UA77446C2 - Anthranilic acid amides and their use as inhibitors of vegf receptor tyrosine kinase, process for their preparation, pharmaceutical composition - Google Patents

Anthranilic acid amides and their use as inhibitors of vegf receptor tyrosine kinase, process for their preparation, pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
UA77446C2
UA77446C2 UA20040403226A UA20040403226A UA77446C2 UA 77446 C2 UA77446 C2 UA 77446C2 UA 20040403226 A UA20040403226 A UA 20040403226A UA 20040403226 A UA20040403226 A UA 20040403226A UA 77446 C2 UA77446 C2 UA 77446C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
tautomer
anthranilic acid
oxide
Prior art date
Application number
UA20040403226A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of UA77446C2 publication Critical patent/UA77446C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових похідних амідів антранілової кислоти, способів їх одержання, їх застосування у 2 процесі лікування організму людини або тварин, їх застосування -- окремо або в комбінації з однією або кількома іншими фармацевтично активними сполуками -- для лікування, головним чином, неопластичної хвороби, такої як пухлинна хвороба, ретинопатії та вікової дегенерації жовтої плями; способу лікування такої хвороби у тварин, зокрема, у людини, та застосування такої сполуки -- окремо або в комбінації з однією або кількома іншими фармацевтично активними сполуками -- для виробництва фармацевтичної композиції 70 (медикаменту) для лікування неопластичної хвороби, ретинопатії або вікової дегенерації жовтої плями.
Відомо, що деякі хвороби пов'язані з дерегульованим ангіогенезом, наприклад, хвороби, викликані очною неоваскуляризацією, такі як ретинопатія (включаючи діабетичну ретинопатію), вікова дегенерація жовтої плями, псоріаз, гемангіобластома, гемангіома, артеріосклероз, запальні хвороби, такі як ревматоїдні або ревматичні запальні хвороби, зокрема, артрит, такий як ревматоїдний артрит, або інші хронічні запальні порушення, такі 79 як хронічна астма, артеріальний або посттрансплантаційний атеросклероз, ендометріоз, і особливо, неопластичні хвороби, наприклад, так звані солідні пухлини та рідкі пухлини (такі як лейкемія).
Центральне місце у мережі, яка регулює ріст і диференціацію судинної системи та її компонентів під час ембріонального розвитку, нормального росту та багатьох патологічних аномалій та хвороб, посідає ангіогенний фактор, відомий як "Судинний ендотеліальний фактор росту" (МСЕР), димерний, дисульфідно зв'язаний 46 кДа глікопротеїн, разом з його клітинними рецепторами |Вгеіег (С. ей аЇ. // Ттепаз іп Се Віоіоду. - 1996. - 6.
Р. - 454-456).
МЕСЕ-рецептори є трансмембранними рецепторними тирозинкіназами. Відомі різні типи МЕСЕ-рецепторів, наприклад, МЕСЕК-1, МЕСЕК-2 та МЕСЕК-3. Багато з людських пухлин, зокрема, гліоми та карциноми, мають високий рівень експресії МЕСЕ та його рецепторів. Звідси виникла гіпотеза, згідно з якою МЕСЕ, який с вивільнюється клітинами пухлин, може стимулювати ріст кровоносних капілярів та проліферацію ендотелію Ге) пухлин паракринним шляхом, а отже, через поліпшене кровопостачання, прискорює ріст пухлин. Пряме свідчення ролі МЕСЕ як фактора ангіогенезу пухлин іп мімо було отримано за результатами досліджень, у яких активність МЕСЕ інгібувалася антитілами.
Ангіогенез вважають абсолютною передумовою для пухлин, які виростають до розмірів, які перевищують о максимальний діаметр приблизно 1-2мм; до цієї межі кисень та поживні речовини можуть постачатися до «Її пухлинних клітин шляхом дифузії.
Три основні механізми відіграють важливу роль в активності інгібіторів ангіогенезу проти пухлин: 1) З інгібування росту судин, головним чином, капілярів, у васкуляризовані пухлини, в результаті чого чистий ріст ча пухлин припиняється завдяки балансові, який досягається між апоптозом та проліферацією; 2) запобігання 3о міграції пухлинних клітин завдяки відсутності кровотоку до пухлин і з них; і З) інгібування проліферації в ендотеліальних клітин, таким чином, уникаючи ефекту стимуляції паракринного росту, який справляється на навколишню тканину ендотеліальними клітинами, які зазвичай вкривають судини.
У МО, 00/27820)| описано сполуки, які належать до класу амідів антранілової кислоти, про які відомо, що « ці сполуки інгібують активність МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази, ріст пухлин та залежну від МЕСРЇІ проліферацію З 70 клітин. с Несподівано було виявлено, що описані нижче похідні амідів антранілової кислоти формули | мають
Із» сприятливі фармакологічні властивості і інгібують, наприклад, активність МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази, ріст пухлин та залежну від МЕСРЇ проліферацію клітин.
Похідні амідів антранілової кислоти формули | є придатними, наприклад, для застосування у лікуванні хвороб, головним чином, хвороб, для лікування та профілактики яких сприятливий вплив виявляє інгібування і ангіогенезу та/або МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази. -І Винахід стосується амідів антранілової кислоти формули І, їх М-оксидів та таутомерів, а також солей таких амідів антранілової кислоти, їх М-оксидів та їх таутомерів. щ» 43 ка ї» | її фе ()
Ао б со ен я зав || й: о ай кн, о де:
Ку - представляє Н або нижчий алкіл; 60 В» - представляє Н або нижчий алкіл;
Ез - представляє перфторований нижчий алкіл;
Х-О або 5.
Вжиті вище та нижче загальні терміни в оптимальному варіанті у контексті опису мають нижченаведені значення, якщо не вказано іншого: бо "Нижчий" означає радикал, який має щонайбільше 7, краще -- щонайбільше 4 атомів вуглецю, причому дані радикали є або лінійними, або розгалуженими з одним або кількома відгалуженнями.
Якщо вжито форму множини для сполук, солей і т.Ін., це також означає одну сполуку, сіль і т.ін.
Будь-які асиметричні атоми вуглецю (наприклад, у сполуках формули І, де Ко є нижчим алкілом) можуть бути присутні у (К)-, (5)- або (К,5)-конфігурації, в оптимальному варіанті -- у (К)- або (5)-конфігурації. Таким чином, сполуки можуть бути присутні у формі сумішей ізомерів або чистих ізомерів, в оптимальному варіанті -- як енантіомер-чисті діастереомери.
Винахід також стосується можливих таутомерів сполук формули І. Вжитий авторами термін "таутомери" стосується, зокрема, сполук формули І, де Кі представляє Н, і Х є О або 5, і ці сполуки також, певною мірою, 7/0 якщо не повністю, існують у показаній нижче таутомерній формі (І - таутомер), де інші радикали та символи мають визначені авторами значення. с т шо (І - Таутомер)
В оптимальному варіанті втілення алкіл має не більше 12 атомів вуглецю і, як правило, є нижчим алкілом.
Нижчий алкіл в оптимальному варіанті є алкілом, що має від 1 до 7 включно, в оптимальному варіанті -- від 1 до 4 включно, і є лінійним або розгалуженим; в оптимальному варіанті нижчий алкіл є бутилом, таким як п-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пропілом, таким як п-пропіл або ізопропіл, етилом або, в Га оптимальному варіанті -- метилом.
Вжитий авторами термін "перфторований нижчий алкіл" означає алкільний радикал, у якому всі атоми водню і) заміщено атомами фтору.
Галоген є, як правило, фтором, хлором, бромом або йодом, краще -- фтором, хлором або бромом.
