SA02230412B1 - أميدات حمض الأنثرانيليك واستخدامها كمثبطاتanthranilic acid amides tyrosine kinase inhibitors لكيناز تيروسين المستقبل ل VEGF - Google Patents

أميدات حمض الأنثرانيليك واستخدامها كمثبطاتanthranilic acid amides tyrosine kinase inhibitors لكيناز تيروسين المستقبل ل VEGF Download PDF

Info

Publication number
SA02230412B1
SA02230412B1 SA02230412A SA02230412A SA02230412B1 SA 02230412 B1 SA02230412 B1 SA 02230412B1 SA 02230412 A SA02230412 A SA 02230412A SA 02230412 A SA02230412 A SA 02230412A SA 02230412 B1 SA02230412 B1 SA 02230412B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
anthranilic acid
compound
methyl
salt
Prior art date
Application number
SA02230412A
Other languages
English (en)
Inventor
جويدو بولد
بسكال فوريه
بول ويليام مانلي
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA02230412B1 publication Critical patent/SA02230412B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

لصنع مستحضر صيدلي pharmaceutical preparation لمعالجة مرض متعلق بالناميات الشاذة، اعتلال الشبكية أو الانحلال البقعي المرتبط بالعمر.الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمشتقات أميد حمض الأنثرنيليك anthranilic acid amides بالصيغة (I)، حيث R1 يمثل H أو ألكيل منخفض الوزن الجزيئي، R3 يمثل بيرفلورو ألكيل منخفض الوزن الجزيئي perfluoro lower alkyl، و X يمثل 0 أو S، أو أكسيد نتروجيني N-oxide أو زمير تناوبي tautomer منها، كما يتعلق الاختراع بأملاح أميدات حمض الأنثرانيليك anthranilic acid amides هذه، أكاسيدها النتروجينية N-oxide وزمر ائها التناوبية، وبعمليات لتحضيرها، واستخدامها لمعالجة جسم إنسان أو حيوان، واستخدامها منفردة أو في توليفة مع مركب آخر فعال صيدليا واحد أو أكثر لمعالجة على وجه الخصوص مرض متعلق بالناميات الشاذة neoplastic disease، مثل المرض الورمي tumor disease، اعتلال الشبكية retinopathy أو الانحلال البقعي المرتبط بالعمر age related macular degeneration، ويتعلق كذلك بطريقة لمعالجة هذا المرض في الحيوانات، وفي البشر على وجه الخصوص، واستخدام مثل هذا المركب منفردا أو في توليفة مع مركب آخر فعال صيدليا واحن أو أكثر

Description

أميدات حمض الأنثرانيليك ‎anthranilic acid amides‏ واستخدامها كمثبطات لكيناز تيروسين ‎tyrosine kinase inhibitors‏ المستقبل ل ‎VEGF‏ ‏الوصف الكامل
خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع بمشتقات جديدة ‎aay‏ حمض الأنثرانيليك ‎canthranilic acid amide‏ وبعمليات لتحضيرهاء واستخدامها في عملية لمعالجة جسم الإنسان أو الحيوان؛ واستخدامها منفردة أو في توليفة مع مركب آخر ‎Waa Jeb‏ واحد أو أكثر لمعالجة على وجه الخصوص مرض ‎lia‏ بالناميات الشاذة ‎Jie «neoplastic disease‏ المرض الورمي ‎Mel «tumor disease‏ الشبكية ‎retinopathy‏ والاتحلال البقعحي المرتبط بالعمر ‎tage related macular degeneration‏ ويتعلق كذلك بطريقة لمعالجة مثل هذه الأمراض في الحيوانات؛ وخاصة في الإنسان؛ واستخدام مثل هذا المركب-منفرد أو في توليفة مع مركب ‎A‏ فال ‎Wasa‏ واحد أو أكثر لصنع مستحضر صيدلي (دواء) لمعالجة مرض متعلق
‎٠‏ - بالناميات الشاذة؛ اعتلال الشبكية أو الانحلال البقعي المرتبط بالعمر. تعرف بعض الأمراض بأنها مرتبطة _بتكون الأوعية غير المنتظم ‎Jie «deregulated angiogenesis‏ الأمراض التي ‎Lan‏ عن التكون الجديد للأوعية العينية ‎(Jie cocular neovascularisation‏ اعتلالات الشبكية (لبما في ذلك اعتلال الشبكية بسبب داء السكري ‎«(diabetic retinopathy‏ الانحلال البقعي المرتبط بالعمرء الصدفية ‎as! «psoriasis‏ ‎Vo‏ الأرومي الوعائي الدموي 08 0ع الورم الوعائي الدموي 8202:0018 تصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ الأمراض الالتهابية ‎Jie cinflammatory diseases‏ الأمراض الالتهابية الرثيانية ‎rheumatoid inflammatory diseases‏ أو الأمراض الالتهابية الروماتزمية ‎crheumatic inflammatory diseases‏ وخاصة التهاب المفاصل 5 مثل التهاب المفاصسل ‎YAS «‏ v chronic inflammatory ‏أو أية اضطرابات التهابية مزمنة‎ «rheumatoid arthritis ‏الرثياني‎ ‏التصلب الشرياني أو‎ «chronic asthma ‏الربو المزمن‎ Je «sal disorders ‏داء‎ «arterial or post-transplantational atherosclerosis ‏العصيدي بعد زراعة الأعضاء‎ ‏وخاصة الأمراض المتعلقة بالناميات الشاذ؛ مثل الأمراض‎ endometriosis ‏البطانة الرحمية‎ ‏سرطان الدم‎ (Fe) liquid tumours ‏والأورام السائلة‎ solid tumours ‏التي تدعى بالأورام الصلبة‎ ° . (leucemias ‏ومكوناته‎ vascular system ‏وعند مركز الشبكة المنظمة لنمو وتمييز الجهاز الوعائي‎ ‏العادي وفي عدد كبير من الشذوذات‎ sail 5 cembryonic development ‏خلال تكون الجنين‎ angiogenic factor ‏والأمراض؛ يقع العامل الوعائي‎ pathological anomalies ‏المرضية‎ ‏(7267)؛‎ "Vascular Endothelial Growth Factor ‏المعروف ب "عامل نمو البطانة الوعائية‎ ١ ‏طوله £7 كيلو دالتون‎ dimeric glycoprotein ‏الذي هو عبارة عن غليكوبروتين ديمري‎ ‏بالإضافة إلى مستقبلاته الخلوية‎ disulfide ‏مع ثنائي كبريتيد‎ Li ye Kilo-Dalton (KDa) . (Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454 6 [1996] ‏(انظر المرجع‎ cellular receptors ‏عبارة عن مستقبلات من أنزيمات كيناز تيروسين عبر غشائية‎ VEGF ‏ومستقبلات‎ ‎Sie (VEGF ‏وتعرف أنواع مختلفة لمستقبلات‎ .transmembranous receptor tyrosine kinases yo .VEGFR-3 ‏و‎ VEGFR-2 ¢(VEGFR-1 gliomas ‏وخاصة الأورام الدبقية‎ chuman tumors ‏عدد كبير من الأورام البشرية‎ jug ‏ومستقبلاته. وهذا أدى إلى فرضية‎ VEGF ‏من‎ (le ‏عن مستوى‎ ccarcinomas ‏والكرسينومات‎ ‏قد يحث نمو الشعيرات الدموية‎ tumor cells ‏ورمية‎ WA ‏أن 77 الذي يُطلق بواسطة‎
Wall ‏بطريقة مرتبطة بإفراز‎ tumor endothelium ‏وتكائر بطائنة الورم‎ blood capillaries ‏أ‎ ‏الصماء ذات التأثير الموضعي؛ وهكذا يتسارع نمو الورم خلال التزويد المحسن للدم. ولقد تم‎ tumor angiogenesis factor ‏كعامل تكون أوعية ورمية‎ VEGF ‏الحصول على دليل مباشر لدور‎ ‏بواسطة الأجسام المضادة‎ VEGF ‏داخل الجسم الحي من الدراسات التي تم فيها تثبيط فعالية‎ .antibodies
YAEL.
¢ ويُعتبر تكون الأوعبة مطلبا أساسياً مطلقا لتلك الأورام التي تنمو بقطر أكبر من أقصى قطر يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى ؟ ملم؛ حيث إلى هذا الحد قد ‎F535‏ الأكسجين ‎oxygen‏ والمواد المغذية إلى ‎LOS‏ الورم بواسطة الانتشار ‎diffusion‏ ‏وتلعب ثلاث آليات رئيسة دورآً هاما في فعالية مثبطات تكون الأوعية ‎angiogenesis inhibitors °‏ ضد الأورام وهي: ‎)١‏ تثبيط نمو ‎doe JI‏ خاصة الأوعية الشعرية 8 »:؛ إلى أورام هاجعة وعائية ‎vascular resting tumors‏ مما ينتج عنه عدم نمو صافٍ للورم بسبب التوازن الذي يحقق بين موت الخلايا المبرمج 68ت والتكائر ‎¢proliferation‏ ‎(Y‏ منع انتقال خلايا الورم بسبب عدم تدفق ‎pall‏ من وإلى الأورام؛ 7) تثبيط تكاثر الخلية البطانية؛ وبالتالي تجنب تأثير حث نمو مفرز جار صمَّي ‎paracrine growth-stimulating‏ على ‎٠‏ نسيج ‎tissue‏ مجاور بواسطة الخلايا البطانية التي تبطن الأوعية عادة. وفي طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎٠6/77487٠‏ وصفت مركبات تنتمي إلى صنف' أميدات حمض ‎SY)‏ انيليك ‎canthranilic acid amides‏ وهي المركبات المذكور ‎Ld‏ تثبط فعالية كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ المستقببل ل ‎«VEGF‏ نمو الأورام وتكائر الخلية المعتمد على ‎VEGF‏ ‎yo‏ ووجد بشكل مثير للدهشة أن لمشتقات أميد حمض الأنثرانيليك ‎anthranilic acid amide‏ بالصيغة ‎(I‏ الموصوفة أدناه؛ خواص عقاقيرية ‎pharmacological properties‏ مستحسنة وأنها ‎bid‏ على سبيل المثال؛ فعالية كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ المستقببل ل ‎«VEGF‏ نمو الأورام وتكاثر الخلية المعتمد على ‎VEGF‏ ‏الوصف العام للاختراع:
7 إن مشتقات أميد حمض الأنثر انيليك ‎anthranilic acid amide‏ بالصيغة (1) ملائمة؛ على سبيل المثال؛ للاستخدام في معالجة أمراض ‎٠‏ وخاصة أمراض قيد المعالجة والوقاية منها كذلك؛ حيث يظهر تثبيط تكون الأوعية و/أو تثبيط كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقيل ل ‎VEGF‏ تأثيرات مفيدة.
ويتعلق الاختراع بأميدات حمض الأنثرانيليك ‎anthranilic acid amides‏ بالصيغة ‎«I‏ ‎YAS‏
بلي ‎NH R,‏ ‎ZNXR,‏ )1(
dower alkyl ‏يمثل 11 أو ألكيل منخفض الوزن الجزيئي‎ Ry ‏منخفض الوزن الجزيئي؛‎ alkyl ‏ب يمثل 17 أو ألكيل‎
م يمثل بيرفلورو ألكيل منخفض الوزن الجزيئي ‎«perfluoro lower alkyl‏ و يمثل © أو ‎S‏ ‏وبأكاسيد نتروجينية ‎Nooxides‏ وزمراء تناوبية منهاء كما يتعلق الاختراع بأملاح أميدات حمض الأنثر انيليك ‎anthranilic acid amides‏ هذه أكاسيدها النتروجينية ‎Noxides‏ وزمرائها التناوبية.
‎١‏ ويكون للمصطلحات العامة المستخدمة أعلاه أو فيما يلي في سياق هذا الوصسف المعاني التالية؛ ما لم يذكر خلاف ذلك:
‏تشير العبارة البادئة 'منخفض الوزن الجزيئي" إلى شق به ما لا يزيد عن ‎SAV‏
‏كربون ‎carbon‏ كحد أقصى؛ وخاصة ما لا يزيد عن ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ كحدٍ ‎(oad‏ ‏وتكون الشقات المعنية إما خطية أو متفرعة بتفرع أحادي أو متعدد.
‏وحيث تاُستخدم صيغة الجمع لمركبات؛ أملاح؛ وما شابه ذلك؛ فإن هذا يعني ‎Load‏ ‏مركباً مفرداً؛ ‎Bade‏ مفردآً وما شابه ذلك.
