CN116102545A - 一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用 - Google Patents

一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用。本发明的二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂属于单分子多靶点的抑制剂，具有多重作用机制，且具有疗效佳、毒性小的特点。该类化合物具有有效抑制多种PI3K亚型激酶、mTOR激酶及HDAC蛋白的特点。所述二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂的结构如下：

Description

一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用。
背景技术
肿瘤的发生、发展与细胞信号转导通路关系密切，其异常活化通常导致肿瘤的产生，基于细胞信号转导通路中关键调控蛋白设计的药物，因其较高的靶向性和选择性，具有良好的体内安全性。因此，以信号通路中关键激酶为靶标的抗肿瘤药物成为近年来药物研究的重要方向。
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路广泛存在于哺乳动物细胞中，调节着细胞的生长、增殖、分化和存活等多种细胞生命活动。其也是人类癌症中激活最频繁的通路之一，影响了近50％的恶性肿瘤。其中PI3K是丝氨酸/苏氨酸脂质激酶家族成员，可被G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体激活，也可被Ras蛋白激活。据其序列同源性和结构特征以及底物分子特异性，将PI3K分为I型、II型和III型PI3K，其中研究最多的是I型PI3K。根据细胞表面受体与催化结构域的类型，I类PI3K进一步细分为IA(PI3Kα、β和δ)和IB(PI3Kγ)。I型PI3K可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，以及细胞的增殖和活化。mTOR也是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，系PI3K相关激酶家族(PIKK)成员，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORC1和mTORC2。两种复合物均可调节细胞生长，但在细胞中扮演不同角色。mTORC1位于Akt激酶的下游，可直接磷酸化核糖体蛋白S6激酶1和真核翻译起始因子4E结合蛋白1，从而调控基因转录、mRNA剪接以及蛋白质合。mTORC2通过磷酸化Akt的Ser473位点上调PI3K/AKt/mTOR(PAM)信号通路，进而促进肿瘤细胞的生长。mTOR作为该通路的关键激酶，其过度活化与癌症的不良预后密切相关。
PI3K/mTOR信号通路参与调控细胞生命活动的各个进程，不但促进肿瘤的发生发展、侵袭转移、肿瘤血管生成，还促进糖原合成和糖酵解，增加葡萄糖摄取。酪氨酸激酶发生突变或过表达和肿瘤抑制因子PTEN功能缺失，都将导致PAM信号通路异常激活，引发肿瘤。因此，针对该通路中的PI3K及mTOR等激酶的有机小分子激酶抑制剂已成为分子靶向抗肿瘤药物研发的热点。
PI3K抑制剂的研究已经有20年的历史，已有近30余种候选药物进入临床试验，其中有一半已经进入II期临床试验，鉴于PI3K抑制剂与恶性肿瘤和激酶系统的关系非常密切，其抑制剂已成为潜在的抗癌药物，并且现已有以下6种PI3K抑制剂获美国食品药物监督管理局(FDA)的批准上市。
Figure BDA0004057472100000021
第一代mTOR抑制剂可通过与FKBP12形成复合物，结合于FRB区域，经变构机制调控靶酶功能。其中，雷帕霉素(Rapamycin)及其结构类似物Everolimus、Temsirolimus已获上市批准用于乳腺癌及晚期肾癌的治疗，这充分证实了mTOR靶向疗法在抗肿瘤方面的应用前景。然而，上述mTOR抑制剂仅能抑制mTORC1，其抗瘤谱较窄；并且其激活S6K/IRS1/PI3K负反馈通路，从而导致自身抗肿瘤效果的削弱。第二代mTOR抑制剂为ATP竞争性抑制剂，同时抑制mTORC1、mTORC2，且能有效规避S6K/IRS1/PI3K等负反馈通路的释放现已有多个化合物进入临床研究。研究发现，肿瘤细胞可通过mTOR蛋白FRB区域及ATP结合口袋的突变，分别介导其对第一代、第二代药物的耐药性。与此同时，包括mTOR抑制剂在内的PAM通路抑制剂可激活相关信号旁路，继而导致耐药性的发生。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可催化组蛋白及非组蛋白底物的脱乙酰化，与组蛋白乙酰化转移酶(HAT)共同调节细胞内的乙酰化平衡。作为表观遗传学中的重要抗肿瘤靶点，HDAC能抑制P53、PTEN等抑癌基因的转录，并可调控细胞内信号转导，从而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡以及血管生成。现已获批上市的HDAC抑制剂(HDACis)Vorinostat(SAHA)、Belinostat、Panobinostat和Chidamide被用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤、外周T淋巴细胞瘤和多发性骨髓瘤，这充分证实了HDAC作为抗肿瘤靶标的应用价值。
Figure BDA0004057472100000031
基于密切相关的致癌机制，通过联合用药或采用单分子多靶点药物对肿瘤的发生与发展实施多通路、多途径的干预是获得协同疗效、削弱耐药的可行策略。2020年，FilipJanku课题组探究了HDAC抑制剂伏立诺他联合mTOR抑制剂依维莫司(V+E)的疗效，结果显示HDAC和mTOR联合抑制对复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者具有令人鼓舞的作用，这为mTOR/HDAC多靶点抑制剂的研发提供了理论依据。较之联合用药，采用单分子多靶药物不仅可以产生协同作用，增强治疗效果，还可规避药物药物相互作用，简化药代动力学特性，降低脱靶效应，提升患者的依从性等问题。目前，PI3Ks/HDAC单分子双靶点抑制剂有CUDC-907和14w等。其中，在T细胞淋巴瘤和白血病的各种植入和培养的癌细胞系中，CUDC-907的促凋亡活性和抗肿瘤生长已被证明比单靶点PI3K或HDAC抑制剂更有效。I期临床研究表明，CUDC-907的双重HDAC/PI3K抑制具有良好的耐受性，具有良好的毒性特征，略优于或相当于FDA批准的PI3K和HDAC单靶点药物。
Figure BDA0004057472100000041
PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂不仅有望获得比mTOR抑制剂更优的疗效、削弱其耐药性，还能规避PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂联用疗法的缺陷，因此，开发PI3Ks/mTOR/HDAC单分子多靶点抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出了一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用，以便筛选出有效性和选择性更好的化合物用于治疗癌症的药物制备。
具体是通过以下技术方案来实现的：
本发明的第一目的是提供一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂，其包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
Figure BDA0004057472100000042
其中，所述通式(Ⅰ)中：R1和R2分别选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基；X选自如下结构：
Figure BDA0004057472100000043
n＝1或0。
进一步地，R1或R2上所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
进一步地，所述通式(Ⅰ)中：R1和R2分别独立地选自如下结构：
Figure BDA0004057472100000051
进一步地，所述通式(Ⅰ)中与碳相连的氢可以被替换为氢的同位素氘；例如，烷基可被氘代烷基替代，烷氧基可被氘代环氧基替代，苯环被氘代苯环替代，芳环可被氘代芳环替代。
药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)中。
本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，这些酸成盐的例子包括：与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，并涵盖在本发明的范围内。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。
另外，除非其它方面表明，本发明的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂中取代三嗪化合物的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其它方面表明，本发明的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂中嘧啶化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其它方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
所述的二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂包含以下其中之一的结构：
(1)4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(2)(S)-N-羟基-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基))苯甲酰胺；
(3)4-(3-(4-(4-((1R,5S))-3-氧杂-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(4)4-(3-(4-(4,6-((1R,5S))-3-氧杂-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(5)4-(3-(4-(4-(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉)-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(6)N-羟基-4-(3-(4-(4-(R)-3-甲基吗啉环)-6-((S)-3-甲基吗啉环)-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(7)(R)-N-羟基-4-((3-(4-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)甲基)苯甲酰胺；
(8)(R)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(9)N-羟基-4-(3-(4-(4-(2-甲基吗啉)))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(10)(R,E)-N-羟基-3-(4-(3-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
(11)(R)-N-羟-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(12)(E)-3-(4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯基)-N-羟甲基丙烯酰胺；
(13)4-(3-(4-(4-(2,6-二甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(14)4-(3-(4-(4-二甲氨基)哌啶-1-基)-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(15)N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯甲酰胺。
所述二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂的制备方法，以三聚氯氰(a)为原料，原料(a)的两个氯原子与吗啉或其他含氮杂环通过取代反应，引入R1基团得到中间体(b)；在中间体(b)的基础上通过亲核取代反应引入R2基团得到中间体(c)；中间体(c)与4-氨基苯硼酸频哪醇酯发生Suzuki偶联反应，得到中间体(d)；中间体(d)的氨基端与4-氨基苯甲酸甲酯通过脲基连接，得到中间体(e)；中间体(e)与羟胺发生取代反应得到目标化合物(f)。制备路线如下：
Figure BDA0004057472100000071
在上述制备步骤中式a至f中取代基R1、R2的定义与通式(Ⅰ)中的取代基R1、R2相同。
所述二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂的制备方法，是将前述得到的中间体(e)水解得到中间体(f)；中间体(f)酰胺缩合得到目标化合物(g)；制备路线如下：