Такі солі утворюються, наприклад, як кислі адиційні солі, в оптимальному варіанті -- з органічними або Ге) неорганічними кислотами, зі сполук формули | з атомом азоту основи, які є особливо фармацевтично прийнятними солями. Прийнятними неорганічними кислотами є, наприклад, галоїдоводневі кислоти, такі як т соляна кислота, сірчана кислота, або фосфорна кислота. Прийнятними органічними кислотами є, наприклад, «І карбонова, фосфонова, сульфонова або сульфамінова кислоти, наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, каприлова кислота, капринова кислота, додеканова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, фумарова т
Кислота, бурштинова кислота, адипінова кислота, пімелінова кислота, суберинова кислота, азелаїнова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, амінокислоти, такі як глутамінова кислота або аспарагінова кислота, малеїнова кислота, гідрокси-малеїнова кислота, метилмалеїнова кислота, циклогексанкарбонова кислота, адамантанкарбонова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 4-аміносаліцилова кислота, « фталева кислота, фенілоцтова кислота, мигдалева кислота, корична кислота, метан- або етан-сульфонова
Кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, - с 2-нафталінсульфонова кислота, 1,5-нафталін-дисульфонова кислота, 2-, 3- або 4-метилбензолсульфонова ц кислота, метилсірчана кислота, етилсірчана кислота, додецилсірчана кислота, М-циклогексилсульфамінова "» кислота, М-метил-, М-етил- або М-пропіл-сульфамінова кислота, або інші органічні протонні кислоти, такі як аскорбінова кислота.
Для виділення та очищення також можна застосовувати фармацевтично неприйнятні солі, наприклад, пікрати -І або перхлорати. Для терапевтичного застосування, використовують лише фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (у відповідних випадках -- у формі фармацевтичних композицій), і тому їм віддають перевагу.
З огляду на близьку спорідненість між новими сполуками у вільній формі та сполуками у формі солей, ьч включаючи солі, які можуть бути використані як проміжні сполуки, наприклад, при очищенні або виявленні нових сполук, будь-яке посилання на вільні сполуки, яке міститься вище або нижче, слід розуміти також як посилання шк на відповідні солі, які можуть бути прийнятними і доцільними. 4) Сполуки формули І та їх М-оксиди мають цінні фармакологічні властивості, як описано вище та нижче.
Ефективність сполук згідно з винаходом як інгібіторів активності МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази може бути продемонстрована таким чином:
Випробування активності щодо МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази. Випробування здійснюють, застосовуючи
А-1 МЕСР-рецепторну тирозинкіназу. Детальна процедура є такою: ЗОмкл розчину кінази (1Онг кіназного домену о Р-1 |БПіриуа еї аї. // Опсодепе. - 1990. - 5. - Р. - 519-524)) у 20мММ ТТтів НСІ, рН 7,5, ЗмМ дихлориду марганцю іме) (МпсСі2), ЗмМ хлориду магнію (МоСі»), 1ОмкМ ванадату натрію, 0,25мг/мл поліетиленгліколю (РЕС) 20000, 1мММ дитіотреїтолу та Змкг/мкл полі(сІм,Туг) 4:1 (Зідта, Висиз, Швейцарія), ЗмкМ | ЗЗРІАТР (0,2мкКі), 195 60 диметилсульфоксиду та від 0 до 100мкМ випробуваної сполуки інкубують разом протягом 10хв. при кімнатній температурі. Після цього реакцію припиняють шляхом додавання 1Омкл 0,25М етилендіамінтетраацетату (ЕОТА), рН 7. Застосовуючи багатоканальний розподільник (АВ ЗУЗТЕМ5, ОА), аліквотну кількість 20мкл наносять на РМОРЕ (-полівінілдифторидну) мембрану Іттобріоп Р (МіШроге, ОА), пропускають через трубопровід мікротитрувального фільтра МіПроге, сполучений з вакуумом. Після повного видалення рідини бо мембрану послідовно промивають 4 рази у ванні, що містить 0,595 фосфорної кислоти (НзРО,)) і один раз етанолом, інкубують протягом 1Охв. щоразу зі збовтуванням, потім закріплюють на Немлек Раскага ТорСоипі
Мапіїоій і вимірюють радіоактивність після додавання 1Омкл Місговсіпі У (рідини для Д-сцинтиляційного лічильника). Значення ІС бо визначають шляхом аналізу лінійної регресії відсотка інгібування для кожної сполуки у трьох концентраціях (як правило 0,01, 0,1 та тмкмоль). Значення ІС во, які можуть бути виявлені для сполук формули І, тримаються у межах від 0,001 до 1мкМ, в оптимальному варіанті -- у межах від 0,001 до
О.Т МКМ.
Протипухлинна ефективність сполук винаходу може бути продемонстрована іп мімо таким чином:
Іп мімо активність у моделях мишей без шерстного покриву з ксенотрансплантатами: самиць мишей без шерстного покриву ВАЇ В/с віком 8-12 тижнів (Момагіїз Апіта! Рагт, ЗіззеІп, Швейцарія) тримають у стерильних 70 умовах з водою та їжею ай Ірішт. Утворення пухлин викликають або шляхом підшкірної ін'єкції мишам пухлинних клітин (наприклад, лінії клітин карциноми передміхурової залози Би 145 |АТОС Мо. НТВ 81; Сапсег
Кезеагепй. - 1978. - 37. - Р. 4049-58)1), або шляхом пересадження фрагментів пухлин (приблизно 25мг) підшкірно у лівий бочок миші, застосовуючи голку троакар 13 розміру під анестезією ЕБогепе? (Аррой, Швейцарія).
Лікування випробуваною сполукою розпочинають, коли пухлина досягає середнього об'єму 100мм З. Ріст 72 пухлин вимірюють від двох до трьох разів на тиждень і через 24год. після останнього застосування шляхом визначення довжини двох перпендикулярних осей. Об'єми пухлин розраховують згідно з опублікованими способами (Емапз еї аїЇ. // Вій 9. Сапсег. - 1982. - 45. - Р. 466-468). Протипухлинну ефективність визначають як середнє збільшення об'єму пухлин підданих лікуванню тварин, ділене на середнє збільшення об'єму пухлин нелікованих (контрольних) тварин і, після множення на 100, виражають як Т/С95. Регресію пухлини (виражену в 95) вказують як найменший середній об'єм пухлин відносно середнього об'єму пухлин на початку лікування. Випробувану сполуку вводять щоденно.
В альтернативному варіанті таким самим способом також застосовують інші лінії клітин, наприклад: - лінію клітин аденокарциноми молочної залози МСЕ-7 (АТСС Мо. НТВ 22; 9. Май). Сапсег Іпві.. (Веїпезаа). -1973.- 51. - Р. 1409-1416); с - лінію клітин аденокарциноми молочної залози МОА-МВ 468 (АТОСС Мо. НТВ 132; Іп Міо. - 1978. - 14. - Р. Ге) 911-915); - лінію клітин аденокарциноми молочної залози МОА-МВ 231 ІАТОС Мо. НТВ 26; 9. Май. Сапсег Іпві. (ВеШПезаа). - 1974. - 53. - Р. 661-674); - лінію клітин карциноми товстої кишки СоЇо 205 |АТОСС Мо. ССІ 222; Сапсег Кев. - 1978. - 38. - Р. 1345-1355); ре) - лінію клітин карциноми товстої кишки НСТ 116 |АТОСС Мо. ССІ 247; Сапсег Кев. - 1981. - 41. - Р. 1751-1756); «г - лінію клітин карциноми передміхурової залози БО 145 |АТСС Мо. НТВ 81; Сапсег Кев. - 1978. - 37. - Р. 4049-40581); « - лінію клітин карциноми передміхурової залози РО-3 | АТОС Мо. СКІ 1435; Сапсег Кев. - 1980. - 40. - Р. їм- 524-534).