‏وقد تتواجد أية ذرات كربون لا تمائلية ‎asymmetric carbon atoms‏ (على سبيل المثال
‏في مركبات بالصيغة ‎of‏ حيث ‎Ry‏ يمثل ألكيل ‎allyl‏ منخفض الوزن الجزيئي) في تشكيلة-(8) ‎Rectus =R)‏ وهو مركب يحرف الضوء باتجاه عقارب الساعة)؛ تشكيلة-(5) (5- ‎Sinister‏
‏> وهو مركب يحرف الضوء عكس اتجاه عقارب الساعة) أو -(5؛ ‎o(R‏ ويفضل في تشكيلة-(8)
‎YAS
+ أو -(5). وهكذا قد تتواجد المركبات كمزائج من زمراء ‎isomers‏ أو زمراء نقية؛ ويفضل كأصنا ء فراغية نقية بدياً ‎.enantiomer-pure diastereomers‏ ويتعلق الاختراع أيضاً بزمراء تناوبية محتملة للمركبات بالصيغة 1. ويتعلق المصطلح ' زمراء تناوبية ' كما هو مستخدم في هذا البيان على وجه التحديد بمركبات بالصيغة 1 حيث ‎SR ©‏ 11 و * يمثل © أو 5؛ وتوجد بعض هذه المركبات أيضاً؛ إن لم يكن ‎denen‏ على شكل زمراء ‎A gl‏ مبينة أدناه ‎eT)‏ تناوبي)؛ حيث يكون للشقات والرموز الأخرى المعاني المحددة في هذا البيان. ‎Q‏ ‎ci‏ ‎NH R,‏ > ‎X‏ (1-زمير تناوبي) وفي التجسيد المفضل؛ يحتوي الألكيل ‎alkyl‏ على ما لا يزيد عن ‎١١‏ ذرة كربون ‎yo‏ كحد أقصى ويكون بوجه خاص ألكيل ‎alkyl‏ منخفض الوزن الجزيئي . ويفضل أن يكون الألكيل ‎allyl‏ منخفض الوزن الجزيئي عبارة عن ‎OSH‏ ولاه به من ‎١‏ إلى اا ويفضل من ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ ويكون ‎Uh‏ أو متفرعا؛ ويفضل أن يكون الألكيل ‎alkyl‏ منخفض الوزن الجزيئي عبارة عن بيوتيل ‎sbuty]‏ مثل ‎butyl Jae‏ (حيث ع يشير إلى عادي) ‎sec-butyl dfs CP ٠‏ (حيث ثن يشير إلى ثانوي)؛ أيزوبيوتيل ‎isobutyl -‏ ثث -بيوتيل ‎Cua) tert-butyl‏ ثث يشير إلى ثالثي)؛ بروبيل امهم ‎Jie‏ ع-بروبيل ‎n-propyl‏ أو أيزوبروبيل ‎ethyl Jal «isopropyl‏ أو يفضل مثيل ‎.methyl‏ ‏ويعني المصطلح "بيرفلورو ألكيل منخفض الوزن الجزيئي ‎"perfluoro lower alkyl‏ كما استخدم في هذا البيان شق ألكيل ‎allyl‏ منخفض الوزن الجزيئي حيث يستعاض عن جميع ذرات الهيدروجين ‎hydrogen‏ بذرات ‎fluoro atoms ssl‏
ل ويكون الهالوجين ‎halogen‏ بوجه خاص عبارة عن فلور ‎cfluorine‏ كلون ‎«chlorine‏ ‏بروم ‎bromine‏ أو يود ‎iodine‏ وخصوصاً فلور ‎«fluorine‏ كلور ‎chlorine‏ أو بروم ‎bromine‏ ‏وتتشكل هذه الأملاح؛ على سبيل المثال؛ كالأملاح الناتجة بإضافة الأحماض؛ ويفضل أحماض عضوية ‎organic acids‏ أو أحماض غير عضوية ‎cinorganic acids‏ من مركبات ° بالصيغة 1 بها ذرة نتروجين ‎nitrogen‏ قاعدية؛ وخاصة الأملاح ‎asad‏ صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتكون الأحماض غير العضوية الملائمة؛ على سبيل ‎(Jia‏ أحماض هالوجين ‎Jie chalogen acids‏ حمض الهيدروكلوريك ‎thydrochloric acid‏ حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ أو حمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ وتكون الأحماض العضوية الملائمة؛ على سبيل المثال؛ أحماض الكربوكسيليك ‎carboxylic acids‏ أحماض ‎Ve‏ الفوسفونيك ‎«phosphonic acids‏ أحماض الكبريتونيك ‎sulfonic acids‏ أحماض الكبريتاميك ‎Jie csulfamic acids‏ حمض الأسيتيك ‎cacetic acid‏ حمض البروبيونيك ‎«propionic acid‏ حمض الأوكتانويك ‎coctanoic acid‏ حمض الديكانويك ‎decanoic acid‏ حمض الدوديكانويك ‎cdodecanoic acid‏ حمض الغليكوليك ‎«glycolic acid‏ حمض اللاكتيك ‎«lactic acid‏ حمض الفوماريك ‎¢fumaric acid‏ حمض السكسينيك ‎¢succinic acid‏ حمض الأديبيك ‎«adipic acid‏ حمض ‎Vo‏ البيميليك ‎cpimelic acid‏ حمض السوبريك ‎csuberic acid‏ حمض الأزيلايك ‎cazelaic acid‏ حمض الماليك ‎malic acid‏ حمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ حمض السيتريك ‎citric acid‏ الأحماض الأمينية ‎Jie camino acids‏ حمض الغلوتاميك ‎glutamic acid‏ أو حمض الأسبارتيك ‎caspartic acid‏ حمض المالئيك ‎«maleic acid‏ حمض هيدروكسي مالئيك ‎hydroxymaleic acid‏ ‎aes‏ مثيل مالثيك ‎(methylmaleic acid‏ حمض هكسان حلقي كربوكسيليك ‎cyclohexanecarboxylic acid 9‏ حمض أدامنتان كربوكسيليك ‎cadamantanccarboxylic acid‏ حمض البنزويك ‎benzoic acid‏ حمض الساليسيليك ‎salicylic acid‏ حمض 4 -أمينو ساليسيليك ‎¢4-aminosalicylic acid‏ حمض الفثاليك ‎¢phthalic acid‏ حمض فنيل أسيتيك ‎«phenylacetic acid‏ حمض المائدليك ‎acid‏ :020081 حمض الستاميك ‎ccinnamic acid‏ حمض ميثان أو إيثان كبريتونيك ‎«methane-or ethane-sulfonic acid‏ حمض ‎Ss‏ إيثان كبريتونيك ‎«2-hydroxyethanesulfonic acid Yo‏ حمض إيثان- ‎١‏ 7-ثنائي كبريتونيك ‎cthane-1,2-disulfonic‏ ‎YAS‏
A
‏حمض ؟-نفثالين كبريتونيك‎ (benzenesulfonic acid ‏حمسض بنزين كبريتونيك‎ acid 1,5-naphthalenedisulfonic ‏حمض ١ء؛ ©-تفثالين ثنائي كبريتونيك‎ «2-naphthalenesulfonic acid 2-, 3- or 4-methylbenzenesulfonic ‏بنزين كبريتونيك‎ Jed ‏»؛ حمض ؟'-ء؟- أو‎ 40 cethylsulfuric acid ‏6ع حمض إثيل كبريتيك‎ acid ‏مثيل كبريتيك‎ aes ‏؛‎ 401 ‏حمض 11-هكسيل حلقي كبريتاميك‎ cdodecylsulfuric acid ‏حمض دودسيل كبريتيك‎ 0 aes «N-methyl-sulfamic acid ‏حمض 17-مثيل-كبريتاميك‎ «N-cyclohexylsulfamic acid (N-propyl-sulfamic acid ‏كبريتاميك‎ das rN ‏أو‎ Neethyl-sulfamic acid ‏-إثيل-كبريتاميك‎ 7 ‏حمض الأسكوربيك‎ (Ju cs A organic protonic acids ‏أو أحماض عضوية بروتونية‎ .ascorbic acid ‏على سبيل المثال؛‎ (Uae ‏استخدام أملاح غير مقبولة‎ Lad ‏يمكن‎ dnl ‏ولأغراض الفصل أو‎ ٠ ‏وللاستخدام العلاجي؛ تاستخدم‎ perchlorates ‏أو البيركلورات‎ picrates ‏مركبات البكرات‎ ‏شكل مستحضرات صيدلية‎ Je) ‏أو المركبات الحرة فقط‎ Waa Asad ZO) ‏إن أمكن ذلك) » ولذا تتفضل هذه المركبات.‎ pharmaceutical preparations ‏الوصف التفصيلي:‎ ‏للعلاقة الوثيقة بين المركبات الجديدة بالشكل الحر وتلك المركبات الموجودة على شكل‎ Ee ‏على‎ «intermediates ‏أملاحها » بما في ذلك تلك الأملاح التي يمكن استخدامها كمركبات وسيطة‎ ‏إشارة للمركبات الحرة‎ A ‏سبيل المثال في تنقية أو تمييز المركبات الجديدة؛ ينبغي أن تْفهم‎ ‏إلى الأملاح المناظرة؛ بحسب ما هو مناسب‎ Lead ‏المذكورة أعلاه أو فيما يلي بأنها إشارة‎ ‏وأكاسيدها النتروجينية 10-045 خواص عقاقيرية مهمة؛ كما‎ I ‏وملاثم. وللمركبات بالصيغة‎ ‏وصف أعلاه وفيما يلي.‎ © ‏للاختراع كمثبطات لنشاط كيناز تيروسين‎ By ‏توضيح فعالية المركبات‎ Sa : ‏كما سيأتي‎ VEGF ‏المستقبل ل‎ tyrosine kinase ‏يتم إجراء‎ (VEGF ‏مستقبل ل‎ tyrosine kinase ‏اختبار الفعالية ضد كيناز تيروسين‎ ‏والعملية بالتفصيل‎ .21-1 VEGF ‏مستقبل ل‎ tyrosine kinase ‏الاختبار باستخدام كيناز تيروسين‎ ‏كيناز 8م‎ Jia ‏نانوغرام من‎ ٠١( JUS ‏ميكرولتر من محلول‎ Vo ‏كما يلي: يتم حضن كل من‎ ve
YAEL
1 اتظر المرجع ]1990[ 24 519 ,5 ‎(Shibuya et al., Oncogene‏ في 1151101 تركيزه .؟ ملي جزيثي ودرجة حموضته ‎V,0‏ ثنائي كلوريد المنغنيز ‎(MnCl,) manganese dichloride‏ تركيزه ‎Ge T‏ جزيئي؛ كلوريد المغنيسيوم ‎(MgCly) magnesium chloride‏ تركيزه ؟ ملي ‎(eu‏ ‏فانادات الصوديوم ‎sodium vanadate‏ تركيزه ‎٠١‏ ميكروجزيئي؛ غليكول متعدد الإثيلين ‎(PEG) polyethylenglycol 20000 Yoo °‏ تركيزه 8 ملغم/مل؛ ثنائي ثيوثريتول ‎١ 23S dithiothreitol‏ ملي جزيئي ومتعدد (حمض غلوتاميك ‎٠‏ تيروسين) ‎poly(Glu, Tyr)‏ تركيزه ؟ ميكروغرام/ميكرولتر بنسبة ‎٠:4‏ (من شركة سيغما ‎«Sigma‏ بوخس ‎(Buchs‏ ‏سويسرا)؛ 77م-[0”] تركيزه ‎A‏ ميكروجزيئي (نشاطه الإشعاعي 7 ميكروكوري)؛ كبريتوكسيد ‎dimethyl sulfoxide Jie Al‏ تركيزه ١5؛‏ والمركب المراد اختباره بتركيز ‎٠‏ يتراوح من صفر إلى ‎٠‏ ميكروجزيئي مع لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. ثم يتم إيقاف التفاعل بإضافة . ‎٠١‏ _ميكرولتر ‎ely oe‏ أسيتات إثيلين ‏ ثنائي أمين ‎(EDTA) ethylenediaminetetraacetate‏ تركيزه ‎YO‏ جزيئي ودرجة حموضته ‎LV‏ وباستخدام موزعة متعددة القنوات ‎multichannel dispenser‏ (من لاب سيستمز ‎(LAB SYSTEMS‏ الولايات المتحدة الأمريكية)؛ يتم وضع عينة وافية يبلغ مقدارها ‎Te‏ ميكرولتر على غشاء من نوع ‎٠‏ باإيموبيلون بيه ‎Immobilon P‏ مصنوع من ‎=PVDE) PVDF‏ ثنائي فلوريد متعدد فينيل ‎polyvinyl‏ ‎(difluoride‏ (من شركة ميليبور ‎Millipore‏ الولايات المتحدة الأمريكية)؛ من خلال مشعب ترشيح دقيق العيار من نوع ميليبور ‎Millipore microtiter filter manifold‏ ووصلها بمصدر خوائي. وبعد إزالة السائل بالكامل؛ يتم غسل الغشاء أربع مرات بشكل متعاقب في حمّام يحتوي على حمض الفوسفوريك ‎(H;PO,) phosphoric acid‏ تركيزه 56,9 ومرة واحدة ‎Y‏ بالإيثانول ‎cethanol‏ ويحضن لمدة ‎٠١‏ دقائق مع الج في كل مرة ثم يثبت في مشعب من نوع هيولت باكارد توبكاونت ‎Hewlett Packard TopCount Manifold‏ ويتم قياس النشاط الإشعاعي ‎aay radioactivity‏ إضافة ‎٠١‏ ميكرولتر من ميكروميثت (علامة تجارية مسجلة) ‎Microscint®‏ ‏(سائل العداد الومضي-بيتا ‎.(beta.-scintillation counter liquid‏ ويتم تحديد ‎ad‏ التركيز ‎Lidl‏ ‏للنصف ‎(ICs0)‏ بتحليل الانكفاء الخطي ‎linear regression analysis‏ _للنسب المئوية للتثبيط ‎ve‏ الخاصة بكل مركب في ثلاثة تراكيز (في العادة ‎٠١ ene)‏ و ‎١‏ ميكرومول). وتتراوح قيم ‎YAEL.‏
٠ ١ ‏التي يمكن الحصول عليها باستخدام المركبات بالصيغة 1 من 01... إلى‎ ©» ‏ميكروجزيئي.‎ ١0١ ‏إلى‎ ١.001 ‏ميكروجزيئي؛ ويفضل أن تتراوح من‎ ‏للمركبات وفقآ للاختراع‎ antitumor efficacy ‏ويمكن أن توضح الفعالية المضادة للورم‎ : ‏داخل الجسم الحي كما يلي‎
° الفعالية داخل الجسم الحي في نموذج غرس غيري ‎xenotransplant model‏ لفأر عار: يتم إبقاء أنثى فئران عارية من نوع ‎BALB/c‏ (يتراوح عمرها من ‎١7-8‏ أسبوعاً من مزرعة حيوانات نوفارتس ‎«Loss Novartis Animal Farm‏ سويسرا) تحت ظروف معقتمة مع ماء وغذاء كما تشتهي. وتستحث ‎١‏ لأورام إما بحقن تحت الجلد ‎subcutaneous injection‏ لخلايا الورم في ‎gad‏ (على سبيل المثال؛ نسل خلوي لورم سرطاني في البروستات ‎prostate carcinoma‏
‎٠‏ عدتا ‎cell‏ من نوع 20145 (رقم حيازة 81 ‎Gis HTB‏ لمجموعة المزارع النمطية الأمريكية ‎Type culture collection (ATCC)‏ صدمتعسم؛ انظر المرجع 58 4049 ,37 ‎Cancer Research‏ 1978)) أو بواسطة غرز أجزاء من الورم (حوالي ‎YO‏ ملغم) تحت الجلد في الخاصرة اليسرى للفئثران باستخدام إبرة ‎mocar needle Joe‏ قياس ‎VY‏ تحت التخدير 8 باستخدام فورين (علامة تجارية مسجلة) ‎Forene®‏ (من شركة أبوت ‎Abbott‏ سويسرا). وتبدأ المعالجة
‎١‏ _بمركب الاختبار فور بلوغ الورم متوسط حجم بلغ مقداره ‎Tale ٠٠١‏ ويتم قياس نمو الورم مرتين إلى ثلاث مرات ‎Le sod‏ وبعد ‎YE‏ ساعة من المعالجة الأخيرة بتحديد طول محورين عموديين. وتحسب حجوم الورم ‎Ws‏ للطرق المنشورة ‎ad)‏ المرجع ‎Evans et al,‏ ‎٠ (Brit.
J.
