BR112020009592A2 - derivados de ácido oxoacridinil acético e métodos de uso - Google Patents

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James M. Rice
Finith E. Jernigan Iii
Woody SHERMAN
Meghana M. KULKARNI
Sharon Shechter
Bryce K. ALLEN
Dazhi TAN
Kristen A. MARINO
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Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula I ou sais far-maceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos capazes de ligação a e modulação da atividade de um estimulador da proteína dos genes interferon (STING) é provida. Os métodos envolvendo os compostos de Fórmula I que são moduladores eficazes de STING também são providos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI-
VADOS DE ÁCIDO OXOACRIDINIL ACÉTICO E MÉTODOS DE USO". PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade e benefício dos Pedidos de Patente Provisórios U.S Nos. 62/588.820, depositado em 20 de no- vembro de 2017, 62/631.530, depositado em 16 de fevereiro de 2018, e 62/723.660, depositado em 28 de agosto de 2018, cujos teores são incorporados a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES
[002] A modulação da atividade imune inata através da agoniza- ção ou antagonização dos receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) tem vasto potencial para aplicações clínicas tanto como mono- terapia e em combinação com outros agentes farmacêuticos ou bio- farmacêuticos. As aplicações variam de aliviar distúrbios autoimunes através da imunossupressão a tratar cânceres sólidos e hematológicos através da estimulação da imunidade antitumoral inata, assim como usos na terapia antiviral ou como adjuvante da vacina.
[003] Um dos PRRs envolvidos na ativação eficaz de células que apresentam antígenos (APCs) é o estimulador de proteína dos genes de interferon (STING). STING é um PRR citosólico, evolucionariamen- te conservado que faz parte do eixo cGAS-CDN-STING. dsDNA aber- rante no citosol, como uma consequência do estresse celular, infecção bacteriana viral ou intracelular, mitose defeituosa ou fagocitose, é re- conhecido pela enzima cGAS, a qual sintetiza o di-nucleotídeo cíclico não canônico (CDN), 2’3’cGAMP. 2’3’cGAMP se liga a e estabiliza o dímero STING, resultando na ativação de IRF3 e nFkB e síntese do interferon do tipo I. A proteína STING tem um papel importante nas respostas celulares inatas à infecção viral e acúmulo de DNA citosólico aberrante em ambas as células alvo e células imunes inatas que res-
pondem. Os efeitos pleiotrópicos da ativação de STING são do tipo celular e dependentes do contexto. Por exemplo, a superestimulação das células T e células B através de STING leva a um fenótipo pró- apoptótico, enquanto a ativação de STING em células mieloides eleva IFN do tipo I e as citocinas pró-inflamatórias sem um aumento na apo- ptose.
[004] dsDNA derivado de tumor é fagocitado pelas células den- dríticas residentes (DCs), que estimulam o eixo cGAS-CDN-STING e ativam DCs, levando a migração de linfonodos e, por fim, a prolifera- ção de células T CD4+ e CD8+ antígeno-específicas. Este processo e a resposta do IFN do tipo I acompanhante são frequentemente ausen- tes em tumores que carecem de um infiltrado de célula T, aumentando o potencial da agonização de para direcionar diretamente o mecanis- mo de saída explorada por esses tumores. Embora vários ligantes de- rivados de CDN tenham se mostrado promissores pré-clinicamente como agonistas de STING, seu peso molecular e polaridade relativa- mente grandes limitaram a sua aplicação à injeção intratumoral. Além do mais, a ligação e ativação/inibição da proteína STING citosólica é limitada in vivo pela permeabilidade da membrana celular. Além disso, apesar da sua eficácia terapêutica através de administração sistêmica (i.v. ou i.p.), os agonistas de STING de molécula pequena anterior- mente identificados DMXAA e CMA exibem seletividade das espécies, proibindo o seu uso como terapêutico humano. Sendo assim, há uma necessidade por moduladores de STING de molécula pequena ativos em humanos para uso como agentes terapêuticos eficazes. O presen- te pedido atesta essa necessidade. Os novos compostos deste pedido superam as limitações dos ligantes derivados de CDN.
SUMÁRIO
[005] Em um aspecto, o presente pedido se refere a um compos- to de fórmula I:
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que X, Y, Z, Z1, m, e n são cada definidos no presente documento.
[006] Em um outro aspecto, o presente pedido se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto do pedido, ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou éster do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[007] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um méto- do de modular (por exemplo, inibir ou estimular) um estimulador da proteína dos genes de interferon (STING). O método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido. Em uma modalidade, a proteína STING é uma proteína STING huma- na.
[008] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um méto- do de tratamento ou prevenção de uma doença, em que as doenças são causadas por, ou associadas com, a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expressão, atividade e/ou função de STING). O método compreende administrar a um indi- víduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um compos- to do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mes- mo, ou uma composição farmacêutica do pedido.
[009] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um méto- do de tratamento ou prevenção de uma doença associada com a des- regulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma pro- teína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediado por dsDNA intracelular). O método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um composto do pedido ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêu- tica do pedido.
[0010] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um kit compreendendo um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido.
[0011] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um com- posto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, para uso na fa- bricação de um medicamento para modular (por exemplo, inibir ou es- timular) uma proteína STING, para tratar ou prevenir uma doença, em que as doenças são causadas por ou associadas com, a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da ex- pressão, atividade e/ou função de STING), ou para tratar ou prevenir uma doença associada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular).
[0012] Um outro aspecto do presente pedido se refere ao uso de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou és- ter do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, na fabri- cação de um medicamento para modular (por exemplo, inibir ou esti- mular) uma proteína STING, para tratar ou prevenir uma doença, em que as doenças são causadas por ou associadas com a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da ex- pressão, atividade e/ou função de STING), ou para tratar ou prevenir uma doença associada com a desregulação deum ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular).
[0013] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um com- posto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, para uso na mo- dulação (por exemplo, inibir ou estimular) uma proteína STING, no tra- tamento ou prevenção de uma doença, em que as doenças são cau- sadas por ou associadas com, a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expressão, atividade e/ou fun- ção de STING), ou no tratamento ou prevenção de uma doença asso- ciada com a desregulação deum ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular).
[0014] Um outro aspecto do presente pedido se refere ao uso de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou és- ter do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, na modu- lação (por exemplo, inibir ou estimular) uma proteína STING, no trata- mento ou prevenção de uma doença, em que as doenças são causa- das por ou associadas com, a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expressão, atividade e/ou fun- ção de STING), ou no tratamento ou prevenção de uma doença asso- ciada com a desregulação de um ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo 1 mediada por dsDNA intracelular).
[0015] O presente pedido provê moduladores de uma proteína STING que são agentes terapêuticos no tratamento ou prevenção de doenças tais como câncer e distúrbios imunológicos.
[0016] Os detalhes da divulgação são apresentados na descrição abaixo anexa. Embora métodos e materiais ou equivalentes àqueles descritos no presente documento possam ser usados na prática ou verificação do presente pedido, métodos ilustrativos e materiais são agora descritos. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos, e exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser limitantes. Outras características, objetivos e vantagens desta divulgação ficarão aparen- tes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural a menos que o contexto indique claramente o contrário. A me- nos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente compreendido por um versado na técnica comum ao qual esta divulgação pertence.
[0017] Os teores de todas as referências (incluindo referências na literatura, patentes concedidas, pedidos de patente publicados e pedi- dos de patente copendentes) citados ao longo deste pedido são aqui expressamente incorporados em sua totalidade a título de referência. As referências citadas no presente documento não são admitidas co- mo técnica anterior ao pedido.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0018] O presente pedido se refere a compostos de fórmula I que se mostram potencialmente e seletivamente como uma proteína STING (por exemplo, a proteína STING humana). Em uma modalida- de, um composto do presente pedido é representado pela Fórmula I: (I),
[0019] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que
[0020] X é C(RX)2, O, S, CH=CH, ou ausente;
[0021] cada RX é independentemente H, CH3, CF3, CF2H, ou F, ou dois RX juntos formam =O, =CH2, ou =CF2, ou dois RX, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma ciclopropi- la;
[0022] Z1 é (C(RZ)2)p-T1;
[0023] p é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
[0024] cada RZ é independentemente H, C1-C4 alquila, C1-C4 alqui- la substituída com um ou mais Halogênios, ou halogênio;
[0025] T1 é CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2, NR1C(S)R1, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, ou C(O)NHCN;
[0026] RS é R1, C3-C8 cicloalquila, heterociclila compreendendo um anel de 5 ou 6 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou C6-C10 arila, em que a cicloalquila, heterociclila, ou arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemen- te selecionados a partir de C1-C4 alquila;
[0027] cada R1 é independentemente H, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alquila substituída com um ou mais Halogênios;
[0028] m é 0, 1, 2, 3, ou 4;
[0029] cada Y é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1- C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2-(C1-C6 alquila), ou Q-T, em que a porção alquila, alquenila, ou alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2, ou dois Y, juntos com os dois átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um carboci- clo de 5 a 7 membros ou fenila;
[0030] n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
[0031] cada Z é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1- C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2-(C1-C6 alquila), ou Q-T, em que a porção alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2;
[0032] cada Q é independentemente uma ligação, NH, N(C1-C3 alquila), O, S, S(O), S(O)2, Q’, NH-Q’, N(C1-C3 alquila)-Q’, O-Q’, S-Q’, S(O)-Q’, ou S(O)2-Q’;
[0033] cada Q’ é independentemente um ligante de carbono com- preendendo um ou mais C(RQ)2, C(RQ)2-C(RQ)2, CRQ=CRQ, ou C≡C;
[0034] cada RQ é independentemente H ou C1-C3 alquila;
[0035] cada T é independentemente C(O)-C1-C6 alquila, C(O)O-C1- C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquenila, heterociclila com- preendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos selecionados a partir deN, O, e S, C6-C10 arila, ou heteroarila compre- endendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos se- lecionados a partir de N, O, e S, em que a cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais RT;
[0036] cada RT é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloal- quila, OH, CN, halogênio, O-(C1-C6 alquila), O-(C1-C6 haloalquila), S- (C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, NHS(O)2-(C1- C6 alquila), (CH2)q-C3-C8 cicloalquila, (CH2)q-heterociclila, (CH2)q- phenila, ou (CH2)q-heteroarila, em que a heterociclila ou heteroarila compreende um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; e
[0037] q é 0, 1, 2, ou 3,
[0038] em que quando X é C(O) e cada RZ é H:
[0039] m e n não são ambos 0; e
[0040] o composto de fórmula I não é mono-substituído na posição 2 ou 7 com Cl; e
[0041] o composto de fórmula I não é dissubstituído nas posições 2 e 8 ou nas posições 1 e 7 com halogênios selecionados a partir de F e Cl.
[0042] Em uma modalidade, um composto de fórmula I é de Fór- mula Ia ou Ib: (Ia) ou (Ib),
[0043] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
[0044] Para qualquer um de Fórmula I, Ia, ou Ib, onde aplicável:
[0045] (a1) Em uma modalidade, X é C(RX)2.
[0046] (b1) Em uma modalidade, cada RX é H.
[0047] (b2) Em uma modalidade, pelo menos um RX é CH3, CF3, CF2H, ou F.
[0048] (b3) Em uma modalidade, um RX é CH3, CF3, CF2H, ou F, e o outro RX é H.
[0049] (b4) Em uma modalidade, cada RX é independentemente CH3, CF3, CF2H, ou F. Em uma modalidade, cada RX é CH3. Em uma modalidade, cada RX é CF3. Em uma modalidade, cada RX é CF2H. Em uma modalidade, cada RX é F.
[0050] (b5) Em uma modalidade, dois RX juntos formam =O, =CH2, ou =CF2.
[0051] (b6) Em uma modalidade, dois RX juntos formam =O.
[0052] (b7) Em uma modalidade, dois RX juntos formam =CH2.
[0053] (b8) Em uma modalidade, dois RX juntos formam =CF2.
[0054] (b9) Em uma modalidade, dois RX, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma ciclopropila.
[0055] (a2) Em uma modalidade, X é O.
[0056] (a3) Em uma modalidade, X é S.
[0057] (a4) Em uma modalidade, X é CH=CH.
[0058] (a5) Em uma modalidade, X está ausente.
[0059] (a6) Em uma modalidade, X não está ausente.
[0060] (c1) Em uma modalidade, p é 1, 2, ou 3.
[0061] (c2) Em uma modalidade, p é 1 ou 2.
[0062] (c3) Em uma modalidade, p é 1.
[0063] (c4) Em uma modalidade, p é 2, 3, 4, 5, ou 6.
[0064] (d1) Em uma modalidade, cada RZ é H.
[0065] (d2) Em uma modalidade, pelo menos um RZ é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila), C1-C4 alquila substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila, cada substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I)), ou halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou I).
[0066] (d3) Em uma modalidade, pelo menos um RZ é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila).
[0067] (d4) Em uma modalidade, pelo menos um RZ é C1-C4 alquila substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila, cada substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I)).
[0068] (d5) Em uma modalidade, pelo menos um RZ é halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou I).
[0069] (e1) Em uma modalidade, T1 é CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, ou NR1C(O)R1.
[0070] (e2) Em uma modalidade, T1 é C(O)R1, C(O)OR1,
C(O)N(R1)2, ou NR1C(O)R1.
[0071] (e3) Em uma modalidade, T1 é C(O)R1, C(O)OR1, ou C(O)N(R1)2.
[0072] (e4) Em uma modalidade, T1 é C(O)OR1 ou C(O)N(R1)2.
[0073] (e5) Em uma modalidade, T1 é C(O)R1 ou C(O)OR1.
[0074] (e6) Em uma modalidade, T1 é C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2, ou NR1C(S)R1.
[0075] (e7) Em uma modalidade, T1 é C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)N(R1)2, ou NR1C(S)R1.
[0076] (e8) Em uma modalidade, T1 é C(O)OR1, C(O)N(R1)2, ou C(S)N(R1)2.
[0077] (e9) Em uma modalidade, T1 é C(S)R1, C(S)N(R1)2, ou NR1C(S)R1.
[0078] (e10) Em uma modalidade, T1 é C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, ou C(O)NHCN.
[0079] (e11) Em uma modalidade, T1 é C(O)OR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, ou C(O)NHCN.
[0080] (f1) Em uma modalidade, cada R1 é H.
[0081] (f2) Em uma modalidade, pelo menos um R1 é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila), C1-C4 alquila substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila, cada substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I)), ou halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou I).
[0082] (f3) Em uma modalidade, pelo menos um R1 é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila).
[0083] (f4) Em uma modalidade, pelo menos um R1 é C1-C4 alquila substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, metila, etila, n-
propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila, cada substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I)).
[0084] (f5) Em uma modalidade, pelo menos um R1 é halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou I).
[0085] (g1) Em uma modalidade, m é 0, 1, 2, ou 3.
[0086] (g2) Em uma modalidade, m é 0, 1, ou 2.
[0087] (g3) Em uma modalidade, m é 0.
[0088] (g4) Em uma modalidade, m é 1 ou 2.
[0089] (g5) Em uma modalidade, m é 1.
[0090] (g6) Em uma modalidade, m é 2.
[0091] (h1) Em uma modalidade, pelo menos um Y é alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), opcionalmente substituída com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O- (C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alqui- la)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila), opcionalmente substituída conforme descrito no presente do- cumento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é é alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada e é substituída conforme des- crito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada substituída com OH, NH2, N3, halogênio, ou O-(C1-C6 alquila). Em uma modalida- de, pelo menos um Y é metila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é etila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é i-propila, opcio- nalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é t-butila, opcionalmente substituí-
do conforme descrito no presente documento.
[0092] (h2) Em uma modalidade, pelo menos um Y é alquenila C2- C6 de cadeia reta ou alquenila C3-C6 ramificada (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, ou hexenila), opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir deOH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1- C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é alquenila C2-C6 de cadeia reta ou alquenila C3-C6 ramificada subs- tituída com OH, NH2, halogênio, ou O-(C1-C6 alquila).
[0093] (h3) Em uma modalidade, pelo menos um Y é alquinila C2- C6 de cadeia reta ou alquinila C4-C6 ramificada (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila), opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é alquinila C2-C6 de cadeia reta ou alquinila C4-C6 ramificada substituída com OH, NH2, halogênio, ou O-(C1-C6 alquila).
[0094] (h4) Em uma modalidade, pelo menos um Y é halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou I). Em uma modalidade, pelo menos um Y é F. Em uma modalidade, pelo menos um Y é Cl. Em uma modalida- de, pelo menos um Y é Br.
[0095] (h5-1) Em uma modalidade, pelo menos um Y é OH ou O- (alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramififcada) (por exem- plo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo me- nos um Y é O-metila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-
etila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente docu- mento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-i-propila, opcio- nalmente substituído conforme descrito no presente documento.
[0096] (h5-2) Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-(C2-C4 alquenila) (por exemplo, etenila, propenila, ou butenila), em que a por- ção alquenila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos in- dependentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O- (C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alqui- la)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-etenila, opcionalmen- te substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-propenila, opcionalmente substituí- do conforme descrito no presente documento.
[0097] (h5-3) Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-(C2-C4 alquinila) (por exemplo, etinila, propinila, ou butinila), em que a porção alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O- (C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alqui- la)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-etinila, opcionalmen- te substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é O-propinila, opcionalmente substituí- do conforme descrito no presente documento.
[0098] (h6-1) Em uma modalidade, pelo menos um Y é alquila S- (C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada) (por exemplo, meti- la, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i- pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituí- da com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1- C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é S-metila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é S-etila, opcio-
nalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é S-i-propila, opcionalmente subs- tituído conforme descrito no presente documento.
[0099] (h6-2) Em uma modalidade, pelo menos um Y é S(O)-(C1- C6 alquila) ou S(O)2-(C1-C6 alquila) (por exemplo, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é S(O)2CH3, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento.
[00100] (h7) Em uma modalidade, pelo menos um Y é NH2, alquila NH-C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada (por exemplo, me- tila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i- pentila, ou hexila), ou alquila N-(C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada)2 (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i- butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos indepen- dentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Y é N-(C1-C6 alquila)2, opcionalmen- te substituído conforme descrito no presente documento, e as duas alquilas C1-C6 são as mesmas. Em uma modalidade, pelo menos um Y é N-(C1-C6 alquila)2, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento, e as duas alquilas C1-C6 são diferentes. Em uma modalidade, pelo menos um Y é N(CH3)2, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é N(CH3)(CH2CH3), opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento.
[00101] (h8) Em uma modalidade, pelo menos um Y é Q-T.
[00102] (h9) Em uma modalidade, pelo menos um Y é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alque- nila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento.
[00103] (h10) Em uma modalidade, pelo menos um Y é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento.
[00104] (h11) Em uma modalidade, pelo menos um Y é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alque- nila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Y é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O- (C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, S(O)-(C1- C6 alquila), ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento.
[00105] (h12) Em uma modalidade, pelo menos um Y é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Y é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no pre- sente documento.
[00106] (h13) Em uma modalidade, pelo menos um Y é Q-T, con- forme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Y é C1- C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1- C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme des-
crito no presente documento.
[00107] (h14) Em uma modalidade, pelo menos um Y é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N- (C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento, e pelo me- nos um outro Y é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento.
[00108] (h15) Em uma modalidade, pelo menos um Y é halogênio, conforme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Y é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 al- quila, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é Cl, e pelo menos um outro Y é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documen- to. Em uma modalidade, pelo menos um Y é Cl, e pelo menos um ou- tro Y é halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alqui- la, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é Cl, e pelo menos um outro Y é Cl, O-(C1-C6 alquila), ou S-(C1-C6 alquila), conforme descrito no pre- sente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Y é Cl, e pelo menos um outro Y é Cl ou O-(C1-C6 alquila), conforme descrito no pre- sente documento.
[00109] (h16) Em uma modalidade, dois Y, juntos com os dois áto- mos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, form a ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo- heptenila, ciclopentinila, ciclo-hexinila, ou ciclo-heptinila. Em uma mo- dalidade, dois Y, juntos com os dois átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam uma ciclo-hexila.
[00110] (h17) Em uma modalidade, dois Y, juntos com os dois áto- mos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam feni-
la.
[00111] (h18) Em uma modalidade, pelo menos um Y está na posi- ção 6, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00112] (h19) Em uma modalidade, pelo menos um Y está na posi- ção 5, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00113] (h20) Em uma modalidade, pelo menos um Y está na posi- ção 7, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00114] (h21) Em uma modalidade, pelo menos um Y está na posi- ção 5 e pelo menos um Y está na posição 6, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00115] (h22) Em uma modalidade, pelo menos um Y está na posi- ção 7 e pelo menos um Y está na posição 6, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00116] (h23) Em uma modalidade, one Y está na posição 5 e o ou- tro Y está na posição 6, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00117] (h24) Em uma modalidade, one Y está na posição 7 e o ou- tro Y está na posição 6, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00118] (i1) Em uma modalidade, n é 0, 1, 2, ou 3.
[00119] (i2) Em uma modalidade, n é 0, 1, ou 2.
[00120] (i3) Em uma modalidade, n é 0.
[00121] (i4) Em uma modalidade, n é 1 ou 2.
[00122] (i5) Em uma modalidade, n é 1.
[00123] (i6) Em uma modalidade, n é 2.
[00124] (j1) Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O- (C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alqui- la)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila), opcionalmente substituído conforme descrito no presente do- cumento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada e é substituída conforme des- crito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquila C1-C6 de cedeia reta ou alquila C3-C6 ramificada substituída com OH, NH2, N3, halogênio, ou O-(C1-C6 alquila). Em uma modalida- de, pelo menos um Z é metila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é etila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é i-propila, opcio- nalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é t-butila, opcionalmente substituí- do conforme descrito no presente documento.
[00125] (j2) Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquenila C2- C6 de cadeia reta ou alquenila C3-C6 ramificada (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, ou hexenila), opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquenila C2-C6 de cadeia reta ou alquenila C3-C6 ramificada substituí- da com OH, NH2, halogênio, ou O-(C1-C6 alquila).
[00126] (j3) Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquinila C2- C6 de cadeia reta ou alquinila C4-C6 ramificada (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila), opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquinila C2-C6 de cadeia reta ou alquinila C4-C6 ramificada substituída com OH, NH2, halogênio, ou O-(C1-C6 alquila).
[00127] (j4) Em uma modalidade, pelo menos um Z é halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou I). Em uma modalidade, pelo menos um Z é F. Em uma modalidade, pelo menos um Z é Z é Cl. Em uma modalidade, pelo menos um Z é Br.
[00128] (j5-1) Em uma modalidade, pelo menos um Z é OH ou al- quila O-(C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada) (por exem- plo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo me- nos um Z é O-metila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é O- etila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente docu- mento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é O-i-propila, opcio- nalmente substituído conforme descrito no presente documento.
[00129] (j5-2) Em uma modalidade, pelo menos um Z é O-(C2-C4 alquenila) (por exemplo, etenila, propenila, ou butenila), em que a por- ção alquenila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos in- dependentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O- (C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alqui- la)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é O-etenila, opcionalmen- te substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é O-propenila, opcionalmente substituí- do conforme descrito no presente documento.
[00130] (j5-3) Em uma modalidade, pelo menos um Z é O-(C2-C4 alquinila) (por exemplo, etinila, propinila, ou butinila), em que a porção alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O- (C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alqui-
la)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é O-etinila, opcionalmen- te substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é O-propinila, opcionalmente substituí- do conforme descrito no presente documento.
[00131] (j6-1) Em uma modalidade, pelo menos um Z é alquila S- (C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada) (por exemplo, meti- la, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i- pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituí- da com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1- C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é S-metila, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é S-etila, opcio- nalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é S-i-propila, opcionalmente subs- tituído conforme descrito no presente documento.
[00132] (h6-2) Em uma modalidade, pelo menos um Z é S(O)-(C1- C6 alquila) ou S(O)2-(C1-C6 alquila) (por exemplo, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é S(O)2CH3, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento.
[00133] (j7) Em uma modalidade, pelo menos um Z é NH2, alquila NH-C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada (por exemplo, me- tila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i- pentila, ou hexila), ou alquila N-(C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada)2 (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-
butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila), em que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos indepen- dentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2. Em uma modalidade, pelo menos um Z é N-(C1-C6 alquila)2, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento, e as duas alqui- las C1-C6 são as mesmas. Em uma modalidade, pelo menos um Z é N-(C1-C6 alquila)2, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento, e as duas alquilas C1-C6 são diferentes. Em uma modalidade, pelo menos um Z é N(CH3)2, opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é N(CH3)(CH2CH3), opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento.
[00134] (j8) Em uma modalidade, pelo menos um Z é Q-T.
[00135] (j9) Em uma modalidade, pelo menos um Z é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alque- nila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento.
[00136] (j10) Em uma modalidade, pelo menos um Z é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento.
[00137] (j11) Em uma modalidade, pelo menos um Z é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alque- nila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Z é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O- (C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, S(O)-(C1-
C6 alquila), ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento.
[00138] (j12) Em uma modalidade, pelo menos um Z é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Z é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme descrito no pre- sente documento.
[00139] (j13) Em uma modalidade, pelo menos um Z é Q-T, con- forme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Z é C1- C6 alquila, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1- C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou S(O)2-(C1-C6 alquila), conforme des- crito no presente documento.
[00140] (j14) Em uma modalidade, pelo menos um Z é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N- (C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento, e pelo me- nos um outro Z é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento.
[00141] (j15) Em uma modalidade, pelo menos um Z é halogênio, conforme descrito no presente documento, e pelo menos um outro Z é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 al- quila, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é Cl, e pelo menos um outro Z é halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documen- to. Em uma modalidade, pelo menos um Z é Cl, e pelo menos um ou- tro Z é halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alqui- la, ou N-(C1-C6 alquila)2, conforme descrito no presente documento.
Em uma modalidade, pelo menos um Z é Cl, e pelo menos um outro Z é Cl, O-(C1-C6 alquila), ou S-(C1-C6 alquila), conforme descrito no pre- sente documento. Em uma modalidade, pelo menos um Z é Cl, e pelo menos um outro Z é Cl ou O-(C1-C6 alquila), conforme descrito no pre- sente documento.
[00142] (j16) Em uma modalidade, pelo menos um Z está na posi- ção 3, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00143] (j17) Em uma modalidade, pelo menos um Z está na posi- ção 4, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00144] (j18) Em uma modalidade, pelo menos um Z está na posi- ção 3 e pelo menos um Z está na posição 4, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00145] (j19) Em uma modalidade, um Z está na posição 3 e o outro Z está na posição 4, conforme indicado na Fórmula I, Ia, ou Ib.
[00146] (k1) Em uma modalidade, pelo menos um Q é uma ligação.
[00147] (k2) Em uma modalidade, cada Q é independentemente NH, N(C1-C3 alquila), O, S, S(O), S(O)2, Q’, NH-Q’, N(C1-C3 alquila)-Q’, O-Q’, S-Q’, S(O)-Q’, ou S(O)2-Q’.
[00148] (k3) Em uma modalidade, cada Q é independentemente NH, O, S, ou Q’.
[00149] (k4) Em uma modalidade, cada Q é independentemente Q’, NH-Q’, O-Q’, ou S-Q’.
[00150] (k5) Em uma modalidade, cada Q é independentemente NH, S, Q’, NH-Q’, ou S-Q’
[00151] (k6) Em uma modalidade, cada Q é independentemente NH, Q’, ou NH-Q’.
[00152] (k7) Em uma modalidade, cada Q é independentemente O, Q’, ou O-Q’.
[00153] (k8) Em uma modalidade, cada Q é independentemente S, S(O), S(O)2, Q’, S-Q’, S(O)-Q’, ou S(O)2-Q’.
[00154] (k9) Em uma modalidade, pelo menos um Q é Q’.
[00155] (l1) Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2 ou C(RQ)2- C(RQ)2. Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligan- te de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2. Em uma modali- dade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compre- endendo um ou mais C(RQ)2-C(RQ)2.
[00156] (l2) Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais CRQ=CRQ.
[00157] (l3) Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C≡C.
[00158] (l4) Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2 ou C(RQ)2- C(RQ)2 e CRQ=CRQ. Em uma modalidade, cada Q’ é independente- mente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2 e CRQ=CRQ. Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2-C(RQ)2 e CRQ=CRQ.
[00159] (l5) Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2 ou C(RQ)2- C(RQ)2 e C≡C. Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2 e C≡C. Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2-C(RQ)2 e C≡C.
[00160] (l6) Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais CRQ=CRQ e C≡C.
[00161] (l7) Em uma modalidade, cada Q’ é independentemente um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2, C(RQ)2-C(RQ)2, CRQ=CRQ, e C≡C.
[00162] (m1) Em uma modalidade, cada RQ é H.
[00163] (m2) Em uma modalidade, pelo menos um RQ é metila, eti- la, ou propila.
[00164] (n1) Em uma modalidade, pelo menos um T é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ou ciclooctila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais RT.
[00165] (n2) Em uma modalidade, pelo menos um T é ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ou ciclooctenila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais RT.
[00166] (n3) Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroá- tomos selecionados a partir de N, O, e S (por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, triazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila), opcional- mente substituída com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo me- nos um T é heterociclila compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substi- tuídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila compreendendo um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 hete- roátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descri- tos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila com- preendendo um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecio- nados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente do- cumento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila compreendendo um anel de 5 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila compreendendo um anel de 5 membros e 1-3 he-
teroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descri- tos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila com- preendendo um anel de 5 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila compreendendo um anel de 6 mem- bros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é hetero- ciclila compreendendo um anel de 6 membros e 1-3 heteroátomos se- lecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heterociclila compreendendo um anel de 6 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substi- tuídos com um ou mais RT.
[00167] (n4) Em uma modalidade, pelo menos um T é C6-C10 arila opcionalmente substituída com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é fenila opcionalmente substituída com um ou mais RT.
[00168] (n5) Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroá- tomos selecionados a partir de N, O, e S (por exemplo, pirrolila, furani- la, tiofenila, tiazolila, isothiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, pira- zolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, indolila, purinila, indolizinila, quinoxalinila, benzoxazolila, benzodioxazolila, benzotiazolila, benzoi- midazolila, benzotiofenila, ou benzofuranila), opcionalmente substituí- da com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é he-
teroarila compreendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos sele- cionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presen- te documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento, opcional- mente substituídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 5 membros e 1- 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 5 membros e 1-3 heteroátomos selecio- nados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente do- cumento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 5 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substi- tuídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 5 membros e 1-2 N, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é hetero- arila compreendendo um anel de 6 membros e 1-3 heteroátomos sele- cionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presen- te documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N e O,
tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreendendo um anel de 6 membros e 1-2 hete- roátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT. Em uma modalidade, pelo menos um T é heteroarila compreen- dendo um anel de 6 membros e 1-2 N, tais como aqueles descritos no presente documento, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
[00169] (n6) Em uma modalidade, pelo menos um T é C(O)-C1-C6 alquila ou C(O)O-C1-C6 alquila, cada opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
[00170] (o1) Em uma modalidade, pelo menos um RT é alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila). Em uma modalidade, pelo menos um RT é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila).
[00171] (o2) Em uma modalidade, pelo menos um RT é C1-C6 halo- alquila, isto é, alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila) substituída com um ou mais Halo- gênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I). Em uma modalidade, pelo menos um RT é C1-C4 haloalquila, isto é, C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila) substituí- da com um ou mais Halogênios(por exemplo, F, Cl, Br, ou I).
[00172] (o3) Em uma modalidade, pelo menos um RT é OH, CN, ha- logênio, ou NH2,
[00173] (o4) Em uma modalidade, pelo menos um RT é halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou I).
[00174] (o5) Em uma modalidade, pelo menos um RT é alquila O-
(C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada) (por exemplo, meti- la, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i- pentila, ou hexila). Em uma modalidade, pelo menos um RT é O-C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila).
[00175] (o6) Em uma modalidade, pelo menos um RT é O-(C1-C6 ha- loalquila) (isto é, em que a C1-C6 haloalquila é alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada (por exemplo, metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila) substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I). Em uma modalidade, pelo menos um RT é O-(C1-C4 haloalquila) (isto é, em que a C1-C4 haloalquila é C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila) substituída com um ou mais Halogênios (por exemplo, F, Cl, Br, ou I)).
[00176] (o7) Em uma modalidade, pelo menos um RT é alquila S- (C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada) (por exemplo, meti- la, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i- pentila, ou hexila). Em uma modalidade, pelo menos um RT é S-C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila).
[00177] (o8) Em uma modalidade, pelo menos um RT é NH2, alquila NH-(C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada), alquila N-(C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada)2, ou NHS(O)2-(C1-C6 alqui- la). Em uma modalidade, pelo menos um RT é alquila NH-(C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada) (por exemplo, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i-pentila, ou hexila). Em uma modalidade, pelo menos um RT é NH-C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila). Em uma modalidade, pelo menos um RT é alquila NH-(C1- C6 de cadeia reta ou alquila C3-C6 ramificada)2 (por exemplo, metila,
etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, pentila, i- pentila, ou hexila). Em uma modalidade, pelo menos um RT é NH-(C1- C4 alquila)2 (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i- butila, s-butila, ou t-butila).
[00178] (o9) Em uma modalidade, pelo menos um RT é (CH2)q-C3-C8 cicloalquila, (CH2)q-heterociclila, (CH2)q-fenila, ou (CH2)q-heteroarila.
[00179] (o10) Em uma modalidade, pelo menos um RT é (CH2)q-C3- C8 cicloalquila, em que a C3-C8 cicloalquila é selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooc- tila.
[00180] (o11) Em uma modalidade, pelo menos um RT é (CH2)q- heterociclila, em que a heterociclila compreende um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S (por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, triazolidinila, tetrairofuranila, piperidinila, piperazinila, ou morfolinila). Em uma modalidade, a heterociclila compreende um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a par- tir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heterociclila compreende um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heterociclila compreende um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroá- tomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heterociclila compreen- de um anel de 5 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heterociclila compreende um anel de 5 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heterociclila compreende um anel de 5 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heterociclila compreende um anel de 6 mem- bros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a he- terociclila compreende um anel de 6 membros e 1-3 heteroátomos se- lecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heterociclila compreende um anel de 6 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento.
[00181] (o12) Em uma modalidade, pelo menos um RT é (CH2)q- fenila.
[00182] (o13) Em uma modalidade, pelo menos um RT é (CH2)q- heteroarila, em que a heteroarila compreende um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S (por exemplo, pirrolila, furanila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, imidazoli- la, triazolila, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, pira- zinila, piridazinila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, indolila, purinila, indolizinila, quinoxalinila, benzoxazolila, benzodioxa- zolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzotiofenila, ou benzofurani- la). Em uma modalidade, a heteroarila compreende um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heteroarila compreende um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aque- les descritos no presente documento. Em uma modalidade, a hetero- arila compreende um anel de 5 ou 6 membros e 1-3 heteroátomos se- lecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heteroarila compreende um anel de 5 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modali-
dade, a heteroarila compreende um anel de 5 membros e 1-3 heteroá- tomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heteroarila compreende um anel de 5 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heteroarila compreende um anel de 5 membros e 1-2 N, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modali- dade, a heteroarila compreende um anel de 6 membros e 1-3 heteroá- tomos selecionados a partir de N, O, e S, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heteroarila compre- ende um anel de 6 membros e 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heteroarila compreende um anel de 6 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N e O, tais como aqueles descritos no presente documento. Em uma modalidade, a heteroarila compreende um anel de 6 membros e 1-2 N, tais como aqueles descri- tos no presente documento.
[00183] (o14) Em uma modalidade, pelo menos um RT é C1-C6 alqui- la, C1-C6 haloalquila, OH, CN, halogênio, O-(C1-C6 alquila), O-(C1-C6 haloalquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alqui- la)2, (CH2)q-heterociclila, ou (CH2)q-fenila, conforme descrito no presen- te documento.
[00184] (o15) Em uma modalidade, pelo menos um RT é C1-C6 alqui- la, C1-C6 haloalquila, OH, CN, halogênio, O-(C1-C6 alquila), O-(C1-C6 haloalquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, (CH2)q-heterociclila, ou (CH2)q- fenila, conforme descrito no presente documento. Em uma modalida- de, pelo menos um RT é metila, etila, propila, i-propila, CF3, OH, CN, F, Cl, metóxi, etóxi, OCF3, SCH3, NH2, (CH2)-morfolinila, ou (CH2)-fenila.
[00185] (p1) Em uma modalidade, q é 0, 1, ou 2.
[00186] (p2) Em uma modalidade, q é 1, 2, ou 3.
[00187] (p3) Em uma modalidade, q é 0 ou 1.
[00188] (p4) Em uma modalidade, q é 1 ou 2.
[00189] (p5) Em uma modalidade, q é 0.
[00190] (p6) Em uma modalidade, q é 1.
[00191] (p7) Em uma modalidade, q é 2.
[00192] (p8) Em uma modalidade, q é 3.
[00193] (q1) Em uma modalidade, RS é R1.
[00194] (q2) Em uma modalidade, RS é C3-C8 cicloalquila, heteroci- clila compreendendo um anel de 5 ou 6 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou C6-C10 arila, em que a cicloalqui- la, heterociclila, ou arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila.
[00195] (q3) Em uma modalidade, RS é C3-C8 cicloalquila ou C6-C10 arila, cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila.
[00196] (q4) Em uma modalidade, RS é C3-C6 cicloalquila ou fenila, cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen- temente selecionados a partir de C1-C4 alquila.
[00197] Qualquer um dos grupos descritos no presente documento para qualquer um de X, Y, Z, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q’, T1, T, m, n, p, e q pode ser combinado com qualquer um dos grupos descritos no presente documento para um ou mais do restante de X, Y, Z, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q’, T1, T, m, n, p, e q.
[00198] (A1) Em uma modalidade, p é conforme descrito em qual- quer um de (c1)-(c3), e RZ é conforme descrito em (d1).
[00199] (A2) Em uma modalidade, p é conforme descrito em qual- quer um de (c1)-(c3), e RZ é conforme descrito em qualquer um de (d2)-(d5).
[00200] (A3) Em uma modalidade, p é conforme descrito em (c3), e RZ é conforme descrito em (d1).
[00201] (A4) Em uma modalidade, p é conforme descrito em (c3), e RZ é conforme descrito em qualquer um de (d2)-(d5).
[00202] (A5) Em uma modalidade, p é conforme descrito em (c4), e RZ é conforme descrito em (d1).
[00203] (A6) Em uma modalidade, p é conforme descrito em (c4), e RZ é conforme descrito em qualquer um de (d2)-(d5).
[00204] (B1) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A1)-(A6), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e1)-(e5).
[00205] (B2) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A1)-(A6), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e3)-(e5).
[00206] (B3) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A1)-(A6), e T1 é conforme descrito em (e4).
[00207] (B4) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A1)-(A6), e T1 é conforme descrito em (e5).
[00208] (B5) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A1)-(A6), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e6)-(e9).
[00209] (B6) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A1)-(A6), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e10)-(e11).
[00210] (B7) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A3)-(A4), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e1)-(e5).
[00211] (B8) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A3)-(A4), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e3)-(e5).
[00212] (B9) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A3)-(A4), e T1 é conforme descrito em (e4).
[00213] (B10) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A3)-(A4), e T1 é conforme descrito em (e5).
[00214] (B11) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A3)-(A4), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e6)-(e9).
[00215] (B12) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em qualquer um de (A3)-(A4), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e10)-(e11).
[00216] (B13) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em (A3), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e1)-(e5).
[00217] (B14) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em (A3), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e3)-(e5).
[00218] (B15) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em (A3), e T1 é conforme descrito em (e4).
[00219] (B16) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em (A3), e T1 é conforme descrito em (e5).
[00220] (B17) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em (A3), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e6)-(e9).
[00221] (B18) Em uma modalidade, p e RZ são conforme descritos em (A3), e T1 é conforme descrito em qualquer um de (e10)-(e11).
[00222] (C1) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g1) ou (g2), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h1)-(h7) e (h18)- (h24).
[00223] (C2) Em uma modalidade, m é conforme descrito em qual- quer um de (g4)-(g6), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h1)-(h7) e (h18)-(h24).
[00224] (C3) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g5), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h1)-(h7) e (h18)-(h20).
[00225] (C4) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g6), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h1)-(h7) e (h18)-(h24).
[00226] (C5) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g1) ou (g2), e Y é conforme descrito em (h8) e (h18)-(h24).
[00227] (C6) Em uma modalidade, m é conforme descrito em qual- quer um de (g4)-(g6), e Y é conforme descrito em (h8) e (h18)-(h24).
[00228] (C7) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g5), e Y é conforme descrito em (h8) e (h18)-(h20).
[00229] (C8) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g6), e Y é conforme descrito em (h8) e (h18)-(h24).
[00230] (C9) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g1) ou (g2), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h9)-(h15) e (h18)-(h24).
[00231] (C10) Em uma modalidade, m é conforme descrito em qualquer um de (g4)-(g6), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h9)-(h15) e (h18)-(h24).
[00232] (C11) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g5), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h9)-(h15) e (h18)-(h20).
[00233] (C12) Em uma modalidade, m é conforme descrito em (g6), e Y é conforme descrito em qualquer um de (h9)-(h15) e (h18)-(h24).
[00234] (D1) Em uma modalidade, m e Y são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(C12), e n é conforme des- crito em (i1) ou (i2).
[00235] (D2) Em uma modalidade, m e Y são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(C12), e n é conforme des- crito em (i3).
[00236] (D3) Em uma modalidade, m e Y são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(C12), e n é conforme des- crito em qualquer um de (i4)-(i6).
[00237] (D4) Em uma modalidade, m e Y são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(C12), e n é conforme des- crito em (i5).
[00238] (D5) Em uma modalidade, m e Y são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(C12), e n é conforme des- crito em (i6).
[00239] (E1) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h16), e n é conforme descrito em (i1) ou (i2).
[00240] (E2) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h16), e n é conforme descrito em (i3).
[00241] (E3) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h16), e n é conforme descrito em qualquer um de (i4)-(i6).
[00242] (E4) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h16), e n é conforme descrito em (i5).
[00243] (E5) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h16), e n é conforme descrito em (i6).
[00244] (E6) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h17), e n é conforme descrito em (i1) ou (i2).
[00245] (E7) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h17), e n é conforme descrito em (i3).
[00246] (E8) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h17), e n é conforme descrito em qualquer um de (i4)-(i6).
[00247] (E9) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h17), e n é conforme descrito em (i5).
[00248] (E10) Em uma modalidade, Y é conforme descrito em (h17), e n é conforme descrito em (i6).
[00249] (F1) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i1) ou (i2), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j1)-(j7) e (j16)-(j19).
[00250] (F2) Em uma modalidade, n é conforme descrito em qual- quer um de (i4)-(i6), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j1)- (j7) e (j16)-(j19).
[00251] (F3) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i5), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j1)-(j7) e (j16)-(j17).
[00252] (F4) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i6), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j1)-(j7) e (j16)-(j19).
[00253] (F5) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i1) ou (i2), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j8) e (j16)-(j19).
[00254] (F6) Em uma modalidade, n é conforme descrito em qual- quer um de (i4)-(i6), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j8) e (j16)-(j19).
[00255] (F7) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i5), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j8) e (j16)-(j17).
[00256] (F8) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i6), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j8) e (j16)-(j19).
[00257] (F9) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i1) ou (i2), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j9)-(j15) e (j16)-(j19).
[00258] (F10) Em uma modalidade, n é conforme descrito em qual- quer um de (i4)-(i6), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j9)- (j15) e (j16)-(j19).
[00259] (F11) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i5), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j9)-(j15) e (j16)-(j17).
[00260] (F12) Em uma modalidade, n é conforme descrito em (i6), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j9)-(j15) e (j16)-(j19).
[00261] (G1) Em uma modalidade, n e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(F12), e m é conforme des- crito em (g1) ou (g2).
[00262] (G2) Em uma modalidade, n e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(F12), e m é conforme des- crito em (g3).
[00263] (G3) Em uma modalidade, n e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(F12), e m é conforme des- crito em qualquer um de (g4)-(g6).
[00264] (G4) Em uma modalidade, n e Z são conforme descritos,
onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(F12), e m é conforme des- crito em (g5).
[00265] (G5) Em uma modalidade, n e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(F12), e m é conforme des- crito em (g6).
[00266] (H1) Em uma modalidade, m, n, e Y são conforme descri- tos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(D1), (D3)-(E1), (E3)-(E6), e (E8)-(E10), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j1)-(j7).
[00267] (H2) Em uma modalidade, m, n, e Y são conforme descri- tos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(D1), (D3)-(E1), (E3)-(E6), e (E8)-(E10), e Z é conforme descrito em (j8).
[00268] (H3) Em uma modalidade, m, n, e Y são conforme descri- tos, onde aplicável, em qualquer um de (C1)-(D1), (D3)-(E1), (E3)-(E6), e (E8)-(E10), e Z é conforme descrito em qualquer um de (j9)-(j15).
[00269] (I1) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(G1) e (G3)-(G5), e Y é con- forme descrito em qualquer um de (h1)-(h7).
[00270] (I2) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(G1) e (G3)-(G5), e Y é con- forme descrito em (h8).
[00271] (I3) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(G1) e (G3)-(G5), e Y é con- forme descrito em qualquer um de (h9)-(h15).
[00272] (I4) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(G1) e (G3)-(G5), e Y é con- forme descrito em (h16).
[00273] (I5) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (F1)-(G1) e (G3)-(G5), e Y é con- forme descrito em (h17).
[00274] (J1) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con-
forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em (k1).
[00275] (J2) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em qualquer um de (k2)-(k9).
[00276] (J3) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em (k4).
[00277] (J4) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em (k5).
[00278] (J5) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em (k6).
[00279] (J6) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em (k7).
[00280] (J7) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em (k8).
[00281] (J8) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, m, n, e p são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)- (D5), e (F5)-(I5), e Q é conforme descrito em (k9).
[00282] (K1) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), e (J2)-(J8), e Q’ é conforme descrito em (l1).
[00283] (K2) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), e (J2)-(J8), e Q’ é conforme descrito em (l2).
[00284] (K3) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), e (J2)-(J8), e Q’ é conforme descrito em (l3).
[00285] (K4) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), e (J2)-(J8), e Q’ é conforme descrito em (l4).
[00286] (K5) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), e (J2)-(J8), e Q’ é conforme descrito em (l5).
[00287] (K6) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), e (J2)-(J8), e Q’ é conforme descrito em (l6).
[00288] (K7) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), e (J2)-(J8), e Q’ é conforme descrito em (l7).
[00289] (L1) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), e (K1)-(K7), e T é conforme descrito em (n1).
[00290] (L2) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), e (K1)-(K7), e T é conforme descrito em (n2).
[00291] (L3) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), e (K1)-(K7), e T é conforme descrito em (n3).
[00292] (L4) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), e (K1)-(K7), e T é conforme descrito em (n4).
[00293] (L5) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), e (K1)-(K7), e T é conforme descrito em (n5).
[00294] (M1) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5), e X é conforme descrito em (a1).
[00295] (M2) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5), e X é conforme descrito em (a2).
[00296] (M3) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5), e X é conforme descrito em (a3).
[00297] (M4) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5), e X é conforme descrito em (a4).
[00298] (M5) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5), e X é conforme descrito em (a5).
[00299] (N1) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b1).
[00300] (N2) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b2).
[00301] (N3) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b3).
[00302] (N4) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e
(M1), e RX é conforme descrito em (b4).
[00303] (N5) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b5).
[00304] (N6) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b6).
[00305] (N7) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b7).
[00306] (N8) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b8).
[00307] (N9) Em uma modalidade, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q’, X, m, n, e p são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(L5) e (M1), e RX é conforme descrito em (b9).
[00308] (O1) Em uma modalidade, m é 1 e n é 0.
[00309] (O2) Em uma modalidade, m é 0 e n é 1.
[00310] (O3) Em uma modalidade, m é 1 e n é 1.
[00311] (O4) Em uma modalidade, m é 2 e n é 0.
[00312] (O5) Em uma modalidade, m é 2 e n é 1.
[00313] (O6) Em uma modalidade, m é 0 e n é 2.
[00314] (O7) Em uma modalidade, m é 1 e n é 2.
[00315] (O8) Em uma modalidade, m é 3 e n é 0.
[00316] (O9) Em uma modalidade, m é 3 e n é 1.
[00317] (O10) Em uma modalidade, m é 3 e n é 2.
[00318] (O11) Em uma modalidade, m é 0 e n é 3.
[00319] (O12) Em uma modalidade, m é 1 e n é 3.
[00320] (O13) Em uma modalidade, m é 2 e n é 3.
[00321] (P1) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), e (O13), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em qualquer um de (h1)-(h7) e (h18)- (h24).
[00322] (P2) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), e (O13), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em (h8) e (h18)-(h24).
[00323] (P3) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), e (O13), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em qualquer um de (h9)-(h15) e (h18)- (h24).
[00324] (P4) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), e (O13), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em (h16).
[00325] (P5) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), e (O13), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em (h17).
[00326] (Q1) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O2), (O3), (O5)-(O7), e (O9)-(O13), e, onde apli- cável, Z é conforme descrito em qualquer um de (j1)-(j7) e (j16)-(j19).
[00327] (Q2) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O2), (O3), (O5)-(O7), e (O9)-(O13), e, onde apli- cável, Z é conforme descrito em (j8) e (j16)-(j19).
[00328] (Q3) Em uma modalidade, m e n são conforme descritos em qualquer um de (O2), (O3), (O5)-(O7), e (O9)-(O13), e, onde apli- cável, Z é conforme descrito em qualquer um de (j9)-(j15) e (j16)-(j19).
[00329] (R1) Em uma modalidade, m, n, e Y são conforme descritos em qualquer um de (P1)-(P5), e, onde aplicável, Z é conforme descrito em qualquer um de (j1)-(j7) e (j16)-(j19).
[00330] (R2) Em uma modalidade, m, n, e Y são conforme descritos em qualquer um de (P1)-(P5), e, onde aplicável, Z é conforme descrito em (j8) e (j16)-(j19).
[00331] (R3) Em uma modalidade, m, n, e Y são conforme descritos em qualquer um de (P1)-(P5), e, onde aplicável, Z é conforme descrito em qualquer um de (j9)-(j15) e (j16)-(j19).
[00332] (S1) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos em qualquer um de (Q1)-(Q3), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em qualquer um de (h1)-(h7) e (h18)-(h24).
[00333] (S2) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos em qualquer um de (Q1)-(Q3), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em (h8) e (h18)-(h24).
[00334] (S3) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos em qualquer um de (Q1)-(Q3), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em qualquer um de (h9)-(h15) e (h18)-(h24).
[00335] (S4) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos em qualquer um de (Q1)-(Q3), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em (h16) e (h18)-(h24).
[00336] (S5) Em uma modalidade, m, n, e Z são conforme descritos em qualquer um de (Q1)-(Q3), e, onde aplicável, Y é conforme descrito em (h17) e (h18)-(h24).
[00337] (T1) Em uma modalidade, m, n, Y, e Z são conforme descri- tos em qualquer um de (O1)-(S5), e p, RZ, e T1 são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (A1)-(B18).
[00338] (U1) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, Y, e Z são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1), e X é conforme descrito em (a1).
[00339] (U2) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, Y, e Z são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1), e X é conforme descrito em (a2).
[00340] (U3) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, Y, e Z são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1), e X é conforme descrito em (a3).
[00341] (U4) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, Y, e Z são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1), e X é conforme descrito em (a4).
[00342] (U5) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, Y, e Z são con- forme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1), e X é conforme descrito em (a5).
[00343] (V1) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b1).
[00344] (V2) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b2).
[00345] (V3) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b3).
[00346] (V4) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b4).
[00347] (V5) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b5).
[00348] (V6) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b6).
[00349] (V7) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b7).
[00350] (V8) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e
(U1), e RX é conforme descrito em (b8).
[00351] (V9) Em uma modalidade, p, RZ, T1, m, n, X, Y, e Z são conforme descritos, onde aplicável, em qualquer um de (O1)-(T1) e (U1), e RX é conforme descrito em (b9).
[00352] Em uma modalidade, um composto de fórmula I é de For- mula I1, I1a, ou I1b: (I1), (I1a), ou (I1b),
[00353] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
[00354] Em uma modalidade, um composto de fórmula I é de Fór- mula I2 ou I2a: (I2) ou (I2a),
[00355] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
[00356] Em uma modalidade, um composto de fórmula I é de fórmu- la I3, I3a, ou I3b: (I3), (I3a), ou (I3b),
[00357] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
[00358] Em uma modalidade, um composto de fórmula I é de fórmu- la I4, I4a, I4b, I4c, ou I4d: (I4), (I4a), (I4b), (I4c), ou (I4d),
[00359] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
[00360] Em uma modalidade, um composto de fórmula I é de fórmu- la I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5, ou I5d6: (I5), (I5a1), (I5a2), (I5a3), (I5a4), (I5a5), (I5a6), (I5b1),
(I5b2), (I5b3), (I5b4), (I5b5), (I5b6), (I5c1), (I5c2), (I5c3), (I5c4), (I5c5), (Ic56), (I5d1), (I5d2), (I5d3), (I5d4), (I5d5), ou (I5d6),
[00361] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
[00362] Para um composto de qualquer uma das Fórmulas I1, I1a,
I1b, I2, I2a, I3, I3a, I3b, I4, I4a, I4b, I4c, I4d, I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5, e I5d6, X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q’, T, m, e q são cada conforme definidos no presente documento na fórmula I, e cada um dos grupos descritos no presente documento pa- ra qualquer um de X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q’, T, m, e q podem ser combinados conforme descrito no presente documento acima.
[00363] Por exemplo, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, Ia, Ib, I1, I1a, I1b, I2, I2a, I3, I3a, I3b, I4, I4a, I4b, I4c, I4d, I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5, e I5d6, onde aplicável:
[00364] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é conforme descrito no presente documento.
[00365] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é conforme descrito no presente documento.
[00366] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, halogênio, CN, NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é conforme descrito no presente documento.
[00367] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, halogênio, CN, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é con- forme descrito no presente documento.
[00368] Em uma modalidade, cada Z é independentemente metila, etila, n-propila, i-propila, CN, F, Cl, Br, I, ou N(CH3)2.
[00369] Em uma modalidade, cada Z é independentemente metila, F, Cl, Br, CN, ou N(CH3)2.
[00370] Em uma modalidade, cada Z é independentemente F, Cl, ou Br.
[00371] Em uma modalidade, cada Z é independentemente Cl ou Br.
[00372] Em uma modalidade, cada Z é Cl.
[00373] Em uma modalidade, cada Z é Br.
[00374] Em uma modalidade, um Z é Br, e o outro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, um Z é Br na posição 4, e o outro Z é Cl na po- sição 3.
[00375] Em uma modalidade, X é C(RX)2, e cada RX é independen- temente H, CH3, CF3, CF2H, ou F. Em uma modalidade adicional, ca- da RX é independentemente H ou CH3. Em uma outra modalidade adicional, cada RX é H. Em uma outra modalidade adicional, cada RX é CH3.
[00376] Em uma modalidade, X é C(RX)2, e dois RX juntos formam =O, =CH2, ou =CF2. Em uma modalidade adicional, dois RX juntos formam =O.
[00377] Em uma modalidade, R’ é H.
[00378] Em uma modalidade, R’ é metila. Em uma modalidade adi- cional, R’ é (S)-metila. Em uma outra modalidade adicional, R’ é (R)- metila.
[00379] Qualquer um dos grupos descritos acima para qualquer um de X, Z, e R’ pode ser combinado com qualquer um dos grupos descri- tos acima para o restante de X, Z, e R’, e a combinação de X, Z, e R’ ainda pode ser combinada, onde aplicável, com qualquer um dos gru- pos descritos no presente documento para um ou mais de Y, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q’, T1, T, m, n, p, e q.
[00380] Em uma modalidade, um composto de fórmula I é de fórmu- la I5a1, I5b1, I5c1, ou I5d1:
(I5a1), (I5b1), (I5c1), ou (I5d1),
[00381] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
[00382] Para um composto de qualquer uma das Fórmulas I5a1, I5b1, I5c1, e I5d1, X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q’, T, m, e q são cada con- forme definidos no presente documento na Fórmula I, e cada um dos grupos descritos no presente documento para qualquer um de X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q’, T, m, e q pode ser combinado conforme descrito no presente documento acima.
[00383] Por exemplo, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, Ia, Ib, I5a1, I5b1, I5c1, e I5d1, onde aplicável:
[00384] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é conforme descrito no presente documento.
[00385] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é conforme descrito no presente documento.
[00386] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, halogênio, CN, NH2, NH-C1-C6 alquila, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é conforme descrito no presente documento.
[00387] Em uma modalidade, cada Z é independentemente C1-C6 alquila, halogênio, CN, ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é con- forme descrito no presente documento.
[00388] Em uma modalidade, cada Z é independentemente metila, etila, n-propila, i-propila, CN, F, Cl, Br, I, ou N(CH3)2.
[00389] Em uma modalidade, cada Z é independentemente metila, F, Cl, Br, CN, ou N(CH3)2.
[00390] Em uma modalidade, cada Z é independentemente F, Cl, ou Br.
[00391] Em uma modalidade, cada Z é independentemente Cl ou Br.
[00392] Em uma modalidade, cada Z é Cl.
[00393] Em uma modalidade, cada Z é Br.
[00394] Em uma modalidade, um Z é Br, e o outro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, um Z é Br na posição 4, e o outro Z é Cl na po- sição 3.
[00395] Para qualquer uma das fórmulas descritas no presente do- cumento, em que é aplicável:
[00396] Em uma modalidade, um Z é halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), N-(C1-C6 alquila)2, ou Q-T, cada um dos quais é con- forme descrito no presente documento, e o outro Z é Cl. Em uma mo- dalidade adicional, Z é Cl na posição 3, e o halogênio, O-(C1-C6 alqui- la), S-(C1-C6 alquila), N-(C1-C6 alquila)2, ou Q-T está na posição 4.
[00397] Em uma modalidade, um Z é halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), ou N-(C1-C6 alquila)2, cada um dos quais é conforme descrito no presente documento, e o outro Z é Cl. Em uma modalida- de adicional, Z é Cl na posição 3, e o halogênio, O-(C1-C6 alquila), S- (C1-C6 alquila), ou N-(C1-C6 alquila)2 está na posição 4.
[00398] Em uma modalidade, um Z é halogênio, e o outro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, Z é Cl na posição 3. Em uma modali- dade adicional, Z é Cl na posição 3, e o halogênio está na posição 4. Em uma modalidade adicional, o halogênio é Cl, Br, ou I. Em uma modalidade adicional, o halogênio é Cl.
[00399] Em uma modalidade, um Z é O-(C1-C6 alquila) conforme descrito no presente documento, e o outro Z é Cl. Em uma modalida- de adicional, Z é Cl na posição 3, e a O-(C1-C6 alquila) está na posição
4. Em uma modalidade adicional, a O-(C1-C6 alquila) é O-metila.
[00400] Em uma modalidade, um Z é S-(C1-C6 alquila) conforme descrito no presente documento, e o outro Z é Cl. Em uma modalida- de adicional, Z é Cl na posição 3, e a S-(C1-C6 alquila) está na posição
4. Em uma modalidade adicional, a S-(C1-C6 alquila) é S-metila.
[00401] Em uma modalidade, um Z é N-(C1-C6 alquila)2 conforme descrito no presente documento, e o outro Z é Cl. Em uma modalida- de adicional, Z é Cl na posição 3, e a N-(C1-C6 alquila)2 está na posi- ção 4. Em uma modalidade adicional, a N-(C1-C6 alquila)2 é N(CH3)2 ou N(CH3)(CH2CH3).
[00402] Em uma modalidade, um Z é Q-T conforme descrito no pre- sente documento, e o outro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, Z é Cl na posição 3. Em uma modalidade adicional, Z é Cl na posição 3, e Q-T é na posição 4. Em uma modalidade adicional, Q é uma ligação e T é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, C6-C10 arila, ou heteroarila, cada opcionalmente substituída com um ou mais RT, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade adicional, Q é uma liga- ção e T é C6-C10 arila opcionalmente substituída com um ou mais RT. Em uma modalidade adicional, T é fenila opcionalmente substituída com um ou mais RT.
[00403] Em uma modalidade, Y é terc-butila, um Z é S-CH3, e o ou- tro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, um Z é S-CH3 na posição 4, e o outro Z é Cl na posição 3.
[00404] Em uma modalidade, Y é terc-butila, um Z é O-CH3, e o ou- tro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, um Z é O-CH3 na posição 4, e o outro Z é Cl na posição 3.
[00405] Em uma modalidade, Y é metila, i-propila, ou t-butila, um Z é fenila, e o outro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, um Z é fenila na posição 4, e o outro Z é Cl na posição 3. Em uma modalidade adi- cional, Y é metila ou i-propila. Em uma modalidade adicional, Y está na posição 6.
[00406] Em uma modalidade, Y é metila, i-propila, ou t-butila, um Z é N(CH3)2, e o outro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, um Z é N(CH3)2 na posição 4, e o outro Z é Cl na posição 3. Em uma modali- dade adicional, Y é metila ou t-butila. Em uma modalidade adicional, Y está na posição 6.
[00407] Em uma modalidade, Y é NH-fenila, um Z é N(CH3)2, e o outro Z é Cl. Em uma modalidade adicional, um Z é N(CH3)2 na posi- ção 4, e o outro Z é Cl na posição 3. Em uma modalidade adicional, Y está na posição 6.
[00408] Em uma modalidade, X é C(RX)2, e cada RX é independen- temente H, CH3, CF3, CF2H, ou F. Em uma modalidade adicional, ca- da RX é independentemente H ou CH3. Em uma outra modalidade adicional, cada RX é H. Em uma outra modalidade adicional, cada RX é CH3.
[00409] Em uma modalidade, X é C(RX)2, e dois RX juntos formam =O, =CH2, ou =CF2. Em uma modalidade adicional, dois RX juntos formam =O.
[00410] Em uma modalidade, Y é NH-(fenila) e um Z é N-(CH3)2, e o outro Z é halogênio. Em uma modalidade adicional, o halogênio é Cl.
[00411] Em uma modalidade, Y é C1-C6 alquila e um Z é fenila, e o outro Z é halogênio. Em uma modalidade adicional, Z é halogênio na posição 3. Em uma modalidade adicional, o halogênio é Cl. Em uma outra modalidade adicional, Z é Cl na posição 3. Em uma outra moda- lidade adicional, Y é metila.