Зо Інгібування викликаного МЕСЕ автофосфорилування КОК-рецептора може бути підтверджене ще одним іп в. міго експериментом у клітинах: трансфіковані клітини СНО, які постійно експресують МЕСЕ-рецептор людини (КОК), висівають у повному культуральному середовищі (з 1095 ембріональної телячої сироватки - ЕС5) у б-лункових планшетах для культур клітин і інкубують при 372С в атмосфері 5956 СО», доки не спостерігається « приблизно 8095 конфлюентності. Сполуки, які підлягають випробуванню, після цього розводять у культуральному середовищі (без ЕС5, з 0,195 альбуміну сироватки великої рогатої худоби) і додають до клітин. (Контрольні З с зразки включають середовище без випробуваних сполук). Після двогодинного інкубування при 37 С додають
Із» рекомбінантний МЕСЕ; кінцева концентрація МЕСЕ становить 2Онг/мл). Після додаткового п'ятихвилинного інкубування при 37 С клітини двічі промивають крижаним РВЗ (фосфатно-буферним розсолом) і відразу розчиняють у 100Омкл лізисного буфера на лунку. Лізати після цього центрифугують для видалення ядер клітин і 75 визначають концентрацію білка у надосадовій рідині, застосовуючи комплект для аналізу серійного виробництва - (ВІОКАбБ). Лізати після цього відразу використовують або, у разі необхідності, зберігають при -2026. -і Аналіз сендвіч-ЕГІЗА здійснюють для вимірювання фосфорилування КОК-рецептора: моноклональне антитіло до КОК Інаприклад, Мар 1495.12.14; одержане Н. Том/ріп) іммобілізують на чорних ЕГІЗА-планшетах ї . ! ! ! ! о, (ОрііРіаїелм НТКЕ-96 від РасКага). Планшети після цього промивають і решту вільних сайтів зв'язування білка т. 50 насичують 195 ВБА у РВ5. Лізати клітин (2Омкг білка на лунку) після цього інкубують у цих планшетах до
Ф наступного дня при 42С разом з антитілом проти фосфотирозину, з'єднаним з лужною фосфатазою (РУ20:АР від
Тгапздисіоп І арогаїгіев). Планшети знову промивають і після цього демонструють зв'язування антитіла проти фосфотирозину з захопленим фосфорилованим рецептором, застосовуючи люмінесцентний АР-субстрат (СОР-БІаг, готовий до застосування, з Етегаїй ІІ; ТКОРІХ). Люмінесценцію вимірюють у сцинтиляційному лічильнику РасКага Тор Сошпі Місгоріаїе ЗсіпіШайоп Соцпіег (Тор Соцп). Різниця між сигналом позитивного (Ф) контролю (стимульованим МЕСЕ) та сигналом негативного контролю (не стимульованим МЕС) відповідає ко викликаному МЕСЕ фосфорилуванню КОК-рецептора (10095). Активність випробуваних речовин розраховують як 95 інгібування викликаного МЕСЕ фосфорилування КОК-рецептора, причому концентрацію речовини, яка бо Викликає половину максимального інгібування, визначають як ЕОБ5О (ефективна доза для 5095 інгібування).
Сполука формули І або її М-оксид різною мірою інгібує й інші тирозинкінази, які беруть участь у трансдукції сигналу і опосередковуються трофічними факторами, наприклад, кінази з групи 5гс, головним чином, с-9гс кіназу, ск та Руп; а також кінази групи ЕСЕ, наприклад, с-егоВ2 кіназу (НЕК-2), с-егЬВЗ кіназу с-егрВ4 кіназу; рецепторну кіназу інсуліноподібного фактора росту (ІСЕ-1 кіназу), головним чином, кінази, що належать бе до групи РОСЕ-рецепторних тирозинкіназ, такі як РОСЕ-рецепторна кіназа, С5Е-1-рецепторна кіназа,
Кіїрецепторна кіназа та МЕсСЕ-рецепторна кіназа; а також серин/треонін кінази, усі з яких відіграють свою роль у регуляції росту та трансформації у клітинах ссавців, включаючи клітини людини.
За результатами цих досліджень сполука формули І згідно з винаходом виявляє терапевтичну ефективність, зокрема, проти порушень, які залежать від протеїнкінази, головним чином, проліферативних хвороб.
Корисність сполуки формули | у лікуванні артриту як типової запальної ревматичної або ревматоїдної хвороби може бути продемонстрована таким чином:
Загальновідому модель щура з ад'ювантним артритом |Реагвоп // Ргос. ос. Ехр. ВіоЇ. - 1956. - 91. - Р. 95-101| використовують для випробування протиартритної активності сполук формули ! або їх солей.
Ад'ювантний артрит лікують, застосовуючи два різні режими дозування: або (і) починаючи з часу імунізації /о ад'ювантом (профілактичне дозування); або з 15 дня після виникнення артритичної реакції (терапевтичне дозування). В оптимальному варіанті застосовують режим терапевтичного дозування. Для порівняння інгібітор циклооксигенази-2, такий як 5-бромо-2-(4-фторофеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|тіофен або диклофенак, вводять в окремій групі.
Отже, самцям щурів Вістара (5 тварин на групу, масою приблизно 200г, отриманих від Ша Стедо, Франція) роблять і.4. (внутрішньошкірну) ін'єкцію в основу хвоста, застосовуючи 0,1мл мінеральної олії, що містить
О,бмг ліофілізованої умертвленої під дією високої температури бактерії Мусобрасіегішт (іирегсціовіз. Щурів лікують випробуваною сполукою (3, 10 або ЗОмг/кг перорально раз на день) або дають наповнювач (воду) з 15 дня по 22 день (режим терапевтичного дозування). Наприкінці експерименту набрякання заплюсневих суглобів вимірюють за допомогою штангенциркуля. Відсоток інгібування набрякання лап розраховують шляхом порівняння з артритичними тваринами, які отримували наповнювач (090 інгібування) та нормальними тваринами, які отримували наповнювач (10095 інгібування).
За результатами цих досліджень сполука формули | несподівано виявилася придатною для лікування запальних (головним чином, ревматичних або ревматоїдних) хвороб.
Завдяки їхній ефективності як інгібіторів активності МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази, сполуки формули І, сч г насамперед, інгібують ріст кровоносних судин, а отже є ефективними, наприклад, проти багатьох хвороб, пов'язаних з дерегульованим ангіогенезом, головним чином, хвороб, викликаних очною неоваскуляризацією, і) зокрема, ретинопатій, таких як діабетична ретинопатія або вікова дегенерація жовтої плями, псоріазу, гемангіобластоми, такої як гемангіома, проліферативних порушень мезангіальних клітин, таких як хронічні або гострі хвороби нирок, наприклад, діабетична нефропатія, злоякісного нефросклерозу, синдромів тромботичної Ге
Зо Мікроангіопатії або відторгнення трансплантатів, або запальної хвороби нирок, такої як гломерулонефрит, зокрема, мезангіопроліферативний гломерулонефрит, гемолітично-уремічного синдрому, діабетичної - нефропатії, гіпертензивного нефросклерозу, атероми, артеріального рестенозу, аутоїмунних хвороб, гострого «г запалення, фібротичних порушень (наприклад, цирозу печінки), діабету, ендометріоз, хронічна астма, артеріальний або посттрансплантаційний атеросклероз, нейродегенеративних порушень, особливо, ї-
Зв неопластичних хвороб, таких як лейкемія, зокрема, гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлоїдна лейкемія та ї- хронічна мієлоїдна лейкемія, та інших "рідких пухлин", зокрема, тих, що експресують с-Кії, КОК або Я-1, та солідних пухлин, зокрема, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку легенів (головним чином, дрібноклітинного раку легенів), раку передміхурової залози або саркоми Капоші. Сполука формули І! (або їх
М-оксид) інгібує ріст пухлин і є особливо придатною для запобігання метастатичному поширенню пухлин та « ростові мікрометастазів. з с Сполуку формули | вводять окремо або в комбінації з одним або кількома терапевтичними засобами, можлива комбінована терапія має форму незмінних комбінацій або введення сполуки згідно з винаходом та ;» одного або кількох інших терапевтичних засобів, які можуть чергуватися або вводитися незалежно один від одного, або комбінованого введення незмінних комбінацій та одного або кількох інших терапевтичних засобів. Сполуку формули І паралельно або додатково вводять для протипухлинної терапії у комбінації з хіміотерапією, -І радіотерапією, імунотерапією, хірургічним втручанням, або з їх комбінацією. Довготривала терапія є так само можливою, як і ад'ювантна терапія у контексті методології лікування, як було описано вище. До інших можливих
Ш- способів лікування належить терапія для підтримання стану пацієнта після регресії пухлини, або навіть їх хіміопрофілактична терапія, наприклад, у підданих ризикові пацієнтів.