Cancer 45, 466 8 [1982]‏ وتحدد الفعالية المضادة للورم بقسمة متوسط الزيادة في حجم الورم للحيوانات المعالجة على متوسط الزيادة في حجم الورم للحيوانات غير المعالجة
‎Jalal) Target (T) ‏(حيو انات ضابطة)؛ وبعد الضرب بمئة يعبر عنها كنسبة مئوية للهدف‎ Te ‏(كنسبة مئوية5) كأصغر متوسط لحجم‎ tumor : ‏ويسجل اتكفاء الورم‎ Control (C) ‏عن‎ Gags ‏الورم بالنسبة إلى متوسط حجم الورم عند بدء المعالجة. ويعطى مركب الاختبار‎ gavage ‏طريق مسبار معدي‎
‏وكبديل لذلك؛ قد تسُستخدم أنسال خلوية أخرى بنفس الطريقة؛ على سبيل المثال: ‎YAS‏
ا - نسل خلوي لورم غدي سرطاني في التدي ‎breast adenocarcinoma cell line‏ ( نوع 1105-7 (رقم حيازة 22 ‎Gig HTB‏ لمجموعة المزارع الأمريكية النمطية؛ انظر ‎Lad‏ المرجع ‎(J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409 16 [1973]‏ - نسل خلوي لورم غدي سرطاني في الثدي من نوع 468 ‎MDA-MB‏ (رقم حيازة 132 ‎HTB‏ ‎١‏ وفقآ لمجموعة المزارع الأمريكية النمطية؛ انظر أيضاً المرجع ]1978[ 15 14,911 ‎¢(In Vitro‏ - نسل خلوي لورم غدي سرطاني في الثدي من نوع 231 ‎MDA-MB‏ (رقم حيازة 26 ‎HTB‏ ‎lad‏ لمجموعة المزارع الأمريكية النمطية؛ انظر أيضاً المرجع ‎J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda)‏
[1974] 74 661 ,53)؛ - نسل خلوي لورم سرطاني قولوني ‎colon carcinoma cell line‏ من نوع 205 ‎Colo‏ (رقم حيازة ‎Wy 60.222 0 ٠‏ لمجموعة المزارع الأمريكية النمطية؛ انظر ‎Lad‏ المرجع ,38 ‎Cancer Res.‏ ]1978[ 55 1345)؛ - نسل خلوي لورم سرطاني قولوني من نوع 116 ‎HCT‏ (رقم حيازة 247 ‎Gg CCL‏ لمجموعة المزارع الأمريكية النمطية؛ انظر أيضاً المرجع ]1981[ 6 1751 ,41 ‎¢(Cancer Res.‏ - نسل خلوي لورم سرطاني في البروستات من نوع 145 ‎DU‏ (رقم حيازة 81 ‎Gy HTB‏ ‎Ne‏ المجموعة المزارع الأمريكية النمطية؛ انظر ‎Load‏ المرجع ]1978[ 58 4049 ,37 ‎¢(Cancer Res.‏ و - نسل خلوي لورم سرطاني في البروستات من نوع ‎PC3‏ (رقم حيازة 1435 ‎{iy CRL‏ لمجموعة المزارع الأمريكية النمطية؛ انظر أيضاً المرجع ]1980[ 34 524 ,40 ‎(Cancer Res.‏ ويمكن إثبات تثبيط الفسفرة الذاتية 1 0 لمستقبلة ‎KDR‏ المستحثة ب ‎VEGF ve‏ بتجربة أخرى تجرى في الخلايا في أنبوب اختبار حيث: تُبذر ‎CHO LDA‏ (مبيض قداد صيني ‎(Chinese hamster ovary‏ _مصابة بخمج تحويلي؛ التي تعبر على نحو دائم عن مستقبلة ‎VEGF‏ البشرية ‎(KDR)‏ في وسط استنبات كامل (يحتوي على مصل من جنين عجل ‎fetal calf serum (FCS)‏ تركيزه ‎)5٠١‏ في صفائح استتبات خلايا ‎cell-culture plates‏ تحتوي على ‎١‏ عيون ‎panty‏ عند درجة حرارة تبلغ 7١م‏ في جو يحتوي على ,60 بنسبة 50 ‎ve‏ حتى تلظهر تجمّع بنسبة تبلغ حوالي ‎LBA‏ ثم تُخفف المركبات المراد اختبارها في وسط بك
VY
استنبات (لا يحتوي على ‎FCS‏ ويحتوي على ‎JY)‏ مصل بقري ‎bovine serum albumin‏ تركيزه ١ر550)‏ وتضاف إلى الخلايا. (وتشتمل العينات الضابطة على وسط يخلو من مركبات الاختبار). وبعد الحضن لمدة ساعتين عند درجة حرارة تبلغ ‎TV‏ 0 يضاف ‎VEGF‏ مأشوب 0 ‏نانوغرام/مل. وبعد الحضن لمدة‎ ٠ ‏النهائي‎ VEGF ‏تركيز‎ ilu trecombinant VEGF ‎٠‏ دقائق أخرى عند درجة حرارة تبلغ لام تغسل الخلايا مرتين بمحلول ‎PBS‏ مبرد بالثلج (محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎(phosphate-buffered saline‏ وتتعّال فوراً في ‎٠‏ ميكرولتر من محلول انحلال منظم للحموضة ‎ysis buffer‏ لكل عين. 325 تفصل نواتج الانحلال 88 بالطرد المركزي لإزالة أنوية الخلايا ‎ccell nuclei‏ وتتحدد تراكيز البروتين ‎protein‏ في المحاليل الطافية 05 باستخدام معايرة بروتين تجارية ‎٠ (BIORAD)‏ ومن ‎٠‏ ثم يمكن أن تتُستخدم نواتج الانحلال مباشرة أو عند الضرورة؛ ‎(ALS‏ عند درجة حرارة ‎2 Yo ‏تبلغ‎ ‏وتجرى معايرة شطيرية اشرابية مناعية مرتبطة بأنزيم ‎sandwich enzyme-linked‏ ‎sla) immunosorbent asssy (sandwich ELISA)‏ الفسفرة لمستقبلة ‎KDR‏ حيث: ‎Gy‏ جسم ‏مضاد وحيد النسيلة ‎monoclonal antibody‏ لب ‎KDR‏ (مثلا 1495.12.14 ‎sa Mab‏ من قبل ‎١٠‏ إتش. تاويين ‎(HTowbin‏ على صفائح ‎ELISA‏ سوداء (صفائح أوبتي بليت (علامة تجارية) ‎OptiPlate™‏ من نوع 1118-96 من شركة باكارد ‎(Packard‏ ثم تُغسل الصفائح وتُشبع ‏مواقع ربط البروتين الخالية المتبقية بمحلول ‎JY 3) BSA‏ مصل البقر) البالغ تركيزه ‎5١‏ في ‎PBS‏ ثم تسُحضن نواتج الانحلال الخلوية ( ‎٠‏ ميكروغرام من البروتين لكل عين) في هذه الصفائح طوال ‎J‏ عند درجة حرارة تبلغ ‎pf‏ مع جسم مضاد لفوسفوتيروسين ‎anti-phosphotyrosine antibody 7‏ مقترن مع فوسفاتاز قلوي ‎PY 20:AP) alkaline phosphatase‏ من مختبرات ‎(Transduction Laboratories‏ وتغسل الصفائح ثانية ثم يتم توضيح ارتباط الجسم المضاد لفوسفوتيروسين ‎phosphotyrosine‏ بالمستقبلة المحجوزة المفسفرة باستخدام ركيزة طم ‏متألقة ‎luminescent AP substrate‏ (من نوع ‎«CDP-Star‏ جاهزة للاستخدام؛ مع إمرالد ]1 11 ‏40 :؛ من شركة تروبيكس ‎(TROPIX‏ ويُقاس التألق باستخدام عداد ومسي للصفائح ‏- الدقيقة من نوع باكارد توب كاونت ‎Packard TopCount‏ ويقابل الفرق بين إشارة الضابط ‏كا
أ الموجب (المحفز بواسطة ‎(VEGF‏ وبين إشارة الضابط السالب (غير المحفز بواسطة ‎(VEGF‏ ‏فسفرة مستقبلة ‎KDR‏ المستحثة — ‎٠ )5٠٠٠ =) VEGF‏ وتحسب فاعلية المواد المختبرة كنسبة مثوية لتثبيط فسفرة مستقبلة ‎KDR‏ المستحثة — ‎VEGF‏ حيث يُعرف تركيز المادة الذي يحث على نصف التثبيط الأقصى بالرمز 2050 (الجرعة الفعّالة لتثبيط ما نسبته ‎٠‏ 55).
° كما يبط مركب بالصيغة 1 أو أكسيد نتروجيني ‎N-oxide‏ منه بدرجات متفاوتة إنزيمات كيناز تيروسين ‎tyrosine Kinases‏ أخرى مشتركة في الانتقال العارض للإشارة الذي يتوسطه ‎Jal so‏ غذائية ‎factors‏ عنطامه؛ على سبيل المثال إنزيمات كيناز من ‎Src Ale‏ خاصة كيناز ‎Lek 6-6‏ و ‎¢Fyn‏ وكذلك أنزيمات كيناز من عائلة ‎EGF‏ على سبيل المثال؛ كيناز ‎((HER-2) c-erbB2‏ كيناز ‎cc-erbB3‏ كيناز 084-؛ ‎JUS‏ مستقبل لعامل نمو شبيه
‎٠١‏ بالانسولين ‎insulin-like growth factor receptor kinase‏ (كيناز ‎(IGF-1‏ خاصة أعضاء عائلة ‎Has‏ تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ل ‎Jie (PDGF‏ كيناز مستقبل ل ‎(PDGF‏ كيناز مستقبل ل 057-1؛ ‎JS‏ مستقبل ل ‎Kit‏ وكيناز مستقبل ل ‎(VEGF‏ وكذلك أنزيمات كيناز سيرين ‎Cosa serine‏ 006 وجميعها يلعب دورآً في تنظيم النمو والتحول في خلايا الثدييات ‎emammalian cells‏ بما في ذلك الخلايا البشرية.
‎Vo‏ وعلى أساس هذه الدراسات؛ يُظهر مركب بالصيغة 1 ‎Gig‏ للاختراع فعالية علاجية وخاصة ضد الاضطرابات التي تعتمد على كيناز بروتيني ‎eprotein kinase‏ وخصوصاً أمراض التكاثر.
‏ويمكن توضيح فائدة مركب بالصيغة 1 في معالجة التهاب المفاصل كمثال على مرض التهابي روماتزمي أو رثياني كما سيأتي:
‎y.‏ يستخدم نموذج التهاب المفاصل_المساعد للجرذ المعروف ‎fam‏ (انظر المرجع ‎(Pearson, Proc.
Soc.
Exp.