[00412] Em uma modalidade, Y é isopropila e um Z é N-(CH3)2, e o outro Z é halogênio. Em uma modalidade adicional, Z é halogênio na posição 3. Em uma modalidade adicional, o halogênio é Cl. Em uma outra modalidade adicional, Z é Cl na posição 3.
[00413] Em uma modalidade, Y é C1-C6 alquila e um Z é N-(CH3)2, e o outro Z é halogênio. Em uma modalidade adicional, o halogênio é Cl. Em uma outra modalidade adicional, Z é Cl na posição 3. Em uma outra modalidade adicional, Y é metila. Em uma outra modalidade adicional, Y é metila na posição 6.
[00414] Em uma modalidade, Y é alquila C1-C6 ramificada e um Z é fenila, e o outro Z é halogênio. Em uma modalidade adicional, Z é ha- logênio na posição 3. Em uma modalidade adicional, o halogênio é Cl. Em uma outra modalidade adicional, Y é isopropila.
[00415] Em uma modalidade, R’ é H.
[00416] Em uma modalidade, R’ é metila. Em uma modalidade adi- cional, R’ é (S)-metila. Em uma outra modalidade adicional, R’ é (R)- metila.
[00417] Qualquer um dos grupos descritos acima para qualquer um de X, Z, e R’ pode ser combinado com qualquer um dos grupos descri- tos acima para o restante de X, Z, e R’, e a combinação de X, Z, e R’ ainda pode ser combinada, onde aplicável, com qualquer um dos gru- pos descritos no presente documento para um ou mais of Y, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q’, T1, T, m, n, p, e q.
[00418] Os compostos representativos do presente pedido estão mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 Composto Composto Estrutura Estrutura No. No. F O O Cl 1 N 2 N
O OH OH O
O O 3 N 4 N F
OH OH O O
O O 5 N Cl 6 N
OH OH O O
O 7 8 N Cl OH
O
O O 9 N 10 N
OH OH O O
O O 11 N 12 N HO HO Cl
O O
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
O O 13 N Cl 14 N HO Cl OH
O O O O Cl 15 N 16 N
OH OH O O
O O 17 N Cl 18 Br N
OH OH
O O O O Br 19 N 20 N HO Cl OH
O O
O Br 21 N 22
OH
O 23 24 25 26
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69
O 70 71 N
HO
N Cl Cl
O 72 73 74 75 76 77 78 79
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
80 81 82 83
O 84 N Cl 85
O F
OH 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
102 103
O 104 N Cl 105
O I
OH 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123
O H
N 124 O
N Cl Cl 125
OH 126 127
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
302 303 304 305 306 307 308 309 310 311
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
312 313 314 315 316 317 318 319 320 321
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
322 323 324 325 326 327 328 329 330 331
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
332 333
O 334 Cl N
OH 335
N O 336 337 338 339 340 341
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
342 343 344 345 346 347 348 349 350 351
Composto Composto Estrutura Estrutura No. No.
352 353
[00419] Alguns dos compostos acima expostos podem compreen- der um ou mais centros assimétricos, e assim podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, estereoisômeros e/ou diastereôme- ros. Consequentemente, os compostos do pedido podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geo- métrico ou pode estar na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em uma modalidade, os compostos do pedido são compostos enanti- opuros. Em uma outra modalidade, as misturas de estereoisômeros ou diastereômeros são providas.
[00420] Um outro aspecto é um compostos isotopicamente mercado de qualquer uma das formulas delineadas no presente documento. Os referidos compostos têm um ou mais átomos de isótopo que podem ou não ser radioativos (por exemplo, 3H, 2H, 14 C, 13 C, 18 F, 35 S, 32 P, 125 I, e 131 I) introduzidos no composto. Os referidos compostos são úteis para os estudos de metabolismo do fármaco e diagnósticos, assim como aplicações terapêuticas.
[00421] A potência também pode ser determinada pelo valor de IC50. Um composto com um menor valor de IC50, conforme determina- do sob condições substancialmente similares, é mais potente relativo a um composto com um maior valor de IC50. Em algumas modalidades, as condições substancialmente similares compreendem determinar o nível de ligação de um ligante STING conhecido a uma proteína STING, in vitro ou in vivo, na presença de um composto do pedido.
[00422] Em uma modalidade, os compostos do presente pedido são úteis como agentes terapêuticos, e assim podem ser úteis no trata- mento de uma doença causada por, ou associada com, a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da ex- pressão, atividade e/ou função de STING) ou uma doença associada com uma ou mais das vias intracelulares que STING está envolvida em (por exemplo, regulação da ativação de interferon do tipo I media- do por DNA intracelular), tais como aqueles descritos no presente do- cumento.
[00423] Um "modulador de STING seletivo" pode ser identificado, por exemplo, através da comparação da capacidade de um composto em modular a expressão/atividade/função de STING à sua capacidade de modular as outras proteínas ou uma proteína STING a partir de uma outra espécie. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada pela medição de EC50 ou IC50 dos compostos. Em algu- mas modalidades, os compoustos do presente pedido são "modulado- res de STING humano seletivo".
[00424] Em certas modalidades, os compostos do pedido são mo- duladores de STING (por exemplo, modulador STING humano seleti- vo) que exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes de seletividade sobre outras proteínas ou uma proteína STING a partir de uma outra espécie (por exemplo, um animal não humano, tal como camundongo). Em várias modalida- des, os compostos do pedido exibem 1000 vezes de seletividade so- bre outras proteínas ou uma proteína STING a partir de uma outra es- pécie.
[00425] Os compostos do pedido são definidos no presente docu- mento pelas suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido por ambos uma estrutura química e um nome químico, a estrutura química e o nome químico tem algum conflito, a estrutura química é determinative da identidade do composto.
[00426] A recitação de uma listagem de grupos químicos em qual- quer definição de uma variável no presente documento inclui defini- ções de que aquela variável como qualquer grupo único ou combina- ções de grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma va- riável no presente documento inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com qualquer outras modalida- des ou porções das mesmas.
[00427] Em um outro aspecto, o pedido provê um método de sinte- tização de um composto divulgado no presente documento. A síntese dos compostos do pedido pode ser encontrada no presente documen- to e nos Exemplos abaixo. Outras modalidades são um método de preparação de um composto de qualquer uma das fórmulas no presen- te documento usando qualquer uma ou combinação de, reações deli- neadas no presente documento. O método pode incluir o uso de um ou mais intermediários ou reagentes químicos delineados no presente documento.
[00428] O pedido também provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto do pedido, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00429] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um kit compreendendo um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido. Em um outro aspecto, o pedido prove um kit compreendendo um composto capaz de modular a atividade de STING selecionada a partir de um ou mais compostos divulgados no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, opcional- mente em combinação com um segundo agente e instruções para uso.
[00430] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um com-
posto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, para uso na fa- bricação de um medicamento para modular (por exemplo, inibir ou es- timular) uma proteína STING, para tratar ou prevenir uma doença, em que as doenças são causadas por ou associadas com, Expressão, ati- vidade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expres- são, atividade e/ou função de STING), ou para tratar ou prevenir uma doença associada com a desregulação de uma ou mais das vias intra- celulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular).
[00431] Um outro aspecto do presente pedido se refere ao uso de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou és- ter do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, na fabri- cação de um medicamento para modular (por exemplo, inibir ou esti- mular) uma proteína STING, para tratar ou prevenir uma doença, em que as doenças são causadas por ou associadas com a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da ex- pressão, atividade e/ou função de STING), ou para tratar ou prevenir uma doença associada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular).
[00432] Um outro aspecto do presente pedido se refere a um com- posto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, para uso na mo- dulação (por exemplo, inibir ou estimular) uma proteína STING, no tra- tamento ou prevenção de uma doença, em que as doenças são cau- sadas por ou associadas com a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expressão, atividade e/ou fun-
ção de STING), ou no tratamento ou prevenção de uma doença asso- ciada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular).
[00433] Um outro aspecto do presente pedido se refere ao uso de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou és- ter do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido, na modu- lação (por exemplo, inibir ou estimular) uma proteína STING, no trata- mento ou prevenção de uma doença, em que as doenças são causa- das por ou associadas com a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expressão, atividade e/ou fun- ção de STING), ou no tratamento ou prevenção de uma doença asso- ciada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular). Método de sintetização dos compostos
[00434] Os compostos do presente pedido podem ser preparados em uma variedade de formas usando materiais de partida comercial- mente disponíveis, compostos conhecidos na literatura, ou a partir de intermediários prontamente preparados, através do emprego de méto- dos sintéticos padrão e procedimentos tanto conhecidos daqueles ver- sados na técnica, ou que ficarão aparentes daqueles versados na téc- nica à liz dos ensinamentos no presente documento. Os métodos sin- téticos padrão e procedimentos para a preparação de moléculas orgâ- nicas e transformações do grupo funcional e manipulações podem ser obtidos a partir da literatura científica relevante ou de livros de conhe- cimento comum no campo. Embora não limitados a alguma ou várias fontes, textos clássicos tais como Smith, M. B., March, J., March’s Ad- vanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; e Greene, T.W., Wuts,
P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wil- ey & Sons: New York, 1999, incorporados a título de referência no pre- sente documento, são úteis e os livros de referência reconhecidos da síntese orgânica conhecidos daqueles versados na técnica. As descri- ções que seguem dos métodos sintétcios são designadas para ilustrar, porém não limitar, procedimentos gerais para a preparação de com- postos do presente pedido. Os processos geralmente proveem o com- posto final desejado no ou próximo ao final do processo total, embora possa ser desejável em certos casos converter adicionalmente o com- posto a um sal, éster ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. As formas sintéticas adequadas são apresentadas nos es- quemas abaixo.
[00435] Os versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos divulgados no presente documento. Consequen- temente, o presente pedido inclui ambos estereoisômeros possíveis (a menos que especificados na síntese) e incluem não apenas compos- tos racêmicos mas os enantiômeros individuais e/ou também os dias- tereômeros. Quando se deseja um composto como um enantiômero único ou diastereômero, ele pode ser obtido pela síntese estereoespe- cífica ou através da resolução do produto final ou qualquer intermediá- rio conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou ma- terial de partida pode ser afetada por qualquer método adequado co- nhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley- lnterscience, 1994).
[00436] Os compostos do presente pedido podem ser preparados de várias formas bem conhecidas daqueles versados na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos do presente pedi- do podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntos com os métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações nas mesmas conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, porém não se limitam àqueles métodos descritos abaixo.
[00437] Os compostos do presente pedido podem ser sintetizados ao seguir as etapas apresentadas nos esquemas que seguem, os quais compreendem diferentes sequências de junção de intermediá- rios. Os materiais de partida são tanto comercialmente disponíveis ou produzidos por procedimentos conhecidos na literatura reportada ou conforme ilustrados. Conforme mostrado nos esquemas abaixo, os compostos do presente pedido podem ser sintetizados a partir de rea- ções de acoplamento cruzadas catalisadas pelo metal de transição com compostos conhecidos. As reações de acoplamento cruzado, conforme ilustrado abaixo, podem prover os compostos do presente pedido ou intermediários que podem ser ainda hidrogenados ou des- protegidos para prover os compostos alvo. Esquemas 1a-1d 1a-1 1a-2
1a’
1b
1c
1d
[00438] Conforme mostrado nos Esquemas 1a-1d, o acoplamento do tipo Ullmann catalisado por cobre entre a anilina necessária (B1, B2, B3, ou B4) e o ácido 2-bromobenzoico ou 2-iodobenzoico adequa- damente substituído (A) rende as difenilaminas correspondentes (C1, C2, C3 ou C4) (1a-1). Alternadamente, difenilaminas (C1, C2, C3 ou C4) podem ser preparadas de acordo com 1a-2 ou 1a’. A ciclodesidra- tação das difenilaminas (C1, C2, C3, C4) rende 10H-acridin-9-ona substituída (D1, D2a, D2b, D3, ou D4) (1b). A alquilação da 10H- acridin-9-ona (D1, D2a, D2b, D3, ou D4), seguida pela saponificação, gera os compostos alvo (E1, E2a, E2b, E3, ou E4) (1c). Alternada- mente, a hidrogenação da 10H-acridin-9-ona (D1, D2a, D2b, D3, ou D4), seguida pela saponificação, gera compostos alvo adicionais (F1, F2a, F2b, F3, ou F4) (1d). Esquema 2
[00439] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos do pre- sente pedido ou precursores dos mesmos podem ser preparados atra- vés da brominação do composto F, seguido pela saponificação no pro- cedimento acima. Esquema 3a Esquema 3b
[00440] Conforme mostrado nos Esquemas 3a e 3b, os compostos do presente pedido podem ser preparados através do acoplamento
Sonogashira, cujo produto pode estar sujeito à hidrogenação para pro- duzir compostos adicionais do presente pedido. Esquema 4
[00441] Conforme mostrado nos Esquema 4, os compostos do pre- sente pedido podem ser preparados através do acoplamento Suzuki, cujo produto pode estar sujeito à saponificação ou hidrogenação para produzir compostos adicionais do presente pedido. Esquema 5 Esquema 6 Esquemas 7a e 7b 7a
7b
Esquemas 8a-8f 8a
8b
8c
8d
8e
8f
Esquema 9
Esquema 10
Esquema 11
Esquema 12a
Esquema 12b
Esquema 13
Esquema 14
[00442] Os compostos adicionais do presente pedido podem ser preparados usando os procedimentos de acordo com os Esquemas 5-
14.
[00443] Um composto do pedido pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável através da reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternadamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto do pedido pode ser preparado através da reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. O sal farmaceuticamente aceitável pode incluir vários contraíons, por exemplo, contraíons do ácido inorgânico ou orgânico, contraíons da base inorgânica ou orgânica ou contraíons fornecidos pela troca de contraíons.
[00444] Os ácidos e bases úteis nos métodos no presente docu- mento são conhecidos na técnica. Os catalisadores de ácido são qual- quer químico acídico, que pode ser inorgânico (por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânico (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acéti- co, triflato de itérbio) na natureza. Os ácidos são úteis tanto em quan-
tidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações quími- cas. As bases são qualquer produto químico básico, que pode ser inorgânico (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânico (por exemplo, trietilamina, piridina) na natureza. As bases são úteis tanto em quantidades catalíticas quanto estequiométricas para facilitar as reações químicas.
[00445] Alternadamente, as formas de sal dos compostos do pedido podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou inter- mediários. As formas de ácido livre ou base livre dos compostos do pedido podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um composto do pedido em uma forma de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente através do tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similar). Um composto do pedido em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre corres- pondente através do tratamento com um ácido adequado (por exem- plo, ácido clorídrico, etc.).
[00446] Os compostos do presente pedido que contêm nitrogênios podem ser convertidos em N-óxidos através de tratamento com um agente oxidante (por exemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) e/ou peróxidos de hidrogênio) para render outros compostos do pre- sente pedido. Sendo assim, todos os compostos que contêm nitrogê- nio mostrados e reivindicados são considerados, quando permitido pe- la valência e estrutura, para incluir ambos o composto conforme mos- trado e o seu derivado de N-óxido (que pode ser designado como NO ou N+-O-). Além disso, em outros casos, os nitrogênios nos compostos do presente pedido podem ser convertidos em compostos N-hidróxi ou N-alcóxi. Por exemplo, os compostos N-hidróxi podem ser preparados através de oxidação da amina parental através de um agente oxidante tal como m-CPBA. Todos os compostos que contêm nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados, quando permi- tido pela valência e estrutura, para cobrir ambos o composto conforme mostrado e o seu N-hidróxi (isto é, N-OH) e n-alcóxi (isto é, N-OR, em que R são derivados de (C1-C 6 alquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 alquinila substituída ou não substituída, carbociclo de 3-14 membro ou hetero- ciclo de 3-14 membros).
[00447] Os profármacos dos compostos do pedido podem ser pre- parados por métodos conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, para maiores detalhes vide Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, os pro- fármacos adequados podem ser preparados através da reação de um composto não derivado do pedido com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, para- nitrofenil carbonato, ou similar). Especificamente, a porção de ácido N-acético central e outros grupos carboxílicos análogos, dos compos- tos da presente invenção pode ser modificada através de técnicas co- nhecidas na técnica para produzir profármacos eficazes da presente invenção.
[00448] Os derivados protegidos dos compostos do pedido podem ser feitos por meios conhecidos daqueles versados na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos prote- tores e da sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Pro- tecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
[00449] Os compostos do presente pedido podem ser convenien- temente preparados, ou formados durante o processo do pedido, como solvatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos dos compostos do pre- sente pedido podem ser convenientemente preparados por recristali- zação a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
[00450] Os isômeros óticos podem ser preparados a partir de seus respectivos precursores oticamente ativos através de procedimentos descritos no presente documento, ou através de resolução das mistu- ras racêmicas. A resolução pode ser realizada na presença de um agente de resolução, através de cromatografia ou através de cristali- zação repetida ou através de alguma combinação dessas técnicas que são conhecidas dos versados na técnica. Maiores detalhes em relação às resoluções podem ser encontrados em Jacques, et al., Enantio- mers, Racematos, e Resolutions (John Wiley & Sons, 1981).
[00451] Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura de reação e adicionalmente purificados por um método tal co- mo cromatografia em coluna, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Como pode ser observado pelo versado na técnica, métodos adicionais de sintetização dos compostos das fórmulas no presente documento ficarão evidentes daqueles versados na técnica. Adicionalmente, as várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma sequência ou ordem alternada para dar os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações da reação, etc. deli- neadas no presente documento para fins de ilustração e um versado na técnica reconhecerá que a variação das condições de reação pode produzir os produtos macrocíclicos em ponte desejados do presente pedido. As transformações da química sintética e metodologias do grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na sintetização dos compostos descritos no presente documento estão descritos na técni- ca e incluem, por exemplo, aqueles tais como descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthe- sis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fie- ser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons
(1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), e edições subsequentes dos mesmos.
[00452] Os compostos deste pedido podem ser modificados através da anexação de várias funcionalidades por um meio sintético delinea- do no presente documento para aumentar as propriedades biológicas seletivas. As referidas modificações são conhecidas na técnica e in- cluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um dado sis- tema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervo- so central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração através de injeção, alteram metabolismo e alteram a taxa de excreção. Ensaios biológicos
[00453] As atividades biológicas dos compostos do presente pedido podem ser medidas por vários ensaios bioquímicos ou celulares co- nhecidos de um versado na técnica. Os exemplos não limitantes de ensaios bioquímicos e celulares são listados abaixo no presente do- cumento. Ensaio da dose-resposta de competição FP proteína SWAT
[00454] Um ligante STING validado, tal como c-di-GMP, que é mer- cado com um sinal de "read-out" (por exemplo, um sinal de fluorescên- cia tal como fluoresceína), é misturado com STING-CTD (por exemplo, STING-CTD de camundongo ou STING-CTD humano) com ou sem a presença de um composto do presente pedido. As mudanças no sinal de "read-out" são medidas (por exemplo, através da anisotropia da flu- orescência) para determinar a ligação do composto a STING-CTD. Composições farmacêuticas
[00455] Em um outro aspecto, uma composição farmacêutica é pro- vida. A composição farmacêutica compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto do pedido, ou um sal farmaceuti-
camente aceitável ou éster do mesmo, e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.
[00456] Os compostos do pedido podem ser administrados como composições farmacêuticas através de qualquer forma convencional, em particular de forma enteral, por exemplo, oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou de forma parenteral, por exem- plo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, ou de forma tópi- ca, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório.
[00457] As composições farmacêuticas incluindo um composto do presente pedido em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuti- camente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou dilu- ente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma forma convencional através de métodos de mistura, granulação ou revesti- mento. Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carbo- ximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; caso desejado d) de- sintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aro- matizantes e edulcorantes. As composições injetáveis podem ser solu- ções ou suspensões isotônicas aquosas e supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As composi- ções podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agen- tes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, pro- motores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tam-
pões. Além disso, eles também podem conter outras substâncias tera- peuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto do presente pedido com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem pela pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos podem estar na forma de uma bandagem compreendendo um elemen- to de cobertura, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto na pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada sobre um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo na pele. As formulações transdérmicas matriz também podem ser usadas. As formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Os referidos podem conter solubilizadores, estabilizadores, agentes para aumento da tonicidade, tampões e conservantes.
[00458] As composições farmacêuticas do presente pedido com- preendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do presente pedido formuladas juntas com um ou mais veículos far- maceuticamente aceitáveis. Conforme usado no presente documento, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um sólido não tóxico, inerte, carga semi-sólida ou líquida, diluente, material encapsu- lante ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de ma- teriais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se limitam a , trocadores iônicos, alumina, estea- rato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de áci- dos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sul-
fato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de po- tássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietilenopolioxi propileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de bata- ta; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanta em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacao e ceras para supositó- rio, óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de açafrão; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila, ágar; agentes tampão tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; solução livre de pirogênios, solução fisiológica isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agen- tes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, fla- vorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também po- dem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
[00459] As composições farmacêuticas deste pedido podem ser administradas a humanos e outros animais de forma oral, retal, paren- teral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como através de pós, pomadas ou gotas), bucal ou como um pulverizador oral ou nasal.
[00460] As formas de dosagem líquidas para a administração oral podem incluir emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de administração líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etí- lico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool ben- zílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil- formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amen- doim, milho, germen, azeite de oliva, semente de colza e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de áci- do graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, flavorizantes e perfumantes.
[00461] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquo- sas ou oleaginosas injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes ade- quados e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitá- vel, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veí- culos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, os óleos estéreis, fixos são convencionalmente emprega- dos como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou digli- cerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido olei- co são usados na preparação de injetáveis.
[00462] De modo a prolongar o efeito de um fármaco, é sempre de- sejável retardar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser alcançado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternadamente, a absorção retardada de um fár- maco administrado de forma parenteral é atingida pela dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.
[00463] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados através da mistura dos compostos deste pedido com excipientes ou veículos não irritantes adequados tais como manteiga de cacao, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperature ambiente mas líquidos em temperatura corporal e com isso derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00464] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e dura usando os referidos excipientes como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00465] Os compostos ativos também podem estar em forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes conforme observado acima. As formas farmacêuticas de dosagem sólidas de comprimentos, drá- geas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com reves- timentos e películas tais como revestimentos entéricos, revestimentos para controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Nas referidas formas farmacêuti- cas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. As referidas formas farmacêuticas de dosage também podem compre- ender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para fabricação de com- primidos e outros auxiliaries na fabricação de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsu- las, comprimidos e pílulas, as formas farmacêuticas de dosagem tam-
bém podem compreender agentes tampão.
[00466] As formas farmacêuticas de dosagem de administração tó- pica ou transdérmica de um composto deste pedido incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverizadores, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer conservante ou tampão necessário conforme possa ser necessário. Formulação oftálmica, gotas auriculares, pomadas para olhos, pós e soluções tam- bém são contempladas como estando dentro do escopo deste pedido.
[00467] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo deste pedido, excipientes tais como gorduras ani- mais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanta, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, tal- co e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[00468] Pós e pulverizações podem conter, além dos compostos deste pedido, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidró- xido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. Os pulverizadores podem adicionalmente conter propelentes comuns tais como clorofluorohidrocarbonos.
[00469] Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de prover liberação controlada de um composto ao corpo. As referidas formas farmacêuticas de dosagem podem ser preparadas através da dissolução ou dispensação do composto no meio adequado. Os inten- sificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada seja ao prover uma membrana de controle da taxa ou ao dispersar o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00470] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente sejam em ensaios de cultura ce- lular, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais,
geralmente ratos, camundongos, coelhos, cães, ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentra- ção adequada e a forma de administração. A referida informação pode então ser usada para determinar doses úteis e formas para adminis- tração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e toxicidade po- de ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em cultu- ras celulares ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose te- rapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuti- cos é o índice terapêutico, e ele pode ser expressado como a razão, LD50/ED50. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidos. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de administração de dosagem empregada, da sensibilidade do paciente e da forma de administração.
[00471] A dosagem e a administração são ajustadas para prover níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito de- sejado. Os fatores que podem ser levados em conta incluem a gravi- dade do estado da doença, a saúde geral do indivíduo, a idade, o peso e o gênero do indivíduo, a dieta, tempo e frequência de administração, combinação(ões) de fármaco, sensibilidades por reação e tolerân- cia/resposta à terapia. As composições farmacêuticas de longa ação podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, cada semana ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e taxa de depuração da formulação específica.
[00472] A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formu- lação do composto divulgado ou sal, hidrato, solvato ou isômero do mesmo) em uma dose unitária de composição é uma quantidade efi- caz e varia de acordo com o tratamento específico envolvido. Um ver- sado na técnica observará que algumas vezes é necessário fazer vari- ações na rotina da dosagem dependendo da idade e condição do pa-
ciente. A dosagem também dependerá da forma de administração. Uma variedade de formas são contempladas, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscu- lar, intraperitoneal, por inalação, bucal, sublingual, intrapleural, intrate- cal, intranasal, e similar. As formas farmacêuticas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto deste pedido incluem pós, pulverizações, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. Em uma modalidade, o composto ati- vo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceutica- mente aceitável, e com qualquer conservante, tampão ou propelente que é necessário.
[00473] As composições farmacêuticas contendo compostos ativos do presente pedido podem ser fabricadas de uma maneira que é ge- ralmente conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura- ção convencional, dissolução, granulação, produção de drágeas, levi- gação, emulsificação, encapsulação, encapsulamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o pro- cessamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Certamente, a formulação adequada é dependente da forma de administração escolhida.
[00474] Técnicas para formulação e administração de compostos divulgados do pedido podem ser encontradas em Remington: the Sci- ence and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Eas- ton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos no pre- sente documento, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente. Os veículos far- maceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas sólidas inertes ou diluentes e soluções estéreis aquosas ou orgânicas. Os compostos estarão presentes nas referidas composições farmacêuticas em quan- tidades suficientes para prover a quantidade desejada de dosagem na faixa descrita no presente documento. Métodos de uso
[00475] Em um aspecto, o presente pedido provê um método de modulação (por exemplo, inibir ou estimular) uma proteína STING. O método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido.
[00476] Em algumas modalidades, a modulação da atividade de uma proteína STING é medida por IC50. Em algumas modalidades, a modulação da atividade de uma proteína STING é medida por EC50.
[00477] Um composto do presente pedido (por exemplo, um com- posto de qualquer uma das fórmulas descritas no presente documento ou selecionadas a partir de qualquer composto descrito no presente documento) é capaz de tratar ou prevenir uma doença, em que as do- enças são causadas por ou associadas com a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expressão, ati- vidade e/ou função de STING) ou uma doença associada com a des- regulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma pro- teína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de interferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular).
[00478] Em um aspecto, o presente pedido provê um método de tratamento ou prevenção de uma doença, em que as doenças são causadas por ou associadas com a expressão, atividade e/ou função de STING (por exemplo, desregulação da expressão, atividade e/ou função de STING). O método compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido. Em um aspecto, a doença é um distúrbio mediado por STING.
[00479] Em um aspecto, o presente pedido provê um método de tratamento ou prevenção de uma doença associada com a desregula- ção de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida (por exemplo, desregulação da ativação de in- terferon do tipo I mediada por dsDNA intracelular). O método compre- ende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quanti- dade eficaz de um composto do pedido ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido.
[00480] Em uma modalidade, o presente pedido provê um método de tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças, distúrbios, e condições descritas no presente documento, em que o indivíduo é um humano. Em uma modalidade, o pedido provê um método de tra- tamento. Em uma modalidade, o pedido provê um método de preven- ção.
[00481] Como moduladores de uma proteína STING, os compostos e composições deste pedido são particularmente úteis para tratar ou reduzir a gravidade de uma doença, condição ou distúrbio onde uma proteína STING ou um ou mais das vias intracelulares que STING está envolvida na doença, condição ou distúrbio. Em uma modalidade, o presente pedido provê um método para tratar ou reduzir a gravidade de uma doença, condição ou distúrbio com compostos que modulam a ligação de um di-nucleotídeo cíclico não canônico (CDN), tal como 2’3’cGAMP, a uma proteína STING. Em uma modalidade, o presente pedido provê um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença, condição ou distúrbio com compostos que modulam a síntese da resposta do interferon do tipo I e/ou IFN do tipo I.
[00482] Em um aspecto, o presente pedido também provê um mé- todo de tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos celulares tais como hiperplasias, displasias, ou lesões pré-cancerosas. A displa- sia é a forma mais precoce de lesão pré-cancerosa reconhecível em uma biopsia por um patologista. Os compostos do presente pedido podem ser administrados para a finalidade de prevenir hiperplasias, displasias, ou lesões pré-cancerosas de continuar se expandindo ou de se tornarem cancerosas. Exemplos de lesões pré-cancerosas po- dem ocorrer na pele, tecido esofágico, mama e tecido intra-epitelial cervical.
[00483] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio inclui, mas não se limita a, distúrbios imunes, autoimunidade, uma doença ou distúrbio proliferativo celular, câncer, inflamação, caquexia, doenças ou distúr- bios neurodegenerativos, doenças ou distúrbios neurológicos, insufici- ência cardíaca, transplante ou infecção (por exemplo, infecção viral, bacteriana e/ou fúngica, ou infecção causada por outro micro- organismo).
[00484] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio proliferativo celular.
[00485] Conforme usado no presente documento, o termo "distúrbio proliferativo celular" se refere a condições nas quais crescimento des- regulado ou anormal, ou ambas, de células pode levar ao desenvolvi- mento de uma condição ou doença não desejada, que pode ou não ser cancerosa. As doenças ou distúrbios proliferativos celulares exem- plificadores abrangem uma variedade de condições em que a divisão celular é desregulada. Os distúrbios proliferativos celulares exemplifi- cadores incluem, porém não se limitam a, neoplasias, tumores benig- nos, tumores malignos, condições pré-cancerosas, tumores in situ, tu- mores encapsulados, tumores metastáticos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores imunológicos, tumores hematológicos, cânceres, car-
cinomas, leucemias, linfomas, sarcomas, e células de divisão rápida. O termo "célula de divisão rápida" conforme usado no presente docu- mento é definido como qualquer célula que se divide em uma taxa que excede ou é maior do que é esperado ou observado entre as células vizinhas ou juxtapostas dentro do mesmo tecido. Uma doença ou dis- túrbio proliferativo celular inclui um pré-câncer ou uma condição pré- cancerosa. Uma doença ou distúrbio proliferativo celular inclui câncer.
[00486] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio proliferativo é não canceroso. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio não can- ceroso inclui, porém não se limita a, artrite reumatoide; inflamação; doença autoimune; condições linfoproliferativas; acromegalia; espondi- lite reumatoide; osteoartrite; gota; outras condições artríticas; sepse; choque séptico; choque endotóxico; sepse gram-negativa; síndrome do choque tóxico; asma; síndrome da insuficiência respiratória adulta; doença pulmonar obstrutiva crônica; inflamação pulmonar crônica; do- ença inflamatória intestinal; doença de Crohn; distúrbios hiperprolifera- tivos relacionados à pele; psoríase; eczema; dermatite atópica; distúr- bios de hiperpigmentação; distúrbios hiperproliferativos relacionados aos olhos; degeneração macular relacionada à idade; colite ulcerativa; fibrose pancreática; fibrose hepática; doença renal aguda e crônica; síndrome do intestino irritável; pirose; restenose; malária cerebral; der- rame cerebral e derrame isquêmico; trauma neural; mal de Alzheimer; mal de Huntington; mal de Parkinson; dor aguda e crônica; rinite alér- gica; conjuntivite alérgica; insuficiência cardíaca crônica; síndrome co- ronária aguda; caquexia; malária; lepra; leishmaniose; doença do car- rapato; síndrome de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; tenosinovite; síndrome do disco intervertebral com hernias, rupturas ou prolapsos; osteopetrose; trombose; restenose; silicose; sarcose pulmonar; doenças de reabsorção óssea, tais como osteoporose; reação do enxerto-versus-hospedeiro; hiperplasia da fi-
broadipose; ataxia espinocerebelar do tipo 1; síndrome de CLOVES; ictiose Harlequin; síndrome macrodactilia; síndrome Proteus (síndrome Wiedemann); síndrome LEOPARD; esclerose sistêmica; esclerose múltipla; lúpus; fibromialgia; AIDS e outras doenças virais tais como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ou II, vírus influenza e citomegaloví- rus; diabetes mellitus; síndrome de hemihiperplasia-lipomatose múlti- pla; megalencefalia; hipoglicemia rara, síndrome de Klippel-Trenaunay; harmatoma; síndrome Cowden; ou supercrescimento-hiperglicemia.
[00487] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio proliferativo é câncer. Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, câncer hepático, câncer de pâncreas, câncer cerebral, câncer renal, câncer ovariano, câncer de estômago, câncer de pele, câncer ósseo, câncer gástrico, câncer de mama, câncer pancreático, glioma, glioblastoma, carcinoma hepa- tocelular, carcinoma papilar renal, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, leucemias, linfomas, mielomas, ou tumores sólidos.
[00488] O termo "câncer" inclui, porém não se limita aos seguintes cânceres: mama; ovário; cérvix; próstata; testículo, trato genitourinário; esôfago; laringe, glioblastoma; neuroblastoma; estômago; pele, cera- toacantoma; pulmão, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão; ossos; cólon; colorretal; adenoma; pâncreas, adenocarcinoma; tiroide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma de bexiga; carcinoma he- pático e de vias biliares; carcinoma renal; distúrbios mieloides; distúr- bios linfoides, Hodgkin, células pilosas; cavidade bucal e faringe (oral), lábios, língua, boca, faringe; intestino delgado; colon-reto, intestino grosso, reto, sistema nervoso cerebral e central; leucemia mieloide crônica (CML), e leucemia. O termo "câncer" inclui, porém não se limi- ta aos seguintes cânceres: mieloma, linfoma, ou um câncer seleciona-
do a partir de cânceres gástricos, renais ou e os seguintes cânceres: cabeça e pescoço, orofaríngeo, câncer pulmonar de células não pe- quenas (NSCLC), endometrial, hepatocarcinoma, linfoma não Hodgkin e pulmonar.
[00489] O termo "câncer" também se refere a qualquer câncer cau- sado pela proliferação de células neoplásicas malignas, tais como tu- mores, neoplasias, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas e simi- lares. Por exemplo, os cânceres incluem, porém não se limitam a, me- sotelioma, leucemias e linfomas tais como linfomas cutâneos de célu- las T (CTCL), linfomas não cutâneos periféricos de células T, linfomas associados com vírus linfotrófico humano de células T (HTLV) tais co- mo leucemia/linfoma adulto de células T (ATLL), linfoma de células B, leucemias não linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crônica, leuce- mia mielogenosa crônica, leucemia mielogenosa aguda, linfomas, e mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crônica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt , leucemia linfoma adulto de células T, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML) ou carcinoma hepatocelular. Os exemplos adicionais incluem síndrome mielodisplástica, tumores sólidos da infância tais como tumores cerebrais, neuroblastoma, reti- noblastoma, tumor de Wilms, tumores ósseos, e sarcomas de tecido mole, tumores sólidos comuns de adultos tais como cânceres de ca- beça e pescoço (por exemplo, oral, laríngeo, nasofaríngeo e esofági- co), cânceres genitourinários (por exemplo, próstata, bexiga, renal, uterino, ovariano, testicular), câncer pulmonar (por exemplo, células pequenas e células não pequenas), câncer de mama, câncer pancreá- tico, melanoma e outros cânceres de pele, câncer de estômago, tumo- res cerebrais, tumores relacionados à síndrome de Gorlin (por exem- plo, meduloblastoma, meningioma, etc.), e câncer hepático. Formas exemplificadoras adicionais de câncer que podem ser tratadas pelos presentes compostos incluem, porém não se limitam a, câncer de músculo esqueletal ou liso, câncer de estômago, câncer do intestino delgado, carcinoma de reto, câncer da glândula salivar, câncer de en- dométrio, câncer adrenal, câncer anal, câncer retal, câncer da parati- reoide e câncer da glândula pituitária.
[00490] Câncer também pode incluir carcinoma de cólon, carcinoma de polipose adenomatoso familiar e câncer hereditário colorretal não polipósico ou melanoma. Além disso, os cânceres incluem, porém não se limitam a, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hi- pofaringe, carcinoma de língua, carcinoma de glândula salivar, carci- noma gástrico, adenocarcinoma, câncer de tireoide (carcinoma de tire- oide medular e papilar), carcinoma renal, carcinoma de parênquima renal, carcinoma de cérvice, carcinoma de corpus uterino, carcinoma do endométrio, carcinoma de córion, carcinoma de testículo, carcino- ma urinário, melanoma, tumores cerebrais tais como glioblastoma, as- trocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma de brônquios, mi- eloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroide, seminoma, rabdomiossarcoma, craniofaringeoma, osteossar- coma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
[00491] Câncer também pode incluir câncer colorretal, de tireoide, mama e pulmão; e distúrbios mieloproliferativos, tais como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide com mielofibrose, leucemia mielogenosa crônica, leucemia mielomonocítica crônica, síndrome hi- pereosinofílica, leucemia mielomonocítica juvenil, e doença sistêmica de células mastócitas. Em uma modalidade, os compostos deste pe- dido são úteis para tratar distúrbios hematopoiéticos, em particular, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia promielocítica aguda, e leucemia linfocítica aguda
(ALL).
[00492] Os cânceres exemplificadores também podem incluir, po- rém não se limitam a, carcinoma adrenocortical, cânceres relacionados a AIDS, linfoma relacionado a AIDS, câncer anal, câncer anorretal, câncer do canal anal, câncer de apêndice, astrocitoma cerebelar infan- til, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de célula basal, câncer de pele (não melanoma), câncer biliar, câncer do duto biliar extra- hepático, câncer do duto biliar intra-hepático, câncer de bexiga, câncer urinário de bexiga, câncer ósseo e de articulações, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno, câncer cerebral, tumor cerebral, glioma de tronco cerebral, astrocitoma cerebelar astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodeimais primitivos supratentoriais, glioma da via visual e hipotalâmica, câncer de mama, adenomas bronquiais/carcinoides, tumor carcinoide, gas- trointestinal, câncer do sistema nervoso, linfoma do sistema nervoso, câncer do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central, câncer cervical, cânceres da infância, leucemia linfocítica crônica, leu- cemia mielogenosa crônica, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma cutâneo de células T, neo- plasia linfoide, micose fungoide, síndrome de Seziary, câncer de en- dométrio, câncer esofágico, tumor de células germinativas extracrani- anas, tumor de células germinativas extragonadais, câncer de duto biliar extra-hepático, câncer oftálmico, melanoma intraocular, retino- blastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tu- mor de célula germinativa, tumor de célula germinativa ovariana, glio- ma do tumor trofoblástico gestacional, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer hipofarín- geo, melanoma intraocular, câncer ocular, tumores de células ilhotas (pâncreas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer dos rins, câncer re-
nal, câncer laríngeo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia de células pilosas, câncer de lábios e cavidade oral, câncer hepático, câncer pulmonar, câncer pulmonar de células não pequenas, câncer pulmonar de células pequenas, linfoma relacionado a AIDS, linfoma não Hodgkin, linfoma do sistema nervoso central primário, ma- croglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, mela- noma intraocular (oftálmico), carcinoma de célula merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático, cân- cer de boca, câncer da língua, síndrome de neoplasia endócrina múlti- pla, micose fungoide, síndromes mielodisplásticas, doenças mielodis- plásticas/ mieloproliferativas, leucemia mielogenosa crônica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos crôni- cos, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer oral, câncer de cavi- dade oral, câncer orofaríngeo, câncer ovariano, câncer epitelial ovaria- no, tumor de potencial maligno inferior de ovário, câncer pancreático, câncer de ilhotas celulares pancreáticas, câncer de sino paranasal e cavidade nasal câncer de paratireoide, câncer peniano, câncer farín- geo, feocromocitoma, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor de glândula pituitária, neoplasia de células do plasma/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer retal, pelve renal e ureter, câncer de célula transi- tória, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, família ewing de tumores sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tecido mole, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer de pele (não me- lanoma), câncer de pele (melanoma), carcinoma de pele de células merkel, câncer de intestino de células pequenas, sarcoma de tecido mole, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago (gástri- co), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, câncer tes- ticular, câncer de garganta, timoma, timoma e carcinoma tímico, cân-
cer de tireoide, câncer de células transitórias da pelve renal e ureter e outros órgãos urinários, tumor trofoblástico gestacional, câncer uretral, câncer uterino de endométrio, sarcoma uterino, câncer de corpus ute- rino, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor de Wilm.
[00493] Um "distúrbio proliferativo celular do sistema hematológico" é uma doença ou distúrbio proliferativo celular envolvendo células do sistema hematológico. Um distúrbio proliferativo celular do sistema hematológico pode incluir linfoma, leucemia, neoplasias mieloides, ne- oplasias de células mastócitas, mielodisplasia, gamopatia benigna monoclonal, granulomatose linfomatoide, papulose linfomatoide, polici- temia vera, leucemia mielocítica crônica, metaplasia mieloide agnogê- nica, e trombocitemia essencial. Um distúrbio proliferativo celular do sistema hematológico pode incluir hiperplasia, displasia, e metaplasia de células do sistema hematológico. Compostos e composições do presente pedido podem ser usados para tratar um câncer selecionado a partir do grupo consistindo de um câncer hematológico ou um distúr- bio hematológico proliferativo celular. Um câncer hematológico pode incluir mieloma múltiplo, linfoma (incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfomas infantis e linfomas de origem linfocítica e cutâ- nea), leucemia (incluindo leucemia infantil, leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfo- cítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica e leucemia de células mastócitas), neoplasias mieloides, e ne- oplasias de células mastócitas.
[00494] Um "distúrbio proliferativo celular do pulmão" é uma doença ou distúrbio proliferativo celular envolvendo células do pulmão. Os dis- túrbios proliferativos celulares do pulmão podem incluir todas as for- mas de distúrbios proliferativos celulares afetando células do pulmão. Os distúrbios proliferativos celulares do pulmão podem incluir câncer de pulmão, um pré-câncer ou condição pré-cancerosa do pulmão,
crescimentos benignos ou lesões do pulmão, e crescimentos malignos ou lesões do pulmão, e lesões metastáticas no tecido e órgãos no cor- po diferente do pulmão. Os compostos e composições do presente pedido podem ser usados para tratar câncer de pulmão ou distúrbios proliferativos celulares do pulmão. O câncer de pulmão pode incluir todas as formas de câncer do pulmão. O câncer de pulmão pode inclu- ir neoplasias malignas de pulmão, carcinoma in situ, tumores carcinoi- des típicos, e tumores carcinoides atípicos. O câncer de pulmão pode incluir câncer de pulmão de células pequenas ("SCLC"), câncer de pulmão de células não pequenas ("NSCLC"), carcinoma de células es- camosas, adenocarcinoma, carcinoma de célula pequena, carcinoma de célula grande, carcinoma de célula adenoescamosa e mesotelioma. O câncer de pulmão pode incluir "carcinoma cicatricial", carcinoma bronquioalveolar, carcinoma de células gigantes, carcinoma de célula do eixo, e carcinoma neuroendócrino de células grandes. O câncer de pulmão pode incluir neoplasias pulmonares que têm heterogeneidade histológica e ultraestrutural (por exemplo, tipos de células mistas).
[00495] Distúrbios proliferativos celulares do pulmão também po- dem incluir hiperplasia, metaplasia, e displasia do pulmão. Distúrbios proliferativos celulares do pulmão podem incluir hiperplasia induzida por asbestos, metaplasia escamosa e metaplasia mesotelial reativa benigna. Distúrbios proliferativos celulares do pulmão podem incluir substituição do epitélio da coluna com epitélio escamoso estratificado, e displasia da mucosa. Os indivíduos expostos a agentes ambientais prejudiciais inalados tais como fumaça de cigarro e asbestos podem estar sob o risco aumentado de desenvolver distúrbios proliferativos celulares do pulmão. As doenças pulmonares anteriores que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios proliferativos celulares do pulmão podem incluir doença pulmonar intersticial crôni- ca, doença pulmonar necrosante, escleroderma, doença reumatoide,
sarcoidose, pneumonite intersticial, tuberculose, pneumonias repeti- das, fibrose pulmonar idiopática, granulomata, asbestose, alveolate fibrosante e doença de Hodgkin.
[00496] Um "distúrbio proliferativo celular do cólon" é um distúrbio proliferativo celular envolvendo células do cólon. Um distúrbio prolife- rativo celular do cólon inclui câncer de cólon. Compostos e composi- ções do presente pedido podem ser usados para tratar câncer de có- lon ou distúrbios proliferativos celulares do cólon. Câncer de cólon pode incluir todas as formas de câncer do cólon. Câncer de cólon po- de incluir cânceres de colon esporádicos e hereditários. Câncer de cólon pode incluir neoplasias malignas de cólon, carcinoma in situ, tu- mores carcinoides típicos e tumores carcinoides atípicos. Câncer de cólon pode incluir adenocarcinoma, carcinoma de célula escamosa, e carcinoma de célula adenoescamosa. Câncer de cólon pode ser as- sociado com uma síndrome hereditária selecionada a partir do grupo consistindo de câncer colorretal hereditário não poliposo, polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz- Jeghers, síndrome de Turcot e polipose juvenil. O câncer de cólon po- de ser causado por uma síndrome hereditária selecionada a partir do grupo consistindo de câncer colorretal hereditário não poliposo, polipo- se adenomatosa familiar, síndrome de Gardner, síndrome de Peutz- Jeghers, síndrome de Turcot e polipose juvenil.
[00497] Os distúrbios proliferativos celulares do cólon também po- dem incluir câncer de cólon, condições pré-cancerosas do cólon, póli- pos adenomatosos do cólon e lesões metacronosas do cólon. Um dis- túrbio proliferativo celular do cólon pode incluir adenoma. Os distúrbios proliferativos celulares do cólon podem ser caracterizados por hiper- plasia, metaplasia, e displasia do cólon. Doenças de cólon anteriores que podem predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios pro- liferativos celulares do cólon podem incluir câncer de cólon anterior. A doença atual que pode predispor indivíduos ao desenvolvimento de distúrbios proliferativos celulares do cólon pode incluir doença de Crohn e colite ulcerativa. Um distúrbio proliferativo celular do cólon po- de estar associada com uma mutação em um gene selecionado a par- tir do grupo consistindo de p53, ras, FAP e DCC. Um indivíduo pode ter um risco elevado de desenvolver um distúrbio proliferativo celular do cólon devido à presença de uma mutação em um gene selecionado a partir do grupo consistindo de p53, ras, FAP e DCC.
[00498] Um "distúrbio proliferativo celular do pâncreas" é um distúr- bio proliferativo celular envolvendo células do pâncreas. Compostos e composições do presente pedido podem ser usados para tratar câncer pancreático ou distúrbios proliferativos celulares do pâncreas. Os dis- túrbios proliferativos celulares do pâncreas podem incluir todas as for- mas de distúrbios proliferativos celulares afetando células pancreáti- cas. Os distúrbios proliferativos celulares do pâncreas podem incluir câncer de pâncreas, um pré-câncer ou condição pré-cancerosa do pâncreas, hiperplasia do pâncreas, e displasia do pâncreas, cresci- mentos benignos ou lesões do pâncreas, e crescimentos malignos ou lesões do pâncreas, e lesões metastáticas em tecido e órgãos no cor- po diferente do pâncreas. O câncer pancreático inclui todas as formas de câncer do pâncreas. O câncer pancreático pode incluir adenocar- cinoma de duto, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células gi- gantes pleomórficas, adenocarcinoma mucino, carcinoma de células gigantes do tipo osteoclasto, cistadenocarcinoma mucino, carcinoma acinar, carcinoma não classificado de células grandes, carcinoma de células pequenas, pancreatoblastoma, neoplasia papilar, cistadenoma mucino, neoplasia cística papilar e cistadenoma seroso. O câncer pan- creático também pode incluir neoplasias pancreáticas que têm hetero- geneidade histológica e ultraestrutural (por exemplo, tipos de células mistas).
[00499] Um "distúrbio proliferativo celular da próstata" é um distúr- bio proliferativo celular envolvendo células da próstata. Os compostos e composições do presente pedido podem ser usados para tratar cân- cer de próstata ou distúrbios proliferativos celulares da próstata. Os distúrbios proliferativos celulares da próstata podem incluir todas as formas de distúrbios proliferativos celulares afetando as células da próstata. Os distúrbios proliferativos celulares da próstata podem inclu- ir câncer de próstata, um pré-câncer ou condição pré-cancerosa da próstata, crescimentos benignos ou lesões da próstata, e crescimentos malignos ou lesões da próstata, e lesões metastáticas no tecido e ór- gãos no corpo diferentes da próstata. Os distúrbios proliferativos celu- lares da próstata podem incluir hiperplasia, metaplasia, e displasia da próstata.
[00500] Um "distúrbio proliferativo celular da pele" é um distúrbio proliferativo celular envolvendo células da pele. Os compostos e com- posições do presente pedido podem ser usados para tratar câncer de pele ou distúrbios proliferativos celulares da pele. Os distúrbios prolife- rativos celulares da pele podem incluir todas as formas de distúrbios proliferativos celulares afetando as células da pele. Os distúrbios proli- ferativos celulares da pele podem incluir um pré-câncer ou condição pré-cancerosa da pele, crescimentos benignos ou lesões da pele, me- lanoma, melanoma maligno e outros crescimentos malignos ou lesões da pele, e lesões metastáticas em tecido e órgãos no corpo diferentes da pele. Os distúrbios proliferativos celulares da pele podem incluir hi- perplasia, metaplasia, e displasia da pele.
[00501] Um "distúrbio proliferativo celular dos ovários" é um distúr- bio proliferativo celular envolvendo células dos ovários. Os compostos e composições do presente pedido podem ser usados para tratar cân- cer dos ovários ou distúrbios proliferativos celulares dos ovários. Os distúrbios proliferativos celulares dos ovários podem incluir todas as formas de distúrbios proliferativos celulares afetando células dos ová- rios. Os distúrbios proliferativos celulares dos ovários podem incluir um pré-câncer ou condição pré-cancerosa dos ovários, crescimentos be- nignos ou lesões dos ovários, câncer ovariano, crescimentos malignos ou lesões dos ovários, e lesões metastáticas no tecido e órgãos no corpo diferentes dos ovários. Os distúrbios proliferativos celulares da pele podem incluir hiperplasia, metaplasia, e displasia das células dos ovários.
[00502] Um "distúrbio proliferativo celular da mama" é um distúrbio proliferativo celular envolvendo células da mama. Os compostos e composições do presente pedido podem ser usados para tratar câncer de mama ou distúrbios proliferativos celulares da mama. Os distúrbios proliferativos celulares da mama podem incluir todas as formas de dis- túrbios proliferativos celulares afetando células da mama. Os distúr- bios proliferativos celulares da mama podem incluir câncer de mama, um pré-câncer ou condição pré-cancerosa da mama, crescimentos benignos ou lesões da mama, e crescimentos malignos ou lesões da mama, e lesões metastáticas no tecido e órgãos no corpo diferentes da mama. Os distúrbios proliferativos celulares da mama podem incluir hiperplasia, metaplasia, e displasia da mama.
[00503] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio inclui, porém não se limita a, uma doença ou distúrbios causados por ou associados com Entamoeba histolytica, Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, Staphylococcus aureus, vírus da doença de pé-e-boca, ou Crithidia fasciculata, assim como doença ou distúrbio associado com osteopo- rose, autoimunidade, esquistosomose, malária, metástase tumoral, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular ou amitrofia.
[00504] Os exemplos adicionais das doenças ou distúrbios incluem, porém não se limitam a, doenças ou distúrbios causados por ou asso-
ciados com protozoários patogênicos veterinários e humanos, parasi- tas ativos intracelulares do filo Apicomplexa ou Sarcomastigophora, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia e Theileria, Cryptospo- ridia, Sacrocystida, Amoeba, Coccidia, e Trichomonadia.
Por exemplo, as doenças ou distúrbios incluem, porém não se limitam a, Malaria tro- pica, causadas por, por exemplo, Plasmodium falciparum; Malaria ter- tiana, causadas por Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, Malaria quartana, causadas por Plasmodium malariae; Toxoplasmosis, causa- das por Toxoplasma gondii; Coccidiosis, causadas por exemplo por isospora belli; Sarcosporidiosis intestinal, causadas por Sarcocystis suihominis; disenteria causada por Entamoeba histolytica; Cryptospo- ridiosis, causada por Cryptosporidium parvum; doença de Chagas, causada por Trypanosoma cruzi; problemas no sono, causados por Trypanosoma brucei rhodesiense ou gambiense, formas cutâneas ou viscerais assim como outras formas de Leishmaniose; doenças ou distúrbios causados por protozoários patogênicos veterinários, tais como Theileria parva, o patógeno causando febre bovina da costa les- te, Trypanosoma congolense congolense ou Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, patógenos causando doença de gado Na- gana na África, Trypanosoma brucei evansi causando Surra, Babesia bigemina, o patógeno causando febre do Texas em gado e búfa- los, Babesia bovis, o patógeno causando babebiose bovina Europeia assim como babebiose em cães, gatos e ovelhas, patóge- nos Sarcocystis ovicanis e ovifelis causando Sarcocystiosis em ove- lhas, gado e porcos, Cryptosporidia, patógenos causando Cryptospori- dioses em gado e pássaros, espécies Eimeria e Isospora, patógenos causando coccidiose em coelhos, gado, ovelhas, cabras, porcos e pássaros, especialmente em galinhas e perus.
Rickett- sia compreendem espécies tais como Rickettsia felis, Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii, Rickettsia typhi, Rickettsia conorii,
Rickettsia africae e causam doenças tais como tifo, varicela por rickettsia, febre botonosa, febre do carrapato Africano, febre maculosa, tifo do carrapato Australiano, febre maculosa de Flinders Island e tifo do carrapato de Queensland.
[00505] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é causado por, ou associado com com, uma ou mais bactérias. Exemplos das bacté- rias incluem, porém não se limitam aos organismos Gram positivos (por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis e E. faecium, Streptococcus pneumoniae) e os organismos Gram negativos (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa, Burkholdia cepacia, Xanthomonas maltophila, Escherichia coli, Entero- bacter spp, Klebsiella pneumoniae e Salmonella spp).
[00506] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é causada por, ou associada com um ou mais fungos. Exemplos dos fungos incluem, porém não se limitam a, Candida albicans, Histoplasma neoformans, Coccidioides immitis, e Penicillium marneffei.
[00507] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio neurológico. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio neurológico envolve o sistema nervoso central (por exemplo, cérebro, tronco cerebral e cerebelo), o sistema nervoso periférico (por exemplo, nervos cranianos), e/ou o sistema nervoso autônomo (por exemplo, partes das quais estão localizadas em ambos o sistema nervoso cen- tral e periférico).
[00508] Exemplos dos distúrbios neurológicos incluem, porém não se limitam a, afasia epilética adquirida; encefalomielite aguda dissemi- nada; adrenoleucodistrofia; degeneração macular relacionada à idade; agenesia do corpo caloso; agnosia; síndrome de Aicardi; doença de Alexander; doença de Alpers; hemiplegia alternante; mal de Alzheimer; demência vascular; esclerose lateral amiotrófica; anencefalia; síndro- me de Angelman; angiomatose; anoxia; afasia; apraxia; cistos arac-
noides; aracnoidite; má formação de Anronl-Chiari; má formação arte- riovenosa; síndrome de Asperger; ataxia telegiectasia; distúrbio de hi- peratividade por déficit de atenção; autismo; disfunção autônoma; dor na coluna; doença de Batten; doença de Behcet; paralisia de Bell; ble- faroespasmo essencial benigno; focal benigno; amiotrofia; hipertensão benigna intracraniana; doença de Binswanger; blefaroespasmo; sín- drome de Bloch Sulzberger; lesão do plexo braquial; abscesso cere- bral; lesão cerebral; tumores cerebrais (incluindo glioblastoma multi- forme); tumor espinhal; síndrome de Brown-Sequard; doença de Ca- navan; síndrome do túnel do carpo; causalgia; síndrome da dor cen- tral; mielolinólise pontina central; distúrbio cefálico; aneurisma cere- bral; arterioesclerose cerebral; atrofia cerebral; gigantismo cerebral; paralisia cerebral; doença de Charcot-Marie-Tooth; neuropatia induzi- da por quimioterapia e dor neuropática; má formação de Chiari; coreia; polineuropatia desmilienizante inflamatória crônica; dor crônica; sín- drome da dor crônica regional; síndrome de Coffin Lowry; coma, inclu- indo estado vegetativo persistente; diplegia facial congênita; degene- ração corticobasal; arterite craniana; craniosinostose; doença de Creu- tzfeldt-Jakob; distúrbios traumáticos cumulativos; síndrome de Cus- hing; doença por inclusão citomegálica; infecção por citomegalovírus; síndrome dos olhos e pés dançantes; síndrome de Dandy-Walker; do- ença de Dawson; síndrome de De Morsier; paralisia de Dejerine- Klumke; demência; dermatomiosite; neuropatia diabética; esclerose difusa; disautonomia; disgrafia; dislexia; distonias; encefalopatia epilé- tica infantil precoce; síndrome da sela vazia; encefalite; encefaloceles; angiomatose encefalotrigeminal; epilepsia; paralisia de Erb; tremor es- sencial; doença de Fabry; síndrome de Fahr; desmaio; paralisia espás- tica familiar; convulsões febris; síndrome de Fisher; ataxia de Frie- dreich; demência fronto-temporal e outras "tauopatias"; doença de Gaucher; síndrome de Gerstmann; arterite de células gigantes; doença por inclusão de células gigantes; leucodistrofia de células globoides; síndrome de Guillain-Barre; mielopatia associada a HTLV-1; doença de Hallervorden-Spatz; lesão da cabeça; dor de cabeça; espasmo he- mifacial; paraplegia espástica hereditária; polineuriteforme atática he- redofamiliar; herpes zoster oticus; herpes zoster; síndrome de Hiraya- ma; demência associada ao HIV e neuropatia (também manifestações neurológicas da AIDS); holoprosencefalia; doença de Huntington e ou- tras doenças de repetição da poliglutamina; hidranencefalia; hidrocefa- los; hipercortisolismo; hipoxia; encefalomielite mediada pela imunida- de; miosite por corpos de inclusão; incontinência pigmentar; doença de armazenamento de ácido fitânico infantil; doença de refsum infantil; espasmos infantis; miopatia inflamatória; cisto intracraniano; hiperten- são intracraniana; síndrome de Joubert; síndrome de Kearns-Sayre; síndrome de Kinsbourne da doença de Kennedy; síndrome de Klippel Feil; doença de Krabbe; doença de Kugelberg-Welander; kuru; doença de Lafora; síndrome miastênica de Lambert-Eaton; síndrome de Lan- dau-Kleffner; síndrome medular lateral (Wallenberg); incapacidades de aprendizado; doença de Leigh; síndrome de Lennox-Gustaut; síndro- me de Lesch-Nyhan; leucodistrofia; demência por corpos de Lewy; Lissencefalia; síndrome do encarceramento; doença de Lou Gehrig (isto é, doença do neurônio motor ou esclerose lateral amiotrófica); doença do disco lombar; doença do carrapato—sequelas neurológicas; doença de Machado-Joseph; macroencefalia; megalencefalia; síndro- me de Melkersson-Rosenthal; doença de Menieres; meningite; doença de Menkes; leucodistrofia metacromática; microcefalia; enxaqueca; síndrome de Miller Fisher; mini-derrames; miopatias mitocondriais; síndrome de Mobius; amiotrofia monomélica; doença do neurônio mo- tor; doença de Moyamoya; mucopolissacaridoses; demência por multi- enfartes; neuropatia motora multifocal; esclerose múltipla e outros dis- túrbuos desmielinizantes; atrofia do sistema múltiplo com hipotensão postural; distrofia muscular; myasthenia gravis; esclerose mielinoclás- tica difusa; encefalopatia mioclônica infantil; mioclonia; miopatia; mio- tonia congênita; narcolepsia; neurofibromatose; síndrome neuroléptica maligna; manifestações neurológicas da AIDS; sequelas neurológicas do lúpus; neuromiotonia; lipofuscinose ceróide neuronal; distúrbios de migração neuronal; doença de Niemann-Pick; síndrome de O'Sullivan- McLeod; neuralgia occipital; sequência de disrafismo espinhal oculto; síndrome de Ohtahara; atrofia olivopontocerebelar; opsoclonus myo- clonus; neurite ótica; hipotensão ortostática; síndrome do superuso; parestesia; mal de Parkinson; paramiotonia congênita; doenças para- neoplásicas; ataques paroxísticos; síndrome de Parry Romberg; doen- ça de Pelizaeus-Merzbacher; paralisias periódicas; neuropatia periféri- ca; neuropatia dolorosa e doe neuropática; estado vegetativo persis- tente; distúrbios do desenvolvimento pervasivo; reflexo do espirro fóti- co; doença de armazenamento de ácido fitânico; doença de Pick; ner- vo comprimido; tumores pituitários; polimiosite; porencefalia; síndrome pós-pólio; neuralgia pós-herpética; encefalomielite pós-infecciosa; hi- potensão postural; síndrome de Prader-Willi; esclerose lateral primária; doenças de príon; atrofia hemifacial progressivs; leucoencefalopatia multifocal progressiva; polidistrofia esclerosante progressiva; paralisia supranuclear progressiva; pseudotumor cerebral; síndrome de Ramsay-Hunt (tipos I e II); encefalite de Rasmussen; síndrome da dis- trofia simpatética do reflexo; doença de Refsum; distúrbios de movi- mento repetitivo; lesões por esforço repetitivo; síndrome das pernas inquietas; mielopatia associada a retrovírus; síndrome de Rett; sín- drome de Reye; dança de São Vito; doença de Sandhoff; doença de Schilder; esquisoencefalia; displasia septo-ótica; síndrome do bebê sacudido; herpes; síndrome de Shy-Drager; síndrome de Sjögren; ap- neia do sono; síndrome de Soto; espasticidade; espinha bífida; lesão da medula espinhal; tumores da medula espinhal; atrofia muscular es-
pinhal; síndrome de Stiff-Person; derrame cerebral; síndrome de Stur- ge-Weber; panencefalite esclerosante subaguda; encefalopatia arteri- osclerótica subcortical ; coreia de Sydenham; síncope; siringomielia; discinescia tardia; doença de Tay-Sachs; arterite temporal; síndrome da medula presa; doença de Thomsen; síndrome do desfiladeiro torá- cico; Tic Douloureux; paralisia de Todd; síndrome de Tourette; ataque isquêmico transitório; encefalopatias espongiformes transmissíveis; mielite transversa; lesão cerebral traumática; tremor; neuralgia trigemi- nal; paraparesia espástica tropical; esclerose tuberosa; demência vas- cular (demência por multienfartos); vasculite incluindo arterite tempo- ral; doença de Von Hippel-Lindau; síndrome de Wallenberg; doença de Werdnig-Hoffman; síndrome de West; lesão de whiplash; síndrome de Williams; doença de Wildon; e síndrome de Zellweger.
