CN112624972A - 吖啶酮类化合物及医药用途 - Google Patents
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Abstract
吖啶酮类化合物及医药用途。本发明涉及式I和式II所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物，及其在制备STING相关抗病毒或恶性肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及新型广谱抗病毒或新型癌症免疫治疗药物及其在制备STING相关抗病毒或恶性肿瘤药物中的用途。
背景技术
固有免疫反应是宿主抵御外来病原微生物的第一道防线。天然免疫系统通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别病原体相关分子模式(pathogen-associated moleoular pattern，PAMP)，激活信号转导通路，诱导干扰素(interferon，IFN)、炎症因子等的分泌，进而在宿主建立有效防御。干扰素激活蛋白(stimulator ofinterferon genes，STING)是固有免疫反应中一个重要分子，主要通过cGAS-STING通路发挥免疫防御和抗肿瘤作用。环鸟苷酸一腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)识别胞质内的各种DNA分子并将其转换成环二核苷酸，环状二核苷酸与STING相互作用使STING分子发生构象改变，进而激活下游的TANK结合激酶1(TANK binding kinase 1，TBK1)以及转录因子干扰素调节因子3(interferon regulatory factor，IRF3)介导产生I型干扰素。
研究表明，STING信号通路能够激活体内自发性抗肿瘤T细胞反应死亡的肿瘤细胞能够被抗原提呈细胞吞噬，其中肿瘤细胞在应激或死亡期间产生的DNA，可以被STING通路识别，然后激活I型干扰素产生。一方面，I型干扰素促进交叉呈递和抗肿瘤细胞毒T淋巴细胞反应；另一方面，也进一步激活STING信号通路导致趋化因子产生，有助于招募效应T细胞在微环境中杀伤肿瘤细胞。在前列腺癌细胞中，通过DNA结构特异性内切核酸酶Mus81和聚ADP核糖聚合酶切割基因组DNA，可促使胞质DNA积累，随后激活STING依赖的I型干扰素，促进T细胞的吞噬作用。
许多DNA病毒可以激活STING信号通路，包括腺病毒、牛痘病毒和乳头瘤病毒，STING信号通路也在逆转录病毒人类免疫缺陷病毒感染时发挥作用。STING不仅识别病毒DNA，在病毒RNA引起的先天免疫反应中也发挥重要作用。在STING发现之初，人们就发现STING在抵抗如仙台病毒和登革病毒等RNA病毒感染中起重要作用：STING的缺陷或敲除会导致RNA病毒诱导IRF3活化和I型干扰素表达上调的能力下降，并使细胞对RNA病毒的易感性升高。
目前，STING激动剂处于起步阶段，其激动剂的研究主要集中在修饰天然环状二核苷酸(cyclic dinucleotides，CDNs)类似物的工作上，通过提高化合物的极性和稳定性来增强激动剂的活性，其中的一些分子目前已经进入到抗肿瘤相关的临床试验中。但是，CDNs类化合物属于大分子化合物，其主要受限于较低的膜渗透性和代谢不稳定性。非CDNs类小分子的研究也在同时进行，但大多数的小分子都具有种属特异性，所以我们将其分为三类：鼠源激动剂、人源激动剂和非特性激动剂。鼠源激动剂主要是5′，6′-dimethylxanthenone-4-acetic acid(DMXAA)和10-carboxymethyl-9-acridanone(CMA)，其中DMXAA作为强力的STING激动剂在非小细胞肺癌临床三期的试验宣告失败，后续研究发现DMXAA失败原因是STING具有种属特性，由此STING特异性的问题引起了高度的关注，科学家们致力于发现人源的STING激动剂。目前，已经发现了5个STING的人源激动剂：G10、DSDP、C11、BNBC和α-mangostin，所有的这些化合物虽然都具有抗病毒或抗肿瘤的作用，但是诱导免疫反应的强度均低于环状二核苷酸类化合物并且开展动物实验会遇到很多难题。2018年年底，44位科学家通过小分子与STING竞争结合力的高通量筛选法，筛选出了与STING相互作用较好的aminobenzimidazole(ABZI)，分子改造后得到ABZI的二聚体：Trihydrochloride，该分子是第一个强力的非CDNs类非特性STING激动剂，但分子结构还是过大，成药性可能存在隐患。
因此，STING是一个非常有意义的多功能药物靶点，可以通过设计STING的激动剂激活STING通路进而发挥抗肿瘤、抗病毒以及抗菌的作用。本发明的目的在于合成新型STING通路非特异性小分子激动剂，以用于制备新型广谱抗病毒或癌症免疫治疗的多功能药物。
发明内容
本发明的第一方面涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为O或S原子；
Y为氢、烷基、乙酸基或酯基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
本发明的第一方面涉及式II所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为O或S原子；
Y为氢、烷基、乙酸基或酯基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ia所示化合物，
其中，
n＝0或1；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ib、式Ic或Id所示化合物，
其中，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式II化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式IIa所示化合物，
其中，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基；
优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基；
进一步优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、C2H5(C＝O)NH-、苯基；
更进一步优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1任选地在其苯环上的1位单取代，R2无取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1任选地在其苯环上的2位单取代，R2无取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1无取代，R2任选地在其苯环上的7位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1任选地在其苯环上的1位单取代，R2任选地在其苯环上的7位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1任选地在其苯环上的2位单取代，R2任选地在其苯环上的7位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I和式II化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：
9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物1)，
5-氟-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物2)，
4-氯-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物3)，
8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物4)，
8-溴-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物5)，
2-(5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物6)，
