−7.45 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (t, 1H),
3.30 (t, 4H), 2.90 (t, 4H)。質量(m/z):330.3(M+H)。純度:HPLCで99.14%。
t−ブタノール/水の混合物(20mL、1:1)中に化合物11(300mg、1.43mmol)及び化合物12(300mg、1.43mmol)を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、硫酸銅五水和物(159mg、0.717mmol)を添加した後、アスコルビン酸ナトリウム(198mg、1.43mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌してからTLCによって監視した。反応完了時に、反応混合物を酢酸エチル/水の混合物(30mL、1:1)で希釈した。層を分離し、有機層を5%の水酸化アンモニウム溶液(10mL)で洗浄した後、ブライン(15mL)によって洗浄した。統合した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで粗残留物を得た。シリカゲル(EtOAC/ヘキサン 4/6)で精製することで純粋化合物8fを10%の収率で得た。質量(m/z):419.3(M+H)。
MeOH(3mL)中に化合物8f(60mg、0.143mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9eのHCl塩を70mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、100mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物9e(15mg
、収率33%)を得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 12.40 (b, 1H), 8.69(s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (t, 1H),7.46 (d, 1H),7.18 (t, 1H),3.09(m, 2H), 2.97 (m, 1H),2.70 (t, 2H),2.04(m, 2H), 1.67 (m, 2H)、質量(m/z):319.2(M+H)。純度:HPLCで98.74%。
(m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.8 (m, 4H) & 2.4
(m, 4H)。質量(m/z):293.3(M+H)。純度:HPLCで90.75%。
1H), 7.75 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.07−6.93 (m, 3H), 3.36 (m, 4H),
2.78(m, 4H)。質量(m/z):330.3(M+H)。純度:HPLCで95.43%。
MeOH(3mL)中に化合物8m(38mg、0.091mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9mのHCl塩を43mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、100mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物9m(10mg、収率35%)を得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 11.93 (b, 1H), 8.35(m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58−7.42 (m, 2H), 7.25−7.09 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.08−1.86 (m, 4H)。質量(m/z):318.3(M+H)。純度:HPLCで95.1%。
DMF(20mL)中に化合物6(500mg、2.02mmol)、化合物7n(460mg、2.02mmol)、及びトリエチルアミン(1.7mL、12.12mmol)を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、Pd(PPh3)2Cl2(140mg、0.202mmol)及びCuI(80mg、0.404mmol)を添加した。混合物をN2気流で30分間脱気した後、140℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)へと注ぎ入れ、EtOAcで抽出(50mLで2回)した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAC/ヘキサン 4/6)で濃縮することで、化合物8nを10%の収率で得た。質量(m/z):391.3(M+H)。
MeOH(3mL)中に化合物8n(80mg、0.204mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9nのHCl塩を85mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、90mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物9n(12mg、収率20%)を得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 11.98 (brs, 1H), 8.50−8.20 (m, 2H),7.55−7.32 (m,2H),7.23−7.00 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.95−2.50 (m, 8H)。質量(m/z):291.2(M+H)。純度:HPLCで98.5%。
MeOH(3mL)中に化合物8o(30mg、0.076mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9oのHCl塩を45mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、90mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物9oを得た。分取HPLCによって最終精製することで、純粋な化合物9o(10mg、収率45%)を灰白色の固体として得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 11.97 (brs, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.60−7.40 (m, 2H), 7.30−7.10 (m, 2H), 7.0
(m, 1H), 6.2 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.40−2.10 (m, 4H)。質量(m/z):293.3(M+H)。純度:HPLCで96.1%。
g、0.04mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、150℃で90分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(20ml)へと注ぎ入れ、EtOAcで抽出(50mLで2回)した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン 4/6)で精製することで、化合物8pを35%の単離収率で得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 12.16 (b, 1H), 8.79−8.75(m, 2H),8.57(d,1H),7.89 (d, 1H), 7.56
(d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.08−6.95 (m, 2H)。質量(m/z):280.1(M+H)。純度:HPLCで97.7%。
7.31 (s, 1H), 7.10−7.06 (m, 2H).7.01(d,1H),6.56 (d,1H)。質量(m/z):234.2(M+H)。純度:HPLCで97.6%。