[00509] Exemplos de doenças neurodegenerativas também podem incluir, sem limitação, adrenoleucodistrofia (ALD), doença de Alexan- der, doença de Alper, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig), ataxia telangiectasia, doença de Batten (tam- bém conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, syn- drome de Cockayne, degeneração corticobasal, doença de Creu- tzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal, degeneração do lóbulo frontotem- poral, doença de Huntington, demência associada ao HIV, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência por corpos de Lewy, Neuro- borreliose, doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar do tipo 3), atrofia do sistema múltiplo, esclerose múltipla, narcolepsia, doença de Niemann Pick, mal de Parkinson, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doenças de príon, paralisia supranuclear progressiva, doença de Refsum, doença de Sandhoff, doença de Schilder, degeneração combinada subaguda da medula espinhal secundária à anemia perniciosa, doença de Spielmeyer-Vogt-
Sjogren-Batten (também conhecida como doença de Batten), ataxia espinocerebelar (múltiplos tipos com características variáveis), atrofia muscular espinhal, doença de Steele-Richardson-Olszewski, Tabes dorsalis e encefalopatia tóxica.
[00510] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é uma doença autoimune. Exemplos de doenças autoimunes incluem, porém não se limitam a, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doenças in- flamatórias do intestino (IBDs) compreendendo doença de Crohn (CD), e colite ulcerativa (UC) que são condições inflamatórias crônicas com suscetibilidade poligênica.
[00511] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é inflamação, artrite, artrite reumatoide, espondiiartropatias, artrite gotosa, osteoartri- te, artrite juvenil e outras condições artríticas, lupus eritematoso sistê- mico (SLE), condições relacionadas à pele, psoríase, eczema, quei- maduras, dermatite, neuroinflamação, alergia, dor, dor neuropática, febre, distúrbios pulmonares, inflamação pulmonar, síndrome do des- conforto respiratório do adulto, sarcoisose pulmonar, asma, silicose, doença inflamatória pulmonar crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença cardiovascular, arterioesclerose, infarto do miocárdio (incluindo indicações pós-infarto do miocárdio), trombose, insuficiência cardíaca congestiva, lesão de reperfusão cardíaca, assim como as complicações associadas com hipertensão e/ou insuficiência cardíaca tais como lesão vascular de órgãos, restenose, cardiomiopa- tia, derrame cerebral incluindo derrame cerebral isquêmico e hemorrá- gico, lesão por reperfusão, lesão por reperfusão renal, isquemia inclu- indo derrame cerebral e isquemia cerebral, e isquemia resultando do bypass cardíaco/coronariano, distúrbios neurodegenerativos, doença hepática e nefrite, condições gastrointestinais, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável, co- lite ulcerativa, doenças ulcerativas, úlceras gástricas, infecções virais e bacterianas, sepse, choque séptico, sepse gram negativa, malária, meningite, infecção por HIV, infecções oportunistas, caquexia secun- dária à infecção ou malignidade, caquexia secundária à síndrome da imunodeficiência humana adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexo re- lacionado a AIDS), pneumonia, vírus da herpes, mialgias devido à in- fecção, influenza, doença autoimune, reação do enxerto vs. hospedei- ro e rejeições ao aloenxerto, tratamento de doenças de reabsorção óssea, osteoporose, esclerose múltipla, câncer, leucemia, linfoma, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer ósseo, neoplasia derivada de célula epitelial (carcinoma epitelial), carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, câncer gastrointestinal, câncer nos lábios, câncer de boca, câncer esofágico, câncer do intestino delgado, câncer de estô- mago, câncer de cólon, câncer hepático, câncer de bexiga, câncer de pancreas, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de pele, cânceres de célula escamosa e/ou célula basal, câncer de próstata, carcinoma de célula renal e outros cânceres conhecidos que afetam as células epiteliais ao longo do corpo, leuce- mia mielogenosa crônica (CML), leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia promielocítica aguda (APL), angiogenesia incluindo neopla- sia, metástase, distúrbios do sistema nervoso central, distúrbios do sistema nervoso central tendo um componente inflamatório ou apoptó- tico, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, es- clerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, neuropatia peri- férica ou linfoma de células B.
[00512] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado a partir de doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças prolife- rativas e hiperproliferativas, doenças mediadas imunologicamente, do- enças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neuro- degenerativas, doenças cardiovasculares, doenças relacionadas a hormônio, alergias, asma e mal de Alzheimer. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado a partir de um distúrbio proliferativo ou de um distúrbio imune.
[00513] Como moduladores de uma proteína STING, os compostos e composições deste pedido também são úteis na avaliação, estudo e testagem das amostras biológicas. Um aspecto do pedido se refere à modulação da atividade de uma proteína STING em uma amostra bio- lógica, compreendendo colocar a amostra biológica em contato com um composto ou uma composição do pedido.
[00514] O termo "amostra biológica", conforme usado no presente documento, significa uma amostra in vitro ou uma amostra ex vivo, in- cluindo, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corpo- rais ou extratos dos mesmos. A modulação (por exemplo, inibição ou estimulação) da atividade da proteína quinase em uma amostra bioló- gica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas de um versado na técnica. Exemplos das referidas finalidades incluem, porém não se limitam a, transfusão de sangue, transplante de órgãos e armazenamento de espécime biológica.
[00515] Um outro aspecto deste pedido se refere ao estudo de uma proteína STING em fenômenos biológicos e patológicos; o estudo de vias de transdução de sinal intracelular mediadas pela proteína STING. Exemplos dos referidos usos incluem, porém não se limitam aos ensaios biológicos tais como ensaios enzimáticos e ensaios de base celular.
[00516] A atividade dos compostos e composições do presente pe- dido como moduladores STING pode ser avaliada in vitro, in vivo, ou em uma linhagem celular. Os ensaios in vitro incluem ensaios que de- terminam a modulação (por exemplo, inibição ou estimulação) de liga- ção de um ligante STING a uma proteína STING através do ensaio de ligação competitiva. Os ensaios in vitro alternativos quantificam a ca- pacidade do modulador (por exemplo, inibidor ou estimulador) de se ligar à proteína quinase e podem ser medidos seja por radiomarcação do modulador (por exemplo, inibidor ou estimulador) antes da ligação, isolamento do complexo de ligante/proteína e determinação da quanti- dade de radiomarcador ligado. As condições detalhadas para testar um composto utilizadas neste pedido como um modulador ou uma pro- teína STING são apresentadas nos exemplos abaixo.
[00517] De acordo com o acima exposto, o presente pedido provê um método para prevenir ou tratar qualquer uma das doenças ou dis- túrbios descritos no presente documento em um indivíduo que neces- sita do referido tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do pedido ou um enantiomero, diastereômero, estereoisômero, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do pedido. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem necessária va- riará dependendo do modo de administração, da condição específica a ser tratada e do efeito desejado.
[00518] Os compostos e composições do pedido podem ser admi- nistrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia de combinação com um ou mais agente terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, agentes anti- proliferativos, anti-câncer, imunomoduladores (por exemplo, agentes antagonistas da via CTLA-4 e PD-1 e outros agentes imunomodulado- res), terapias anti-inflamatórias, e/ou agente anti-viral e/ou terapias sem fármaco, etc. Por exemplo, os efeitos sinergísticos podem ocorrer com agentes anti-proliferativos, anti-câncer, imunomoduladores (por exemplo, agentes antagonistas da via CTLA-4 e PD-1 e outros agen- tes imunomoduladores), substâncias anti-inflamatórias e/ou anti-virais. No local onde os compostos do pedido são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados va- riarão certamente dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratada e assim por diante.
[00519] A terapia de combinação pode incluir a administração dos compostos em combinação adicional com um ou mais outros ingredi- entes biologicamente ativos (tais como, porém sem se limitar a, um segundo modulador STING, um modulador do eixo cGAS-CDN- STING, ou um modulador envolvido na ativação do interferon do tipo 1 mediado por dsDNA intracelular. Outros ingredientes biologicamente ativos também incluem agentes anti-proliferativos, agentes anti-câncer (por exemplo, agentes quimioterápicos), agentes imunomoduladores (por exemplo, antagonistas da via CTLA-4 e PD-1 e outros agentes imunomoduladores), anticorpos, lipídios, lipossomos, peptídeos, etc. Por exemplo, os compostos do pedido podem ser usados em combi- nação com outros agentes farmaceuticamente ativos, preferivelmente compostos que sejam capazes de aumentar o efeito dos compostos do pedido. Os compostos do pedido podem ser administrados simultane- amente (como uma preparação única ou preparação separada) ou de forma sequential com outra modalidade de terapia com fármaco ou tratamento. Em geral, uma terapia de combinação prevê a administra- ção de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de te- rapia.
[00520] Em uma modalidade, o agente quimioterápico é um agente alquilante; um antibiótico; um anti-metabólito; um agente desintoxican- te; um interferon; um anticorpo policlonal ou monoclonal; um inibidor de EGFR; um inibidor de HER2; um inibidor de histona desacetilase; um hormônio; um inibidor mitótico; um inibidor de MTOR; um inibidor de multi-quinase; um inibidor de serina/treonina quinase; um inibidor de tirosina quinase; um inibidor de VEGF/VEGFR; um derivado de ta-
xano ou taxano, um inibidor de aromatase, uma antraciclina, um fár- maco de direcionamento microtubular, um fármaco de veneno de to- poisomerase, um inibidor de um alvo ou enzima molecular (por exem- plo, um inibidor da quinase), um fármaco análogo da citidina ou qual- quer agente quimioterápico, anti-neoplásico ou anti-proliferativo listado em www.câncer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.
[00521] Os agentes alquilantes são agentes específicos sem fase e eletrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligantes covalentes, através de alquilação, ao DNA através de porções nucleo- fílicas da molécula de DNA tais como grupos fosfato, amino, sulfidrila, hidróxi, carboxila e imidazol. Os referidos grupos de alquilação rom- pem a função do ácido nucleico levando à morte celular. Os exemplos de agentes alquilantes incluem, porém não se limitam a, mostardas nitrogenadas tais como ciclofosfamida (por exemplo, CYTOXAN®), melfalan (por exemplo, ALKERAN®), e clorambucil (por exemplo, LEUKERAN®); alquil sulfonatos tais como busulfan (por exemplo, MYLERAN®); nitrosoureias tais como carmustina (por exemplo, BiC- NU®); e triazenos tais como dacarbazina (por exemplo, DTIC-Dome®).
[00522] Os agentes alquilantes também incluem, porém não se limi- tam a, busulfan (Busulfex) , lomustina (CeeNU), oxaliplatina (Eloxatin), carmustina (Gliadel), ifosfamida (Ifex), mecloretamina (Mustargen), bu- sulfan (Myleran), carboplatina (PARAPLATIN®), cisplatina (CDDP, PLATINOL®), temozolomida (Temodar), tiotepa (Thioplex), bendamus- tina (Treanda), estreptozocina (Zanosar), 5-azacitidina (por exemplo, VIDAZA), decitabina (por exemplo, DECOGEN), temozolomida (por exemplo, TEMODAR e TEMODAL), dactinomicina (também conhecida como actinomicina-D e vendida sob o nome comercial COSMEGEN), melfalan (também conhecido como L-PAM, L-sarcolisina, e mostarda de fenilalanina, vendida sob o nome comercial ALKERAN), altretamina (também conhecida como hexametilmelamina (HMM), vendida sob o nome comercial HEXALEN), carmustina (por exemplo, BCNU), ben- damustina (por exemplo, TREANDA), carboplatina (por exemplo, PA- RAPLATIN®), lomustina (também conhecida como CCNU, vendida sob o nome comercial CEENU®), cisplatina (também conhecida como CDDP, vendida sob os nomes comerciais PLATINOL® e PLATINOL®- AQ), ciclofosfamida (vendida sob os nomes comerciais CYTOXAN® e nEOSAR®), dacarbazina (também conhecido como DTIC, DIC e imi- dazol carboxamida, vendida sob o nome comercial DTIC -DOME®), altretamina (também conhecido como hexametilmelamina (HMM) ven- dida sob o nome comercial HEXALEN®), ifosfamida (por exemplo, IFEX®), procarbazina (por exemplo, MATULANE®), mecloretamina (também conhecida como mostarda nitrogenada, mustina e cloridrato de mecloroetamina, vendida sob o nome comercial MUSTARGEN®), estreptozocina (por exemplo, ZANOSAR®), e tiotepa (também conhe- cido como tiofosfoamida, TESPA e TSPA, e vendida sob o nome co- mercial THIOPLEX®).
[00523] Os antineoplásicos antibióticos são agentes específicos sem fase, que se ligam ou intercalam com DNA. Tipicamente, a refe- rida ação resulta em complexos de DNA estáveis ou ruptura de fila- mento, que rompem a função ordinária dos ácidos nucleicos levando à morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antibióticos inclu- em, porém não se limitam a, actinomicinas tais como dactinomicina (por exemplo, COSMEGEN®), antraciclinas tais como daunorubicin (por exemplo, como uma forma injetável lipossômica como DAUNO- XOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®) e doxorubicina (por exemplo, RUBEX® ou ADRIAMICINA RDF®), e bleomicinas (por exemplo, BLENOXANE®).
[00524] Os antibióticos exemplificadores também incluem, porém não se limitam a, doxorubicina (Adriamicina), doxorubicina lipossomal (Doxil), mitoxantrona (Novantrone), bleomicina (Blenoxane), daunoru-
bicina (Cerubidine), daunorubicinas lipossomal (DaunoXome), dacti- nomicina (Cosmegen), epirubicina (Ellence), idarubicina (Idamicina), plicamicina (Mithracin), mitomicina (Mutamicina), pentostatina (Nipent), valrubicina (Valstar), doxorubicina (por exemplo, ADRIAMICINA® e RUBEX®), bleomicina (por exemplo, LENOXANE®), daunorubicina (também conhecida como cloridrato de dauorubicina, daunomicina, e cloridrato de rubidomicina, vendido sob o nome comercial CERUBIDI- NE®), daunorubicina lipossomal (citrato de daunorubicina lipossomal, vendido sob o nome comercial DAUNOXOME ), mitoxantrona (também conhecida como DHAD, vendida sob o nome comercial NOVANTRO- NE®), epirubicina (por exemplo, ELLENCE™), idarubicina (por exem- plo, IDAMICINA®, IDAMICINA PFS®), e mitomicina C (por exemplo, MUTAMICINA®).
[00525] Os agentes antimetabólitos antineoplásicos são agentes específicos de fase que agem na fase S (síntese do DNA) do ciclo ce- lular através da inibição da síntese do DNA ou através da inibição da síntese da base purina ou pirimidina e com isso limitando a síntese do DNA. Consequentemente, a fase S não continua e a morte celular acontece. Os exemplos de agentes antimetabólitos antineoplásicos incluem, porém não se limitam a, fluorouracila e análogos do mesmo (por exemplo, 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina), monofosfato meto- trexato de 5-fluorodesoxiuridina), citarabina (comumente conhecida como Ara-C, disponível como CYTOSAR-U®) e análogos dos mesmos (por exemplo, azacitidina, 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina)), mercaptopurina (por exemplo, PURINETHOL®) e análogos dos mes- mos (por exemplo, azatioprina), tioguanina (por exemplo, TABLOID®) e análogos dos mesmos (por exemplo, pentostatina, eritrohidroxi- noniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina, e cladribina), gemcitabina (por exemplo, GEMZAR®), e metotrexato.
[00526] Os antimetabólitos exemplificadores também incluem, po-
rém não se limitam a, fluorouracila (Adrucil), capecitabina (Xeloda), hidroxiurea (Hydrea), mercaptopurina (Purinethol), pemetrexed (Alim- ta), fludarabina (Fludara), nelarabina (Arranon), cladribina (Cladribine Novaplus), clofarabina (Clolar), citarabina (Cytosar-U), decitabina (Da- cogen), citarabina lipossomal (DepoCyt), hidroxiurea (Droxia), pralatre- xato (Folotyn), floxuridina (FUDR), gemcitabina (Gemzar), cladribina (Leustatin), fludarabina (Oforta), metotrexato (MTX, Rheumatrex), me- totrexato (Trexall), tioguanina (Tabloid), TS-1 ou citarabina (Tarabine PFS), claribina (2-clorodesoxiadenosina, vendida sob o nome comer- cial LEUSTATIN®), 5-fluorouracila (vendida sob o nome comercial ADRUCIL®), 6-tioguanina (vendida sob o nome comercial PURINE- THOL®), pemetrexed (vendida sob o nome comercial ALIMTA®), cita- rabina (também conhecida como arabinosilcitosina (Ara-C), vendida sob o nome comercial CYTOSAR-U®), citarabina lipossomal (também conhecida como Liposomal Ara-C, vendida sob o nome comercial DE- POCYT™), decitabina (vendida sob o nome comercial DACOGEN®), hidroxiurea e (vendida sob os nomes comerciais HYDREA®, DRO- XIA™ e MYLOCEL™), fludarabina (vendida sob o nome comercial FLUDARA®), floxuridina (vendida sob o nome comercial FUDR®), cla- dribina (também conhecida como 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) vendida sob o nome comercial LEUSTATIN™), metotrexato (também conhecido como ametopterina, metotrexato sódico (MTX), vendido sob os nomes comerciais RHEUMATREX® e TREXALL™), e pentostatina (vendida sob o nome comercial NIPENT®).
[00527] Os agentes desintoxicantes exemplificadores incluem, po- rém não se limitam a, amifostina (Ethyol), e mesna (Mesnex).
[00528] Os interferons exemplificadores incluem, porém não se limi- tam a, interferon alfa-2b (Intron A), e interferon alfa-2a (Roferon-A).
[00529] Os anticorpos policlonais e monoclonais exemplificadores incluem, porém não se limitam a, trastuzumab (Herceptin), ofatumu-
mab (Arzerra), bevacizumab (Avastin), rituximab (Rituxan), cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), tositumomab/iodo131 tositumomab (Bexxar), alemtuzumab (Campath), ibritumomab (Zevalin, In-111, Y-90 Zevalin), gemtuzumab (Mylotarg), eculizumab (Soliris), e ordenosu- mab.
[00530] Os inibidores de EGFR exemplificadores incluem, porém não se limitam a, gefitinib (Iressa), lapatinib (Tykerb), cetuximab (Erbi- tux), erlotinib (Tarceva), panitumumab (Vectibix), PKI-166, canertinib (CI-1033), matuzumab (Emd7200), e EKB-569.
[00531] Os inibidores de HER2 exemplificadores incluem, porém não se limitam a, trastuzumab (Herceptin); lapatinib (Tykerb), e AC-
480.
[00532] Os inibidores de histona desacetilase exemplificadores in- cluem, porém não se limitam a, vorinostat (Zolinza).
[00533] Os hormônios e análogos hormonais são compostos úteis para tratar cânceres nos quais há uma relação entre o(s) hormônio(s) e crescimento e/ou falta de crescimento do câncer. Exemplos de hor- mônios e análogos hormonais úteis no tratamento do câncer incluem, porém não se limitam a, adrenocorticosteroides tais como prednisona e prednisolona; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase tais como anastrozol, letrozol, vorozol, e exemestano; progestinas tais co- mo acetato de megestrol; estrogênios, e anti-estrogênios tais como fulvestrant, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5 -reductases tais como finasterida e dutasterida; anti-estrogênios tais como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, assim como moduladores do receptor de estrogênio seletivo (SERMS) tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.681.835,
5.877.219, e 6.207.716; e hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e análogos dos mesmos; e agonistas e antagonistas de LHRH tais como acetato de goserelina e luprolida.
[00534] Os hormônios exemplificadores também incluem, porém não se limitam a, tamoxifeno (Soltamox, Nolvadex), raloxifeno (Evista), megestrol (Megace), leuprolida (Lupron, Lupron Depot, Eligard, Via- dur), fulvestrant (Faslodex), letrozol (Femara), triptorelina (Trelstar LA, Trelstar Depot), exemestano (Aromasin), goserelina (Zoladex), bicalu- tamida (Casodex), anastrozol (Arimidex), fluoximesterona (Androxy, Halotestin), medroxiprogesterona (Provera, Depo-Provera), estramus- tina (Emcyt), flutamida (Eulexin), toremifeno (Fareston), degarelix (Fir- magon), nilutamida (Nilandron), abarelix (Plenaxis), ou testolactona (Teslac).
[00535] Os agentes antimicrotúbulo, antimitóticos ou inibidores mi- tóticos são agentes específicos de fase ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante M ou a fase mitótica do ciclo celular. Os exemplos de agentes anti-microtúbulo incluem, porém não se limitam a, diterpenoides e vinca alcaloides. Exemplos de diterpenoides inclu- em, porém não se limitam a, paclitaxel (por exemplo, TAXOL®) e o seu análogo docetaxel (por exemplo, TAXOTERE®). Exemplos de vinca alcaloides incluem, porém não se limitam a, vinblastina (por exemplo, VELBAN®), vincristina (por exemplo, ONCOVIN®), e vinore- lbina (por exemplo, NAVELBINE®).
[00536] Os inibidores mitóticos exemplificadores também incluem, porém não se limitam a, paclitaxel (Taxol, Onxol, Abraxane), docetaxel (Taxotere), vincristina (Oncovin, Vincasar PFS), vinblastina (Velban), etoposídeo (Toposar, Etopophos, VePesid), teniposídeo (Vumon), ixa- bepilona (Ixempra), nocodazol, epotilona, vinorelbina (Navelbine), camptotecina (CPT), irinotecan (Camptosar), topotecan (Hycamtin), amsacrina, e lamelarina D (LAM-D).
[00537] Os inibidores de MTOR exemplificadores também incluem, porém não se limitam a, everolimus (Afinitor), temsirolimus (Torisel), rapamune, ridaforolimus, e AP23573.
[00538] Os inibidores de multi-quinase exemplificadores incluem, porém não se limitam a, sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), BIBW 2992, E7080, Zd6474, PKC-412, motesanib, e AP24534.
[00539] Os inibidores de serina/treonina quinase exemplificadores incluem, porém não se limitam a, ruboxistaurina, cloridrato de eri- la/easudila, flavopiridol, seliciclib (CYC202, Roscovitrine), SNS-032 (BMS-387032), Pkc412, briostatina, KAI-9803, SF1126, VX-680, Azd1152, Arry-142886 (AZD-6244), SCIO-469, GW681323, CC-401, CEP-1347, e PD 332991.
[00540] Os inibidores de serina/treonina quinases também incluem bloqueadores de cascata de MAP quinase que incluem bloqueadores de Raf quinases (rafk), quinase ativada por mitógeno ou quinase regu- lada extracelular (MEKs), e quinases reguladas extracelulares (ERKs); e bloqueadores do membro da família C da proteína quinase incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), família IkB quinase (IKKa, IKKb), quinases da família PKB, membros da família AKT quinase e quinases do beta receptor TGF. Os inibidores de serina/treonina quinases também estão descritos em J. Biochem. 126, 799 (1999), Biochem. Pharmacol. 60, 1101 (2000); Câncer Surveys 27, 41 (1996); Cancer Treatment Res. 78, 3 (1995); Bioorg. Med. Chem. Letters 10, 223 (2000); Patente U.S. No.
6.268.391; e Int. J. Cancer 88, 44 (2000).
[00541] As tirosina quinases (também tirosina quinases não recep- toras) incluem, porém não se limitam a, cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinase de adesão focal), tirosina quinase Brutons e Bcr-Abl. Os inibidores de tirosina quinase não receptora são descritos em J. Hema- totherapy Stem Cell Res. 8, 465 (1999) e Annual Rev. Immunol. 15, 371 (1997).
[00542] Os inibidores de tirosina quinase exemplificadores também incluem, porém não se limitam a, erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa),
imatinib (Gleevec), sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), trastuzumab (Herceptin), bevacizumab (Avastin), rituximab (Rituxan), lapatinib (Tykerb), cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), everolimus (Afinitor), alemtuzumab (Campath), gemtuzumab (Mylotarg), temsiroli- mus (Torisel), pazopanib (Votrient), dasatinib (Sprycel), nilotinib (Ta- signa), vatalanib (Ptk787, ZK222584), CEP-701, SU5614, MLN518, XL999, VX-322, Azd0530, BMS-354825, SKI-606 CP-690, AG-490, WHI-P154, WHI-P131, AC-220, e AMG888.
[00543] Os inibidores de VEGF/VEGFR exemplificadores incluem, porém não se limitam a, bevacizumab (Avastin), sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), ranibizumab, pegaptanib, e vandetinib, axitinib, bri- vanib alaninato ((S)-((R)-l-(4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5- metilpirrol[2, 1-f][l,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, também conhecido como BMS-582664), motesanib (TST-(2,3-dihydro- 3,3-dimetil-lH-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3- piridinecarboxamida), e pasireotida (também conhecido como SO 230).
[00544] Os inibidores dos membros da família de fosfotidil inositol-3 quinase incluindo bloqueadores de Pekinese, ATM, DNA-PK, e Ku também podem ser combinados com os compostos do presente pedi- do. Os referidos inibidores são discutidos em Curr. Opinion Immunol. 8, 412 (1996); Oncogene 17, 3301 (1998); Int. J. Biochem. Cell Biol. 29, 935 (1997); e Cancer Res. 60, 1541 (2000).
[00545] Os inibidores de quinase exemplificadores também incluem, porém não se limitam a, Bevacizumab (direciona VEGF), BIBW 2992 (targets EGFR and Erb2), Cetuximab/Erbitux (targets Erb1), Imati- nib/Gleevic (targets Bcr-Abl), Trastuzumab (targets Erb2), Gefiti- nib/Iressa (targets EGFR), Ranibizumab (direciona VEGF), Pegaptanib (direciona VEGF), Erlotinib/Tarceva (direciona Erb1), Nilotinib (direcio- na Bcr-Abl), Lapatinib (direciona Erb1 and Erb2/Her2), GW-
572016/lapatinib ditosylate (direciona HER2/Erb2), Panitumu- mab/Vectibix (direciona EGFR), Vandetinib (direciona RET/VEGFR), E7080 (multiple direciona incluindo RET and VEGFR), Herceptin (dire- ciona HER2/Erb2), PKI-166 (direciona EGFR), Canertinib/CI-1033 (di- reciona EGFR), Sunitinib/SU-11464/Sutent (direciona EGFR e FLT3), Matuzumab/Emd7200 (direciona EGFR), EKB-569 (direciona EGFR), Zd6474 (direciona EGFR e VEGFR), PKC-412 (direciona VEGR e FLT3), Vatalanib/Ptk787/ZK222584 (direciona VEGR), CEP-701 (dire- ciona FLT3), SU5614 (direciona FLT3), MLN518 (direciona FLT3), XL999 (direciona FLT3), VX-322 (direciona FLT3), Azd0530 (direciona SRC), BMS-354825 (direciona SRC), SKI-606 (direciona SRC), CP- 690 (direciona JAK), AG-490 (direciona JAK), WHI-P154 (direciona JAK), WHI-P131 (direciona JAK), sorafenib/Nexavar (direciona RAF quinase, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- ß, KIT, FLT-3, e RET), Dasatinib/Sprycel (BCR/ABL e Src), AC-220 (direciona Flt3), AC-480 (direciona todas as proteínas HER, "panHER"), difosfato de motesanib (direciona VEGF1-3, PDGFR, e c-kit), Denosumab (direcio- na RANKL, inibe SRC), AMG888 (direciona HER3), e AP24534 (múlti- plos alvos incluindo Flt3).
[00546] Os fármacos de direcionamento aos microtúbulos exempli- ficadores incluem, porém não se limitam a, paclitaxel, docetaxel, vin- cristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina.
[00547] Os fármacos de veneno de topoisomerase exemplificadores incluem, porém não se limitam a, teniposida, etoposida, adriamicina, camptotecina, daunorubicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, epirubicina e idarubicina.
[00548] Os fármacos de veneno de topoisomerase adicionais inclu- em inibidores de topoisomerase II, tais como epipodofilotoxinas. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, porém não se limitam a, eto- posida (VP-16, VePESID®) e teniposida (VM-26, VUMON®).
[00549] Os taxanos exemplificadores ou derivados de taxano inclu- em, porém não se limitam a, paclitaxel e docetaxol.
[00550] Antagonistas do anticorpo para a ligação do ligante do re- ceptor quinase também podem servir como inibidores. Os exemplos incluem anticorpo específico Imclone C225 EGFR (vide Cancer Treat. Rev. 26, 269 (2000)), anticorpo Herceptin® erbB2 (vide Breast Cancer Res. 2, 176 (2000)), e anticorpo específico 2CB VEGFR2 (vide Cancer Res. 60, 5117 (2000)).
[00551] Os agentes terapêuticos anti-angiogênicos incluindo inibido- res da angiogênese de MEK não receptor também podem ser combi- nados com os compostos do presente pedido. Os agentes anti- angiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, bevacizumab [Avas- tin™]) e compostos que funcionam por outros mechanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3, endostatina e angiostatina).
[00552] Os agentes terapêuticos adicionais que podem ser combi- nados com os compostos do presente pedido também incluem blo- queadores do domínio SH2/SH3 que rompem a ligação ao domínio SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteínas adaptoras incluindo, subunidade PI3-K p85, quinases da família Src, moléculas adaptoras (She, Crk, Nek, Grb2), e Ras-GAP. Os bloqueadores dos domínios SH2/SH3 como fármacos anticâncer são discutidos em J. Pharm. Toxicol. Methods 34, 125 (1995).
[00553] Agentes terapêuticos adicionais que podem ser combina- dos comos compostos do presente pedido também incluem inibidores da sinalização de mio-inositol tais como bloqueadores de fosfolipase C e análogos de mioinositol. Os referidos inibidores de sinal são descri- tos em New Molecular Targets for Câncer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.
[00554] Os agentes terapêuticos adicionais que podem ser combi- nados com os compostos do presente pedido também incluem inibido- res de oncogene Ras, incluindo inibidores de farnesiltransferase, gera- nil-geranil transferase, e CAAX proteases, assim como oligonucleotí- deos anti-sentido, ribozimas e imunoterapia. Os referidos inibidores são discutidos em J. Biomed. Sci. 7, 292 (2000); Curr. Opin. Lipidology 9, 99 (1998); e BioChim. Biophys. Acta, 1423, 19 (1989).
[00555] Os agentes quimioterápicos, antineoplásicos ou anti- proliferativos gerais exemplificadores que podem ser combinados com os compostos do presente pedido também incluem, porém não se limi- tam a, altretamina (Hexalen), isotretinoina (Accutane, Amnesteem, Claravis, Sotret), tretinoina (Vesanoid), azacitidina (Vidaza), borte- zomib (Velcade) asparaginase (Elspar), levamisol (Ergamisol), mitota- no (Lysodren), procarbazina (Matulane), pegaspargase (Oncaspar), denileukin diftitox (Ontak), porfimer (Photofrin), aldesleucina (Proleu- kin), lenalidomida (Revlimid), bexaroteno (Targretin), talidomida (Tha- lomid), temsirolimus (Torisel), trióxido arsênico (Trisenox), verteporfina (Visudyne), mimosina (Leucenol), (1M tegafur - 0,4 M 5-cloro-2,4- dihidroxipirimidine - 1 M oxonato de potássio), e lovastatina.
[00556] Agentes terapêuticos adicionais que podem ser combina- dos comos compostos do presente pedido também incluem agentes anti-virais incluindo, porém sem se limitar a, inibidores do vírus da he- patite B (HBV), inibidores da protease do vírus da hepatite C (HCV), inibidores de HCV polimerase, inibidores de HCV NS4A, inibidores de HCV NS5 A, inibidores de HCV NS5b e inibidores do vírus da imuno- deficiência humana (HIV).
[00557] Os agentes terapêuticos adicionais que podem ser combi- nados com os compostos do presente pedido também incluem antíge- nos ou adjuvantes incluindo, porém sem se limitar a, molécula coesti- muladora B7, interleucina-2, interferon-y, GM-CSF, antagonistas de
CTLA-4, ligante OX-40/0X-40, ligante CD40/CD40, sargramostim, le- vamisol, vírus vaccinia, Bacilo Calmette-Guerin (BCG), lipossomos, alum, adjuvante completo de Freund ou adjuvante incompleto, endoto- xinas desintoxificadas, óleos minerais, substâncias ativas em superfí- cie tais como lipolecitina, polióis plurônicos, poliânions, peptídeos, e emulsões oleosas ou de hidrocarboneto. Em uma modalidade, os ad- juvantes, tais como hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, po- dem ser adicionados para aumentar a capacidade da vacina de de- sencadear, aumentar ou prolongar uma resposta imune. Em uma mo- dalidade, os materiais adicionais, tais como citoquinas, quimiocinas, e sequências de ácido nucleico bacteriano, do tipo CpG, um agonista 9 do receptor do tipo toll (TLR) assim como agonistas adicionais para TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9, incluindo lipoproteína, LPS, monofosforilipídio A, ácido lipoteicoico, imiquimod, resiquimod, e além dos agonistas (RIG-I) do gene I induzível por ácido retinoico tais como poli I:C, também podem ser usados.
[00558] Os agentes terapêuticos adicionais que podem ser combi- nados com os compostos do presente pedido também incluem agen- tes citotóxicos incluindo, porém sem se limitar a, trióxido arsênico (TRISENOX®), asparaginase (também conhecida como L- asparaginase, e Erwinia L-asparaginase, vendida sob os nomes co- merciais ELSPAR® e KIDROLASE®).
[00559] Os agentes terapêuticos adicionais que podem ser combi- nados com os compostos do presente pedido também incluem retinoi- des incluindo, porém sem se limitar a, alitretinoina (vendida sob o no- me comercial PANRETIN®), tretinoina (ácido all-trans retinoico, tam- bém conhecido como ATRA, vendido sob o nome comercial VESA- NOID®), Isotretinoina (ácido 13-c/s-retinoico, vendido sob os nomes comerciais ACCUTANE®, AMNESTEEM®, CLARAVIS®, CLARUS®, DECUTAN®, ISOTANE®, IZOTECH®, ou ATANE®, ISOTRET®, e
SOTRET®), e bexaroteno (vendido sob o nome comercial TARGRE- TIN®).
[00560] Os agentes quimioterápicos exemplificadores adicionais que podem ser usados em combinação com os compostos do presen- te pedido incluem, porém não se limitam a, acetato de abiraterona, al- tretamina, anidrovinblastina, auristatina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) benze- nossulfonamida, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L- prolil- 1-Lprolina-t-butilamida, caquectina, cemadotina, clorambucil, ci- clofosfamida, 3',4'-didesidro-4'desoxi-8'-norvin-caleucoblastina, doce- taxol, doxetaxel, ciclofosfamida, carboplatina, carmustina, cisplatina, criptoficina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina (DTIC), dactinomi- cina, daunorubicina, decitabina dolastatina, doxorubicina (adriamicina), etoposida, 5-fluorouracila, finasterida, flutamida, hidroxiurea e hidroxiu- rea e taxanos, ifosfamida, liarozol, lonidamina, lomustina (CCNU), MDV3100, mecloretamina (mostarda nitrogenada), melfalan, mivobulin isetionato, rhizoxin, sertenef, estreptozocina, mitomicina, metotrexato, taxanos, nilutamida, nivolumab, onapristona, paclitaxel, pembrolizu- mab, prednimustina, procarbazina, RPR109881, fosfato de estramusti- na, tamoxifeno, tasonermin, taxol, tretinoina, vinblastina, vincristina, sulfato de vindesina e vinflunina.
[00561] Os agentes terapêuticos adicionais que podem ser combi- nados com os compostos do presente pedido também incluem inibido- res da sinalização do ciclo celular, agentes proapoptóticos, inibidores de PARP, produtos terapêuticos de checkpoint e imunomoduladores.
[00562] Os inibidores da sinalização do ciclo celular inibem molécu- las envolvidas no controle do ciclo celular. Uma família de proteínas quinases chamada quinases dependentes de ciclina (CDKs) e a sua interação com uma família de proteínas denominadas ciclinas controla a progressão através do ciclo da célula eucariótica. A ativação e inati-
vação coordenada de diferentes complexos de ciclina/CDK é necessá- ria para a progressão normal através do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão sob desenvolvimento. Por exem- plo, os exemplos de quinases dependentes de ciclina, incluindo CDK2, CDK4, e CDK6 e inibidores para os mesmos são descritos em Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215 (2000).
[00563] Os agentes terapêuticos usados em regimes pro- aptotóticos (por exemplo, oligonucleotídeos antissentido bcl-2) também podem ser usados em combinação com os compostos do presente pedido.
[00564] Conforme usado no presente documento, os inibidores de PARP se referem a um grupo de inibidores farmacológicos da enzima poli ADP ribose polimerase (PARP). Os inibidores de PARP exemplifi- cadores incluem, porém não se limitam a, Olaparib (AZD-2281, Lyn- parza® da Astra Zeneca), Rucaparib (PF-01367338, Rubraca® da Clovis Oncology), Niraparib (MK-4827, Zejula® da Tesaro), Talazopa- rib (BMN-673), Veliparib (ABT-888), Olaparib (AZD-2281), Olaparib TOPARP-A, Rucaparib (PF-01367338, AG014699), CEP 9722, E7016 (desenvolvido pela Eisai), BGB-2901, Iniparib (BSI 201), e 3- aminobezamida.
[00565] Os agentes usados nos regimes imunoterápicos também podem ser úteis em combinação com os compostos do presente pedi- do. As abordagens imunoterápicas, incluindo abordagens ex-vivo e in- vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de pacien- tes, tais como transfecção com citoquinas tais como interleucina 2, in- terleucina 4 ou fator estimulante da colônia de granulócitos- macrófagos, abordagens para diminuir a energia da célula T, aborda- gens usando células imunes transfectadas como células dendríticas transfectadas com citoquina, abordagens usando linhagens de célula tumoral transfectadas com citoquina e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos.
[00566] Conforme usado no presente documento, a terapia dos in- bidores de checkpoint se refere a uma forma de imunoterapia para o tratamento de câncer que direciona checkpoints imunológicos, regula- dores chave do sistema imune que estimulam ou inibem as suas ações, que podem permitir que os tumores se protejam de ataques pelo sistema imune. A terapia de checkpoint pode bloquear check- points inibidores, restaurando a função do sistema imune.
[00567] Conforme usado no presente documento, os "imunomodu- ladores" ou "moduladores imunológicos" se referem a qualquer subs- tância incluindo anticorpos monoclonais que afetam o sistema imune. Os imunomoduladores podem ser usados como agentes antineoplási- cos para o tratamento de câncer. Por exemplo, os imunomoduladores incluem, porém não se limitam a, anticorpos anti-CTLA-4 tais como ipilimumab (YERVOY) e anticorpos anti-PD-1 (Opdivo/nivolumab e Keytruda/pembrolizumab). Outros imunomoduladores incluem, porém não se limitam a, anticorpos ICOS, anticorpos OX-40, anticorpos PD- L1, anticorpos LAG3, anticorpos TIM-3, anticorpos 41BB e anticorpos GITR.
[00568] As vias CLTA-4 e PD-1 são reguladores negativos impor- tantes da resposta imune. As células T ativadas suprarregulam CTLA- 4, que se liga nas células de apresentação de antígeno e inibe a esti- mulação da célula T, expressão genética de IL-2 e proliferação de cé- lula T. PD-1 se liga a células T ativas e suprime a ativação da célula T. Os antagonistas de PD-1 demonstraram efeitos antitumorais. Os antagonistas das vias CTLA-4 e PD-1 que podem ser usados em com- binação com os compostos do presente pedido incluem ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP -224, e MDX-1106.
[00569] Conforme usado no presente documento, os inibidores de
PD-1 e inibidores de PD-L1 se referem a um grupo de inibidores de checkpoint ou inibidores de checkpoint imunológico úteis no tratamen- to do câncer. PD1 e PD-L1 são ambas proteínas presentes na super- fície de células. Os inibidores de PD-1 e PD-L1 agem para inibir a as- sociação do ligante de morte programada (PD-L1) com o seu receptor, proteína 1 da morte celular programada (PD-1). Os inibidores de PD-1 e/ou PD-L1 exemplificadores incluem, porém não se limitam a Nivolu- mab (Opdivo), Pembrolizumab (MK-3475 ou lambrolizumab, Keytruda), Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bavencio), Durvalumab (Imfinzi), pidilizumab, AMP-224, AMP-514, PDR001, cemiplimab, BMS-936559, e CK-301.
[00570] Os métodos anti-PD-Ll e métodos de fabricação dos mes- mos são conhecidos na técnica. Os referidos anticorpos a PD-Ll po- dem ser policlonais ou monoclonais, e/ou recombinantes e/ou humani- zados. Os anticorpos de PD-Ll exemplificadores são divulgados nas Patentes U.S. Nos. 8.217.149, 8.383.796, 8.552.154. 9.212.224, e
8.779.108, e Pedidos de U.S. publicados Nos. 20110280877, 20140341902, e 20130045201. Os anticorpos a PD-Ll adicionais exemplificadores (também referidos como CD274 ou B7-H1) L méto- dos para uso são divulgados nas Patentes U.S. Nos. 7.943.743,
8.168.179, e 7.595.048; WO2014055897, WO2016007235; e publica- ções de Patente U.S. Nos. 20130034559 e 20150274835. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-Ll é BMS-936559 (MDX-1105), MPDL3280A (RG7446), MEDI4736, TECENTRIQ™ (atezolizumab), YW243,55.S70, MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, ou MSB0010718C, ou um anticorpo que compreende o VH e VL descritos na publicação internacional WO2013019906 (por exemplo, SEQ ID NOs: 21 e 24 nas mesmas). Exemplos de anticorpos anti-PD- Ll e mé- todos para produzir os mesmos também são descritos nas publicações internacionais WO 2010077634, WO 2007005874, WO 2011066389,
WO 2013019906, WO 2010077634, Patentes U.S. Nos. 8.217.149 e
8.383.796, e publicação de patente U.S. No. 2013034559.
[00571] Os antagonistas de PD-1 ou inibidores de PD-1 se referem a qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueie a ligação de PD-L1 expressado em uma célula cancero a PD-1 expres- sado em uma célula imune (célula T, célula B ou célula NKT) e preferi- velmente também bloqueie a ligação de PD-L2 expressado em uma célula cancerosa ao PD-1 expressado em uma célula imune. Os no- mes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc e CD273 para PD- L2. As sequências de aminoácido de PD-1 humano podem ser encontradas em NCBI Locus No.: NP_005009. As sequên- cias de aminoácido de PD-L1 humano e PD-L2 podem ser encontra- das em NCBI Locus No.: NP_054862 e nP_079515, respectivamente.
[00572] Os antagonistas de PD-1 incluem um anticorpo monoclonal (mAb), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, o qual especi- ficamente se liga a PD-1 ou PD-L1, e preferivelmente especificamente se liga a PD-1 humano ou PD-L1 humano. O mAb pode ser um anti- corpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades, a região constante humana é selecionada a partir do grupo consistindo das regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, e em modalidades preferidas, a região constante humana é uma região constante de IgG1 ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado a partir do grupo consistindo de fragmentos de Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv.
[00573] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-1 humano são des- critos nas Patentes U.S. Nos. 7.488.802, 7.521.051, 8.008.449,
8.354.509, e 8.168.757, WO 2004004771, WO 2004072286, WO
2004056875, e Publicação de patente U.S. No. 20110271358. Em uma modalidade, mAbs de PD-1 anti-humanos úteis como os antago- nistas de PD-1 incluem: MK-3475, nivolumab, os anticorpos humani- zados h409All, h409A16 and h409A17, que estão descritos na Publi- cação internacional WO 2008156712 e AMP-514.
[00574] Outros antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos as- pectos e modalidades do presente pedido incluem uma imunoadesina que se liga especificamente a PD-1, e preferivelmente especificamente a PD-1 humano, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a por- ção extracelular ou porção de ligação a PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fun- didos a uma região constante tal como uma região Fc de uma molécu- la de imunoglobulina. Exemplos de moléculas de imunoadesão que especificamente se ligam a PD-1 são descritos nas publicações inter- nacionais WO 2010027827 e WO 2011066342. Em uma modalidade, os antagonistas de PD-1 incluem AMP-224 (também conhecido como B7-DCIg), que é uma proteína de fusão PD-L2-FC e se liga a PD-1 humano.
[00575] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é KEYTRU- DA/pembrolizumab, divulgado na Patente U.S. No. 8.168.757 ou Opdi- vo/nivolumab (também conhecido como BMS-936558, MDX-1106, e ONO-4538, divulgado na Patente U.S. No. US 8.008.449.
[00576] Em uma modalidade, o antagonista de CTLA-4 é Yervoy (ipilimumab), descrito nas Patentes U.S. Nos. 6.984.720 e 7.605.238.
[00577] Os outros exemplos adicionais de agentes terapêuticos (agente antineoplásico) para uso em combinação ou coadminstração com um composto do presente pedido incluem anticorpos a ICOS. Os anticorpos agonistas a ICOS ou proteínas de ligação a ICOS são di- vulgados nas Publicações Internacionais WO 2012013004, WO 2014033327, WO 2016120789, Publicações de Patentes U.S. Nos. 20160215059 e US20160304610, por exemplo, SEQ ID NOs: 1-6 ou um equivalente direto do mesmo divulgado na publicação internacional WO 2016120789, um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 7 conforme divul- gada na publicação internacional WO 2016120789, e/ou um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácido pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 8 conforme divulgado na publicação internacio- nal WO 2016120789.
[00578] Os outros exemplos adicionais de agentes terapêuticos (agente antineoplásico) para uso em combinação ou coadminstração com um um composto do presente pedido incluem anticorpos a OXO40. Os referidos anticorpos são descritos nas publicações inter- nacionais WO 2012027328, WO 2013028231 (por exemplo, um anti- corpo compreendendo um VL tendo uma sequência pelo menos 90% idêntica a SEQ ID NO: 10 e/ou um VH tendo uma sequência pelo me- nos 90% idêntica a SEQ ID NO:4 na mesma)
[00579] Os outros exemplos adicionais de agentes terapêuticos pa- ra uso em combinação ou coadministrados com um composto do pre- sente pedido incluem agentes imunoestimuladores. Conforme usado no presente documento, o agente imunoestimulador se refere a qual- quer agente que pode estimular o sistema imune. Conforme usado no presente documento, agentes imunoestimuladores incluem, porém não se limitam a, adjuvantes de vacina, tais como agonistas do receptor do tipo Toll, bloqueadores de checkpoint da célula T, tais como mAbs a PD-1 e CTL4 e agonista de checkpoint da célula T, tais como mAbs agonistas a OX-40 e ICOS. Conforme usado no presente documento, "agente imunoestimulador" se refere a qualquer agente que pode esti- mular o sistema imune. Conforme usado no presente documento, os agentes imunoestimuladores incluem, porém não se limitam a, adju- vantes de vacina.
[00580] Em uma modalidade, os agonistas de TLR incluem, porém não se limitam a, Pam3Cys, um agonista de TLR1/2; CFA, a TLR2 agonist; MALP2, um agonista de TLR2; Pam2Cys, um agonista de TLR2; FSL-I, um agonista de TLR-2; Hib-OMPC, um agonista de TLR- 2; ácido poliinosínico:policitidílico (Poli I:C), um agonista de TLR3; áci- do poliadenosina-poliuridílico (poli AU), um agonista de TLR3; um áci- do poliinosínico-policidílico estabilizado com poli-L-lisina e carboxime- tilcelulose (Hiltonol), um agonista de TLR3; flagelina bacteriana um agonista de TLR5; imiquimod, um agonista de TLR7; resiquimod, um agonista de TLR7/8; loxoribina, um agonista de TLR7/8; e dinucleotí- deo CpG não metilado (CpG-ODN), um agonista de TLR9. Os agonis- tas de TLR adicionais incluem, porém não se limitam a aminoalquil glucosaminida fosfatos (AGPs). Um exemplo de um agonista de TLR4 de ocorrência natural é LPS bacteriano. Um exemplo de um agonista de TLR4 semi-sintético é monofosforil lipídio A (MPL). Os derivados de AGP adicionais são divulgados nas Patentes U.S. Nos. 7.129.219,
6.525.028, e 6.911.434.
[00581] Em uma modalidade, o agente imunoestimulador para uso em combinação com os compostos do presente pedido é um agonista de TLR4. Em uma modalidade, o agonista de TLR4 é CRX-601, CRX- 527, ou CRX 547. Outras modalidades incluem AGPs tais como CRX 602 ou CRX 526.
[00582] Além disso, os compostos do presente pedido podem ser combinados com outros agentes terapêuticos os quais, devido a sua natureza adjuvante, pode agir para estimular o sistema imune a res- ponder aos antígenos de câncer presentes na(s) célula(s) tumorais inativadas. Os referidos adjuvantes incluem, porém não se limitam a, lipídios, lipossomos, bactérias inativadas que induzem a imunidade inata (por exemplo, Listeriamonocytogenes inativados ou atenuados), composições que mediam a ativação imune inata através de, recepto- res do tipo (NOD) (NLRs), receptores do tipo (RIG)-I baseados em ge-
ne induzível do ácido retinoico (RLRs), e/ou receptores de lectina do tipo C (CLRs). Exemplos de PAMPs incluem lipoproteínas, lipopolipep- tídeos, peptidoglicanas, zimosan, lipopolissacarídeo, porinas neisseri- ais, flagelina, profilina, galactoceramida, muramil dipeptídeo. Peptido- glicanas, lipoproteínas e ácidos lipoteicoicos são componentes da pa- rede celular de Gram-positivos. Os lipopolissacarídeos são expressa- dos pela maioria das bactérias, com MPL sendo um exemplo. Flageli- na se refere ao componente estrutural de flagelos bacterianos que são secretados por bactérias patogênicas e comensais, rt- Galactosilcera- mida (rt.-GalCer) é um ativador de células T exterminadoras naturais (NKT). O muramil dipeptídeo é um motivo de peptidoglicana bioativa comum a todas as bactérias.
[00583] Os outros exemplos adicionais de agentes terapêuticos pa- ra uso em combinação ou coadministrados com um composto do pre- sente pedido incluem inibidores de IDO (por exemplo, Epacadostat, conforme divulgado na Patente U.S. No. 8.034.953), inibidores de CD73 e antagonistas de A2a e A2b adenosina.
[00584] Em uma modalidade, os compostos podem ser administra- dos em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos separa- dos, por exemplo, um agente quimioterápico, um agente imunoterápico ou um agente terapêutico adjuntivo.
[00585] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico útil na pre- venção ou tratamento de infecções bacterianas e virais. Exemplos dos referidos agentes incluem, sem limitação: inibidores de polimerase tais como those divulgados nas Publicações internacionais WO 2004037818 e WO 2006045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV- 796, R-803, R1728, R1626, assim como aqueles divulgados na publi- cação WO 2006018725, WO 2004074270, WO 2003095441, publica- ção de patente U.S. No. 20050176701, WO 2006020082, WO
2005080388, WO 2004064925, WO 2004065367, WO 2003007945, WO 2002004425, WO 2005014543, WO 2003000254, EP 1065213, WO 2001047883, WO 2002057287, WO 2002057245; inibidores de replicação tais como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lami- vudina, e agentes similares; inibidores de protease tais como os inibi- dores de HIV protease saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, am- prenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, e os inibidores de HCV protease BILN2061, VX-950, SCH503034, e agentes similares; inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos e nucleotídeos tais como zidovudina, didanosina, la- mivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, disproxil fumarato de tenofovir, alafenamida fumarato/hemifumarato de tenofovir, e agentes similares; inibidores de transcriptase reversa não nucleosídica (incluindo um agente tendo atividade anti-oxidação tal como immunocal, oltipraz etc.) tais como nevirapina, delavirdina, efavi- renz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina, rilpivirina, e agentes similares; inibidores de entrada tais como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS- 806, 5-Helix, e agentes similares; inibidores de integrase tais como do- lutegravir, elvitegravir, raltegravir L-870,180, e agentes similares; inibi- dores de brotamento tais como PA-344 e PA-457, e agentes similares; inibidores do receptor de quimiocina tais como vicriviroc (Sch-C), Sch- D, TAK779, maraviroc (UK-427,857), TAK449, assim como aqueles divulgados na publicação WO 2002074769, WO 20040054974, WO 2004055012, WO 2004055010, WO 2004055016, WO 2004055011, e WO 2004054581, e agentes similares; intensificadores farmacocinéti- cos tal como cobicistat; inibidores de neuraminidase tais como CS- 8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir, e agentes similares; bloquea- dores do canal iônico tais como amantadina ou rimantadina, e agentes similares; RNA interferente e oligonucleotídeos antissentido e tais co- mo ISIS-14803 e agentes similares; e agentes antivirais de mecanismo de ação não determinado, por exemplo aqueles divulgados na publica- ção internacional WO 2005105761, WO 2003085375, WO 2006122011, ribavirin, e agentes similares.
[00586] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento de infecções de herpesvirus associados ao sar- coma de Kaposi (relacionados a KSHV e KSHV) incluindo, sem limita- ção, agentes quimioterápicos tais como bleomicina, vinblastina, vin- cristina, ciclofosfamida, prednisona, alitretinoina e antraciclinas lipos- somais tais como doxorubicina, daunorubicina, imunoterápicos tais como Rituximab, Tocilizumab, Siltuximab, e outros tais como Paclitaxel e Rapamicina.
[00587] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento de infecção TB por Mycobacterium tuberculosis) e Tularemia (Franciseiia tularensis), incluindo, sem limitação, agentes orais de primeira linha isoniazida, Rifampicina, pirazinamida, etambu- tol, estreptomicina, rifabutina; agentes injetáveis incluindo canamicina, amicacina, capreomicina, estreptomicina; fluoroquinolonas incluindo levofloxacino, moxifloxacino, ofloxacino; agentes bacteriostáticos orais ácido para-aminosalicílico, cicloserina, terizidona, tionamida, protiona- mida; SQ-109 PNU-100480, Rifapentina, Linezolida, PA-824 AZD5847, Gatifloxacino, Moxifloxacino, Sirturo (bedaquilina) Delamanida (OPC- 67683) e agentes com mecanismo não determinado de ação no trata- mento de TB resistente ao fármaco, incluindo clofazimina, linezolida, amoxicilina/clavulanato, tioacetazona imipenem/cilastatina, alta dose de isoniazida, claritromicina, e ciprofloxacino.
[00588] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um agente antimicobacteriano (tais como isoniazida (INH), ehambutol (Myambutol®), rifampin (Rifadin®), e pira- zinamida (PZA)), um antibiótico bactericida (tais como rifabutin (Myco- butin®) ou rifapentina (Priftin®)), um aminoglicosídeo (Capreomici- na®), uma fluorquinolona (levofloxacino, moxifloxicino, ofloxacino), tio- amida (ehionamida), ciclosporina (Sandimmune®), ácido para- aminosalicíclico (Paser®),cicloserina (Seromicina®), canamicina (Kan- trex®), estreptomicina, viomicina, capreomicina (Capastat®)), fumarato de bedaquilina (Sirturo®), oxazolidinona (Sutezolid®), PNU-100480, ou delamanid (OPC-67683).
[00589] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento de Chlamydia incluindo, sem limitação, Azitromi- cina, Doxiciclina, Eritromicina, Levofloxacino e Ofloxacino.
[00590] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento de infecção por Plasmodium incluindo, sem limi- tação, cloroquina, atovaquone-proguanil, artemeter-lumefantrina, me- floquina, quinina, quinidina, doxociclina, cindamicina, artesunato, e primaquina.
[00591] No tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS), os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com um bloqueador de glutamato (Riluzole (Rilutek®)), quinidina (Nuedexta ®), anticolinérgicos (amitriptyline ®, Artane ®, adesivo de escopolamina (Transderm Scop ®)), simpatomiméticos (pseudoefedri- na), mucolíticos (guaifenesina), ou analgésicos (tramadol (Ultram ®); ketorolac (Toradol®); morfina; ou adesivo de fentanil (Duragesic®)).
[00592] No tratamento de esclerose múltipla, os compostos do pre- sente pedido podem ser usados em combinação com corticoesteroides (prednisona, metilprednisolona), Interferon Beta 1-A (Avonex®, Exta-
via®, Rebif®, Betaseron®), peginterferon beta-ΙΑ (Plegridy®), acetate de glatirâmero (Copaxone®); acetato de glatirâmero (Glatopa®- equivalente genérico de Copaxona); Dimetil fumarato (Tecfidera®); Fingolimod (Gilenya®)); teriflunomida (Aubagio®); dalfampridina (Am- pira®); daclizumab (Zinbryta); alemtuzumab (Lemtrada®); natalizumab (Tysabri®); ou cloridrato de mitoxantrona (Novantrone®).
[00593] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com uma ou mais vacinas ou antígenos imunogênicos úteis na prevenção e tratamento de infecções virais. As referidas vaci- nas ou antígenos imunogênicos incluem, sem limitação, proteínas ou partículas derivadas de patógenos tais como vírus atenuado, partícu- las de vírus e proteínas virais tipicamente usadas como substâncias imunogênicas. Exemplos de vírus e antígenos virais incluem, sem li- mitação, Poliovírus, Coronaviridae e Coronavírus, Rinovírus (todos os subtipos), Adenovíruses (todos os subtipos), Hepatite A, Hepatite B, Hepatite C, Hepatite D, papillomavirus humano (incluindo todos os subtipos), vírus da raiva, vírus linfotrópico de célula T humana (todos os subtipos), vírus da rubeola, vírus da caxumba, vírus da Coxsackie A (todos os subtipos), vírus da Cosackie B (todos os subtipos), enterovi- rus humanos, vírus da herpes incluindo citomegalovírus, vírus de Eps- tein-Barr, vírus da herpes humana (todos os subtipos), vírus herpes simplex, vírus varicella zoster, vírus da imunodeficiência humana (HIV) (todos os subtipos), vírus de Epstein-Barr, Reovírus (todos os subti- pos), Filovírus incluindo vírus Marburg e vírus Ebola (todas as cepas), Arenavírus incluindo vírus da coriomeningite linfocítica, vírus Lassa, vírus Junin e vírus Machupo, Arbovírus incluindo vírus do Nilo Ociden- tal, vírus da Dengue (todos os sorotipos), vírus da Zika, vírus da febre do carrapato Colorado, vírus Sindbis, Togaviraidae, Flaviviridae, Bun- yaviridae, Reoviridae, Rhabdoviridae, outhomyxoviridae, Poxvírus in- cluindo ortopoxvírus (vírus da varíola virus, vírus de monkeypox, vírus vaccinia, vírus da variola bovina), yatapoxvírus (vírus tanapox, vírus do tumor de macaco Yaba), parapoxvírus, molluscipoxvírus, febre amare- la, Hantavírus incluindo Hantaan, Seoul, Dobrava, Sin Nombre, Puu- mala, e Dobrava-like Saaremaa, vírus para influenza humana e vírus da influenza (todos os tipos), vírus da influenza H1N1 e influenza suí- na, vírus sincitial respiratório (todos os subgrupos), rotavírus incluindo rotavírus A-E humano, rotavírus bovino, rotavírus do macaco reso, Po- liomavírus incluindo vírus símio 40, vírus JC, vírus BK, Coltivírus, vírus eyach, calcivírus e Parvoviridae incluindo dependovírus, parvovírus e eritrovírus.
[00594] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil na prevenção ou tratamento de infecções virais, por exemplo terapias imunes (por exemplo, interferon ou outras citoqui- nas/quimiocinas, moduladores do receptor de citoquina/quimiocina, agonistas ou antagonistas de citoquina e agentes similares); e vacinas terapêuticas, agentes anti-fibróticos, agentes anti-inflammatories tais como corticoesteroides ou NSAIDs (agentes anti-inflamatórios não es- teroides) e agentes similares.
[00595] Os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com outros agentes anti-inflamatórios, incluindo corticoes- teroides orais ou tópicos, agentes anti-TNF, ácido 5-aminosalicílico e preparações de mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas, metotrexa- to, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores de calcineurina, ácido mico- fenólico, inibidores de mTOR, inibidores de JAK, inibidores de Syk, agentes biológicos anti-inflamatórios, incluindo biológicos anti-IL6, agentes anti-Ill, biológicos anti-IL17, anti-CD22, agentes anti-integrina, anti-IFNa, anti-CD20 ou biológicos CD4 e outros inibidores de citoqui- na ou biológicos para receptores de células T ou células B ou interleu- cinas.
[00596] Por exemplo, no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico e distúrbios relacionados ao lúpus, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico, incluindo, um corticoesteroide (tais como prednisolona (Delatsone®, ouapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), um agente imunossupressor (tais como metotrexato (Rhuematrex®, Tre- xall®), dexametasona (Decadron®, Solurex®), Micofenolato de mofeti- la (Cellcept®), Tacrolimus®, Sirolimus®), terapia com células B (be- limumab (Benlysta®), inibidores de célula B (Atacicept®, Apratuzu- mab® (anti-CD22), SBI-087 (anti-CD20), um anticorpo anti-BAFF (LY2127399, A623), Velcade®), azatioprina (Azasan®, Imuran®), triamcinolona (Clinacort®, Kenalog-10®), hidroxicloroquina (Plaque- nil®), talidomida (Immunoprin®, Contergan®), terapia com imunoglo- bulina (HyQiva®, Flebogamma®, Gamunex®, Privigen®, Gamma- gard®), terapia anti-interferon-alfa (Rontalizumab®, Sifalimumab®, AGS-009®, IFN Kinoid), bloqueadores de TLR7 e TLR9 (IMO-3100), terapias anti-citoquina (anti-IL6 (CNTO-136), anti-interferon-gamma (AMG811), terapia com imunomodulador (Lupuzor™, Abatacept, ou- encia®, AMG557, Laquinimod, Paquinimod, Leflunomide, anti-ICOS (Medi-570), anticorpo ligante anti-CD40 (CDP7657)), e/ou um inibidor da agregação de plaquetas (aspirina).
[00597] No tratamento de vasculite e doença com inflamação de vasos sanguíneos pequenos ou médios, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com agentes alquilantes (ciclofosfamida, Cytoxan®), anticorpo anti-reumatico anti-CD20 (Ritu- xan®, Rituximab®), e inibidores anti-TNF (Etanrcept®).