Figure BDA0004057472100000081
在上述制备步骤中式a至g中取代基R1、R2的定义与通式(Ⅰ)中的取代基R1、R2相同。
所述二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂的制备方法，是将前述得到的中间体(d)与4-氨基苯苯丙烯酸甲酯在三光气存在下缩合得到中间体(e)；中间体(e)与羟胺发生取代反应得到目标化合物(f)；制备路线如下：
Figure BDA0004057472100000082
在上述制备步骤中式a至g中取代基R1、R2的定义与通式(Ⅰ)中的取代基R1、R2相同。
本发明的第二目的是提供一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种前述的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂。
本发明的第三目的是提供一种前述的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂或前述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗和/或辅助治疗mTOR激酶和HDAC过度活化引起的增殖性疾病、代谢性疾病、神经系统性疾病及结节性硬化症的药物中的应用。
所述增殖性疾病包括结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、宫颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、血液癌或淋巴癌。
本发明的第四目的是提供一种前述的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂或前述的药物组合物在制备用于体外抑制癌症细胞生长的药物中的应用。
本文所使用的术语具有下述含义：
术语“烷基”为包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烷氧基”涉及到烷基的部分与前述“烷基”的定义相同，其是通过氧原子连接到“烷基”主要的碳链上形成的。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括但并不限于三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中“烷基”和“烷氧基”基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括但并不限于羟甲基、1-羟乙基、羟丙基、1,2-二羟基丙基、羟甲氧基、1-羟乙氧基等。
术语“卤素”、“卤原子”或“卤素原子”包括氟、氯、溴、碘。
术语“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括但并不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、噻噁烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、哌啶基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、N-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、高哌嗪基、4-甲氧基-哌啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷、1,1-二氧-2-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)、烷基-C(＝O)、羧基烷氧基等。
术语“稠合双环”、“稠环”、“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环或者是碳环或者是杂脂环族，这样的实例包括但并不限于2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、稠合双环[3.3.0]辛烷基、稠合双环[3.1.0]己烷基、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于卤素、羟基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO、SO2、PO、PO2的基团，这样的实例包括但并不限于六氢-2H-[1,4]二氧噁[2,3-c]吡咯基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于卤素、羟基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基等。
术语“有效治疗剂量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
术语“药学上可接受的辅料、辅助剂或载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可预期的。补充的活性成分也可以并入组合物中。
该组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂中嘧啶化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂中嘧啶化合物，更优选为10至700mg，而对于肠胃外给药，优选为10至700mg的二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂中嘧啶化合物，更优选约50至200mg。然而，应当明了，实际给予的二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂中嘧啶化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂(或载体)进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。
有益效果：
本发明所述化合物属于单分子多靶点的抑制剂，具有成本低、疗效佳、毒性小的特点，且在合成过程中的中间产物收率高，降低了资源浪费，进而有利于降低成本。
本发明所述化合物具有有效抑制PI3K/mTOR信号通路和HDAC蛋白的特点，具有优异的mTOR抑制活性。
本发明所述化合物结构新颖、抗肿瘤活性显著，使用剂量小，可潜在用于相关肿瘤的治疗。
本发明所述化合物具有积极且可预见的抗增殖性疾病，尤其是抗肿瘤的临床应用价值，并具有很好的开发前景。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