Biol. 91, 95 101 (1956)‏ لاختبار فعالية المركبات بالصيغة 1 أو ‎Ladd‏ ضد التهاب المفاصل. ويمكن معالجة التهاب المفاصل المساعد باستخدام جدولين زمنيين مختلفين لإعطاء الجرعات: إما ‎(i)‏ وقت بدء التمنيع هه باستخدام ‎sale‏ ‏مساعدة (جرعات وقائية ‎¢(prophylactic dosing‏ أو من اليوم الخامس عشر من تحديد الاستجابة
‎Yo‏ المتعلقة بالتهاب المفاصل ‎Cle ja)‏ علاجية ‎(therapeutic dosing‏ ويفضل استخدام جدول
‎YA
ما لإعطاء الجرعات العلاجية. وللمقارنة؛ يُعطى ‎hie‏ من أكسجيناز حلقي-؟ 2«ددمعن«ماءرن؛ مثل ©-برومو-7-( -فلوروفنيل)-3-[+ -(مثيل كبريتونيل) فنيل] ثيوفين ‎5-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]thiophene‏ أو ثنائي كلوفناك ‎diclofenac‏ إلى مجموعة مستقلة. ° وبالتفصيل؛ تُحقن ذكور جرذان ‎Wistar Ss‏ )© حيوانات لكل مجموعة؛ تزن حوالي ‎Yoo‏ غم؛ مُزودة من ‎fa Credo su S Ud)‏ فرنسا) في الأدمة ‎cintra-dermally (id)‏ عند أسفل الذيل = ‎١1‏ مل من زيت معدني يحتوي على ‎١7‏ ملغم من عصية تدرن فطرية ‎cl 3X dss Mycobacterium tuberculosis‏ بالحرارة. وتعالج الجرذان بمركب الاختبار (حيث يعطى بمقدار 7 ‎٠١‏ أو ‎٠‏ ملغم/كغم عن طريق الفم مرة كل يوم)؛ أو بمادة ناقلة ‎٠‏ (ماء) من اليوم الخامس عشر إلى اليوم الثاني والعشرين (جدول إعطاء جرعات علاجية). وعند نهاية التجربة؛ يقاس انتفاخ ‎swelling‏ المفاصل الرسلغية ‎tarsal joints‏ بواسطة فرجار دقيق لقياس السماكة. وتُحسب نسبة تثبيط انتفاخ كف الحيوان بالرجوع إلى الحيوانات المصابة بالتهاب المفاصل والتي تم معالجتها باستخدام مادة ناقلة (تثبيط قدره صفر؟) والحيوانات ‎gud)‏ 45 المعالجة باستخد ام مادة ناقلة (تثبيط قدره ‎(BY‏ ‎vo‏ وبالاستناد إلى هذه الدراسات؛ يكون مركب بالصيغة 1 مناسبا بشكل مدهش لمعالجة الأمراض الالتهابية (خاصة الروماتزمية أو الرثيانية). وعلى أساس فعاليتها كمثبطات لنشاط كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ل 7 تثبط مركبات بالصيغة 1 ‎Vol‏ نمو الأوعية الدموية وهكذاء على سبيل المثال؛ فإنها تكون ‎Aad‏ ضد عدد من الأمراض المقترنة بتكوّن الأوعية غير المنتظم؛ خاصة الأمراض > الناشئة عن تكون جديد للأوعية العينية؛ وخصوصاً اعتلالات ‎Jie (dual‏ اعتلال الشبكية بسبب داء السكري أو الانحلال البقعي المرتبط بالعمر ‎٠‏ الصدفية؛ الورم الأرومي الوعائي الدموي؛ مثل الورم الوعائي ‎og gel‏ اضطرابات التكائر الخلوي للغشاء المتوسط ‎mesangial‏ ‎Jie «cell proliferative disorders‏ أمراض ‎ISU‏ المزمنة أو الحادة ‎chronic or acute renal‏ 5م مثلاً اعتلال الكلية بسبب داء السكري ‎«diabetic nephropathy‏ تصللتب الكلية الخبيث ‎malignant nephrosclerosis Yo‏ متلازمة اعتلال الأوعية الشعرية الدموية التجلطي ‎YAEL.‏ yo
‎thrombotic microangio-pathy syndromes‏ أو رفض زراعة الأعضاء ‎«transplant rejection‏ أو على وجه الخصوص مرض الكلية الالتهابي ‎cinflammatory renal disease‏ مثل التهاب كبيبات الكلية ‎glomerulonephritis‏ خاصة _الالتهاب المتشعب للغشاء المتوسط لكبيبات الكلية ‎cmesangioproliferative glomerulonephritis‏ متلازمة انحلال الدم البوليني ‎haemolytic-uraemic‏ ‎syndrome °‏ اعتلال الكلية بسبب ‏ داء السكري؛ تصلتب الكلية الموتر ‎hypertensive‏ ‎(Lah nephrosclerosis‏ الشرايين (اثيروما) ‎atheroma‏ معاودة التضيّق الشرياني ‎arterial‏ ‎restenosis‏ أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ الالتهاب الحاد ‎«acute inflammation‏ أمراض التليف ‎fibrotic disorders‏ (مثل_التليف الكبدي ‎«(hepatic cirrhosis‏ مرض السكري 65 _داء_البطانة الرحمية؛ الربو المزمن؛ ‎clad‏ شرياني أو عصيدي بعد زراعة
‎١‏ الأعضاء؛ اضطرابات ‎Slay‏ العصبي ‎disorders‏ 006" 0 د وخصوصاً الأمراض المتعلقة بالناميات الشاذة متل سرطان الدم؛ وخصوصا سرطان الدم الأرومي اللمفي الحاد ‎cacute lymphoblastic leukaemia‏ سرطان الدم النخاعاني الحاد ‎acute myeloid leukaemia‏ وسرطان الدم النخاعاني المزمن ‎chronic myeloid leukaemia‏ و "أورام سائلة' ‎(Al‏ ‏وخصوصاً تلك التي تعبر عن ‎KDR ceKit‏ أو ‎fit]‏ والأور ام الصلبة؛ خصوصاً سرطان الثدي
‎cbreast cancer Ve‏ سرطان القولون ‎«colon cancer‏ سرطان الرئة ‎lung cancer‏ (خصوصاً سرطان الرئة صغير ‎«(small-cell lung cancer Wal‏ سرطان البروستات أو سركومة كابوزي ‎Kaposi's sarcoma‏ ويشبط المركب بالصيغة ‎I‏ (أو أكسيد نتروجيني ‎N-oxide‏ منه) نمو الأورام ويعتبر ‎Lule‏ بشكل خاص لمنع الانتشار الأنبثاثي ‎metastatic spread‏ للأورام ونمو النقائل
‎.micrometastases ‏الدقيقة‎
‏ط ويمكن أن يُعطى مركب بالصيغة ‎T‏ منفرداً أو في توليفة مع عامل علاجي آخر واحد أو أكثر ؛ مع إمكانية إعطاء توليفة علاجية على شكل توليفات ثابتة أو إعطاء مركب ‎Gy‏ ‏للاختراع وعامل علاجي آخر واحد أو أكثر بترتيب تعاقبي أو إعطاء كل منهما بشكل مستقل
‏عن ‎AY‏ أو الإعطاء التوليفي لتوليفات ثابتة وعامل علاجي آخر واحد أو أكثر. وبجانب
‏ذلك أو بالإضافة إلى ذلك يمكن أن يعطى مركب بالصيغة 1 لمعالجة الأورام بصفة خاصة
‎yo‏ بالاشتراك مع العلاج الكيميائي ‎chemotherapy‏ العلاج بالأشعة ‎«radiotherapy‏ المعالجة
‏ف
A
‏أو توليفة منها. وتكون‎ «surgical intervention ‏المناعية لاة:010016»_التدخل الجر احي‎ ‏المعالجة طويلة الأمد ممكنة على حار سواء كما هي المعالجة المساعدة في سياق استراتيجيات‎ ‏المعالجات الأخرى؛ كما وصف أعلاه. ومن المعالجات الأخرى الممكنة المعالجة للمحافظة‎ chemopreventive ‏على وضع المريض بعد تراجع الورم + أو حتى معالجة كيميائية وقائية‎ . ‏على سبيل المثال في المرضى المعرضين للخطر‎ «therapy ° ‏وتكون العوامل العلاجية لتوليفة محتملة بوجه خاص عبارة عن مركب واحد أو أكثر‎
Wall ‏أو المركبات السامة بالنسبة‎ cytostatic compounds ‏من المركبات المبطئة للخلايا‎ ‏عامل أو عدة عوامل معالجة كيميائية تُختار من‎ (Jad ‏على سبيل‎ «cytotoxic compound ‏لمتعدد أمين‎ biosynthesis ‏دون تحديد؛ مثبط تخليق حيوي‎ OS ‏المجموعة التي تتكون من؛‎ serine/threonine ‏مطبط لكيناز بروتيني» وخاصة كيناز بروتيني سيريني/تريونيني‎ polyamine ١ «tyrosine protein kinase ‏كيناز بروتيني © أو كيناز بروتيني تيروسيني‎ Je protein kinase «epidermal growth factor ‏مستقبل لعامل النمو البشروي‎ tyrosine kinase ‏مثل كيناز تيروسين‎ (TFN ‏10617-بيتا أو‎ Jie negative growth regulator ‏منظم نمو سلبي‎ «cytokine ‏سيتوكين‎ ‏مثبط التأثير المتبادل لحقل 2 مع بروتين مفسفر‎ caromatase inhibitor ‏مثبط الأروماتاز‎
I ‏مشبطات توبوأيزومراز‎ cantiestrogens ‏مضادات الإستروجين‎ «phosphorylated protein Ve
Jal se «topoisomerase 11 inhibitors II ‏مثبطات توبوأيزومراز‎ ctopoisomerase 1 5 ‏مضاد‎ alkylating agents ‏عوامل مؤلكلة‎ ¢microtubule active agents ‏أنبوبية دقيقة‎ AC a8 ‏مركبات أخرى‎ eplatin ‏مركبات بلاتين‎ «antineoplastic antimetabolites ‏أيضي لتكوين الأورام‎ ‏مضادات‎ cgonadorelin agonists ‏مضادة لتكون الأوعية؛ شادّات هرمون جونادوريلين‎ ‏وتراستوزوماب‎ bisphosphonates ‏فوسفونات‎ (SB CLS pe canti-androgens ‏الأندروجين‎ Y. .trastuzumab
N-oxides ‏وبوجود مجموعات من المركبات المفضلة بالصيغة 1 وأكاسيدها النتروجينية‎ ‏المذكورة فيما يلي؛ قد تستخدم بشكل معقول تعاريف اليد اثل من التعاريف العامة المذكورة آنفاء‎ ‏على سبيل المثال؛ للاستعاضة عن تعاريف عامة بشكل أكثر بتعاريف أكثر تخصصاً أو بشكل‎ ‏خاص بتعاريف تتميز في أنها مفضلة؛‎ ©
YALE
VY
‏حيث يكون للشقات‎ J ‏وعلاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع باستخدام مركب بالصيغة‎ ‏والرموز المعاني المحددة أعلاه؛ أو استخدام أكسيد نتروجيني 1-0106 منه أو ملح مقبول‎ ‏لتحضير منتج صيدلي لمعالجة اعتلال الشبكية أو الانحلال البقعي المرتبط بالعمر.‎ die ‏صيدلياً‎ ‏وعلاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة مرض متعلق بالناميات الشاذة‎ ‏تشمل إعطاء‎ «VEGF — Jie tyrosine kinase ‏يتجاوب مع تثبيط فعالية كيناز تيروسين‎ ٠ ‏حيث يكون‎ die Wana ‏مركب بالصيغة 1 أو أكسيد نتروجيني 10806 منه أو ملح مقبول‎ ‏ضد المرض المذكور؛ إلى حيوان من‎ Aad ‏للشقات والرموز المعاني المحددة أعلاه؛ بكمية‎ ‏الحيوانات ذوات الدم الحار يحتاج إلى هذه المعالجة.‎ ‏يتعلق الاختراع بطريقة لمعالجة اعتلال الشبكية أو الانحلال البقعي‎ lly ‏وعلاوة على‎ ‏منه أو ملح‎ N-oxide ‏المرتبط بالعمر؛ تشمل إعطاء مركب بالصيغة 1 أو أكسيد نتروجيني‎ - ٠ ‏ضد‎ Aad ‏بكمية‎ ode ‏حيث يكون للشقات والرموز المعاني المحددة‎ ede Wasa ‏مقبول‎ ‏المرض المذكور؛ إلى حيوان من الحيوانات ذوات الدم الحار يحتاج إلى هذه المعالجة.‎ ‏حيث‎ I ‏ويتعلق الاختراع على وجه التحديد بمركب بالصيغة‎ ‏منخفض الوزن الجزيئي؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ H ‏ب يمثل‎ ‏منخفض الوزن الجزيئي؛‎ alkyl ‏يمثل 7 أو ألكيل‎ 8 ve ‏و‎ «trifluoromethyl ‏يمثل ثلاتي فلورومثيل‎ Ry 0 ‏يمثل‎ X ‏أو زمير تناوبي منه؛‎ Neoxide ‏وبأكسيد نتروجيني‎ ‏أو زميره التناوبي.‎ Noxide ‏وبملح هذا المركب؛ أكسيده النتروجيني‎ ‏وبشكل مفضل؛ يتعلق الاختراع على وجه التحديد بمركب بالصيغة 1 حيث‎ Y (methyl ‏مقيل‎ of H ‏يمثل‎ Ry methyl ‏أى مثيل‎ H ‏مع يمثل‎ ‏و‎ trifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ JOU Jo Ry ‏0؛‎ Jr X ‏وبزميره التناوبي؛ و‎ YO
VAS
ا بملح هذا المركب أو زميره التناوبي. وبعبارة أدق؛ تسُعطى الأفضلية إلى المركبات التالية بالصيغة 1 ملح هيدروكلوريد 7-[[7-مثوكسي-7-بيريدينيل] مثيل] أمينو ‎(2D) YIN‏ فلورومثيل) ‎[Jd‏ بنزاميد ‎methyl Jamino-N-[3-(trifluoromethyljphenylJbenza-‏ ا بهت تيم 3-و:0ط6-021]]-2 ‎«mide hydrochloride salt °‏ "7 -مثوكسي-؟-بيريدينيل] مثيل] أمينو ‎(D0) em VIN‏ فلورومثيل) فنيل] بنزاميد ‎«2-[[6-methoxy-3 -pyridinyljmethyl] amino-N-[2-methyl-3 ~(triflucromethyl)phenylJbenzamide‏ ‎ST 7"‏ هيدرو -7-أكسو -7-بيريديئيل) مثيل] أمينو]-[7-(ثلاثي فلورومثيل) فنيل] ‎2-[{(1,6-dihydro-6-0x0-3 -pyridinyl)methyl] amino]-[3-(triflucromethyl)phen- aad yh‏ ‎«yl]benzamide ٠١‏ و ‎JIT‏ +-ثائي هيدرو -7-أكسو-7-بيريدينيل) مثيل] ‎Td YIN Ld‏ فلورو -مثيل) فنيل] بنزاميد ‎6-dihydro-6-0x0-3-pyridinyl)methyl]amino)-N-[2-methyl-3-‏ 1({[-2 ‎«(trifluoro-methyl)phenyl) -benzamide‏ وزمرائها التناوبية؛ ‎٠‏ أو أملاح هذه المركبات أو زمرائها التناوبية. وقد ‎wang‏ مركب وفقاً للاختراع بعمليات معروفة بحد ذاتهاء رغم أنها غير مستخدمة حتى الآن لتحضير المركبات الجديدة ‎Bg‏ للاختراع الراهنء وخاصة عملية تتميز في أنه لتخليق مركب بالصيغة 1 حيث ‎Ry‏ يمثل ألكيل ‎allyl‏ منخفض الوزن الجزيئي والرمزان الباقيان ‎Rs‏ و ب كما ‎We‏ بالنسبة لمركب بالصيغة ‎oT‏ حيث تتم مفاعلة مركب بالصيغة ‎IT‏ ‏0 ‎Sane‏ ‎NH, R,‏ ‎Y.‏ )11( ‎YAEL‏
حيث ‎sR‏ يع كما ‎Wye‏ بالنسبة لمركب بالصيغة ‎ol‏ مع مركب كربوتيل ‎carbonyl‏ ‏بالصيغة ‎II‏ ‏0 ‏ِ ‏وار )00 حيث ‎X‏ يمثل © أو 5 و ,8 يمثل ألكيل ‎alkyl‏ منخفض الوزن الجزيئي بوجود عامل ° مختزل ‎«reducing agent‏
حيث توجد ‎Lad‏ المركبات الأولية بالصيغتين 17 و ‎TIT‏ بحيث تكون المجموعات الوظيفية في صورة موقاة؛ عند الضرورة؛ و/أو في صورة أملاح؛ شريطة وجود مجموعة مكونة للملح ‎os‏ يكون التفاعل بالشكل الملحي ممكنا؛ بحيث تتم إزالة ‎A‏ مجموعات واقية ‎groups‏ 8 في مشتقة موقاة لمركب بالصيغة 1؛
‎٠‏ وإذا حبذ ذلك؛ ‎Jong‏ مركب بالصيغة 1 يمكن الحصول عليه إلى مركب آخر بالصيغة 1 أو أكسيد انتروجيني ‎Nooxide‏ منه؛ ويُحوّل مركب حر بالصيغة 1 إلى ملح؛ ‎Sindy‏ ملح مركب بالصيغة ‎(Sal‏ الحصول عليه إلى مركب حر أو ملح ‎OA)‏ و/أو يُفصل مزيج من مركبات زميرية بالصيغة 1 إلى زمراء ‎isomers‏ مستقلة. الوصف التفصيلي للألكلة المختزلة ‎reductive alkylation‏
‏في وصف مفصل على نحو أوفى للعملية المذكورة أدناه؛ تكون الرموز ‎Ry (Ry‏ يها و ‎X‏ كما عرفت بالنسبة لمركبات بالصيغة ]؛ ما لم يُذكر خلاف ذلك.