[00598] No tratamento de psoríase, os compostos do presente pe- dido podem ser usados em combinação com ixekizumab, tildrakizu- mab (MK-3222), ou secukinumab (AIN457).
[00599] Em uma modalidade, pelo menos um outro agente terapêu-
tico é selecionado a partir de um corticoesteroide inalado, um beta agonista de longa ação, uma combinação de um corticoesteroide ina- lado e um beta agonista de longa ação, um beta agonista de curta ação, um modificador de leucotrieno, um anti-IgE, um broncodilatador de metilxantina, um inibidor de células mastócitas, e um antagonista muscarínico de longa ação.
Por exemplo, no tratamento de asma, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com um corticoesteroide inalado ((ICS) tais como propionato de fluti- casona (Flovent®), dipropionato de beclometasona (QVAR®), bude- sonida (Pulmicort), trimcinolona acetonida (Azmacort®), flunisolida (Aerobid®), fuorato de mometasone (Asmanex® Twisthaler®), ou Ci- clesonida (Alvesco®)), um beta agonista de longa ação ((LABA) tais como fumarato de formoterol (Foradil®), xinafoato de salmeterol (Se- revent®)), uma combinação de um ICS e LABA (tais como furoato de fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta®), inalação com formoterol/ bude- sonida (Symbicort®), diproprionato de beclometasona/formoterol (Inuvair®), e propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), um beta agonista de curta ação ((SABA) tais como sulfato de albuterol (Pro- Air®, Proventil HFA®, Ventolin HFA®, solução para inalação Ac- cuNeb®), tartarato de levalbuterol (Xopenex® HFA), brometo de ipra- trópio/albuterol (Combivent® Respimat®), brometo de ipratrópio (Atro- vent® HFA), um modificador de leucotrieno (tais como montelucaste sódico (Singulair®), zafirlukast (Accolate®),ou zileuton (Zyflo®), e anti- IgE (tais como omalizumab (Xolair®)), um broncodilatador de metilxan- tina (tais como teofilina (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, As- bron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, Slo-Phyllin®, Somophyl- lin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, The- ophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), um inibidor de célula mastó-
cita (tais como cromulin sódico (Nasalcrom®) e nedocromil sódico (Ti- lade®)), um antagonista muscarínico de longa ação ((LAMA) tais como furoato de mometasona diidratado/ formoterol (Dulera®)).
[00600] Outros agentes que podem ser adequados para uso na te- rapia de combinação no tratamento de asma incluem um inibidor da proteína tirosina quinase (masitinib), antagonista do receptor CRTH2/D-prostanoide (AMG 853), indacaterol (Arcapta®Neohaler®), um aerossol de inalação de epinefrina (E004), furoato de fluticaso- na/propionato de fluticasona, inalação com vinanterol/ pó de furoato de fluticasona (Relovair™), propionato de fluticasona/ fumarato de formo- terol desidratado (Flutiform®), reslizumab, inalação com pó seco de salbutamol, brometo de tiotrópio (Spiriva®HandiHaler®), formote- rol/budesonida (Symbicort®SMART®), furoato de fluticasona (Ve- ramyst®), Vectura's VR506, lebrikizumab (RG3637), uma combinação de fosfodiesterase (PDE)-3 e inibidor de (PDE)-4 (RPL554).
[00601] Em uma modalidade, pelo menos um outro agente terapêu- tico é selecionado a partir de um beta agonista de longa ação, um an- ticolinérgico inalado de longa ação ou um antagonista muscarínico, um inibidor de fosfodiesterase, uma combinação de um corticosteroide inalado e beta agonista de longa ação, um beta agonista de curta ação, e um corticoesteroide inalado. Por exemplo, no tratamento de COPD, os compostos do presente pedido podem ser usados em com- binação com um LABA (tais como xinafoato de salmeterol (Serevent), umeclidínio/vilanterol (Anoro Ellipta®), umeclidínio (Incruse Ellipta®), tartarato de aformoterol (Brovana®), pó para inalação de fumarato de formoterol (Foradil®), maleato de indacterol (Arcapta® Neohaler®), ou propionato de fluticasona/fumarato de formoterol desidratado (Fluti- form®)), um anticolinérgico inalado de longa ação (ou antagonista muscarínico, tais como brometo de tiotrópio (Spiriva®), e brometo de aclidínio (Tudorza® Pressair®), um inibidor de fosfodiesterase (PDE-r)
(tais como roflumilast, Daliresp®), uma combinação de ICS/LABA (tais como furoato de fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta®), propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), budesonida/formoterol (Symbicort®), mometasona/formoterol (Dulera®), brometo de ipratrópio/ sulfato de albuterol (Duoneb®, Atrovent®), albuterol/ipratrópio (Combivent Res- pimat®)), um SABA (tais como brometo de ipratrópio (Atrovent®), e sulfato de albuterol (ProAir®,Proventil®)), e um ICS (tais como bude- sonida (Pulmicort®) e propionato de fluticasona (Flovent®), dipropiona- to de beclometasona (QVAR®).
[00602] Outros agentes que podem ser adequados para uso na te- rapia de combinação no tratamento de COPD incluem SCH527123 (um antagonista de CXCR2), brometo de glicoprônio ((NVA237) See- bri® Breezhaler®), brometo de glicopirrônio e maleato de indacaterol ((QVA149) Ultibro® Breezhaler®), glicopirrolato e fumarato de formote- rol (PT003), maleato de indacaterol (QVA149), olodaterol (Striverdi® Respimat®), tiotrópio (Spiriva®)/olodaterol (Striverdi® Respimat®), e inalação com aclidínio/formoterol.
[00603] Em uma modalidade, pelo menos um outro agente terapêu- tico é selecionado a partir de um corticoesteroide oral, anti-timócito globulina, talidomida, clorambucil, um bloqueador do canal de cálcio, um emoliente tópico, um inibidor de ACE, um inibidor da recaptação de serotonina, um inibidor do receptor de endotelina-1, um agente anti- fibrótico, um inibidor da bomba de protons ou imatinib, ARG201, e toci- lizumab.
[00604] For exemplo, no tratamento de escleroderma sistêmica, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com um corticoesteroide oral (tais como prednisolona (Delatsone®, ouapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), um agente imu- nossupressor (tais como metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclos- porina (Sandimmune®), anti-timócito globulina (Atgam®), micofenolato de mofetila (CellCept®), ciclofosfamida (Cytoxan®), FK506 (tacroli- mus), talidomida (Thalomid®), clorambucil (Leukeran®), azatioprina (Imuran®, Azasan®)), um bloqueador do canal de cálcio (tais como nifedipina (Procardia®, Adalat®) ou nicardipina (Cardene®), um emoli- ente tópico (pomade de nitroglicerina), um inibidor de ACE (tais como lisinopril (Zestril®, Prinivil®), diltaizem (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), um inibidor da recapta- ção de serotonina (tal como fluoxetina (Prozac®)), um inibidor do re- ceptor de endotelina-1 (tais como bosentan (Tracleer®) ou epoproste- nol (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)), um agente anti-fibrótico (tais como colchicinas (Colcrys®), ácido para-aminobenzoico (PABA), dime- til sulfóxido (DMSO), e D-penicilamina (Cuprimine®, Depen®), interfe- ron alfa e interferon gamma (INF-g)), um inibidor da bomba de protons (tais como omeprazol (Prilosec®), metoclopramida (Reglan®), lanso- prazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium®), pantoprazol (Protonix®), rabeprazol (Aciphex®)) ou imatinib (Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), belimumab (Benlysta®), tocilizumab (Actema®).
[00605] No tratamento da syndrome de Sjogren, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com agentes anti- reumáticos (hidroxicloroquina e Plaquenil®, Ridaura®, Kineret®), ago- nistas colinérgicos (Salagen®, Evoxac®), um inibidor de JAK (Xeli- janz®, e tratamentos anti-TNF (Remicade®, Humira®, Enbrel®, Cimzia®, Simponi®).
[00606] Em uma modalidade desta invenção, pelo menos um outro agente terapêutico é um fator de crescimento neurotrófico ciliar ou um agente de transferência genética. Por exemplo, no tratamento de reti- nite pigmentosa, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com um fator de crescimento neurotrófico ciliar (NT- 501-CNTF) ou agente de transferência genética, UshStat®.
[00607] Em uma modalidade desta invenção, pelo menos um outro agente terapêutico é selecionado a partir de uma vacina para influenza inativada trivalente (IIV3), uma vacina para influenza inativada quadri- valente (IIV4), uma vacina para influenza recombinante trivalente, uma vacina para influenza atenuada viva quadrivalente, um agente antiviral ou vacina inativada para influenza. Por exemplo, no tratamento de in- fluenza, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com uma vacina para influenza inativada trivalente (IIV3) (tais como Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzo- ne®), uma vacina para influenza inativada quadrivalente (IIV4) (tais como Fluarix® Quadrivalent, Flulaval® Quadrivalent, Fluzone® Qua- drivalent), uma vacina para influenza recombinante trivalente (tal como FluBlok®), uma vacina para influenza atenuada viva quadrivalente (tal como FluMist® Quadrivalent), um agente antiviral (tal como oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®), rimantadina (Flumadine®), ou amantadina (Symmetrel®)), ou Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflu- cel, ou VaxiGrip®.
[00608] No tratamento de uma infecção por staphylococcus, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com um antibiótico (tais como uma β-Lactama cefalosporina (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef®, etc), nafcilina (Unipen®), uma sulfonamida (sulfametoxazol e trimetoprim (Bacrim®, Septra®,) sulfasalazina (Azul- fidine®), acetil sulfisoxazol (Gantrisin®), etc), ou vancomicina (Vanco- cin®)).
[00609] Em uma modalidade, pelo menos um outro agente terapêu- tico é selecionado a partir de um imunomodulador tópico ou inibidor de calcineurina, um corticoesteroide tópico, um corticoesteroide oral, um interferon gamma, uma anti-histamina ou um antibiótico. Por exemplo, no tratamento de dermatite atópica, os compostos do presente pedido podem ser usados em combinação com um imunomodulador tópico ou inibidor de calcineurina (tais como pimecrolimus (Elidel®) ou pomade de tacrolimus (Protopic®)), um corticoesteroide tópico (tais como hi- drocortisona (Synacort®, Westcort®), betametasona (Diprolene®), flu- randrenolida (Cordan®), fluticasona (Cutivate®), triamcinolona (Kena- log®), fluocinonida (Lidex®), e clobetasol (Temovate®)), um corticoes- teroide oral (tais como hidrocortisona (Cortef®), metil prednisolona (Medrol®), ou prednisolona (Pediapred®, Prelone®), um imunossu- pressor (tais como ciclosporina (Neoral®) ou interferon gamma (Alfe- ron N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), uma anti-histamina (para coceira tais como Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), um antibiótico (tais como derivados de penicilina flucloxacilina (Floxapen®) ou dicloxacili- na (Dynapen®), eritromicina (Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm®, etc.)), um agente imunossupressor não esteroide (tais como azatioprina (Imuran®, Azasan®), metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclospo- rina (Sandimmune®), ou micofenolato de mofetila (CellCept®)).
[00610] Em uma modalidade, os compostos podem ser administra- dos em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos separa- dos, por exemplo, um agente quimioterápico, um agente imunoterápi- co, ou an agente terapêutico adjuntivo, e um ou mais dos outros se- gundos agentes conforme descrito no presente documento.
[00611] Conforme usado no presente documento, "terapia de com- binação" ou "co-terapia" inclui a administração de um composto do presente pedido, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, e pelo menos um segundo agente como parte de um regime de tratamento específico que pretende prover o efeito benéfico a partir da co-ação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combi- nação inclui, porém não se limita a, co-ação farmacocinética ou farma- codinâmica resultando da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação tipicamen- te é realizada sobre um período de tempo definido (geralmente minu- tos, horas, dias ou semanas dependendo da combinação seleciona-
da). A "terapia da combinação" pode ser, mas geralmente não preten- de abranger a administração de dois o mais desses agentes terapêuti- cos como parte de regimes de monoterapia separados que incidental- mente e arbitrariamente resultam nas combinações do presente pedi- do.
[00612] "Terapia de combinação" pretende abranger a administra- ção desses agentes terapêuticos de uma forma sequencial, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente, assim como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma forma substancialmente simultânea. A administração substancialmente simultânea pode ser alcançada, por exemplo, ao se administrar ao indivíduo uma única cápsula tendo uma razão fixa de cada agente terapêutico ou em múlti- plas, únicas cápsulas para cada dos agentes terapêuticos. A adminis- tração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente te- rapêutico pode ser efetuada por qualquer via adequada incluindo, po- rém sem se limitar a, vias orais, vias intravenosas, vias intramuscula- res, e absorção direta através dos tecidos de membrana mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da com- binação selecionada pode ser administrado por injeção intravenosa enquanto os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente. Alternadamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrado por injeção intravenosa. A sequência na qual os agentes terapêuticos são administrados não é estritamente crítica.
[00613] "Terapia de combinação" também abrange a administração dos agentes terapêuticos conforme descrito no presente documento em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ati-
vos e terapias sem fármaco (por exemplo, cirurgia ou tratamento com radiação). No local onde a terapia de combinação ainda compreende um tratamento sem fármaco, o tratamento sem fármaco pode ser con- duzido em qualquer momento adequado de modo que um efeito bené- fico a partir da co-ação da combinação dos agentes terapêuticos e tra- tamento sem fármaco seja alcançada. Por exemplo, em casos ade- quados, o efeito benéfico ainda é alcançado quando o tratamento sem fármaco é temporiamente removido da administração dos agentes te- rapêuticos, talvez por dias ou ainda semanas.
[00614] Conforme usado no presente documento, o termo "resposta imune" se refere a qualquer um dos que seguem: resposta imune es- pecífica, resposta imune não específica, ambas resposta específica e não específica, resposta inata, resposta imune primária, imunidade adaptative, resposta imune secundária, resposta imune de memória, ativação de célula imune, proliferação de célula imune, diferenciação de célula imune e expressão de citoquina. Em uma modalidade, um composto do presente pedido, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, é administrado em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais incluindo compostos antivirais, vacines que devem estimular uma resposta imune a um ou mais antígenos predeterminados, adjuvantse, antagonistas da via de CTLA-4 e PD-1 e outros agentes imunomoduladores, lipídios, lipossomos, agentes anti- câncer e agentes quimioterápicos, etc. Definições
[00615] Listadas abaixo estão as definições de vários termos usa- dos neste pedido. Essas definições se aplicam aos termos à medida que eles são usados ao longo deste relatório descritivo e reivindica- ções, a menos que limitado de outra forma em casos específicos, seja individualmente ou como parte de um grupo maior.
[00616] O termo "alquila," conforme usado no presente documento,
se refere a radicaé Hidrocarboneto saturados, retos ou de cadeia rami- ficada contendo, em certas modalidades, entre um e seis átomos de carbono. Exemplos de radicais C1-C6 alquila incluem, porém não se limitam a radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, neopentila e n-hexila.
[00617] O termo "alquenila," conforme usado no presente documen- to, denota um grupo monovalente derivado de uma porção hidrocarbo- neto contendo, em certas modalidades, de dois a seis átomos de car- bono tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. A ligação dupla pdoe ou não ser o ponto de ligação a um outro grupo. Os grupos alquenila incluem, porém não se limitam a, por exemplo, etenila, pro- penila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, e similares.
[00618] O termo "alquinila," conforme usado no presente documen- to, denota um grupo monovalente derivado de uma porção hidrocarbo- neto contendo, em certas modalidades, de dois a seis átomos de car- bono tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. A ligação tripla pode ou não ser o ponto de ligação a um outro grupo. Os grupos alquinila incluem, porém não se limitam a, por exemplo, etinila, propini- la, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, e similares.
[00619] O termo "alcóxi" se refere a um radical -O-alquila.
[00620] Os termos "hal", "halo" e "halogênio" conforme usados no presente documento, se referem a um átomo selecionado a partir de flúor, cloro, bromo e iodo.
[00621] O termo "cicloalquila", conforme usado no presente docu- mento, denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico parcialmente insaturado ou monocíclico ou policíclico saturado. Exemplos de C3-C8 cicloalquila incluem, porém sem se limi- tar a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentila e ciclooctila; e exemplos de C3-C12-cicloalquila incluem, porém sem se limitar a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo [2,2.1] heptila, e biciclo [2,2,2] octila.
[00622] O termo "cicloalquenila," conforme usado no presente do- cumento, denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico parcialmente insaturado ou monocíclico ou policíclico saturado compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Exemplos de C4-C8 cicloalquenila incluem, porém sem se limitar a, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclopentenila e ciclooctenila.
[00623] O termo "arila," conforme usado no presente documento, se refere a um sistema de composto de anel monocíclico ou policíclico saturado tendo um ou mais anéis aromáticos, fundidos ou não fundi- dos, incluindo, porém sem se limitar a, fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila, indenila, e similares.
[00624] O termo "aralquila," conforme usado no presente documen- to, se refere a um resíduo alquila, tal como aquele descrito no presente documento, ligado a um anel arila, tal como aquele descrito no presen- te documento. Exemplos incluem, porém não se limitam a, benzila, fenetila, e similares.
[00625] O termo "heteroarila," conforme usado no presente docu- mento, se refere a um sistema de anel, radical fundido ou não fundido mono ou policíclico (por exemplo, bi-, ou tricíclico ou mais) tendo pelo menos um anel aromático, tendo de cinco a dez átomos de anel dos quais um átomo de anel é selecionado a partir de S, O, e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos adicionais independente- mente selecionados a partir de S, O, e N; e os átomos de anel restan- tes são carbono. A heteroarila inclui, porém não se limita a, piridinila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, iso-
quinolinila, benzimidazolila, benzooxazolila, quinoxalinila, indazoila, cinolinila, ftalazinila, piridazinila, indolila, acridinila, benzoquinolinila, pirimidinila, purinila, pirrolopirimidinila, quinoxalinila, quinazolinila, in- dazolinila, e ftalazinila, e similares.
[00626] O termo "heteroaralquila", conforme usado no presente do- cumento, se refere a um resíduo alquila, tal como aquele descrito no presente documento, ligado a um anel heteroarila, tal como aquele descrito no presente documento. Exemplos incluem, porém não se limitam a, piridinilmetila, pirimidiniletila, e similares.
[00627] De acordo com o pedido, qualquer uma das arila, arilas substituídas, heteroarilas e heteroarilas substituídas descritas no pre- sente documento, pode ser qualquer grupo aromático. Os grupos aro- máticos podem ser substituídos ou não substituídos.
[00628] O termo "heterociclila", conforme usado no presente docu- mento, se refere a um sistema de anel, radical fundido ou não fundido mono ou policíclico (por exemplo, bi-, ou tricíclico ou mais) tendo de três a dez átomos de anel dos quais um átomo de anel é selecionado a partir de S, O, e N; zero, um, ou dois átomos de anel são heteroáto- mos adicionais independentemente selecionados a partir de S, O, e N; e os átomos de anel restantes são carbono. Os grupos heterocicloal- quila representativos incluem, porém não se limitam a, [1,3]dioxolanila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pi- peridinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazoli- dinila, isotiazolidinila, e tetra-hidrofurila e similares.
[00629] O termo "alquilamino" se refere a um grupo que tem a es- trutura-NH(C1-C12 alquila), por exemplo, -NH(C1-C6 alquila), onde C1- C6 alquila é como anteriormente definida.
[00630] O termo "dialquilamino" se refere a um grupo que tem a es- trutura-N(C1-C12 alquila)2, por exemplo, -NH(C1-C6 alquila), onde C1-C6 alquila é como anteriormente definida.
[00631] O termo "acila" inclui resíduos derivados de ácidos, incluin- do porém sem se limitar a ácidos carboxílicos, ácidos carbâmicos, áci- dos carbônicos, ácidos sulfônicos e ácidos foforosos. Exemplos inclu- em carbonilas alifáticas, carbonilas aromáticas, sulfonilas alifáticas, sulfinilas aromáticas, sulfinilas alifáticas, fosfatos aromáticos e fosfatos alifáticos. Exemplos de carbonilas alifáticas incluem, porém não se li- mitam a, acetila, propionila, 2-fluoroacetila, butirila, 2-hidroxiacetila, e similares.
[00632] O termo "éster" inclui compostos ou porções que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo "éster" inclui gru- pos alcoxicarbóxi tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxi- carbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc.
[00633] Conforme descrito no presente documento, os compostos do pedido e porções presentes nos compostos podem ser opcional- mente substituídos com um ou mais substituintes, tais como são ge- ralmente ilustrados acima, ou conforme exemplificados por classes específicas, subclasses, e espécies do pedido. Será observado que a frase "opcionalmente substituídos" é usada de forma intercambiável com a frase "substituídos ou não substituídos". Em geral, o termo "substituídos", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição de radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que indicado de outra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter um subs- tituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura puder ser substituída com mais de um substituinte selecionado a partir de um grupo especificado, o subs- tituinte pode ser tanto o mesmo ou diferente em cada posição. Os termos "opcionalmente substituído", "alquila opcionalmente substituí- da", "alquenila opcionalmente substituída", "alquinila opcionalmente substituída ", "cicloalquila opcionalmente substituída", "cicloalquenila opcionalmente substituída", "arila opcionalmente substituída", "hetero- arila opcionalmente substituída", "aralquila opcionalmente substituída", "heteroaralquila opcionalmente substituída", "heterociclila opcional- mente substituída" e qualquer outro grupo opcionalmente substituído conforme usado no presente documento, se refere aos grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio nos mesmos com subs- tituintes incluindo, porém sem se limitar a:
[00634] -F, -CI, -Br, -I, -OH, hidróxi protegido, -NO2, -CN, -NH2, amino protegido, -NH-C1-C12-alquila, -NH-C2-C12-alquenila, -NH-C2- C12-alquenila, -NH -C3-C12-cicloalquila, -NH-arila, -NH -heteroarila, -NH -heterocicloalquila, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilaamino, - O-C1-C12-alquila, -O-C2-C12-alquenila, -O-C2-C12-alquenila, -O-C3-C12- cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterocicloalquila, -C(O)-C1- C12-alquila, -C(O)- C2-C12-alquenila, -C(O)-C2-C12-alquenila, -C(O)-C3- C12-cicloalquila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterocicloalquila, -CONH2, -CONH-C1-C12-alquila, -CONH-C2-C12-alquenila, -CONH-C2- C12-alquenila, -CONH-C3-C12-cicloalquila, -CONH-arila, -CONH- heteroarila, -CONH-heterocicloalquila,-OCO2-C1-C12-alquila, -OCO2-C2- C12-alquenila, -OCO2-C2-C12-alquenila, -OCO2-C3-C12-cicloalquila, - OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterocicloalquila, -OCONH2, - OCONH-C1-C12-alquila, -OCONH- C2-C12-alquenila, -OCONH- C2-C12- alquenila, -OCONH-C3-C12-cicloalquila, -OCONH-arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH-heterocicloalquila, -NHC(O)-C1-C12-alquila, - NHC(O)-C2-C12-alquenila, -NHC(O)-C2-C12-alquenila, -NHC(O)-C3-C12- cicloalquila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)- heterocicloalquila, -NHCO2-C1-C12-alquila, -NHCO2-C2-C12-alquenila, - NHCO2-C2-C12-alquenila, -NHCO2-C3-C12-cicloalquila, -NHCO2-arila, - NHCO2-heteroarila, -NHCO2- heterocicloalquila, NHC(O)NH2, -
NHC(O)NH-C1-C12-alquila, -NHC(O)NH-C2-C12-alquenila, -NHC(O)NH- C2-C12-alquenila, -NHC(O)NH-C3-C12-cicloalquila, -NHC(O)NH-arila, - NHC(O)NH-heteroarila, NHC(O)NH-heterocicloalquila, -NHC(S)NH2, - NHC(S)NH-C1-C12-alquila, -NHC(S)NH-C2-C12-alquenila, -NHC(S)NH- C2-C12-alquenila, -NHC(S)NH-C3-C12-cicloalquila, -NHC(S)NH-arila,- NHC(S)NH-heteroarila, -NHC(S)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-alquila, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquenila, - NHC(NH)NH-C2-C12-alquenila, -NHC(NH)NH-C3-C12-cicloalquila, - NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, - NHC(NH)NHheterocicloalquila, -NHC(NH)-C1-C12-alquila, -NHC(NH)- C2-C12-alquenila, -NHC(NH)-C2-C12-alquenila, -NHC(NH)-C3-C12- cicloalquila, -NHC(NH)-arila, -NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)- heterocicloalquila, -C(NH)NH-C1-C12-alquila, -C(NH)NH-C2-C12- alquenila, -C(NH)NH-C2-C12-alquenila, C(NH)NH-C3-C12-cicloalquila, - C(NH)NH-arila, -C(NH)NH-heteroarila, -C(NH)NHheterocicloalquila, - S(O)-C1-C12-alquila,- S(O)-C2-C12-alquenila,- S(O)-C2-C12-alquenila, - S(O)-C3-C12-cicloalquila,- S(O)-arila, -S(O)-heteroarila, -S(O)- heterocicloalkyl -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-alquila, -SO2NH-C2-C12- alquenila, -SO2NH-C2-C12-alquenila, -SO2NH-C3-C12-cicloalquila, - SO2NH-arila, -SO2NH-heteroarila, -SO2NH-heterocicloalquila, -NHSO2- C1-C12-alquila, -NHSO2-C2-C12-alquenila,- NHSO2-C2-C12-alquenila, - NHSO2-C3-C12-cicloalquila, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, - NHSO2-heterocicloalquila, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -arila, -arilalquila, - heteroarila, -heteroarilaalquila, -heterocicloalquila, -C3-C12-cicloalquila, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, -SH, -S-C1- C12-alquila, -S-C2-C12-alquenila, -S-C2-C12-alquenila, -S-C3-C12- cicloalquila, -S-arila, -S-heteroarila, -S-heterocicloalquila, ou metilthio- metila.
[00635] O termo "câncer" inclui, porém não se limita aos seguintes cânceres: oral epidermoide: cavidade bucal, lábios, língua, boca, farin-
ge; cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossar- coma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, e terato- ma; pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa ou epidermoi- de, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bron- quial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gas- trointestinal: esôfago (carcinoma de células escamosas, laringe, ade- nocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfo- ma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma de dutos, insulino- ma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestin- do delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), cólon, cólon-reto, colorretal, reto; trato geni- tourinário: rins (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), lin- foma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transitórias, adenocarcinoma), próstata (adeno- carcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma em- brionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); fígado: hepatoma (carcinoma hepatocellular), colangiocarci- noma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, he- mangioma, passagens biliares; ossos: sarcoma osteogênico (osteos- sarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarco- ma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticula- res), myeloma múltiplo, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes; sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningioma, me-
ningiossarcoma, gliomatose), cerebral (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multifor- me, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congê- nitos), neurofibroma da medulla espinhal, meningioma, glioma, sarco- ma); ginecológico: útero (carcinoma do endométrio), cérvice (carcino- ma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovaria- no (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carci- noma não classificado), tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carci- noma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcino- ma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossar- coma embrionário), trompas de falópio (carcinoma), mama; hematoló- gico: sangue (leucemia mieloide (aguda e crônica), leucemia linfobláti- ca aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, myeloma múltiplo, síndrome mielodisplástica), doença de Hodgkin, lin- foma não Hodgkin (linfoma maligno) de células pilosas; distúrbios lin- foides; pele: melanoma maligno, carcinoma de células basais, carci- noma de células escamosas, sarcoma de Karposi, ceratoacantoma, verrugas nevos displásticos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloi- des, psoríase, glândula da tireoide: carcinoma papilar da tireoide, car- cinoma follicular da tireoide; carcinoma medular da tireoide, câncer da tireoide não diferenciado, neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A, ne- oplasia endócrina múltipla do tipo 2B, câncer medular familiar de tire- oide, feocromocitoma, paragangliaoma; e glândulas adrenais: neu- roblastoma. Sendo assim, o termo "célula cancerosa" conforme provi- da no presente documento, inclui uma célula afligida por qualquer uma das condições identificadas acima.
[00636] O termo "indivíduo" conforme usado no presente documen- to se refere a um mamífero. Um indivíduo portanto se refere a, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porquinhos da índia e similares. Preferivelmente, o indivíduo é um humano. Quando o indiví- duo é um humano, o indivíduo pode ser referido no presente documen- to como um paciente.
[00637] "Tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método de aliviar ou abater uma doença e/ou os seus sintomas presentes.
[00638] Conforme usado no presente documento, "prevenindo" ou "prevenir" descreve reduzir ou eliminar o início dos sintomas ou com- plicações da doença, condição ou distúrbio.
[00639] Os termos "doença(s)", "distúrbio(s)", e "condição(ões)" são usados de forma intercambiável, a menos que o contexto claramente indique o contrário.
[00640] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um com- posto ou composição farmacêutica do pedido, conforme usado no pre- sente documento, significa uma quantidade suficiente do composto ou composição farmacêutica de modo a diminuir os sintomas de um dis- túrbio em um indivíduo. Conforme é bem compreendido na área médi- ca, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou com- posição farmacêutica deste pedido estará em uma razão de benefí- cio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será com- preendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e compo- sições do presente pedido será decidido pelo medico responsável den- tro do escopo de melhor julgamento médico. A dose moduladora es- pecífica (por exemplo, inibidora ou estimuladora) para qualquer paci- ente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do com- posto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do com- posto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usa-
dos em combinação ou coincidentes com o composto específico em- pregado; e fatores comuns bem conhecidos na técnica médica.
[00641] Conforme usado no presente documento, a frase "farma- ceuticamente aceitável" se refere àqueles compostos, materiais, com- posições, veículo e/ou formas farmacêuticas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento medico, adequados para uso em con- tato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade ex- cessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional com uma razão de risco/benefício razoável.
[00642] Conforme usado no presente documento, o termo "sal far- maceuticamente aceitável" se refere àqueles sais dos compostos for- mados pelo processo do presente pedido que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os teci- dos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, respos- ta alérgica indevidas e similar, e são proporcionais com uma razão de risco/benefício razoáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser preparados in situ du- rante o isolamento final e purificação dos compostos do pedido, ou se- paradamente através da reação da função de base livre ou ácido com um ácido ou base adequada.
[00643] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se limitam a, sais de adição de ácido não tóxicos: sais for- mados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bro- mídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com áci- dos orgânicos tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico. Outros sais farmaceu- ticamente aceitáveis incluem, porém não se limitam a, sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfa-
to, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano- propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fu- marato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, hep- tanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossul- fonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmi- tato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, 7-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Os sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cations de amônio não tóxico, amônio quaternário, e amina formados usando contraíons, tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e aril sulfonato.
[00644] Conforme usado no presente documento, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres dos compostos for- mados pelo processo do presente pedido que hidrolisam in vivo e in- cluem aqueles que se rompem prontamente no corpo humano para deixar o composto parental ou um sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carbo- xílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos e alcanodioicos, nos quais cada porção alquila ou alquenila vantajosamente tem não mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres específicos incluem, po- rém não se limitam a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrila- tos e etilsuccinatos.
[00645] O termo "profármacos farmaceuticamente aceitáveis" con- forme usado no presente documento, se refere àqueles profármacos dos compostos formados pelo processo do presente pedido que são,
dentro do escopo de julgamento médico, adequados para uso em con- tato com os tecidos de humanos e animais inferiores com toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidos e similares, proporcionais com uma razão de risco/benefício razoável, e eficazes para o seu uso pre- tendido, assim como as formas zwitteriônicas, onde possível, dos compostos do presente pedido.
[00646] "Profármaco", conforme usado no presente documento, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, através de hidrólise) para render qualquer composto de- lineado pelas formulas do presente pedido. Várias formas de profár- macos são conhecidas na técnica, por exemplo, conforme discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1- 38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Profármacosas Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joa- chim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
[00647] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um exci- piente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente ou de outra forma indesejável, e inclui o excipiente que é aceitável para uso veteri- nário assim como para uso farmacêutico. Um "excipiente farmaceuti- camente aceitável" conforme usado no relatório descritivo e reivindica- ções inclui ambos um e mais de um referido excipiente.
[00648] Este pedido também abrange composições farmacêuticas contendo, e métodos de tratamento de distúrbios através da adminis-
tração de profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos do pedido.
Por exemplo, os compostos do pedido tendo amino livre, ami- do, hidróxi ou grupos carboxílicos podem ser convertidos em profár- macos.
Os profármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exem- plo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos é covalentemente ligado através de uma ligação amida ou éster ligado a um amino livre, grupo hidróxi ou de ácido carboxílico de compostos do pedido.
Os re- síduos de aminoácidos incluem porém não se limitam aos 20 aminoá- cidos de ocorrência natural comumente designados pelos símbolos de três letras e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma- aminobutírico, citrulina, homocisteína, homosserina, ounitina e metio- nina sulfona.
Tipos adicionais de profármacos também estão abrangi- dos.
Por exemplo, grupos livres de carboxila podem ser derivados co- mo amidas ou alquil ésteres.
Grupos livres de hidróxi podem ser deri- vados usando grupos incluindo porém sem se limitar a hemisuccina- tos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxi car- bonilas, conforme apresentado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1-15. Os profármacos carbamato de grupos hidróxi e amino também estão incluídos, como os profármacos de carbonato, ésteres de sulfonate e ésteres de sulfato dos grupos hidróxi.
A derivação de grupos hidróxi como (aciloxi)metil e (aciloxi)etil éteres em que o grupo acila pode ser um alquil éster, opcionalmente substituído com grupos incluindo porém sem se limitar às funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito no presente documento, também está abrangida.
Profármacos deste tipo são descritos em J.
Med.
Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres também podem ser derivadas como amidas, sulfo- namidas ou fosfonamidas.
Todas essas porções profármaco podem incorporam grupos incluindo porém sem se limitar às funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico.
[00649] As combinações de substituintes e variáveis previstos por este pedido são apenas aquelas que resultam na formação de com- postos estáveis. O termo "estável", conforme usado no presente do- cumento, se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e a qual mantém a integridade do compous- to por um período de tempo suficiente para ser útil para as finalidades detalhadas no presente documento (por exemplo, administração tera- pêutica ou profilática a um indivíduo).
[00650] Quando alguma variável (por exemplo, R1) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em ca- da outra ocorrência. Sendo assim, por exemplo, se um grupo é mos- trado como substituído com uma ou mais porções R, então R em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R. Além disso, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis, mas apenas se as referidas combinações resultarem em compos- tos estáveis dentro de uma valência normal de átomo designada.
[00651] Além disso, alguns dos compoustos deste pedido têm uma ou mais ligações duplas, ou um ou mais centros assimétricos. Os refe- ridos compostos podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enantiômeros únicos, diastereômeros individuais, misturas diastereo- méricas, e formas isoméricas cis- ou trans- ou E- ou Z- duplas, e ou- tras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de stereo-química absoluta, como (R)- ou (S)-, ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria ge- ométrica, e a menos que especificados de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos isômeros geométricos E e Z. A con-
figuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aparece no presente documento é selecionada para conveniência apenas e não pretende designar uma configuração específica a menos que o texto assim declare; assim uma ligação dupla carbono-carbono apresentada arbitrariamente no presente documento como trans pode ser cis, trans, ou uma mistura dos dois em qualquer proporção. Todas as referidas forma isoméricas dos referidos compostos são expressamente incluí- das no presente pedido.
[00652] "Isomerismo" significa compostos que têm fórmulas mole- culares idênticas mas diferem na sequência de ligação dos seus áto- mos ou na disposição dos seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição dos seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não têm imagens espe- lhadas são denominados "diastereoisômeros", e estereoisômeros que não são imagens espelhadas superimpostas de cada um são denomi- nados "enantiômeros" ou alguma vez isômeros óticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enantioméricas individuais da quiralidade oposta é denominada uma "mistura racêmica".
[00653] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um "centro quiral".
[00654] "Isômero quiral" significa um composto com menos um cen- tro quiral. Compostos com mais de um centro quiral podem existir seja como um diastereômero individual ou como uma mistura de diaste- reômeros, denominada "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) daquele centro quiral, por exemplo, carbono. A configuração absoluta se refere à disposição no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral sob consideração são agrupados de acordo com a Se- quence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem.
Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[00655] "Isômero geométrico" significa os diastereômeros que de- vem a sua existência à rotação impedida sobre ligações duplas. Essas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos são os mesmos ou o lado oposto da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog.
[00656] Além disso, as estruturas e outros compostos discutidos neste pedido incluem todos os isômeros atrópicos dos mesmos. "Isô- meros atrópicos" são um tipo de estereoisômero no qual os átomos de dois isômeros são dispostos de forma diferente no espaço. Os isôme- ros atrópicos devem a sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento da rotação de grandes grupos sobre uma ligação central. Os referidos isômeros atrópicos tipicamente existem como uma mistura, no entanto como um resultado de avanços recentes nas técnicas de cromatografia; foi possível separar misturas de dois isôme- ros atrópicos em casos selecionados.
[00657] "Tautômero" é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é prontamente convertido a partir de uma for- ma isomérica para outra. Esta conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhado por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Em soluções onde a tautomerização é pos- sível, um equilíbrio químico dos tautômeros será alcançado. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatu- ra, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconversíveis pelas tautomerizações é chamado tautomerismo.
[00658] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo de ceto-enol uma mu- dança simultânea de eletrons e um átomo de hidrogênio acontece. O tautomerismo de cadeia de anel surge como um resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidróxi (-OH) na mesma molécula para dar a ela uma forma cíclica (forma de anel) conforme exibida pela glicose. Os pares tautoméricos são: tautomerismo de cetona-enol, amida-nitrila, lactama- lactima, amida-ácido imídico em anéis heterocíclicos (por exemplo, em nucleobases tais como guanina, timina e citosina), amina-enamina e enamina-enamina. Os compostos deste pedido também podem ser representados em múltiplas formas tautoméricas, nos referidos casos, o pedido expressamente inclui todas as formas tautoméricas dos com- postos descritos no presente documento (por exemplo, alquilação de um sistema de anel pode resultar na alquilação em múltiplos locais, o pedido expressamente inclui todos os referidos produtos de reação).
[00659] No presente pedido, a fórmula estrutural do composto re- presenta um certo isômero para conveniência em alguns casos, mas o presente pedido inclui todos os isômeros, tais como isômeros geomoé- tricos, isômeros óticos com base em um carbono assimétrico, estere- oisômeros, tautômeros, e similares. No presente relatório descritivo, a fórmula estrutural do composto representa um certo isômero para con- veniência em alguns casos, mas o presente pedido inclui todos os isômeros, tais como isômeros geométricos, isômeros óticos com base em um carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros, e similares.
[00660] Adicionalmente, os compostos do presente pedido, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir seja na forma hidrata- da ou não hidratada (a anidra) ou como solvatos com outras moléculas solventes. Os exemplos não limitantes de hidratos incluem monoidra- tos, diidratos, etc. Os exemplos não limitantes de solvatos incluem sol-
vatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[00661] "Solvato" significa formas de adição de solvente que con- têm tanto as quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a imobilizar uma razão molar fixa no estado cristalino sólido, formando assim um solva- to. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato; e se o sol- vente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém o seu estado mole- cular como H2O.
EXEMPLOS
[00662] A pureza de todos os compostos foi acima de 95% e foi 1 analisada com o sistema Waters LC/MS. H RMN foi obtido em 400 MHz. Os deslocamentos químicos são reportados em relação ao dime- til sulfóxido (δ = 2,50) for 1H RMN. Os dados são reportados como (br = amplo, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multi- pleto).
[00663] As abreviações usadas nos exemplos que seguem e em todo o relatório descritivo são: AcOH ácido acético atm atmosfera BOC2O dicarbonato de di-terc-butila br amplo CuSO4 sulfato de cobre CDCl3 clorofórmio deuterado DCM diclorometano DIEA N,N-diisopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetil sulfóxido DMSO-d6 dimetil sulfóxido deuterado EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida ESI ionização por eletropulverização EtOAc acetato de etila HCl ácido clorídrico h hora(s) HATU 3-óxido hexafluorofosfato de bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho KHMDS hexametilsilazida de potássio LCMS cromatografia líquida– espectrometria de massa m multipleto mL mililitro MeCN acetonitrila MeOH metanol mg miligrama mmol milimol MgSO4 sulfato de magnésio MHz megahertz min minutos MS espectrometria de massa Na2CO3 carbonato de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio RMN ressonância magnética nuclear Tf triflato Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(PPh3)2Cl2 dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) PhN(SO2CF3)2 N-fenil-bis(trifluorometanossulfonamida
PMe3 trimetilfosfina ppm partes por milhão PTSA ácido para-toluenossulfônico rt temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio t-BuOH terc-butanol TFA ácido trifluoroacético TMS trimetilsilano THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina μL microlitro Xphos 2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenila Z’ valor estatístico do fator Z Exemplo 1: Síntese do compostos 1-20 e 29-38
[00664] Os compostos 1-20 e 29-38 foram preparados de acordo com os Esquemas 1a-1c. A primeira etapa foi um acoplamento do tipo Ullmann catalisado com cobre entre a anilina necessária e o ácido 2- bromobenzoico ou ácido 2-iodobenzoico adequadamente substituídos para formar a difenilamina correspondente. As condições de reação representativas incluem tanto Cu2O (0,05 eq), Cu (0.1 eq), e K2CO3 (1,2 eq), refluxados em DMF de um dia para o outro. As variações em base, solvente, e fonte de cobre podem ser empregadas.
[00665] A segunda etapa foi uma ciclodesidratação em H2SO4: H2O (10:1) em temperatura elevada (80°C ou maior, de um dia para o ou- tro) para render a 10H-acridin-9-ona substituída. Outros reagentes fortemente acídicos, por exemplo, ácido polifosfórico, também foram eficazes para esta finalidade. Em casos onde a difenilamina foi sinteti- zada a partir de uma anilina inicial que não possuiu um orto- substituin- te, uma mistura de regioisômeros foi obtida a partir da ciclodesidrata- ção. Esta mistura poderia ser separada usando cromatografia em co-
luna de sílica-gel de fase normal.
[00666] A alquilação da 10H-acridin-9-ona foi atingida com bromoa- cetato de etila e um excesso de Cs2CO3 com aquecimento em DMF (80°C, 2 h). O éster do bromoacetato, a base, e o solvent utilizados nesta etapa poderiam ser modificados conforme necessário Se a al- quilação durante a produção de uma mistura putativa de produtos N-e O-alquilados, a relação dependa dos substituintes de 10H-acridin-9- ona. Estes produtos foram saponifiçados como uma mistura usando hidróxido metálico (NaOH, LiOH, ou KOH) em um solvente prótico, tal como metanol ou uma mistura de THF/água. A purificação por extra- ção ou HPLC prep. de fase reversa forneceu a 10-carboximetil-9- acridinona substituída desejada. Exemplo 2: Síntese do composto 13 Etapa 1: Síntese de ácido N-(2,3-dicloro-fenil)-antranílico
[00667] Ácido 2-bromobenzoico (4,0 g; 19,9 mmol; 1 eq), 2,3- dicloroanilina (3,55 g; 21,9 mmol; 1,1 eq), Cu2O (849 mg; 5,9 mmol; 0,3 eq), Cu (384 mg; 5,9 mmol; 0,3 eq), e K2CO3 (5,8 g; 41,3 mmol; 2,05 eq) foram combinados em DMF e aquecidos até 140 °C por 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, despejada em água gelada, acidificada com HCl aquoso 2M, e extraída com acetato de etila (25 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas para dar o produto bruto o qual era éter de petroleo triturado para dar 2,9 g do material desejado como um só- lido. Calc para C13H9Cl2NO2+H: 282,0; encontrado: 282.1 m/z. Etapa 2: Síntese de 3,4-dicloroacridona
[00668] 2,9 g de ácido N-(2,3-dicloro-fenil)-antranílico bruto foram combinados com 30 mL de ácido polifosfórico e então aquecidos até 140°C por 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e despejada em água gelada. O pH foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A camada orgânica foi seca, filtrada, e concentrada para dar 880 mg de 3,4-dicloroacridona bruta como um sólido. Calc para C13H7Cl2NO+H: 264,0; encontrado: 264,2 m/z. Etapa 3: Síntese de etil éster de ácido 9-oxoacridina-10-acético
[00669] 3,4-dicloroacridona bruta (360 mg; 1,36 mmol; 1 eq) foi combinada com acetato de bromo etila (295 mg; 1,8 mmol; 1,3 eq) e Cs2CO3 (886 mg; 2,72 mmol; 2 eq) em acetonitrila (10 mL). A mistura foi aquecida com agitação até 80°C de um dia para o outro, e então resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, e concentrada in vacuo para dar 294 mg de um óleo bruto, que foi usado diretamente na pró- xima etapa. Calc para C17H13Cl2NO3+H: 350,0; encontrado: 350,2 m/z. Etapa 4: Síntese do composto 13
[00670] Etil éster de ácido 9-oxoacridina-10-acético bruto (294 mg; 0,82 mmol; 1 eq) foi agitado em THF (5 mL) em temperatura ambiente. LiOH (133 mg; 3,28 mmol; 4 eq) foi dissolvido em 2 mL de H2O e adi- cionado em gotas à mistura de reação. A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi então diluída em água e extraída com acetato de etila (5 mL x 3). A camada orgânica foi então lavada com água (5 mL). As camadas aquosas foram com- binadas, pH ajustado para ~2 com HCl aquoso 2M, e extraídas com acetato de etila (5 mL x 3). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar um resíduo que foi triturado com éter de petróleo: acetato de etila (3:1, 4mL) para dar o composto alvo como um sólido amarelo (37,1 mg; 14%). Exemplo 3: Síntese do composto 26
[00671] O composto 26 foi preparado a partir de etil éster de ácido 3-bromo-4-metil-9-oxoacridina-10-acético através do acoplamento So- nogashira (NaI, 1 eq; CuI, 1 eq; PPh3, 1 eq; Pd(PPh3)4, 0.1 eq; TEA, 75 °C de um dia para o outro; 43 %) seguido pela hidrogenação catalítica (Pd/C, MeOH/THF, rt de um dia para o outro, 84%) e saponificação da maneira usual. Exemplo 4: Síntese do composto 27
[00672] O composto 27 foi preparado a partir de etil éster de ácido 3-bromo-4-metil-9-oxoacridina-10-acético através da reação Suzuki de pinacol éster de ácido 1-ciclo-hexen-1-il-borônico com etil éster de áci- do 3-bromo-4-metil-9-oxoacridina-10-acético através do acoplamento Sonogashira (PdCl2(dppf)CH2Cl2, 0.1 eq; K2CO3, 2 eq; dioxano/água, 15mL/3mL; 78 °C, de um dia para o outro, 19%) seguido pela saponifi- cação do etil éster da maneira usual. Exemplo 5: Síntese do composto 21
[00673] O composto 21 foi preparado através de brominação de 10- carboximetil-9-acridona (Br2, 1.3 eq; AcOH, rt) que rendeu uma mistura 2:1 do produto mono- e dibrominado. A mistura foi alquilada com ace- tato de bromo etila e saponificada usando as condições padrão. Exemplo 6: Síntese do composto 22
[00674] O composto 22 foi preparado a partir de acoplamento So- nogashira de fenil acetileno com o composto 21 (NaI, 1 eq; CuI, 1 eq; PPh3, 1 eq; Pd(PPh3)4, 0.1 eq; TEA, 75 °C de um dia para o outro; 22 %) seguido pela saponificação usando as condições padrão. Exemplo 7: Síntese do composto 25
[00675] O composto 25 foi preparado através de acoplamento Su- zuki de pinacol éster de ácido 1-ciclo-hexen-1-il-borônico com o com- posto 21 (PdCl2(dppf)CH2Cl2, 0.1 eq; K2CO3, 2 eq; dioxano/água, 15mL/3mL; 78 °C, de um dia para o outro, 16%), seguido pela hidro- genação catalítica em paládio e então saponificação da maneira usual para render o composto alvo. Exemplo 8: Síntese dos compostos 47-49, 51-53, 55-58, 66, 78, 79, 81-85, 89, 92-94, 96-99, 102, 111, 112, 120, 121, 124, 127, e 128
[00676] Os compostos 47-49, 51-53, 55-58, 66, 78, 79, 81-85, 89, 92-94, 96-99, 102, 111, 112, 120, 121, 124, 127, e 128 foram prepara-
dos de acordo com as etapas descritas no Esquema 1 com os materi- ais de partida adequados. Exemplo 9: Síntese do compostos 86 e 90
[00677] O compostos 86 e 90 foram preparados de acordo com as etapas descritas no Esquema 2 com os materiais de partida adequa- dos. Exemplo 10: Síntese dos compostos 39, 40, 42, 43, 74-76, 80, 88 e 90
[00678] Os compostos 39, 40, 42, 43, 74-76, 80, 88 e 90 foram pre- parados de acordo com as etapas descritas no Esquema 3 com os materiais de partida adequados. Exemplo 11: Síntese dos compostos 41, 50, 54, 65, 67, 68, 72, 73, 77, 91, 114-116 e 125
[00679] Os compostos 41, 50, 54, 65, 67, 68, 72, 73, 77, 91, 114- 116 and 125 foram preparados de acordo com as etapas descritas no Esquema 4 com os materiais de partida adequados. Exemplo 12: Síntese dos compostos 44-46, 59-64, 69, 70, 71, 95, 107, 117-119, 122, 123, 126, e 129
[00680] Os compostos 44, 46, 59-61, 69, 71, 95, 117-119, 122, 123, 126, e 129 foram preparados através da substituição nucleofílica a par- tir do composto 30.
[00681] Os compostos 70 e 107 foram preparados através da subs- tituição nucleofílica a partir do composto 83.
