CN115385857A - 5,6-双甲基吖啶酮类化合物及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I和式II所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物，及其在制备STING相关抗病毒或恶性肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及新型广谱抗病毒或新型癌症免疫治疗药物及其在制备STING相关抗病毒或恶性肿瘤药物中的用途。
背景技术
固有免疫反应也称为人体内的第一道防线，对于宿主有效抵抗外来病原微生物的入侵是至关重要的。入侵病原体被宿主细胞中的模式识别受体(pattern recognitionreceptors，PRRs)识别，PRRs可启动一系列信号传导，如诱导产生I型干扰素(interferon，IFN)、分泌促炎性细胞因子、激活其他下游区域有关抗病原微生物的蛋白。体内有限的PRRs可识别种类繁多且数量巨大的潜在病原体，甚至可以识别病原体或细胞胞内的DNA。人类的环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphatesynthase，cGAS) 不仅是一种生物合成酶，还是一种胞内DNA感受器，可以识别、结合胞内异常的双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)。被DNA激活的cGAS催化三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)和三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate， GTP)转化为2′，3′-环鸟苷酸腺苷酸(2′，3′-cyclic guanosine monophosphate-adenosinemonophosphate，2′，3′-cGAMP)。干扰素基因刺激因子 (Stimulator of InterferonGenes，STING)，是一种内质网上的IFNs刺激器，也是参与固有免疫反应的关键信号分子。在过去几年中，越来越多的证据表明，介导DNA免疫应答的最主要的途径是：cGAS-STING信号通路。
cGAS催化合成的内源性配体2′，3′-cGAMP作为第二信使，可以直接激活内质网膜上的STING蛋白。此外，STING还可以直接作为DNA感受器，识别细菌携带的环状二核苷酸(cyclic dinucleotides，CDNs)。cGAS-STING通路的机制如图3，STING与CDNs结合后，从内质网-高尔基中间室(ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC)转移至高尔基体，使下游的TBK1反过来磷酸化STING，引发转录因子IRF3的募集。然后，TBK1以STING依赖性的方式磷酸化IRF3，使IRF3发生二聚化并移位至细胞核。随后，IRF3诱导IFN-β和其他调节基因的转录。此外，转录因子核因子κB(nuclear factor kappa-B， NF-κB)也可以被STING激活，发生一系列信号转导级联反应。被激活的转录因子进入细胞核，共同发挥作用，诱导产生I型IFN(如IFN-β)和炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素6 (interleukin 6，IL-6))。其中，STING通路分泌最多的细胞因子IFN-β不仅可以直接杀伤癌细胞，还可以通过促进树突细胞的成熟来实现抗原的呈递，从而将先天免疫应答与适应性免疫应答联系起来。除了诱导I型IFN之外，一些研究发现诱导自噬过程也是cGAS-STING通路的基本功能，在抗病毒防御中发挥着重要的作用。
目前，STING激动剂的研究主要集中在修饰天然环状二核苷酸(cyclicdinucleotides，CDNs)类似物的工作上，通过提高化合物的极性和稳定性来增强激动剂的活性，其中的一些分子目前已经进入到抗肿瘤相关的临床试验中。但是，CDNs类化合物属于大分子化合物，其主要受限于较低的膜渗透性和代谢不稳定性。小分子STING激动剂5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸 (5，6-dimethylxanthenone-4-acetic acid，DMXAA)和10-羧甲基-9-吖啶酮 (10-carboxymethyl-9-acridanone，CMA)可以减少CDNs类化合物的不利因素。虽然，DMXAA作为强力的STING激动剂在不同的鼠源模型中均表现出优秀的抗肿瘤活性，但是对其联合化疗用于治疗非小细胞肺癌的III期临床试验宣告失败。后续研究表明，DMXAA是鼠源STING(murine STING，mSTING)特异性激动剂，对人源STING并无激动效果。
新型结构的非CDN类STING小分子激动剂的探索研究逐渐成为了 STING激动剂的研究热点，世界知名药厂都在该方向布局，代表化合物有 diABZI、MSA-2和SR717。2018年11月，葛兰素史克公司(GSK)的研究人员在Nature杂志上报道了一类新型结构的氨基苯并咪唑类激动剂 (ABZIs)。小鼠实验中观察到该类化合物激活了适应性免疫，产生持久的抗肿瘤效应并引起肿瘤消退。默沙东公司的Cemerski等通过细胞表型筛选得到苯并噻吩类化合物MSA-2，可诱导THP-1细胞和小鼠巨噬细胞IFN-β的分泌、TBK1 和IRF-3的磷酸化。MSA-2在肿瘤中对STING的优先激活有助于该化合物良好的体内抗肿瘤活性和耐受性。MSA-2是第一种可以口服的非特异性STING 激动剂。除了来自默沙东研发团队的这项成果，同日发表在Science杂志上的另一篇论文也描述了由Scripps研究所的科学家团队所发现的一种能够激活 STING的新型激动剂SR-717，SR-717系统性给药诱导了依赖于STING的药效动力学和抗肿瘤活性。
STING蛋白是目前较为新颖的药物靶点，在研药物及专利申请数目比较有限。在小鼠模型中，STING激动剂已被证实对多种类型的小鼠肿瘤有明显的抑制作用，初步的临床试验结果也同样证实了STING激动剂治疗肿瘤的巨大潜力。第一代STING激动剂都是CDNs的衍生物，稳定性差，且系统性给药时也会诱导正常组织产生炎性细胞因子。因此，STING是一个非常有意义的多功能药物靶点，可以通过设计STING的激动剂激活STING通路进而发挥抗肿瘤、抗病毒以及抗菌的作用。本发明的目的在于合成新型STING通路非特异性小分子激动剂，以用于制备新型广谱抗病毒或癌症免疫治疗的多功能药物。
发明内容
本发明的第一方面涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为C原子、O原子、S原子、羰基、亚硫酰基或者硫酰基；
Y为氢、烷基、卤代烷基、乙酸基或酯基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基， R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
本发明的第一方面涉及式II所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为C原子、O原子、S原子、羰基、亚硫酰基或者硫酰基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基， R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ia所示化合物.
其中，
n＝0或1；
R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ib，
其中，
R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基；
R3为乙基或者氢。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式Ic，