Терапевтичними засобами для можливого комбінування є, головним чином, одна або кілька цитостатичних ве або цитотоксичних сполук, наприклад, хіміотерапевтичний засіб або кілька засобів, вибраних з групи, яка,
Ф крім іншого, включає інгібітор біосинтезу поліаміну, інгібітор протеїнкінази, головним чином, серин/греонін протеїнкінази, такої як протеїнкіназа С, або тирозин протеїнкінази, такої як рецепторна тирозинкіназа фактора росту епідермісу, цитокіну, регулятора негативного росту, такого як ТОБЕ-В або ІЄМ-В, інгібітор ароматази, інгібітор взаємодії ЗН2 домену з фосфорилованим білком, антиестрогени, інгібітори топоізомерази І, інгібітори топоіїзомерази ІІ, активні агенти мікротрубочок, алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, сполуки
Ф) платини, інші антиангіогенні сполуки, агоністи гонадореліну, антиандрогени, бісфосфонати та трастузумаб. ка У групах оптимальних сполук формули І та їх М-оксидів, згаданих нижче, можуть бути використані замісники зі згаданих вище загальних визначень, наприклад, для заміни більш загальних визначень більш конкретними бр визначеннями або визначеннями, які характеризуються тим, що їм віддають перевагу;
Крім того, винахід стосується застосування сполуки формули І, у якій радикали та символи мають визначені вище значення, або її М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі для одержання фармацевтичного продукту для лікування ретинопатії або вікової дегенерації жовтої плями.
Крім того, винахід стосується способу лікування неопластичної хвороби, що реагує на інгібування 65 активності МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази, включаючи введення сполуки формули І або її М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі, у якій радикали та символи мають визначені вище значення, у кількості,
ефективній проти вищезгаданої хвороби, теплокровній тварині, яка потребує такого лікування.
Крім того, винахід стосується способу лікування ретинопатії або вікової дегенерації жовтої плями, включаючи введення сполуки формули І або її М-оксиду або фармацевтично прийнятної солі, у якій радикали та бимволи мають визначені вище значення, у кількості, ефективній проти вищезгаданих хвороб, теплокровній тварині, яка потребує такого лікування.
Винахід стосується, зокрема, сполуки формули І, де:
Ку - представляє Н або нижчий алкіл,
Е» - представляє Н або нижчий алкіл, 70 Ез - представляє трифторометил, і
Хе, її М-оксиду або таутомеру, та солі такої сполуки, її М-оксиду або її таутомеру.
В оптимальному варіанті винахід стосується, зокрема, сполуки формули І, де:
Ку - представляє Н або метил,
Е» - представляє Н або метил,
Ез - представляє трифторометил, і
Хе, її таутомеру та солі такої сполуки або її таутомеру.
Більш конкретно, перевагу віддають таким сполукам формули |: гідрохлоридна сіль 2-І((б-метокси-3З-піридил|метилІ|аміно-М-ІЗ-"«трифторометил)феніл|бензаміду, 2-І(б-метокси-3-піридилІметилІ|аміно-М-І|(2-метил-3-«трифторометил)феніл) бензамід, 2-ЦО1,6-дигідро-6-оксо-3-піридил)метилі|аміно|-М-(З-"трифторометил) феніл|бензамід і сч 2-ЦО1,6-дигідро-б6-оксо-3-піридил)метиліаміно|-М-(2-метил-3-«(трифторометил)феніл|-бензамід о та їх таутомерам, або солі такої сполуки або її таутомерові.
Сполуку згідно з винаходом одержують способами, які, хоча раніше й не застосовувалися для нових сполук згідно з даним винаходом, є відомими рег зе, зокрема, процес, який характеризується тим, що для синтезу «о зо сполуки формули І, де Кі представляє нижчий алкіл, і решта символів Ко та Кз є такими, як визначено для сполуки формули І, сполуку формули ЇЇ - « й а (У
Не ї-
С й мн, й де Ко та Кз є такими, як визначено для сполуки формули І, піддають реакції з карбонільною сполукою « ю формули ПІ З
Ек ПІ » І и з Не се (фе р шо я де Х представляє О або 5, і К. є нижчим алкілом, у присутності відновника, -і де вихідні сполуки формули ІІ та ШІ також можуть бути присутні з функціональними групами у захищеній їх формі, якщо необхідно, і/або у формі солей, за умови наявності солеутворювальної групи та можливості реакції у формі солі; т» 50 де будь-які захисні групи у захищеній похідній сполуки формули І є видаленими;
Ф і, якщо потрібно, доступну сполуку формули | перетворюють на іншу сполуку формули І або її М-оксид, вільну сполуку формули | перетворюють на сіль, доступну сіль сполуки формули | перетворюють на вільну сполуку або іншу сіль і/або суміш ізомерних сполук формули І відокремлюють в окремі ізомери.
Детальний опис відновного алкілування
У представленому нижче детальному описі процесу К., Ко, Кз та Х є такими, як визначено для сполук
ГФ) формули І, якщо не вказано іншого. з Карбонільна сполука формули І також може бути присутня у формі реактивної похідної; однак перевагу віддають вільному альдегідові або кетонові. во Реактивними похідними сполук формули ІІІ є, наприклад, відповідні бісульфітні адукти або, головним чином, напівацеталі, ацеталі, напівкеталі або кеталі сполук формули ІІ зі спиртами, наприклад, нижчими алканолами; або тіоацеталі або тіокеталі сполук формули ПІІ з меркаптанами, наприклад, нижчими алкансульфідами.
Відновне алкілування в оптимальному варіанті здійснюють з гідрогенізацією у присутності каталізатора, як правило, каталізатора з благородного металу, такого як платина або паладій, який в оптимальному варіанті зв'язується з матеріалом носія, таким як вугілля, або каталізатора з важкого металу, такого як нікелевий бо каталізатор Ренея, в умовах нормального тиску або тиску від 0,1 до 10МПа, або з відновленням за допомогою комплексних гідридів, таких як борогідриди, зокрема, ціаноборогідриди лужних металів, наприклад, ціаноборогідриду натрію, у присутності придатної кислоти, в оптимальному варіанті -- відносно слабких кислот, таких як нижчі алканкарбонові кислоти, зокрема, оцтової кислоти або сульфонової кислоти, такої як р-толуолсульфонова кислота; у традиційних розчинниках, наприклад, спиртах, таких як метанол або етанол, або етерах, наприклад, циклічних етерах, таких як тетрагідрофуран, у присутності або за відсутності води.
Захисні групи
Якщо одна або кілька інших функціональних груп, наприклад, карбокси, гідрокси, аміно, або меркапто, є або мають бути заміщеними у сполуці формул І! або І, бо вони не повинні брати участі у реакції, вони є групами, 7/0. які зазвичай застосовують у синтезі пептидних сполук, а також цефалоспоринів та пеніцилінів, а також похідних нуклеїнових кислот та цукрів.