[00682] Os compostos 45 e 62-64 foram preparados através da substituição nucleofílica a partir do composto 93. Exemplo 13: Síntese do composto 90
[00683] O composto 90 foi preparado de acordo com as etapas descritas no Esquema 3 com os materiais de partida adequados. Exemplo 14: Síntese do compostos 67, 68, 72, 88, e 125
[00684] O composto 88 e os compostos 67, 68, 72, e 125 foram preparados a partir do composto 89, de acordo com Esquema 3 e Es- quema 4, respectivamente. Exemplo 15: Síntese dos compostos 73, 74, e 80
[00685] O composto 73 e os compostos 74 e 80 foram preparados a partir do composto 21, de acordo com Esquema 4 e Esquema 3, res- pectivamente. Exemplo 16: Síntese dos compostos 75-77
[00686] Os compostos 75 e 76 e o composto 77 foram preparados a partir do composto 78, de acordo com Esquema 3 e Esquema 4, res- pectivamente. Exemplo 17: Síntese dos compostos 50, 65, 91, e 114-116
[00687] Os compostos 50, 65, 91, e 114-116 foram preparados a partir do composto 79, de acordo com Esquema 4. Exemplo 18: Síntese do composto 87 Etapa 1
[00688] A uma mistura de 1a (880 mg; 4,2 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (3,4 g; 10,5 mmol; 2,5 eq) em acetonitrila/THF (5,0 mL/4,0 mL) foi adi- cionado 1b (1,02 mg; 6,3 mmol; 1,50 eq) em rt. A mistura foi então agitada em 80°C por 2 dias, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, v/v=10:1~1:2) para render 1c (80 mg; 6,4 %) como um sólido amarelo. LC/MS: 296,2 [M+H]+. Etapa 2
[00689] À mistura de 1c (15,0 mg; 0,05 mmol; 1,0 eq) em THF (3 mL) foi adicionada em gotas uma solução de NaOH (8,0 mg; 0,2 mmol;
4,0 eq) em H2O (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada em 35 °C de um dia para o outro, depois resfriada até a temperatura ambiente, e diluída com água gelada (3,0 mL), extraída com DCM (3,0 mL x 3). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2 N e extraída com EtOAc (5,0 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=3:1) e filtrado para render o 1 composto 87 (5,0 mg; 37,6%) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,43 (m; 2H); 7,18-7,14 (m; 2H); 6,98-6,94 (m; 2H); 6,81 (d; J=8,0 Hz; 2H); 4,68 (s; 2H); 1,51 (s; 6H), LC/MS: 268,4 [M+H]+. Exemplo 19: Síntese do composto 85 Etapa 1
[00690] Uma mistura de 2a (5,0 g; 23,25 mmol; 1,0 eq), 2b (4,14 g; 25,58 mmol; 1,1 eq), carbonato de potássio (8,02 g; 58,13 mmol; 2,5 eq), pó de cobre (443,0 mg; 6,98mmol; 0,3 eq) e óxido de cobre (I) (997,0 mg; 6,98 mmol; 0,3 eq) em DMF (100,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até temperatura ambiente. Água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2 N, depois água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi ex- traída com EtOAc (50,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20,0 mL x 5), secas sobre Na2SO4 ani-
dro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 2c bruto (bruto; 4,61 g; 67,0%). LC/MS: 296,1 [M+H]+. Etapa 2
[00691] Uma mistura de 2c (4,61 g; 15,6 mmol), ácido sulfúrico (20,0 mL) e H2O (2,0 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água. A suspensão foi filtrada e a torta filtro foi lavada com água (20,0 mL x 3), seca in va- cuo para render 2d bruto (1,0 g; 20,4%). LC/MS: 278.1 [M+H]+. Etapa 3
[00692] A uma mistura de 2d (300,0 mg; 1,08 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado BH3·THF (1 M em THF; 5,5 mL). A mistura foi agi- tada em 70°C por 2h, diluída com água (30,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentra- das in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=20:1) e filtra- do para render 2e (120 mg, 42,0%) como um sólido amarelo. LC/MS: 264,1 [M+H]+. Etapa 4
[00693] A uma mistura de 2e (120,0 mg; 0,46 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (446,0 mg; 1,37 mmol; 3,0 eq) em uma mistura solvente de acetonitrila/THF (5,0 mL/5,0 mL) foi adicionado 1b (153,0 mg; 0,92 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, depois filtrada através de celite. O filtrado foi concen- trado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=10:1) e fil- trado para render 2f (40 mg, 25,5%) como um sólido amarelo. LC/MS:
350.1 [M+H]+. Etapa 5
[00694] À mistura de 2f (40 mg; 0,12mmol; 1,0 eq) em THF (20,0 mL) foi adicionada em gotas uma solução de NaOH (19,0 mg; 0,46 mmol; 4,0 eq) em H2O (8,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água gelada
(30,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o composto 1 85 (15,0 mg; 40,8%) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 (d; J=8,0 Hz;1 H); 7,18 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 7,08 (s; 1 H); 7,03 (d; J=7,6 Hz; 1 H); 6,80 (d; J=7,2Hz; 1 H); 4,75 (s; 2H); 3,92 (s; 2 H); 2,26 (s; 3H), LC/MS: 322,1 [M+H]+. Exemplo 20: Síntese do composto 81 Etapa 1
[00695] Uma mistura de ácido 2-amino-3,4-diclorobenzoico (1,0 g; 4,85 mmol; 1,0 eq), 3a (1,93 g; 9,70 mmol; 2,0 eq), carbonato de po- tássio (1,34 g; 9,70 mmol; 2,0 eq), L-prolina (0,17 g; 1,46 mmol; 0,3 eq), e iodeto de cobre(I) (0,28 g; 1,46 mmol; 0,3 eq) em 2-Pentanol (30 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a temperatura ambiente, água (30,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N, depois água (30,0 mL) foi adiciona- da. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30,0 mL x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concen- trado in vacuo para render 3b bruto (1 g; 63,6 %). LC/MS: 324,0
[M+H]+. Etapa 2
[00696] Uma mistura de 3b (1,0 g; 3,09 mmol;1,0 eq), ácido sulfúri- co (20,0 mL) e H2O (2,0 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (20,0 mL). O sólido foi coletado através de filtração e seco in vacuo para render 3c bruto (0,3 g; 31,9%). LC/MS: 306,0 [M+H]+. Etapa 3
[00697] A uma mistura de 3c (0,3 g; 0,98 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (0,96g; 2,94 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila/THF (15,0 mL/15,0 mL) foi adicionado 1b (0,33 g; 1,96 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agitada em 30 °C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e fil- trada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=10:1) e filtrado para render 3d (0,05 g; 13,2%) como um sólido amarelo. LC/MS: 392,1 [M+H]+. Etapa 4
[00698] À mistura de 3d (50,0 mg; 0,13mmol; 1,0 eq) em THF (4,0 mL) foi adicionado em gotas uma solução de NaOH (20,8 mg; 0,52mmol; 4,0 eq) em H2O (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água gelada (20,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o composto 1 81 (40,0 mg; 86,9%) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (br; 1 H); 8,21 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 8,12 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,62 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,50(s; 1 H); 7,31 (d; J=7,6 Hz; 1 H); 5,22 (s; 2 H); 3,65 (m; 1 H); 1,27 (d; J=6,8 Hz; 6 H), LC/MS: 364,2 [M+H]+. Exemplo 21: Síntese do composto 79
Etapa 1
[00699] Uma mistura de ácido 2-amino-3,4-diclorobenzoico (5,0 g; 24,3 mmol; 1,0 eq), 4a (17,2 g;72,9 mmol; 3,0 eq), carbonato de po- tássio (10 g; 72,9 mmol; 3,0 eq), L-prolina (0,84 g; 7,29 mmol; 0,3 eq), e iodeto de cobre(I) (1,39 g; 7,29 mmol; 0,3 eq) em 2-Pentanol (50 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argô- nio, depois resfriada até a temperatura ambiente, água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidi- ficado até pH=2 com HCl 2N, depois água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída comEtOAc (50,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30,0 mL x 3), se- cas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in va- cuo para render 4b bruto (4,0 g; 48,0 %). LC/MS: 359.9 [M+H]+. Etapa 2
[00700] Uma mistura de 4b (4,0 g, 11,1 mmol, 1,0 eq), ácido sulfúri- co (20,0 mL) e H2O (2,0 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (100,0 mL). O sólido foi coletado através de filtração e seco in vacuo para render 4c bruto (2,5 g; 65,8%). LC/MS: 341,9 [M+H]+. Etapa 3
[00701] A uma mistura de 4c (2,5 g; 7,29 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (7,13 g; 21,87 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila/THF (15,0 mL/15,0 mL) foi adicionado 1b (2,43 g; 14,6 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agitada em 30
°C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e fil- trada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=10:1) e filtrado para render 4d (0,2 g; 6,5%) como um sólido amarelo. LC/MS: 427,9 [M+H]+. Etapa 4
[00702] A uma mistura de 4d (0,2 g; 0,47 mmol; 1,0 eq) em THF (4,0 mL) foi adicionada em gotas uma solução de NaOH (75,2 mg; 1,88mmol; 4,0 eq) em H2O (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água gelada (20,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o composto 79 (0,18 g; 95%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 13,22 (s; 1 H); 8,20 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 8,09 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,96 (d; J=1,6 Hz; 1 H); 7,67 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,56 (dd; J=8,4 Hz; 1,6Hz; 1 H); 5,23 (s; 2 H), LC/MS: 399,9 [M+H]+. Exemplo 22: Síntese do composto 59 Etapa 1
[00703] Uma mistura de 5a (5,0 g; 18,8 mmol; 1,0 eq), 5b (4,60 g; 28,2 mmol; 1,5 eq), carbonato de potássio (6,5 g; 47,0 mmol; 2,5 eq), pó de cobre (360,0 mg; 5,64 mmol; 0,3 eq), e óxido de cobre (I) (810,0 mg; 5,64 mmol; 0,3 eq) em DMF (100,0 mL) foi agitada em 140°C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a temperatura ambiente. Água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N, depois água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi ex- traída com EtOAc (50,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20,0 mL x 5), secas sobre Na2SO4 ani- dro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 5c bru- to (3,0 g; 54,0 %). LC/MS: 300,0 [M+H]+. Etapa 2
[00704] Uma mistura de 5c (3,0 g; 10 mmol), ácido sulfúrico (15,0 mL) e H2O (2,0 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (100,0 mL). A suspen- são foi filtrada e a torta filtro foi lavada com água (20,0 mL x 3) e seca in vacuo para render 5d bruto (1,7 g; 60,0%). LC/MS: 282,0 [M+H]+. Etapa 3
[00705] A uma mistura de 5d (1,7 g; 6,05 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (5,92 g; 18,15 mmol; 3.0 eq) em uma mistura solvente de acetonitri- la/THF (15,0 mL/15,0 mL) foi adicionado 1b (2,02 g; 12,1 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agitada em 65°C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=10:1) e filtrado para render 5e (1,6 g; 73,0%) como um sólido amarelo. LC/MS: 368,0 [M+H]+. Etapa 4
[00706] A uma mistura de 5e (1,6 g; 4,35 mmol; 1,0 eq) em THF (20,0 mL) foi adicionada em gotas uma solução de NaOH (696,0 mg; 17,39 mmol; 4,0 eq) em H2O (8,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água gelada (30,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). A camada aquo- sa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 5f (1,5 g; 95%) como um sólido amarelo. LC/MS: 340,0 [M+H]+. Etapa 5
[00707] A uma mistura de 4f (60 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq) em THF (2,0 mL) foi adicionado 4g (3 mL). A mistura foi agitada em 100 °C por três dias, resfriada até a temperatura ambiente e purificada por prep- HPLC para render o composto 59 (45 mg, 60,8%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s; 1H);8,15 (d; J=8,4 Hz; 1H); 7;88 (d; J=8,4 Hz; 1H); 7;54 (d; J=8;8Hz; 1H); 6;88 (s; 1H); 6;66 (d; J=9;2 Hz; 1H); 6,40 (s; 1H); 5;00(s; 2H); 1,96 (d; J=12;0 Hz; 2H); 1,74 (d; J=12,4 Hz; 2H); 1;63 (d; J=12;8Hz; 1H);1,41-1;18 (m; 6H), LC/MS: 419,1 [M+H]+. Exemplo 23: Síntese do composto 71
[00708] Uma mistura de 5f (20 mg; 0,06 mmol; 1,0 eq) e dimetilami- na (2 mL; 2 M em THF) foi agitada em 100 °C de um dia para o outro em um tubo vedado, depois resfriada até a temperatura ambiente e purificada por prep-HPLC para render o composto 71 (20 mg; 93,0%) 1 como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 7,98 (d; J=8,0 Hz; 1 H); 7,57 (d; J=12 Hz; 1 H); 6,84 (d; J=12 Hz; 1 H); 6,54 (d; J=2 Hz; 1 H); 5,14 (s; 2 H); 3,09 (s; 6 H), LC/MS: 365,1 [M+H]+. Exemplo 24: Síntese do composto 72
Etapa 1
[00709] Uma mistura de ácido 2-amino-3,4-diclorobenzoico (3,0 g; 14,56 mmol; 1,0 eq), 7a (10,27 g; 43,69 mmol; 3,0 eq), carbonato de potássio (6,03 g; 43,69 mmol; 3.0 eq), iodeto de cobre (830,0 mg; 4,37 mmol; 0.3 eq), e L-prolina (502,0 mg; 5,64 mmol; 0.3 eq) em 2- pentanol (100,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a temperatura ambiente. Água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N, depois água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20,0 mL x 5), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 7b bruto (bruto; 4,0 g; 76,0 %). LC/MS: 359,9 [M+H]+ Etapa 2
[00710] Uma mistura de 7b (4,0 g, 11,14 mmol), ácido sulfúrico (20,0 mL) e H2O (2,0 mL) foi aquecida a 100°C por 2 horas, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (100,0 mL). A suspensão foi filtrada e a torta filtro foi lavada com água (20,0 mL x 3), seca in vacuo para render 7c (bruto, 1,0 g; 26,0%). LC/MS: 341,9 [M+H]+. Etapa 3
[00711] A uma mistura de 7c (1,0 g; 2,92mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (2,90 g; 8,77 mmol; 3.0 eq) em uma mistura solvente de acetonitri- la/THF (15,0 mL/15,0 mL) foi adicionado 1b (950 mg; 5,85 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agitada em rt de um dia para o outro, depois resfria- da até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=10:1) e filtrado para render 7d (bruto, 350 mg, 28.0%) como um sólido amarelo. O 7d bruto foi usado para a próxima etapa sem purifi- cação. LC/MS: 427.9 [M+H]+. Etapa 4
[00712] A uma mistura de 7d (100 mg; 0,233 mmol;) e 7e (38 mg; 0,233 mmol; 1,0 eq) em EtOH/H2O (8,0 mL/2,0 mL) foram adicionados K2CO3 (128 mg; 0,932 mmol; 4 eq) e Pd(PPh3)4 (14 mg; 0,017 mmol; 0,1 eq). A mistura foi agitada em 50°C de um dia para o outro sob N2, depois diluída com água (30,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). Os extratos foram concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para render o composto 72 (7,5 mg, 8%) como um sólido 1 amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ13,21 (s; 1 H);8,40 (s; 1 H); 8,27 (d, J=8,0 Hz,1 H); 8,16-8,14 (d, J=8,0 Hz, 1 H,); 7,77-7,66 (m, 1H); 7,44 (d, J=8,0 Hz,1 H); 5,24 (s; 2 H); 3,09 (s; 6 H); 1,27 (d, J=2,0 Hz, 6 H), LC/MS: 440,1 [M+H]+, Exemplo 25: Síntese do composto 68
[00713] A uma mistura de 7d (100 mg; 0,233 mmol) e 8a (38 mg; 0,233 mmol; 1 eq) em EtOH/H2O (10,0 mL/2,0 mL) foram adicionados K2CO3 (128 mg; 0,932 mmol; 4 eq), Pd(PPh3)4 (14 mg; 0,017 mmol;
0,1 eq) em rt. A mistura foi então agitada em 50°C de um dia para o outro sob N2, diluída com água (30,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para render o composto 68 (7 mg, 7%) como um sólido 1 amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ13,24 (s,1 H); 8,41 (s, 1 H); 8,27 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 8,15 (d; J=11,6 Hz; 1 H); 7,77 (d; J=8,8 Hz; 1 H); 7,67 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 7,60 (s,1 H); 7,56 (d; J=7,6 Hz; 1 H); 7,40 (t, J=8,0 Hz; 1 H); 7,23 (d; J=7,2 Hz;1 H); 5,25 (s, 2 H); 2,42 (s, 3 H), LC/MS: 412,1 [M+H]+. Exemplo 26: Síntese do composto 52 Etapa 1
[00714] Uma mistura de 9a (340 mg; 2,47 mmol; 1,0 eq), 9b (1,0 g; 3,70 mmol; 1,5 eq), carbonato de potássio (1,03 g; 7,41 mmol; 3,0 eq), iodeto de cobre (141,0 mg; 0,74 mmol; 0.3 eq), e L-prolina (85,0 mg; 0,74 mmol; 0.3 eq) em 2-pentanol (30,0 mL) foi agitada em 140°C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a temperatura ambiente. Água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N, depois água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi ex- traída com EtOAc (50,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20,0 mL x 5), secas sobre Na2SO4 ani-
dro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 9c (bru- to, 600 mg; 74,5%). LC/MS: 326.0 [M+H]+. Etapa 2
[00715] Uma mistura de 9c (600 mg; 1,84 mmol), ácido sulfúrico (15,0 mL) e H2O (2,0 mL) foi aquecida a 100°C por 2h, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (50,0 mL), o sólido foi co- letado através de filtração e seco in vacuo para render 9d (bruto, 500 mg; 88,4%). LC/MS: 307,9 [M+H]+. Etapa 3
[00716] A uma mistura de 9d (300 mg; 0,97 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (950 mg; 2,91 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila/THF (10,0 mL/10,0 mL) foi adicionado 1b (320 mg; 1,94 mmol; 1,2 eq). A mistura foi agitada em 65°C por 2h, resfriada até a temperatura ambiente e filtradas através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=10:1) e filtrado para render 9e (77 mg, 20,0%) como um sólido amarelo. LC/MS: 394,0 [M+H]+. Etapa 4
[00717] A uma mistura de 9e (70 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq) em THF (5,0 mL) foi adicionado em gotas uma solução de NaOH (28,0 mg; 0,71mmol; 4,0 eq) em H2O (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água gelada (10,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). A camada aquo- sa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para 1 render o composto 52 (61,0 mg; 93,8%) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,1 (br; 1 H); 8,19 (d; J = 8,0 Hz; 1 H); 8,13 (d; J = 8,4 Hz; 1 H); 7,78-7;85 (m; 2 H); 7;68 (d; J = 8,4 Hz; 1 H); 7,39 (t; J = 7;2 Hz; 1 H); 5,18 (s; 2 H), LC/MS: 366,0 [M+H]+. Exemplo 27: Síntese do composto 51
Etapa 1
[00718] Uma mistura de 10a (3,5 g; 14,1 mmol; 1,0 eq), 10b (2,9 g;14,1 mmol; 1,0 eq), carbonato de potássio (3,9 g; 28,2 mmol; 2,0 eq), pó de cobre (605 mg; 4,2 mmol; 0,3 eq), e óxido de cobre (I) (267 mg; 4,2 mmol; 0,3 eq) em DMF (100,0 mL) foi agitada em 140°C por 4,0 h sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a temperatura ambien- te, água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celi- te. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N, depois uma adicio- nal de água (250,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraí- da com EtOAc (100,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100,0 mL x 3), secas sobre Na2SO4 ani- dro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 10c bru- to (6,1 g; 100 %). LC/MS: 326,0 [M+H]+. Etapa 2
[00719] Uma mistura de 10c (6,1 g; 18,8 mmol), ácido sulfúrico (40,0 mL) e H2O (4,0 mL) foi aquecida a 80°C de um dia para o outro, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (140,0 mL), o sólido foi coletado através de filtração e seco in vacuo para render 10d bruto (2,0 g; 35,0%). LC/MS: 307,9 [M+H]+. Etapa 3
[00720] A uma mistura de 10d (2,0 g; 6,5 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (6,4 g; 19,5 mmol; 3.0 eq) em acetonitrila/THF (30,0 mL/30,0 mL) foi adicionado 1b (1,3 g; 7,8 mmol; 1,2 eq). A mistura foi agitada em 50°C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=10:1) e filtrado para render 10f (150 mg, 1%) como um sólido amarelo. LC/MS: 394,0 [M+H]+. Etapa 4
[00721] A uma mistura de 10f (150 mg; 0,38 mmol; 1,0 eq) em THF (15,0 mL) foi adicionado em gotas uma solução de NaOH (153 mg; 3,80 mmol; 10,0 eq) em H2O (3,0 mL). A mistura de reação foi agitada em 50°C de um dia para o outro, diluída com água gelada (30,0 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 3). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25,0 mL x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e purificadas por Pre-HPLC para render o composto 51 (110 mg, 73%) como um 1 sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,0 (br; 1 H); 8;23 (d; J = 8;8 Hz; 1 H); 8,18 (d; J = 8,0 Hz; 1 H); 7,77-7;80 (m; 2 H); 7;64 (d; J = 8,4 Hz; 1 H); 7,37 (t; J = 8,0 Hz; 1 H); 5;29 (s; 2 H), LC/MS: 366,0 [M+H]+. Exemplo 28: Síntese do composto 47 Etapa 1
[00722] Uma mistura de ácido 2-amino-3,4-diclorobenzoico (1,5 g; 7,3 mmol; 1,0 eq), 11a (3 g; 14,6 mmol; 2,0 eq), carbonato de potássio (2,0 g; 14,6 mmol; 2,0 eq), L-prolina (252,0 mg; 2,18 mmol; 0.3 eq), e óxido de cobre (I) (406,0 mg; 2,19 mmol; 0,3 eq) em 2-Pentanol (30,0 mL) foi agitada em 130°C de um dia para o outro sob atmosfera de ar- gônio, depois resfriada até a temperatura ambiente, água (20,0 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidi- ficado até a pH=2 com HCl 2N, depois água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50,0 mL x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20,0 mL x 5), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 11b bruto (1,7 g; 69 %). LC/MS: 338,1 [M+H]+. Etapa 2
[00723] Uma mistura de 11b (1,7 g; 5,0 mmol) e H2SO4 /H2O conc. (50 mL /5 mL) foi aquecida a 80°C de um dia para o outro, depois res- friada e despejada em uma mistura de gelo e água. O sólido foi cole- tado através de filtração e seco para render 11c bruto (1,05 g; 65,2%). LC/MS: 320,1 [M+H]+ Etapa 3
[00724] A uma mistura de 11c (1,05 g; 3,3 mmol; 1,0 eq) e K2CO3 (910,8 mg; 6,6 mmol; 2,0 eq) em acetonitrila/THF (20,0 mL /40,0 mL) foi adicionado 1b (651,0 mg; 3,9 mmol; 1,20 eq). A mistura foi agitada em 80°C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar produto bruto que foi purificado por prep-HPLC para render 11d (97 mg; 7,2 %) como um sólido amarelo. LC/MS: 406.1 [M+H]+. Etapa 4
[00725] À mistura de 11d (197,0 mg; 0,24 mmol; 1,0 eq) em THF (15 mL) foi adicionada em gotas uma solução de NaOH (38,0 mg; 0,96 mmol; 4,0 eq) em H2O (4,0 mL). A mistura de reação foi agitada em 40 °C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente, e diluída com água gelada (3,0 mL), extraída com DCM (3,0 mL x 3). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com
EtOAc (5,0 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com PE/EtOAc (v/v=3:1) e filtrado para render o composto 47 (71,0 mg; 78,5%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 8,12 (d, J=8,4 Hz; 1 H); 7,63 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 7,59 (s; 1 H); 7,48 (d, J=8,4 Hz; 1 H); 5,21 (s; 2 H); 1,35 (s; 9 H), LC/MS: 378,3 [M+H]+. Exemplo 29: Síntese do composto 102 Etapa 1
[00726] A uma mistura de 1a (500 mg; 2,6 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (3,4 g; 10,5 mmol; 2,5 eq) em acetona/THF (20 mL/10 mL) foi adicio- nado 1b (1,4 g; 7,8 mmol; 3,0 eq) em rt. A mistura foi então agitada em 40 °C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (PE/EtOAc, v/v=2:1) para render 853 mg de bruto que foi adicio- nalmente purificado através de prep-HPLC para prover 1c (182 mg; 24,1 %). LC/MS: 296,1 [M+H]+. Etapa 2
[00727] À mistura de 1c (182 mg; 0,62 mmol; 1,0 eq) em THF (10 mL) foi adicionada em gotas uma solução de NaOH (98,7 mg; 2,5 mmol; 4,0 eq) em H2O (2 mL). A mistura de reação foi agitada em 40°C de um dia para o outro, depois resfriada até a temperatura ambi- ente, e diluída com água gelada (3,0 mL), extraída com DCM (3,0 mL x 3). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (5,0 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o composto 102 (161 mg; 93,1%) como um sólido 1 amarelo. H RMN (400 MHz; DMSO-d6): δ 13,31 (s; 1 H); 8,37 (d; J=8,0 Hz; 2 H); 7,82 (t; J=7,6 Hz; 2 H); 7,69 (br; 2 H); 7,36 (t; J=7,6 Hz; 2 H); 6,07 (q; J=6;8 Hz; 1 H); 1,76 (d; J=6,8 Hz; 3 H), LC/MS: 268,1 [M+H]+. Exemplo 30: Síntese do composto 137 Etapa 1
[00728] Uma mistura de 12a (50 mg; 0,11 mmol), tiometóxido de sódio (11 mg; 0,13 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg; 0,005 mmol), Xantfos (12 mg; 0,01 mmol), TEA (0,5 mL) em tolueno (4 mL) sob N2 foi agitada em 80°C em um tubo vedado de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para render 12b (17,0 mg; 35,0%), LC/MS: 396,2 [M+H]+. Etapa 2
[00729] A uma mistura de 12b (17 mg; 0,04 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (4 mg; 0,1 mmol) em H2O (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (10 mL), acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 137 (10,0 mg; 62,5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 113,16 (br, 1 H); 8,19 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 8,07 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,64 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 7,39 (s; 1 H); 7,28-7,24 (m, 1 H); 5,23 (s; 2 H); 2,60 (s; 3 H) ppm , LC/MS: 368,0 [M+H]+.
Exemplo 31: Síntese do composto 145 Etapa 1
[00730] A uma mistura de 13a (2,46 g; 10 mmol) e 13b (3,3 g; 20 mmol) em EtOH/H2O (50 mL/10,0 mL) foram adicionados K2CO3 (5,5 g; 40 mmol), Pd(PPh3)4 (580 mg; 0,5 mmol). A mistura foi agitada em 80 °C de um dia para o outro dob N2. O solvente foi evaporado, diluído com água (100 mL), extraído com EtOAc (50 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 13c (2,7 g; bruto). LC/MS: 206,2 [M-H]+. Etapa 2
[00731] Uma mistura de 13c (2,7 g; bruto) e Pd/C (500 mg, 20%) em MeOH (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (1 atm) por 5h, depois filtrada, o Pd/C foi lavado com MeOH (30 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para render 13d (2,4 g; 100%). LC/MS: 180,1 [M+H]+. Etapa 3
[00732] Uma mistura de 13d (540 mg; 3,0 mmol), 13e (1,2 g; 4,5 mmol), KOAc (600 mg; 6,0 mmol), Cu(OAc)2 (160 mg; 0,9 mmol), e Cu (60 mg; 0,9 mmol) em 2-Pentanol (10,0 mL) foi agitada em 140°C de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi adicionada água (50,0 mL), acidificada até pH=2 com HCl 2N, extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in va- cuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=5/1) para render 13f (680 mg; 61,8%). LC/MS: 368,0 [M+H]+. Etapa 4
[00733] Uma mistura de 13f (680 mg; 1,85 mmol), ácido sulfúrico (80%, 20,0 mL) foi aquecida a 70°C de um dia para o outro, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água. O sólido foi co- letado através de filtração e seco in vacuo para render 13g bruto (610 mg; 95,3%). LC/MS: 350,0 [M+H]+. Etapa 5
[00734] A uma mistura de 13g (710 mg; 2,06 mmol) e Cs2CO3 (750 mg; 2,3 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado metil 2- bromoacetato (0,35 mL; 3,0 mmol). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicio- nado HCl 2N (20 mL), extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render a primeira batelada de produto bruto. A mesma reação foi repetida com a primeira batelada de produto bruto. O produto bruto a partir da segunda reação foi purifi- cado por Prep-HPLC para render 13h (300 mg; 31,7%), LC/MS: 422,1 [M+H]+. Etapa 6
[00735] Uma mistura de 13h (100 mg; 0,23 mmol), Zn(CN)2 (45 mg; 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg; 0,02 mmol), dppf (24 mg; 0,4 mmol), Zn (2 mg) em DMF (3 mL) foi agitada em 130°C sob micro-ondas por 15 min. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e água (20 mL) foi adicionada, extraída com EtOAc (20,0 mL x 2). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=5/1) para render 13i (45 mg; 51,7% bruto), LC/MS: 369,1 [M+H]+. Etapa 7
[00736] A uma mistura de 13i (45 mg; 0,12 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (10 mg; 0,24 mmol) em H2O (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (10 mL), acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para 1 render 145 (10,4 mg; 23,0%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,25 (s, 1 H); 8,33 (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 8,13 (d; J = 8,4 Hz, 1 H); 7,87 (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 7,51 (s, 1H); 7,34 (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 5,25 (s, 2 H); 3,11- 3,00 (m, 1 H); 1,27 (d; J = 7,2 Hz, 6 H) ppm , LC/MS: 355,1 [M+H]+. Exemplo 32: Síntese do composto 146 Etapa 1
[00737] Uma mistura de 2b (5,7 g; 35,2 mmol; 1,0 eq), 10a (17,5 g, 70,4 mmol; 2,0 eq), carbonato de potássio (21,9 g; 158,4 mmol; 4,5 eq), pó de cobre (1,1 g; 17,6 mmol; 0,5 eq), e óxido de cobre (I) (2,5 g;
17,6 mmol; 0,5 eq) em DMF (60,0 mL) foi agitada em 100 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a tempera- tura ambiente, NaOH 2N (200,0 mL) foi adicionado. A mistura foi fil- trada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 with HCl conc.. O sólido foi coletado by filtration e seco para prover crude 14c (containing 2b, 2b:14c=4:5). LC/MS: 282,0 [M+H]+. Etapa 2
[00738] Uma mistura de 14c bruto e H2SO4 conc. (50,0 mL) foi aquecida a 90 °C por 20 min sob atmosfera de argônio, depois resfria- da e despejada em uma mistura de gelo e água. O sólido foi coletado por filtração e seco para render o produto bruto que foi triturado com acetonitrila, filtrado e seco para render 14d (3,5 g; 38,1%). LC/MS: 264,0 [M+H]+. Etapa 3
[00739] A uma mistura de 14d (500,0 mg; 1,9 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (2,5 g; 7,6 mmol; 4,0 eq) em acetona (10,0 mL) foi adicionado etil 2-bromoacetato (952,0 mg; 5,7 mmol; 3,0 eq). A mistura foi agita- da em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (100 mL), extraída com EA. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, v/v=2:1) para render o produto bruto que foi adicionalmen- te purificado por coluna de fase reversa para prover 14f (173 mg; 26,1 %). LC/MS: 350,0 [M+H]+. Etapa 4
[00740] Uma mistura de 14f (34,0 mg) e nH3 em MeOH (6 M; 10,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 9 dias. A mistura de re- 1 ação foi concentrada in vacuo para render 146 (31,0 mg, ~100%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18-8,25 (m; 2 H); 7,82 (m; 2 H); 7,62 (m; 2 H); 7,32-7,38 (m; 2 H); 5,03 (s; 2 H). LC/MS: 321,2 [M+H]+. Exemplo 33: Síntese do composto 197
Etapa 1
[00741] Uma mistura de 15a (2,4 g; 9,6 mmol), 15b (2,0 g; 8,0 mmol), K2CO3 (3,4 g; 24,5 mmol), CuI (1,6 g; 8,4 mmol) em DMF (24 mL)/H2O (2,4 mL) foi agitada em 100°C sob micro-ondas por 1h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, água (100 mL) foi adi- cionada, acidificada até pH=2 com HCl 2N, extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concen- trado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=5/1) para render 15c (1,8 g, bruto). LC/MS: 374,0 [M+H]+. Etapa 2
[00742] A uma solução de 15c (1,7 g; 4,5 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado POCl3 (1,1 mL; 11,4 mmol) em gotas a 80°C. A mistura foi agitada em 80°C por 2 h, depois resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água (100 mL), extraída com EA (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 sat. e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=10/1) para render 15d (270 mg; 16,9%). LC/MS: 355,9 [M+H]+. Etapa 3
[00743] A uma mistura de 15d (270 mg; 0,76 mmol) e Cs2CO3 (750 mg; 2,3 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado 15e (350 mg; 1,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionado HCl 2N (20 mL), extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render a primeira batelada de produto bruto. A mesma rea- ção foi repetida com a primeira batelada de produto bruto. O produto bruto a partir da segunda reação foi purificado por Prep-HPLC para render 15f (80 mg; 23,8%). LC/MS: 442,0 [M+H]+. Etapa 4
[00744] À mistura de 15f (70 mg; 0,15 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (15 mg; 0,3 mmol) em H2O (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (30 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e ex- traída com EtOAc (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentra- do in vacuo para render 104 (32,9 mg; 50,0%) como um sólido ama- 1 relo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,86 (s; 1 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,17-8,12 (m, 1 H), 7,87-7,64 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,35 (s; 2 H) ppm, LC/MS: 824,7 [2M-H]+. Etapa 5
[00745] Uma mistura de 104 (30,4 mg; 0,07 mmol), 15g (40 mg; 0,2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5,0 mg; 0,007 mmol), CuI (1 mg,), PPh3 (1 mg),
Et3N (22 mg; 0,2 mmol) em THF (5 mL) foi agitada em 70°C sob N2. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, água (10 mL) foi adici- onada, acidificada até pH=2 com HCl 2N, extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH v/v=10/1) para render 15h (20,0 mg, 57,8). LC/MS: 468,3 [M+H]+. Etapa 6
[00746] A uma solução de 15h (20,0 mg; 0,042 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF (1N; 0,05 mL; 0,05 mmol) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada em 0°C por 30 min. Água (10 mL) foi adicionada, acidificada até pH=2 com HCl 2N, extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi triturado com acetonitrila (2 mL) e filtrado para render 197 (7,1 mg; 54.3%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,29-8,24 (m; 1 H); 7,87-7,81 (m; 1 H); 7,59-7,52 (m; 2 H); 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 5,53 (s; 2 H); 5,18 (s; 1 H) ppm , LC/MS: 312,1 [M+H]+. Exemplo 34: Síntese do composto 205
Etapa 1
[00747] Uma mistura de 16a (1 g; 3,8 mmol; 1,0 eq), 16b (2,2 g; 7,6 mmol; 2,0 eq), Cs2CO3 (3,7 g; 11,4 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (10,0 mL) foi agitada em 40°C por três dias sob atmosfera de argônio, de- pois resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cro- matografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, v/v=10:1) para render 16c (0,3 g; 18,9%) LC/MS: 338,1 [M+H]+. Etapa 2
[00748] Uma mistura de 16c (0,3 g) e HCl em MeOH (6 M; 10,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para render 16d (0,2 g; 83%). LC/MS: 336,1 [M+H]+. Etapa 3
[00749] A uma mistura de 16d (30 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq) e naIO4 (96 mg; 0,45 mmol; 5,0 eq) em uma mistura solvente de acetonitri- la/THF/água (2 mL/2 mL/3 mL) foi adicionado RuCl3 (3 mg; 0,01 mmol; 0,15 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água, extraída com EtOAc. A camada orgâ- nica foi concentrada para render 16f bruto (30 mg, 60% de 16d, 40%
de 16f). LC/MS: 334,1 [M+H]+. Etapa 4
[00750] Uma mistura de 16d e 16f (30 mg, 60% de 16d, 40% de 16f, 0,09 mmol; 1,0 eq ) em H2O (5,0 mL) foi adicionado KMnO4 (2M; 0,5 mL; 0,18 mmol; 2,0 eq), A mistura agitada em temperatura ambien- te por 2h. A reação foi acidificada até pH=2 com HCl conc., extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada para render 205 (2,4 mg; 19,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,07 (s; 1 H); 8,17-8,20 (m, 1 H); 7,93 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 7,84 (t, J = 7,2 Hz; 1 H); 7,65 (d, J =8,8 Hz; 2 H); 7,39 (t, J =7,6 Hz; 1 H); 4,66 (t, J =7,2 Hz; 2 H); 1,89 (t, J =7,0 Hz; 2 H); 1,55 (t, J =7,2 Hz; 2 H)
[00751] LC/MS: 350,1 [M+H]+. Exemplo 35: Síntese do composto 209 Etapa 1
[00752] A uma mistura de 17a (1,25 g; 5,0 mmol) e 17b (1,15 g; 6,0 mmol) em EtOH/H2O (30,0 mL/10,0 mL) foram adicionados K2CO3 (2,0 g; 15,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (280 mg; 0,25 mmol). A mistura foi agitada em 80 °C de um dia para o outro sob N2, diluída com água (100 mL), extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=100/1) para render 17c (1,26 g; 91,3%) como um sólido branco. Etapa 2
[00753] Uma mistura de 17c (130 mg; 0,5 mmol), PPh3 (400 mg; 1,5 mmol) em diclorobenzeno (3 mL) foi aquecida até 200oC por 1h sob micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resí- duo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=20/1) para render 17d (150 mg, bruto). LCMS: 234,2 [M-H]+. Etapa 3
[00754] A uma mistura de 17d (150 mg, bruto) e Cs2CO3 (290 mg; 0,9 mmol) em acetonitrila (5,0 mL) foi adicionado 17f (130 mg; 0,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=30/1) para render 17g (88 mg; 91,3%). Etapa 4
[00755] A uma solução de 17g (88 mg; 0,27 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (25 mg; 0,59 mmol) em H2O (0,3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente de um dia para o outro, diluída com água (10 mL), extraída com EtOAc (15,0 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 209 (60,6 mg; 76,6%) como um sóli- do branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (br, 1 H); 8,24-8,17
(m, 2 H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 5,52 (s; 2 H) ppm, LC/MS: 292,1 [M-H]+. Exemplo 36: Síntese do composto 212 Etapa 1
[00756] Uma mistura de 18a (5,0 g; 28,48 mmol; 1,0 eq) e naSMe (2,6 g; 37,03 mmol; 1.3 eq) em DMF (50,0 mL) foi agitada em tempera- tura ambiente de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de síli- ca-gel (PE/EA, v/v=50:1) para render 18b (3,4 g; 59%). LC/MS: 204,0 [M+H]+. Etapa 2
[00757] Uma mistura de 18b (3,4 g; 16,75 mmol; 1,0 eq), Fe (4,7 g; 83,75 mmol; 5,0 eq) e nH4Cl (4,5 g; 83,75 mmol; 5,0 eq) em EtOH/H2O (25 mL/5 mL) foi aquecida até refluxo por 1 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA, v/v=30:1) para ren- der 18c (2,8 g; 96%). LC/MS: 174,0 [M+H]+.
Etapa 3
[00758] Uma mistura de 18d (1,2 g; 4,8 mmol; 1,0 eq), 18c (1,0 g; 4,8 mmol; 1,2 eq), acetato de potássio (940 mg; 9,6 mmol; 2,0 eq), pó de cobre (92 mg; 1,44 mmol; 0.3 eq) e acetato cúprico (262 mg; 1,44 mmol; 0.3 eq) em 2-pentanol (30,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a tem- peratura ambiente. NaOH 2N (100,0 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl conc., extraído com EtOAC. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi triturado com PE e filtrado para render 18e (880 mg, 63%). LC/MS: 294,0 [M+H]+. Etapa 4
[00759] Uma mistura de 18e (400 mg; 1,37 mmol; 1 eq), TFAA (1 mL) e trifluoreto eterato de boro (1 M; 0,5 mL) foi agitada em 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 h sob atmosfera de argônio, despejada em uma mistura de gelo e água. O sólido foi coletado por filtração e seco até 18f bruto (350 mg, 93%). LC/MS: 276,0 [M+H]+. Etapa 5
[00760] A uma mistura de 18f (350 mg; 1,27 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (1,25 g; 3,81 mmol; 3.0 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado etil iodoatetato (680 mg; 3,17 mmol; 5,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por coluna de fase reversa para prover 18g (130 mg, 28 %). LC/MS: 362,0 [M+H]+. Etapa 6
[00761] À mistura de 18g (120 mg; 0,33 mmol; 1,0 eq) em THF (5 mL) foi adicionada em gotas uma solução de LiOH.H2O (56 mg; 1,33 mmol; 4,0 eq) em H2O (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e diluída com água, ex- traída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in va- cuo para render 212 (85,2 mg; 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (brs; 1 H); 8,25-8,19 (m; 2 H); 7,84-7,77 (m; 2 H); 7,57 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 7,37 (t, J = 8,0 Hz; 1 H); 5,41 (s; 2 H); 2,33 (s; 3 H), LC/MS: 334,1 [M+H]+. Exemplo 37: Síntese do composto 215 Etapa 1
[00762] Uma mistura de 19a (1,0 g; 4,0 mmol; 1,0 eq), Pd2(dba)3 (230 mg; 0,4 mmol; 0.1 eq), Xantfos (232 mg; 0,4 mmol; 0.1 eq), MeS- Na (420 mg; 6,0 mmol; 1,5 eq) e TEA (1,0 mL) em tolueno (10,0 mL) foi agitada em 80 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna de sílica-gel (PE/EtOAc, v/v=20:1) para render 19b (912 mg, ca. 100%). LC/MS: 174,1 [M+H]+. Etapa 2
[00763] Uma mistura de 19b (912 mg; 5,3 mmol; 1,0 eq) e HCl 2N
(20,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 min, depois res- friada até 0oC e adicionado NaNO2 (439 mg; 6,4 mmol; 1,2 eq). A mis- tura resultante foi agitada em 0oC por 10 min, adicionado KI (2,6 g; 15,9 mmol; 3.0 eq), agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mis- tura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi con- centrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de síli- ca-gel (PE) para render 19c (1,2 g, 80%). Etapa 3
[00764] Uma mistura de 19d (600 mg; 3,1 mmol; 1,0 eq), 19c (1,3 g; 4,0 mmol; 1,3 eq), acetato de potássio (608 mg; 6,2 mmol; 2,0 eq), pó de cobre (60 mg; 0,93 mmol; 0,3 eq), e acetato cúprico (169 mg; 0,93 mmol; 0.3 eq) em 2-pentanol (60,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de argônio, depois resfriada até a tem- peratura ambiente. NaOH 2N (200,0 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl conc., extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi triturado com PE e filtrado para render 19e (755 mg, 68,6%). LC/MS: 350,1 [M+H]+. Etapa 4
[00765] Uma mistura de 19e (400 mg) e PPA (10,0 mL) foi aquecida a 140°C por 1 h sob atmosfera de argônio, depois resfriada e despeja- da em uma mistura de gelo e água, O sólido foi coletado por filtração e seco até 19f bruto (377 mg, ca 100%). LC/MS: 332,1 [M+H]+. Etapa 5
[00766] A uma mistura de 19f (377 mg; 1,1 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (1,1 g; 3,4 mmol; 3.0 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado etil iodoate- tato (1,2 g; 5,7 mmol; 5,0 eq) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 40 °C e agitada de um dia para o outro. A mistura de re- ação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, extra- ída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de fase reversa para prover 19g (210mg; 44,2 %). LC/MS: 418,1 [M+H]+. Etapa 6
[00767] À mistura de 19g (50 mg; 0,12 mmol; 1,0 eq) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (51 mg, 1,2 mmol; 10,0 eq) em H2O (2 mL) em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e diluída com água, ex- traída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O fil- 1 trado foi concentrado in vacuo para render 215 (34,6 mg, 62,5%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (s; 1 H); 8,22 (d, J =7,6 Hz; 1 H); 8,12 (d, J =7,6 Hz; 1 H); 7,67 (s; 1 H); 7,54 (d, J =7,6 Hz; 1 H); 7,44 (d, J =7,6 Hz; 1 H); 5,39 (s; 2 H); 2,34 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H). LC/MS: 390,2 [M+H]+. Exemplo 38: Síntese do composto 229 Etapa 1
[00768] A uma solução de 20a (5,0 g, 19,8 mmol) em CCl4 (50 mL) foram adicionados BPO (48,0 mg; 0,2 mmol) e nBS (3,52 g; 19,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em 90 oC de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para render 20b (3,0 g; 46%) como um sólido branco. Etapa 2
[00769] A uma solução de 20b (3,0 g; 9,1 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado CH3ONa (491,4 mg; 9,1 mmol) em temperatura ambien- te. A mistura resultante foi agitada em 80 oC de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente, evaporada. O resíduo foi dis- solvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo para render o produto bruto que foi pu- rificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para render 20c (1,1 g; 43%) como óleo amarelo. Etapa 3
[00770] Uma mistura de 20c (0,9 g; 3,2 mmol), 20d (364 mg; 2,7 mmol), acetato de potássio (521 mg; 5,3 mmol), acetato cúprico (160 mg; 0,8 mmol) e pó de cobre (51 mg; 0,8 mmol) em 2-pentanol (30 mL) foi agitada em 140°C de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogê- nio, depois resfriada até rt. Água (30 mL) foi adicionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 1N, extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para render o bruto. O bruto foi purificado por trituração com acetonitrila e filtrado para render 20e (560 mg; 60%) como um sólido branco. LC/MS: 290,2 [M-H]. Etapa 4
[00771] À solução de 20e (210 mg; 0,8 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado BF3.Et2O (1 M; 0,5 mL) e TFAA (1,0 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h sob atmosfera de N2. Água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi ajustada até pH= 7- 8 com NaHCO3 (aq.) sat., extraída com DCM (20 mL). A camada or- gânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para render 20f (190 mg, 96%) como um sólido amarelo. LC/MS: 274,2 [M+H]+. Etapa 5
[00772] Uma mistura de 20f (100 mg; 0,37 mmol), 20g (157 mg; 0,73 mmol) e Cs2CO3 (359 mg; 1,10 mmol) em CH3CN (10 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente por 24 h, e depois concentrada. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=10:1) para render 20h (25 mg, 17%) como um sólido amarelo. LC/MS: 360,2 [M+H]+. Etapa 6
[00773] A uma solução de 20h (25 mg; 0,07 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LiOH.H2O (15 mg; 0,35 mmol) em temperatura ambien- te. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, acidificada por HCl 2N (20 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH=10:1) para render 229 (10 mg, 43%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 8,20 (d, J = 8 Hz; 1 H); 7,74 (t, J = 7,2 Hz; 1 H); 7,60 (d, J = 8,8 Hz; 1 H); 7,40 (d, J = 8,8 Hz; 1 H); 7,30 (t, J = 7,2 Hz; 1 H); 4,85 (s; 2 H); 4,74 (s; 2 H); 3,46 (s; 3 H) ppm. LC/MS: 332,2 [M+H]+. Exemplo 39: Síntese do composto 204
Etapa 1
[00774] Uma mistura de 21a (2,0 g; 12,7 mmol) e H2SO4 4N (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 min, depois resfriada até 0oC e adicionada uma solução de NaNO2 (0,96 g; 14,0 mmol) em água (5 mL). A mistura resultante foi agitada em 5oC por 20 min, depois adicionada a uma solução de KI (10 g; 63,5 mmol) em água (40 mL) a 0oC. A mistura resultante foi agitada por 30 min, e depois extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2SO3 (50 mL x 2) e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 21b bruto (3,5 g; 100 %). Etapa 2
[00775] Uma mistura de 21b (1,1 g; 3,9 mmol), 21c (0,5 g; 2,6 mmol), KOAc (510 mg; 5,2 mmol), Cu(OAc)2 (140 mg; 0,78 mmol), e Cu (50 mg; 0,78 mmol) em 2-pentanol (10,0 mL) foi agitada em 140°C em tubo vedado de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente. Água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura foi acidificada até pH=2 com HCl 2N, extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concen- trado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=5/1) para render 21d (810 mg; 93,5%). LC/MS: 334,2 [M+H]+. Etapa 3
[00776] A uma solução de 21d (810 mg; 2,43 mmol) em acetonitrila (30,0 mL) foi adicionado POCl3 (0,56 mL; 6,1 mmol) em gotas a 80°C. A mistura foi agitada em 80°C por 5h, resfriada até a temperatura am- biente. O resíduo foi adicionado EtOAc (50,0 mL), lavado com Na2CO3 sat. e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc v/v=10/1) para render 21e (350 mg, 46,8%). LC/MS: 316,2 [M+H]+. Etapa 4
[00777] A uma mistura de 21e (350 mg; 1,11 mmol) e Cs2CO3 (1,08 g; 3,33 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado 21g (480 mg; 2,22 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionado HCl 2N (20 mL), extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para render 21h (300 mg; 67,2%). LC/MS: 402,4 [M+H]+. Etapa 5
[00778] À mistura de 21h (300 mg; 0,76 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (70 mg; 1,5 mmol) em H2O (0,8 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (30 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e ex- traída com EtOAc (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentra-
do in vacuo para render 204 (280 mg; 97,9%) como um sólido ama- 1 relo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ13,41 (s; 1 H); 8,17 (d, J = 8,8 Hz; 1 H); 8,05 (d, J = 8,8 Hz; 1 H); 7,49-7,42 (m, 3 H); 5,16 (s; 2 H); 3,76 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H) ppm, LC/MS: 374,3 [M+H]+. Exemplo 40: Síntese do composto 237 Etapa 1
[00779] Uma mistura de 22a (100 mg; 0,407 mmol; 1,0 eq), 22b (100 mg; 0,488 mmol; 1,2 eq), acetato de potássio (100 mg; 1,018 mmol; 2,5 eq), acetato cúprico (37 mg; 0,204 mmol; 0,5 eq), e pó de cobre (13 mg; 0,204 mmol; 0,5 eq) em 2-pentanol (8.0 mL) foi agitada em 120 °C de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio. A mis- tura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada atra- vés de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o produto bruto que foi triturado com PE (2 mL) e filtrado para render 22c (112 mg, 85 %) como um sólido branco. LC/MS: 324,1 [M+H]+. Etapa 2
[00780] A uma mistura de 22c (102 mg; 0,315 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (257 mg; 0,785 mmol; 2,5 eq) em acetonitrila (10 mL) foi adici- onado etil iodoacetato (168 mg; 0,785 mmol; 2,5 eq). A mistura de re- ação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (10 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (PE: EA=4:1) para render the produto bruto que foi adicionalmente purificado por prep-HPLC para render 22d (32 mg, 25%) como um sólido branco. LC/MS: 410,2 [M+H]+ Etapa 3
[00781] Uma mistura de 22d (32 mg; 0,078 mmol; 1,0 eq), Li- OH·H2O (10 mg; 0,234 mmol; 3.0 eq) em THF (1 mL) e H2O (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistu- ra de reação foi diluída com água (1 mL). A mistura resultante foi ex- traída com EtOAc (3 mL x 2). Depois a camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (3 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 237 (10 mg, 34 %) como 1 um sólido branco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,86 (br, 1 H); 8,98(s; 1 H); 8,83(s; 1 H); 8,75(s; 1 H); 8,36 (d, J=8,0 Hz; 1 H); 8,22 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 7,67 (t, J=8,8 Hz; 1 H); 7,53 (d, J=8,4 Hz; 1 H); 7,42 (t, J=7,2 Hz; 1 H); 6,78 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 4,12 (s; 2 H), LC/MS: 382,3 [M+H]+. Exemplo 41: Síntese do composto 244
Etapa 1
[00782] A uma mistura de etanol (15,8 g; 342 mmol; 3.0 eq), NaH (60%) (16 g; 399 mmol; 3,5 eq) em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de 23a (20 g; 114 mmol; 1,0 eq) em THF (50 mL) lentamente para manter a temperatura da reação abaixo de 10°C. Depois da adi- ção, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Água (300 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (150,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150,0 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 23b bruto como óleo amarelo (30 g, ca.100 %). Etapa 2
[00783] Uma mistura de 23b (30 g; 114 mmol; 1,0 eq), NH4Cl (6,1 g; 114 mmol; 1,0 eq) em etanol (210 mL) e água (90mL) foi aquecida até refluxo e Fe (19 g; 342 mmol; 3.0 eq) foi adicionado em porções. De- pois da adição, a mistura foi agitada sob refluxo por 2h, e depois res- friada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de ce- lite. Água (400 mL) foi adicionada ao filtrado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 23c bruto como óleo amarelo (26 g, ca.100 %). LC/MS: 172,1 [M+H]+. Etapa 3
[00784] Uma mistura de 23c (3,0 g; 17,5 mmol; 1,0 eq), 23d (4,3 g; 17,5 mmol; 1,0 eq), acetato de potássio (3,5 g; 35,0 mmol; 2,0 eq), acetato cúprico (0,96 g; 5,3 mmol; 0.3 eq), e pó de cobre (0,34 g; 5,3 mmol; 0,3 eq) em 2-pentanol (50,0 mL) foi agitada em 120 °C de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio. Depois a mistura de rea- ção foi resfriada até a temperatura ambiente e água (30,0 mL) foi adi- cionada. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidifica-
do até pH=2 com HCl 2N, e água (50,0 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50,0 mL x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL x 2), secas so- bre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o bruto. O bruto foi purificado por trituração com PE (20 mL) para render 23e (3,7 g; 60 %). LC/MS: 292,2 [M+H]+. Etapa 4
[00785] Uma mistura de 23e (500 mg; 1,7 mmol) e reagente de Ea- ton (5 mL) foi aquecida a 70°C por 2h, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água. O sólido foi coletado através de filtra- ção e seco para render 23f bruto (300 mg, 63%). LC/MS: 274,1 [M+H]+ Etapa 5
[00786] A uma mistura de 23f (230 mg; 0,84 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (824 mg; 2,5 mmol; 3.0 eq) em acetonitrila (10 mL) foi adicio- nado etil iodoacetato (363 mg; 1,68 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agita- da em temperatura ambiente de um dia para o outro, depois filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar produto bruto 23g (310 mg, ca.100%) como um sólido amarelo. LC/MS: 360,1 [M+H]+. Etapa 6
[00787] Uma mistura de 23g (200 mg; 0,55 mmol; 1,0 eq), Li- OH·H2O (116 mg, 2.77 mmol; 5,0 eq) in THF (5,0 mL) e H2O (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (15,0 mL), extraída comEtOAc (10 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (15,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10,0 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O fil- trado foi concentrado in vacuo para render 244 (55 mg, 29 %) como 1 um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,19 (s; 1 H);
8,24 (dd, J=1,6 Hz; 8,0 Hz; 1 H); 8,07 (d, J=8,4 Hz; 1 H); 7,84-7,80 (m; 1 H); 7,59 (d, J=8,8Hz;1 H); 7,47 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 7,37 (m; 1 H); 5,19 (s; 2 H); 3,92 (q, J=6,8Hz; 2 H); 1,38 (t, J=6,8Hz; 3 H), LC/MS: 332,1 [M+H]+. Exemplo 42: Síntese do composto 273 Etapa 1
[00788] Uma mistura de 24a (2,7 g; 9,3 mmol) e H2SO4 conc. (27 mL) foi aquecida a 80°C por 30min, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água. O sólido foi coletado através de filtração e seco para render o bruto. O bruto foi triturado com EtOAc (10 mL) e 1 filtrado para render 24b (1,4 g; 55%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ11,29 (s; 1 H); 10,51 (s; 1 H); 8,21 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,98 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,76-7,69 (m; 2 H); 7,27 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=8,8 Hz, 1 H), LC/MS: 246,1 [M+H]+. Etapa 2
[00789] A uma mistura de 24b (245 mg; 1,0 mmol; 1,0 eq) em DMF (25 mL) foi adicionado NaH (60%) (48 mg; 1,2 mmol; 1,2 eq). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente por 10min. Brometo de alila (121 mg; 1,0 mmol; 1,0 eq) foi adicionado, e depois a mistura foi agita- da em temperatura ambiente de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio. Água (75 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi ex- traída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o produto bruto que foi purificado por trituração com EtOAc/PE (3 mL / 9 mL) pa- ra render 24c (130 mg, 45%). LC/MS: 286,1 [M+H]+. Etapa 3
[00790] A uma mistura de 24c (130 mg; 0,46 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (446 mg; 1,38 mmol; 3.0 eq) em acetonitrila (15 mL) foi adicio- nado etil iodoacetato (196 mg; 0,92 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agita- da em temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto bruto que foi adicionalmente purificado por prep-HPLC para render 24d (113 mg, 66 %) como um sólido amarelo. LC/MS: 372,2 [M+H]+. Etapa 4
[00791] Uma mistura de 24d (105 mg; 0,28 mmol; 1,0 eq), Li- OH·H2O (60 mg; 1,4 mmol; 5,0 eq) em THF (10,0 mL) e H2O (10,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com água (30,0 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (30,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30,0 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O fil- trado foi concentrado in vacuo para render 273 (30 mg, 30 %) como 1 um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (s; 1 H); 8,25 (dd, J=0,8, 8,0 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,84-7,80 (m; 1 H); 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 6,11-6,04 (m; 1 H); 5,44-5,39 (dd, J=1,6, 17,2 Hz, 1 H); 5,28 (d, J=15,6 Hz, 1 H); 5,24 (s; 2 H); 4,44 (d, J=6,0 Hz, 2 H).LC/MS: 344,2 [M+H]+. Exemplo 43: Síntese do composto 336
Etapa 1
[00792] Uma mistura de a (1,33 g; 5 mmol; 1,0 eq), b (1,5 g; 7,5 mmol; 1,5 eq), KOAc (1,3 g; 12,5 mmol; 2,5 eq), pó de cobre (100,0 mg; 1,5 mmol; 0,3 eq), e Cu(OAc)2 (270,0 mg; 1,5 mmol; 0.3 eq) em 2- pentanol (30,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente. A mis- tura foi diluída com água (100 mL), acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi puri- ficado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc) para render c (1,14 g, 66%). LC/MS: 341,9 [M-H]-. Etapa 2
[00793] Uma mistura de c (1,14 g; 3,3 mmol) em reagente Eaton (10 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. A mistura foi despe- jada em água gelada (50 g) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para render d (0,54 g; 50%). LC/MS: 325,9 [M+H]+. Etapa 3
[00794] Uma mistura de d (540,0 mg; 1,66 mmol; 1,0 eq), e (205,0 mg; 1,66 mmol; 1,0 eq), Pd(PPh3)4 (96 mg; 0,08 mmol; 0,05 eq), K2CO3 (700,0 mg; 4,98 mmol; 3,0 eq) em EtOH/H2O (50,0 mL/10 mL) foi agitada em 70oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc=2/1) para render f (480 mg, 89%). LC/MS: 324,1 [M+H]+. Etapa 4
[00795] Uma mistura de f (480,0 mg; 1,48 mmol; 1,0 eq), g (475,1 mg; 2,22 mmol; 1,5 eq), Cs2CO3 (1,0 g; 2,96 mmol; 2,0 eq) em acetoni- trila (20 mL) foi aquecida até 50oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com HCl 1N até pH=3 e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por Prep- HPLC para render h (220 mg, 36%). LC/MS: 410,2 [M+H]+ Etapa 5
[00796] Uma mistura de h (220,0 mg; 0,29 mmol), LiOH (40,0 mg; 0,88 mmol; 3,0 eq) em THF/H2O/EtOH (5 mL/1 mL/2 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase aquosa foi ajustada até pH = 3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para render i (170 mg, 83%). LC/MS: 382,0 [M+H]+. Etapa 6
[00797] Uma mistura de i (60 mg; 0,15mmol) em THF (5 mL) e j (2M em THF, 2 mL) foi agitada em 120oC em tubo vedado por 7 dias. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por Prep- HPLC (C18) para render 336 (19,5 mg; 30%). LC/MS: 421,2 [M+H]+, 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (d, J = 8,4 Hz; 1 H), 7,92 (d, J =
8,8 Hz; 1 H), 7,45-7,55 (m; 4 H), 7,34-7,36 (m; 2 H), 6,58-6,61 (m; 1 H), 6,16 (s; 1 H); 4,34 (s; 3 H); 3,64-3,70 (m; 1 H); 1,12-1,13 (m, 6 H). Exemplo 44: Síntese do composto 334 Etapa 1
[00798] Uma mistura de a (7,9 g; 38 mmol; 1,2 eq), b (8,0 g; 32 mmol; 1,0 eq), pó de Cu (0,61 g; 9,6 mmol; 0,3 eq), Cu(OAc)2 (1,7 g; 9,6 mmol; 0,3 eq), e KOAc (9,4 g; 96 mmol; 3,0 eq) em 2-pentanol (200 mL) foi agitada em 120 oC de um dia para o outro sob atmosfera de N2, e resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celi- te. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (100 mL), acidificado até pH=5 com HCl 1 N e extraído com EtO- Ac (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para render o bruto que foi tritura- do com acetonitrila (30 mL), filtrado para render c (4,2 g, 40%) como um sólido amarelo. LC/MS: 326,0 [M+H]+. Etapa 2
[00799] Uma mistura de c (4,2 g; 12,9 mmol; 1,0 eq) em reagente Eaton (50 mL) foi agitada em 70 oC por 3h sob atmosfera de N2, e res- friada até a temperatura ambiente e despejada em água gelada. A suspensão foi filtrada e o sólido foi seco para render d (4,0 g, 1 ca.100%) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,76 (s; 1 H); 8,26 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 8,21 (d, J=8,0 Hz; 1 H); 8,13 (d, J=8,4 Hz; 1 H); 7,79 (t, J=8,4 Hz; 1 H); 7,49 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 7,35 (t,
J=7,2 Hz; 1 H), LC/MS: 307,9 [M+H]+. Etapa 3
[00800] Uma mistura de d (400,0 mg; 1,3 mmol; 1,0 eq), e (330,0 mg; 2,6 mmol; 2,0 eq), Pd(PPh3)4 (150,0 mg; 0,13 mmol; 0,1 eq), e K2CO3 (540,0 mg; 3,9 mmol; 3,0 eq) em 1,4-dioxano/H2O (20 mL /4 mL) foi agitada em 90 oC de um dia para o outro sob atmosfera de N2 e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna de sílica-gel (EtOAc) para render f (260,0 mg; 65%) como um só- lido amarelo. LC/MS: 307,1 [M+H]+. Etapa 4
[00801] Uma mistura de f (260,0 mg; 0,85 mmol; 1,0 eq), g (370,0 mg; 1,7 mmol; 2,0 eq), e Cs2CO3 (830,0 mg; 2,55 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (20 mL) foi agitada em 50 oC de um dia para o outro sob atmosfera de N2 e depois concentrada. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia em coluna de sílica-gel (EA/PE=1:1) para render h (25,0 mg, 7%) como um sólido amarelo. LC/MS: 379,1 [M+H]+. Etapa 5
[00802] Uma mistura de h (25 mg; 0,06 mmol; 1,0 eq) e LiOH.H2O (25 mg; 0,6 mmol; 10,0 eq) em THF/H2O (5 mL /1 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro sob atmosfera de N2. H2O (20 mL) foi adici- onada e a mistura resultante foi acidificada até pH=1 com HCl 1 N, e 1 filtrada para render 334 (3,1 mg; 14%) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ.12,74 (brs; 1 H); 8,69 (s; 1 H); 8,57 (s; 1 H); 8,37 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,25 (d, J =8,0 Hz, 1 H); 7,89 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 7,74 (t, J =7,6 Hz, 1 H); 7,62-7,55 (m; 2 H); 7,47 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,36 (t, J =7,6 Hz, 1 H); 4,55 (s; 2 H), LC/MS: 365,1 [M+H]+. Exemplo 45: Síntese do composto 332
Etapa 1
[00803] A uma solução de a (20 g; 114 mmol; 1,0 eq) e Et3N (13,7g; 136 mmol; 1,2 eq) em DCM (100 mL) foi adicionado Me2NH (2 M em THF, 91 ml, 182 mmol; 1,6 eq). A mistura foi agitada em r.t. de um dia para o outro, adicionada com DCM (300 mL), e lavada com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concen- trada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para render b (21,6 g, 95%) como líquido incolor. LCMS: 201,2 [M+H]+. Etapa 2
[00804] Uma mistura de b (21,6 g; 108 mmol; 1,0 eq), pó de Fe (30,8 g; 550 mmol; 5,1 eq), e NH4Cl (59,0 g; 1,1 mol, 10,2 eq) em EtOH/H2O (250 mL/50 mL) foi agitada sob refluxo por 1h. A mistura de reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O precipitado foi lavado com EtOAc. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (EA/PE=1/30) para render c (18 g, 96%) como líquido marrom claro. LCMS: 171,4 [M+H]+. Etapa 3
[00805] A uma mistura de c (18,0 g; 106 mmol; 1,0 eq) em água (240 mL) e H2SO4 conc. (60 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (7,32g; 106 mmol; 1,0 eq) em 30 mL de água mantendo a temperatura abaixo de 10oC. Depois da adição, a mistura foi agitada por 30 minutos e despejada em uma solução de KI (21,9g; 132 mmol; 1,25 eq) em água (120 mL). A mistura resultante foi aquecida a 60oC por 3h, res- friada e adicionada com CHCl3 (300 mL). A camada orgânica foi sepa- rada e sucessivamente lavada com Na2CO3 sat. (100 mL), tiossulfato de sódio 1 M (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca so- bre Na2SO4 anidro e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para render d (20,6 g; 1 69,2%) como líquido incolor. H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7,69 (dd, J=1,2; 8,0; 1 H), 7,22 (dd, J=1,2; 8,0; 1 H), 6,69 (t, J=8.0 Hz, 1 H); 2,77 (s, 6 H). LCMS: 282,0 [M+H]+. Etapa 4
[00806] Uma mistura de e (2,0 g; 9,3 mmol; 1,0 eq), d (3,9 g; 14,0 mmol; 1,5 eq), KOAc (2,7 g; 28,0 mmol; 3,0 eq), pó de cobre (179 mg; 2,8 mmol; 0,3 eq), e Cu(OAc)2 (510 mg; 2,8 mmol; 0,3 eq) em 2- pentanol (30,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente. NaOH 2N (100,0 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl conc., e extraído com EtO- Ac (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concen- tradas. O resíduo foi triturado com PE/EA (10/1) e filtrado para render f (1,6 g; 47%). LC/MS: 369,0 [M+H]+. Etapa 5
[00807] Uma solução de f (1,6 g; 4,3 mmol; 1,0 eq) em reagente Eaton (20,0 mL) foi agitada em 70 °C por 1h. A mistura foi despejada em água gelada e filtrada. O sólido foi seco para render g (1,3 g; 87%). LC/MS: 351,0 [M+H]+. Etapa 6
[00808] Uma mistura de g (1,3 g; 3,7 mmol; 1,0 eq), h (1,6 g; 7,4 mmol; 2,0 eq), e Cs2CO3 (3,6 g; 11,1 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila
(50,0 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação água (50 mL), extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi triturado com acetonitrila e filtrado para dar i (850,0 mg, 53%) como um sólido amarelo. LC/MS: 437,0 [M+H]+. Etapa 7
[00809] Uma mistura de i (150,0 mg; 0,35mmol; 1,0 eq), anilina (65,0 mg; 0,7 mmol; 2,0 eq), Pd2(dba)3 (32,0 mg; 0,035 mmol; 0,1 eq), Xantfos (20,0 mg; 0,035 mmol; 0,1 eq), e Cs2CO3 (343,0 mg; 1,05 mmol; 3,0 eq) em tolueno (5 mL) foi aquecida até 60oC e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica- gel (PE/EA=10/1 to 2/1) para render j (103,0 mg; 67%). LC/MS: 450,2 [M+H]+. Etapa 8
[00810] Uma mistura de j (103,0 mg; 0,67 mmol; 1,0 eq) e Li- OH·H2O (281,0 mg; 6,7 mmol; 10,0 eq) em um solvente misto de THF (10,0 mL), EtOH (6,0 mL), e H2O (3,0 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (20 mL), e depois extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl conc. e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combina- das foram concentradas e purificadas por cromatografia em fase re- versa (H2O/MeCN=1/9 to 1/1, 1% TFA) para render 332 (50,0 mg; 52,1 1 %) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,87 (s; 1 H); 9,06 (s; 1 H); 8,11 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 8,04 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,34 (m, 3 H); 7,27 (m, 2 H); 7,02 (m, 3 H); 4,72 (s; 2 H); 2,11 (s; 6 H), LC/MS: 422,1 [M+H]+. Exemplo 46: Síntese do composto 326
Etapa 1
[00811] Uma mistura de a (10,0 g; 48,4 mmol; 1,0 eq) e HCl 2N (240,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 min, depois res- friada até 0oC e adicionada com NaNO2 (4,0 g; 58,1 mmol; 1,2 eq). A mistura resultante foi agitada em 0oC por 10 min, adicionada com KI (24,1 g; 145,3 mmol; 3,0 eq), e agitada em temperatura ambiente por 40 min, e extraída com DCM (100 mL x 3). Os extratos foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para dar b (10,8 g; 71%). Etapa 2
[00812] Uma mistura de c (1,2 g; 7,95 mmol; 1,0 eq), b (3,0 g; 9,5 mmol; 1,2 eq), Cu (150,0 mg; 2,4 mmol; 0,3 eq), e KOAc (4,2 g; 23,4 mmol; 3 eq) em 2-pentanol (50 mL) foi agitada em 140oC de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi fil- trada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 2/1) para render d (2,3 g; 85%). LC/MS: 340,1 [M+H]+.
Etapa 3
[00813] Uma mistura de d (2,3 g; 6,8 mmol; 1,0 eq) em reagente Eaton (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi adicionada com água (200 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e con- centrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 2/1) para render e (997 mg, 46%). LC/MS: 322,1 [M+H]+. Etapa 4
[00814] Uma mistura de e (500,0 mg; 1,46 mmol; 1,0 eq), ácido fe- nilborônico (357,0 mg; 2,93 mmol; 2,0 eq), K2CO3 (504,0 mg; 3,65 mmol; 2,5 eq), e Pd(PPh3)4 (84,0 mg; 0,073 mmol; 0,05 eq) em 1,4- dioxano (10 mL) foi agitada em 90oC de um dia para o outro sob at- mosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 2/1) para render f (325,0 mg; 69%). LC/MS: 320,1 [M+H]+. Etapa 5
[00815] Uma mistura de f (320,0 mg; 1,0 mmol; 1,0 eq), (3- bromoprop-1-in-1-il)trimetilsilano (391,0 mg; 2,05 mmol; 2,0 eq), e Cs2CO3 (653,0 mg; 1,79 mmol; 2,0 eq) em acetonitrila (40 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi puri- ficado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 2/1) para render g (120,0 mg; 33%). LC/MS: 358,1 [M+H]+. Etapa 6
[00816] A uma solução de g (50,0 mg; 0,14 mmol; 1,0 eq) e naIO4 (148,0 mg; 0,7 mmol; 5,0 eq) em THF/H2O (10 mL/2 mL) foi adicionado RuCl3 (6,2 mg; 0,028 mmol; 0,2 eq) em temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por prep-HPLC (acetonitrila e água com TFA como um modificador) para render 326 (16 mg; 30,4%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,55-7,50 (m; 4 H); 7,37-7,32 (m; 3 H); 7,14 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 4,34 (s; 2 H); 2,45 (s; 3 H). LC/MS: 378,1 [M+H]+. Exemplo 47: Síntese do composto 324 Etapa 1
[00817] Uma solução de a (1,0 g; 5,2 mmol; 1,0 eq), b (2,2 g; 7,8 mmol; 1,5 eq), KOAc (1,6 g; 15,6 mmol; 3,0 eq), pó de cobre (100,0 mg; 1,6 mmol; 0,3 eq), e Cu(OAc)2 (291,0 mg; 1,6 mmol; 0,3 eq) em 2- pentanol (30,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de N2. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e NaOH 2N (100,0 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl conc. e extraído com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O re- síduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=10/1, 1% AcOH) para dar c (950,0 mg; 53%). LC/MS: 347,1 [M+H]+. Etapa 2
[00818] Uma solução de c (950,0 mg; 2,7 mmol; 1,0 eq) em rea-
gente Eaton (20,0 mL) foi agitada em 70°C por 30 min. A mistura foi despejada em água gelada e filtrada. O sólido foi seco para render d (1,0 g, ca. 100%). LC/MS: 329.1 [M+H]+. Etapa 3
[00819] Uma solução de d (600,0 mg; 1,8 mmol; 1,0 eq), e (783,0 mg; 3,6 mmol; 2,0 eq), e Cs2CO3 (1,8 g; 5,4 mmol; 3,0 eq) em acetoni- trila (20,0 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (50 mL), e extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa (H2O/MeCN=3/7 a 0/100, 1% NH3.H2O) para render f (162,0 mg; 21,4%) como um sólido amarelo. LC/MS: 415,2 [M+H]+. Etapa 4
[00820] Uma mistura de f (162,0 mg; 0,39 mmol; 1,0 eq) e Li- OH·H2O (164,0 mg; 3,9 mmol; 10,0 eq) em um solvente misto de THF (10,0 mL), EtOH (6,0 mL) e H2O (3,0 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (20 mL), e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl concentrado e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre Na2SO4, concentradas para render 324 (50 mg; 1 33,1 %) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,91 (s; 1 H); 8,13 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 8,12 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,51 (s; 1 H); 7,44 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,36 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 4,89 (s; 2 H); 2,73 (s; 3 H); 2,73 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H). LC/MS: 387,1 [M+H]+. Exemplo 48: Síntese do composto 322
Etapa 1
[00821] Uma mistura de etanol (1,6 g; 31,4 mmol; 3,0 eq) e Cs2CO3 (13,3 g; 41,0 mmol; 3,6 eq) em DMF (20 mL) foi agitada sob banho de gelo e a solução de a (2,0 g; 11,4 mmol; 1,0 eq) foi adicionada lenta- mente. Depois da adição, a mistura foi agitada em r.t. por 3h. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (30,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para render b (2,3 g; ca.100 %) como óleo amarelo. LC/MS: 202,0 [M+H]+. Etapa 2
[00822] Uma mistura de b (2,3 g; 11,4 mmol; 1,0 eq) e nH4Cl (2,9 g; 54,7 mmol; 5,0 eq) em etanol (25 mL) e água (5mL) foi aquecida até refluxo e Fe (3,1 g; 54,7 mmol; 5,0 eq) foi adicionado em porções. De- pois da adição, a mistura foi agitada em refluxo por 1h, resfriada até a r.t., e filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com água (50 mL), e extraído com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combina-
das foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para render c bruto (1,9 g; ca. 100%) como óleo amarelo. LC/MS: 172,1 [M+H]+. Etapa 3
[00823] Uma solução de c (1,9 g; 11,1 mmol; 1,0 eq) em HCl 3M (20 mL) a 0 oC foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (840,0 mg; 12,2 mmol; 1,1 eq) em água (2 mL). A mistura foi agitada em 0oC por 30 min, depois adicionada com uma solução de KI (5,5 g; 33,3 mmol; 3.0 eq) em 5 mL de água. A mistura foi agitada em r.t. por 1 h, despejada em água (30 mL), e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com Na2SO3 sat. (25 mL x 2) e salmoura (25 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia em coluna de sílica-gel (PE) para render d (2,6 g; 83%) como líquido vermelho. LCMS: 282,1 [M+H]+. Etapa 4
[00824] Uma mistura de d (580,0 mg; 3,8 mmol; 1,0 eq), e (1,3 g; 4,6 mmol; 1,2 eq), KOAc (753,0 mg; 7,7 mmol; 2,0 eq), Cu(OAc)2 (210,0 mg; 1,2 mmol; 0.3 eq), e Cu (74,0 mg; 1,2 mmol; 0,3 eq) em 2- pentanol (20,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio, e depois resfriada até a temperatura ambien- te. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura foi filtrada através de celi- te. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N. A mistura resultan- te foi extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (25 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O bruto foi purificado por trituração com PE (20 mL) e filtrado para render f (800,0 mg; 68 %). LC/MS: 306,1 [M+H]+. Etapa 5
[00825] Uma mistura de f (400,0 mg; 1,3 mmol) e reagente Eaton (5 mL) foi aquecida a 70°C por 1h, resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (20 g). O sólido foi coletado através de filtração e seco para render g (380,0 mg, ca. 100%). LC/MS: 288,1 [M+H]+. Etapa 6
[00826] Uma mistura de g (380,0 mg; 1,3 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (1,3 g; 3,9 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado h (710,0 mg; 3,3 mmol; 2,5 eq). A mistura foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (20 mL), e extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=30/1) para render i (430,0 mg; 87%) como um sólido amarelo. LC/MS: 374,1 [M+H]+. Etapa 7
[00827] Uma mistura de i (420,0 mg; 1,1 mmol; 1,0 eq) e LiOH·H2O (470 mg; 11,2 mmol; 10,0 eq) em THF (10,0 mL) e H2O (4,0 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (15 mL), e extraída com EtOAc (10 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), se- cas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in va- cuo para render j (360,0 mg, 95%) como um sólido amarelo. LC/MS: 346,1 [M+H]+. Etapa 8
[00828] Uma mistura de j (30,0 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq) e SOCl2 (470,0 mg; 0,18 mmol; 2,0 eq) em MeOH (5,0 mL) foi agitada em 60 oC por 3h, diluída com água (15,0 mL), e extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10,0 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concen- trado in vacuo para render 322 (28,8 mg; 92%) como um sólido ama-
relo. LC/MS: 360,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (d, J=8,0 Hz; 1 H); 8,05 (d, J= 8,8 Hz; 1 H); 7,46 (d, J= 8,8 Hz; 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,21 (d, J=8,4 Hz; 1 H); 5,25 (s, 2 H); 3,93-3,88 (m; 2 H); 3,78 (s, 3 H); 2,48 (s, 3 H); 1,33 (t, J= 6,8 Hz; 3 H). Exemplo 49: Síntese do composto 320 Etapa 1
[00829] Uma mistura de a (2 g; 7,38 mmol), LiOH·H2O (1,55 g; 36,9 mmol; 5,0 eq) em THF/H2O (10 mL/ 10 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase aquosa foi ajustada até pH = 3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas pa- ra render b (1,7 g; 90%). LC/MS: 260,1 [M+H]+. Etapa 2
[00830] Uma mistura de b (1,7 g; 6,61 mmol; 1,0 eq), c (2,7 g; 9,92 mmol; 1,5 eq), KOAc (1,9 g; 19,8 mmol; 3,0 eq), pó de cobre (127,0 mg; 1,98 mmol; 0,3 eq), e Cu(OAc)2 (360,0 mg; 1,98 mmol; 0,3 eq) em 2-pentanol (20 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente. A mis-
tura foi diluída com água (20 mL), acidificada até pH=3 com HCl 2N, e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi puri- ficado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 5/1) para render d (1,8 g; 68%). LC/MS: 398,1 [M-H]-. Etapa 3
[00831] Uma mistura de d (1,8 g; 4,5 mmol) em reagente Eaton (20 mL) foi agitada em 70 °C por 2 h. A mistura foi despejada em água gelada (50 g), e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas pa- ra render e (1,4 g; 81%). LC/MS: 382,1 [M+H]+. Etapa 4
[00832] Uma mistura de e (1,4 g; 3,69 mmol; 1,0 eq), f (1,2 g; 5,54 mmol; 1,5 eq), Cs2CO3 (2,4 g; 7,38 mmol; 2,0 eq) em acetonitrila (20 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com HCl 2N (30 mL), e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (C18) para render g (1,1 g; 63,9%). LC/MS: 466,2 [M+H]+. Etapa 5
[00833] Uma mistura de g (50,0 mg; 0,107 mmol; 1,0 eq), h (30,0 mg; 0,214 mmol; 2,0 eq), Xantfos (13,0 mg; 0,0214 mmol; 0,2 eq), e Cs2CO3 (70,0 mg; 0,214 mmol; 2 eq) em tolueno (10 mL) foi desgasei- ficada e carregada com N2 três vezes. Depois Pd2(dba)3 foi adicionado sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada em 110oC de um dia para o outro. A reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 10/1) para render i (28,0 mg; 50%). LC/MS: 523,3 [M+H]+.