其中，n＝2，3或4。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式II化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式II a所示化合物，
其中，R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic或式 II a所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R 各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基；
优选地，R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基；
进一步优选地，R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R 各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、 CH3(C＝O)NH-、C2H5(C＝O)NH-、苯基；
更进一步优选地，R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基， R各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic或式 IIa所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1任选地在其苯环上的C1位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic或式 II a所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1任选地在其苯环上的C2位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I和式II化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：
5-氯-8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物1)，
5-氟-8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物2)，
4，8-二甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物3)，
2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物4)，
7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物5)，
2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物6)，
7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物7)，
2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物8)，
2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物9)，
2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物10)，
2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物11)，
2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物12)，
2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物13)，
10-(2-溴乙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物14)，
10-(3-溴丙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物15)，
10-(4-溴丁基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物16)。
本发明的第二方面涉及式I和式II化合物所示化合物的制备方法，
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ia1(n＝0)化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以式i与式ii化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成式iii化合物，式iii化合物在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式Ia1化合物，式i为任选被R1单取代或多取代2-溴苯甲酸，其中R1的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ia2(n＝1)和II a化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以式ii与式iv化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成中间体，中间体在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式II a化合物，II a化合物在碱性条件的乙醇溶液中加热开环生成式Ia2化合物，式iv为任选被R1单取代或多取代2-溴苯乙酸，其中R1的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ib化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以式i与式v化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成中间体，中间体在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成中间体，中间体加入到含有氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺中，低温拔氢后，再与溴乙酸乙酯反应生成式Ib1化合物，式Ib1化合物碱性条件下水解生成式Ib2化合物，式i为任选被R1单取代或多取代2-溴苯甲酸，其中R1的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ic化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，以式vi与式vii化合物为起始原料，在氢化钠(NaH)与DMF中反应反应生成式Ic化合物，式Ic中的n为2，3或者4。
本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic或式II a所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎等。
本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式II、式Ia、式Ib、式Ic或式II a所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物在制备用于治疗和/或预防与STING通路相关的恶性肿瘤药物中的用途。其中所述的恶性肿瘤包括但不限于：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等。