Захисні групи можуть бути присутніми вже у попередниках і повинні захищати відповідні функціональні групи від небажаних вторинних реакцій, таких як ацилювання, етерифікація, естерифікація, окиснення, сольволіз, та інших подібних реакцій. Характерним для захисних груп є те, що вони легко, тобто без небажаних вторинних реакцій, піддаються видаленню, як правило, через сольволіз, відновлення, фотоліз або ферментну активність, наприклад, за умов, аналогічних фізіологічним умовам, і те, що вони є відсутніми у кінцевих продуктах.
Спеціалісти знають або можуть легко визначити, які захисні групи є придатними для реакцій, згаданих вище та нижче.
Захист таких функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи та реакції для їх видалення 2о описано, наприклад, у стандартних джерелах для посилання |МсОтіе У.Р.МУ. Ргоїесіме ОСгоирв іп Огдапіс
Спетівігу. - Гопдоп апа Мем/ МогКк: Ріепит Ргезв, 1973; Сгеепе Т.М. Рго(есіїме Огоцрз іп Огдапіс Зупіпевів. -
Мем ЖМогк: УМіеу, 1981; Те Реріідез. МоІїште 3. Еа. Е.Оговв апа у.Меїіеппоїгег. - | опдоп апа Мем Могк: Асадетіс
Ргевзв, 1981; Ноцреп МуеуЇ. Меїйподеп аег огдапізспеп Спетіє. 47 ей. Моїште 15/. - Зішйдай Сеогд Тпіете
Мепад, 1974; дакирКе Н.-О., Уезспей Н. Атіпозацгеп, Рерііде, Ргоїеіпе. - УУеіппеіт, Оеепієїй Веаспй апа 0 сч
ВазеіР: Мепад СПпетіє, 1982; доспеп Гейтапп. Спетіє адег Копіеппуагаїе: Мопозасснпагіде па Оегіма(е. - зішндагї: Сеогуд Тпіете Мегіад, 1974. і9)
Додаткові етапи процесу
Солі сполуки формули І! із солеутворювальною групою одержують способом, який є відомим рег зе. Кислі адиційні солі сполук формули І, таким чином, можуть бути одержані шляхом обробки кислотою або відповідним «о зо аніонообмінним реагентом. Сіль з двома молекулами кислоти (наприклад, дигалогенід сполуки формули І) також може бути перетворена на сіль з однією молекулою кислоти на сполуку (наприклад, моногалогенід); це можна З зробити шляхом нагрівання до розплавлення, або, наприклад, шляхом нагрівання у формі твердої речовини під «І високим вакуумом при підвищеній температурі, наприклад, від 1302С до 1702С, причому одна молекула кислоти витісняється в одній молекулі сполуки формули І. -
Солі зазвичай перетворюють на вільні сполуки, наприклад, шляхом обробки відповідними основними че агентами, наприклад, карбонатами лужних металів, гідрокарбонатами лужних металів або гідроксидами лужних металів, як правило, карбонатом калію або гідроксидом натрію.
Амід антранілової кислоти формули І, де Кі представляє нижчий алкіл, і решта символів Ко та Кз є такими, « як визначено для сполуки формули І, одержаний шляхом реакції сполук формули ІІ та формули І, піддають подальшій реакції згідно з представленим нижче способом, забезпечуючи амід антранілової кислоти формули !, - с де Кі представляє Н. Амід антранілової кислоти формули І, де К. представляє нижчий алкіл, обробляють ц триметилсиліл йодидом протягом приблизно 20-35Бгод. при температурі 45-70 «С у придатному розчиннику, є» наприклад, галогенованому алкані, такому як хлороформ, з необов'язковою подальшою обробкою метанолом.
Загальні умови процесу
Усі описані авторами етапи процесу здійснюють за відомих умов реакції, в оптимальному варіанті -- за -і конкретно вказаних умов, за відсутності або, зазвичай, у присутності розчинників або розріджувачів, в - оптимальному варіанті - таких, що є інертними щодо застосованих реагентів і здатними їх розчиняти, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих агентів або нейтралізуючих агентів, наприклад, ве іонообмінників, як правило, катіонообмінників, наприклад, у формі Н ", залежно від типу реакції та/або їз 20 реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, у межах від -1009С до приблизно 1902С, в оптимальному варіанті - від приблизно -802С до приблизно 1502С, наприклад, від -802С до -602С, при щи кімнатній температурі, від -202С до 402 або при температурі кипіння застосованого розчинника, в умовах атмосферного тиску або у закритій посудині, у відповідному разі - під тиском і/або в інертній атмосфері, наприклад, в атмосфері аргону або азоту.
Солі можуть бути присутні в усіх вихідних сполуках та перехідних сполуках, якщо вони містять солетворні
ГФ) групи. Солі також можуть бути присутні під час реакції таких сполук, за умови, що це не перешкоджатиме реакції. кю До розчинників, з-поміж яких можна вибрати придатні для даної реакції, належать, наприклад, вода, естери, як правило, нижчі алкіли-нижчі алканоати, наприклад, діетилацетат, етери, як правило, аліфатичні етери, наприклад, діетиловий етер, або циклічні етери, наприклад, тетрагідрофуран, рідкі ароматичні вуглеводні, як 60 правило, бензол або толуол, спирти, як правило, метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, як правило, ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, як правило, дихлорометан, аміди кислот, як правило, диметилформамід, основи, як правило, гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин, карбонові кислоти, як правило, нижчі алканкарбонові кислоти, наприклад, оцтова кислота, ангідриди карбонової кислоти, як правило, ангідриди нижчих алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, як бо правило, циклогексан, гексан або ізопентан, або суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо іншого не вказано в описі процесу. Такі суміші розчинників також застосовують при обробці, наприклад, шляхом хроматографії або розподілу.
Сполуки формули І, включаючи їх солі, також можуть бути одержані у формі гідратів, або їх кристали можуть
Включати, наприклад, розчинник, який застосовують для кристалізації (присутні як сольвати).
В оптимальному варіанті втілення сполуку формули І одержують згідно або аналогічно процесам та етапам процесів, визначеним у прикладах.
Дозування активного інгредієнта залежить від різних чинників, включаючи тип, вид, вік, масу, стать та медичний стан пацієнта; тяжкості стану, який підлягає лікуванню; шляху введення; ниркової та печінкової 7/о функції пацієнта та конкретної застосованої сполуки. Лікар, клініцист або ветеринар звичайної кваліфікації може легко визначити і прописати ефективну кількість медикаменту, необхідну для запобігання, протидії або припинення прогресування стану. Оптимальна точність у досягненні концентрації медикаменту у межах, які забезпечують ефективність без токсичності, вимагає режиму, який грунтується на кінетиці доступності медикаменту у заданих місцях. При цьому слід враховувати розподіл, рівновагу та видалення медикаменту.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають ефективну кількість, тобто ефективну для лікування одного з вищезгаданих порушень кількість аміду антранілової кислоти формули | або його
М-оксиду або таутомеру разом з фармацевтично прийнятними носіями, які є придатними для місцевого, ентерального, наприклад, перорального або ректального, або парентерального введення, і можуть бути неорганічними або органічними, твердими або рідкими.
Для перорального введення застосовують, головним чином, таблетки або желатинові капсули, які включають активний інгредієнт разом з розріджувачами, такими як лактоза, декстроза, маніт та/або гліцерин, і/або мастилами та/або поліетиленгліколь. Таблетки також можуть включати зв'язувальні речовини, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмалі, такі як кукурудзяний, пшеничний або рисовий крохмаль, желатин, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу та/або полівінілпіролідон, і, якщо потрібно, дезінтегратори, такі сч рбв ЯК крохмалі, агар, альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію, і/або шипучі суміші, або адсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. Також можна використовувати фармакологічно активні і) сполуки згідно з даним винаходом у формі композицій для парентерального введення або у формі розчинів для інфузій. Фармацевтичні композиції можуть бути стерилізовані і/або можуть включати наповнювачі, наприклад, консерванти, стабілізатори, зволожувачі та/або емульгатори, солюбілізатори, солі для регулювання осмотичного Ге зо тиску та/або буфери. Дані фармацевтичні композиції, які можуть, у разі потреби, включати інші фармакологічно активні речовини, одержують відомими способами, наприклад, шляхом традиційного змішування, гранулювання, - конфекціонування, розчинення або ліофілізації, і вони включають приблизно від 195 до 9595, краще -- від « приблизно 195 до приблизно 20905, активного(их) інгредієнтак(ів).