Etapa 6
[00834] A uma solução de i (22,0 mg, 0,042 mmol; 1,0 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) a 0oC. A mistura de reação foi agita- da em temperatura ambiente por 2 h e concentrada sob pressão redu- zida. A mistura resultante foi ajustada até pH=8 com NaHCO3 sat. (2 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL×3). A fase orgânica combi- nada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e o filtrado foi concentra- do. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (PE/EtOAc, 5/1) para render j (15,0 mg; 88%). LC/MS: 403.3 [M+H]+. Etapa 7
[00835] A uma mistura de j (13,0 mg; 0,032 mmol; 1,0 eq) e LiOH (4,0 mg; 0,16 mmol; 5,0 eq) em THF/H2O (2 mL/2 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ajustada até PH=6~7 com HCl 2N, e extraída com acetato de etila (5 mL×3). Os orgânicos combinados foram secos so- bre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para render o bruto que foi purificado por prep-HPLC (C18) para render 320 (2,2 mg; 18%) como 1 um sólido branco. H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,15-8,13 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 7,60 (s; 1 H); 7,47 (s; 1 H); 7,27-7,25 (d, J=8,8 Hz; 1 H); 5,05 (s; 2 H); 3,87 (s; 3 H); 3,19-3,16 (m, 1 H); 1,34 (d, 6 H). LC/MS: 375,4 [M+H]+. Exemplo 50: Síntese do composto 314
Etapa 1
[00836] A uma mistura de a (6,0 g; 29,1 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (29,0 g; 87,4 mmol; 3,0 eq) em DMF (100 mL) foi adicionado isopropa- nol (5,3 g; 87,4 mmol; 3,0 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (300 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura e concentrados para render b (7,1 g; 99%) como óleo marrom. Etapa 2
[00837] Uma mistura de b (7,1 g; 28,8 mmol; 1,0 eq), NH4Cl (1,5 g; 28,8 mmol; 1,0 eq) em etanol (120 mL), e água (20mL) foi aquecida até refluxo e Fe (4,8 g; 86,4 mmol; 3.0 eq) foi adicionado em porções. Depois da adição, a mistura foi agitada sob refluxo por 2h, resfriada até a r.t. e filtrada através de celite. Água (300 mL) foi adicionada ao filtrado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para render c bruto (6,0 g; 96,7 %) como óleo marrom. LC/MS: 216,1
[M+H] +. Etapa 3
[00838] Uma mistura de c (6,0 g; 27,8 mmol; 1,0 eq), (n-Bu)4N Br3(14,0 g; 29,2 mmol; 1,05 eq) em DCM (180 mL) e CH3OH (120 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=10/1) para render d (4,9 g; 59%) como óleo amarelo. LC/MS: 294,0 [M+1] +. Etapa 4
[00839] Uma mistura de d (4,9 g; 16,6 mmol; 1,0 eq) e isoamil nitrito (3,9 g; 33,2 mmol; 2,0 eq) em THF (200 mL) foi agitada em temperatu- ra ambiente de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para render e (4,2 g; 90%). Etapa 5
[00840] Uma mistura de e (4,2 g; 15,0 mmol; 1,0 eq), ácido antraní- lico (1,44 g; 10,5 mmol; 0,7 eq), acetato de potássio (2,94 g; 30,0 mmol; 2,0 eq), acetato cúprico (0,8 g; 4,5 mmol; 0,3 eq), e pó de cobre (0,3 g; 4,5 mmol; 0,3 eq) em 2-pentanol (80 mL) foi agitada sob refluxo de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi res- friada até a temperatura ambiente e água (200 mL) foi adicionada. A mistura foi acidificada até pH=2 com HCl 2N e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi 1 triturado com PE (20 mL) e filtrado para render f (2,0 g; 40 %). H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,56 (s; 1 H), 8,09 (dd, J=1,6 Hz; 8,0 Hz; 1 H), 7,47-7,38 (m, 2 H), 6,92 (d, J=2,8Hz; 1 H), 6,88-6,83 (m, 1 H), 6,60 (d, J=2,8Hz; 1 H), 4,47-4,40 (m, 1 H), 3,82 (s; 3 H), 1,32 (d, J=6,0Hz; 6 H). LC/MS: 336,2 [M+H] +.
Etapa 6
[00841] Uma mistura de f (2,0 g; 5,95 mmol) em reagente Eaton (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 2h, depois despejada em uma mistura de gelo e água (50 g). O sólido foi coletado através de filtração e seco. O resíduo bruto foi puri- ficado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=10/1) 1 para render g (500,0 mg; 30%) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (s; 1 H), 11,74 (s; 1 H), 8,22 (d, J= 8,0 Hz; 1 H), 8,00 (d, J= 8,4 Hz; 1 H), 7,83 (t, J=7,2Hz; 1 H), 7,37 (t, J=7,2Hz; 1 H), 6,64 (s; 1 H), 3,88 (s; 3 H), LC/MS: 276,1 [M+H] +. Etapa 7
[00842] A uma mistura de g (310,0 mg; 1,13 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (919,0 mg; 2,82 mmol; 2,5 eq) em acetonitrila (60 mL) foi adi- cionado etil iodoacetato (363,0 mg; 1,69 mmol; 1,5 eq). A mistura foi agitada em r.t. de um dia para o outro e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por Prep-HPLC para render h (20,0 mg; 4,9%) como um sólido amarelo. LC/MS: 362,0 [M+H]+. Etapa 8
[00843] Uma mistura de h (20,0 mg; 0,055 mmol; 1,0 eq), LiOH·H2O (12,0 mg; 0,277 mmol; 5,0 eq) em THF (5,0 mL) e H2O (5,0 mL) foi agi- tada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (15,0 mL), e ex- traída com EtOAc (10 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (15,0 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10,0 mL x 2), se- cas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para 1 render 314 (15,0 mg, 81 %) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1 H); 7,90-7,86 (m; 1 H); 7,64 (d, J=8,8Hz, 1 H); 7,42 (t, J=7,2Hz, 1 H); 6,85 (s; 1 H); 5,14 (s; 2 H) , 3,66 (s; 3 H). LC/MS: 334,0 [M+H] +. NOESY. Exemplo 51: Síntese do composto 313
Etapa 1
[00844] A uma solução de a (2,5 g; 13,4 mmol; 1,0 eq) em DCM/MeOH (60 mL/40 mL) foi adicionado TBABr3 (6,8 g; 14,1 mmol; 1,05 eq) a 0oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente por 2 h, despejada em água (100 mL), e extraída com DCM (100 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 10/1) para render b (1,9 g; 54%). Etapa 2
[00845] Uma mistura de b (1,9 g; 7,2 mmol; 1,0 eq) em HCl/THF 5N (6 mL/3 mL) foi adicionado NaNO2 (0,6 g; 8,6 mmol; 1,2 eq) a 0oC. A mistura de reação foi agitada em 0oC por 1 h e naBH4 (0,8 g; 21,6 mmol; 3,0 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 1 h, despejada em água (100mL), e extraída com EtOAc (200 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 10/1) para render c (1,2 g, 67%) como um sólido branco. Etapa 3
[00846] Uma solução de c (1,2 g; 4,8 mmol; 1,0 eq), d (789,0 mg;
5,8 mmol; 1,2 eq), KOAc (1,4 g; 14,4 mmol; 3,0 eq), pó de cobre (92,0 mg; 1,4 mmol; 0,3 eq), e Cu(OAc)2 (261,0 mg; 1,4 mmol; 0,3 eq) em 2- pentanol (15 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente e NaOH 2N (100,0 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl conc., depois ex- traído com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=10/1, 1% AcOH) para dar e (620,0 mg; 34%). LC/MS: 308,2 [M+H]+. Etapa 4
[00847] Uma mistura de e (620,0 mg; 2,0 mmol; 1,0 eq) em rea- gente Eaton (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EtOAc, 2/1) para render f (280,0 mg; 48%). LC/MS: 290,1 [M+H]+. Etapa 5
[00848] Uma mistura de f (280,0 mg; 0,97 mmol; 1,0 eq), g (415,0 mg; 1,94 mmol; 2,0 eq) e Cs2CO3 (949,0 mg; 2,91 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e ex- traída com DCM (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purifica- do por (C18) prep-HPLC (acetonitrila/água com TFA como um modifi- cador) para render h (180,0 mg; 49%). LC/MS: 376,2 [M+H]+. Etapa 6
[00849] Uma mistura de h (180,0 mg; 0,48 mmol; 1,0 eq), LiOH·H2O
(96,0 mg; 2,4 mmol; 5,0 eq) em THF (5,0 mL), e H2O (5,0 mL) foi agi- tada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (20 mL) e extraí- da com EtOAc (20 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl concencrado e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromato- garfia de fase reversa (H2O/MeCN=1/9 to 1/1, 1% TFA) para render 1 313 (46,2 mg; 28 %) como um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (d, J=8,0 Hz; 1 H); 7,74-7,70 (m, 1 H); 7,53 (d, J=8,4 Hz; 1 H); 7,32-7,28 (m, J=8,0, 1 H); 7,00 (s; 1 H); 4,94 (s; 2 H); 3,87 (s; 3 H); 3,65 (s; 3 H). LC/MS: 348,1 [M+H]+. Exemplo 52: Síntese do composto 309 Etapa 1
[00850] A uma solução de a (1,5 g; 8,7 mmol; 1,0 eq) em HCl 6N (16 mL, 11 eq) a -5 oC foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (654,0 mg; 9,5 mmol; 1,1 eq) em água (2 mL). A mistura foi agitada em 0 oC por 10 min, depois uma solução de KI (4,33 g; 26,1 mmol; 3,0 eq) em água (4 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em 0-15 oC por 1 h, despejada em água (80 mL), e extraída com EtOAc (80 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com solução de Na2SO3 sat. (10 mL x 2) e salmoura (10 mL x 2) sucessivamente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada 1 para render b (2,18 g; 88%) como líquido incolor. H RMN (400 MHz,
CDCl3): δ=7,83 (dd, J=1,2Hz, J=8,0Hz, 1H); 7,44 (dd, J=1,2Hz, J=8,0Hz, 1H); 6,90 (t, J=8,0 Hz, 1H); 2,43 (s; 3H). Etapa 2
[00851] Uma solução de b (928,0 mg; 2,62 mmol; 1,0 eq), c (2,18 g; 7,67 mmol; 1,0 eq), Cu (147,0 mg; 2,3 mmol; 0,3 eq), Cu(OAc)2 (460,0 mg; 2,3 mmol; 0,3 eq), e KOAc (2,25 g; 23 mmol; 3,0 eq) em 2- pentanol (30 mL) foi agitada em 130 oC de um dia para o outro sob at- mosfera de N2. A reação foi despejada em água (150 mL), acidificada com HCl 1N até pH=3, e extraída com EA (50 mL x 2). A camada or- gânica foi lavada com salmoura e concentrada. O bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (EA/PE=1/5) para render d (1,77 g; 62%) como um sólido amarelo. LCMS: 374,0 [M+H]+. Etapa 3
[00852] Uma solução de d (1,65 g; 7,67 mmol; 1,0 eq), e (1,68 g; 7,86 mmol; 3,0 eq) e Cs2CO3 (2,56 g; 7,86 mmol; 3,0 eq) em acetonitri- la (30 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, e depois diluída com água (90 mL). A mistura foi acidificada com HCl 2N até pH=3, agitada em r.t. por 30 min, e depois extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura (30 ml), secas com Na2SO4 anidro e concentradas. O resí- duo foi purificado por C18 Prep-HPLC para render f (553,0 mg; 48%) como um sólido amarelo. LCMS: 442,2 [M+H]+. Etapa 4
[00853] Uma solução de f (50,0 mg; 0,11 mmol; 1,0 eq) e LiOH.H2O (24,0 mg; 0,55 mmol; 5,0 eq) em THF/H2O (5 mL/5 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, e depois diluída com água (10 mL). A mis- tura foi acidificada com HCl 2N até pH=5 e filtrada. O filtrado foi con- centrado in vacuo para render 309 (27,6 mg, 59%) como um sólido 1 amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 (brs; 1 H); 8,19 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,10-8,08 (m; 2 H); 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,54-7,52
(m; 1H); 5,47 (s; 2 H); 2,34 (s; 3 H), LCMS: 412,1[M+H]+. Exemplo 53: Síntese do composto 308 Etapa 1
[00854] Uma mistura de a (1,03 g; 6,82 mmol; 1,0 eq), b (2,3 g; 8,19 mmol; 1,2 eq), acetato de potássio (2,0 g; 20,5 mmol; 3,0 eq), acetato cúprico (373,0 mg; 2,05 mmol; 0,3 eq), e pó de cobre (131,0 mg; 2,05 mmol; 0,3 eq) em 2-pentanol (20,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio, depois resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (30,0 mL). A mistura resul- tante foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N, extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para render o bru- to que foi purificado por trituração com PE (20 mL) e filtrado para ren- der c (1,6 g; 77 %). LC/MS: 305,1 [M+H]+. Etapa 2
[00855] Uma mistura de c (1,6 g; 5,25 mmol) e reagente Eaton (20 mL) foi aquecida a 70°C por 30 min, depois resfriada e despejada em uma mistura de gelo e água (30 g). O sólido foi coletado através de filtração e seco para render d bruto (1,5 g, 99%). LC/MS: 287,1 [M+H]+. Etapa 3
[00856] A uma mistura de d (1,5 g; 5,25 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3
(5,1 g; 15,74 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado e (2,3 g; 10,49 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (25 mL), e extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi con- centrado in vacuo para dar f bruto (1,9 g; 98%) como um sólido ama- relo. LC/MS: 373,1 [M+H]+. Etapa 4
[00857] Uma mistura de f (1,9 g bruto; 5,1 mmol; 1,0 eq) e Li- OH·H2O (860,0 mg; 20,4 mmol; 4,0 eq) em THF (10,0 mL) e H2O (4,0 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, e depois diluída com água (30,0 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi con- centrado in vacuo para render 308 (640,0 mg, 37%) como um sólido amarelo. LC/MS: 345,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,84 (brs; 1 H); 8,15 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J =8,0 Hz, 1 H); 7,43 (s; 1 H); 7,38 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,18 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 4,87 (s; 2 H); 2,72 (s; 6 H); 2,48 (s; 3 H). Exemplo 54: Síntese do composto 305 Etapa 1
[00858] Uma solução de a (1,8 g; 6,8 mmol; 1,0 eq), b (1,0 g; 7,5 mmol; 1,1 eq), KOAc (2,0 g; 20,4 mmol; 3,0 eq), pó de cobre (132,0 mg; 2,0 mmol; 0,3 eq), e Cu(OAc)2 (364,0 mg; 2,0 mmol; 0,3 eq) em 2- pentanol (50,0 mL) foi agitada em 140 °C de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente. A mis- tura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar c bruto (2,2 g, ca.100%). LC/MS: 262,0 [M+H]+. Etapa 2
[00859] Uma solução de c (bruto 2,2 g; 8,4 mmol; 1,0 eq) em rea- gente Eaton (25,0 mL) foi agitada em 70 °C por 2 horas, depois resfri- ada e despejada em uma mistura de gelo e água (50 g). O sólido foi coletado através de filtração e seco para render d (1,0 g; 60%). LC/MS: 244,3 [M+H]+. Etapa 3
[00860] Uma solução de d (800,0 mg; 3,3 mmol; 1,0 eq), e (1,4 g; 6,6 mmol; 2,0 eq), Cs2CO3 (3,2 g; 9,9 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (50,0 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. HCl 1 M foi adicio- nado a uma mistura até pH = 5. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em co- luna de sílica-gel para render f (400,0 mg, 39%) como um sólido ama- relo. LC/MS: 330,1 [M+H]+. Etapa 4
[00861] Uma mistura de f (50,0 mg; 0,15mmol; 1,0 eq), NBS (31,0 mg; 0,17 mmol; 1,1 eq), e AIBN (1,0 mg) em CCl4 (5 mL) foi aquecida até 70oC sob radiação UV por 3 horas. A mistura de reação foi resfria- da e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para dar g (33,0 mg; 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,29-8,40 (m; 2 H); 7,61-7,65 (m; 1 H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 4,78 (s; 2 H); 4,21 (q, J = 16 Hz, 2 H); 1,26-1,16 (m; 4 H).
Etapa 5
[00862] Uma mistura de g (21,0 mg, 0,05 mmol; 1,0 eq) e naN3 (6.0 mg, 0,08 mmol; 1,6 eq) in DMSO (2 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para render h (15,0 mg, 80%). LC/MS: 371,2 [M+H]+. Etapa 6
[00863] Uma mistura de h (15,0 mg; 0,04 mmol) e LiOH·H2O (5,0 mg; 0,12 mmol) em THF/H2O/EtOH (5 mL/1 mL/2 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase aquosa foi ajustada até pH=4 com HCl 1N e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas pa- ra render 305 (8,6 mg; 63%). LC/MS: 343,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,34 (s; 1 H); 8,26 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 8,18-8,20 (m, 1 H); 7,84-7,80 (m, 1 H); 7,55-7,60 (m, 2 H); 7,37 (t, J = 7,2 Hz; 1 H); 5,11 (s; 2 H); 4,90 (s; 2 H). Exemplo 55: Síntese do composto 346 Etapa 1
[00864] A uma mistura de a (2,0 g; 10,34 mmol; 1,0 eq) em DMF (20 mL) foi adicionado lentamente MeONa (1,7 g; 31,01 mmol; 3,0 eq) sob banho com gelo. Depois da adição, a mistura foi agitada em r.t. de um dia para o outro. Água (30 mL) foi adicionada. A mistura resultan-
te foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE/EA=30/1) para dar b (2,0 g; 88,9 %). LC/MS: 218,0 [M+H]+. Etapa 2
[00865] Uma mistura de b (2,0 g; 9,20 mmol; 1,0 eq) e nH4Cl (2,5 g; 46,00 mmol; 5,0 eq) em etanol (20 mL) e água (5mL) foi aquecida até refluxo e Fe (2,6 g; 46,00 mmol; 5,0 eq) foi adicionado em porções. Depois da adição, a mistura foi agitada sob refluxo por 1 h, depois res- friada até r.t., e filtrada através de celite. Água (50 mL) foi adicionada ao filtrado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concen- trado in vacuo para render c bruto (1,6 g; 93,0 %) como óleo amarelo. LC/MS: 187,0 [M+H]+. Etapa 3
[00866] Uma mistura de c (1,6 g; 8,56 mmol; 1,0 eq), d (2,7 g; 11,12 mmol; 1,3 eq), acetato de potássio (2,5 g; 25,68 mmol; 3,0 eq), acetato cúprico (470,0 mg; 2,57 mmol; 0,3 eq), e pó de cobre (164,0 mg; 2,57 mmol; 0,3 eq) em 2-pentanol (30,0 mL) foi agitada em 140°C de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio, depois resfriada até a temperatura ambiente. Água (30,0 mL) foi adicionada. A mistura resul- tante foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl 2N e extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL x 2), secas so- bre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render o bruto que foi purificado por trituração com PE (20 mL) para render e (1,7 g; 65 %). LC/MS: 308,1 [M+H]+. Etapa 4
[00867] Uma mistura de e (1,7 g; 5,54 mmol) e reagente Eaton (20 mL) foi aquecida a 60°C por 1h, depois resfriada, e despejada em uma mistura de gelo e água (50 g). O sólido foi coletado através de filtra- ção e seco para render f bruto (1,2 g; 75,0%). LC/MS: 290,1 [M+H]+ Etapa 5
[00868] A uma mistura de f (300,0 mg; 1,04 mmol; 1,0 eq) e Cs2CO3 (1,0 g; 3,12 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado g (450,0 mg; 2,08 mmol; 2,0 eq). A mistura foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (20 mL), e extraída com EtOAc (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O resíduo foi puri- ficado por prep-HPLC para dar h (200,0 mg; 51,4%) como um sólido amarelo. LC/MS: 376,1 [M+H]+. Etapa 6
[00869] Uma mistura de h (200,0 mg; 0,53 mmol; 1,0 eq), LiOH·H2O (90,0 mg; 2,13 mmol; 4,0 eq) em THF (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada em r.t. de um dia para o outro, diluída com água (15 mL), e extraída com EtOAc (10 mL x 2). A camada aquosa foi acidificada até pH=3 com HCl 2N e extraída com EtOAc (15 mL x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secas so- bre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para render 346 (165,0 mg; 89,2 %) como um sólido amarelo. LC/MS: 348,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (s; 1 H); 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,80 (t, J= 7,6 Hz, 1 H); 7,68 (s; 1 H); 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,35 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 5,11 (s; 2 H); 3,98 (s; 3 H); 3,78 (s; 3 H). Exemplo 56: Síntese do composto 338
Etapa 1
[00870] Uma solução de a (15,76 g; 100 mmol; 1,0 eq) em HCl 3M (100 mL) a 0 oC foi adicionada em gotas uma solução de NaNO2 (7,59 g; 110 mmol; 1,1 eq) em água (20 mL). A mistura foi agitada em 0oC por 30 min, depois adicionada a uma solução de KI (49,8 g; 300 mmol; 3,0 eq) em água (40 mL). A mistura resultante foi agitada em r.t. por 1 h, despejada em água (100 mL), e extraída com EtOAc (150 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de Na2SO3 sat. (50 mL x 2) e salmoura (50 mL x 2) sucessivamente, e depois secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (PE) para dar b (26,0 g; 97%) como líquido vermelho. LCMS: 268,9 [M+H]+. Etapa 2
[00871] Uma solução de b (7,5 g; 27,8 mmol; 1,2 eq), c (5,0 g; 23,2 mmol; 1,0 eq), KOAc (6,7 g; 69,5 mmol; 3.0 eq), pó de cobre (450 mg; 7,0 mmol; 0.3 eq), e Cu(OAc)2 (1,3 g; 7,0 mmol; 0,3 eq) em 2-pentanol (50,0 mL) foi agitada em 140°C de um dia para o outro sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente. NaOH 2N (100 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado até pH=2 com HCl conc., e extraída com EtO- Ac (100 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi triturado com PE e filtrado para render d (5,5 g; 67%). LC/MS: 356,0 [M+H]+. Etapa 3
[00872] Uma solução de d (5,5 g, 15,5 mmol; 1,0 eq) em reagente Eaton (30,0 mL) foi agitada em 50°C por 2 horas. A mistura foi despe- jada em água gelada (50g). O sólido foi coletado através de filtração e seco para render e (5,2 g, 99%). LC/MS: 338,0 [M+H]+. Etapa 4
[00873] Uma solução de e (5,2 g; 15,4 mmol; 1,0 eq), f (6,6 g; 30,9 mmol; 2,0 eq) e Cs2CO3 (15,1 g; 40,3 mmol; 3,0 eq) em acetonitrila (100,0 mL) foi agitada em 45 oC de um dia para o outro, depois adicio- nado HCl 1 N até pH = 2~3, e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, depois seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cro- matografia em coluna de sílica-gel para render g (6,2 g, 95%) como um sólido amarelo. LC/MS: 424,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,13 (d, J =8,4 Hz; 1 H), 8,04 (d, J =8,4 Hz; 1 H), 7,88 (s; 1 H), 7,55 (dd, J =8,4 Hz; 1 H), 7,50 (d,J =8,4 Hz; 1 H), 5,15 (s; 2 H), 4,30- 4,25 (m, 2 H), 3,73 (s; 3 H), 1,28 (t, J =7,2 Hz; 3 H). Etapa 5
[00874] Uma mistura de g (2,0 g; 4,8 mmol; 1,0 eq), h (864,0 mg; 14,4 mmol; 3,0 eq), Pd(dppf)Cl2 (352,0 mg; 0,48 mmol; 0,1 eq), e CsF (2,4 g; 16,4 mmol; 3,4 eq) em dioxano (28 mL) foi agitada em 90oC sob N2 por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada com celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (PE/EA = 5/1) para render i (1,45 g; 68%) como um sólido amarelo. LCMS: 360,1 [M+H]+.
Etapa 6
[00875] Uma mistura de i (1,45 g; 4,0 mmol; 1,0 eq) e LiOH.H2O (1,1 g; 26,0 mmol; 6,5 eq) em THF/H2O/EtOH (10mL/2mL/4mL) foi agi- tada em 25oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi aqueci- da até 45oC e agitada por mais 2 horas. A mistura de reação foi diluí- da com H2O (100 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (100 mL x 2). A fase aquosa foi acidificada com HCl conc. até pH = 2, e depois extraída com EtOAc (100 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas para render j (1,4 g; 96%) como um sólido amarelo. LCMS: [M+H]+, Cal.:332,0, Encontrado: 332,0; 1 HRMN: (DMSO-d6, 400 MHz), δ 8,13 (d, J = 8 Hz; 1 H); 8,06 (d, J = 8 Hz; 1 H); 7,42-7,45 (m, 2 H); 7,20 (d, J = 7,6 Hz; 1 H); 5,10 (s; 2 H); 3,76 (s; 3H); 2,48 (s; 3 H). Etapa 7
[00876] Uma mistura de j (50,0 mg; 0,15 mmol; 1,0 eq), NH2CN (7,6 mg; 0,18 mmol; 1,2 eq), HATU (68,0 mg; 0,18 mmol; 1,2 eq), e DIEA (58,0 mg; 0,45 mmol; 3 eq) em DMF (3.0 mL) foi agitada em 10oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar o bruto que foi purificado por C18 prep-HPLC (acetonitrila/água com NH3.H2O como um modifica- dor) para dar 338 (16,7 mg; 31%) como um sólido amarelo. LCMS: [M+H]+, Cal.:356.1, Encontrado: 356,1; 1H RMN: (CD3OD, 400 MHz), δ 8,23 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 8,14 (d, J = 8,8 Hz; 1 H); 7,34-7,36 (m, 2 H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 5,07 (s; 2 H); 3,85 (s; 3H); 2,53 (s; 3 H). Exemplo 57: Síntese do composto 339
[00877] EDCI (69,0 mg; 0,36 mmol; 1,2 eq) foi adicionado a uma solução de a (100 mg; 0,3 mmol; 1,0 eq), cloridrato de O- metilidroxilamina (30 mg; 0,36 mmol; 1,2 eq), HOBt (49 mg; 0,36 mmol; 1,2 eq), e trietilamina (0,1 mL; 0,66 mmol; 2,2 eq) em DCM (8 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente por 2 h, temperada com NaHCO3 aquoso sat. (30 mL), e extraída com DCM (25 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4, e concen- tradas. O resíduo foi purificado por C18 Prep-HPLC (acetonitrila/água com TFA como um modificador) para render 339 (63,6 mg; 58%) como 1 um sólido amarelo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=11,49 (s; 1H); 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,37 (s; 1H); 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H); 4,94 (s; 2 H); 3,77 (s; 3H); 3,68 (s; 3H); 2,49 (s; 3H). LCMS: 361,3 [M+H]+. Exemplo 58: Síntese do composto 347
[00878] Uma mistura de a (50,0 mg; 0,15 mmol), b (17,0 mg; 0,18 mmol), HATU (68,0 mg; 0,18 mmol), e DIEA (58,0 mg; 0,45 mmol) em DMF (3.0 mL) foi agitada em 10 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar o bruto que foi purificado por C18 Prep-HPLC (acetonitrila/água com NH3.H2O como um modificador) para render 347 (17,3 mg; 28,2%) co- mo um sólido amarelo. LCMS: [M+H]+, Cal.: 409,1, Encontrado: 409,3. 1 H RMN: (CD3OD, 400 MHz), δ 8,21 (d, J = 8,0 Hz; 1 H); 8,12 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 7,36-7,38 (m, 2 H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz; 1 H); 5,06 (s; 2 H); 3,85 (s; 3H); 3,28 (s; 3H); 2,52 (s; 3 H).
Exemplo 59: Síntese do compostos 261, 262, 348, 349, 351 e 352
[00879] O compostos 261, 262, 348, 349, 351, e 352 foram prepa- rados pela síntese do composto 347 que segue usando a presente sul- fonamida. Exemplo 60: Ensaio de resposta de concentração da competição da proteína PP STING humana
[00880] c-di-GMP mercado com fluoresceína, um ligante STING va- lidado, foi misturado com hSTING-CTD recombinante em um formato de ensaio homogêneo com ou sem a presença de um composto do presente pedido (titulado) em PBS em placas escuras de 384 poços (10 μL por poço). A anisotropia de fluorescência foi determinada em uma leitora de placas multimodal PerkinElmer EnVisions. A placa pode ser lida imediatamente depois da mistura dos reagentes ou depois de algumas horas sem mudança de sinais. Materiais e equipamento
[00881] 1) hSTING (Fornecedor: HDB)
[00882] 2) 2'-Fluo-AHC-c-di GMP (BIOLOG #F009)
[00883] 3) 2'3'-cGAMP (BIOLOG #C161)
[00884] 4) DMXAA (InvivoGen # tlrl-dmx)
[00885] 5) DMSO (Sigma, # D5879-100 mL)
[00886] 6) 10 x PBS(HDB#MCP-020)
[00887] 7) placa do ensaio, placa escura de 384 poços, fundo escu- ro sólido (Greiner #784076)
[00888] 8) Placa intermediária de diluição de composto, placa 384 LDV (Labcyte #LP-0200)
[00889] 9) Manipulador de líquidos, ECHO550 (Labcyte)
[00890] 10) Manipulador de líquidos, Bravo (Aglient)
[00891] 11) leitora, Envision (PerkinElmer)
[00892] 12) Centrífuga (Eppendorf)
[00893] 13) pipeta multicanais (Raining)
[00894] 14) reservatório de 10 ml (Corning)
[00895] 15) tubo centrífugo de 15 ml (Corning)
[00896] 16) vedadores de placa adesiva (BioRad)
[00897] Preparação do composto
[00898] a) Os recipientes de cada composto foram centrifugados a 1000 rpm por 5 min.
[00899] b) Os compostos foram dissolvidos em DMSO a 30 mM.
[00900] c) Os compostos foram suficientemente vortexados, e cen- trifugados em 1000 rpm por 1 min.
[00901] d) 16 uL da solução do composto foram transferidos em uma placa do composto LDV.
[00902] e) as diluições seriais 2 vezes da solução de composto fo- ram feitas com DMSO, e 14 concentrações foram feitas na placa de composto LDV com 384 poços.
[00903] f) A placa LDV foi girada a 1000 rpm por 60 seg e vedada com folha de alumínio (armazenada em -20 °C, se não usada imedia- tamente).
[00904] g) 335 nL de cada composto a partir do composto de placas LDV foram transferidos para a placa de ensaios (ECHO550).
[00905] Preparação de sondas
[00906] a) 200 uM de estoque de sonda (2'-Fluo-AHC-c-diGMP) fo- ram diluídos por ddH2O na concentração de trabalho de 6 uM.
[00907] b) 10-12 uL da solução de trabalho de 6 uM da sonda foram transferidos na placa LDV.
[00908] c) 50 nL por poço da solução de trabalho de 6 uM da sonda foram transferidos da placa LDV para cada poço da placa de ensaios vazia (Greiner 784076) através do modo ECHO550 Buffer.
[00909] d) A concentração final da sonda era de 30 nM quando o sistema do ensaio era de 10 uL.
[00910] e) A placa do ensaio foi girada em 1000 rpm por 1 min.
Adição do composto
[00911] a) Depois que a placa do composto LDV foi preparada, 335 nL de composto (ECHO550 DMSO mode) foram transferidos da placa do composto LDV na placa de ensaio (Greiner 784076) contendo 50 nL de sonda em cada poço de acordo com a estrutura da placa de en- saio.
[00912] b) a concentração final de DMSO era de 3,35% quando o sistema do ensaio era de 10 uL.
[00913] c) A placa do ensaio foi girada a 1000 rpm por 1 min. Adição de proteína
[00914] a) Alíquota da proteína hSTING foi descongelada no gelo, rapidamente para gerar solução uniforme.
[00915] b) 55 uM de proteína estoque foram diluídos em tampão de ensaio 1 x PBS para gerar soluções finais de 10 uM.
[00916] c) Para o composto de teste e poços ZPE, 10 μL por poço das 10 uM de soluções de proteína foram adicionados na placa de en- saio contendo tanto a sonda quanto os compostos teste ou DMSO usando pipeta multicanais.
[00917] d) Para poços HPE, 10 μL/poço de tampão de ensaio 1 x PBS em vez de proteína foram adicionados na placa de ensaio con- tendo tanto a sonda quanto os compostos teste ou DMSO usando pi- peta multicanais.
[00918] e) A placa de ensaio foi girada a 1000 rpm por 1min.
[00919] f) A placa de ensaio foi incubada em r.t. por 10-20 min.
Estrutura de placas de composto 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Dose
A HPE ZPE (mM) B 30 C 15 D 7,5 E 3,75 F 1,875 G 0,9375 H 0,4688 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp I 0,2344 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 278/369 J 0,1172 K 0,0586 L 0,0293 M 0,0146 N 0,0073 O 0,0037
P ZPE HPE
[00920] Cada placa de composto continha HPE/ZPE, e 24 compos- tos de teste. Cada ensaio incluiu compostos de teste e dois compostos de referência: DMXAA e 2'3'-cGAMP.
[00921] Os compostos de teste foram dosados com 100% de DMSO a 30 mM como a maior concentração e 14 concentrações des- crescentes através da diluição serial em 2 vezes, na placa de compos- to LDV de 384 poços. DMXAA foi dosado com 100% de DMSO a 8,95 mM como a maior concentração e 14 concentrações descrescentes através da diluição serial em 2 vezes, na placa de composto LDV de 384 poços. 2'3'-cGAMP foi dosado com 100 % de DMSO a 2,23 mM como a maior concentração e 14 concentrações descrescentes atra- vés da diluição serial em 2 vezes, na placa de composto LDV de 384 poços.
Estrutura da placa de ensaios 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 A Dose (µM) HPE ZPE B 1000 C 500 D 250 E 125 F 62,5 G 31,25 H 15,625 Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Comp 11 Comp 12 I 7,8125 280/369 J 3,9063 K 1,9531 L 0,9766 M 0,4883 N 0,2441 O 0,1221
P ZPE HPE
[00922] Cada placa de ensaio continha HPE/ZPE, e 12 compostos de teste.
[00923] O poço HPE era de 335 nL DMSO + 50 nL de tampão de ensaio contendo 6 uM de sonda + 10 uL do tampão de ensaio.
[00924] O poço ZPE era de 335 nL DMSO + 50 nL de tampão de ensaio contendo 6 uM de sonda + 10 uL de tampão de ensaio conten- do 10 uM de proteína hSTING.
[00925] O poço do composto de teste era de 335 nL DMSO conten- do composto (maior concentração a 1000 uM, e 14 concentrações de- crescentes através da diluição serial em 2 vezes) + 50 nL de tampão de ensaio contendo 6 uM de sonda + 10 uL de tampão de ensaio con- tendo 10 uM de proteína hSTING.
[00926] Para cada ensaio, dois compostos de referência, DMXAA e 2'3'-cGAMP, foram incluídos na placa de ensaio.
[00927] O poço DMXAA era de 335 nL de DMSO contendo DMXAA (a mais alta concentração a 8.95 mM, e 14 concentrações decrescen- tes através da diluição serial em 2 vezes) + 50 nL de tampão de ensaio contendo 6 uM de sonda + 10 nL de tampão de ensaio contendo 10 uM de proteína hSTING.
[00928] O poço 2'3'-cGAMP era de 335 nL de DMSO contendo 2'3'- cGAMP (a mais alta concentração a 8.95 mM, e 14 concentrações de- crescentes através da diluição serial em 2 vezes) + 50 nL de tampão de ensaio contendo 6 uM de sonda + 10 nL de tampão de ensaio con- tendo 10 uM de proteína hSTING. Leitura de placas
[00929] A leitora de placas EnVision foi usada para registrar o valor FA de cada poço imediatamente depois da mistura dos reagentes ou depois de algumas horas sem mudança de sinais. Análise de dados
[00930] Os dados puros e dados calculados (anisotropia de fluores-
cência (FA)) foram exportados da leitora EnVision. A anisotropia de fluorescência (FA) = 1000 * (S - G * P) / (S + G * 2 * P), onde S = <de- tector 2 ou STING FP(1) canal 2>, P = <detector 1 ou STING FP(1) cannal 1>, G = G-fator. O valor FA de cada concentração de dose foi primeiro normalizado como uma porcentagem de inibição comparada com ZPE (DMSO sozinho) e controles de HPE (2’3’cGAMP + DMSO), os quais proveram uma faixa de 0-100% de inibição. Os pontos de da- dos foram colocados em gráficos usando modelo de regressão não linear (4 modelo logístico de parâmetro, modelo de dose-resposta sig- moidal) e soma dos mínimos quadrados. O modelo resultante foi usa- do para calculary um valor de IC50 para o composto. Exemplo 61: Ensaio de resposta da concentração da competição FP de proteína STING de camundongo
[00931] c-di-GMP mercado com fluoresceína foi misturado com mSTING-CTD com ou sem a presença de um composto do presente pedido em PBS em placas escuras de 384 poços (10 μL por poço). A anisotropia de fluorescência foi determinada em uma leitora de placas multimodal PerkinElmer EnVisions. A placa pode ser lida imediatamen- te depois da mistura dos reagentes ou depois de algumas poucas ho- ras sem mudança de sinais. Materiais e equipamento
[00932] 1) 6xhis-sumo-mSTING (Fornecedor: HDB)
[00933] 2) 2'-Fluo-AHC-c-di GMP (BIOLOG #F009)
[00934] 3) 2'3'-cGAMP (BIOLOG #C161)
[00935] 4) DMXAA (InvivoGen # tlrl-dmx)
[00936] 5) DMSO (Sigma, # D5879-100 mL)
[00937] 6) 10 x PBS(HDB#MCP-020)
[00938] 7) placa de ensaio, placa escura de 384 poços, fundo escu- ro sólido (Greiner #784076)
[00939] 8) Placa intermediária de diluição de composto, placa 384
LDV (Labcyte #LP-0200)
[00940] 9) Manipulador de líquido, ECHO550 (Labcyte)
[00941] 10) Manipulador de líquido, Bravo (Aglient)
[00942] 11) leitora, Envision (PerkinElmer)
[00943] 12) Centrífuga (Eppendorf)
[00944] 13) pipeta multicanal (Raining)
[00945] 14) reservatório de 10 ml (Corning)
[00946] 15) tubo centrífugo de 15 ml (Corning)
[00947] 16) vedações da placa adesiva (BioRad) Preparação do composto
[00948] a) os recipientes de cada composto foram centrifugados em 1000 rpm por 5 min.
[00949] b) Os compostos foram dissolvidos em DMSO a 30 mM.
[00950] c) Os compostos foram suficientemente vortexados, e cen- trifugados em 1000 rpm por 1 min.
[00951] d) 16 uL da solução do composto foram transferidos em uma placa de composto LDV.
[00952] e) 2 vezes de diluições seriais da solução do composto fo- ram feitas com DMSO, e 14 concentrações foram feitas na placa de composto LDV de 384 poços.
[00953] f) A placa LDV foi girada a 1000 rpm por 60 seg e vedada com folha de alumínio (armazenada a -20 °C caso não usada imedia- tamente).
[00954] g) 335 nL de cada composto a partir da placa de composto LDV foram transferidos para a placa de ensaio (ECHO550). Preparação de sondas
[00955] a) 200 uM do estoque de sonda (2'-Fluo-AHC-c-diGMP) fo- ram diluídos por ddH2O até a concentração de trabalho de 6 uM.
[00956] b) 10-12 uL da solução de trabalho de 6 uM da sonda foram transferidos na placa LDV.
[00957] c) 50 nL por poço da solução de trabalho 6 uM da sonda foram transferidos da placa LDV para cada poço da placa de ensaio vazia (Greiner 784076) pelo modo ECHO550 Buffer.
[00958] d) a concentração final da sonda era de 30 nM quando o sistema de ensaio era de 10 uL.
[00959] e) A placa de ensaio foi girada a 1000 rpm por 1 min. Adição de composto
[00960] a) Depois que a placa de composto LDV foi preparada, 100 nL de composto (modo ECHO550 DMSO) foram transferidos da placa de composto LDV na placa de ensaio (Greiner 784076) contendo 50 nL de sonda em cada poço de acordo com a estrutura da placa de en- saio.
[00961] b) a concentração final de DMSO era de 1% quando o sis- tema de ensaio era de 10 uL.
[00962] c) A placa de ensaio foi girada a 1000 rpm por 1 min. Adição de proteína
[00963] a) Alíquota de proteína 6xhis-sumo-mSTING foi desconge- lada em gelo, rapidamente para gerar solução uniforme.
[00964] b) 66 uM de proteína estoque foram diluídos em tampão de ensaio 1 x PBS para gerar soluções finais de 8 uM.
[00965] c) Para composto de teste e poços ZPE, 10 μL por poço de soluções de proteína de 8 uM foram adicionados na placa de ensaio contendo tanto a sonda quanto os compostos de teste ou DMSO usando pipeta multicanal.
[00966] d) Para poços HPE, 10 μL/poço de tampão de ensaio 1 x PBS em vez de proteína foram adicionados na placa de ensaio con- tendo tanto a sonda quanto DMSO usando pipeta multicanal.
[00967] e) A placa de ensaio foi girada a 1000 rpm por 1min.
[00968] f) A placa de ensaio foi incubada em r.t. por 10-20 min.
Estrutura da placa de compostos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Dose
A HPE ZPE (mM) B 30 C 15 D 7,5 E 3,75 F 1,875 G 0,9375 H 0,4688 Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp Comp I 0,2344 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 J 0,1172 285/369 K 0,0586 L 0,0293 M 0,0146 N 0,0073 O 0,0037
P ZPE HPE
[00969] Cada placa de composto continha HPE/ZPE, e 24 compos- tos de teste. Cada ensaio incluiu compostos de teste e dois compos- tos de referência: DMXAA e 2'3'-cGAMP.
[00970] Os compostos de teste foram dosados com 100% de DMSO em 30 mM como a maior concentração e 14 concentrações de- crescentes através de 2 vezes a diluição serial, na placa de composto de teste LDV de 384 poços. DMXAA foi dosado com 100% de DMSO a 10 mM como a maior concentração e 14 concentrações decrescen- tes através de 2 vezes a diluição serial, na placa de composto de teste LDV de 384 poços. 2'3'-cGAMP foi dosado com 100 % de DMSO a 7,5 mM como a maior concentração e 14 concentrações decrescentes através de 2 vezes a diluição serial, na placa de composto de teste LDV de 384 poços.
Estrutura de placas de ensaio 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 A Dose (µM) HPE ZPE B 1000 C 500 D 250 E 125 F 62,5 G 31,25 H 15,625 Comp 1 Comp 2 Comp 3 Comp 4 Comp 5 Comp 6 Comp 7 Comp 8 Comp 9 Comp 10 Comp 11 Comp 12 I 7,8125 287/369 J 3,9063 K 1,9531 L 0,9766 M 0,4883 N 0,2441 O 0,1221
P ZPE HPE
[00971] Cada placa de ensaio continha HPE/ZPE, e 12 compostos de teste.
[00972] O poço HPE era de 100 nL de DMSO + 50 nL de tampão de ensaio contendo 6 uM de sonda + 10 uL de tampão de ensaio. O poço ZPE era de 100 nL de DMSO + 50 nL de tampão de ensaio contendo 6 uM de sonda + 10 uL de tampão de ensaio contendo 8 uM de proteína 6xhis-sumo-mSTING.
[00973] O composto de teste era de 100 nL de DMSO contendo composto (maior concentração a 30 mM e 14 concentrações decres- centes através de 2 vezes a diluição serial) + 50 nL de tampão de en- saio contendo 6 uM de sonda + 10 uL de tampão de ensaio contendo 8 uM de proteína 6xhis-sumo-mSTING.
[00974] Para cada ensaio, dois compostos de referência, DMXAA e 2'3'-cGAMP, foram incluídos na última placa de ensaio.
[00975] O poço DMXAA era de 100 nL de DMSO contendo DMXAA (a maior concentração a 10mM e 14 concentrações decrescentes atra- vés de 2 vezes a diluição serial) + 50 nL de tampão de ensaio conten- do 6 uM de sonda + 10 nL de tampão de ensaio contendo 8 uM de pro- teína 6xhis-sumo-mSTING.
[00976] O poço 2'3'-cGAMP era de 100 nL de DMSO contendo 2'3'- cGAMP (a maior concentração a 7,5 mM e 14 concentrações decres- centes através de 2 vezes a diluição serial) + 50 nL de tampão de en- saio contendo 6 uM de sonda + 10 nL de tampão de ensaio contendo 8 uM de proteína 6xhis-sumo-mSTING. Leitura de placas
[00977] A leitora de placas EnVision foi usada para registrar o valor FA de cada poço imediatamente depois da mistura dos reagentes ou depois de algumas horas sem a mudança de sinais. Análise de dados
[00978] Os dados puros e dados calculados (anisotropia de fluores-
cência (FA)) foram exportados da leitora EnVision. A anisotropia de fluorescência (FA) = 1000 * (S - G * P) / (S + G * 2 * P), onde S = <de- tector 2 ou STING FP(1) canal 2>, P = <detector 1 ou STING FP(1) canal 1>, G = G-fator. O valor FA de cada concentração de dose foi primeiro normalizado como uma porcentagem de inibição comparada com ZPE (DMSO sozinho) e controles HPE (2’3’cGAMP + DMSO), que proveram uma faixa de 0-100% de inibição. Os pontos de dados foram então colocados nos gráficos usando modelo de regressão não linear (modelo logístico de 4 Parâmetros, modelo de dose-resposta sigmoi- dal) e soma dos mínimos quadrados. O modelo resultante foi usado para calcular um valor de IC50 para o composto.
[00979] As atividades biológicas dos compostos do pedido são mostradas na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,28 (d, 1 H); 7,80 (t; 1 H); 7,69 1 272,1 272,2 NA C (t; 1 H); 7,59 (t; 2 H); 7,38 (t; 2 H); 5,26 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,28 (d, 1 H); 7,80 (t; 1 H); 7,69 2 288,0 288,0 NA C (t; 1 H); 7,59 (t; 2 H); 7,38 (t; 2 H); 5,26 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ=8,37 (d, 1 H); 7,75 (t; 1 H); 7,60 3 (t; 1 H); 7,54 (d, 1 H); 7,39 (d, 1 268,1 268,2 NA B H); 7,32 (t; 1 H); 7,11 (d, 1 H); 5,21 (s; 2 H); 2,94 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,29 (brs; 1 H); 8,42 (t; 1 H); 4 8,36 (d, 1 H); 7,85 (t; 1 H); 7,65- 272,1 272,3 NA B 7,58 (m, 2 H); 7,38 (t; 1 H); 7,21 (t; 1 H); 5,31 (s; 2 H) ppm.
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,35 (d, 2 H); 7,83 (s; 2 H); 7,66 5 288,0 288,1 NA B (d, 1 H); 7,39 (d, 2 H); 5,35 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,34 (d, 1 H); 8,25 (d, 1 H); 7,79 6 (t; 1 H); 7,63 (d, 1 H); 7,50 (s; 1 268,1 268,2 NA B H); 7,35 (t; 1 H); 7,19 (d, 1 H); 5,19 (s; 2 H); 2,49 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,17 (bs; 1H); 8,21 (d, 1 H); 7 8,20 (d, 1 H); 7,79 (t; 1 H); 7,63 (d, 268,1 268,3 D B 1 H); 7,54 (d, 1 H); 7,28 (m, 2 H); 5,08 (s; 2 H); 2,64 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,20 (brs; 1 H); 8,30-8,22 (m, 8 2H); 7,93 (d, 1 H); 7,82 (t; 1 H); 288,0 288,2 D B 7,62 (d, 1 H); 7,38 (t; 2 H); 5,20 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,17 (d, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 7,73 (t; 1 H); 7,62 (d, 1 H); 7,28 (t; 1 H); 9 308,1 308,3 C A 7,13(d, 1 H); 4,99 (s; 2 H); 2,95- 2,92 (m, 4 H); 1,84-1,81 (m, 2 H); 1,62-1,61 (m, 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,32 ( brs; 1 H); 8,34 (d, 1 H); 8,15 (s; 1 H); 7,80 (s; 1 H); 7,66 10 268,1 268,3 D B (d, 2 H); 7,64 (d, 1 H); 7,33 (t; 1 H); 5,31 (s; 2 H); 2,50 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,10 (brs; 1 H); 8,14 (m, 2 H); 11 7,61 (d, 1 H); 7,34 (s; 1 H); 7,28 (t; 282,1 282,3 C A 1 H); 7,15 (d, 1 H); 5,05 (s; 2 H); 2,63 (s; 3 H); 2,46 (s; 3 H) ppm.
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,15 (brs; 1 H); 8,28-8,25 (m, 1 H); 8,12-8,10 (d, 1 H); 7,91-7,89 12 302,1 302,3 C A (m, 1 H); 7,41 (s; 1 H); 7,37-7,34 (t; 1 H); 7,21-7,19 (d, 1 H); 5,20 (s; 2 H); 2,48 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,12 (brs; 1 H); 8,25-8,19 (m; 2 13 322,0 322,2 B B H); 7,83 (t; 1 H); 7,67 (t; 2 H); 7,40 (t; 1 H); 5,19 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,12 (brs; 1 H); 8,16 (d; 1 H); 7,62 (t; 1 H); 7,41 (s; 1 H); 7,38 (d; 14 282,1 282,2 NA B 1 H); 7,14 (d; 1 H); 7,08 (d; 1 H); 5,21 (s; 2 H); 2,88 (s; 3 H); 2,47 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,23 (d; 2 H); 7,45 (s; 2 H); 7,17 15 282,1 282,2 D B (d; 2 H); 5,29 (s; 2 H); 2,49 (s; 6 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,32 (brs; 1 H); 8,16 (d; 1 H); 16 7,67 (t; 1 H); 7,54 (d; 1 H); 7,44 (s; 302,1 302,1 NA B 1 H); 7,34 (d; 1 H); 7,19 (d; 1H); 5,25 (s; 2 H); 2,43 (s; 3H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,32 (brs; 1 H); 8,33 (d; 1 H); 8,24 (d; 1 H); 7,77 (s; 1 H); 7,49 17 302,1 302,1 C B (s; 1 H); 7,38 (d; 1 H); 7,22 (d; 1 H); 5,34 (s; 2 H); 2,49 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,36 (brs; 1 H); 8,35-8,33 (d; 1 H); 8,26-8,24 (d; 1 H); 7,97 (s; 1 18 332,0 332,1 NA B H); 7,86-7,82 (t; 1 H); 7,66-7,62 (t; 1 H); 7,53-7,51 (d; 1 H); 7,41-7,37 (t; 1 H); 5,36 (s; 2 H) ppm.
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,07 (brs; 1 H); 8,20 (d; 1 H); 19 8,17 (d; 1 H); 7,79 (t; 1 H); 7,66 (d; 302,1 302,3 D B 1 H); 7,42 (d; 1 H); 7,38 (t; 1 H); 5,16 (s; 2 H); 2,52 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,46 (brs; 1 H); 8,28-8,26 (d; 1 20 H); 7,81-7,77 (t; 1 H); 7,62-7,58 332,0 332,1 NA C (m; 4 H); 7,37-7,34 (m; 1 H); 5,26 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,38 (d; 1 H); 8,32 (d; 1 H); 7,87 21 (dd; 1 H); 7,78-7,76 (m; 1 H); 7,65- 332,0 332,2 NA D 7,61 (m; 2 H); 7,33 (t; 1 H); 4,72 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,47 (s; 1 H); 8,38 (d; 1 H); 7,96 (dd; 1 H); 7,86 (t; 1 H); 7,76 (d; 1 22 354,1 354,3 C B H); 7,71 (d; 1 H); 7,64-7,62 (m; 2H); 7,47-7,39 (m; 3 H); 5,38 (s; 2H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,34 (dd; 1 H); 8,17 (d; 1 H); 7,78 (m; 1 H); 7,69 (d; 1 H); 7,65- 23 7,59 (m; 2 H); 7,32 (t; 1 H); 7,28- 358,1 358,4 B B 7,27 (m; 4H); 7,18 (m; 1 H); 5,22 (s; 2H); 3,02 (m; 2H); 2,96 (m; 2H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,32 (d; 1 H); 8,13 (s; 1 H); 7,73 (t; 1 H); 7,62 (d; 1 H); 7,56 (m; 2 24 336,2 336,3 C D H); 7,25 (t; 1 H); 4,66 (s; 2H); 2,65 (m; 1 H); 1,88-1,82 (m; 5H); 1,49- 1,40 (m; 5H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,33 (m; 2 H); 7,84-7,80 (m; 2 25 354,1 354,1 NA B H); 7,66-7,64 (m; 3 H); 7,48-7,43 (m; 4 H); 7,34 (t; 1 H); 5,06 ppm.
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,32 (d; 1 H); 8,23 (d; 1 H); 7,75 (t; 26 1 H); 7,61 (d; 1 H); 7,54 (s; 1 H); 358,1 358,2 C A 7,33- 7,18 (m; 7H); 5,14 (s; 2H); 3,02 (d; 2 H); 2,96 (d; 2H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,20 (d; 1 H); 8,03 (d; 1 H); 7,64 27 (m; 2 H); 7,29-7,21 (m; 7 H); 4,65 372,2 372,3 D C (s; 2 H); 3,00 (m; 2H); 2,91 (m; 2H); 2,50 (s; 3H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,16 (d; 1 H); 8,05 (d; 1 H); 7,66 (d; 2 H); 7,21 (m; 1 H); 7,03 (d; 2 28 348,2 348,3 C B H); 5,68 (s; 1H); 4,40 (s; 2 H); 2,56 (s; 3 H); 2,24-2,18 (m; 4 H); 1,75- 1,67 (m; 4 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,13 (br, 1 H); 8,21 (d; 1 H); 29 8,09 (d; 1 H); 7,63 (d; 1 H); 7,49 336,0 336 B B (s; 1 H); 7,22 (d; 1 H); 5,19 (s; 2 H); ~2,50 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,15 (br, 1 H); 8,12 (d; 1 H); 30 7,76 (m; 1 H); 7,66 (d; 1H); 7,52 340,0 340,0 D (d; 1 H); 7,13 (d; 1H); 5,18 (s; 2H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,15 (br, 1 H); 7,78 (d; 1 H); 31 7,76 (ddd; 1 H); 7,65 (d; 1 H); 7,52 340,0 340,0 C (d; 1 H); 7,12 (dd; 1 H); 5,79 (s; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,29 (d; 1 H); 7,67 (t; 1 H); 7,31 32 (s; 1 H); 7,15 (d; 1 H); 7,05 (d; 1 298,1 298,1 NA D H); 6,86 (d; 1 H); 5,19 (s; 2 H); 3,96 (s; 3 H); 2,51 (s; 3 H) ppm.
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,49 (dd; 1 H); 8,33 (d; 1 H); 33 7,38 (s; 1 H); 7,35 (d; 1 H); 7,24 286,1 286,1 NA B (d; 1 H); 7,12 (ddd; 1 H); 5,28 (s; 2 H); 2,56 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,33 (br, 1 H); 8,25 (d; 1 H); 8,20 (d; 1 H); 7,15 (s; 1 H); 6,98 34 298,1 298,1 D B (d; 1 H); 6,96-6,94 (m; 2 H); 5,3 (s; 2 H); 3,92 (s; 3 H); 2,5 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,33 (br, 1 H); 8,20 (d; 1 H); 35 7,58(t; 1 H); 7,38(d; 1 H); 7,07(d; 1 298,1 298,1 NA B H); 6,92(d; 2 H); 5,20 (s; 2 H); 3,91 (s; 3 H); 2,87 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,39 (br, 1 H); 8,16 (d; 1 H); 7,74 (dd; 1 H); 7,39 (s; 1 H); 36 286,1 286,1 NA B 7,18(d; 1 H); 7,06(d; 1 H); 7,03(dd; 1 H); 5,26 (s; 2 H); 2,49 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,18 (br, 1 H); 8,21 (d; 1 H); 37 8,08 (s; 1 H); 7,80 (m; 2 H); 7,58 302,1 302,0 NA (d; 1 H); 7,34 (t; 1 H); 5,17 (s; 2 H); 2,42 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,12 (br, 1 H); 8,10 (d; 1 H); 8,07 (s; 1 H); 7,76 (s; 1 H); 7,39 38 316,1 316,2 C (s; 1 H); 7,18 (d; 1 H); 5,17 (s; 2 H); 2,49 (s; 3 H); 2,41 (s; 3 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,34 (d; 1 H); 8,27 (s; 1 H); 7,83 (t; 1 H); 7,77 (d; 1 H); 7,69 (t; 2 H); 39 360,2 360,3 B 7,38 (t; 1 H); 5,33 (s; 2 H); 2,49 (s; 1 H); 1,90 (m; 2 H); 1,70 (m; 2 H); 1,51 (m; 3 H); 1,34 (m; 3 H) ppm.