下面所描述的实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AlfaAesar Chemical Company、百灵威科技有限公司、阿拉丁试剂有限公司、北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂、广州化学试剂厂、天津致远化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂等购买得到。
下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDCl3或DMSO-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doubletofdoublets，四重峰)，dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
下面所描述的实施例中低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316BTCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315C DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
下面所描述的实施例中注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.5mL/mi n；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为异丙醇/正己烷(40：60)。
下面描述的实施例为了便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：DCM为CH2Cl2，即二氯甲烷；CDC13为氘代氯仿；PE为石油醚；EtOAc与EA均为乙酸乙酯；MeOH与CH3OH均为甲醇；Pd(PPh3)4为四三苯基膦钯；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；DMSO-d6为六氘代二甲亚砜；DME为乙二醇二甲醚；Na2SO4为硫酸钠。
实施例1：(S)-N-羟基4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基))苯甲酰胺，合成步骤如下：
步骤1：4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉的合成，结构式：
Figure BDA0004057472100000131
称取原料三聚氯氰(10.84mmol)放入100mL双颈瓶中，加入DCM溶解，再加入DIPEA(10.84mmol)，真空氮气循环三次后在低温-78℃下冷却10min，通过恒压滴液漏斗缓慢添加吗啉(10.84mmol)并保持低温反应1h，TLC监测反应完毕，反应液直接真空浓缩硅胶拌样，硅胶柱层析纯化(PE:EA＝5:1)既得产物。白色粉末，收率：78.13％。HRMS(ESI)calcd.forC7H8Cl2N4O[M+H]+:235.0153,found:235.0159；
步骤2：(S)-4-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉的合成，结构式：
Figure BDA0004057472100000141
于50mL双颈瓶中依次加入4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(1.08mmol)、DIPEA(1.13mmol)、吗啉(1.08mmol)，用DCM溶解，将反应置换上氮气，在0℃下反应3h。TLC监测原料反应完全后，移去氮气，向反应混合物加入水和DCM(3×20mL)萃取，合并有机层，然后用无水Na2SO4干燥有机相，蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化。白色固体，收率：87.5％。核磁数据为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67(s,1H),4.33(d,J＝14.8Hz,1H),3.94(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.79(t,J＝5.7Hz,4H),3.71(t,J＝4.7Hz,5H),3.63(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.48(td,J＝11.9,3.0Hz,1H),3.25(ddd,J＝13.7,12.3,3.8Hz,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H).HRMS(ES I)calcd.for C12H18ClN5O2[M+H]+:300.1227,found:300.1221；
步骤3：(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺的合成，结构式：
Figure BDA0004057472100000142
向50mL单颈瓶中依次加入(S)-4-(4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基吗啉(2.13mmol)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(2.34mmol)，四(三苯基膦)钯(0.1mmol)，碳酸钾(5.32mmol)，用DME(10mL)和水(2mL)溶解。将反应置换上氮气，100℃回流反应12h，TLC跟踪反应完毕，冷却至室温，加入EA(50mL×3)和水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)纯化。黄色固体，收率：88.6％。核磁数据为1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,2H),5.71(s,2H),4.75(s,1H),4.37(s,1H),3.90(d,J＝11.0Hz,1H),3.71(s,5H),3.64(s,4H),3.57(s,1H),3.41(d,J＝11.1Hz,1H),3.15(s,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.9,165.1,164.7,152.7,130.2,123.9,113.2,70.8,66.7,66.5,46.0,14.4.HRMS(ESI)calcd.for C18H24N6O2[M+H]+:357.2039,found:357.2039。
步骤4：(S)-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯的合成，结构式如下；
Figure BDA0004057472100000151