2-(1-氟-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物7)，
2-(1-氯-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物8)，
2-(2-氟-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物9)，
2-(2-氯-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物10)，
2-(5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物11)，
2-(5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物12)，
2-(1-氟-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物13)，
2-(2-氟-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物14)，
2-(1-氯-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物15)，
2-(2-氯-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物16)，
2-(1-氟-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物17)，
2-(2-氟-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物18)，
2-(1-氯-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物19)，
2-(2-氯-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物20)，
2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物21)，
3，4-二甲基-9-吖啶酮(化合物22)，
2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物23)，
2-甲氧基-3，4-二甲基-9-吖啶酮(化合物24)，
2，7-二甲氧基-3，4-二甲基-9-吖啶酮(化合物25)，
2-(2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物26)，
2-(2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物27)。
本发明的第二方面涉及式I和式II化合物所示化合物的制备方法，
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ia1(n＝0)化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以式i与式ii化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成式iii化合物，式iii化合物在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式Ia1化合物，式i为任选被R1单取代或多取代2-溴苯甲酸，式ii化合物为任选被R2单取代或多取代2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸，其中R1、R2的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ia2(n＝1)和IIa化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以式ii与式iv化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成中间体，中间体在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式IIa化合物，IIa化合物在碱性条件的乙醇溶液中加热开环生成式Ia2化合物，式iv为任选被R1单取代或多取代2-溴苯乙酸，式ii化合物为任选被R2单取代或多取代2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸，其中R1、R2的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ib、式Ic和式Id化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以式i与式v化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成中间体，中间体在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式Ib化合物，Ib化合物加入到含有氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺中，低温拔氢后，再与溴乙酸乙酯反应生成式Ic化合物，式Ic化合物碱性条件下水解生成式Id化合物，式i为任选被R1单取代或多取代2-溴苯甲酸，式v化合物为任选被R2单取代或多取代2，3-二甲基苯胺，其中R1、R2的定义如本发明第一方面所述。
本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎等。
本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic、式Id或式IIa所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物在制备用于治疗和/或预防与STING通路相关的恶性肿瘤药物中的用途。其中所述的恶性肿瘤包括但不限于：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等。
本发明任一方面或该任一方面的任一子方面所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一子方面。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面”时，该“任一子方面”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1-12个碳原子，进一步优选具有1-10，1-8，1-6，1-4或1-3个碳原子。术语“C1-8烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-5烷基、C2-4烷基等。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“羧基”意指-C(O)OH。
本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR”，其中R”为如本文所定义的烷基。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。
上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素单或多取代。
本文中使用的术语“酰氨基”意指基团R’(C＝O)NH-，其中R’为本文所定义的烷基，优选为C1-8烷基。“酰氨基”的典型实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、喉、牛、马等。
如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
本发明中，所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒(艾滋病毒)等病毒引起的感染。