Крім того, винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування пухлин у теплокровних тварин, ї- з5 Включаючи людину, композиція включає протипухлинно ефективну дозу сполуки формули І, як було описано ча вище, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки разом з фармацевтичним носієм.
Крім того, даний винахід забезпечує амід антранілової кислоти формули І або його М-оксид або таутомер, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки для застосування в лікуванні організму людини або тварин.
Даний винахід також стосується застосування аміду антранілової кислоти формули І або його М-оксиду або « таутомеру, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, для одержання фармацевтичного продукту для з с лікування неопластичної хвороби, ретинопатії або вікової дегенерації жовтої плями. . Крім того, даний винахід пропонує спосіб лікування неопластичної хвороби, що реагує на інгібування и?» активності МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази, включаючи введення аміду антранілової кислоти формули І! або його М-оксиду або таутомеру, або фармацевтично прийнятної солі такого аміду антранілової кислоти, його
М-оксиду або його таутомеру, у кількості, ефективній проти вищезгаданої хвороби, теплокровній тварині, яка -І потребує такого лікування.
Вихідні матеріали
Ш- Нові вихідні матеріали та/або проміжні сполуки, а також способи їх одержання, так само є предметом цього їх винаходу. В оптимальному варіанті втілення використовують такі вихідні матеріали і вибирають такі умови реакції, які дозволяють одержувати оптимальні сполуки. ве Вихідні матеріали формули І, ІМ та М є відомими, серійно виробляються або синтезуються аналогічно або
Ф згідно з відомими спеціалістам способами.
Наприклад, сполуку формули ІЇ одержують шляхом відновлення нітросполуки формули ІМ, я по ІМ | Ї (М) 60 де К» та Кз мають значення, вказані для формули І.
Відновлення в оптимальному варіанті відбувається у присутності відповідного відновника, такого як хлорид олова (ІЇ) або водень, у присутності придатного каталізатора, такого як нікелевий каталізатор Ренея (у цьому разі краще використовувати, наприклад, водень під тиском (2-20)х109Па) або РІО», у придатному розчиннику, 65 наприклад, спирті, такому як метанол. Температура реакції в оптимальному варіанті становить від 02С до 802С, краще - від 1592С до 3090.
Нітросполуку формули ІМ одержують шляхом реакції активованої похідної кислоти формули МІ,
Ме МІ : " й де ноя Шк ю де У є галогеном або іншою придатною відщеплюваною групою, з аміном формули М,
Ся І «Тр
Р. де К» та Ку» є такими, як визначено для формули І, наприклад, у присутності зв'язувального агента, такого як дициклогексилкарбодиімід, при температурі від 09С до 509С, в оптимальному варіанті -- при кімнатній температурі.
Всі інші вихідні матеріали є відомими, можуть бути одержані відомими способами або виробляються серійно; зокрема, вони можуть бути одержані з застосуванням способів, описаних у прикладах.
При одержанні вихідних матеріалів існуючі функціональні групи, які не беруть участі у реакції, у разі необхідності мають бути захищені. Оптимальні захисні групи, їх введення та їх видалення описано у розділі "захисні групи" або у прикладах. с
Всі інші вихідні матеріали є відомими, можуть бути одержані відомими способами або виробляються серійно; о зокрема, вони можуть бути одержані з застосуванням способів, описаних у прикладах.
Представлені нижче приклади служать для пояснення винаходу, не обмежуючи його обсягу.
Температуру виражено у градусах за Цельсієм (С). Якщо не вказано іншого, реакції відбуваються при кімнатній температурі. ре)
Приклади «
Приклад 1 (для посилання)
Одержання 2-((б-метокси-3-піридиліметил|аміно-М-(4-бромо-3-(трифторометил)феніл|бензаміду (не « заявлений) їм-
Ціаноборогідриду натрію (8,80г 9595, 133ммоль) порціями протягом ЗОхв. додають до перемішуваної суміші
Зо оцтової кислоти (3,8мл), б-метокси-З-піридинкарбоксальдегіду (Бійка, Висп5, Швейцарія; 7,80г, 57ммоль) та о 2-аміно-М-(4-бромо-3-трифторометилфеніл)-бензаміду (етап 1.2; 13,65г, Звммоль) у метанолі (ЗвОмл) при 2526.
Суміш перемішують протягом 1бгод. Розчинник випарюють під зниженим тиском для одержання залишку, який обробляють насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (50Омл) і екстрагують дихлорометаном « (3х15Омл). Комбіновані екстракти висушують (Ма»5О)), фільтрують і розчинник випарюють під зниженим тиском для одержання необробленого продукту, який очищають шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, елюент З с 590 етилацетат у дихлорометані і рекристалізують з діетилового етеру - гексану для одержання названої сполуки з» у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини; т. пл. 101-10390,
Етап 1.1: 2-нітро-М-(4-бромо-3-трифторометилфеніл)бензамід
Розчин З3-аміно-6-бромобензотрифториду (Ріка, Виси5, Швейцарія; 24,0г, 10О0ммоль) в етилацетаті (240Омл) 49 додають до перемішуваного водного розчину гідроксиду натрію (11О0мл 1М) при кімнатній температурі. До і перемішуваного розчину після цього по краплях протягом ЗОхв. додають розчин 2-нітробензоілхлориду (Рішика, -І Висиз5, Швейцарія; 14,5мл, 110ммоль) в етилацетаті (15Омл). Одержану в результаті суміш після цього перемішують протягом ЗОхв. при навколишній температурі. Суміш екстрагують етилацетатом (З3х1ООмл) і шк комбіновані екстракти послідовно промивають соляною кислотою (2Х100 мл 2М), водою (2х100мл), насиченим «їз» 20 водним розчином гідрокарбонату натрію (2х100мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х10Омл), висушують (Ма5О),), фільтрують і розчинник випарюють під зниженим тиском для одержання необробленого с продукту, який очищають шляхом рекристалізації з етилацетату-гексану для одержання названої сполуки у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини; т. пл. 157-15826.
Етап 1.2: 2-аміно-М-(4-бромо-3-трифторометилфеніл)бензамід 99 Розчин 2-нітро-М-(4-бромо-3З-трифторометилфеніл)бензаміду (проміжна сполука з етапу 1.1; 32г, 82ммоль) у
ГФ) метанолі (100Омл) гідрогенізують в умовах атмосферного тиску над нікелевим каталізатором Ренея (бг) при 7 219б. Розрахована кількість водню поглинається через 7год. Суміш фільтрують і розчинник випарюють під зниженим тиском для одержання необробленого продукту, який очищають шляхом рекристалізації з діетилового во етеру - гексану для одержання названої сполуки у вигляді безбарвної кристалічної твердої речовини; т. пл. 142-14456.
Приклад 2
Одержання гідрохлоридної солі 2-((б-метокси-3-піридил|метилі|аміно-М-ІЗ-«трифторометил)феніл|бензаміду
Названу сполуку одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1, використовуючи проміжну б5 сполуку з етапу 2.2 та 6-метокси-3-піридинкарбоксальдегід (Ріка, Висп5, Швейцарія); т. пл. 133-13590.