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,28 (br, 1 H); 8,34 (d; 1 H); 8,13 (s; 1 H); 7,94 (t; 1 H); 7,65 (d; 40 1 H); 7,59 (d; 1 H); 7,34 (t; 1 H); 364,2 364,3 A 5,30 (s; 2 H); 2,73 (t; 2 H); 1,76 (d; 2 H); 1,67 (m; 3 H); 1,53 (dt; 2 H); 1,16 (m; 4 H); 0,94 (m; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=13,50 (s; 1 H); 8,57 (s; 1 H); 8,37 (d; 1 H); 8,12 (d; 1 H); 7,84 41 372,2 372,4 A (m; 3 H); 7,60 (d; 3 H); 7,36 (m; 3 H); 5,32 (s; 2 H); 2,95 (sept; 1 H); 1,24 (d; 6 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,34 (d; 1 H); 8,15 (s; 1 H); 7,77 (t; 1 H); 7,66 (m; 3 H); 7,33 (t; 1 42 388,2 388,3 C H); 7,16 (m; 2 H); 6,95 (d; 1 H); 6,84 (t; 1 H); 5,29 (s; 2 H); 3,79 (s; 3 H); 2,95 (m; 4 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=8,35 (d; 1 H); 8,19 (s; 1 H); 7,75 (t; 1 H); 7,72 (d; 1 H); 7,63 (m; 2 43 H); 7,33 (t; 1 H); 7,18 (t; 1 H); 6,85 388,2 388,3 C (d; 2 H); 6,74 (d; 1 H); 5,30 (s; 2 H); 3,72 (s; 3 H); 3,02 (m; 2 H); 2,92 (m; 2 H) ppm. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (d; J=9,2 Hz, 1 H); 8,17 (d; 350,0 44 J=8,8 Hz, 1 H); 8,31 (d; J=8,0 Hz, 350,0256 NA [M+1] 1 H); 6,89-6,80 (m; 2 H); 5,05 (s; 2 H); 2,60 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,12-8,03 (m; 2 H); 7,45 (d; J=12,8 Hz, 1 H); 7,08 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 403,3 45 403,1226 NA 4,78 (s; 2 H); 3,14 (s; 2 H); 2,93- [M+1] 2,90 (m; 2 H); 2,30 (s; 3 H); 1,75- 1,53 (m; 6 H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,12 (s; 1 H); 8,19 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 8,16 (d; J=6,4 Hz, 1 H); 7,36- 380,0 46 380,0184 D 7,23 (m; 2 H); 7,21 (d; J=1,6 Hz 1 [M+1] H); 5,17 (s; 2 H); 2,60 (s; 3 H); 2,58 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 8,12 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,63 (d; J=8,8 Hz, 378,3 47 378,0665 A B 1 H); 7,59 (s; 1 H); 7,48 (d; J=8,4 [M+1] Hz, 1 H); 5,21 (s; 2 H); 1,35 (s; 9 H) pm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,51 (br, 1 H); 8,30-8,24 (m; 1 H); 8,95 (d; J=9,2 Hz, 1 H); 7,83-7,79 322,0 48 322,0039 D (m; 1 H); 7,64 (t; J=10,0 Hz, 1 H); [M+1] 7,38 (t; J=7,4 Hz, 1 H); 5,29 (s; 2 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (br, 1 H); 8,12 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,69-7,51 (m; 3 H); 7,16 (d; 350,2 49 350,0352 D J=7,2 Hz 1 H); 5,16 (s; 2 H); 3,23 [M+1] (q, J=7,6 Hz, 2 H); 1,20 (t; J=7,4 Hz, 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,0 (br, 1 H); 8,23 (d; J = 8,8 Hz, 1 H); 8,18 (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 366,0 51 365,9534 B 7,77-7,80 (m; 2 H); 7,64 (d; J = 8,4 [M+1] Hz, 1 H); 7,37 (t; J = 8,0 Hz, 1 H); 5,29 (s; 2 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,1 (br, 1 H); 8,19 (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 8,13 (d; J = 8,4 Hz, 1 H); 366,0 52 365,9534 B 7,78-7,85 (m; 2 H); 7,68 (d; J = 8,4 [M+1] Hz, 1 H); 7,39 (t; J = 7,2 Hz, 1 H); 5,18 (s; 2 H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 7,50- 346,1 53 7,55 (m; 3 H); 7,39 (s; 1 H); 7,13 346,0081 B B [M+1] (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 4,92 (s; 2 H); 2,44 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,1 (br, 1 H); 7,93 (d; J = 8,4 Hz, 1 H); 7,67-7,76 (m; 2 H); 7,60 (d; J = 8,4 Hz, 1 H); 7,24 (d; J = 8,4 Hz, 440,2 54 440,0822 B 2 H); 7,18 (d; J = 8,4 Hz, 2 [M+1] H); 7,11 (d; J = 6,8 Hz, 1 H); 5,19 (s; 2 H); 2,90-2,99 (m; 1 H); 1,26 (d; J = 7,2 Hz, 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,0 (br, 1 H); 8,08 (d; J = 8,4 Hz, 1 H); 7,68 (t; J = 7,6 Hz, 1 H); 7,60 364,1 55 (d; J = 8,4 Hz, 1 H); 7,53 (d; J = 364,0509 C [M+1] 8,4 Hz, 1 H); 7,34 (d; J = 7,2 Hz, 1 H); 5,15 (s; 2 H); 4,42-4,45 (m; 1 H); 1,24 (d; J = 6,8 Hz, 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,0 (br, 1 H); 8,05 (d; J = 8,4 Hz, 1 H); 7,83 (d; J = 8,8 Hz, 1 H); 322,2 56 7,74-7,78 (m; 1 H); 7,68 (d; J = 8,4 322,0039 C [M+1] Hz, 1 H); 7,42 (d; J = 8,8 Hz, 1 H); 7,33-7,37 (m; 1 H); 5,16 (s; 2 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (s; 1 H); 8,37 (d; J=7,2 Hz, 1 322,0 57 H); 8,12 (s; 1 H); 7,89 (s;1 H); 322,0039 D [M+1] 7,70(s; 1 H);7,43 (s; 1 H); 5,32 (s; 2 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,27 (s; 1 H); 8,22 (d; J=7,2 Hz, 2 322,0 58 H); 8,09 (s; 1 H); 7,85 (s; 1 H); 322,0039 D [M+1] 7,63 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,40 (s; 1 H); 5,20 (s; 2 H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s; 1 H); 8,15 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,88 (d; J=8,4 Hz,1 H); 7,54 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 6,88 (s;1 H); 6,66 419,1 59 (d; J=9,2 Hz, 1 H); 6,40 (s;1 H); 419,0931 A B [M+1] 5,00 (s; 2 H);1,96 (d; J=12,0 Hz, 2 H); 1,74 (d; J=12,4 Hz, 2 H); 1,63 (d; J=12,8 Hz,1 H);1,41~1,18 (m; 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,03 (s; 1 H);8,16 (d; J=8,4 Hz, 1 H);8,00 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 7,59 (d; J=8,4Hz, 1 H); 7,06 (dd; J=8,8Hz, 407,1 60 407,0567 A B 2,0 Hz, 1 H); 6,86 (d; J=2,0 Hz, 1 [M+1] H); 5,18 (s; 2 H); 3,76 (t; J1=9,2 Hz, J2=4,4Hz, 4 H); 3,40-3,35 (m; 4 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 7,96 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 7,59 (d;J=8,4Hz, 1 405,1 61 405,0774 A B H); 7,02 (d; J=9,2Hz, 1 H); 6,78 [M+1] (s;1 H); 5,14 (s; 2 H); 3,45 (s; 4 H); 1,62 (s; 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,91 (s; 1 419,2 62 H); 7,52 (d; J=8,4Hz, 1 H); 7,16 (s; 419,0931 D [M+1] 1 H); 4,78 (s; 2 H); 2,95-2,90 (m; 4 H);1,69-1,49 (m; 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,25 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 8,00 (s; 1 H); 7,45 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,01 421,2 63 421,0724 B (s; 1 H); 4,91 (s; 2 H); 3,86 (t; [M+1] J=8,0 Hz, 4 H); 3,05 (s; 4 H); 2,37 (s; 3 H); ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,88 (s; 1 379,2 64 H); 7,50 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,07 379,0618 B [M+1] (s; 1 H); 4,78 (s; 2 H); 2,80 (s; 6 H); 2,34 (s; 3 H); ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s; 1H); 8,28-8,23 (m; 2H);7,90 (s; 1H); 7,84-7,82 (d; 398,1 65 398,0 A J=8,0 Hz, 2H); 7,72-7,67 (m; 2H); [M+H] 7,58 -7,54 (m; 2H);7,50-7,47 (m; 1H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,31-8,22 (m; 2 H); 7,37-7,48 (m; 324,2 66 324,0241 NA 2 H); 7,16-7,21 (m; 1 H); 4,81 (s; 2 [M+1] H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ13,17 (s;1 H); 8,24 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 8,11 (s; 1 H); 8,15 (d; J=11,6 430,2 67 Hz, 1 H); 7,95 (d; J=9,6 Hz, 1 H); 430,0978 C D [M+1] 7,63 (t; J=8,8 Hz, 1 H); 6,29 (s; 1 H); 5,20 (s; 2 H); 2,24 (s; 4 H); 1,40 (s; 2 H); 1,00 (s; 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ13,24 (s;1 H); 8,41 (s; 1 H); 8,27 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 8,15 (d; J=11,6 Hz, 1 H); 7,77 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 412,1 68 7,67 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,60 (s;1 412,0509 A B [M+1] H); 7,56 (d; J=7,6 Hz, 1 H); 7,40 (t; J=8,0 Hz, 1 H); 7,23 (d; J=7,2 Hz,1 H); 5,25 (s; 2 H); 2,42 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,05 (d; J=8,0 Hz, 1 H,); 7,96 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,05 (d; J=8,0 Hz, 374,3 69 374,1273 NA 1 H); 6,76 (d; J=12,0 Hz, 1 H); [M+1] 6,50 (d; J=4 Hz,1 H); 5,07 (s; 2 H); 3,13 (s; 6 H); 2,94 (s; 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s; 1 H); 8,18 (d; J=8,0 Hz, 1 H,); 8,12 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,77- 331,0 70 7,73 (m; 1 H); 7,60 (d; J=8,0Hz, 1 331,0851 NA [M+1] H);7,34-7,31 (m;1 H); 7,13 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 5,14 (s; 2 H); 2,99 (s; 6H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,98 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,57 (d;J=12 Hz, 1 365,1 71 365,0461 B B H); 6,84 (d; J=12 Hz, 1 H); 6,54 (d; [M+1] J=2 Hz, 1 H); 5,14 (s; 2 H); 3,09 (s; 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ13,21 (s; 1 H);8,40 (s; 1 H);8,27 (d; J=8,0 Hz,1 H); 8,16-8,14 (d; 440,1 72 J=8,0 Hz, 1 H,); 7,77-7,66 (m; 1H); 440,0822 A [M+1] 7,439 (d; J=8,0 Hz,1 H); 5,24 (s; 2 H); 3,09 (s; 6 H); 1,27 (d; J=2,0Hz, 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 8,25 (s; 1 H); 7,85 (d; J=12,0 Hz, 1 H); 7,75- 362,1 73 7,71 (m; , 1 H); 7,62-7,56 (m; 2 H); 362,1758 B [M+1] 7,29-7,26 (m;, 1 H); 6,23 (s; 1 H); 4,78 (s; 2H); 2,25 (s; 4 H); 1,42- 1,39 (m; 2H); 1,01 (s; 6H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =8,35 (d; J=7,6 Hz, 1 H); 8,19 (d; J = 2 Hz, 1 H); 7,78 (t; J = 7,2 Hz, 1 H); 7,72 (d; J= 8,8Hz, 1 H ); 7,66- 372,2 74 372,1601 B 7,60 (m; 2 H) , 7,34 (t; J= 7,2 Hz, [M+1] 1 H); 7,22-7,19 (m; 1 H); 7,16-7,09 (m; 3 H); 5,22 (s; 2 H); 2,95-2,89 (m; 4 H); 2,31 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,31 (br, 1 H); 8,25 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 8,18 (d; J = 1,6 Hz, 1 H); 7,72-7,69 (m; 1 H); 7,58 (d;J = 8,8 386,4 75 386,1758 B D Hz,1 H); 7,49 (s; 1 H); 7,22-7,09 [M+1] (m; 5 H); 5,30( s; 2 H); 2,95-2,91 (m; 4 H); 2,49 (s; 3 H); 2,31 (s; 3 H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =8,24 (d; J=8 Hz, 1 H); 8,12 (s; 1 H); 7,65 (d; J = 8,4Hz, 1 H); 7,56 (d; J= 9,2 Hz, 1 H ); 7,48 (s; 1 H); 7,17 (d; J =8,2 Hz, 1 H); 5,29 (s; 2 378,4 76 378,207 B H); 2,74 (t; J=7,6 Hz, 2 H); 2,49 (s; [M+1] 3 H); 1,78 -1,75 (m; 2 H); 1,69 - 1,62 (m; 3 H); 1,55-1,50 (m; 2 H); 1,25-1,2 (m; 4 H); 0,95-0,92 (m; 2 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =13,40 (br, 1 H); 8,56 (d; J=2,4 Hz, 1 H); 8,28 (d; J = 8,0 Hz, 1 H); 8,33 (dd; J= 8,8, 6,8 Hz, 1 H ); 386,3 77 7,74-7,69 (m; 3 H);7,54 (s; 1 H); 386,1758 B [M+1] 7,38 (d; J =8,4 Hz, 1 H); 7,21 (d; J =8,4 Hz, 1 H); 5,37(s; 2 H); 3,34 (s; 3 H); 2,99 -2,92 (m; 1 H);1,26 (d; J =6,8 Hz, 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ =13,43 (br, 1 H); 8,38 (s; 1 H); 8,24 (d; J = 8,4 Hz, 1 H);7,95 (dd; 691,0 78 J= 9,2, 6,8 Hz, 1 H ); 7,65 (d; J = 346,0081 D [2M-1] 9,6 Hz, 1 H); 7,53 (s; 1 H); 7,23 (d; J =8,0 Hz, 1 H); 5,32 (s; 2 H); 2,50 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,22 (s; 1 H); 8,20 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 8,09 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,96 399,9 79 399,9145 B (d; J=1,6 Hz, 1 H); 7,67 (d; J=8,4 [M+1] Hz, 1 H); 7,56 (dd; J=8,4 Hz, 1,6Hz, 1 H); 5,23 (s; 2 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (m; 1 H); 8,26 (m; 1 H); 7,80 356,3 80 (m; 1 H); 7,63-7,70 (m; 4 H); 7,29 356,1288 B [M+1] (m; 6 H); 6,76 (q, J=12 Hz, 1 H); 5,27 (s; 2 H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (br, 1 H); 8,21 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 8,12 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,62 364,2 81 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,50(s; 1 H); 364,0509 A B [M+1] 7,31 (d; J=7,6 Hz, 1 H); 5,22 (s; 2 H); 3,65 (m; 1 H); 1,27 (d; J=6,8 Hz, 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,12 (s; 1 H); 8,21 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 8,11 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,63 350,2 82 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,50(s; 1 H) 350,0352 B C [M+1] 7,26 (d; J=8 Hz, 1 H); 5,21 (s; 2 H); 2,75 (q, J=7,2 Hz, 2 H); 1,25 (t; J=7,6 Hz, 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 (s; 1 H); 8,34 (dd; J=6,4 Hz, 8,8Hz,1 H); 8,23 (dd; J=1,6 Hz, 8 306,1 83 306,0335 D Hz, 1 H); 7,84 (m; 1 H); 7,61 (d; [M+1] J=8,4 Hz, 1 H); 7,38-7,48 (m; 2 H); 5,22 (s; 1 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 (s; 1 H); 8,29 (dd; J=1,6 Hz, 8 Hz,1 H); 8,14 (dd; J=1,6 Hz, 8,8 306,1 84 Hz, 1 H); 7,86 (m; 1 H); 7,63 (d; 306,0335 D [M+1] J=8,8 Hz, 1 H); 7,51 (dd; J=6,4Hz, 8,8 Hz, 1 H); 7,42 (t; J=6,8 Hz, 1H); 5,19 (s; 1 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 (d; J=8,0 Hz,1 H); 7,18 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,08 (s; 1 H); 7,03 322,0 85 322,0403 C (d; J=7,6 Hz, 1 H); 6,80 (d; J=7,2 [M+1] Hz, 1 H); 4,75 (s; 2H); 3,92 (s; 2 H); 2,26 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s; 1 H); 7,51 (d; J=2 Hz, 1 H); 7,43 (dd; J=1,2 Hz, 7,6 Hz, 1 346,2 86 H); 7,34 (dd; J=2 Hz, 8,8 Hz, 1 346,0444 C [M+1] H)); 7,19 (m; 1 H); 6,99 (t; J=7,2 Hz, 1 H); 6,82-6,77 (m; 2H); 4,67 (s; 2 H); 1,47 (s; 6 H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,43 (m; 2 H); 7,18-7,14 (m; 2 H); 268,4 87 6,98-6,94 (m; 2 H); 6,81 (d; J=8 268,1339 NA NA [M+1] Hz, 2 H); 4,68 (s; 2H); 1,51 (s; 6H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,18 (s; 1 H); 8,23 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 8,02 (s; 1 H); 7,72 (dd; J=2 Hz, 9,2 Hz, 1 H)); 7,64-7,59 (m; 2 H); 426,0 88 426,0665 B 7,27 (m; 4 H); 7,18 (m; 1H); 5,17 [M+1] (s; 2 H); 3,02 (dd; J=5,2 Hz, 8,4 Hz, 2 H, ); 2,94 (dd; J=6 Hz, 9,6 Hz, 2 H, ) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21-8,26 (m; 2 H); 7,96-7,99 (m; 402,0 89 399,9145 B 1 H); 7,67-7,69 (m; 2 H); 5,18 (s; 2 [M+1] H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,10-7,15 (m; 2 H); 6,93-6,97 (m; 2 H); 6,87 (t; J=7,2 Hz, 1 H); 6,71 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 6,64 (d; J=8,4 350,3 90 350,2122 C Hz, 1 H); 4,56 (s; 2 H); 3,87 (s; 2 [M+1] H); 2,50 (s; 2 H); 1,57-1,75 (m; 6 H, ); 1,40-1,46 (m; 2 H); 1,14-1,23 (m; 5 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,15 (s; 1H); 8,26-8,23 (m; 2H); 7,86 (s , 1H); 7,74 (d; J=8,0Hz, 440,2 91 2H); 7,67 (m; 2H); 7,42 (d; J=8,0 440,1 A [M+H] Hz, 2H); 5,33 (s; 1H); 3,01-2,94 (m; 1H);1,26 (d; J=7,2 Hz, 6H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 8,08-8,10 282,2 92 (m; 2 H); 7,74-7,77 (m; 1 H); 7,50- 282,1132 NA [M+1] 7,54 (m; 2 H); 4,39 (s; 2 H); 2,78 (s; 3 H); 1,59 (s; 3 H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,13 (brs; 1 H); 8,21 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 8,11 (d; J=8,8 Hz, 1 H); 354,2 93 354,0102 C 7,64 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,51 (d; [M+1] J=12,0 Hz, 1 H); 5,18 (s; 2 H); 2,34 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (brs; 1 H); 8,22 (d; J=8,4 Hz, 1 H); 7,94 (s; 1 H); 7,61 (d; 350,2 94 350,0352 B C J=8,4 Hz, 1 H); 7,48 (s; 1 H); 5,18 [M+1] (s; 2 H); 2,39 (s; 3 H); 2,34 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (s; 1H); 8,20 (d; J=8,8 Hz, 1H); 8,12 (d; J=9,2 Hz, 1H); 7,63 352,0 95 352,0145 B (d; J=8,8 Hz, 1H); 7,08 (m; 1H); [M+1] 7,01 (m; 1H); 5,20 (s; 2H); 3,91 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (s; 1H); 8,07 (d; J=8,4 Hz, 350,2 96 1H); 7,56 (m; 2H); 7,45 (m; 1H); 350,0352 B [M+1] 5,14 (s; 2H); 2,67 (s; 3H); 2,32 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,24 (d; J=8,0 Hz, 1H); 7,16 (m; 308,0 97 308,0247 C D 4H); 6,94 (m; 1H); 4,61 (s; 2H); [M+1] 3,98 (s; 2H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (d; J=8,4 Hz, 1H); 8,10 (d; 302,2 98 J=8,4 Hz, 1H); 7,70 (m; 2H); 7,37 302,0586 C B [M+1] (d; J=8,8 Hz, 1H)); 7,28 (m; 1H); 4,49 (s; 2H); 2,69 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,28 (m; 1H); 8,12 (d; J=8,0 Hz, 1H); 1H RMN (400 MHz, DMSO- 282,3 99 d6): 7,74 (m; 1H); 7,61 (m; 1H)); 282,1132 C C [M+1] 7,30 (m; 1H); 7,24 (d; J=8,0 Hz, 1H); 5,03 (s; 2H); 2,53 (s; 3H); 2,47 (s; 3H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,31 (s; 1 H); 8,37 (d; J=8,0 Hz, 2 H); 7,82 (t; J=7,6 Hz, 2 H); 7,69 268,1 102 268,1 NA (br, 2 H); 7,36 (t; J=7,6 Hz, 2 H); [M+H] 6,07 (q, J=6,8 Hz, 1 H); 1,76 (d; J=6,8 Hz, 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,35 (d; J =8,4 Hz, 1H); 8,21 (d; J 313,1 107 =8,0 Hz, 1H); 7,88 (d; J =8,4 Hz, 313,0 A [M+1] 1H); 7,69 (d; J =8,8 Hz, 1H); 7,42 (t; J =7,6 Hz, 1H); 5,23 (s, 2H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,94 (br, 1H); 8,22 (d; J=8,8 Hz, 1H); 8,09 (d; J=8,0 Hz, 1H); 7,62 408,0 111 (d; J=8,8 Hz, 1H);7,60 (s; 1H);7,29 408,0 A [M+1] (d; J=8,0 Hz, 1H); 5,31 (s; 2H);3,08-3,01 (m; 1H);1,27 (d;J=6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (d; J =8,4 Hz, 1H); 8,06 (d; J =8,0 Hz, 1H); 7,62 (d; J =8,4 Hz, 380,1 112 380,0 A 1H); 7,59 (s; 1H); 7,20 (d; J =8,0 [M+H] Hz, 1H); 5,28 (s; 2H); 2,46 (s; 3 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (s; 1H); 8,21 (d; J=12 Hz, 1H); 8,12 (d; J=12,0 Hz, 1H); 7,64 388,1 114 (d; J=8,0Hz, 1H); 7,56 (d; J=8,0 388,0 A [M+H] Hz, 1H); 6,62 (s; 1H); 5,24 (s; 1H); 2,74-2,72 (m; 2H);2,56-2,50 (m; 2H); 2,03-1,99 (m; 2H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (d; J =8,6 Hz, 1H); 8,11 (d; J =8,2 Hz, 1H); 7,63 (d; J =8,6 Hz, 404,1 115 1H); 7,49 (s; 1H); 7,29 (d; J =8,2 404,1 A [M+H] Hz, 1H); 5,21 (s; 2H); 2,69 (m; 1 H); 1,85-1,72 (m; 5 H); 1,57-1,22 (m; 5H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (s; 1H); 8,21 (d; J=8,0 Hz,1H); 8,11 (d; J=8,0 Hz,1H); 7,64 (d; J=8,0 Hz, 1H); 7,57 (s; 402,1 116 402,1 A 1H);7,48 (d; J=8,0 Hz,1H); 6,47 (s; [M+H] 1H); 5,23 (s; 1H); 2,50-2,45 (m; 2H); 2,26-2,25 (m; 2H); 1,77-1,75 (m; 2H); 1,66-1,64 (m; 2H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (s; 1H); 8,16 (d; J=8,4 Hz, 1H); 7,90 (d; J=8,8 Hz, 1H); 7,55 (d; J=8,4 Hz, 1H); 7,27 (d; J=6,0 391,2 117 391,1 A Hz, 1H); 6,62-6,60 (m; 1H); 6,30 [M+H] (s; 1H); 5,00 (s; 2H); 3,99-3,94 (m; 1H); 2,42-2,35 (m; 2H);1,93-1,87 (m; 2H);1,81-1,75 (m; 2H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (s; 1H); 8,16 (d; J=8,4 Hz, 1H); 7,88 (d; J=8,8 Hz, 1H); 7,55 (d; J=8,4 Hz, 1H);7,00 (d; J=6,0 405,2 118 Hz, 1H); 6,68-6,65 (m; 1H); 6,38(s; 405,1 A [M+H] 1H); 5,01(s; 2H);3,83-3,80 (m; 1H);2,00-1,94 (m; 2H);1,69 (d;J=6,4 Hz, 2H);1,60-1,48 (m; 4H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,14 (d; J=8,4 Hz, 1H); 7,88 (d; J=8,8 Hz, 1H); 7,52 (d; J=8,4 Hz, 379,2 119 1H); 6,79 (d; J=7,2 Hz, 1H); 6,64- 379,1 A [M+H] 6,61 (m; 1H); 6,44 (s; 1H); 4,90 (s; 2H); 3,70-3,64 (m; 1H);1,18 (d;J=6,4 Hz, 6 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,35 (s; 1H); 8,20 (d; J=7,6 Hz, 356,0 120 1H); 7,85 (t; J=8,0 Hz, 1H); 7,70 356,0 NA [M+H] (d; J=8,8 Hz, 1H); 7,41 (t; J=7,6 Hz, 1H); 5,19 (s, 2H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (d; J =8,8 Hz, 1H); 7,97 (s; 336,2 121 336,0 C 1H); 7,63-7,56 (m; 3H); 5,08 (s; [M+H] 2H); 2,41 (s; 3H) ppm
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (d; J =8,6 Hz, 1H); 7,89 (d; J =8,6 Hz, 1H); 7,55 (d; J =8,6 Hz, 433,1 122 1H); 6,91 (bs; 1H); 6,64 (d; J =8,6 433,1 A [M+1] Hz, 1H); 6,31 (s; 1H); 4,99 (s; 2 H); 1,94 (m; 2 H); 1,68-1,50 (m; 11 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,04 (s; 1H); 8,15 (d; J=7,6 Hz, 1H); 7,89 (d; J=7,6 Hz, 1H); 7,55 365,1 123 (d; J=7,2 Hz, 1H); 6,97 (s; 1H); 365,0 A [M+H] 6,64 (d; J=7,6 Hz, 1H); 6,39 (s; 1H); 5,04 (s; 2H); 3,14 (s; 2H); 1,21 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (d; J=8,0 Hz, 1 H); 7,48 (t; J=8,4 Hz, 3 H); 7,17 (d; J=6,8 Hz 419,1 124 1 H); 5,74 (s; 1 H); 5,95 (s; 2 H); 419,1 NA [M+H] 3,33-3,30 (m; 1 H); 2,00-1,93 (m; 2 H); 1,78-1,68 (m; 2 H);1,43-1,30 (m; 2 H); 1,28-1,18 (m; 4 H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (d; J =2,0 Hz, 1H); 8,27 (d; J =8,8 Hz, 1H); 8,17 (dd; J =8,9, 2,8 398,1 125 Hz, 1H); 7,80-7,78 (m; 3H); 7,67 398,0 A [M+H] (d; J =8,6 Hz, 1H); 7,54-7,51 (m; 2H); 7,43-7,40 (m; 1H); 4,02 (s; 2H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s; 1H); 8,24 (d; J=8,8 Hz, 1H); 8,11 (d; J=8,8 Hz, 1H); 7,26 348,2 126 348,1 D (d; J=8,8 Hz, 1H); 7,00-6,95 (m; [M+H] 2H); 5,15 (s; 2H); 4,01 (s; 3H); 3,90 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d; J =8,8 Hz, 1H); 8,04 (s; 370,1 127 1H); 7,75 (s; 1H); 7,58 (d; J = 8,8 370,0 B [M+1] Hz, 1H); 4,84 (s; 2H); 2,44, (s; 3H),
Massa hSTING mSTING Cmpd. 1 Massa+H H RMN encon- IC50 IC50 No. (Calc) trada (uM) (uM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,07 (d;J=8,8 Hz, 1H); 7,64 (s; 354,0 128 354,0 D 1H); 7,55-7,51 (m; 2H); 4,75 (s; [M+H] 2H); 2,66 (s; 3H) ppm 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,14 (d; J =8,8 Hz, 1H); 7,87 (d; J =8,8 Hz, 1H); 7,51 (d; J =8,8 Hz, 407,2 129 1H); 6,79 (bs; 1H); 6,75 (d; J =8,8 407,1 A [M+H] Hz, 1H); 6,54 (s; 1H); 4,96 (s; 2H); 2,96 (d; J =5,6 Hz, 2H); 0,96 (s; 9H) ppm mSTING IC50: "A" <10 µM; "B" = 10-50 µM; "C" = 50-100 µM; "D" > 100 µM. hSTING IC50: "A" <100 µM; "B" = 100-500 µM; "C" = 500-1000 µM; "D" > 1000 µM. NA: não ativo no ensaio realizado Exemplo 62: Ensaio de competição de ligação por filtração radio- métrica
[00980] Um ensaio de competição de ligação por filtração radiomé- trica foi realizado para quantificar a afinidade de ligação dos compos- tos do presente pedido para a proteína STING humana ou de camun- dongo, ou isoforma humana associada HAQ. O ensaio de ligação por filtração do formato competição detecta a capacidade de compostos de molécula pequena da ligação a e da inibição da subsequente liga- ção de um ligante STING tritiado de alta afinidade [H3] 2’3’cGAMP. A dose-resposta resultante foi ajustada pela regressão não linear para determinar um valor de IC50, a partir do qual um valor de Ki para cada composto foi extrapolado.
[00981] Em resumo, o domínio de ligação do ligante recombinante C-terminal da proteína STING humana (140-379) ou proteína STING de camundongo (139-328) [0,5µM] foi incubada na presença de um composto do presente pedido (8 pontos, diluição em 2 vezes come- çando em 300µM) por 30 min ou sob condições de controle. 2’3’cGAMP mercado por H3 [25nM] foi então adicionado e deixado re-
agir o equilíbrio de ligação (1 hora). Os complexos resultantes foram então filtrados, secos e o fluido de cintilação foi adicionado e o sinal de radio restante foi medido para determinar o grau de inibição do com- posto. Este formato de ensaio foi otimizado para ambas as isoformas WT e HAQ da proteína humana e da proteína ortóloga de camundon- go. Desenvolvimento do ensaio Parâmetros otimizados:
[00982] a) Forma de proteína: 6XHIS-SUMO marcada ou não mar- cada
[00983] b) Concentração da proteína alvo: concentração minima que alcançou >80 de sinal max
[00984] c) concentração de DMSO no ensaio: 10%-0.1%
[00985] d) tampão do ensaio: Base (Tris ou fosfato), concentração de sal, +/- Tween (0.1-2%)
[00986] e) Síntese da sonda: (1) incorporação enzimática de um S35-ATP e GTP frio em um produto 2’3’cGAMP usando uma enzima cGAS de camundongo com purificação subsequente. (2) incorporação de trítio em 2’3’cGAMP
[00987] f) Concentração de sonda: concentração minima que alcan- çou a janela de ensaio max
[00988] g) Formato do ensaio: Esfera de proximidade da cintilação ou placa de ligação por filtração
[00989] h) Placa de ensaio: formato de placa 384 vs 96 poços
[00990] i) Tempos de incubação do ensaio para etapas de incuba- ção sucessivas Proteína alvo Controle 2’3’cGAMP Fator Z Janela de ensaio Kd [nM] Ki [nM] hSTING-WT 114 619 0,75 21,5 hSTING-HAQ 104 50,58 0,78 22,3 mSTING 165 362,521 0,65 27
Parâmetro Componente de Ensaio STX de ensaio ensaio Ensaio de competição direta baseada Princípio na filtração Vetor de expressão pET Construto de ex- 6XHIS-SUMO-hSTING (140-379) pressão Gene codificador de Expressão de E.
Coli otimizada por có- proteína don hSTING (140-379) Linhagem celular de BL-21(DE3) E. coli expressão (1) resina de afinidade de metal Talon Proteína alvo (2) Desalinização (HiTrap) recombinante Estratégia de purifi- (3) Concentrado cação (6) Filtração em gel (Superdex 200) (7) Concentrar e armazenar (8) QC por SEC analítico, SDS-PAGE 20 mM PBS, pH 8.0, 150 mM NaCl, Tampão de arma- 0,2% tween-20 e 10% glicerol (hSTING) zenamento
Concentração do 0,5 µM ensaio de trabalho Radiomarcador de H3 sonda Sonda Concentração de 25nM sonda ZPE +tampão HPE + 10µM 2’3’cGAMP Controles Controle Positivo 2’3’cGAMP (20µM –310nM) Controle Negativo DMXAA (150µM – 150nM) Tampão Tampão de ensaio 1x PBS + 1% DMSO Placa Placa de 96 poços GF/C unifilter Instrumento PE Microbeta Sinal cintilação (CPM) Leitura % de inibição = ( X- ZPE))/(  HPE- Sinal normalizado ZPE)*100
[00991] Atividades biológicas dos compostos do pedido são mos- tradas na Tabela 3.
[00992] WT-hSWAT: WT_FBA_HIS-SUMO-hSWAT IC50 (µM) ("WT" = Wild-type); HAQ-hSWAT: HAQ_FBA_HIS-SUMO-hSWAT IC50 (µM) ("HAQ" = alelo HAQ humano da proteína STING); e WT- mSWAT: MOUSE_FBA_HIS-SUMO-mSWAT IC50 (µM) que é a iso- forma de camundongo da proteína STING. Tabela 3 Massa WT - HAQ- WT- Comp. Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,26 (br, 1 H); 8,23 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,19 (dd, J=8,0 Hz, 1 H); 322,1 13 D D 7,82 (m; 1 H); 7,67 (d, J=8,4 Hz, [M+H] 1 H); 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,39 (m; 1 H); 5,18 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d, J=7,2 Hz, 2 H); 7,78 (d, 336,2 100 J=3,2 Hz, 2 H); 7,66 (d, J=8,0 Hz, D [M+H] 1 H); 7,40 (m; 1 H); 5,31 (q, J=7,2 Hz, 1 H); 1,64 (d, J=7,2 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,79 (d, 336,2 101 J=3,2 Hz, 2 H); 7,66 (d, J=8,8 Hz, D [M+H] 1 H); 7,40 (m; 1 H); 5,31 (q, J=7,2 Hz, 1 H); 1,64 (d, J=7,2 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,97 (br, 1 H); 8,18-8,13 (m; 2 H); 7,80-7,78 (m; 3 H); 7,37 (t, 409,9 108 J=7,2 Hz, 1 H); 5,29 (s; 2 H); δ D C [M+H] 12,97 (br, 1 H); 8,18-8,13 (m; 2 H); 7,80-7,78 (m; 3 H); 7,37 (t, J=7,2 Hz, 1 H); 5,29 (s; 2 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,13 (br, 1 H); 8,37 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,13-8,10 (m; 1 H); 7,85 (d, J=9,2 484,1 109 B Hz, 1 H); 7,70-7,64 (m; 3 H); 7,37 [M+H] (d, J=8,0 Hz, 2 H); 5,32 (s; 2 H); 2,99-2,92 (m; 1 H); 1,28-1,24 (m , 6 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1 H);7,84 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,47 (d, J 8,0 Hz, 1 H); 6,67 (s; 1 H); 6,59 (d, J = 465,1 110 A B A 8,2 Hz, 1 H);6,52 (s; 1H); 4,85 (s; [M+H] 2 H); 1,94-1,91 (m; 2H); 1,68- 1,52 (m; 2 H); 1,51-1,36 (m; 1 H); 1,23-1,17 (m; 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,95 (s; 1 H); 8,22 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,63 (d, J=8,4Hz, 1 H); 7,60 (s;1 408,0 H); 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1 H);5,32 [M+H], (s;2H); 3,06-3,01 (m;1 H); 1,27 408 111 B C B (d, J=6,8 Hz,6 H); δ 8,18 (d, J= [M+H], 8,4 Hz, 1 H); 8,04 (d, J= 8,8 Hz, 1 408,1 H); 7,56 (s; 1 H); 7,50 (d, J= 8,8 [M+H] Hz, 1 H); 7,19 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 4,83 (s; 2 H); 2,98-3,05 (m; 1 H); 1,26 (d, J= 7,2 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,94 (br, 1 H); 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 382,1 112 B H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,59 [M+H] (s; 1 H); 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,28 (s; 2 H); 2,46 (s; 3 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20-8,18 (m; 1 H); 8,10-8,17 (m; 1 H); 7,58-7,55 (m; 1 H); 7,24- 7,23 (m; 1 H); 4,87 (s; 2 H); 3,12- 3,09 (m; 1 H); 2,06-2,05 (m; 2 H); 1,81-1,80 (m; 2 H); 1,67-1,64 (m; 4 H); δ 8,20-8,18 (m; 1 H); 8,10- 8,17 (m; 1 H); 7,58-7,55 (m; 1 H); 390,0 7,24-7,23 (m; 1 H); 4,87 (s; 2 H); [M+H], 113 B A 3,12-3,09 (m; 1 H); 2,06-2,05 (m; 390,2 2 H); 1,81-1,80 (m; 2 H); 1,67- [M+H] 1,64 (m; 4 H); δ 13,21 (s; 1 H); 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,50 (s; 1 H); 7,29 (dd, 1 H); 5,16 (s; 2 H); 3,14 (m; 1 H); 2,06 (m; 2 H); 1,80 (m; 2 H); 1,68(m; 4 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,12 (br, 1 H); 8,21 (d, J=8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J=8 Hz, 1 H); 7,64- 7,57 (m; 1 H); 7,48 (s; 1 H); 7,29 404,1 115 B C A (d, J=8 Hz, 1 H); 5,21 (s; 2 H); [M+H] 2,71-2,68 (m; 1H) , 1,84-1,82 (m; 4 H); 1,75-1,72 (m; 1 H); 1,54- 1,36 (m; 4 H); 1,31-1,23 (m; 1 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,55 (d, J=8,4 Hz, 433,1 122 1 H); 6,90 (s; 1 H); 6,64 (d, J=8,0 B [M+H] Hz, 1 H); 6,31 (s; 1 H); 4,99 (s; 2 H); 1,95-1,91 (m; 2 H);1,68-1,50 (m;11 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,26 (br, 1 H); 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 398,1 125 8,20-8,15 (m; 1 H); 7,81-7,75 (m; B [M+H] 3 H); 7,66 (d, J=8,4 Hz 1 H); 7,56-7,50 (m; 2 H); 7,41 (t, J =7,2 Hz, 1 H); 5,23 (s; 2 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (brs; 1 H); 8,30 (dd, J=1,6 Hz, 1 H); 8,20 (dd, J=1,2 Hz, 1 332,1 130 H); 8,11 (dd, J=1,6 Hz, 1 H); D [M+H] 7,82-7,79 (m; 1 H); 7,69-7,67 (m; 1 H); 7,37-7,29 (m; 2 H); 5,30 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,94 (brs; 1 H); 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 284,2 131 7,80-7,76 (m; 1 H); 7,59 (d, J = D [M+H] 6,6 Hz, 1 H); 7,43 ( d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,35-7,28 (m; 2 H); 5,06 (s; 2 H); 3,88 (s; 3 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,47 (s; 1 H); 7,93 (d, J=7,6 Hz, 282,3 132 2 H); 7,57 (d, J=6,4 Hz, 2 H); C [M+H] 7,28 (m; 2 H); 4,64 (s; 2 H); 2,57 (s; 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 (br, 1 H); 8,07 (d, J = 8,8 366,1 133 Hz, 1 H); 7,59-7,55 (m; 2 H); C [M+H] 7,51-7,48 (m; 1 H) , 5,12 (s; 2 H); 3,85 (s; 3 H); 2,63 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,81 (s; 1 H); 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 350,1 134 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,27 (d, B [M+H] J=8,0 Hz, 1 H); 5,07 (d, J=18,0 Hz, 1 H); 5,48 (d, J=18,0 Hz, 1 H); 2,42 (s; 3 H); 2,38 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,09 (brs; 1 H); 8,09 (d, J=8,4 354,1 135 Hz, 1 H) , 7,64-7,60 (m; 3 H); C [M+H] 5,16 (s; 2 H); 2,66 (d, J=2,4 Hz, 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,86 (s; 1 H); 8,20 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 331,3 136 7,81 (t, J=8,4 Hz, 1 H); 7,63 (d, B [M+1] J=8,4 Hz, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,36 (t, J=7,2 Hz, 1 H); 4,89 (s; 2 H); 2,73 (s; 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (br, 1 H); 8,19 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 368,0 137 C 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,39 (s; 1 [M+H] H); 7,28-7,24 (m; 1 H); 5,23 (s; 2 H); 2,60 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,87 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,51 (d, J=8,8 Hz, 407,2 138 1 H); 6,79 (s; 1 H); 6,75 (d, J=8,8 B [M+H] Hz, 1 H); 6,54 (s; 1 H); 4,90 (s; 2 H); 2,96 (d,J=5,6 Hz, 2 H);0,96 (s; 9 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (br, 1 H); 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,87 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,54 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 6,81 (br, 1 H); 6,64 (dd, J=9,0 Hz, 1 H); 447,2 139 6,36 (s; 1 H); 5,00 (s; 2 H); 3,49 B [M+H] (m; 1 H); 1,99 (d, J=13 2 Hz, 1 H); 1,72 (d, J=11,6 Hz, 1 H); 1,52-1,63 (m; 2 H); 1,36 (d, J=13,6 Hz, 1 H); 0,99-1,16 (m; 3 H); 1,02 (s; 3H); 0,94 (s; 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,09 (br, 1 H); 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,90-7,86 (m , 1 H); 7,54 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 6,88-6,81 (m; 1 H); 6,74 (d, J=8,0 Hz, 0,5 H); 433,1 140 6,64 (d, J=9,2 Hz, 0,5 H); 6,44 (s; B [M+H] 0,5 H); 6,40 (s; 0,5 H); 5,01 (s; 2 H); 2,07-1,98 (m; 1 H); 1,74-1,58 (m; 6 H); 1,49-1,43 (m; 2 H); 1,23-1,20 (m; 1 H); 0,94-0,90 (m; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (br, 1 H); 8,17 (d, J=8,0 Hz, 2 H); 7,78 (s; 2 H); 7,66 (d, J=8,4 336,0 141 D Hz, 1 H); 7,40 (m; 1 H); 5,31 (q, [M+H] J=6,8 Hz, 1 H); 1,64 (d, J=6,8 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,09 (s; 1 H); 8,16 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,56 (d, J = 10,0 Hz, 1 H); 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 6,70 (d, J = 421,1 142 C 8,8 Hz, 1 H); 6,47 (s; 1 H); 5,04 [M+H] (s; 2 H); 3,92 (d, J =12 Hz, 2 H).3,64-3,58 (m; 1 H); 3,44 (t, J =11,6 Hz, 2 H); 1,93 (d, J =12,4 Hz, 2 H); 1,48-1,40 (m; 2 H).@@
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s; 1 H); 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,92 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,05 ( d, J = 7,2 Hz, 1 H); 6,70 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 6,52 (s; 1 H); 5,04 (s; 2 H); 3,73-3,71( m; 1 H); 3,02 (t, J =11,6 Hz, 2 H); 2,09 (d, J = 10,8 Hz, 2 H); 1,65-1,57 (m; 2 H) (2H 420,1 143 D é estimado estar no pico d’água); [M+H] 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,50 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,57 (s; 1 H); 5,06 (s; 2 H); 3,77-3,83 (m; 1 H); 3,46-3,49 (m; 2 H); 3,17-3,23 (m; 2 H); 2,28- 2,32 (m; 2 H); 1,70-1,79 (m; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,46 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 439,3 144 C 7,31-7,25 (m; 3 H); 7,17 ( t, J = [M+H] 7,6 Hz, 1 H); 6,89 (t, J =7,2 Hz, 1 H); 4,90 (s; 2 H); 4,11-4,06 (m; 2 H); 3,18-3,14 (m; 2 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,24 (s; 1 H); 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 355,1 145 H); 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,51 C [M+H] (s; 1 H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,26 (s; 2 H); 3,08-2,99 (m; 1 H); 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18-8,25 (m; 2 H); 7,82 (m; 2 H); 321,2 146 7,62 (m; 2 H); 7,32-7,38 (m; 2 H); [M+H] 5,03 (s; 2 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (br, 1 H); 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,63-7,58 (m; 2 H); 7,25 (d, J 448,0 147 A B A = 8,4 Hz, 1 H) , 5,29 (s; 2 H); [M+H] 2,67 (t, J = 11,2 Hz, 1 H); 1,83- 1,81 (m; 4 H); 1,75-1,71 (m; 1 H);1,51-1,25 (m; 5 H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,56 (s; 1 H); 5,13 (s; 2 H); 453,2 3,06 (s; 2 H); 1,02 (s; 9 H). 1H [M+H], 148 RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ B 451,1 12,90 (s; 1 H); 8,15 (d, J = 8,4 [M+H] Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,82-6,74 (m; 2 H); 6,57 (s; 1 H) , 5,12 (s; 2 H); 2,99 (d, J = 6,0 Hz, 2 H); 0,97 (s; 9 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,19 (br, 1 H); 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 396,0 149 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,48 (s; 1 C [M+H] H); 7,29-7,26 (m; 1 H); 5,20 (s; 2 H); 3,86-3,78 (m; 1H); 1,34 (d, J=6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (br, 1 H); 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,56 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,01 (m; 482,2 150 C 3 H); 6,71 (dd, J=9,0 Hz, 1 H); [M+H] 6,55 (m; 3 H); 5,06 (s; 2 H); 3,41 (m; 4 H); 3,28 (t, J=6,8 Hz, 2 H); 3,28 (t, J=8,0 Hz, 2 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (s; 1 H); 8,23-8,27 (m; 2 H); 7,89 (s; 1 H); 7,71-7,58(m; 4 H); 7,44 (t, J= 7,6 Hz, 1 H); 7,29 (d, J= 7,2 Hz, 1 H); 5,35 (s; 2 H); 412,1 151 2,43 (s; 3 H)., δ 13,15 (s; 1 H); B B A [M+H] 8,27-8,23 (m; 2 H); 7,89(s; 1 H); 7,71-7,64 (m; 3 H); 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,44 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,29 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 5,35 (s; 2 H); 2,42 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 (s; 1 H); 8,26-8,22 (m; 2 416,1 152 H); 7,95 (s; 1 H); 7,72-7,64 (m; 4 B B [M+H] H); 7,61-7,55 (m; 1 H); 7,33-7,29 (m; 1 H); 5,26 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J=8,0 Hz, 2 H);7,96 (s; 1 416,2 153 B H); 7,82 (m; 2 H); 7,57 (m; 2 H); [M+H] 7,34 (m; 2 H); 4,88 (s; 2 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,97 (s; 1 H); 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 412,2 154 C 7,55-7,60 (m; 2 H); 7,34 (d, J = [M+H] 8,0 Hz, 2 H); 4,84 (s; 2 H); 2,38 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22-8,26 (m; 2 H); 7,96 (s; 1 H); 430,0 155 7,92 (s; 1 H); 7,77 (d, J= 7,2 Hz, C [M-1] 1 H); 7,62-7,70 (m; 2 H); 7,52- 7,58 (m; 2 H); 5,22 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (dd, J=8,0 Hz, J=5,1 Hz, 2 432,0 156 H); 8,00 (s; 1 H); 7,82 (d, J=8,0 C A [M+H] Hz, 2 H); 7,55-7,61 (m; 4 H); 4,83 (s; 2 H);
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (s; 1 H); 8,21 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 430,1 157 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,57 (s; 1 B [M+H] H); 7,45-7,49 (m; 1 H); 6,41 (s; 1 H); 5,22 (s; 2 H); 2,23-2,28 (m; 4 H); 1,40 (t, 2 H); 0,99 (s; 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,12 (s; 1 H); 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,10 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,49 (s; 1 432,1 158 H); 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 5,22 A [M+H] (s; 2 H); 2,88 (t, 1 H); 1,80-1,83 (m; 1 H); 1,57-1,64 (m; 2 H); 1,33-1,52 (m; 4 H); 1,17-1,24 (m; 1 H); 1,02 (s; 3 H); 0,96 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,15 (s; 1 H); 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,65-7,59 (m; 2 H); 7,51 (d, J 430,2 159 B B A = 8,4 Hz, 1 H); 6,45-6,40 (m; 1 h); [M+H] 5,24 (s; 2 H); 2,48-2,43 (m; 2 H); 2,08-2,02 (m; 2 H); 1,52 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 0,97 (s; 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,13 (s; 1 H); 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,51 432,2 160 (s; 1 H); 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); B [M+H] 5,22 (s; 2 H); 2,63-2,54 (m; 1 H); 1,72-1,62 (m; 4 H); 1,52-1,44 (m; 2 H); 1,41-1,30 (m; 2 H)); 1,00 (s; 3 H); 0,96 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,27-8,22(m; 2 H); 8,13 (s; 1 H); 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,04 (s; 466,1 161 1 H);7,83(d,J = 7,6 Hz, 1 H); 7,77 B [M+H] (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 5,06 (s; 2 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (s; 1 H); 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 433,0 162 8,16 (d,J = 8,0 Hz, 1 H); 8,08- C [M+H] 7,99 (m; 2 H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 5,12 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (s; 1 H); 8,26-8,22 (m; 2 H); 7,92 (s; 1 H); 7,73-7,65 (m; 3 430,1 163 B H); 7,61-7,57 (m; 1 H); 7,46 (t, J [M+H] = 8,0 Hz, 1 H); 5,37 (s; 2 H); 2,31 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,15 (s; 1 H); 8,26-8,23 (m; 2 H); 7,95-7,91 (m; 2 H); 7,73-7,70 446,0 164 B (m; 2 H); 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 [M+H] H); 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,38 (s; 2 H); 2,41 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,23 (d, 390,1 165 D J = 8,0 Hz, 1 H); 8,09 (s; 1H); [M+H] 7,69-7,72 (m; 2 H); 5,31 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,19 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,97 (s; 1 H); 372,3 166 D 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,45 (d, [M+H] J = 8,4 Hz, 1 H); 7,14 (t, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,90 (s; 1 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d,J=8,8 Hz, 1 H); 8,32 488,0 167 D (d,J=8,8 Hz, 1 H); 7,57-7,74 (m; 3 [M+H] H); 5,11-5,35 (m; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,86 (s; 1 H); 402,0 168 C 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,52 [M+Na] (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H); 5,15 (s; 2 H); 1,25 (s; 6 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,84 (brs; 1 H); 8,13-8,08 (m; 2 H) , 7,76 (d, J=8,4Hz, 1 H ); 7,60 354,0 169 B (s; 1 H); 7,29-7,27 (m; 1 H); 5,29 [M+H] (s; 2 H); 3,06-3,03 (m; 1 H); 1,28- 1,17 (m; 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,23 (s; 1 H); 8,14-8,08 (m; 2 H); 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,51 408,1 170 B (s; 1 H); 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); [M+H] 5,17 (s; 2 H); 3,10-3,01 (m; 1 H);1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,33 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,70 (s; 1 H); 7,49 316,2 171 (s; 1 H); 7,33 (dd, J=8,4 Hz, 1 H); D [M+H] 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 5,97 (q, J=7,2 Hz, 1 H); 2,54 (s; 3 H);1,86 (d, J=7,2 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,86 (br, 1 H); 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,67-7,58 (m; 3 H); 7,28 448,0 172 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 5,23 (s; 2 A B [M+H] H); 4,01-3,98 (m; 1 H); 1,82-1,73 (m; 5 H); 1,42-1,40 (m; 4 H);1,30- 1,25 (m; 1 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,15 (s; 1 H); 8,35 (m; 1 H); 8,20 352,2 173 (dd, 1 H); 7,81 (m; 1 H); 7,67 ( d, D [M+H] J=8,4, 1 H); 7,39 ( m; 2 H); 5,30 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,56 (m; 2 H); 320,2 174 D 7,29 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 3,96 (s; 3 [M+H] H); 3,10 (m; 1 H); 1,31 (d, J=6,8 Hz, 6 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1 435,1 175 H); 6,58 (dd, J = 8,8 Hz, 1 H); B [M+H] 6,38 (s; 1 H) , 5,04 (s; 2 H); 4,02- 3,94 (m; 1 H); 2,42-2,36 (m; 2 H);1,92-1,85 (m; 2 H); 1,78-1,72 (m; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (s; 1 H); 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 422,1 176 B B A H); 7,68-7,60 (m; 2 H); 7,47-7,31 [M+H] (m; 1 H); 5,31 (s; 2 H); 1,35 (s; 9 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23-8,26 (m; 2 H); 8,03 (s; 1 H); 441,8 177 7,83-7,83 (m; 2 H); 7,64-7,70 (m; B C B [M+H] 2 H); 7,53-7,57 (m; 2 H); 7,46- 7,50 (m; 1 H); 5,42 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,30 (s; 1 H); 8,24 (dd, 1 H); 8,07 ( d, J=8,8, 1 H); 7,82 (m; 1 318,3 178 D D H); 7,61 ( d, J=8,8, 1 H); 7,45 ( d, [M+H] J=8,8, 1 H); 7,31 ( t, J=7,2, 1 H); 5,30 (s; 2 H); 3,77 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 (s; 1 H); 8,32 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 316,1 179 7,70 (m; 2 H); 7,37 (d, J=8,4 Hz, C [M+H] 1 H); 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 6,06 (br, 1 H); 2,49 (s; 3 H); 1,73 (d, J=6,8 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 (s; 1 H); 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 316,1 180 7,70 (m; 2 H); 7,37 (d, J=8,4 Hz, B [M+H] 1 H); 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 6,05 (m; 1 H); 2,49 (s; 3 H); 1,73 (d, J=7,2 Hz, 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (s; 1 H); 9,14 (s; 1 H); 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 413,2 181 8,4 Hz, 1 H); 7,59 (d, J =8,4 Hz, 1 A B A [M+H] H); 7,36 (t, J =8,0 Hz, 2 H); 7,27 ( d, J =8,0 Hz, 2 H); 7,07-6,99 (m; 3 H); 4,98 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,25 (br, 1 H); 8,21-8,24 (m; 2 H); 8,09 (s; 1 H); 7,84 (d, J = 7,2 388,3 182 C Hz, 2 H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 [M+H] H); 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 5,27 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s; 1 H); 8,45 (s; 1 H); 8,16- 388,2 183 8,22 (m; 2 H); 7,90 (s; 1 H); 7,84 B B [M+H] (s; 1 H); 7,64-7,67 (m; 2 H); 7,14 ( s; 1 H); 5,36 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (br, 1 H); 8,22 (t, J = 8,8 Hz, 2 H); 8,02 (s; 1 H); 7,81-7,84 402,3 184 D (m; 2 H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 [M+H] H); 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 5,26 (s; 2 H); 3,94 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,23 (br, 1 H); 8,21 (q, J =4,4 Hz, 2 H); 7,92 (m; 2 H); 7,73 (d, J 388,1 186 =8,4 Hz, 1 H); 7,65 ( d, J =8,4 Hz, B [M+H] 1 H); 7,29 ( d, J =3,2 Hz, 1 H); 6,71 ( q, J =1,6 Hz, 1 H); 5,25 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,31 (s; 1 H); 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,27-8,21 (m; 2 H); 405,2 187 8,09-8,05 (m , 1 H); 8,00-7,95 (m C [M+H] , 1 H); 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,26 (s; 2 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,27 (br, 1 H); 8,36 (d, J = 8,4 402,3 188 Hz, 1 H); 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 D [M+H] H); 8,16 (s; 1 H); 7,70-7,83 (m; 4 H); 5,29 (s; 2 H); 3,94 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s; 1 H); 8,88 (m; 2 H); 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,24 (d, J 399,1 189 =8,4 Hz, 1 H); 8,13 (s; 1 H); 8,10 C [M+H] ( m; 2 H); 7,85 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,69 (d, J =8,4 Hz, 2 H); 5,40 (s; 1 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (s; 1 H); 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 399,1 190 1 H); 8,26-8,20 (m; 3 H); 8,07 (s; D [M+H] 1 H); 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,59-7,54 (m; 2 H); 4,90 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,19 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J =8 Hz, 1 H); 7,71 (s; 1 H); 7,54 366,3 191 (d, J1 = 8,8 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = D [M+H] 8,4 Hz, 1 H); 5,43 (d, J =4,4 Hz, 1 H); 4,89 (s; 2 H); 4,82-4,85 (m; 1 H); 1,36 (d, J =6,4 Hz, 3 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 (brs; 1 H); 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 398,2 192 H); 7,65-7,62 (m; 2 H); 7,30 ( d, J B B C [M+H] =7,6 Hz, 1 H); 5,05 (brs; 2 H); 3,07-3,03 (m; 1 H); 1,26 ( d, J =6,8 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,03-7,94 (m; 2 H); 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,18 (d, J = 18,0 Hz, 1 H); 378,1 193 B D 4,46 (d, J = 18,0 Hz, 1 H); 3,30- [M+H] 3,21 (m; 1 H); 2,53 (s; 3 H); 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,17 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,74-7,72 (m; 1 456,0 194 C H); 7,63-7,76 (m; 1 H); 7,54-7,52 [M+H] (m; 1 H); 5,35 (s; 2 H); 3,08-3,06 (m; 1 H); 1,34 (d, J =7,2 Hz, 6 H); 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,07- 7,93 (m; 2 H);7,49 (s; 1 H); 7,30 456,2 195 D (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,10 (s; 2 H); [M+H] 3,13-3,04 (m; 1 H); 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,00 (br, 1 H); 8,20 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,04 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 412,0 196 B 7,63 ( d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,50 (s; [M+H] 1 H); 7,23 ( d, J =8,4 Hz, 1 H); 5,32 (s; 2 H); 2,60 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,29- 8,24 (m; 1 H); 7,87-7,81 (m; 1 H); 312,1 197 D D 7,59-7,52 (m; 2 H); 7,41 (t, J = [M+H] 7,6 Hz, 1 H); 5,53 (s; 2 H); 5,18 (s; 1 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,56 (d, J = 8,4 448,8 198 Hz, 1 H); 6,94 (dd, J1 = 9,2 Hz, C C [M+H] J2= 1,2 Hz, 1 H); 6,87 (s; 1 H); 5,23 (s; 2 H); 3,46 (s; 4 H); 1,61 (s; 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,88 (s; 1 H); 8,16 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 435,0 201 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,64 (d, C [M+H] J = 8,4 Hz, 1 H); 6,46 (s; 1 H); 5,20 (s; 2 H); 3,38 (s; 4 H); 2,00 (s; 4 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (d,J=8,0 Hz, 1 H); 7,94 (d,J=8,8 Hz, 1 H); 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1 451,0 202 H); 6,46 (s; 1 H); 5,10 (s;2 H); B [M+H] 4,07 (d, J =4,8 Hz, 1 H); 3,48- 3,46 (m; 2 H); 2,07-2,01 (m; 3 H);1,73 (s;1H); 1,15 (d, J=4,8 Hz,3H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,16-8,14 (m; 1 H); 7,94-7,92 (m; 1 H); 7,55-7,52 (m; 1 H); 6,64 (s; 451,0 203 1 H); 6,46 (s; 1 H); 5,12 (s;2 H); B [M+H] 4,07 (d, J =3,6 Hz, 1 H); 3,49- 3,44 (m; 2 H); 2,11-1,97 (m; 3 H);1,71 (s;1H); 1,15 (s; 3H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,19 (s; 1 H); 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 374,4 H); 7,49-7,41 (m; 3 H); 5,16 (s; 2 [M+H], 204 H); 3,77 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H)., δ A B A 374,3 13,41 (s; 1 H); 8,17 (d, J = 8,8 [M+H] Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,49-7,42 (m; 3 H); 5,16 (s; 2 H); 3,76 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,07 (s; 1 H); 8,17-8,20 (m; 1 H); 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,84 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,65 (d, J 350,1 205 D =8,8 Hz, 2 H); 7,39 (t, J =7,6 Hz, [M+H] 1 H); 4,66 (t, J =7,2 Hz, 2 H); 1,89 (t, J =7,0 Hz, 2 H); 1,55 (t, J =7,2 Hz, 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (br, 1 H); 9,10 (s; 1 H); 8,20 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,02 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,58 ( d, J =8,8 457,1 206 B A Hz, 1 H); 7,36 (t, J =7,6 Hz, 2 H); [M+H] 7,26 ( d, J =8,0 Hz, 2 H);7,05 (d, J =10,0 Hz, 2 H); 6,98 ( d, J =9,2 Hz, 1 H); 5,04 (s; 2 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (brs; 1 H); 9,08 (s; 1 H); 8,08-8,01 (m; 2 H); 7,41-7,34 (m; 3 H); 7,28-7,27 ( m; 2 H); 7,06- 6,96 (m; 3 H); 4,93 ( s; 2 H); 3,73 409,2 207 A B A (s; 3 H)., δ 9,09 (brs; 1 H); 8,07- [M+H] 8,01 (m; 2 H); 7,37-7,31 (m; 3 H); 7,26-7,24 (m; 2 H); 7,06 (s; 1 H); 7,02-6,98 (m; 2 H); 4,89 (brs; 2 H); 3,74 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (br, 1 H); 8,24-8,17 (m; 2 H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,52 292,1 209 D (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = [M-1] 8,4 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 5,52 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ13,11 (s; 1 H); 8,15-8,07 (m; 2 334,2 H); 7,59 (s; 1 H); 7,41 (d, J = 8,4 210 [M-1] B Hz, 1 H); 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,51 (s; 2 H); 3,12-3,02 (m; 1 H); 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (brs; 1 H); 8,25-8,19 (m; 2 334,1 212 H);7,84-7,77 (m; 2 H); 7,57 (d, J C D C [M+H] = 8,4 Hz, 1 H); 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,41(s; 2 H); 2,33 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (br, 1 H); 8,21 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,63 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,58 (s; 418,2 213 C B 1 H); 7,47 (d, J =8,4 Hz, 1 H); [M+H] 6,34 (s; 1 H); 5,21 (s; 2 H); 4,75 (s; 1 H); 4,02 (s; 1 H); 2,10 (m; 2 H); 1,89 (m; 2 H); 1,65 (m; 2 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (br, 1 H); 8,22 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,12 (d, J =8,0 Hz, 1 H); 7,63 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,47 (s; 420,1 214 B 1 H); 7,29 (d, J =8,0 Hz, 1 H); [M+H] 5,18 (s; 2 H); 4,40 (s; 1 H); 3,92 (s; 1 H); 2,69 (m; 1 H); 1,90 (m; 2 H); 1,77 (m; 2 H); 1,57 (m; 4 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (s; 1 H); 8,22 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 390,2 215 7,67 (s; 1 H); 7,54 (d, J =7,6 Hz, A A A [M+H] 1 H); 7,44 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 5,39 (s; 2 H); 2,34 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,24 (s; 1 H); 10,36 (s; 1 H); 8,60 (d, J=4,8 Hz, 2 H); 8,42 (s; 1 H); 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,11 415,1 216 B B A (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,4 [M+H] Hz, 1 H); 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,03 (t, J=4,4 Hz, 1 H); 5,06 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,27 (s; 1 H); 10,22 (s; 1 H); 8,37 (s; 1 H); 8,27 (d, J=1,2 Hz, 1 H); 8,21-8,25 (m; 2 H); 8,14 (d, 415,1 217 B C A J=8,8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J=2,4 Hz, [M+H] 1 H); 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,57-7,59 (dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H); 5,06 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,09 (s; 1 H); 8,21-8,19 (m; 1 H); 431,1 8,05-8,03 (m; 1 H); 7,60-7,58 (m; 218 [M+H] A B A 1 H); 7,29 (d, J =3,2 Hz, 2 H); 7,20 (s; 2 H); 6,94 (s; 2 H); 4,96 (s;2 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,19 (brs; 1 H); 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,47-7,44 (m; 3 H); 6,45 (s; 1 398,2 219 A B A H); 5,17 (s; 2 H); 3,77 (s; 3 H); [M+H] 2,46-2,45 (m; 2 H); 2,25-2,24 (m; 2 H); 1,77-1,75 (m; 2 H); 1,66- 1,64 (m; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (brs; 1 H); 8,15 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,40 400,3 220 (s; 1 H); 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); A B B [M+H] 5,13 (s; 2 H); 3,76 (s; 3 H); 2,73- 2,67 (m; 1 H); 1,84-1,82 (m; 4 H); 1,75-1,72 (m; 1 H);1,55-1,31 (m; 4 H);1,28-1,25 (m; 1 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (s; 1 H); 8,90 (d, J =4,0 Hz, 1 H); 8,21-8,18 (m; 1 H); 8,03 (s; 449,1 221 A B 1 H); 7,61-7,40 (m; 3 H); 7,13- [M+H] 7,10 (m; 1 H); 6,85 (s;1 H); 6,77- 6,76 (m; 1 H); 4,94 (s;2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,13 (br, 1 H); 9,82 (s; 1 H); 414,1 223 8,22 (t, J =8,8 Hz, 2 H); 7,80 (s; 1 B B A [M+H] H); 7,65 (m; 4 H); 6,92 (d, J =8,4 Hz, 2 H); 5,31 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,22 (br, 1 H); 8,16 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 8,04 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 388,3 224 B 7,45 (m; 3 H); 5,24 (s; 2 H); 3,92 [M+H] (q, J =6,8 Hz, 2 H); 1,36 (m; 12 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (br, 1 H); 8,16 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,04 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 402,4 225 A B 7,66 (s; 1 H); 7,45 (m; 2 H); 5,54 [M+1] (s; 2 H); 4,50 (m; 1 H); 1,36 (s; 9 H); 1,23 (d, J =6,0 Hz, 6 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp. Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (br, 1 H); 8,74 (br, 1 H); 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,07 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,48 (d, J = 5,2 Hz, 401,3 226 1 H); 7,39 (s; 1 H); 7,28 (d, J = C [M+1] 8,4 Hz, 1 H); 5,10 (s; 2 H); 3,74 (s; 3 H); 3,44-3,41 (m; 2 H); 3,10- 3,01 (m; 3 H); 2,03-1,99 (m; 2 H); 1,92-1,36 (m; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (brs; 1 H); 8,61 (brs; 1 H); 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,50 (s; 1 H); 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,33 (d, 401,2 227 D J = 8,4 Hz, 1 H); 5,14 (s; 2 H); [M+1] 3,77 (s; 3 H); 3,56-3,55 (m; 1 H); 3,22-3,10 (m; 3 H); 2,96-2,91 (m; 1 H); 1,96-1,94 (m; 2 H); 1,83- 1,80 (m; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=8,4 Hz,1 H); 7,64 (s;1 H); 7,43 414,2 228 (d, J= 8,8Hz, 2 H); 5,46 (s; 2 H); B [M+1] 4,60-4,56 (m; 1 H); 2,27-2,15 (m; 4 H); 1,68-1,66 (m; 1 H); 1,41- 1,40 (m;1 H); 1,36 (s;9 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,20 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,74 (t, J = 7,2 Hz, 332,2 1 H); 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 229 [M+1] D 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 4,85 (s; 2 H); 4,74 (s; 2 H); 3,46 (s; 3 H).