本发明中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎等。在本发明的一个实施方案中，涉及预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒等病毒感染有关疾病的药物，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I或式II化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒等病毒感染有关的疾病的患者。
本发明中，所述的恶性肿瘤包括但不限于：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等。在本发明的一个实施方案中，涉及预防和/或治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等的药物，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I或式II化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等有关的疾病的患者。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗神经中枢神经体统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
具体实施方式
通过下面的实施例和试验例可以对本发明进行进一步的描述。然而，本发明的范围并不限于下述实施例或试验例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。化合物熔点m.p.由RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正，m.p.是以℃给出。1HNMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)型质谱仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
下面实施例中如无特殊说明，％是指质量百分比。
实施例1 9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物1)
将2-溴苯乙酸(0.72g，3.33mmol)、2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸(0.5g，3.03mmol)、铜粉(0.02g)和氧化亚铜(0.02g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，在50℃左右条件下物料混合均后，升温至100℃反应过夜，薄层层析板确认反应完全后，将反应液静置冷却，然后将N，N-二甲基甲酰胺减压旋干，得到深棕色固体，用1N氢氧化钠溶液(20ml)溶解，过滤除铜粉，得到黄棕色澄清滤液，向滤液内缓慢滴加浓盐酸酸化，直至溶液PH为5，过滤并用水冲洗，得到浅黄色固体，干燥称重为0.57g，收率63.0％。将浅黄色中间体全部加入至3ml伊顿试剂中，90℃加热搅拌2h，静置冷却，缓慢滴加到50ml饱和碳酸氢钠溶液中，滴毕，过滤并用大量水冲洗，得到粗品，干燥后用硅胶柱层析纯化，得白色固体，干燥称重为0.46g，总收率为57.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.40(m，2H)，4.07(s，2H)，3.35(s，1H)，2.46(s，3H)，2.31(s，3H).ESI-MS(m/z)：264.1[M+H]+。
实施例2 5-氟-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物2)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-5-氟苯乙酸，按比例投料，得棕色固体0.33g，总收率为49.3％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.61(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，4.04(d，J＝11.7Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.28(s，3H).ESI-MS(m/z)：282.40[M+H]+。
实施例3 4-氯-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物3)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-4-氯苯乙酸，按比例投料，得棕色固体0.42g，总收率为47.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝12.2，8.0Hz，2H)，3.97(d，J＝9.1Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.24(s，3H).ESI-MS(m/z)：298.20[M+H]+。
实施例4 8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物4)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸，按比例投料，得深棕色固体0.16g，总收率为37.5％。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ：8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.62(dd，J＝7.1，0.9Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：173.51，161.50，155.21，153.01，139.05，134.15，132.91，125.57，124.99，122.86，121.12，120.42，119.14，101.45，55.73，38.54，13.16，13.02.MS(ESI)：m/z312.12[M+H]+.
实施例5 8-溴-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物5)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-氨基-3，4-二甲基-5-溴苯甲酸，按比例投料，得深棕色固体0.17g，总收率为33.5％。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ8.55(s，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，3.92(s，2H)，2.58(s，3H)，2.41(s，3H).MS(ESI)：m/z 342.80[M+H]+.
实施例6 2-(5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物6)
按上述实施例1中的方法得到化合物1后，取0.2g产物投入至10ml乙醇溶液中，混合均匀后，加入2ml 1N NaOH溶液，加热至100℃，反应4h，减压旋干后用10ml水溶解，然后用2N HCL酸化至中性，过滤，得到粗品，干燥后用硅胶柱层析纯化，得黄色固体，干燥称重为0.16g，收率为76.2％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.14(s，1H)，9.50(s，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.25(m，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，4.12(s，2H)，2.50(s，3H)，2.45(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：177.54(s)，173.73(s)，142.42(s)，139.74(s)，139.48(s)，135.94(s)，125.89(s)，124.65(s)，123.64(s)，123.17(s)，121.67(s)，121.26(s)，119.43(s)，38.77(s)，21.21(s)，12.70(s).MS(ESI)：m/z 282.11[M+H]+.