Етап 2.1: 2-нітро-М-ІЗ-«трифторометил)феніл|бензамід
Названу сполуку одержують аналогічно етапові 1.1, використовуючи 3-(трифторометил)-бензоламін (Аїагіси,
Виснз, Швейцарія); т. пл. 134 - 13596.
Етап 2.2: 2-аміно-М-КЗ-трифторометил)феніл)бензамід
Названу сполуку одержують аналогічно етапові 1.2, використовуючи 2-нітро-М-КЗ-трифторо-метил)феніл)бензамід (етап 2.1); т. пл. 132-13320.
Приклад З
Одержання 2-|(б-метокси-3-піридил|метилІ|аміно-М-(2-метил-3-«трифторометил)феніл|-бензаміду
Названу сполуку одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 1, використовуючи проміжну 70 сполуку з етапу 3.2 та б-метокси-З-піридинкарбоксальдегід (Аїагісни, Висив5, Швейцарія); т. пл. 134-135260.
Етап 3.1: 2-нітро-М-(2-метил-3-«трифторометил)феніл|бензамід
Названу сполуку одержують аналогічно етапові 1.1, використовуючи 2-метил-3-«трифторо-метил)бензоламін (РІногоспет, Оегрузпіге, Англія); т. пл. 188-18920.
Етап 3.2: 2-аміно-М-(2-метил-(З-трифторометил)феніл)бензамід
Названу сполуку одержують аналогічно етапові 1.2, використовуючи 2-нітро-М-(2-метил-3-«(трифторометил)феніл|бензамід (етап 2.1); т. пл. 128-12996.
Приклад 4 (для посилання)
Одержання 2-((1,6-Дигідро-б6-оксо-3-піридил)метилі|аміно|-М-(4-пропініл-3--трифторометил)феніл|бензаміду (не заявлений)
Суміш 2-(б-метокси-3-піридил|метил|аміно-М-І4-(1-пропініл)-3--трифторометил)-феніл|Ібензаміду (етап 4.1; 1,10г, 2,5ммоль) та триметилсиліл йодиду (Ріка, Виси5, Швейцарія; 1,0мл, 7,5ммоль) у хлороформі (ЗОмл) перемішують при 602 протягом 1бгод. в атмосфері аргону. Охолоджену суміш після цього обробляють метанолом (2мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 10хв. Розчинник випарюють під зниженим тиском, залишок обробляють водним розчином аміаку (10Омл 595) і екстрагують етилацетатом (Зх100мл). с
Комбіновані екстракти промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), висушують (Мао50О)), Ге) фільтрують і розчинник випарюють під зниженим тиском для одержання необробленого продукту, який очищають шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, елюент етилацетат, і рекристалізують з гарячого етилацетату-гексану для одержання названої сполуки у вигляді безбарвної кристалічної твердої речовини; т. пл. 208-21226. ісе)
Етап 4.1: 2-((б-метокси-3-піридил|метилІ|аміно-М-І4-(1-пропініл)-3--трифторометил)-феніл|бензамід «
Перемішуваний розчин 2-І((б-метокси-3-піридил|ІметилІ|аміно-М-(4-бромо-3-(трифторометил)-феніл|бензаміду (Приклад для посилання 1; З3,98г, 8,3ммоль) у сухому толуолі (200мл) продувають аргоном протягом 2Охв. при - 2596. Після цього додають трибутил-1-пропінілстанан (41г 8090, 9,9бммоль) та че тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (26Омг) і одержану в результаті суміш нагрівають при 100922 протягом
Зо 17год. в атмосфері аргону. Суміш після цього охолоджують, обробляють водним розчином гідроксиду натрію т (8бБмл 0,1М) і продувають повітрям протягом 2год. Одержану в результаті суміш екстрагують етилацетатом (3х10Омл). Органічні фази послідовно промивають водою (2х40мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1х4Омл), висушують (Ма»зО)), фільтрують і розчинник випарюють під зниженим тиском для одержання « необробленого продукту, який очищають шляхом колонкової хроматографії на силікагелі, елюент 3395 7 70 етилацетат у гексані, і рекристалізують з діетилового етеру-гексану для одержання названої сполуки у вигляді с блідо-жовтої кристалічної твердої речовини; т. пл. 123-12426. :з» Приклад 5
Одержання 2-І((1,6-дигідро-6-оксо-3-піридил)метиліІ|аміно)-М-ІЗ-«трифторометил)феніл|-бензаміду
Названу сполуку одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 4, використовуючи - 15 2-І(б-метокси-3-піридилІметил|аміно-М-ІЗ-«трифторометил)феніл|бензамід (приклад 2); т. пл. 171-17296.
Приклад 6 -і Одержання 2-|((1,6-дигідро-6-оксо-3-піридил)метилІ|аміно)-м-(2-метил-3-(трифторометил)-феніл|бензаміду їх Названу сполуку одержують способом, аналогічним описаному у прикладі 8, використовуючи 2-І(б-метокси-3-піридилІметилІ|аміно-М-І|(2-метил-3-«трифторометил)фенілі|бензамід (приклад 3); т. пл. 191-19296. ї Приклад 7
Ф Одержання м'яких капсул 5000 м'яких желатинових капсул, кожна з яких включає як активний інгредієнт О,05г однієї зі сполук формули І згаданих у попередніх прикладах, одержують таким чином:
Склад:
ГФ) Активний інгредієнт, г 250
ГІ Лаурогліколь, літри 2
Процес одержання: Пульверизований активний інгредієнт суспендують у Іацгодіуко! 9 (пропіленгліколь бо лаурат, Сацетюззе 5.А., Заїпі Ргіеві, Франція) і подрібнюють за допомогою вологого розпилювача для одержання частинок розміром приблизно 1-Змкм. Порції суміші по 0,419г після цього розфасовують у м'які желатинові капсули, застосовуючи машину для заповнення капсул.

Claims (8)

65 Формула винаходу
1. Амід антранілової кислоти формули б ери, (у йо От нев рни си мкя о я ЕМ яд 7 ї-е щк «НН шт де К/ представляє Н або нижчий алкіл, Ко представляє Н або нижчий алкіл, Кз представляє перфторований нижчий алкіл, і Х є О або 5, або його М-оксид або таутомер, або сіль такого аміду антранілової кислоти, його М-оксиду або його таутомеру.
2. Амід антранілової кислоти формули І за п. 1, який відрізняється тим, що К. представляє Н або нижчий алкіл, Ко представляє Н або нижчий алкіл, Кз представляє трифторометил, і Х є О, або його М-оксид або таутомер, або сіль такого аміду антранілової кислоти, його М-оксиду або його таутомеру.
3. Амід антранілової кислоти формули І за п. 1, який відрізняється тим, що К. представляє Н або метил, К» представляє Н або метил, К»з представляє трифторометил, і Х є О, або його таутомер, або сіль такого аміду антранілової кислоти або його таутомеру.
4. Амід антранілової кислоти формули !/ за п. 1 вибраний з гідрохлоридної солі 2-І(б-метокси-3-піридил|метил|аміно-М-ІЗ-«(трифторометил)феніл|бензаміду, с 29 2-((б-метокси-3-піридилІметил|аміно-М-|(2-метил-3-«трифторометил)фенілі|бензаміду, Ге) 2-ЦО1,6-дигідро-б6-оксо-3-піридил)метиліІаміно|-М-ІЗ-«трифторометил)феніл|бензаміду і 2-ЦО1,6-дигідро-б6-оксо-3-піридил)метилі|аміно|-М-(2-метил-3-«трифторометил)феніл|-бензаміду, або його М-оксид або таутомер, або сіль такого аміду антранілової кислоти, його М-оксиду або його таутомеру.