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,45 (d, J=8,8 Hz, 378,1 231 1 H); 7,31 (s; 1 H); 7,25 (d, J=8,4 B A [M+1] Hz, 1 H); 5,14 (s; 2 H); 3,76 (s; 3 H);3,19-3,15 (m; 2 H); 1,33 (t, J=7,2, 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (s; 1 H); 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,44 ((d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,36 (s; 392,3 232 C A 1 H); 7,26 (d, J=8,4 Hz, 1 H); [M+1] 5,13 (s; 2 H); 3,84-3,78 (m; 1H); 3,76 (s; 3 H); 1,34 (d, J=6,4 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,44 (d, J=8,8 Hz,1 H); 7,34 (s; 1 H); 7,24 (d, 432,4 233 A J=8,4 Hz, 1 H); 5,10 (s; 2 H); 3,76 [M+1] (s;3 H); 3,56 (m; 1 H); 2,02 (m; 2 H); 1,74 (m; 2 H); 1,60 (m; 1H); 1,42 (m; 4 H); 1,27 (m; 1 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 8,8 364,2 234 B A Hz, 1 H); 7,29 (s; 1 H); 7,21 (d, J [M+1] = 8,4 Hz, 1 H); 5,06 (s; 2 H); 3,86 (s; 3 H); 2,65 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 13,16(s; 1 H); 9,44(s; 1 H); 8,97(s; 1 H); 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,12 (t, 425,2 235 A A J = 8,0 Hz, 1 H); 7,01 (d, J = [M+1] 8,8Hz, 1 H);6,94 (s; 1 H) , 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1 H);6,66 (s; 1 H);6,45 (d, J = 7,6Hz, 1 H); 4,92 (s; 2 H); 3,73(s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 13,16 (s; 1 H); 9,32 (s; 1 H); 8,76 (s; 1 H); 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 425,2 236 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,09 (d, A [M+1] J = 8,8 Hz, 2 H); 6,83-6,77 (m; 3 H); 6,71 (s; 1 H); 4,88 (s; 2 H); 3,72 (s; 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 8,29 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,76 (s; 1 H); 762 408,3 238 (m; 3 H); 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1 H); A [M+1] 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,28 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 5,26 (s; 2 H); 3,78 (s; 3H); 2,42 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s; 1 H); 8,47 (s; 1 H); 8,10 (s; 1 H); 7,94 (s; 1 H); 7,46 (d, J = 334,1 240 B 8,4 Hz, 1 H); 7,41-7,37 (m; 1 H); [M-1] 5,23 (s; 2 H); 3,11-3,00 (m; 1 H); 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,54 (d, J= 5,6 Hz, 1 H); 8,40 (dd, J= 1,6 Hz, 8,0 Hz, 1 H); 8,30 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 8,17 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 8,09 (d, J= 5,6 Hz, 1 H); 431,3 243 B C 7,83 (t, J= 8,0 Hz, 1 H); 7,57-7,45 [M+1] (m; 4 H); 7,36 (t, J= 7,6 Hz, 1 H); 6,35 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 4,01 (d, J= 15,2 Hz, 1 H); 3,84 (d, J= 15,2 Hz, 1 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,19 (s; 1 H); 8,24 (dd, J=1,6 Hz, 8,0 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,84-7,80 (m; 1 H); 7,59 332,1 244 C B (d, J=8,8Hz,1 H); 7,47 (d, J=8,8 [M+1] Hz, 1 H); 7,37 (m; 1 H); 5,19 (s; 2 H); 3,92 (q, J=6,8Hz, 2 H); 1,38 (t, J=6,8Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (s; 1 H); 8,17 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 360,3 245 7,46-7,39 (m; 2 H); 7,30 (d, J=8,4 B [M+1] Hz, 1 H); 5,14 (s; 2 H); 3,76 (s; 3 H); 3,12-3,02 (m; 1 H); 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,97 (s; 1 H); 8,24-8,21 (m; 1 H); 8,04 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,80- 346,3 246 7,78 (m; 2 H); 7,47 (d, J=8,4Hz,1 C [M+1] H); 7,37-7,33 (m; 1 H); 5,51 (s; 2 H); 4,48-4,45 (m; 1 H); 1,23 (d, J=6,4 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,00 (s; 1 H); 8,24-8,22 (m; 1 H); 8,04 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,81- 7,79 (m; 2 H); 7,46 (d, J=8,4Hz,1 358,3 247 C H); 7,38-7,36 (m; 1 H); 5,49 (s; 2 [M+1] H); 4,58-4,55 (m; 1 H); 2,50-2,15 (m; 4 H) ,1,68-1,65 (m; 1 H); 1,40-1,37 (m; 1 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,04 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,81 (d, J=10,4 Hz, 1 H); 7,54 (d, J=6,0 378,3 248 D Hz,1 H); 7,44 (d, J=9,6 Hz, 1 H); [M+1] 5,11 (s; 2 H); 3,77 (s; 3 H); 1,29 (d, J=6,8 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,14 (s; 1 H);8,07 (d, J=8,8 Hz,1 H); 7,81 396,0 249 D (d, J=7,2 Hz, 1 H); 7,50 (d, J=8,8 [M+1] Hz, 1 H); 5,14 (s; 2 H); 3,79 (s; 3 H); 3,34 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (s; 1 H); 8,06-8,00 (m; 2 H); 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,29- 427,2 250 A A 7,26 (m; 2 H); 7,19-7,14 (m; 2 H); [M+1] 6,93-6,91 (m; 2 H); 4,88 (s; 2 H); 3,73 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,14 (s; 1 H); 8,07-8,01 (m; 2 H); 7,34-7,30 (m; 3 H); 7,25-7,23 (m; 443,2 251 B A 2 H); 7,11 (s; 1 H); 6,96 (d, J = [M+1] 8,4 Hz, 1 H); 4,81 (s; 2 H); 3,75 (s; 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,50 (s; 1 H); 400,3 252 7,31-7,37 (m; 2 H); 6,49 (s; 1 H); B [M+1] 4,99 (s; 2 H); 4,48 (s; 2 H); 3,79 (s; 3 H); 3,74 (s; 2 H); 2,28 (s; 2 H)., 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,50 (s; 1 H); 7,39 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,25 (d, 402,3 253 J= 8,0 Hz, 1 H); 5,07 (s; 2 H); B B [M+1] 3,85 (d, J= 11,2 Hz, 2 H); 3,78 (s; 3 H); 3,60 (t, J= 6,8 Hz, 2 H); 2,90-2,95 (m; 1 H); 1,74-1,81 (m; 2 H); 1,64(s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,51-7,44 (m; 3 400,4 254 B H); 6,55 (s; 1 H); 5,17 (s; 2 H); [M+1] 4,28 (s; 2 H); 3,86-3,84 (m; 2 H); 3,77 (s; 3 H); 2,50 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,17 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,45 (s; 1 H); 7,40 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,26 (d, 8,4 402,4 255 B Hz, 1 H); 5,03 (s; 2 H); 3,96-3,94 [M+1] (m; 2 H); 3,77 (s; 3 H); 3,47-3,41 (m; 2 H); 2,94-2,90 (m; 1 H);1,73- 1,71 (m; 4 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32(d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,23 (dd, J=1,6 Hz, J=8,0 Hz, 1 H); 7,71 (t, 364,3 256 C B J=7,2 Hz,1 H); 7,58-7,49 (m; 5 [M+1] H); 7,39-7,31 (m; 3 H); 4,46 (s; 2 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,78 (s; 1 H); 9,21 (s; 1 H); 8,20 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,05 (d, J=9,2 Hz, 1H); 7,59 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 506,0 257 B A 7,29 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,13 (s; 1 [M+1] H); 7,05-7,02 (m; 3 H); 6,89 (d, J=9,6 Hz, 1 H); 5,01 (s; 2 H); 3,03 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,68 ( br, 1 H); 8,28 (s; 1 H); 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,13 (s; 451,2 258 1 H); 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); B [M+1] 7,98 (s; 1 H); 766 ( d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 4,81 (s; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,00 (s; 1 H); 9,04 (s; 1 H); 8,20(d, J= 8,8 Hz, 1 H); 8,02 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,51 (d, J=8,4 Hz, 443,2 259 A 1 H); 7,27-7,30 (m; 2 H); 7,19 (t, [M+1] J=8,8 Hz, 2 H); 7,01 (s; 1 H); 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 5,01 (s; 2 H); 2,28 (s; 3H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (s; , 1 H); 8,24 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 8,13 (d,J=8,4 Hz, 1 H); 404,1 260 7,64 (s; 1 H);7,57 (d, J=8,4, 1 H); A [M+1] 7,46 (dd, J=1,2 Hz ,8,4 Hz, 1 H); 5,33 (s; 2 H); 2,77-2,75 (m; 2H); 1,38 (s; 9H); 0,93 (t, J=7,2, 3H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,16 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,40 (d, J=8,8 Hz, 491,2 261 B B 1 H); 7,30-7,23 (m; 2 H); 5,04 (br, [M+1] 2 H); 3,75 (s; 3 H); 3,04-2,95 (m; 1 H); 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,47-7,43 (m; 2 451,3 262 B A H); 7,40 (s; 1 H); 5,12 (s; 2 H); [M+1] 3,74 (s; 3 H); 3,28 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,3 (br, 1 H); 10,1 (s; 1 H); 8,38 (s; 1 H); 8,23-8,04 (m; 5 H); 7,64 411,3 263 B A (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = [M+1] 8,8 Hz, 1 H); 5,04 (s; 2 H); 3,78 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (br, 1 H); 8,21 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 8,10 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,63 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,50 (s; 418,2 [M- 264 1 H); 7,29 (d, J =8,4 Hz, 1 H); A 1] 5,20 (s; 2 H); 4,61 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 3,48 (m; 1 H); 2,63 (m; 1 H); 1,96 (m; 2 H); 1,82 (m; 2 H); 1,55 (m; 2 H); 1,34 (m; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,24-8,21 (m; 1 H); 8,09 (d, J=9,2 Hz, 1 H); 7,78-7,74 (m; 1 H); 7,50 314,3 265 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,33-7,22 (m; D [M+1] 1 H); 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 5,00 (s; 2 H); 3,97 (s; 3 H); 3,72 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (s; 1 H); 9,22 (s;1 H); 8,10 (d, J=8,8 Hz,1 H); 8,02 (d, J =8,8 493,3 266 Hz, 1 H); 7,41 (d, J =8,8 Hz, 1 H); A A [M+1] 7,35-7,34 (m; 4 H); 7,05-7,02 (m; 1 H); 6,97 (s; 1 H); 4,96 (s; 2 H); 3,74 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s; 1 H); 8,06-8,061(m; 2 H); 7,53-7,50 (m; 2 H); 7,35-7,31 (m; 443,3 267 A A 2 H); 7,13-7,11 (m; 2 H); 6,91 (d, [M+1] J =8,8 Hz, 1 H); 4,81 (s; 2 H); 3,75 (s; 3 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (s; 1 H); 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,58 (s; 1 H); 7,41 (d, J= 8,4 438,2 268 B C Hz, 1 H); 5,04 (s; 2 H);3,78 (s; 1 [M+1] H); 3,30-3,35 (m; 1 H); 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 7,72-7,64 (m; 3 410,3 269 H); 7,60 (d, J=8,4 Hz,1 H);7,45 A A [M+1] (d, J=8,8 Hz,1 H); 6,93 (d, J=8,8 Hz,2 H); 5,26 (s; 2 H); 3,79 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 (s; 1 H); 8,29 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,70 (s; 1 H); 7,62-7,58 (m; 1 H); 7,47 410,3 270 A A (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,34 (t, J= 7,8 [M+1] Hz, 1 H); 7,25-7,16 (m; 2 H); 6,90-6,86 (m; 1 H); 5,25 (s; 2 H); 3,78 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,9 (s; 1 H); 9,80 (s; 1 H); 8,21 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 7,92 (s; 1 H); 426,2 271 7,72-7,65 (m; 2 H); 7,60 (d, J=8,4 A A [M+1] Hz, 1 H); 7,56 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 6,92 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 5,54 (s; 2 H); 2,36 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,24 (s; 1 H); 8,24 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1 H); 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,84-7,80 (m; 1 H); 7,63 (d, 342,1 272 C D J=8,4 Hz, 1 H); 7,48 (d, J=8,4 Hz, [M+1] 1 H); 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 5,27 (s; 2 H); 4,71 (d, J=2 Hz, 2 H); 3,60 (t, J=2,4 Hz, 1 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,14 (s; 1 H); 8,25 (dd, J=0,8, 8,0 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,84-7,80 (m; 1 H); 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,47 (d, J=8,4 Hz, 344,2 273 B B 1 H); 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1 H); [M+1] 6,11-6,04 (m; 1 H); 5,44-5,39 (dd, J=1,6, 17,2 Hz, 1 H); 5,28 (d, J=15,6 Hz, 1 H); 5,24 (s; 2 H); 4,44 (d, J=6,0 Hz, 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,69-7,56 (m; 4 409,3 274 A A H); 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 6,87 [M+1] (d, J=8,4 Hz, 2 H); 5,25 (s; 2 H); 3,78 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,31 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,69 (s; 1 H); 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,48 (d, J=8,8 409,3 275 B A Hz, 1 H); 7,37 (t, J= 7,8 Hz, 1 H); [M+1] 7,31-7,22 (m; 2 H); 7,001-6,92 (m; 1 H); 5,23 (s; 2 H); 3,78 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s; 1 H); 8,60 (d, J= 4,8 Hz, 2 H); 8,42 (s; 1 H); 8,24 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 427,2 276 A A 7,70 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,54 (d, [M+1] J= 8,4 Hz, 1 H); 7,02 (t, J= 4,8 Hz, 1 H); 5,18 (s; 2 H); 2,31 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,43 (s; 1 H); 8,21 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,78- 384,3 277 7,81 (m; 2 H); 7,60 (d, J=8,4 Hz, A [M+1] 1 H); 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,13 (s; 1 H); 5,25 (s; 2 H); 3,78 (s; 3 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01-9,02 (m; 2 H); 8,40-8,44 (m; 3 H); 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 395,3 278 B 7,87-7,89 (m; 2 H); 7,50 (d, J=8,8 [M+1] Hz, 1 H); 5,34 (s; 2 H); 3,80 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,60 (s; 1 H); 7,54 348,2 279 B B (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,18 (d, J=8,0 [M+1] Hz, 1 H); 5,41 (s; 2 H); 2,47 (s; 3 H); 2,32(s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (s; 1 H); 8,13 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 332,2 280 B 7,47-7,40 (m; 2 H); 7,20 (d, J=8,0 [M+1] Hz, 1 H); 5,10 (s; 2 H); 3,77 (s; 3 H); 2,48 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 7,58 (s; 1 H); 376,2 281 7,48 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,22 (d, A A [M+1] J= 7,6 Hz, 1 H); 5,22 (s; 2 H);3,02 (m; 1 H); 2,31 (s; 3 H); 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,45 (d, J = 8,8 346,2 282 Hz, 1 H); 7,41 (s; 1 H); 7,20 (d, J B [M+1] = 7,6 Hz, 1 H); 5,19 (s; 2 H); 3,95-3,90 (m; 2 H); 2,48 (s; 3 H); 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 333,1 283 C 1 H); 6,61-6,58 (m; 1 H); 6,41(s; [M+1] 1 H); 6,35 (s; 2 H); 4,87 (s; 2 H); 3,73 (s; 3 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,17 (s; 1 H); 8,25 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,84-7,80 (m; 1 H); 7,61 (d, 346,2 284 J= 8,4 Hz, 1 H); 7,46 (dd, J= 1,2, D [M+1] 8,8 Hz, 1 H); 7,37 (t, J= 7,2 Hz, 1 H); 5,25 (s; 2 H); 3,82 (t, J= 6,8 Hz, 2 H); 1,85-1,79 (m; 2 H); 1,00 ( t, J= 7,2 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,55 (d, J=7,2 Hz, 408,3 285 2 H); 7,48 (t, J=4,4 Hz, 2 H); B B [M+1] 7,42-7,36 (m; 3 H); 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 5,38 (s; 2 H); 4,94 (s; 2 H);2,49 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,34 (brs; 1 H); 8,86 (s; 1 H); 8,01-8,09 (m; 2 H) ,7,57 (d, J=8,0 493,3 286 A A Hz, 1 H); 7,36-7,46 (m; 3 H); [M+1] 7,17-7,22 (m; 1 H); 7,95-7,00 (m; 2 H); 4,91 (brs; 2 H); 3,74 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,04 (brs; 1 H); 8,25-8,30 (m; 2 H); 7,77-7,82 (m; 1 H); 7,54-7,57 380,3 287 (m; 2 H); 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); D [M+1] 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 5,10 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,17 (brs; 1 H); 8,17 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 7,45 (s; 1 374,2 288 A A H); 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 5,22 [M+1] (s; 2 H); 3,95-3,89 (m; 2 H); 3,10- 3,03 (m; 1 H); 1,38 (t, J=7,2, 3 H);1,27 (d, J= 3,2 Hz, 6 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,70 (brs; 1 H); 8,31 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 8,16 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 7,58-7,51 (m; 4 H); 7,39 (m; J= 406,2 289 A A 6,8 Hz, 2 H); 7,34 (s; 1 H); 7,26 [M-1] (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 4,52 (s; 2 H); 3,02-2,95 (m; 1 H); 1,22 (d, J= 6,8 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,21 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 8,10 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,64 (s; 1 H); 418,3 290 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,39 (d, A B [M+1] J= 8,4 Hz, 1 H); 5,10 (s; 2 H); 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 1 H); 1,33 (s; 9 H); 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,20 (br, 1 H); 8,33 (s; 1 H); 8,23 (s; 1 H); 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 427,2 291 1 H); 8,06-8,10 (m; 2 H); 8,03 (s; A A [M+1] 1 H); 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,06 (s; 2 H); 2,32 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,2 (brs;1 H); 8,00-7,93 (m; 2 H); 7,36 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,19 (d, J= 5,6 Hz, 1 H); 6,61-6,59 (m; 387,1 292 A A 1 H); 6,21 (s; 1 H); 4,94 (s; 2 H); [M+1] 3,99-3,97 (m; 1 H); 3,73 (s; 3 H); 2,38-2,34 (m; 2 H); 1,93-1,74 (m; 4 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,20 (s; 1 H); 8,00-7,92 (m; 2 H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 6,92 (d, J=4,8 Hz, 1 H); 6,65 (d, J=8,8 401,1 293 A A Hz, 1 H); 6,30 (s;1H); 4,95 (s; 2 [M+1] H); 3,82-3-3,83 (m; 1 H); 3,73 (s; 3 H); 1,98-1,95 (m; 2 H); 1,70- 1,51 (m; 6 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,15 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,44 (s; 1 H); 346,2 294 7,35 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,18 (d, B B [M+1] J= 8,4 Hz, 1 H); 4,87 (s; 2 H); 3,78 (s; 3 H); 2,74 (d, J= 7,6 Hz, 2 H); 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (brs; 1 H); 8,17 (d, J=9,6 Hz, 1 H); 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,77 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,37 (d, J=6,8 Hz, 2 H); 408,3 295 C D 7,33 (t, J=7,2 Hz, 1 H); 7,24 (t, [M+1] J=7,2 Hz, 1 H); 7,16 (d, J=18,0 Hz, 1 H); 5,65 (d, J=18,8 Hz, 1 H); 5,44 (d, J=18,8 Hz, 1 H); 5,31 (dd, J=5,6 Hz, J=13,2 Hz, 1 H); 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,97 (s; 1 H); 8,17 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,81-7,64 (m; 2 H); 7,44 (d, J=8,8 408,3 296 D D Hz, 1 H); 7,40-7,30 (m; 3 H); [M+1] 7,25-7,11 (m; 3 H); 5,69-5,38 (m; 2 H); 5,35-5,26 (m; 1 H); 1,59 (d, J=6,4 Hz, 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,08 (s;1 H); 8,14 (d, J=8,4 Hz,1 H); 8,01 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 7,94 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,4 459,4 297 A A Hz, 1 H); 7,52 (m; 4 H); 7,28 (d, [M+1] J=8,4 Hz, 1 H); 7,19 (s; 1 H). 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 4,75 (brs; 2 H); 3,74 (s; 3 H);
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,32 (s;1 H); 8,14 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,07 (d, J=8,0 439,3 298 B A Hz, 2 H); 6,99 (s; 1 H); 6,94 (m;1 [M+1] H); 6,88 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 4,78 (brs; 2 H); 3,82 (s; 3 H); 3,73 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,01-7,94 (m; 2 H); 7,36 (d, J=8,8 347,1 299 Hz, 1 H); 6,65-6,62 (m; 1 H); 6,26 B [M+1] (s; 1 H); 5,00 (s; 2 H); 3,74 (s; 3 H); 2,80 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,00-7,92 (m; 2 H); 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 6,73-6,62 (m; 2 H); 6,34 373,2 300 B (s;1 H); 4,93 (s; 2 H); 3,74 - [M-1] 3,67(m; 4 H); 1,16 (d , J=6,0 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,41 (s; 1 H); 9,11 (s; 1 H); 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,15 (d, J=8,8 379,2 301 Hz, 1 H); 7,81 (s; 1 H); 7,39-7,22 B A [M+1] (m; 5 H); 7,08-6,99 (m; 2 H); 6,92 (s; 1 H); 5,37 (s; 1 H); 4,87 (s; 1 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,25 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,82 (t, J=7,2 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 362,3 302 D D 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,37 (t, [M+1] J=7,2 Hz, 1 H); 5,49 (brs; 2 H); 4,07-4,11 (m; 1 H); 3,69-3,78 (m; 2 H); 1,15-1,23 (m; 3 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,19 (s; 1 H); 8,25 (dd, J1 =1,6 Hz, J2 =8 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,82-7,80 (m; 1 H); 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,47 (d, J 388,3 303 B C =8,8 Hz, 1 H); 7,39-7,35 (m; 1 H); [M+1] 5,25 (s; 2 H); 3,87-3,83 (m; 2 H); 1,83-1,76 (m; 2 H); 1,47-1,42 (m; 2 H); 1,33-1,23 (m; 4 H); 0,90- 0,86 (m; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,93 (brs; 1 H); 8,22 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 1 362,1 304 H);7,57 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 7,20 B A [M+1] (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 5,38 (s; 2 H); 2,77 (q, J=7,2, 14,4 Hz, 2 H); 2,47 (s; 3 H); 0,91 (t, J=7,2, 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,34 (brs; 1 H); 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,21-8,16 (m; 1 H); 343,2 305 D D 7,85-7,79 (m; 1 H); 7,62-7,54 (m; [M+1] 2 H); 7,36 (t, J=7,2 Hz, 1 H); 5,11 (s; 2 H); 4,91 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,17 (s; 1 H); 8,16 (d, J= 7,2 Hz, 1 H); 8,05 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 360,1 306 7,46-7,41 (m; 2 H); 7,25 (d, J=7,2 A A [M+1] Hz, 1 H); 5,20 (s; 2 H); 3,92 (d, J=6,4 Hz, 2 H); 2,78 (d, J=6,8, 2 H); 1,38-1,25 (m; 6 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,84 (brs; 1 H); 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 7,47 (s; 1 H); 7,36 (d, J= 8,8 Hz, 359,4 307 B B 1 H); 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H); [M+1] 5,07-4,94 (m; 2 H); 3,14-2,94 (m; 2 H); 2,89 (s; 3 H); 2,48 (s; 3 H); 0,73 (s; 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,81 (brs; 1 H); 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 345,3 308 7,43 (s; 1 H); 7,35 (d, J= 8,4 Hz, A A [M+1] 1 H); 7,17 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 4,87 (s; 2 H); 2,72(s; 6 H); 2,48 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (brs; 1 H); 8,19 (d, J=8,4 412,1 309 Hz, 1 H); 8,10-8,08 (m; 2 H); 7,58 B B [M+1] (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,54-7,52 (m; 1H); 5,47 (s; 2 H); 2,34 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,14 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,99 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,77 (d, J=3,6 407,3 310 Hz, 2 H); 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 2 H); C D [M+1] 7,08 (t, J=7,6 Hz, 5 H); 5,39-5,17 (m; 2 H); 4,14-4,04 (m; 2 H); 3,04 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,09 (s; 1 H); 8,13 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,46-7,42 (m; 2 H); 7,20 (d, J= 358,2 311 8,0 Hz, 1 H); 6,13-6,04 (m; 1 H); B A [M+1] 5,42 (d, J= 17,2 Hz, 1 H); 5,28 (d, J= 10,4 Hz, 1 H); 5,23 (s; 2 H); 4,43 (d, J= 5,2 Hz, 2 H); 2,48 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,25 (d, J= 7,6 Hz, 1 H); 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,81 (t, J=7,6 Hz, 360,1 312 1 H); 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); D D [M+1] 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 1 H); 7,36 (t, J= 7,2 Hz, 1 H); 5,24 (brs; 2 H); 4,57 (s; 2 H); 2,22 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,74-7,70 (m; 1 H); 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 348,1 313 D D 7,32-7,28 (m; J=8,0, 1 H); 7,00 [M+1] (s; 1 H); 4,94 (s; 2 H); 3,87 (s; 3 H); 3,65 (s; 3 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,27 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1 H); 7,90-7,86 (m; 1 H); 7,64 (d, J= 334,0 314 D C 8,8 Hz, 1 H); 7,42 (t, J= 7,6 Hz, 1 [M+1] H); 6,84 (s; 1 H); 5,13 (s; 2 H); 3,66 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,76 (brs; 1 H); 8,20 (d, J=6,8, 1 H); 8,20 (t, J=7,2, 1 H); 7,69 (s; 1 334,0 315 D D H); 7,59 (d, J=8,8, 1 H); 7,25 (t, [M+1] J=7,2, 1 H); 4,99 (s; 2 H); 3,78 (s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,32 (dd, J =8,0 Hz, 1 H); 7,77- 7,73 (m; 1 H); 7,61 (s; 1 H); 7,52 333,0 316 D D (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,29 (t, J =7,6 [M+1] Hz, 1 H); 5,01 (s; 2 H); 3,83 (s; 3 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,86 (brs; 1 H); 8,04 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 7,59 (s; 1 H); 7,38 (d, J 376,1 317 D D =8,8 Hz, 1 H); 7,32 (s; 1 H); 5,14 [M+1] (s; 2 H); 3,75 (s; 3 H); 3,24-3,19 (m; 1H); 1,23 (s; 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,3 (brs; 1 H); 8,07 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,61 (s; 1 H); 7,41 (d, J 390,1 318 C D =7,6 Hz, 2 H); 5,17 (s; 2 H); 3,91 [M+1] (s; 3 H); 3,76 (s; 3 H); 3,46-3,43 (m; 1 H); 1,24 (d, J =6,8 Hz,, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,07(s; 1 H); 8,05 (s; 1 H); 7,45 403,3 319 (s; 1 H); 7,43 (s; 1 H); 5,19 (s; 2 D D [M+1] H); 3,76 (s; 3 H); 2,81 (m; 1 H); 2,50 (s; 6 H); 1,27 (d, 6 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,15-8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,60 (s; 1 H); 7,47 (s; 1 H); 7,27-7,25 375,4 320 C D (d, J=8,8 Hz, 1 H); 5,05 (s; 2 H); [M+1] 3,87 (s; 3 H); 3,19-3,16 (m; 1 H); 1,34 (d, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,13 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,42 (s; 1 H); 7,21 (d, 374,2 321 D D J=8,0 Hz, 1 H); 5,27 (s; 2 H); [M+1] 4,23-4,18 (m; 2 H); 3,95-3,89 (m; 2 H); 2,48 (s; 3 H); 1,34 (t, J= 6,8 Hz, 3 H); 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,13 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,43 (s; 1 H); 7,21 (d, 360,2 322 D D J=8,4 Hz, 1 H); 5,25 (s; 2 H); [M+1] 3,93-3,88 (m; 2 H); 3,78 (s; 3 H); 2,48 (s; 3 H); 1,33 (t, J= 6,8 Hz, 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,07 (brs; 1 H); 8,25 (d, J =7,2 Hz, 1 H); 8,08 (d, J = 8,8 Hz,1 H); 7,86-7,78 (m; 1 H); 7,68 (d, J 362,2 323 =8,8 Hz, 1 H); 7,47 (d, J =8,8 Hz, A A [M+1] 1 H); 7,39-7,35 (m; 1 H); 5,50 (s; 2 H); 4,97 (s; 1 H); 4,07 (s; 1 H); 3,77-3,69 (m; 2 H) , 1,19 (d, J =6,0 Hz, 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,91 (brs; 1 H); 8,13 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 8,12 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 387,1 324 7,51 (s; 1 H); 7,44 (d, J =8,4 Hz, A A [M+1] 1 H); 7,36 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 4,89 (s; 2 H); 2,73 (s; 3 H); 2,73 (s; 3 H); 1,36 (s; 9 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,45-7,43 (m; 2 H); 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,33 372,3 325 C C (s; 2 H); 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 2 H); [M+1] 2,48 (s; 3 H); 1,33-1,29 (m; 1 H); 0,56-0,51 (m; 2 H); 0,34-0,30 (m; 2 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,55-7,50 (m; 4 378,1 326 A A H); 7,37-7,32 (m; 3 H); 7,15 (d, J [M+1] = 8,0 Hz, 1 H); 4,34 (s; 2 H); 2,39 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (brs; 1 H); 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,49 (s; 1 H); 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 404,2 327 D D H); 5,53 (s; 2 H); 4,95 (s; 1 H); [M+1] 4,14-4,03 (m; 1 H); 3,79-3,66 (m; 2 H) 3,12-3,01 (m; 1 H); 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3 H); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,24 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,81 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 7,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 348,0 328 D D 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,36 (d, [M+1] J=7,6 Hz, 1 H); 5,37 (s; 2 H); 3,94 (t, J=5,0 Hz, 2 H); 3,76 (t, J=5,0 Hz, 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,25 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1 H); 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,82- 7,80 (m; 1 H); 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 362,0 329 1 H);7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); D D [M+1] 7,37 (t, J= 7,2 Hz, 1 H); 5,28 (s; 2 H); 3,93 (t, J= 6,8 Hz, 2 H); 3,60 (t, J= 6,4 Hz, 2 H); 1,99-1,94 (m; 2 H).
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,73 (t, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 361,0 330 D D H); 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,28 [M+1] (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 4,94 (s; 2 H); 4,04 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,31 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,87 (brs; 1 H); 9,06 (s; 1 H); 8,11 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 8,04 (d, 422,1 332 J =8,8 Hz, 1 H); 7,32-7,37 (m; 3 A A [M+1] H); 7,26-7,28 (m; 2 H); 6,98-7,05 (m; 3 H); 4,72 (s; 2 H); 2,11 (s; 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,60 (brs; 1 H); 7,93 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,77 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 348,0 333 D D 7,46 (t, J =7,6 Hz, 2 H); 7,37 (t, J [M+1] =8,0 Hz, 1 H); 5,24 (s; 2 H); 4,00 (s; 3 H); 3,87(s; 3 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,74 (brs; 1 H); 8,69 (s; 1 H); 8,57 (s; 1 H); 8,37 (d, J =8,4 Hz, 1 H); 8,25 (d, J =8,0 Hz, 1 H); 365,1 334 D 7,89 (d, J =7,6 Hz, 1 H); 7,74 (t, J [M+1] =7,6 Hz, 1 H); 7,62-7,55 (m; 2 H); 7,47 (d, J =8,8 Hz, 1 H); 7,36 (t, J =7,6 Hz, 1 H); 4,55 (s; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,24 (d, J=8,4 Hz, 1 H); 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,55-7,45 (m; 5 421,2 336 H); 7,35 (d, J=6,4 Hz, 2 H); 6,60 A [M+1] (dd, J=8,8 Hz, 1 H); 6,16 (s; 1 H); 4,34 (s; 2 H); 3,70 -3,64(m; 1 H); 1,12 (d , J=6,0, 6 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp.
Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN: (400 MHz, CD3OD); δ 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,34-7,36 (m; 2 356,1 338 C H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,07 [M+1] (s; 2 H); 3,85 (s; 3H); 2,53 (s; 3 H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ=11,49 (s; 1H); 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1H); 361,3 339 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,37 (s; D [M+1] 1H); 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H); 4,94 (s; 2 H); 3,77 (s; 3H); 3,68 (s; 3H); 2,49 (s; 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,16 (s; 1 H); 8,26 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,80 (t, J= 7,6 Hz, 1 H); 348,1 346 7,68 (s; 1 H); 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1 [M+1] H); 7,35 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 5,11 (s; 2 H); 3,98 (s; 3 H); 3,78 (s; 3 H) 1 H RMN: (400 MHz, CD3OD); δ 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,36-7,38 (m; 2 409,1 347 C H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,06 [M+1] (s; 2 H); 3,85 (s; 3H); 3,28 (s; 3H); 2,52 (s; 3 H) 1 H RMN: (400 MHz, CD3OD); δ 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,35-7,40 (m; 2 435,3 348 H); 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,10 C [M+1] (s; 2 H); 3,89 (s; 3 H); 2,99-3,02 (m; 1 H); 2,53 (s; 3 H); 1,17-1,20 (m; 2 H); 0,96-1,01 (m; 2 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (brs; 1 H); 8,14 (d, J=6,4 Hz, 1 H); 8,04 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 7,44 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 7,31 (s; 1 423,2 349 D H); 7,20 (d, J=6,4 Hz, 1 H); 5,14 [M+1] (s; 2 H); 3,73 (s; 3 H); 3,46-3,47 (m; 2 H); 2,48 (s; 3 H); 1,33 (t, 3 H)
Massa WT - HAQ- WT- Comp. Listagens do pico de RMN encon- hSWAT hSWAT mSWAT No. trada IC50 (µM) IC50 (µM) IC50 (µM) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,17 (br, 1 H ); 8,24 (d, J = 8,8 HZ, 1 H); 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,65 (d, J = 8,8 Hz , 1 H); 485,0 350 C 7,43 (s; 1 H); 7,30 (s; J = 8,4 Hz, [M+1] 1 H); 5,29 (s; 2 H); 3,07 (s; 3 H); 3,06-3,02 (m; 1 H); 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (br, 1 H);8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,60 517,2 351 (d, 7,2 Hz, 1 H); 7,42 (d, J = 8,0 B [M+1] Hz, 2 H); 7,28 (d, 8,0 Hz, 1 H); 7,13 (s; 1 H); 5,96 (s; 2 H); 2,94 - 2,87 (m; 1 H); 2,35 (s; 3 H); 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,28 (br, 1 H); 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H ); 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,37 441,3 352 B (s; 1 H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); [M+1] 5,22 (s; 2 H); 3,21 (s; 3 H); 3,06- 3,03 (m; 1 H); 1,27 (d, J =6,8 Hz, 6 H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,88 (s; 1 H); 8,98 (s; 1 H); 8,17- 337,0 353 8,25 (m; 2 H); 7,80-7,83 (m; 1 H); C [M+1] 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 2 H); 7,38 (t, J= 7,6 Hz, 1 H); 5,00 (s; 2 H) WT_FBA_HIS-SUMO-hSWAT IC50 (µM); HAQ_FBA_HIS-SUMO-hSWAT IC50 (µM); e MOUSE_FBA_HIS-SUMO-mSWAT IC50 (µM): "A" <20 µM; "B" = 20-100 µM; "C" = 100-300 µM; "D" > 300 µM.
Exemplo 63: Ensaio (DSF) de fluorimetria de varredura diferencial
STING
[00993] Um ensaio STING DSF foi realizado para determinar a mu- dança da termoestabilidade da proteína em resposta à ligação do li- gante de molécula pequena. Um ensaio de mudança de termoestabili-
dade STING baseado na fluorimetria de varredura diferencial foi usado para medir (1) a mudança pura na temperatura de fusão (Tm) entre o apo e os estados ligados ao ligante da proteína STING e (2) a concen- tração da transição de desnaturação térmica (EC50) como uma medi- da substituta da afinidade de ligação (Kd). Em resumo, a proteína STING humana ou de camundongo recombinante (aa140-379) com- preendendo o domínio de ligação C-terminal (isoformas R232-WT ou HAQ) foi purificada por cromatografia de afinidade e adicionalmente processada para remover o marcador de purificação, seguido pela fil- tração em gel para alcançar pureza >95%. A proteína no tampão do ensaio foi transferida a uma placa de 384 placas e incubada com o marcador fluorescente hidrofóbico SYBR Orange. Um aumento na temperatura foi aplicado na placa e a fluorescência do marcador resul- tante foi colocada no gráfico como uma função de temperatura. O pri- meiro derivado desta função (dF/dT) foi então usado para extrapolar a temperatura de fusão da proteína em várias concentrações de com- posto e determinar o perfil de desnaturação térmica de um complexo de proteína/composto. Parâmetros de ensaio otimizados
[00994] 1. Construto de proteína (remoção do marcador de afinida- de vs construto de fusão SUMO)
[00995] 2. concentração de proteína
[00996] 3. concentração do marcador
[00997] 4. tampão
[00998] 5. Velocidade de inclinação térmica
[00999] 6. Tolerância de DMSO
[001000] 7. Parâmetros de titulação do composto
[001001] 8. Controles de HPE e ZPE Parâmetros finais do ensaio
[001002] 1. hSTING-R232 ou hSTING-HAQ (aa140-379), mSTING-
R232 (aa139-378)
[001003] 2. 5µM proteína STING de alvo purificado
[001004] 3. 8µM de marcador laranja Sypro
[001005] 4. tampão: 100mM NaCl, 30mM HEPES, pH 7,5
[001006] 5. Inclinação térmica: 0,5OC / min
[001007] 6. < 1% DMSO
[001008] 7. Diluição de 11 pontos, em 2 vezes, duplicada, altas con- cebtrações de 300µM
[001009] 8. HPE (100µM 2’3’cGAMP), ZPE (DMSO 1%)
[001010] As atividades biológicas baseadas em ensaio DSF dos compostos do presente pedido são apresentadas na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp. No. T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 13 B C 100 A 101 A 108 C C 109 B B 110 D D D 111 D D C 112 B C 113 C C D 115 C C D 122 C D 125 C B 130 B C 131 A A 132 A A 133 A B
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp.
No.
T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 134 A 135 A B 136 D 137 C 138 C C 139 C D 140 C D 141 A 142 C C 143 B B 144 C C 145 A A 146 B 147 D D D 148 C C 149 C 150 C C 151 B C C 152 C C 153 C D 154 C D 155 C D 156 B C 157 C D 158 C D 159 A A C 160 B B D 161 B B D 162 A C
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp.
No.
T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 163 C D 164 B B D 165 B C 166 B 167 A 168 A 169 C C 170 B C 171 A B 172 A A 173 B C 174 B B 175 D D 176 D D D 177 C 178 C C 179 A B 180 A B 181 D D 182 C 183 C 184 C 186 C 187 B 188 A 189 C C 190 C 191 B 192 A B
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp.
No.
T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 193 A 194 C 195 C 196 D 197 C 198 C 201 C 202 C 203 C 204 D D 205 A 206 D D 207 D D D 209 A 210 A 212 C 213 C 214 D 215 D D 216 C D 217 D D 218 D D 219 D 220 D D 221 D D 223 C D 225 D D 226 C 227 C
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp.
No.
T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 228 C 229 B 231 D D 232 D D 233 D 234 D D 235 D D 236 D 238 D 243 A 244 D C 245 D 246 C 247 A 248 B 249 B 250 D D 251 D D 252 D 253 D 254 D 255 C 256 C 257 D D 258 D 259 D 260 D 261 C 262 D D
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp.
No.
T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 263 D D 264 C 265 B 266 D D 267 D D 268 C 269 D D 270 D D 271 D 272 B 273 C 274 D D 275 D 276 D 277 D 278 D 279 D 280 D 281 D 282 D 283 C 284 C 285 D 286 D 287 B 288 D D 289 D C 290 D 291 D D
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp.
No.
T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 292 D D 293 D D 294 D C 295 A 296 A 297 D D 298 D D 299 C 300 C 301 C 302 A 303 C 304 D 305 B 306 D D 307 D D 308 D D 309 D C 310 A A 311 D C 312 B B 313 B 314 C C 315 B 316 B 317 B 318 C B 319 A 320 A
MOUSE WT_DSF_hSWA HAQ_DSF_hSW DSF_6xHIS- Comp. No. T Mudança Tm AT Mudança Tm SUMO Mudança (oC) (oC) Tm (oC) 321 B 322 B 323 D D 324 D D 325 C C 326 D D 327 C C 328 B C 329 B C 330 B B 332 D D 333 B B 334 C 336 D 338 C 339 B 347 C 348 C 349 C 350 C C 351 A A 352 C 353 A WT_DSF_hSWAT Mudança Tm(oC) e HAQ_DSF_hSWAT Mudança Tm(oC): "A" <0 o C; "B" = 0-2 oC; "C" = 2-7 oC; "D" > 7 oC. MOUSE DSF_6xHIS-SUMO Mudança Tm(oC): "A" <0 oC; "B" = 0-5 oC; "C" = 5-15 o C; "D" > 15 oC.
Exemplo 64: Ensaios de repórter baseados em célula da ativação de IRF ou IFN-beta
[001011] Os ensaios repórter celulares foram desenvolvidos para medir a capacidade dos compostos do pedido em agonizer a proteína STING e ativar ambas as vias de sinalização de IRF/IFN e NFkB na linhagem celular derivada de mieloide THP-1, que está comercialmen- te disponível a partir de vários fornecedores. Em resumo, os monócitos de THP-1 foram transfectados e selecionados para integração estável de 2 construtos de repórter. Os clones incorporando vetores estavel- mente integrados ainda foram selecionados pela resistência antibiótica a blastocidina e zeocina. Os construtos repórter incluíram: (1) gene repórter de luciferase de vagalume sob o controle de um promotor isG54 fundido a cinco elementos de resposta estimulados por interfe- ron (IFN) para medir a atividade de ligação do fator de transcrição de IRF e (2) o gene repórter de fosfatase alcalina embrionária secretada sob controle de transcrição de um promotor IFN-beta mínimo fundido a 5 cópias do elemento de resposta transcricional de consenso NFkB e 3 cópias do sítio de ligação c-Rel.
[001012] A linhagem celular THP-1 resultante ainda foi modificada para incorporar 3 mutações pontuais do aminoácido (H71R A230G Q293R). Esta modificação do gene TMEM173 nativo nas células THP- 1 (HAQ) foi designada para produzir um repórter celular que expressou a variante alélica mais comum na população humana (THP-1 R232, disponível da InvivoGen). Alternadamente, o gene TMEM173 foi inati- vado para prover um controle congênico para o contador-tela para a ativação do composto que era independente da proteína de TNTS (THP-1 STING KO).
[001013] Uma vez que as linhagens celulares forem estabelecidas, os protocolos do ensaio repórter foram desenvolvidos e otimizados pa- ra exibir compostos de molécula pequena para atividade agonista. A otimização do ensaio quanto à eficácia e valor Z’ incluiu a titulação dos seguintes parâmetros: Parâmetros de otimização do ensaio
[001014] 1. Pré-ativação celular com PMA
[001015] 2. Densidade da semeadura celular
[001016] 3. Tolerância de DMSO
[001017] 4. Seleção do meio
[001018] 5. Concentração de FBS
[001019] 6. Tempo de incubação
[001020] 7. Co-Avaliação da viabilidade celular pelo ensaio CTG
[001021] 8. Controles adequados de HPE e ZPE
[001022] 9. Titulação da dose-resposta Condições SOP do ensaio final
[001023] 1. Sem pré-ativação com PMA
[001024] 2. 5 x 10^4 células / poço em formato de placas com 96 po- ços
[001025] 3. < 0,5% DMSO
[001026] 4. RPMI 1640 + 2,5 mg/ml glicose
[001027] 5. 10% de FBS
[001028] 6. 14-18h de incubação
[001029] 7. Reagente Cell Titer Glo (Promega) seguindo a remoção de sobrenadante
[001030] 8. HPEIRF (100µM 2’3’cGAMP), HPENFkB (50nM PM3CSK4), ZPE (DMSO 0,5%)
[001031] 9. Duplicado de 8 pontos, 2 vezes iniciando em 150µM Desempenho do ensaio Linhagem celular Valor Z’ (IRF-luc) Valor Z’ (NFkB-SEAP) Z’ Janela do ensaio Z’ Janela do ensaio THP-1 0.91 >200 0,82 >15 THP-1 R232 0,86 >120 0.96 >30 THP-1 STING KO N/A N/A 0.91 >30
[001032] As atividades biológicas baseadas nos ensaios do repórter celular para os compostos do presente pedido são apresentadas na tabela 5 abaixo.
Tabela 5 Comp.
No.
THP1-dual-KI THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) R232_IRF(Luciferase)_ativid IC50 (uM) ade máxima medida (%) 108 C B 109 D A 110 B D 111 B D 112 C B 113 B B 115 B C 122 B D 125 C A 132 D A 134 D A 135 D A 137 C C 138 B D 139 C A 140 B B 142 D A 144 D A 145 D A 147 B D 148 C C 149 C A 150 D B 151 C A 152 A B 153 A B 154 D B 155 B A 156 D A
Comp.
No.
THP1-dual-KI THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) R232_IRF(Luciferase)_ativid IC50 (uM) ade máxima medida (%) 157 B A 158 B A 159 A B 160 B B 161 D A 162 D A 163 B B 169 B D 170 C C 171 D A 174 D A 175 C D 176 A D 177 D A 181 B D 183 B C 186 D C 189 D B 192 D A 197 D A 201 C B 202 C B 203 B D 204 A D 207 B D 210 A 215 A D 216 B D 217 B D 218 C D
Comp.
No.
THP1-dual-KI THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) R232_IRF(Luciferase)_ativid IC50 (uM) ade máxima medida (%) 220 B D 221 C D 223 D A 225 A D 227 A 228 A 229 A 231 A D 232 B D 233 A D 234 A D 235 A 238 A D 243 A 244 B D 250 B D 251 C C 254 A D 253 B D 257 A 258 D A 261 A A 262 A D 263 D A 264 D B 265 A 266 B D 267 A D 268 B D
Comp.
No.
THP1-dual-KI THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) R232_IRF(Luciferase)_ativid IC50 (uM) ade máxima medida (%) 269 B D 270 C D 271 B D 272 A 273 A D 274 B D 275 C D 276 B D 277 A D 278 C D 279 B D 280 B D 281 A D 282 A D 283 A 284 C B 285 B C 286 A D 287 D A 288 A D 289 A D 290 C C 291 D A 292 A D 293 A D 294 A D 295 D A 296 D A 297 B D
Comp.
No.
THP1-dual-KI THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) R232_IRF(Luciferase)_ativid IC50 (uM) ade máxima medida (%) 298 B D 299 B D 300 B D 301 D A 302 D A 303 B B 304 B D 305 D A 306 A D 307 A D 308 A D 309 B D 310 B B 311 A D 312 D A 313 D A 314 A D 315 D A 316 D A 317 D A 318 C B 319 D A 320 D A 321 B B 322 A B 323 B A 324 A D 325 C C 326 A D
Comp. No. THP1-dual-KI THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) R232_IRF(Luciferase)_ativid IC50 (uM) ade máxima medida (%) 327 D A 328 D A 329 D A 330 D A 332 A D 333 B B 334 D A 336 A D 338 C C 339 A C 347 A D 348 A D 349 A D 350 D A 351 D A 352 B D THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) IC50 (µM): "A" <50 µM; "B" = 50-100 µM; "C" = 100-150 µM; "D" >150 µM. THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase)_Atividade máxima medida (%): "A" <5 %; "B" = 5-25 %; "C" = 25-50 %; "D" >50 %.
EQUIVALENTES
[001033] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capa- zes de determinar o uso de não mais do que uma experimentação de rotina, muitas equivalentes às modalidades específicas e métodos descritos no presente documento. Os referidos equivalentes devem estar abrangidos pelo escopo do presente pedido.
[001034] Todas as patentes, pedidos de patente e referências na lite- ratura citados no presente documento são aqui expressamente incor- porados a título de referência.

Claims (77)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que X é C(RX)2, O, S, CH=CH, ou ausente; cada RX é independentemente H, CH3, CF3, CF2H, ou F, ou dois RX juntos formam =O, =CH2, ou =CF2, ou dois RX, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam uma ciclopropila; Z1 é (C(RZ)2)p-T1; p é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; cada RZ é independentemente H, C1-C4 alquila, C1-C4 alqui- la substituída com um ou mais halogênios, ou halogênio; T1 é CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2, NR1C(S)R1, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, ou C(O)NHCN; RS é R1, C3-C8 cicloalquila, heterociclila compreendendo um anel de 5 ou 6 membros e 1-2 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, ou C6-C10 arila, em que a cicloalquila, heterociclila, ou arila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemen- te selecionados a partir de C1-C4 alquila; cada R1 é independentemente H, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alquila substituída com um ou mais halogênios; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada Y é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1- C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2-(C1-C6 alquila), ou Q-T, em que a porção alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila, e N-(C1-C6 alquila)2, ou dois Y, juntos com os dois átomos de carbono adjacentes ao qual eles são ligados, formam um carbociclo ou fenila de 5 a 7 membros; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada Z é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O-(C2-C4 alquinila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1- C6 alquila)2, S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2-(C1-C6 alquila), ou Q-T, em que a porção alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila e N-(C1-C6 alquila)2; cada Q é independentemente uma ligação, NH, N(C1-C3 al- quila), O, S, S(O), S(O)2, Q’, NH-Q’, N(C1-C3 alquila)-Q’, O-Q’, S-Q’, S(O)-Q’, ou S(O)2-Q’; cada Q’ é independentemente um ligante de carbono com- preendendo um ou mais C(RQ)2, C(RQ)2-C(RQ)2, CRQ=CRQ ou C≡C; cada RQ é independentemente H ou C1-C3 alquila; cada T é independentemente C(O)-C1-C6 alquila, C(O)O-C1- C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquenila, heterociclila com- preendendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, C6-C10 arila, ou heteroarila compre- endendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos se- lecionados a partir de N, O e S, em que a cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais RT; cada RT é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloal-
quila, OH, CN, halogênio, O-(C1-C6 alquila), O-(C1-C6 haloalquila), S- (C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, NHS(O)2-(C1- C6 alquila), (CH2)q-C3-C8 cicloalquila, (CH2)q-heterociclila, (CH2)q-fenila, ou (CH2)q-heteroarila, em que a heterociclila ou heteroarila compreen- de um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos selecio- nados a partir de N, O e S; e q é 0, 1, 2 ou 3, em que quando X é C(O) e cada RZ é H: m e n são ambos 0; e o composto de fórmula I não é mono-substituído na posição 2 ou 7 com Cl; e o composto de fórmula I não é dissubstituído nas posições 2 e 8 ou nas posições 1 e 7 com halogênios selecionados a partir de F e Cl.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que X é C(RX)2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que cada RX é H.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que pelo menos um RX é CH3, CF3, CF2H ou F.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que dois RX juntos formam =O, =CH2 ou =CF2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que dois RX, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam uma ciclopropila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que X é O.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que X é S.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
zado pelo fato de que X é CH=CH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que X está ausente.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que p é 1, 2 ou 3.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que p é 1 ou 2.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que p é 1.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que p é 2, 3, 4, 5 ou 6.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que RZ é H.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos um RZ é C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída com um ou mais halogênios, ou halo- gênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que T1 é CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2 ou NR1C(O)R1.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que T1 é C(O)OR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH ou C(O)NHCN.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1 é C1-C4 alquila, ou C1-C4 alquila substituída com um ou mais halogênios.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que m é 0.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20 e 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O-(C2-C4 alquinila), S-(C1-C6 alquila), S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N- (C1-C6 alquila)2, ou Q-T, em que a alquila, alquenila ou alquinila é op- cionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S- (C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila e N-(C1-C6 alquila)2.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, 22 e 23, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, OH, O-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alque- nila), O-(C2-C4 alquinila), S-(C1-C6 alquila), S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2- (C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila ou N-(C1-C6 alquila)2.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20 e 22, caracterizado pelo fato de que dois Y, juntos com os dois átomos de carbono adjacentes ao qual eles são ligados, formam uma ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila, ciclopentinila, ciclo-hexinila ou ciclo-heptinila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20 e 22, caracterizado pelo fato de que dois Y, juntos com os dois átomos de carbono adjacentes ao qual eles são ligados, formam fenila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y está na posição 5 na Fórmula I.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y está na posição 6 na Fórmula I.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y está na posição 7 na Fórmula I.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y está na posição 5 e pelo menos um Y está na posição 6 na Fórmula I.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Y está na posição 7 e pelo menos um Y está na posição 6 na Fórmula I.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que n é 0.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, CN, OH, O- (C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O-(C2-C4 alquinila), S-(C1-C6 alqui- la), S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila, N-(C1-C6 alquila)2, ou Q-T, em que a alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemen- te selecionados a partir de OH, NH2, N3, halogênio, O-(C1-C6 alquila), S-(C1-C6 alquila), NH-C1-C6 alquila e N-(C1-C6 alquila)2.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, 33 e 34, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z é Q-T, C1-C6 alquila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alquenila), O-(C2-C4 alquinila), S-(C1-C6 alquila), S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2-(C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila ou N-(C1-C6 alquila)2.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, 33 e 34, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z é C1-C6 alquila, halogênio, CN, OH, O-(C1-C6 alquila), O-(C2-C4 alque- nila), O-(C2-C4 alquinila), S-(C1-C6 alquila), S(O)-(C1-C6 alquila), S(O)2- (C1-C6 alquila), NH2, NH-C1-C6 alquila ou N-(C1-C6 alquila)2.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 36, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z é Halogênio.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 37, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z é Cl ou Br.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 38, caracterizado pelo fato de que cada Z é Cl.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 38, caracterizado pelo fato de que cada Z é Br.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 38, caracterizado pelo fato de que um Z é Cl, e o outro Z é Br.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 41, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z está na posição 3 na Fórmula I.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 41, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z está na posição 4.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 41, caracterizado pelo fato de que pelo menos um Z está na posição 3 e pelo menos um Z está na posição 4.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31 e 33 a 41, caracterizado pelo fato de que um Z está na posição 3 e o outro Z está na posição 4.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Q é uma ligação.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Q é NH, O, S, Q’, NH-Q’, N(C1-C3 alquila)-Q’, O-Q’, S-Q’, S(O)-Q’ ou S(O)2-Q’.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Q é NH, O, S ou Q’.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Q é Q’, NH-Q’, O-Q’ ou S- Q’.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45 e 47 a 49, caracterizado pelo fato de que Q’ é um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2-C(RQ)2 ou C(RQ)2.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45 e 47 a 49, caracterizado pelo fato de que Q’ é um ligante de carbono compreendendo um ou mais CRQ=CRQ.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45 e 47 a 49, caracterizado pelo fato de que Q’ é um ligante de carbono compreendendo um ou mais C≡C.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45 e 47 a 49, caracterizado pelo fato de que Q’ é um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2-C(RQ)2, C(RQ)2 e CRQ=CRQ.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45 e 47 a 49, caracterizado pelo fato de que Q’ é um ligante de carbono compreendendo um ou mais C(RQ)2-C(RQ)2, C(RQ)2 e C≡C.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45 e 47 a 49, caracterizado pelo fato de que Q’ é um ligante de carbono compreendendo um ou mais CRQ=CRQ e C≡C.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55, caracterizado pelo fato de que T é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclooctila, cada uma é opcio-
nalmente substituída com um ou mais RT.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55, caracterizado pelo fato de que T é ciclobutenila, ciclopen- tenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila ou ciclooctenila, cada uma é opci- onalmente substituída com um ou mais RT.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55, caracterizado pelo fato de que T é heterociclila compre- endendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos se- lecionados a partir de N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55, caracterizado pelo fato de que T é C6-C10 arila opcional- mente substituída com um ou mais RT.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55, caracterizado pelo fato de que T é heteroarila compreen- dendo um ou dois anéis de 5 ou 6 membros e 1-4 heteroátomos sele- cionados a partir de N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais RT.
61. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula I1, I1a ou I1b: (I1), (I1a), ou (I1b), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
62. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula I2 ou I2a:
(I2) ou (I2a), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
63. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula I3, I3a ou I3b: (I3), (I3a), ou (I3b), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
64. Composto de acordo com a reivindicação1, caraterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I4, I4a, I4b, I4c ou I4d: (I4), (I4a), (I4b), (I4c), ou (I4d), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
65. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5 ou I5d6: (I5),
(I5a1), (I5a2),
(I5a3), (I5a4),
(I5a5), (I5a6),
(I5b1), (I5b2),
(I5b3), (I5b4),
(I5b5), (I5b6),
(I5c1), (I5c2),
(I5c3), (I5c4),
(I5c5), (Ic56), (I5d1), (I5d2), (I5d3), (I5d4), (I5d5), ou (I5d6), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
66. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula I5a1, I5b1, I5c1 ou I5d1: (I5a1), (I5b1), (I5c1), ou (I5d1), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R’ é H ou metila.
67. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado a partir da tabela 1.
68. Composto de acordo com a reivindicação 67, caracteri-
zado pelo fato de que R’ é H, Y é terc-butila na posição 6, um Z é Cl na posição 3, e o outro Z é S-CH3 na posição 4.
69. Composto de acordo com a reivindicação 67, caracteri- zado pelo fato de que R’ é H, Y é terc-butila na posição 6, um Z é Cl na posição 3, e o outro Z é O-CH3 na posição 4.
70. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, e um veí- culo farmaceuticamente aceitável.
71. Método de modulação de um estimulador da proteína dos genes de interferon (STING), caracterizado pelo fato de que com- preende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 70.
72. Método de tratamento ou prevenção de uma doença, caracterizado pelo fato de que as doenças são causadas por, associa- das com a expressão, atividade e/ou função de STING, ou estão asso- ciadas com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida, compreendo adminis- trar a um indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 70.
73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mes- mo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 70, para uso na modulação de uma proteína STING ou no tratamento de uma doença causada por, ou associada com a expressão, atividade e/ou função de STING, ou associada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está en- volvida.
74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mes- mo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 70, para uso na fabricação de um medicamento para modulação de uma proteína STING ou no tratamento de uma doença causada por, ou as- sociada com a expressão, atividade e/ou função de STING, ou associ- ada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida.
75. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 70, modulação de uma proteína STING ou no tratamento de uma doença causada por, ou associada com a expressão, atividade e/ou função de STING, ou associada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está en- volvida.
76. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 70, na fabricação de um medicamento modulação de uma proteína STING ou para tratamento ou prevenção de uma doença causada por, ou associada com a expressão, atividade e/ou função de STING, ou associada com a desregulação de uma ou mais das vias intracelulares nas quais uma proteína STING está envolvida.
77. Kit caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 69,
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, ou a com- posição farmacêutica como definida na reivindicação 70.
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