实施例7 2-(1-氟-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物7)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-4-氟苯乙酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到灰白色固体0.27g，总产率为32.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.17(s，1H)，9.43(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(m，J＝8.2，5.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(m，J＝11.7，8.2Hz，1H)，4.07(s，2H)，2.47(s，3H)，2.44(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：198.95，196.39，185.29，182.70，165.35，164.12，161.50，158.98，147.73，146.17，145.85，143.32，141.64，130.24，61.10，43.87，35.35.MS(ESI)：m/z 300.10[M+H]+.
实施例8 2-(1-氯-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物8)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-4-氯苯乙酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到淡红色固体0.18g，总产率为28.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.28(s，1H)，9.53(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，2.46(s，3H)，2.43(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.71，173.48，142.51，142.02，138.42，135.38，132.64，125.03，124.25，123.73，123.00，122.71，120.71，117.10，38.80，21.10，12.55.MS(ESI)：m/z 316.07[M+H]+.
实施例9 2-(2-氟-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物9)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-5-氟苯乙酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到棕色固体0.20g，总产率为37.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.35(s，1H)，9.88(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(s，2H)，2.48(s，3H)，2.44(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：199.60，196.05，180.90，178.51，165.30，162.29，159.54，149.63，147.61，146.80，146.22，144.47，141.40，131.91，61.72，43.93，35.50.MS(ESI)：m/z 300.10[M+H]+.
实施例10 2-(2-氯-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物10)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-5-氯苯乙酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到浅棕色固体0.21g，总产率为39.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.78(s，1H)，11.00(s，1H)，7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.68，173.66，142.04，140.82，140.22，133.79，130.29，125.36，124.55，124.48，123.42，122.81，121.92，119.49，45.15，21.23，13.49.MS(ESI)：m/z 316.07[M+H]+.
实施例11 2-(5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物11)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到灰色固体0.21g，总产率为25.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：9.49(s，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.2，1.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.23(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.89(s，3H)，2.53(s，3H)，2.32(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.85，173.75，153.25，139.29，135.45，134.39，133.16，125.81，125.23，123.10，121.36，120.67，119.38，101.69，55.97，38.78，13.40，13.26.MS(ESI)：m/z 312.14[M+H]+.
实施例12 2-(5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物12)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-氨基-3，4-二甲基-5-溴苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到褐色固体0.17g，总产率为28.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：9.69(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，2.58(s，3H)，2.54(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.46，173.80，140.98，139.76，138.55，136.29，126.81，126.18，125.80，123.50，122.08，121.15，120.14，118.71，38.96，21.10，14.32.MS(ESI)：m/z 360.02[M+H]+.
实施例13 2-(1-氟-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物13)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-4-氟苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到深褐色固体0.15g，总产率为20.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：9.65(s，1H)，7.61(dd，J＝8.1，5.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.91(dd，J＝11.7，8.2Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.88(s，3H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：175.51，173.76，162.48，159.90，153.56，141.05，135.68，133.19，125.21，120.63，118.97，110.36，107.22，101.64，55.98，38.60，13.32，13.19.MS(ESI)：m/z 330.11[M+H]+.
实施例14 2-(2-氟-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物14)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-5-氟苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到棕色固体0.17g，总产率为23.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：10.23(s，1H)，8.21(s，1H)，7.78(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，2.53(s，3H)，2.48(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.12，173.18，155.61，153.39，136.18，134.37，133.47，126.42，125.31，123.80，121.02，118.61，109.28，101.35，55.97，38.29，13.40，13.27.MS(ESI)：m/z 330.11[M+H]+.