本发明任一方面或该任一方面的任一子方面所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一子方面。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面”时，该“任一子方面”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1- 12个碳原子，进一步优选具有1-10，1-8，1-6，1-4或1-3个碳原子。术语“C1-8烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-5烷基、C2-4烷基等。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“羧基”意指-C(O)OH。
本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR”，其中R”为如本文所定义的烷基。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。
上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素单或多取代。
本文中使用的术语“酰氨基”意指基团R’(C＝O)NH-，其中R’为本文所定义的烷基，优选为C1-8烷基。“酰氨基”的典型实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、喉、牛、马等。
如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
本发明中，所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒(艾滋病毒)等病毒引起的感染。
本发明中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎等。在本发明的一个实施方案中，涉及预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒等病毒感染有关疾病的药物，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I或式II化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒等病毒感染有关的疾病的患者。
本发明中，所述的恶性肿瘤包括但不限于：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等。在本发明的一个实施方案中，涉及预防和/或治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等的药物，其包括将预防和/ 或治疗有效量的至少一种式I或式II化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胰腺癌、间皮瘤、三阴性乳腺癌等有关的疾病的患者。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗神经中枢神经体统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
具体实施方式
通过下面的实施例和试验例可以对本发明进行进一步的描述。然而，本发明的范围并不限于下述实施例或试验例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。化合物熔点m.p.由RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正，m.p.是以℃给出。1HNMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)型质谱仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
下面实施例中如无特殊说明，％是指质量百分比。
实施例1 5-氯-8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物1)
将2-溴-4-氯苯乙酸(0.70g，2.82mmol)、2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸(0.5g，2.56mmol)、铜粉(0.02g)和氧化亚铜(0.02g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，在50℃左右条件下物料混合均后，升温至100℃反应过夜，薄层层析板确认反应完全后，将反应液静置冷却，然后将N，N-二甲基甲酰胺减压旋干，得到深棕色固体，用1N氢氧化钠溶液(20ml)溶解，过滤除铜粉，得到黄棕色澄清滤液，向滤液内缓慢滴加浓盐酸酸化，直至溶液PH为5，过滤并用水冲洗，得到浅黄色固体。将浅黄色中间体全部加入至3ml伊顿试剂中，90℃加热搅拌2h，静置冷却，缓慢滴加到50ml饱和碳酸氢钠溶液中，滴毕，过滤并用大量水冲洗，得到粗品，干燥后用硅胶柱层析纯化，得0.38g黄色固体化合物1，总收率为45.2％。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.17(d，J＝ 8.1，1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝6.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，3.84(s，3H)，3.78(s，2H)， 2.49(s，3H)，2.27(s，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated forC18H14ClNO3： 327.7640 found：328.0734。
实施例2 5-氟-8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物2)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-4-氟苯乙酸，按比例投料，得0.37g深黄色固体化合物2，总收率为46.4％。1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，3.88 (s，3H)，3.81(s，2H)，2.53(s，3H)，2.30(s，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+ calculated for C18H14FNO3：311.3124 found：312.1030。
实施例3 4，8-二甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮的合成(化合物3)
按上述实施例1中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-5-甲氧基苯乙酸(0.69g，2.82mmol)，按比例投料，得0.39g黄色固体化合物3，总收率为46.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.93(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47(s， 1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.67(s，2H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)；HRMS(ESI) m/z[M+H]+calculated for C19H17NO4：323.3480 found：324.1230。
实施例4 2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸的合成(化合物4)