在50mL单颈瓶中加入(S)-4-(4-(3-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(0.66mmol)，用1,4-二氧六环(5mL)溶解，混合物降温至0-4℃添加三光气(0.66mmol)，110℃回流12h，TLC跟踪反应完毕。反应液除去溶剂得异氰酸酯中间体，残余物用DCM(5mL)溶解，添加中间体4-氨基苯甲酸甲酯(0.66mmol)，在室温下反应12h。TLC跟踪反应完毕，硅胶柱层析(DC M/MeOH＝20:1)纯化。白色固体，收率：24％。HRMS(ESI)calcd.for C27H31N7O5[M+H]+:533.2387,found:532.2380。
步骤5：(S)-N-羟基4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺的合成，结构式；
Figure BDA0004057472100000152
在50mL单颈瓶中加入(S)-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯(0.66mmol)，用甲醇/水(10mL)溶解，常温添加氢氧化钠(6.6mmol)和盐酸羟胺，40℃回流12h，TLC跟踪反应完毕。反应液除去溶剂，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20:1)纯化。白色固体，收率：23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.12(s,1H),9.02(s,1H),8.92(s,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(dd,J＝14.6,8.3Hz,4H),4.78(s,1H),4.40(s,1H),3.92(d,J＝11.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(t,J＝5.6Hz,4H),3.58(d,J＝11.8Hz,1H),3.44(d,J＝11.7Hz,1H),3.19(t,J＝12.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.4,165.1,164.7,164.5,152.5,143.1,142.6,130.6,129.5,128.3,126.4,117.9,117.8,74.0,70.7,66.7,46.2,43.7,38.6,14.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N8O5[M+H]+535.2417；Found535.2421.
实施例2：4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺，结构式为：
Figure BDA0004057472100000161
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段改为吗啉，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：17％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.18(d,J＝18.1Hz,1H),9.08(s,1H),8.82(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.75-7.67(m,4H),7.71-7.62(m,2H),3.77(m,8H),3.68(m,8H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.5,165.7,164.3,162.3,151.0,143.6,142.4,130.0,129.2,126.4,125.1,118.1,117.4,66.0,44.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N8O5[M+H]+521.2261；Found 521.2259..
实施例3：4-(3-(4-(4-((1R,5S))-3-氧杂-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000162
合成方法：将实施例1中步骤1和2中取代杂环片段都替换为(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：16％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.91(d,J＝42.0Hz,2H),8.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),4.87(s,2H),4.69(s,2H),3.65(s,8H),1.98(s,8H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.5,152.6,142.6,130.2,128.3,126.3,117.6,117.5,71.8,71.3,55.2,51.1,26.7,26.5.HRMS(ESI)m/z:calcd forC29H33N8O5[M+H]+573.2574；Found 573.2570.
实施例4：4-(3-(4-(4,6-((1R,5S))-3-氧杂-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000171
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段改为(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：14％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.75(d,J＝18.1Hz,2H),8.29-8.21(m,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(dd,J＝22.0,8.8Hz,4H),4.84(s,1H),4.67(s,1H),3.85(d,J＝15.9Hz,4H),3.70-3.59(m,8H),2.01-1.85(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.4,164.5,164.0,152.7,143.7,142.7,129.8,128.3,126.3,117.6,117.5,71.5.71.2,66.4,55.1,54.8,43.9,26.8,26.7.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N8O5[M+H]+547.2417；Found 547.2410.