实施例15 2-(1-氯-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物15)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-4-氯苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到深褐色固体0.19g，总产率为21.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.15(s，1H)，9.41(s，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.88(s，3H)，2.50-2.46(m，3H)，2.31(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：175.99，173.42，153.59，141.52，134.93，133.22，133.17，132.54，125.11，123.94，122.59，120.76，116.46，101.94，55.98，38.59，13.31，13.14.MS(ESI)：m/z 346.08[M+H]+.
实施例16 2-(2-氯-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物16)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-5-氯苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到暗黄色固体0.11g，总产率为23.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.21(s，1H)，9.51(s，1H)，8.11(s，1H)，7.76(s，1H)，7.50(s，1H)，4.18(s，2H)，3.89(s，3H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：175.75，173.21，153.53，137.93，134.88，134.23，133.64，126.14，125.57，125.46，124.28，121.30，119.27，101.56，56.00，38.11，13.42，13.27.MS(ESI)：m/z 346.08[M+H]+.
实施例17 2-(1-氟-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物17)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-4-氟苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-溴苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到暗黄色固体0.09g，总产率为17.3％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：13.23(s，1H)，9.55(s，1H)，8.17(s，1H)，7.67(dd，J＝8.2，5.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，4.07(s，2H)，2.56(s，3H)，2.52(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：174.91(s)，173.75(s)，162.40(s)，159.80(s)，141.15(s)，137.80(s)，136.68(d，J＝10.9Hz)，126.59(s)，126.00(s)，121.16(s)，119.10(s)，110.81(s)，108.09(s)，38.48(s)，21.01(s)，14.21(s).MS(ESI)：m/z 378.01[M+H]+.
实施例18 2-(2-氟-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物18)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-5-氟苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-溴苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到黄色固体0.19g，总产率为23.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：10.23(s，1H)，8.21(s，1H)，7.78(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，4.13(s，2H)，2.53(s，3H)，2.50-2.48(m，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：178.95，176.39，165.29，162.70，145.35，144.16，141.50，139.10，135.98，126.17，123.32，121.64，113.56，110.24，41.10，23.87，15.35.MS(ESI)：m/z 378.01[M+H]+.
实施例19 2-(1-氯-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物19)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-4-氯苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-溴苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到棕色固体0.12g，总产率为22.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm)：13.30(s，1H)，9.48(s，1H)，8.17(s，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，4.09(s，2H)，2.54(d，J＝5.9Hz，3H)，2.51(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ(ppm)：175.55(s)，173.44(s)，142.01(s)，141.25(s)，137.57(s)，135.83(s)，132.73(s)，127.02(s)，126.03(s)，124.68(s)，122.82(s)，121.44(s)，119.15(s)，117.12(s)，38.57(s)，21.05(s)，14.19(s).MS(ESI)：m/z 395.98[M+H]+.
实施例20 2-(2-氯-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物20)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-5-氯苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基-5-溴苯甲酸，按比例投料，得到相应中间体后，按上述实施例6中的方法，得到黄色固体0.08g，总产率为16.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：15.19(s，1H)，10.59(s，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，3.67(s，2H)，2.62(s，3H)，2.52(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.46，173.80，140.98，139.76，138.55，136.29，135.21，130.18，129.80，123.50，122.08，121.15，120.14，118.71，38.96，21.10，14.32.MS(ESI)：m/z 395.98[M+H]+.
实施例21 2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸的合成(化合物21)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-5-甲氧基苯甲酸，按比例投料，得绿色固体0.08g，总收率为39.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：14.01(s，1H)，11.87(s，1H)，7.98-7.88(m，3H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H).13C NMR(101MHz，DMS0-D6)δ：173.82，168.67，148.93，138.53，136.73，133.57，121.26，120.89，120.65，120.00，118.12，117.55，116.03，111.70，59.23，18.22，10.75.MS(ESI)：m/z 298.11[M+H]+.
实施例22 3，4-二甲基-9-吖啶酮的合成(化合物22)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴苯甲酸和2，3-二甲基苯胺，按比例投料，得到黄绿色固体0.23g，总产率为45.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：10.47(s，1H)，8.20(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.25(ddd，J＝8.0，7.0，0.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.42(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：173.82，138.53，137.60，136.73，127.67，121.26，120.89，120.65，120.00，119.44，118.12，117.55，116.03，18.22，10.75.MS(ESI)：m/z 224.11[M+H]+.