‏وقد يكون مركب الكربونيل اهه» بالصيغة ‎I‏ موجودا ‎Lind‏ على شكل مشتقة فعّالة؛ غير أنه يفضل الألدهيد ‎aldehyde‏ الحر أو الكيتون ‎ketone‏ الحر. وتكون المشتقات المتفاعلة للمركبات بالصيغة ‎IT‏ على سبيل المثال ؛ عبارة عن نواتج 7 إضافة من ثنائي كبريتيت ‎bisulfite‏ مقابلة أو تحديداً مركبات شبه أسيتال ‎¢semiacetals‏ مركبات أسيتال ‎cacetals‏ مركبات شبه كيتال ‎semiketals‏ أو مركبات كيتال 5 من مركبات بالصيغة مضا
1 مع كحولات ‎calcohols‏ على سبيل ‎(Jad‏ ألكانو لات ‎alkanols‏ أو تيو أسيتالات ‎thioacetals‏ ‏أو ثبوكيتالات ‎thioketals‏ منخفضة الوزن الجزيئي من مركب بالصيغة ‎IT‏ مع مركبتانات ‎Jie mercaptans‏ مركبات كبريتيد الألكان 8 منخفضة الوزن الجزيئي. ويفضل أن تجرى عملية الألكلة المختزلة مع عملية هدرجة ‎hydrogenation‏ & وجود ‎c‏ حفاز ‎ccatalyst‏ وخاصة حفاز من فلز نبيل ‎metal catalyst‏ عاطم ‎Jie‏ البلاتين ‎«platinum‏ أو بوجه خاص البلاديوم ‎palladium‏ الذي يُفضل أن يكون مرتبطاً مع مادة حاملة؛ مثل الكربون ‎«carbon‏ أو حفاز من فلز ثقيل ‎cheavy metal catalyst‏ مثل نيكل راني ‎(Raney nickel‏ عند ضغط عياري أو عند ضغط يتراوح من ‎٠.١‏ إلى ‎٠‏ ميغاباسكال ‎<MegaPascal (Mpa)‏ أو مع عملية اختزال بواسطة ‎he complex hydrides AS fe Shyu‏ مركبات ‏ بوروهيدريد ‎cborohydrides \‏ خاصة مركبات سيانوبورو هيدريد لفلزات قلوية ‎alkali metal‏ 000ه» على سبيل المثال سيانوبورو هيدريد الصوديوم ‎«sodium cyanoborohydride‏ في وجود حمض ملائم؛ وتفضل الأحماض الضعيفة ‎lot‏ مثل أحماض ألكان كربو كسيليك ‎alkanecarboxylic acids‏ منخفضة الوزن الجزيئي ؛» وخاصة حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ أو حمض الكبريتونيك ‎(Je sulfonic acd‏ حمض بارا-تولوين ‎Vo‏ الكبريتونيك ‎¢p-toluenesulfonic acid‏ في مذيبات مألوفة؛ على سبيل المثال؛ كحولات؛ مثل الميثانول ‎methanol‏ أو الإيثانول ‎cethanol‏ أو الإيثرات ‎cethers‏ على سبيل المثال إيثرات حلقية ‎Jie cyclic ethers‏ رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ في وجود أو غياب الماء. المجموعات الواقية إذا كانت مجموعة وظيفية أخرى واحدة أو أكثر؛ على سبيل المثال مجموعة ‎Y.‏ كربوكسي 80077 هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎«amino‏ أو مركبتو ‎cmercapto‏ موقاة أو بحاجة للوقاية في مركب بالصيغة 1 أو ‎I‏ لأنها ينبغي أن لا تشارك في التفاعل. فإن هذه المجموعات هي كتلك التي تُستخدم ‎fale‏ في تخليق مركبات ببتيد ‎cpeptide‏ وأيضاً مضادات حيوية من سيفالوسبورين ‎cephalosporin‏ وبنسلين ‎penicillin‏ وكذلك مشتقات الأحماض النووية ‎nucleic acids‏ والمواد السكرية. ‎YAS‏
YA
‏في المصادر وينبغي أن تعمل على وقاية‎ Sal ‏وقد توجد المجموعات الواقية‎ ‏المجموعات الوظيفية المعنية ضد تفاعلات ثانوية غير مرغوب فيهاء مثل تفاعلات الأسيلة‎ ‏الحلملة‎ oxidations ‏الأكسدة‎ cesterifications ‏الأسترة‎ cetherifications ‏الإيثرة‎ cacylations ‏»؛ وتفاعلات مشابهة. ومن مميزات المجموعات الواقية أنها تكون ملائمة للإزالة‎ 5
Jay) ‏تفاعلات ثانوية غير مرغوبة؛ عادة عن طريق الحلملة؛‎ A ‏دون‎ gl ‏بسهولة؛‎ ١ ‏تحت ظروف مماثلة‎ Dla (Lad enzyme activity ‏أو بفعالية إنزيمية‎ photolysis ‏التحلل الضوئي‎ ‏للظروف الفسيولوجية؛ وأنها غير موجودة في النواتج النهائية. ويعرف المختص المجموعات‎ ‏الواقية التي تكون ملائمة في التفاعلات المذكورة أعلاه أو فيما يلي؛ أو يمكنه بسهولة أن‎ ‏يحدّدها.‎ ‏مجموعات وظيفية من هذا القبيل بهذه المجموعات الواقية؛‎ By ‏وقد وصفت‎ ye ‏وكذلك تفاعلات إزالتها على سبيل المثال في أبحاث مرجعية‎ denis ‏والمجموعات الواقية‎
J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic ‏قياسية؛ مثل ما جاء في المراجع‎
T. W. Greene, "Protective Groups «Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973 "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross «in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 "Methoden der «¢and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981 yo organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume
H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, ¢ 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974
Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield
Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide ‏وق‎ «Beach, and Basel 1982 und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Y.
Verlag, Stuttgart 1974 ‏خطوات إضافية للعملية‎ ‏قد تتُحضتّر أملاح مركب بالصيغة 1 باستخدام مجموعة مكونة للملح بطريقة معروفة‎ ‏بحد ذاتها. بالتالي يمكن الحصول على أملاح ناتجة بإضافة أحماض لمركبات بالصيغة 1 عن‎ ‏وقد يُحولٌ‎ a0 anion exchange reagent ‏طريق المعالجة بحمض أو كاشف تبادل أنيوني‎ Yo
YAEL
YY dihalogenide ‏ملح يحتوي على جزيئين حمضيين (على سبيل المثال ثنائي هالوجينيد‎ Lad ‏لمركب بالصيغة 1( إلى ملح يحتوي على جزيء حمضي واحد لكل مركب (على سبيل المثال‎ ‏إجراء هذا عن طريق التسخين إلى أن يتم‎ (Kays ¢(monohalogenide ‏أحادي هالوجينيد‎ ‏الحصول على صهارة؛ أو على سبيل المثال عن طريق التسخين مع المحافظة على المادة في‎ ‏عند درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال عند درجة حرارة‎ Je ‏الحالة الصلبة تحت خواء‎ o ‏بحيث يطرد جزيء حمضي واحد لكل جزيء من مركب‎ IV ‏إلى‎ ١8١ ‏تتراوح من‎ .1 ‏بالصيغة‎ ‏باستخدام‎ Mie ‏ويمكن عادة تحويل الأملاح إلى مركبات حرة؛ عن طريق المعالجة‎ ‏ملائمة؛ على سبيل المثال باستخدام مركبات كربونات فلز قلوي‎ basic agents ‏عوامل قاعدية‎ alkali metal | ‏كربونات فلز قلوي هيدروجينية‎ OLS ye «alkali metal carbonates \ ‏وعادة باستخدام‎ «alkali metal hydroxides ‏أو هيدروكسيدات فلز قلوي‎ chydrogencarbonates .sodium hydroxide ‏أو هيدروكسيد الصوديوم‎ potassium carbonate ‏كربونات البوتاسيوم‎
J ‏بالصيغة‎ anthranilic acid amide ‏ويمكن أن يفاعل أيضاً أميد حمض الأنثر انيليك‎ ‏كما عرفا‎ Ry ‏و‎ Ry ‏منخفض الوزن الجزيئي والرمزان الباقيان‎ alkyl ‏يمثل ألكيل‎ Ry ‏حيث‎ ‏بالنسبة لمركب بالصيغة 1 يتم الحصول عليه بتفاعل المركبات بالصيغة !1 والصيغة 111 وفقاً‎ ١
R, ‏حيث‎ I ‏بالصيغة‎ anthranilic acid amide ‏للعملية التالية مما يزود أميد حمض الأنثر انيليك‎ ‏بالصيغة 1 حيث .8 يمثل‎ anthranilic acid amide ‏ويعالج أميد حمض الأنثر انيليك‎ HJ ‏لمدة‎ trimethylsilyl iodide ‏منخفض الوزن الجزيئي مع يوديد ثلاني مثيل سليل‎ alkyl ‏ألكيل‎ ‏ساعة عند درجة حرارة تتراوح بين 46م و 6لأم في‎ Yo ‏إلى‎ Ye ‏زمنية تتراوح من حوالي‎ ‏ذلك‎ bg cchloroform ‏مثل الكلوروفورم‎ chalogenated alkane ‏مثلا ألكان مهلجن‎ De ‏مذيب‎ Ye .methanol ‏اختياري معالجة بالميثاتول‎ JS ‏الظروف العامة للعملية‎ ‏يمكن أن تُجرى كافة خطوات العملية المذكورة في هذا البيان تحت ظروف التفاعل‎ ‏ويفضل تحت تلك الظروف المذكورة بالتحديدء في غياب أو عادة في وجود مذيبات‎ Ady peal ‏أو مواد مخففة؛ ويفضل تلك المواد الخاملة بالنسبة للكواشف المستخدمة والقادرة على إذابة‎ Yo ‏عا‎
YY
‏أو العوامل‎ condensing agents ‏العوامل المكثفة‎ ٠ ‏تلك الموادء في غياب أو وجود الحفازات‎ ‏ما تكون‎ sale ‏التي‎ don exchangers ‏المبادلات الأيونية‎ Jie ¢neutralisiing agents ‏المعادلة‎ ‏اعتماداً على نوع‎ HT ‏على سبيل المثال على شكل أيون‎ «cation exchangers ‏مبادلات كاتيونية‎ ‏التفاعل و/أو المواد المتفاعلة عند درجة حرارة منخفضة؛ عادية أو مرتفعة؛ على سبيل المثال‎ eres ‏في المدى من -١٠٠م إلى حوالي 198 م؛ ويفضل من حوالي -80م إلى حوالي‎ ٠ ‏؛ عند درجة حرارة الغرفة؛ عند درجة حرارة تتراوح‎ Sem Ye Ae ‏على سبيل المثال من‎ ‏عند درجة غليان المذيب المستخدم؛ تحت الضغط الجوي أو في وعاء‎ ate ‏من -١7م إلى‎ ‏تحت الضغط؛ و/أو في جو خامل؛ على سبيل المثال‎ Dubie ‏مغلق ؛ حيث يكون إجراء العملية‎ : nitrogen ‏أو النتروجين‎ argon ‏في جو من الأرغون‎ ‏وقد توجد الأملاح في جميع المركبات الأولية والعابرة؛ إذا كانت هذه المركبات تشمل‎ ١ ‏خلال تفاعل هذه المركبات؛ شريطة أن لا‎ Load ‏مجموعات مكونة للملح. وقد توجد الأملاح‎ ‏يُعوّق التفاعل بذلك.‎ ‏وتشمل المذيبات التي يمكن اختيارها والتي تكون ملائمة للتفاعل المعني على سبيل‎ ‏عادة ألكانوات منخفضة الوزن الجزيئي-ألكيل منخفض الوزن‎ cesters ‏المثال؛ ماء؛ إسترات‎ ‏الإطاء1ة» إيثرات‎ acetate ‏أسيتات ثنائي إثيل‎ Sa lower alkyl-lower alkanoates sad Vo ‏أو إيثرات‎ diethylether ‏ثنائي إثيل إيثر‎ Sia «aliphatic ethers ‏إيثرات أليفاتية‎ sale cethers ‏هيدروكربونات عطرية سائلة‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ Sia ccyclic ethers ‏حلقية‎ ‎«alcohols ‏كحولات‎ ctoluene ‏أو تولوين‎ benzene ‏بنزين‎ sale liquid aromatic hydrocarbons ‏نتريلات‎ ¢1- or 2-propanol ‏أو "-بروبانول‎ -١ ‏أو‎ ethanol ‏ايثانول‎ ¢methanol ‏عادة ميثانول‎ ‏ثنائي‎ sale Aisles hydrocarbons ‏هيدروكربونات‎ cacetonitrile ‏أسيتونتريل‎ sole «nitriles ‏أ‎ ‏ثنائي مثيل فورماميد‎ sale acid amides ‏أميدات الحمض‎ «dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‎heterocyclic nitrogen ‏قواعد؛ عادة قواعد نتروجينية حلقية غير متجانسة‎ cdimethylformamide ‏عادة أحماض ألكان‎ «carboxylic acids ‏ببريدين عص101ور0؛ أحماض كربوكسيلية‎ Ss bases ‏حمض الأسيتيك‎ She ‏منخفضة الوزن الجزيئي؛‎ alkanecarboxylic acids ‏كربوكسيليك‎ ‏أنهيدريدات‎ sale ‏مناو«مطتهه؛_‎ acid anhydrides ‏أنهيدريدات حمض الكربوكسيليك‎ cacetic acid Yo
YAS.