实施例5：(R)-N-羟基4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000172
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为(R)-3-甲基吗啉，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：15％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.12(s,1H),9.02(s,1H),8.92(s,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(dd,J＝14.6,8.3Hz,4H),4.78(s,1H),4.40(s,1H),3.92(d,J＝11.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(t,J＝5.6Hz,4H),3.58(d,J＝11.8Hz,1H),3.44(d,J＝11.7Hz,1H),3.19(t,J＝12.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.4,165.1,164.7,164.5,152.5,143.1,142.6,130.6,129.5,128.3,126.4,117.9,117.8,74.0,70.7,66.7,46.2,43.7,38.6,14.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N8O5[M+H]+535.2417；Found535.2421.
实施例6：4-(3-(4-(4-(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉)-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000181
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为3，5-二甲基吗啉，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：18％。核磁数据为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.10(s,1H),9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.75-7.67(m,2H),7.71-7.62(m,4H),4.05(s,2H),3.88(s,1H),3.81-3.74(m,7H),3.69(s,2H),3.55(s,2H),1.21(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.9,166.9,164.6,164.1,152.3,143.0,139.6,132.4,130.4,128.4,125.1,119.1,118.5,72.6,65.8,54.2,46.5,17.7.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N8O5[M+H]+549.2574；Found 549.2570.
实施例7：N-羟基-4-(3-(4-(4-(R)-3-甲基吗啉环)-6-((S)-3-甲基吗啉环)-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000182
合成方法：将实施例1中步骤1和2中取代杂环片段替换为(S)-3-甲基吗啉，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：19％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.08(s,1H),9.03(s,1H),8.82(s,1H),,8.01-7.94(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.71-7.62(m,4H),4.75-4.55(m,2H),4.41-4.21(m,2H),3.93(dd,J＝11,3.7Hz,2H),3.73(d,J＝12Hz,2H),3.63(dd,J＝12,3.3Hz,2H),3.48(td,J＝12.3Hz,2H),3.29-3.18(m,2
H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.2,16
5.3,164.7,164.5,152.6,143.2,142.7,130.6,129.6,128.4,126.5,118.1,117.8,72.2,67.2,50.2,41.5,15.7.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N8O5[M+H]+549.2574；Found 549.2582.
实施例8：N-羟基4-(3-(4-(4-(2-甲基吗啉)))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000191
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为2-甲基吗啉，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：14％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.90(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(dd,J＝14.6,8.3Hz,4H),4.01(ddd,J＝11.6,3.2,1.2Hz,1H),3.86-3.71(m,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,4H),3.47(d,J＝11.6Hz,1H),3.41(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),2.96-2.83(m,4H),2.82(td,J＝11.6,3.6Hz,1H),2.48(dd,J＝11.6,10.4Hz,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.4,165.2,164.7,164.5,152.6,143.1,142.6,130.7,129.5,128.3,126.4,117.9,117.8,73.8,70.8,66.8,46.4,43.7,38.7,14.7.HRMS(ESI)m/z:calcdfor C26H31N8O5[M+H]+535.2417；Found 535.2422.
实施例9：4-(3-(4-(4-(2,6-二甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000201
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为2,6-二甲基吗啉，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：21％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.10(s,1H),9.01(s,1H),8.94(s,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(dd,J＝14.3,8.0Hz,4H),4.44-4.26(m,2H),3.75-3.69(m,10H),2.67(t,J＝12Hz2H),3.57(s,2H),1.25(d,J＝6.0Hz 6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.5,165.1,164.8,164.5,152.6,143.2,142.7,130.7,129.5,128.2,126.4,117.9,117.8,71.4,65.8,54.4,46.5,18.8.HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H33N8O5[M+H]+549.2574；Found 549.2578.
实施例10：4-(3-(4-(4-二甲氨基)哌啶-1-基)-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000202
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为N,N-二甲基哌啶-4-胺，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：20％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.12(s,1H),9.05(s,1H),8.84(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(dd,J＝14.5,8.0Hz,4H),3.82(m,4H),3.70(m,4H).3.68-3.77(m,2H),2.71(td,J＝12.3,2.6Hz,2H),2.32(s,6H),2.24-2.31(m,1H),1.89-1.97(m,2H),1.64(qd,J＝12.1,3.9Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.3,164.9,164.6,164.5,152.8,143.4,142.8,131.0,129.6,128.3,126.6,117.8,117.8,66.1,59.0,47.3,46.5,41.4,30.8.HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H33N8O5[M+H]+562.2890；Found 562.2894.