实施例23 2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮的合成(化合物23)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-5-甲氧基苯甲酸和2，3-二甲基苯胺，按比例投料，得到浅黄色固体0.45g，总产率为35.5％。1H-NMR(400M[Hz，DMSO-D6)δ：10.44(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.60(d，J＝3.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ(ppm)：13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.82，154.51，141.53，139.73，136.57，124.26，123.89，123.65，123.00，121.12，120.55，119.03，105.10，55.84，21.22，13.75.MS(ESI)：m/z 254.12[M+H]+.
实施例24 2-甲氧基-3，4-二甲基-9-吖啶酮的合成(化合物24)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴苯甲酸和2，3-二甲基-4-甲氧基苯胺，按比例投料，得到深绿色固体0.07g，总产率为38.8％。1H-NMR(400M[Hz，DMSO-D6)δ：10.46(s，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.52(s，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.66，152.83，141.21，134.90，133.01，132.79，126.01，125.24，121.25，119.91，119.60，118.64，101.72，55.90，14.27，13.35.MS(ESI)：m/z254.12[M+H]+.
实施例25 2，7-二甲氧基-3，4-二甲基-9-吖啶酮的合成(化合物25)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸和2-氨基-3，4-二甲基苯甲酸替换为2-溴-5-甲氧基苯甲酸和2，3-二甲基-4-甲氧基苯胺，按比例投料，得到深绿色固体0.10g，总产率为31.7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：10.48(s，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(d，J＝2.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.36(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：175.84，154.26，152.69，136.11，134.63，132.46，125.10，124.02，120.53，120.30，118.73，104.50，101.37，55.89，55.76，14.24，13.33.MS(ESI)：m/z 284.13[M+H]+.
实施例26 2-(2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯的合成(化合物26)
按上述实施例23中的方法合成化合物23后，取0.2g化合物23加入到N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，混合均匀后降温至0℃，加入0.03gNaH，保持低温搅拌1h，向反应液内缓慢滴加0.26g溴乙酸乙酯，常温反应过夜，薄层层析法确认反应完全后，将反应液倒入50ml冰水中，过滤，得到粗品，干燥后用硅胶柱层析纯化，得绿色固体，干燥称重为0.19g，收率为76.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝9.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.8Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，5.05(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.77(s，3H)，2.51(s，3H)，1.26(d，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：169.40，158.26，156.85，147.94，146.48，136.71，133.75，131.85，129.78，125.47，119.97，119.40，118.75，98.58，72.24，61.45，56.04，20.84，14.58，13.90.MS(ESI)：m/z 340.16[M+H2O]+.
实施例27 2-(2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸的合成(化合物27)
按上述实施例26中的方法合成化合物26后，取0.15g化合物26按上述实施例6中的方法，得到浅红色固体0.11g，产率为78.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：10.59(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.85(s，3H)，2.50(s，3H)，2.43(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO-D6)δ：176.81，174.70，154.49，141.53，139.71，136.56，124.30，123.90，123.64，123.01，121.09，120.55，119.00，105.01，60.03，55.81，21.23，13.76.MS(ESI)：m/z312.13[M+H]+.