按上述实施例3中的方法，合成化合物3后。再在10mL乙醇溶液中将化合物3(0.20g，0.62mmol)室温搅拌溶解，然后加入2mL NaOH溶液(1 mol□L-1)，在100℃条件下反应4h，减压旋蒸，得黄色固体产物。固体产物用10mL水溶解，然后将该水溶液溶液用浓盐酸调pH，至溶液为中性，然后再经过滤和干燥，得粗产物。再用硅胶柱色谱法将所得粗产物进行纯化，最终得黄色固体化合物4，干燥称重为0.17g，收率为80.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ15.31(s，1H)，11.00(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51(s，1H)， 3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.71(s，1H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)；HRMS(ESI)m/z [M+H]+calculatedfor C19H19NO5：341.3630 found：342.1336。
实施例5 7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸的合成(化合物5)
2-溴苯甲酸(0.57g，2.82mmol)、2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸(0.50 g，2.56mmol)、碳酸钾(0.28g，2.05mmol)、铜粉(0.01g)和氧化亚铜(0.01 g)在5mL DMF中，50℃条件下搅拌混合均匀后，升温100℃，搅拌反应15 h。薄层层析检测反应完成后，将反应液静置冷却至室温，通过减压旋蒸法除去溶剂，得深棕色固体，用氢氧化钠溶液(1mol□L-1)溶解深棕色固体，然后过滤，得铜粉固体和棕色澄清滤液。滤液用20mL乙酸乙酯萃取3次，除去杂质。向水层中缓慢滴加浓盐酸酸化，至溶液pH为5，析出灰色固体，过滤，水洗，得灰色中间体。干燥后称重为为0.52g，收率65.0％。然后，将灰色中间体加入5mL伊顿试剂中，95℃条件下搅拌反应90min。反应完成后，反应液冷却至室温后，将反应液少量多次滴加至100mL饱和碳酸氢钠溶液中，析出黄色固体，再经过滤和水洗，得到粗产物。用硅胶柱色谱法将干燥后的粗产物进行纯化，得浅黄色固体化合物5，干燥称重为0.50g，总收率为65.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ13.00(s，1H)，10.28(s，1H)，8.01(d，J＝9.7Hz， 1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(t，J＝9.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.67(s，3H)， 2.32(s，3H)，2.10(s，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated for C17H15NO4： 297.3100 found：298.1073。
实施例6 2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸的合成(化合物6)
按上述实施例5中的方法，将反应原料2-溴苯甲酸更换为2-溴-5-甲氧基苯甲酸(0.65g，2.82mmol)。按比例投料反应，得0.45g黄色固体化合物6，总收率为53.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.96(s，1H)，10.45(s，1H)， 7.84(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(s，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，2.48(s，3H)，2.27 (s，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated forC18H17NO5：327.3360 found： 328.1179。
实施例7 7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮-4-甲酸的合成(化合物7)
按上述实施例5中的方法，将起始原料2-溴苯乙酸替换为2-溴-5-甲基苯甲酸(0.55g，2.82mmol)。按比例投料反应，得0.41g黄色固体化合物7，总收率为60.3％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.64(s，1H)，10.95(s，1H)，8.03 (s，1H)，7.99(s，1H)，7.47(s，1H)，3.95(s，3H)，2.75(s，3H)，2.52(s，3H)，2.32(s， 3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated forC18H17NO4：311.3370 found： 312.1229。
实施例8 2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯的合成(化合物8)
按照上述实施例5的合成，将反应原料化合物2-氨基-3，4-二甲基-5-甲氧基苯甲酸更换为4-甲氧基-2，3-二甲基苯胺(0.50g，3.31mmol)。按比例投料反应，得0.49g浅黄色中间体，收率为58.3％。取中间体(0.20g)加入到5mL DMF 中，充分搅拌至原料混合均匀，在冰浴条件下，加入NaH(0.03g)，0℃搅拌 1h。然后，逐滴加入溴乙酸乙酯(0.26g)，室温条件下搅拌反应14h。薄层层析检测反应完成后，在50mL冰水中倒入反应液，将析出的固体产物过滤，得到粗产物，用硅胶柱色谱法将干燥后的粗产物进行纯化，得黄色固体化合物 8，干燥称重为0.21g，收率为77.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.30(d， J＝8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.67(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)， 7.48(s，1H)，5.02(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.77(s，3H)，2.34 (s，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated for C20H21NO4：339.3910 found：340.1546。
实施例9 2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸的合成(化合物9)
将0.15g化合物8和0.10g NaOH加至乙醇∶水为10mL∶1mL的混合溶液中搅拌均匀，然后在60℃下反应1h。用减压旋蒸法除去溶剂得到固体产物。固体产物再用水溶解，过滤，得到淡黄色澄清液。然后将澄清液用浓盐酸调pH 至溶液为中性，析出浅黄色固体。再经过滤，水洗和干燥，得到粗产物。用甲醇重结晶，得到0.12g淡黄色粉末化合物9，收率为85.7％。1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ10.51(s，1H)，8.33(d，J＝6.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.45(t，J＝6.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.90(s，3H)， 2.75(s，3H)，2.31(s，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated for C18H17NO4： 311.3370found：312.1229。
实施例10 2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯的合成 (化合物10)