ら、当該溶液に対して、カリウムt−ブトキシド(6.7g、60mmol)を添加する。30分撹拌した後、N−Boc−4−ブロモピペリジン(60mmol)を添加し、混合物を反応完了まで約25℃で撹拌する。混合物をエーテル及び水で希釈する。層を分離し、水溶性部分をエーテルでさらに2回抽出する。有機部分を統合し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水する。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルで精製することで、化合物8q−1を得る。
−7.91 (m, 2H)。質量(m/z):280.2。純度:HPLCで90.84%。
よって調製、3mL)を滴下して加える。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9sのHCl塩を得る。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物9sを得る。
磁性撹拌棒を備えたシュレンク管を火炎乾燥し、当該シュレンク管に対して、N−Boc−4−ブロモピペリジン(0.15mmol、100mol%)を負荷した後、4,4’−ジーtert−ブチル−2,2’−ビピリジン(0.015mmol、10mol%)、化合物8t(0.15mmol、100mol%)、及び亜鉛粉末(0.3mmol、200mol%)を添加する。シュレンク管を、乾燥したグローブボックス内へと移し、そこでNiI2(0.015mmol、10mol%)及びMgCl2(0.15mm
ol、100mol%)を添加する。ゴムセプタムでシュレンク管をキャップし、グローブボックスから取り出す。その後、シリンジを介して、ピリジン(0.15mmol、100mol%)及びDMA(1.0mL)を添加する。窒素雰囲気下、25℃で反応混合物を12時間撹拌した後、反応後の処理は実施せずに反応混合物をシリカカラムへと直接負荷する。反応容器中の残留物は、少量のDCMで洗い込む。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーで化合物8t−1を得る。
), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 1H)。質量(m/z):281.2。純度:LC−MSで95%。
する。シリカゲルで精製することで、化合物8vを得る。
びジオキサン(4mL)の溶液に対して、窒素パージを実施し、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置中、140℃で45分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水(30ml)へと注ぎ入れ、EtOAcで洗浄(50mLで2回)した。統合した有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。粗粗生成物をシリカゲル(40%のEtOAcを含むヘキサン)で精製することで、化合物18aを40%の収率で得た。質量(m/z):403.4(M+H)。
(m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.78−6.85(m, 3H), 6.0 (br, 1H), 3.25(t, 2H), 2.97(t, 2H)。質量(m/z):303.2(M+H)。純度:HPLCで98.4%。
(t, 2H), 1.83−1.85 (m, 2H)。質量(m/z):317.3(M+H)。
2H), 5.30(br, 2H)。質量(m/z):260.3(M+H)。
8.48(d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65−7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.10
(d, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.12 (s,2H)。質量(m/z):274.3(M+H)。
して乾燥させた。残留物をシリカゲル(40%EtOAc/ヘキサン)で精製することで、化合物18e(収率50%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 11.89 (br, 1H), 9.68(br, 1H),
8.42 (d,1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.04 (m, 4H), 6.92 (d, 1H)。質量(m/z):261.3(M+H)。
6) δ ppm: 11.94 (br, 1H), 8.45 (d,1H), 7.50 −7.58 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19−7.21 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 3.20 (t,4H), 3.47 (t,4H), 1.41 (s,9H)。質量(m/z):429.3(M+H)。
中でMP−炭酸塩樹脂(150mg)と共に2時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物を分取HPLCによって精製することで化合物I−9(14mg、収率18%)を灰白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ PPM: 11.98 (br, 1H), 8.43(d, 1H), 7.98 (br, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.08(d, 3H), 7.02 (t, 1H)。質量(m/z):304.3(M+H)。
M、1mL、2.0mmol)、及びPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を含むジオキサン(4mL)を使用して化合物18hを調製した。化合物18hを54%の収率で単離した。質量(m/z):418.4(M+H)。
2H), 7.02 (t, 1H); 4.12 (t,2H), 2.99 (m,2H), 2.01 (t,2H)。質量(m/z):318.3(M+H)。純度:HPLCで97.02%。
化合物6a例示調製手順:
化合物5aを調製した。160mg(収率40%)の化合物5aを単離した。質量(m/z):199.2(M+H)。
化合物6bの例示調製手順:
7.18 (t, 1H), 2.42(s, 3H)。質量(m/z):183.2(M+H)。
化合物6cの例示調製手順:
離した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ PPM: 11.95 (br, 1H), 8.59(d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.49 (d, 1H),
7.21 (t, 1H)。質量(m/z):203.2,205.2。
化合物6dの例示調製手順:
(d, 1H), 7.35 (m, 2H),7.05 (d, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.02(br, 1H), 2.98 (t, 2H),2.40 (s, 3H)。1H NMR D2O交換(500 MHz, DMSO−d6)δ PPM: 8.32 (d, 1H), 7.50
(d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 3.35 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.38 (s, 3H)。質量(m/z):317.3(M+H)。
化合物18a(実施例27)向けの手順に従って、化合物6b(68mg、0.256mmol)、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル17a、炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)、ジオキサン、及びPd(PPh3)4を使用して化合物18jを調製した。54mg(収率49%)の化合物18jを単離した。質量(m/z):417.3(M+H)。