实施例1-27制备的化合物1-14以及阳性对照药cGAMP、DMXAA和CMA的化学名称及结构式如下表所示。
实施例28本发明化合物在体外模型上激动STING通路的活性
28.1测试项目：化合物在细胞水平的活性筛选
1.测试原理：
化合物与改造的细胞系共培养，通过测定被荧光标记的免疫分子来间接验证STING各通路的活性，所有细胞系来源于Invivogen公司。为了探索小分子的种属特异性，我们选择了三个细胞系：293T-DualTM hSTING-R232 Cells；293T-DualTM mSTING Cells；THP1-DualTM KO-STING Cells。293人胚胎肾细胞内本身没有STING，是很好的STING通路验证细胞。人体内STING存在各种不同的突变型，其中hSTING-R232是俗称野生型STING，约占人口的70％，所以我们选定更具广泛性的转染野生型hSTING的293T细胞为主要的筛选细胞；为保证实验的一致性，我们同样用转染mSTING的293T细胞验证小分子的鼠源性；用THP-1的STING敲除细胞来初步确认小分子对STING依赖性。
2.测试方法：
180μL的293T-DualTM hSTING-R232 Cells或293T-DualTM mSTING Cells或THP1-DualTM KO-STING Cells液(～100000细胞/孔)与20μL盐溶液或测试小分子的盐溶液共同在37℃的5％CO2培养箱中培养48小时后，用不同检测液间接测量STING各通路的活性：293T细胞用QUANTI-Blue检测IRF通路的活性；THP-1细胞用QUANTI-Luc检测IRF通路的活性，用QUANTI-Blue检测NF-κB通路的活性。筛选分为两部分进行，第一部分初步筛选找到有效小分子，各分子的筛选浓度为10μM和100μM，阳性参照cGAMP的浓度为20μM。第二部分是活性确定环节，为找到的有效小分子分别设定浓度梯度来确定化合物的EC50值并与cGAMP比较，判断分子激活STING通路的强弱。
3.测试结果：
表1目标化合物激动STING通路的生物评级测试结果
表2目标化合物激动STING通路生物活性测试结果
注：表1和表2中，(1)“-”表示无活性；“+”表示活性良好；“++”表示活性优秀；(2)EC50：药物半数最大效应浓度；Emax：药物发挥效应的最大强度值；nt表示未检测到活性。
28.2测试项目：化合物HTRF筛选
1.测试原理：
用穴状铽(供体)标记了的特异性抗6His抗体以竞争性分析的方式检测人STING配体，该抗体可与6His标记的人STING蛋白和标记有d2(受体)的STING配体相结合。检测原理基于
技术，当染料接近时，光源(激光或闪光灯)对供体的激发会触发向受体的荧光共振能量转移(FRET)，在特定波长(665nm)下发出荧光。检测化合物与标记有d2的尾支配体竞争，从而阻断了FRET的发生，特定信号的强弱与化合物的浓度成反比。
2.测试方法：
先加入5μL不同浓度的检测化合物或阳参cGAMP或阴性对照液，再加入5μL的6His标记的人源STING(阴性对照孔加入的是检测缓冲液)，最后加入10μL的d2配体和抗6His抗体混合液；密封细胞板并室温培养3h后，酶标仪分别读取665nm和620nm处吸光值，二者比值AU665/AU620为评价化合物结合STING蛋白强弱的依据。
3.测试结果：
表3目标化合物竞争性抑制STING结合HTRF测定结果
| 化合物编号 | 竞争性抑制浓度 |
| 4 | 10.26μM |
| 11 | 13.07μM |
| 23 | 1.92μM |
| Con1 | 3nM |
| Con2 | ＞500μM |
28.3测试项目：化合物分泌免疫因子的能力
1.测试原理：将标记有荧光素的探针与模板DNA混合后，完成高温变性，低温复性，适温延伸的热循环，并遵守聚合酶链反应规律，与模板DNA互补配对的探针被切断，荧光素游离于反应体系中，在特定光激发下发出荧光，随着循环次数的增加，被扩增的目的基因片段呈指数规律增长，通过实时检测与之对应的随扩增而变化荧光信号强度，求得Ct值，同时利用数个已知模板浓度的标准品作对照，即可得出待测标本目的基因的拷贝数。通过阅读STING激动剂的文献，STING通路主要产生的免疫因子有IFN β、TNF α、IL6和Cxcl10，为了进一步分析候选小分子激活STING的激动活性，我们检测了其诱导产生各免疫因子的量。
2.测试方法：
细胞系选用天然免疫细胞THP-1，用qPCR荧光染料法以GAPDH基因为内参基因，对样品中IFN β、TNF α、Cxcl10和IL6基因的表达水平进行相对定量检测，首先利用trizol法对样品RNA进行提取，超微量紫外分光光度计对RNA浓度定量后，取2ugRNA按照cDNA第一链合成试剂盒(义翘神州，SRT-100T)说明书对样品RNA进行反转录合成cDNA样品(20uL体系)，再取1uL cDNA进行qPCR检测。测量时间梯度为0h，8h，20h，30h；浓度梯度为0μL，16μL，40μL，100μL。最后，采用2-ΔΔCT法进行计算，确定各个样本中目的基因的相对表达量。
3.测试结果：
化合物23和阳性参照物cGAMP激活STING通路分泌各免疫因子的测试结果如下：
表4化合物23分泌IFNβ的测试结果
| IFNβ | 8h | 20h | 30h |
| 0μM | 1 | 1 | 1 |
| 16μM | 0.52 | 2.61 | 3.17 |
| 40μM | 6.44 | 5.20 | 4.76 |
| 100μM | 0.11 | 2.44 | 3.4 |
| 20μM cGAMP | 0.7 | 3.91 | 5.65 |
表5化合物23分泌TNFα的测试结果
| TNFα | 8h | 20h | 30h |
| 0μM | 1 | 1 | 1 |
| 16μM | 0.26 | 0.64 | 0.98 |
| 40μM | 2.52 | 2.64 | 3.47 |
| 100μM | 0.17 | 3.49 | 5.17 |
| 20μM cGAMP | 1.25 | 1.18 | 1.10 |
表6化合物23分泌Cxcl10的测试结果
| Cxcl10 | 8h | 20h | 30h |
| 0μM | 1 | 1 | 1 |
| 16μM | 0.52 | 1.71 | 1.95 |
| 40μM | 1.07 | 4.16 | 7.19 |
| 100μM | 0.02 | 5.37 | 6.86 |
| 20μM cGAMP | 0.15 | 10.27 | 11.80 |
表7化合物23分泌IL6的测试结果
| IL6 | 8h | 20h | 30h |
| 0μM | 1 | 1 | 1 |
| 16μM | 1.73 | 8.89 | 12.68 |
| 40μM | 1.83 | 14.18 | 19.38 |
| 100μM | 2.69 | 8.49 | 14.77 |
| 20μM cGAMP | 1.69 | 10.76 | 13.67 |
Claims (12)