实施例11：(R,E)-N-羟基-3-(4-(3-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000211
合成方法包括以下步骤：
将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为(S)-3-甲基吗啉，其他步骤及操作同实施例1的步骤3；
步骤4：甲基(R,E)-3-(4-(3-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯基)丙烯酸酯的合成，结构式：
Figure BDA0004057472100000212
在50mL单颈瓶中加入原料(0.66mmol)，用1,4-二氧六环(5mL)溶解，混合物降温至0-4℃添加三光气(0.66mmol)，110℃回流12h，TLC跟踪反应完毕。反应液除去溶剂得异氰酸酯中间体，残余物用DCM(5mL)溶解，添加中间体(E)-3-(4-氨基苯基)丙烯酸甲酯(0.66mmol)，在室温下反应12h。TLC跟踪反应完毕，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20:1)纯化。白色固体，收率：22％。白色固体，收率：20％。HRMS(ESI)m/z:calcd for C29H34N7O5[M+H]+560.2621；Found 560.2619.
步骤5：(R,E)-N-羟基-3-(4-(3-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺的合成，结构式如下；
Figure BDA0004057472100000213
合成方法：参照实施例1中步骤4。白色固体，收率：20％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.00(s,1H),8.82(s,1H),8.55(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.61-7.26(m,3H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(d,J＝15.8Hz,1H),4.80(s,1H),4.44(s,1H),3.95(d,J＝11.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.78(d,J＝11.5Hz,1H),3.70(t,J＝5.4Hz,4H),3.61(d,J＝11.5Hz,1H),3.45(d,J＝11.5Hz,1H),3.19(t,J＝12.7Hz,1H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.4,164.6,164.3,163.2,154.6,152.5,141.2,138.2,132.5,128.3,128.1,120.2,118.0,116.5,114.0,74.2,70.2,65.8,46.5,43.8,39.0,16.45.HRMS(ESI)m/z:calcd for C28H33N8O5[M+H]+561.2574；Found 561.2571.
实施例12：(E)-3-(4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯基)-N-羟甲基丙烯酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000221
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为吗啉环，其他步骤及操作同实施例11，白色固体，收率：23％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.86(s,1H),8.50(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.64-7.24(m,3H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.36(d,J＝15.4Hz,1H),3.82(m,8H),3.70(m,8H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.3,164.4,164.2,163.2,154.5,152.5,141.1,138.3,132.5,128.3,128.1,120.2,118.0,116.5,114.0,66.1,44.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H31N8O5[M+H]+547.2417；Found 547.2410.
实施例13：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000222
合成方法包括以下步骤：
将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为吗啉环，其他步骤及操作同实施例1的步骤3和步骤4；
步骤5：4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯甲酸的合成；
Figure BDA0004057472100000231
在50mL单颈瓶中加入原料(0.66mmol)，用甲醇/四氢呋喃/水(10mL)溶解，混合物常温添加氢氧化锂(6.6mmol)，40℃回流12h，TLC跟踪反应完毕。反应液除去溶剂，调PH至酸性，抽滤得白色固体，收率：82％。核磁数据为HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H31N8O5[M-H]+504.1995；Found 504.1990.
步骤6：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯甲酰胺的合成；
Figure BDA0004057472100000232
在50mL单颈瓶中加入原料(0.66mmol)和4-氟邻苯二胺(0.66mmol)，用DMF(10mL)溶解，混合物常温添加DIPEA,HOBT,EDC，常温反应过夜，TLC跟踪反应完毕。反应液除去溶剂，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20:1)纯化。收率：22％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(dd,J＝14.6,8.3Hz,2H),7.12-7.08(m,1H),6.53(dd,J＝3.0,11.5Hz,1H),6.35(dt,J＝3.0,8.5Hz,1H),5.18(s,2H),3.82(m,8H),3.70(m,8H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.3,164.5,164.4,162.4,154.4,151.6,141.0,140.2,137.1,136.2,131.2,129.9,127.7,124.9,124.7,120.8,119.4,117.2,112.4,66.2,44.6.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H33FN9O4[M+H]+614.2640；Found 614.2636.