Ye ‏مثلا أنهيدريد الأسيتيك‎ lower alkane acid anhydrides ‏حمض ألكان منخفض الوزن الجزيئي‎ ‏هيدروكربونات 0005 حلقية؛ خطية أو متفرعة؛ عادة هكسان حلقي‎ cacetic anhydride
Wie ‏أو مزائج من هذه المذيبات؛‎ isopentane ‏أو أيزوبنتان‎ hexane ‏هكسان‎ «cyclohexane ‏محاليل مائية؛ ما لم يُذكر خلاف ذلك في وصف العملية. وقد تسُستخدم مزائج من هذه‎ ‏أو التوزيع‎ chromatography ‏في المعالجة؛ على سبيل المثال خلال الاستشراب‎ Lal ‏المذيبات‎ ٠ .distribution ‏ويمكن أيضا الحصول على المركبات بالصيغة !0 بما في ذلك أملاحهاء على شكل‎ ‏مركبات هيدرات >هبث» أو يمكن أن تحتوي بلوراتهاء علىسبيل المثال؛ على المذيب‎ (solvates ‏كذوابات‎ 3353 3a) crystallization ‏المستخدم للتبلور‎ ‏للعمليات وخطوات العملية‎ Gy 1 ‏مركب بالصيغة‎ Sand ‏وفي التجسيد المفضل؛‎ ve ‏المحدّدة في الأمثلة أو بالقياس عليها.‎ ‏عمر‎ gia ‏وتعتمد جرعة المقوم الفعّال على عوامل متعددة تشمل نوع الحالة؛‎ ‏وزنه؛ جنسه وحالته الصحية؛ شدة الحالة المراد علاجها؛ طريقة الإعطاء؛ عمل‎ a al ‏الكلية والكبد عند المريض؛ والمركب المحدّد المستخدم. ويمكن لطبيب؛ أو طبيب سريري أو‎ ‏من العقار اللازمة‎ AE dl) ‏طبيب بيطري ذي ممارسة عادية؛ بسهولة تحديد ووصلف الكمية‎ ١ ‏لمنع تطور الحالة؛ مقاومتها أو إيقافها. وتتطلب الدقة المثلى في تحديد تركيز العقار ضمن‎ ‏المدى الذي يعطي الفعالية المطلوبة دون سمية نظام يعتمد على الحركيات الخاصة بوفرة‎ ‏العقار عند المواقع المستهدفة. وهذا يقتضي أن يؤخذ بعين الاعتبار توزيع العقار؛ توازنه‎ ‏والتخلص منه.‎ ‏وخاصة مقدار‎ (Jind ‏بتراكيب صيدلية تشتمل على مقدار‎ Lad ‏الاختراع‎ Gls
Al, AY) ‏حمض‎ ad ‏فال في معالجة أحد الاضطرابات المذكورة أعلاه؛ من‎ ‏أو زمير تناوبي منه مع مواد‎ N-oxide ‏بالصيغة 1 أو أكسيد نتروجيني‎ anthranilic acid amide ‏أو معوي 016:81؛ على سبيل‎ topical ‏حاملة مقبولة صيدلياً تكون مناسبة لإعطاء موضعي‎ ‏أو إعطاء بطريق غير معوي‎ rectal ‏أو عن طريق المستقيم‎ oral ‏المثال عن طريق الفم‎ ‏وقد تكون عضوية أو غير عضوية؛ صلبة أو سائلة.‎ parenteral administration Ye ‏ما‎
Yo ‏أو الكبسولات الجيلاتينية‎ tablets ‏ويُستخدم للإعطاء بالفم بوجه خاص الأقر اص‎ ‏التي تشمل المقوم الفعّال مع المواد المخففة؛ على سبيل المثال لاكتوز‎ gelatin capsules ‏و/أو مواد مزلقة‎ glycerol ‏غليسرول‎ 4/5 cmannitol ‏مانيتول‎ cdextrose ‏دكستروز‎ <lactose ‏وقد تشتمل الأقراص أيضاً على‎ polyethylene glycol ‏و/أو غليكول متعدد الإثيلين‎ lubricants magnesium aluminum ‏مواد رابطة 5 :؛ على سبيل المثال سليكات الألمنيوم والمغنيسيوم‎ > ‏القمح أو الأرز جيلاتين» مثيل السليلوز‎ Al ‏نشا‎ Jae 8 ‏انشوية‎ J se 6
As sodium carboxymethylcellulose ‏سليلوز الصوديوم‎ Jie ‏كربوكسي‎ emethylcellulose ‏على سبيل‎ «disintegrators ‏وإن لزم؛ مفتتات‎ «polyvinylpyrrolidone ‏متعدد فينيل بيروليدون‎ ‏ألجينات‎ Jie aie ‏ملح‎ alginic acid ‏حمض ألجينيك‎ agar ‏المثال مواد نشوية؛ آجار‎ ‏مواد ممتزة‎ «effervescent mixtures ‏و/أو مزائج فوارة‎ sodium alginate ‏الصوديوم‎ ye ‏الممكن‎ (jas sweeteners 4 laa ‏ومواد‎ flavorings ‏منكهة‎ J se edyes ‏أصباغ‎ «adsorbents ‏للاختراع الراهن على شكل تراكيب تعطى‎ Gay ‏عقاقيرياً‎ AC ail) ‏أيضاً استخدام المركبات‎ ‏التراكيب‎ L275 ‏وقد‎ infusion solutions ‏بطريق غير معوي أو على شكل محاليل تسريب‎ ‏على سبيل المثال مواد حافظة‎ cexcipients ‏و/أو قد تشتمل على سواغات‎ Adal do Jats ‏مواد‎ lf 5 wetting agents ‏ترطيب‎ Jel se stabilisers ‏مواد مثبتة‎ +8 Vo ‏و/أو‎ osmotic pressure ‏أملاح لتنظيم الضغط الأسموزي‎ ¢solubilisers ‏مذيبة‎ J so cemulsifiers ‏والتي » إن لزم؛ قد‎ Gaal J) ‏التراكيب الصيدلية‎ san’ 9g buffers ‏محاليل منظمة للحموضة‎ ‏تشتمل على مواد أخرى فعلة عقاقيريا يتم تحضيرها بطريقة معروفة بحد ذاتهاء على سبيل‎ «confectioning ‏تحلية‎ «granulating ‏طحن‎ mixing ‏المثال بواسطة عمليات تقليدية من خلط‎ ‏فعّال (مقومات فئالة) بنسبة‎ asia ‏أو تجفيد 8 ير وتشمل على‎ dissolving ‏إذابة‎ Y. ‏إلى 448؛ وخاصة من حوالي )8 إلى حوالي 870 تقريبا.‎ 8١ ‏تتراوح تقريبا من‎ ‏على ذلك يتعلق الاختراع بتركيب صيدلي لمعالجة الأورام في حيوانات من‎ sles ‏مضادة للورم من مركب‎ Aad ‏ذوات الدم الحارء بما في ذلك البشرء يشتمل على جرعة‎ ‏وصف أعلاه أو ملح مقبول صيدلياً من هذا المركب مع مادة حاملة صيدلية.‎ LST ‏بالصيغة‎ ‎YALE
وبشكل إضافي؛ يزود الاختراع الراهن أميد حمض الأنثر انيليك ‎acid amide‏ متلتتصة2071 بالصيغة 1 أو أكسيد نتروجيني ‎Nooxide‏ أو زمير تناوبي منه؛ أو ملح مقبول صيدلياً من هذا المركب؛ ليستخدم في طريقة لمعالجة جسم الإنسان أو جسم الحيوان. ويتعلق_الاختراع_الراهن ‎Lad‏ باستخدام أميد حمض الأنثرانيليك ‎anthranilic acid amide ٠‏ بالصيغة 1 أو أكسيد نتروجيني ‎Nooxide‏ أو زمير تناوبي منه؛ أو ملح مقبول صيدلياً من هذا المركب؛ لتحضير منتج صيدلي لمعالجة مرض متعلق بالناميات الشاذة؛ اعتلال الشبكية أو الانحلال البقعي المرتبط بالعمر. وبالإضافة إلى هذاء يُقدم الاختراع الراهن طريقة لمعالجة مرض متعلق بالناميات الشاذة يتجاوب مع تثبيط نشاط كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ل ‎«VEGF‏ وتشمل هذه ‎٠‏ الطريقة إعطاء أميد حمض الأنثرانيليك ‎anthranilic acid amide‏ بالصيغة 1 أو أكسيد نتروجيني ‎of N-oxide‏ زمير تناوبي منه؛ أو ملح مقبول صيدلياً لأميد حمض الأنثر انيليك ‎anthranilic acid‏ ‎amide‏ هذاء أكسيده النتروجيني ‎N-oxide‏ أو زميره التناوبي » بكمية ‎A ad‏ ضد المرض المذكور؛ لحيوان من الحيوانات ذوات الدم الحار يحتاج لمثل هذه المعالجة. المواد الأولية ‎vo‏ إن المواد الأولية و/أو المركبات الوسيطة الجديدة؛ وكذلك عمليات تحضيرهاء هي موضوع هذا الاختراع أيضاً. وفي التجسيد المفضل؛ تُستخدم هذه المواد الأولية وتختار ظروف التفاعل كذلك حتى يصبح من الممكن الحصول على المركبات المفضلة. وتكون المواد الأولية بالصيغ ‎IV oI‏ و 37 معروفة؛ ومتوفرة تجارياء أو يمكن تخليقها وفقاً لطرق معروفة في التقنية أو بالقياس عليها. أ وعلى سبيل المثال؛ يمكن تحضير مركب بالصيغة ‎IT‏ باختزال مركب > 5 ‎nitro‏ ‏بالصيغة ‎dV‏ ‏٠ك‏
ب 0 ‎N R‏ ‎R‏ ‏حيث يع و ‎R;‏ لهما نفس المعاني المحددة ‎Gg‏ للصيغة 1. ويفضل أن يجرى الاختزال في وجود عامل ‎Jue pha J gal‏ كلوريد القصدير )1( ‎tin(IT) chloride‏ أو الهيدروجين ‎hydrogen‏ في وجود حفاز مناسب؛ مثل نيكل راني ‎Raney‏ ‎nickel ©‏ (ثم يفضل أن يُستخدم الهيدروجين ‎hydrogen‏ تحت ضغط؛ يتراوح مثلاً بين ؟ و ‎Yo‏ ‏بار) أو ‎SPO;‏ مذيب مناسب؛ ‎Sle‏ كحول ‎Jie calcobol‏ الميثانول ‎-methanol‏ ويفضل أن تتراوح درجة حرارة التفاعل بين درجة الصفر المئوي و 80ل وخصوصاً من ‎١١‏ إلى ‎٠‏ 7 2 . ويمكن الحصول على مركب نترو ‎nitro‏ بالصيغة ‎Vv‏ عن طريق تفاعل مشتقة ‎aan‏ ‎ye‏ منشط بالصيغة ‎VI‏ ‏0 ‎CO ١‏ ‎(VI) NO,‏ حيث 17 يمثل هالوجين ‎halogen‏ أو مجموعة أخر ى ملائمة سهلة الإزالة؛ مع أمين ‎amine‏ ‏بالصيغة 7 ‎HN 2. R,‏ ‎v) Re‏ ‎YAS‏
YA
‏ثنائي‎ Jie ccoupling agent ‏مثلاً في وجود عامل قرن‎ dd ‏للصيغة‎ Gig ‏كما حَدّدا‎ Ry ‏و‎ Ry ‏حيث‎ ‏هكسيل حلقي كربو ثنائي إيميد ع01001016«71000» .عند درجة حرارة تتراوح بين‎ ‏درجة الصفر المثوي و 9+0 م؛ ويفضل عند درجة حرارة الغرفة.‎ ‏وجميع المواد الأولية الباقية معروفة؛ ويمكن تحضيرها وفق عمليات معروفة؛ أو‎ ‏_يمكن الحصول عليها تجارياء وبالتحديد؛ يمكن تحضيرها باستخدام العمليات الموصوفة في‎ ١ ‏الأمثلة.‎ ‏وفي أثناء تحضير المواد الأولية؛ ينبغي وقاية المجموعات الوظيفية الموجودة والتي لا‎ ‏إن كان ذلك ضرورياً. وقد وصفت المجموعات الواقية المفضلة؛ وطرق‎ Jeli ‏تشترك في‎ ‏إدخالها وفصلها في فقرة ' المجموعات الواقية ' أو في الأمثلة.‎ ‏تحضيرها وفقآ لعمليات معروفة؛ أو‎ (Says ‏وجميع المواد الأولية المتبقية معروفة؛‎ Ve ‏يمكن الحصول عليها تجارياً؛ ويمكن تحضيرها تحديداً باستخدام العمليات الموصوفة في‎ ‏الأمثلة.‎ ‏وتساعد الأمثلة التالية في توضيح الاختراع دون تحديد نطاق الاختراع.‎ ‏ولقد قيست درجات الحرارة بالدرجات المئوية (م). وأجريت التفاعلات عند درجة‎ ‏حرارة الغرفة؛ ما لم يشار إلى خلاف ذلك.‎ Vo ‏الأمقلة‎ ‎١ ‏المثال المرجعي‎ ‏-مثوكسي-7-بيريدينيل] مثيل] أمينو -8-[؟-برومو-7-(ثلاثي فلورومثيل) فنيل]‎ [1-7 2-[[6-methoxy-3 -pyridinylJmethyl] amino-N-[4-bromo-3 ~(trifluoromethyl)pheny- ‏بنزاميد‎ ‏(غير مشمول في عناصر الحماية)‎ 1106028008 7 ‏ملي مول) من سيانوبورو هيدريد الصوديوم‎ ١3( ‏أضيف 4,80 غم‎
Foleo Sedge) ‏البالغ تركيزه 320« على دفعات خلال فترة‎ sodium cyanoborohydride ‏ملي مول)‎ © V) ‏غم‎ V, A+ cacetic acid ‏دقيقة إلى مزيج مقلب من 48,؟ مل من حمض الأسيتيك‎ ‏(مزود من‎ 6-methoxy-3-pyridinecarboxaldehyde ‏من “ -مثوكسي -7-بيريدين كربوكسالدهيد‎ ‏ملي مول) من ؟-أمينو-‎ TA) ‏غم‎ ١3,36 ‏سويسرا)؛ و‎ Buchs ‏بوخس‎ (Fluke ‏شركة فلوكا‎ ve
YAS
Ya 2-amino-N-(4-bromo-3- ‏تح( “برومو > 7-ثلاشي فلورومثيل فتيل)-بنزاميد‎ ‏مل من الميثانول‎ ٠ ‏في‎ (Y=) ‏(المحضر في الخطوة‎ trifluoromethylphenyl)-benzamide ‏المزيج لمدة 13 ساعة. وَبُتّر المذيب‎ Lago ‏عند درجة حرارة بلغت‎ methanol ‏مل من محلول مائي مشيع من‎ *<٠ ‏تحت ضغط مخف فنتج ركازا عولج باستخدام‎ ‏واستخلص ثلاث مرات‎ sodium hydrogen carbonate ‏كربونات الصوديوم الهيدروجينية‎ ° ‏في كل مرة. وجففت الخلاصات‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلورو ميثان‎ You ‏باستخدام‎ ‏فنتج المنتج الخام‎ aide ‏المذيب تحت ضغط‎ Jal ‏الممزوجة فوق ,00,50 رشلحت؛‎ silica gel ‏على هلام السليكا‎ column chromatography ‏الذي نقي بالاستشراب العمودي‎ ‏كلورو ميثان‎ SE ‏البالغ تركيزه في‎ ethyl acetate ‏بالتصويل باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏فنتج المركب‎ hexane OlSa—diethylether ‏وأعيد بلورته في ثنائي إثيل إيثر‎ dichloromethane ys ‏م.‎ ٠١-٠١١ ‏المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة متبلورة لونها بيج؛ درجة الانصهار:‎ ‏فلورومثيل فنيل) بنزاميد -2-4و1م2‎ (JOEY ses ‏7-نترو-<-(‎ Vm) ‏الخطوة‎ ‎bromo-3-tri fluoromethylphenyl)benzamide ‏ملي مول) من 7-أمينو-7-برومو بنزو ثلاثي‎ ٠ ) ‏أضيف محلول من 4,0 غم‎
Buchs ‏بوخس‎ «Fluka ‏(مزوئد من شركة فلوكا‎ 3_amino-6-bromobenzotrifluoride ‏فلوريد‎ Vo ‏من‎ Fie ‏محلول مائي مقللب‎ ethyl acetate ‏سويسرا) في 7560 مل من أسيتات الإثيل‎ ‏جزيئي عند درجة‎ ١ ‏تركيزه‎ {sodium hydroxide ‏مل من هيدروكسيد الصوديوم‎ ٠٠ ‏دقيقة باستخدام محلول‎ Ve ‏نقطة نقطة خلال‎ Clie ‏حرارة الغرفة. ثم عولج هذا المحلول‎ ‏(مزود‎ 201000201 chloride ‏ملي مول) من كلوريد 7-نتروبنزويل‎ ٠ ( ‏مل‎ ٠4,5 ‏من‎ ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ١596 ‏سويسرا) في‎ «Buchs ‏بوخس‎ (Fluka ‏من شركة فلركا‎ Yo ‏دقيقة عند درجة حرارة الجو المحيط. واستخلص‎ Ye ‏الإطاه. ثم قلب المزيج الناتج لمدة‎ 6 ‏في كل مرة وغلسلت‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ٠٠١ ‏المزيج ثلاث مرات باستخدام‎ ‏مل من حمض الهيدروكلوريك‎ ٠٠١ ‏الخلاصات الممزوجة بشكل متتال مرتين باستخدام‎ ‏مل من‎ ٠٠١ ‏البالغ تركيزه ؟ جزيئي في كل مرة؛ وكذلك مرتين باستخدام‎ hydrochloric acid ‏مل من محلول مائي مشبع من كربونات الصوديوم‎ ٠٠١ ‏الماء في كل مرة؛ ومرتين باستخدام‎ ve