化合物18a(実施例27)向けの手順に従って、化合物6c(85mg、0.302mmol)、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル17a、炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)、ジオキサン、及びPd(PPh3)4を使用して化合物18kを調製した。59mg(収率45%)の化合物18kを単離した。質量(m/z):437.3,439.3。
δ PPM: 12.10 (br, 1H), 8.40(d, 1H), 7.80(br, 2H), 7.55 (s, 1H),7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.8 (m, 3H), 6.00 (br, 1H), 3.00 (t, 2H)。1H NMR D2O交換(500 MHz, DMSO−d6) δ PPM: 8.38 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (m, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.98 (t, 2H)。質量(m/z):337.2.339.2。
化合物18a(実施例27)向けの手順に従って、化合物6d(44mg、0.158mmol)、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル17a、炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)、ジオキサン、及びPd(PPh3)4を使用して化合物18lを調製した。27mg(収率40%)の化合物18lを単離した。質量(m/z):433.3(M+H)。
CaMKIIδ活性のインビトロでのアッセイ
CaMKIIδのインビトロでの阻害アッセイ向けの例示手順は、CaMKIIに対する本発明の化合物の阻害活性を決定するために使用することができ、下記のとおりである。手順は、Chao LH,et al.,(2010)Nat Struct Mol
Biol.17(3):264−272に記載のものを使用しており、当該文献はその
全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
7ug/mLのカルモジュリンを含む混合物を23uL添加することによってアッセイを開始した。ADPの遊離速度を、340nMの吸収が減少する速度として25℃で測定し、化合物濃度の対数に対してプロットした(図1)。IC50のデータは、GraphPad Prismソフトウェアを使用して適合させた。
(項1)
式Iの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 が、それぞれ水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数
のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項2)
式I−aを有する、上記項1に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 5 及びR 6 が、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項3)
式IIを有する、上記項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項4)
式IIIを有する、上記項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項5)
式IVを有する、上記項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項6)
式Vを有する、上記項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個
のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項7)
式VIを有する、上記項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項8)
式VIIを有する、上記項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項9)
式VIIIを有する、上記項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項10)
R 1 が、
からなる構造のリストから選択される、上記項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項11)
上記項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項12)
式I−aの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香
族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
1)式:
または
の化合物であって;式中、R 5 及びR 6 が、先に定義したものである前記化合物と、
からなる構造のリストから選択される化合物であって;式中、R 13 が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、MgBr、MgCl、MgI、Li、Na、ZnBr、ZnCl、及びZnIからなるリストから選択され;R 8 、R 9 、及びR 11 のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
2)保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
(項13)
循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、上記項11に記載の組成物の投与を含む前記治療方法。
(項14)
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、上記項13に記載の方法。
(項15)
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、上記項13に記載の方法。
(項16)
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、上記項13に記載の方法。
(項17)
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、上記項13に記載の方法。
(項18)
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前
立腺癌である、上記項13に記載の方法。
(項19)
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、上記項13に記載の方法。
Claims (9)
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 請求項2に記載の組成物であって、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態を治療するための、組成物。
- 前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、請求項3に記載の組成物。
- 前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、請求項3に記載の組成物。
- 前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、請求項3に記載の組成物。
- 前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、請求項3に記載の組成物。
- 前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、請求項3に記載の組成物。
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