5. Амід антранілової кислоти формули І за будь-яким з пп. з 1 по 4 або його М-оксид або таутомер, або ї-оі фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки для застосування у лікуванні організму людини або тварин. чЕ
6. Застосування аміду антранілової кислоти формули І, де радикали та символи мають значення, визначені у п. 1, або його М-оксиду або таутомеру, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, для одержання т фармацевтичного продукту для лікування неопластичної хвороби. -
7. Застосування аміду антранілової кислоти формули І, де радикали та символи мають значення, визначені у 30 п, 1, або його М-оксиду або таутомеру, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, для одержання т фармацевтичного продукту для лікування ретинопатії або вікової дегенерації жовтої плями.
8. Спосіб лікування неопластичної хвороби, що реагує на інгібування активності МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази, що передбачає введення аміду антранілової кислоти формули | або його М-оксиду або його « таутомеру, або фармацевтично прийнятної солі такого аміду антранілової кислоти, його М-оксиду або його З7З 10 таутомеру, де радикали та символи мають значення, визначені у п. 71, у кількості, ефективній проти с вищезгаданої хвороби, теплокровній тварині, яка потребує такого лікування. "з 9. Фармацевтична композиція, яка містить амід антранілової кислоти формули І за будь-яким з пп. з 1 по 4, або його М-оксид або таутомер, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, або її гідрат або сольват, та принаймні один фармацевтично прийнятний носій. -І 15 10. Спосіб одержання аміду антранілової кислоти формули б Див я, (0) -І я он ши сет Ф) де К/ представляє нижчий алкіл, і решта символів К» та К»з є такими, як визначено у п. 1, який відрізняється ко тим, що сполуку формули ЇЇ со ИН ЗК тож ще 65 де Ко та Кз є такими, як визначено для сполуки формули І, піддають реакції з карбонільною сполукою формули ПІ її кот де Х представляє О або 5, і К. є нижчим алкілом, у присутності відновника, де вихідні сполуки формули ІЇ та І також можуть бути присутні з функціональними групами у захищеній формі, якщо необхідно, і/або у формі 70 солей, за умови наявності солеутворювальної групи та можливості реакції у формі солі, де будь-які захисні групи у захищеній похідній сполуки формули | є видаленими, і, якщо потрібно, доступну сполуку формули перетворюють на іншу сполуку формули | або її М-оксид, вільну сполуку формули | перетворюють на сіль, доступну сіль сполуки формули | перетворюють на вільну сполуку або іншу сіль і/або суміш ізомерних сполук формули І відокремлюють в окремі ізомери. шу , , , шо. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) « « ча і - -
с . и? -І -І щ» щ» 42) Ф) іме) 60 б5
UA20040403226A 2001-11-08 2002-07-11 Anthranilic acid amides and their use as inhibitors of vegf receptor tyrosine kinase, process for their preparation, pharmaceutical composition UA77446C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0126902.6A GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2001-11-08 Organic compounds
PCT/EP2002/012444 WO2003040102A1 (en) 2001-11-08 2002-11-07 Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77446C2 true UA77446C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=9925448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040403226A UA77446C2 (en) 2001-11-08 2002-07-11 Anthranilic acid amides and their use as inhibitors of vegf receptor tyrosine kinase, process for their preparation, pharmaceutical composition

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7091224B2 (uk)
EP (1) EP1446382B1 (uk)
JP (1) JP2005511602A (uk)
KR (1) KR100602977B1 (uk)
CN (1) CN1300113C (uk)
AT (1) ATE496889T1 (uk)
AU (1) AU2002351909B2 (uk)
BR (1) BR0213970A (uk)
CA (1) CA2463968C (uk)
CO (1) CO5580823A2 (uk)
DE (1) DE60239073D1 (uk)
ES (1) ES2360283T3 (uk)
GB (1) GB0126902D0 (uk)
HR (1) HRP20040411A2 (uk)
IL (1) IL161747A0 (uk)
MX (1) MXPA04004391A (uk)
NO (1) NO327231B1 (uk)
NZ (1) NZ532590A (uk)
PE (1) PE20030714A1 (uk)
PL (1) PL368416A1 (uk)
PT (1) PT1446382E (uk)
RU (1) RU2318811C2 (uk)
SA (1) SA02230412B1 (uk)
TW (1) TWI260222B (uk)
UA (1) UA77446C2 (uk)
WO (1) WO2003040102A1 (uk)
YU (1) YU36004A (uk)
ZA (1) ZA200402940B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
UA89035C2 (uk) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Ефіри гідроксамових кислот і їх фармацевтичне застосування
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CA2588633A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CN101265274B (zh) * 2007-02-16 2013-09-04 中国医学科学院药物研究所 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CA2734551A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
GB201322538D0 (en) 2013-06-21 2014-02-05 Immusmol Sas Method for detecting small molecules in a sample
CN107954893A (zh) * 2017-11-28 2018-04-24 兰州纬寰生物科技有限公司 邻氨基苯甲酰胺衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL161747A0 (en) 2005-11-20
KR100602977B1 (ko) 2006-07-20
JP2005511602A (ja) 2005-04-28
ZA200402940B (en) 2005-02-10
NO20042187L (no) 2004-05-26
PL368416A1 (en) 2005-03-21
NO327231B1 (no) 2009-05-18
AU2002351909B2 (en) 2007-04-26
CN1585750A (zh) 2005-02-23
SA02230412B1 (ar) 2007-07-31
US7482369B2 (en) 2009-01-27
TW200300087A (en) 2003-05-16
US20050096356A1 (en) 2005-05-05
NZ532590A (en) 2005-12-23
HRP20040411A2 (en) 2005-04-30
BR0213970A (pt) 2004-08-31
CA2463968A1 (en) 2003-05-15
RU2318811C2 (ru) 2008-03-10
US20060178409A1 (en) 2006-08-10
PE20030714A1 (es) 2003-10-13
MXPA04004391A (es) 2005-12-12
GB0126902D0 (en) 2002-01-02
CN1300113C (zh) 2007-02-14
ATE496889T1 (de) 2011-02-15
WO2003040102A1 (en) 2003-05-15
CA2463968C (en) 2011-02-22
ES2360283T3 (es) 2011-06-02
RU2004117543A (ru) 2006-01-10
YU36004A (sh) 2006-08-17
KR20050044382A (ko) 2005-05-12
CO5580823A2 (es) 2005-11-30
DE60239073D1 (de) 2011-03-10
PT1446382E (pt) 2011-05-03
EP1446382B1 (en) 2011-01-26
US7091224B2 (en) 2006-08-15
EP1446382A1 (en) 2004-08-18
TWI260222B (en) 2006-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77446C2 (en) Anthranilic acid amides and their use as inhibitors of vegf receptor tyrosine kinase, process for their preparation, pharmaceutical composition
KR102120883B1 (ko) 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ｅｚｈ２ 억제제의 염 형태
RU2658919C2 (ru) Замещенные бензольные соединения
CN110573500B (zh) N-(氮杂芳基)环内酰胺-1-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
ES2878973T3 (es) Derivado de fenilo de imidazopiridinamina y uso del mismo
AU2017366901A1 (en) Substituted pyrazole compounds and methods of using them for treatment of hyperproliferative diseases
EP1562938A1 (en) Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors
AU2002351909A1 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2018214866A9 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
CN118055933A (zh) 选择性parp1抑制剂及其应用
WO2018137639A1 (zh) 一种组蛋白甲基转移酶ezh2抑制剂、其制备方法及其医药用途
WO2016140501A1 (en) Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
RU2315756C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты и их применение в фармацевтике
EP1572686B1 (en) Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use
CN115197221B (zh) 二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途
KR102344185B1 (ko) 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도
KR20230107566A (ko) 세로토닌 1b 수용체 조절제로서 효력있고 선택적인 화합물
CN116102545A (zh) 一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用
UA77448C2 (en) Anthranilic acid amide derivatives and their use in pharmaceutics
TW202312995A (zh) 氮雜芳基化合物、其製備方法及應用
AU2013208847A1 (en) Novel heteroarylamide derivatives having antiandrogenic properties