按上述实施例8中的方法，2-溴-5-甲氧基苯甲酸和4-甲氧基-2，3-二甲基苯胺为起始原料，按比例投料反应，得黄色固体化合物10，干燥称重为0.20g，收率为76.9％。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.07(s，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz， 1H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，5.02(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.98(s，3H)，3.87(s，3H)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)； HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated for C21H23NO5：369.4170found：370.1649。
实施例11 2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸的合成(化合物11)
按上述实施例9中的方法，0.15g化合物10与NaOH反应，得到0.12g 淡黄色粉末化合物11，收率为85.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.46(s， 1H)，7.86(d，J＝10.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33(d，J＝9.3Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)；HRMS(ESI)m/z [M+H]+calculated for C19H19NO5：341.3630found：342.1336。
实施例12 2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯的合成(化合物12)
按上述实施例8中的方法，原料为7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮，最终得黄色固体化合物12，干燥称重为0.21g，收率为80.8％。1H NMR(400MHz， DMSO-D6)δ8.24(s，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68 (s，1H)，5.20(s，2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(s，3H)，2.96(s，3H)，2.73(s， 3H)，2.54(s，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated for C21H23NO4：353.4180 found：354.1700。
实施例13 2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸的合成(化合物 13)
按上述实施例9中的方法，将0.15g化合物2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9- 吖啶酮)-10-乙酸乙酯与NaOH反应，得到0.11g淡黄色粉末化合物13，收率为79.7％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.05(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(d，J ＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，5.09(s，2H)，4.05(s，3H)，2.85 (s，3H)，2.62(s，3H)，2.43(s，3H)；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculated for C19H19NO4：325.3640 found：326.1387。
实施例14 10-(2-溴乙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮的合成(化合物14)
将化合物2-甲氧基-5，6-三甲基-9-吖啶酮(0.5g，1.97mmol)在10mL DMF 溶液中室温搅拌至溶解，冰浴降温至0℃后，加入NaH(0.09g，2.94mmol)，保温搅拌1h。然后，缓慢滴加1，2-二溴乙烷(0.88g，4.72mmol)于反应液中， 65℃搅拌反应24h。在50mL冰水中倒入反应液，将析出的固体产物过滤，得到粗产物，用硅胶柱色谱法将干燥后的粗产物进行纯化，得黄色固体化合物14，干燥称重为0.35g，收率为49.3％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.08(d，J＝ 8.7Hz，1H)，8.03(d，J＝9.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.4，2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，4.57-4.51(m，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.94(s， 3H)，2.74(s，3H)，2.46(s，3H)；HRMS(ESI)m/z[M]+calculated for C18H18BrNO2：360.2510 found：360.0594。
实施例15 10-(3-溴丙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮的合成(化合物 15)
按照上述实施例14的合成方法，将1，2-二溴乙烷更换为1，3-二溴丙烷(0.95 g，4.72mmol)。按比例投料，得浅黄色固体化合物15，干燥称重为0.38g，收率为51.4％。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ8.12(d，J＝9.3Hz，1H)， 7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37 (dd，J＝13.5，8.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.91(t，J＝6.2Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.59- 2.50(m，5H)；HRMS(ESI)m/z[M]+calculated forC19H20BrNO2：374.2780 found： 374.0750。
实施例16 10-(4-溴丁基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮的合成(化合物16)
按照上述实施例14的合成方法，将1，2-二溴乙烷更换为1，4-二溴丁烷(1.02 g，4.72mmol)。按比例投料，得浅黄色固体化合物16，干燥称重为0.39g，收率为51.3％。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ8.12(d，J＝9.5Hz，1H)， 7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.33(d，J＝2.7Hz， 1H)，4.28(t，J＝5.1Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.61-3.55(m，2H)，2.86(s，3H)，2.54(s， 3H)，2.33-2.25(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)；HRMS(ESI)m/z[M]+calculated for C20H22BrNO2：388.3050 found：388.0907。
实施例1-16制备的化合物1-16以及阳性对照药的化学名称及结构式如下表所示。
实施例17本发明化合物在体外模型上激动STING通路的活性(HTRF筛选)