YAEL
Y. ‏مل من‎ ٠٠١ ‏كل مرة ومرة واحدة باستخدام‎ sodium hydrogen carbonate ‏الهيدروجينية‎ ‏وجففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ »081008 chloride ‏مشبع من كلوريد الصوديوم‎ Sle ‏محلول‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض فنتج المنتج الخام الذي نقي عن‎ aby ‏رشلاحت‎ MgSO, ‏فنتج المركب المسمى في‎ hexane ‏طريق إعادة بلورته في ثنائي إثيل إيثر «عطاءار0:6-هكسان‎ ‏م.‎ ١5/861617 ‏العنوان في صورة مادة صلبة متبلورة لونها بيج؛ درجة الانصهار:‎ 0 2-amino-N-(4- ‏"-أمينو -14-(4 -برومو-7-ثلاثي فلورومثيل فنيل) بنزاميد‎ :7-١ ‏الخطوة‎ ‎bromo-3-trifluoromethylphenyl)benzamide ‏-برومو-7-ثلاثي‎ §) TNT FT ‏من‎ (Use ‏ملي‎ AY) ‏غم‎ TY ‏هدرج محلول من‎ ‏(المركب‎ 2 -nitro-N-(4-bromo-3-trifluoromethylphenyl)benzamide ‏فلورومثيل فنيل) بنزاميد‎
Raney nickel ‏غم من نيكل راني‎ ١ ‏على‎ methanol ‏مل من الميثانول‎ ٠٠٠١ ‏في‎ { ١ ‏الوسيط‎ ٠١ hydrogen ‏واستتفدت كمية الهيدروجين‎ ٠ م7١ ‏عند الضغط الجوي وعند درجة حرارة بلغت‎ ‏فنتج المنتج‎ adhe ‏المذيب تحت ضغط‎ ads ‏ساعات. ورشح المزيج‎ ١ ‏المحسوبة بعد‎ diethylether-hexane ‏عن طريق إعادة بلورته في ثنائي إثيل إيثر -هكسان‎ Ea ‏الخام الذي‎ ‏فنتج المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة متبلورة عديمة اللون؛ درجة‎ ‏م.‎ ١5-1١67 ‏الانصهار:‎ ٠
Y ‏المثال‎ ‎DE) VIN ‏؟-بيريدينيل] مثيل] أمينو‎ eS si VY ‏ملح هيدروكلوريد‎ 2-[[6-methoxy-3-pyridinyljmethyljamino-N-{3- ‏فلورومثيل) فنيل] بنزاميد‎ (trifluoromethyl)phenyl]benzamide hydrochloride salt ١ ‏لتلك الموصوفة في المثال‎ Alles ‏المركب المسمى في العنوان بطريقة‎ uml a Ye pt Tm pe fa ‏وباستخدام المركب‎ YY ‏باستخدام المركب الوسيط الناتج في الخطوة‎ ‏بوخس‎ Fluka ‏من شركة فلوكا‎ 35) 6-methoxy-3-pyridinecarboxaldehyde ‏كربوكسالد هيد‎ ‏سويسرا)؛ درجة الانصهار: 136-17 م.‎ Buchs pmo Nua . ‏فلورومثيل) . فنيل]‎ (DEVIN EY 0 ‏الخطوة‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Yo
YAEL
‎an‏ المركب المسمى في العنوان على نحو مماثل للخطوة ‎1-١‏ باستخدام ؟- (ثلاثي فلورومثيل)-بنزينامين ‎3-(trifluoromethyl)-benzenamine‏ (من شركة أالدريتش ‎«Aldrich‏ ‏بوخس ‎«Buchs‏ سويسرا)؛ درجة الانصهار: ‎١6-174‏ - الخطوة . ‎YY‏ ؟-أمينو -8<-[(©-ثلاثي فلورومثيل) . فنيل) . بنزاميد -6]-27ومنسة.2 ‎trifluoromethyl)phenyl)benzamide °‏ ا ‎fama‏ المركب المسمى في العنوان على نحو ‎flea‏ للخطوة ‎Y=)‏ باستخدام ‎-Y‏ ‏نقر و7 -[(-ثلافقي ‎(Jha ys‏ فتثي_ل) بنزاميد -)1 و21 ‎trifluoromethyl)phenyl)benzamide‏ (الناتج من الخطوة ‎(\-Y‏ ؛ درجة الانصهار: ١؟١-‏ ‎ANY‏ ‎ve‏ المثال ؟ 71 -مثوكسي -7-بيريدينيل] مثيل] أمينو ‎YT YIN‏ فلورومثيل) 05 بنزاميد ‎2-[[6-methoxy-3 -pyridinyl]methyl] amino-N-[2-methyl-3 ~(trifluoromethyl)phenyl}-‏ ‎benzamide‏ ‏خض المركب المسمى في العنوان بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال ‎١‏ ‎yo‏ باستخدام المركب الوسيط الناتج من الخطوة ‎YF‏ والمركب ١-مثوكسي‏ - 7-بيريدين كربوكسالدهيد ‎6-methoxy-3-pyridinecarboxaldehyde‏ (من شركة الدريتش ‎Us se Aldrich‏ ‎«Buchs‏ سويسرا)؛ درجة الانصهار: 16-176 م. الخطوة ‎SO) YN YT‏ فلورومثيل) فنيل] بنزاميد -2]-100ه-2 ‎methyl-3- (trifluoromethyl)phenyl Jbenzamide‏ ‎Fh '‏ المركب المسمى في العنوان على نحو مماتل للخطوة ‎١-١‏ باستخدام ؟*- مثيل -7”-(ثلاتي فلورومثيل) بنزينامين ‎2-methyl-3-(trifluoromethyl)benzenamine‏ (من شركة فلوروكيم ‎«Fluorochem‏ ديربي شير ‎«Derbyshire‏ انجلترا) ؛ درجة الاتصهار: مح اأحكم ‎١‏ 5 . الخطوة ‎NT) Ja YJ Nad = YY‏ فلورومثيل) فنيل] بنزاميد ‎2-amino-N-[2-‏ ‎methyl-(3 _trifluoromethyl)phenyl]benzamide‏ ‎YALE.‏
YY
-7 ‏باستخدام‎ Yo) ‏المركب المسمى في العنوان على نحو مماثئل للخطوة‎ yan pire N[2methyld- ديمازنب‎ [A . ‏نترو-71777-مثيل-7-(ثلاثي . فلورومثيل)‎ ‏؛ درجة الانصهار: 71-1748 م.‎ (VY ‏(الخطوة‎ (trifluoromethyl)phenyljbenzamide ¢ ‏المثال المرجعي‎ ‏-بروباينيل-7-(ثلاتي‎ {NL sia ‏هيدرو -7-أكسو -7-بيريدينيل) مثيل]‎ JET ‏7لا‎ 0٠ 2-[[(1 6-dihydro-6-0x0-3-pyridinyl)methylJamino]-N-[4-propynyl- ‏فلورومثيل) فنيل] بنزاميد‎ ‏(غير مشمول في عناصر الحماية)‎ 3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide ‏غم ( 1,8 ملي مول) من 7-[[7-مثوكسي-7-بيريدينيل]‎ 1,٠١ ‏قب مزيجح من‎ ‏مثيل] أمينو -7<-[-( ١-بروباينيل)-7-(ثلاثي فلورومثيل)-فنيل] بنزاميد -3-ن:00ه6]-2‎ ‏(الناتج من‎ pyridinyl]methyl]amino-N-[4-(1 _propynyl)-3-(trifluorometh-yl)-phenylJbenzamide ١ trimethylsilyl iodide ‏ملي مول) من يوديد ثلاثي مثيل سليل‎ Vs oy ‏الخطوة ؛-٠١) و١٠ مل‎ ‏سويسرا) في 0© مل من الكلوروفورم‎ Buchs ‏بوخس‎ Fluka ‏(مزود من شركة فلوكا‎ ‏ثم‎ argon ‏ساعة في جو من الأرغون‎ ١ ‏عند درجة حرارة بلغت ١6م لمدة‎ chloroform ‏وقللّب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ methanol ‏ب ؟ مل من الميثانول‎ Spall ‏عولج المزيج‎ ‏مل من محلول‎ ٠ ‏المذيب تحت ضغط مخفض وعولج الركاز باستخدام‎ fF Ah ‏دقائق.‎ ٠ yo ‏مل‎ ٠٠١ ‏المائي البالغ تركيزه تركيزه 30 واستخلص ثلاث مرات باستخدام‎ ammonia ‏الأمونيا‎ ‏مل‎ 5٠0 ‏في كل مرة. وغسلت الخلاصات الممزوجة باستخدام‎ ethyl acetate ‏من أسيتات الإئيل‎ ‏المشبع؛ وجففت فوق كبريتات‎ tll sodium chloride ‏من محلول كلوريد الصوديوم‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض فنتج المنتج الخام الذي‎ Sah ‏ورشبحت‎ «MgSO, ‏المغنيسيوم‎ ‏بالتصويل باستخدام أسيتات الإثيل‎ silica gel ‏بالاستشراب العمودي على هلام السليكا‎ PIERS hexane ‏وأعيد بللورته في مزيج ساخن من أسيتات إثيل 6م2061 الإطاء-هكسان‎ ethyl acetate ‏فنتج المركب المسمى في العنوان_ في صورة مادة صلبة متبلورة عديمة اللون؛ درجة‎ ‏م.‎ 1١7-7١8 ‏الانصهار:‎ ‏عضا‎
YY
يئالث(-؟-)لينيابورب-١(-©[-<*-ونيمأ ‏مثيل]‎ [ss Vm oS TIT 51 ‏الخطوة‎ ‎2-[[6-methoxy-3-pyridinylJmethylJamino-N-[4-(1-propynyl)-3- ‏فلورومثيل)-فنيل] بنزاميد‎ )61001 1 ‏ع تمعد[ الإصعطم- (الطا‎ ‏ملي مول) من 7[1-7-مثوكسي-3-‎ AY) ‏غم‎ TIA ‏من‎ ollie ‏محلول‎ EELS 2-[[6-methoxy-3- ‏بيريدينيل] مثيل] أمينو -7<-[ ؟ برومو-7-(ثلاثي فلورومثيل)-فنيل] بنزاميد‎ ٠ ‏(المثال المرجعي‎ pyridinylJmethylJamino-N-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)-phenylJbenzamide ‏دقيقة عند درجة‎ ٠١ ‏جاف بغاز الأرغون 28 لمدة‎ toluene ‏مل من تولوين‎ Yor ‏في‎ a لينيابورب-١-ليتويب ‏من ثلاثي‎ (Use ‏حرارة بلغت ©؟م. ثم أضيف 4,1 غم )18 ملي‎ ‏ملغم من رباعي (ثلاثي فنيل‎ ٠١و‎ ٠ ‏البالغ تركيزه‎ tributyl-1-propynylstannane ‏ستانان‎ ‏وسخن المزيج الناتج عند‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium ©) ‏فوسفين) بالاديوم (صفر)‎ ye ‏المزيج؛ عولج‎ argon ‏ساعة في جو من الأرغون‎ ١ ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏درجة حرارة بلغت‎ ‏البالغ تركيزه‎ sodium hydroxide ‏مل من محلول مائي من هيدروكسيد الصوديوم‎ AO ‏باستخدام‎ ‏واستخلص المزيج الناتج ثلاث مرات‎ ٠ ‏باستخدام الهواء لمدة ساعتين‎ du ‏جزيئي‎ ١ ‏في كل مرة. وغسل الطور العضوي بشكل‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ٠٠١ ‏باستخدام‎ ‏مل من الماء في كل مرة ومرة واحدة باستخدام 46 مل من محلول‎ 5٠ ‏مرتين باستخدام‎ Jie ve
Jabs gis 114:50, ‏فوق‎ is ‏المائي المشبع؛‎ sodium chloride ‏كلوريد الصوديوم‎ ‏بالاستشراب العمودي على هلام‎ i ‏المذيب تحت ضغط مخفض فنتج المنتج الخام الذي‎ ‏في هكسان‎ ethyl acetate ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل‎ csilica gel Salud) diethylether-hexane ‏إيثر - -هكسان‎ J ‏تركيزه 577 وأعيد بلورته في مزيج من ثنائي‎ hexane . 0 ‏فنتج المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة متبلورة بلون أصفر باهت؛ درجة‎ ‏م.‎ ٠74-177 ‏الانصهار:‎ ‎o ‏المثال‎ ‏هيدرو -7-أكسو -7-بيريدينيل) مثيل] أمينو]-18-[7-(ثلاثي فلورومثيل)‎ SET (11-7 2-[[(1,6-dihydro-6-ox0-3-pyridinyl)methyl]Jamino]-N-[3- ‏فنيل]-بنزاميد‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Yo
YALE
Yt ‏خض المركب المسمى في العنوان بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال ؛‎ ‏فلورومثيل) فنيل] بنزاميد‎ SD) YIN ‏باستخدام 7-[[7-مثوكسي-7-بيريدينيل] مثيل] أمينو‎ ‏(الناتج من‎ -[[6-methoxy-3-pyridinylJmethylJamino-N-[3-(trifluoromethyl)phenyloenzamide ‏المثال ؟)؛ درجة الانصهار: 97-171 م.‎ + ‏المثال‎ ° ‏-؟- (ثلاثي‎ YN sd ‏هيدرو -7--أكسو -7-بيريدينيل) مثيل]‎ SET ١١ [1-7 2-1 6-dihydro-6-0xo-3-pyridinylymethylJamino)-N-[2-methyl-3- ‏فلورومثيل)-فنيل] بنزاميد‎ (trifluoromethyl)-phenyl]benzamide ‏المركب المسمى في العنوان بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة في المثال ؛‎ aan ‏-“7-(ثلاثي فلورومثيل)‎ Ja YN ‏أمينو‎ [Je ‏باستخدام 7-[[71-مثوكسي-؟-بيريدينيل]‎ > ٠ 2.{[6-methoxy-3-pyridinylJmethyljamino-N-[2-methyl-3- a dee . ‏م‎ ١7-191 ‏(الناتج من المثال 0 ؛ درجة الاتصهار:‎ (trifluoromethyl)phenyl]benzamide
V ‏المثال‎ ‎soft capsules 4 yb ‏كبسولات‎ ‏تشمل كل منها 0,08 غم من أحد‎ chk ‏خضرت 500 كسولة جيلاتينية‎ ٍ ‏المركبات بالصيغة 1 المذكورة في الأمثلة السابقة كمقوم فال؛ كما يلي:‎ ‏التركيب‎ ‏غم‎ YOu ‏المقوم الفعّال‎ ‏لتر 0س‎ Lauroglycol ‏لورو غليكول‎ ‏عملية التحضير: علق المقرّم الال المسحوق في مادة لوروغليكول (علامة تجارية‎ ‏متوفرة من‎ cpropylene glycol laurate ‏(وهي لورات غليكول البروبيلين‎ Lauroglykol® ‏مسجلة)‎ Y. ‏وحن في‎ (Lui «Saint Priest ‏سانيت بريست‎ (Gattefosse 5. A. ‏شركة غاتفوس إس.إيه‎ ‏إلى © ميكرومتر. ثم‎ ١ ‏يتراوح من‎ particle size ‏رطبة فنتج حجماً جسيمياً‎ pulverizer ‏مسحقة‎ ‏معلا‎
Ye ‏غم في كبسولات هلامية طرية باستخدام آلة‎ HE) ‏أدخلت أجزاء من الخليط مقدار كل منها‎ .capsule-filling machine ‏تعبئة الكبسولات‎ ‏معلا‎

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ «I ‏بالصيغة‎ anthranilic acid amide ‏أميد لحمض الأنثر انيليك‎ -١ ١ ‏حم‎ N Rs NH R, . "© ‏ا‎ ‎(1) X-R,
    ‎Y‏ حيث
    ‎Ry ¢‏ يمثل ‎H‏ أو ألكيل منخفض الوزن الجزيئي ‎lower alkyl‏
    ‎Ry °‏ يمثل 11 أو ألكيل ‎allyl‏ منخفض الوزن الجزيئي؛
    ‎Ry 4‏ يمثل بيرفلورو ألكيل منخفض الوزن الجزيئي ‎ «perfluoro lower alkyl‏
    ‎S ‏يمثل © أو‎ X v
    ‎«die tautomer ‏أو زمير تناوبي‎ N-oxide ‏أو أكسيد نتروجيني‎ A
    ‏9 أو ملح ‎salt‏ من أميد حمض ‎anthranilic acid amide Sill‏ هذا أكسيده النتروجيني ‎N-oxide Ve‏ أو زميره التناوبي.