1.式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为O或S原子；
Y为氢、烷基、乙酸基或酯基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
2.式II所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为O或S原子；
Y为氢、烷基、乙酸基或酯基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
3.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ia所示化合物，
其中，
n＝0或1；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
4.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ib、式Ic或式Id所示化合物，
其中，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
5.权利要求2的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式IIa所示化合物，
其中，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
6.权利要求1-5任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基；
优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基；
进一步优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、C2H5(C＝O)NH-、苯基；
更进一步优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、苯基。
7.权利要求1-6任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：
9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物1)，
5-氟-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物2)，
4-氯-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物3)，
8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物4)，
8-溴-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物5)，
2-(5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物6)，
2-(1-氟-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物7)，
2-(1-氯-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物8)，
2-(2-氟-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物9)，
2-(1-氯-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物10)，
2-(5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物11)，
2-(5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物12)，
2-(1-氟-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物13)，
2-(2-氟-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物14)，
2-(1-氯-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物15)，
2-(2-氯-5，6-二甲基-7-甲氧基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物16)，
2-(1-氟-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物17)，
2-(2-氟-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物18)，
2-(1-氯-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物19)，
2-(2-氯-5，6-二甲基-7-溴-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物20)，
2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物21)，
3，4-二甲基-9-吖啶酮(化合物22)，
2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物23)，
2-甲氧基-3，4-二甲基-9-吖啶酮(化合物24)，
2，7-二甲氧基-3，4-二甲基-9-吖啶酮(化合物25)，
2-(2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物26)，
2-(2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物27)。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、肝炎病毒、出血热病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、人类免疫缺陷性病毒等病毒引起的感染。
10.权利要求8的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎等。
11.权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与STING通路相关的恶性肿瘤药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述的恶性肿瘤包括但不限于：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等。
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