1.测试原理：
HTRF技术是法国Cisbio公司开发的一种集合了酶标记技术、放射标记技术和同位素标记技术的优点，可以对纯液相体系中的待测物进行检测，其操作简便、检测灵敏、体系稳定是研究药物靶标的理想方法。HTRF的原理为时间分辨荧光共振能量转移理论，该理论结合了两大技术原理，分别为时间分辨荧光(time-resolved fluorescence，TRF)和荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer，FRET)。
研究发现，稀土元素中镧系元素的荧光比普通荧光具有更长的半衰期，两者相差6个数量级，前者半衰期为毫秒级，后者为纳秒级。TRF技术就是利用了镧系元素这种独特的性质，在检测时会有50微秒左右的时间延迟，在这期间半衰期短的普通荧光会先衰变，因此在延迟时间后测定半衰期长的镧系螯合物的荧光强度时，记录的荧光强度消除了背景的干扰，可以很好地记录样品的情况。FRET技术利用了两种荧光基团(能量供体(donor)和能量受体(acceptor)) 间的能量转移。当外来光源激发能量供体且当与能量供体能量受体距离较近时，能量会从能量供体以共振方式转移至能量受体，激发受体，从而可以检测到特定波长的光。当两个分别与能量供体、能力受体相互作用的生物分子相互结合时，这种结合会将两个荧光基团拉至足够近的距离，因此可以发生能量共振转移，检测分子相互结合情况。
2.测试方法：
本文选用了市售的所有类型的STING结合试剂盒：Mouse STING binding kit，Human STING WT binding kit，Human H232 STING binding kit，Human AQ STINGbinding kit。先加入5μL不同浓度的检测化合物或阳参或阴性对照液，再加入5μL的6His标记的人源STING(阴性对照孔加入的是检测缓冲液)，最后加入10μL的d2配体和抗6His抗体混合液；密封细胞板并室温培养3h 后，酶标仪分别读取665nm和620nm处吸光值，二者比值AU665/AU620为评价化合物结合STING蛋白强弱的依据。
3.测试结果：
通过比较化合物在浓度为10μmol□L-1和50μmol□L-1时的HTRF Ratio值与同次实验中半数抑制浓度的2′，3′-cGAMP的HTRF Ratio值，获得了化合物的生物评级，实验结果见表1。
评级说明：“++”代表优秀，即10μmol□L-1时目标化合物的HTRF Ratio值比同次实验中半数抑制浓度的2′，3′-cGAMP的HTRF Ratio值近似或者更低；“+”代表良好，即50μmol□L-1时目标化合物的HTRF Ratio值与同次实验中半数抑制浓度的2′，3′-cGAMP的HTRFRatio值近似或者更低；“-”代表活性较差，即 50μmol□L-1时目标化合物的HTRF Ratio值仍比同次实验中半数抑制浓度的 2′，3′-cGAMP的HTRF Ratio高。
表1化合物竞争性结合各突变型STING的测定结果
Claims (10)
1.式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为C原子、O原子、S原子、羰基、亚硫酰基或者硫酰基；
Y为氢、烷基、卤代烷基、乙酸基或酯基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
2.式II所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
其中，
X为C原子、O原子、S原子、羰基、亚硫酰基或者硫酰基；
R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
3.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ia所示化合物，
其中，
n＝0或1；
R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
4.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ib所示化合物，
其中，
R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基；
R3为乙基或者氢。
5.权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ic所示化合物，
其中，n＝2，3或4。
6.权利要求2的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式II a所示化合物，
其中，R1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
7.权利要求1-6任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基；
优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基；
进一步优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、C2H5(C＝O)NH-、苯基；
更进一步优选地，R1、R2分别为各自苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、苯基。
8.权利要求1-7任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：
5-氯-8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物1)，
5-氟-8-甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物2)，
4，8-二甲氧基-9，10-二甲基-6H-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物3)，
2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物4)，
7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物5)，
2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物6)，
7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物7)，
2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物8)，
2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物9)，
2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物10)，
2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物11)，
2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物12)，
2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物13)，
10-(2-溴乙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物14)，
10-(3-溴丙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物15)，
10-(4-溴丁基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物16)。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与STING通路相关的恶性肿瘤药物中的用途。
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