    ‎ad -" ١‏ حمض الأنثر انيليك ‎anthranilic acid amide‏ بالصيغة 1 وفقآ لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث ‎Ry Y‏ يمثل ‎JH‏ ألكيل منخفض الوزن الجزيئي ‎lower alkyl‏
    ‎Ry v‏ يمثل 11 أو ألكيل ‎alkyl‏ منخفض الوزن الجزيئي؛
    ‎Rs ¢‏ يمثل ثلاثي فلورومثيل ‎«trifluoromethyl‏ و ‎X °‏ يمثل 0 " أو أكسيد نتروجيني ‎N-oxide‏ أو زمير تتاوبي ‎tautomer‏ منه؛ 7 أو ملح ‎salt‏ من أميد حمض الأنثر انيليك ‎anthranilic acid amide‏ هذاء أكسيده النتروجيني
    ‎YAEL
    وض ‎N-oxide A‏ أو زميره التناوبي. ‎—Y \‏ أميد ‎rasa‏ الأنثر انيليك ‎anthranilic acid amide‏ بالصيغة | وفقآ لعنصر الحماية ‎Cuno)‏ ‎H Siw R, X‏ أو مثيل ‎methyl‏ ‏¥ م5 يمثل ‎JH‏ مثيل ‎methyl‏ ‎Ry ¢‏ يمثل ثلاثي فلورومثيل ‎«trifluoromethyl‏ و ‎Ju X °‏ 0؛ 1 أو زميره التناوبي ‎tautomer‏ ‏7 أو ملح ‎salt‏ من أميد حمض الأنثر انيليك ‎anthranilic acid amide‏ هذا أو زميره التتاوبي . ‎١‏ %— أميد حمض ‎١‏ لأنثر انيليك ‎anthranilic acid amide‏ بالصيغة ‎I‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ يُختار ‎Y‏ من: ‎v‏ ملح هيدروكلوريد 7-[[7-مثوكسي-7-بيريدينيل] مثيل] ‎sel‏ -<-[7-(ثلاثي فلورومثيل) ‎[Js ¢‏ <بنزاميد ‎2-[[6-methoxy-3 -pyridinyl}methyl] amino-N-[3 -(trifluoromethyl)phenyl}-‏ ‎«benzamide hydrochloride salt °‏ 71 -مثوكسي- 7-بيريديئيل] مثيل] أمينو ‎dfn TIN‏ —¥ (ثلاثي فلورومثيل) ل فنيل] بنزاميسسد ‎2-{[6-methoxy-3-pyridinylJmethylJamino-N-[2-methyl-3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]benzamide A‏ ‘ ‎(impr Tm sm SET JI :‏ مثيل] ‎FIN Led‏ )0 ‎١‏ فلورومتيل) فنيل] بنزاميد ‎2-[[(1,6-dihydro-6-0x0-3-pyridinyl)methylJamino]-N-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]benzamide ١‏ 6و ‎OI "‏ <-ثنائي هيدرو ->-أكسو -7-بيريدينيل) مثيل] أمينو[14-1-[7-مثيل-؟-(ثلاثي ‎VY‏ فلورومثيل) فنيل]-بنزاميد ‎2-[[(1,6-dihydro-6-0x0-3-pyridinyl)methyl]amino}-N-{2-‏ ‏ًا ‎«methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-benzamide‏ ‎ve‏ أو أكسيد نتروجيني ‎N-oxide‏ أو زمير تناوبي ‎tautomer‏ منه؛ ‎YAS‏
    YA ‏هذاء أكسيده النتروجيني‎ anthranilic acid amide ‏أو ملح 1 من أميد حمض الأنثرانيليك‎ 3 ‏أو زميره التناوبي.‎ 11-08 VY SA ‏يشتمل على أميد حمض الأنثر‎ pharmaceutical preparation ‏مستحضر صيدلي‎ -© ١ N-oxide ‏أو أكسيد نتروجيني‎ ١٠١ ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ anthranilic acid amide Y ‏مقبول صيدلياً من هذا المركب؛ أو هيدرات‎ salt ‏منه؛ أو ملح‎ tautomer ‏أو زمير تناوبي‎ 7 ‏واحدة على الأقل.‎ Wasa ‏أو ذوابة 6 منه؛ وعلى مادة حاملة 7 مقبولة‎ hydrate ¢ 1 ‏بالصيغة‎ anthranilic acid amide ‏لتحضير أميد حمض الأنثرانيليك‎ Adee -١ ١ crs NH R, Y CL = (0) X-R, R, ‏و‎ Ry ‏والرمزان الباقيان‎ lower alkyl ‏يمثل ألكيل منخفض الوزن الجزيئي‎ Ry ‏حيث‎ ‎١ ‏كما عرفا في عنصر الحماية‎ 11 ‏حيث يتم مفاعلة مركب بالصيغة‎ ° 0 +: R N 3 NH, R, (1) carbonyl ‏مع مركب كربوتيل‎ <I ‏بالنسبة لمركب بالصيغة‎ Wye WSR; ‏ل حيث ين و‎ II ‏بالصيغة‎ A YAEL
    Ya 0 (rr) X—R4 ‎Ve‏ حيث ‎Bae X‏ © أو 5 و ‎Ry‏ يمثل ألكيل ‎allyl‏ منخفض الوزن الجزيئي في وجود عامل ‎١‏ مختزل ‎«reducing agent‏ ‎VY‏ وحيث يمكن اختيارياً أن تتواجد المركبات الأولية ‎starting compounds‏ بالصيغتين ]1 و ‎\Y‏ 1 بحيث تكون المجموعات الوظيفية ‎functional groups‏ في صورة ‎Ss 318 ga‏ على ‎Ve‏ شكل أملاح؛ شريطة وجود مجموعة مكونة للملح وأن يكون التفاعل ‎San‏ بالشكل ‎vo‏ الملحي ؛ حيث يتم إزالة أية مجموعات واقية ‎protecting groups‏ موجودة في مشتقة موقاة 4 لمركب بالصيغة 1؛ ‎VY‏ واختيارياً؛ ‎Jon‏ مركب بالصيغة آ يمكن الحصول عليه إلى مركب آخر بالصيغة ! أو ‎VA‏ إلى أكسيد نتروجيني 100:06 منه؛ ويُحوّل مركب حر بالصيغة 1 إلى ملح» ويُحوّل ملح ‎١‏ لمركب بالصيغة 1 يمكن الحصول عليه إلى مركب حر أو إلى ملح آخرء و/أو يُفصل
    ‎Y.‏ مزيج المركبات الزميرية ‎isomeric compounds‏ بالصيغة 1 إلى الزمراء ‎isomers‏ ‎71١‏ المستقلة. ‎YALE
SA02230412A 2001-11-08 2002-11-02 أميدات حمض الأنثرانيليك واستخدامها كمثبطاتanthranilic acid amides tyrosine kinase inhibitors لكيناز تيروسين المستقبل ل VEGF SA02230412B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0126902.6A GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2001-11-08 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02230412B1 true SA02230412B1 (ar) 2007-07-31

Family

ID=9925448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02230412A SA02230412B1 (ar) 2001-11-08 2002-11-02 أميدات حمض الأنثرانيليك واستخدامها كمثبطاتanthranilic acid amides tyrosine kinase inhibitors لكيناز تيروسين المستقبل ل VEGF

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7091224B2 (ar)
EP (1) EP1446382B1 (ar)
JP (1) JP2005511602A (ar)
KR (1) KR100602977B1 (ar)
CN (1) CN1300113C (ar)
AT (1) ATE496889T1 (ar)
AU (1) AU2002351909B2 (ar)
BR (1) BR0213970A (ar)
CA (1) CA2463968C (ar)
CO (1) CO5580823A2 (ar)
DE (1) DE60239073D1 (ar)
ES (1) ES2360283T3 (ar)
GB (1) GB0126902D0 (ar)
HR (1) HRP20040411A2 (ar)
IL (1) IL161747A0 (ar)
MX (1) MXPA04004391A (ar)
NO (1) NO327231B1 (ar)
NZ (1) NZ532590A (ar)
PE (1) PE20030714A1 (ar)
PL (1) PL368416A1 (ar)
PT (1) PT1446382E (ar)
RU (1) RU2318811C2 (ar)
SA (1) SA02230412B1 (ar)
TW (1) TWI260222B (ar)
UA (1) UA77446C2 (ar)
WO (1) WO2003040102A1 (ar)
YU (1) YU36004A (ar)
ZA (1) ZA200402940B (ar)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CA2588633A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CN101265274B (zh) * 2007-02-16 2013-09-04 中国医学科学院药物研究所 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CA2734551A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
GB201322538D0 (en) 2013-06-21 2014-02-05 Immusmol Sas Method for detecting small molecules in a sample
CN107954893A (zh) * 2017-11-28 2018-04-24 兰州纬寰生物科技有限公司 邻氨基苯甲酰胺衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL161747A0 (en) 2005-11-20
KR100602977B1 (ko) 2006-07-20
JP2005511602A (ja) 2005-04-28
ZA200402940B (en) 2005-02-10
NO20042187L (no) 2004-05-26
PL368416A1 (en) 2005-03-21
NO327231B1 (no) 2009-05-18
AU2002351909B2 (en) 2007-04-26
CN1585750A (zh) 2005-02-23
US7482369B2 (en) 2009-01-27
TW200300087A (en) 2003-05-16
US20050096356A1 (en) 2005-05-05
NZ532590A (en) 2005-12-23
HRP20040411A2 (en) 2005-04-30
BR0213970A (pt) 2004-08-31
CA2463968A1 (en) 2003-05-15
RU2318811C2 (ru) 2008-03-10
US20060178409A1 (en) 2006-08-10
PE20030714A1 (es) 2003-10-13
MXPA04004391A (es) 2005-12-12
GB0126902D0 (en) 2002-01-02
CN1300113C (zh) 2007-02-14
ATE496889T1 (de) 2011-02-15
WO2003040102A1 (en) 2003-05-15
UA77446C2 (en) 2006-12-15
CA2463968C (en) 2011-02-22
ES2360283T3 (es) 2011-06-02
RU2004117543A (ru) 2006-01-10
YU36004A (sh) 2006-08-17
KR20050044382A (ko) 2005-05-12
CO5580823A2 (es) 2005-11-30
DE60239073D1 (de) 2011-03-10
PT1446382E (pt) 2011-05-03
EP1446382B1 (en) 2011-01-26
US7091224B2 (en) 2006-08-15
EP1446382A1 (en) 2004-08-18
TWI260222B (en) 2006-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2286338C2 (ru) N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты
US7482369B2 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
KR101530117B1 (ko) 야누스 키나제 억제제 화합물 및 방법
US20080227812A1 (en) Spiro Substituted Compounds As Angiogenesis Inhibitors
MXPA02007319A (es) Derivados de 2-amino-nicotamida y su uso como inhibidores de la tirosina-cinasa del receptor de vegf.
UA105763C2 (uk) 8-ЗАМІЩЕНІ ПІРИДО[2,3-b]ПІРАЗИНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
AU2002351909A1 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
US11154544B2 (en) Amide derivatives as Nav1.7 and Nav1.8 blockers
TWI804266B (zh) Tyk2抑制劑及其用途
CN100467450C (zh) 邻氨基苯甲酰胺及其药学应用
JP2022527279A (ja) キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用
ES2324531T3 (es) Derivados de amida del acido antranilico y su uso farmaceutico.
ES2359395T3 (es) Amidas de acido antranílico y su uso farmacéutico.
TW201307254A (zh) 二苯基－胺衍生物的用途、合成方法和醫藥組合物