实施例14：(R)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000241
合成方法：将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为(S)-3-甲基吗啉，其他步骤及操作同实施例13；白色固体，收率：21％。核磁数据为1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(dd,J＝14.6,8.3Hz,2H),7.12-7.08(m,1H),6.53(dd,J＝3.0,11.5Hz,1H),6.35(dt,J＝3.0,8.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.78(s,1H),4.40(s,1H),3.92(d,J＝11.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.78(d,J＝11.6Hz,1H),3.70(t,J＝5.8Hz,4H),3.61(d,J＝11.7Hz,1H),3.45(d,J＝11.7Hz,1H),3.19(t,J＝12.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.4,164.6,164.3,162.4,154.3,151.5,141.0,140.1,137.1,136.1,131.2,129.8,127.6,124.9,124.7,120.8,119.3,117.1,112.1,74.2,70.2,65.7,46.5,43.7,39.0,16.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H35FN9O4[M+H]+628.2796；Found628.2790.
实施例15：(R)-N-羟基-4-((3-(4-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)甲基)苯甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000242
合成方法包括以下步骤：
步骤1和2：步骤1及操作同实施例1，将实施例1中步骤2中取代杂环片段替换为(S)-3-甲基吗啉；
步骤3：步骤3及操作同实施例1的步骤3；
步骤4：(R)-4-((3-(4-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯的合成，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000251
在50mL单颈瓶中加入原料(0.66mmol)，用1,4-二氧六环(5mL)溶解，混合物降温至0-4℃添加三光气(0.66mmol)，110℃回流12h，TLC跟踪反应完毕。反应液除去溶剂得异氰酸酯中间体，残余物用DCM(5mL)溶解，添加中间体4-(氨甲基)苯甲酸甲酯(0.66mmol)，在室温下反应12h。TLC跟踪反应完毕，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20:1)纯化。白色固体，收率：22％。白色固体，收率：20％。
步骤5：(R)-N-羟基-4-((3-(4-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)甲基)苯甲酰胺的合成，结构式如下：
Figure BDA0004057472100000252
步骤5及操作同实施例1的步骤5，白色固体，收率：24％。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.14(s,1H),9.11(s,1H),8.77(s,1H),7.97-7.90(m,2H),7.75-7.64(m,4H),7.32-7.25(m,2H),6.50(s,1H),4.78(s,1H),4.40(s,1H),4.32-4.27(m,2H),3.92(d,J＝11.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.66(t,J＝5.6Hz,4H),3.58(d,J＝11.8Hz,1H),3.44(d,J＝11.7Hz,1H),3.19(t,J＝12.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H).4.05(s,1H),3.98(s,1H),3.85(s,1H),3.83-3.74(m,9H),3.69(s,2H),3.55(s,1H),1.18(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.6,166.2,159.7,157.5,157.3,152.3,141.4,136.5,133.0,128.4,128.1,128.0,125.1,120.1,74.0,70.7,66.7,66.5,46.2,43.7,41.8,38.6,14.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H31N8O5[M+H]+549.2574；Found549.2580.
通过以下实验来说明本发明通式(I)代表的化合物所具有的有益效果和应用。
实验例1体外PI3Ks及mTOR激酶抑制测试：
本发明化合物的PI3Ks各激酶亚型(PI3Kα、β、γ及δ)的抑制活性使用ADP-GloLuminescent Kinase Assay法测试，具体的实验参照参考文献(Eur.J.Med.Chem.,2020,204,112637；Eur.J.Med.Chem.,2022,229,114055)。激酶反应用到的试剂如下：HEPES(50mM)pH 7.5with NaCl(100mM),EGTA(1.0mM),MgCl2(3.0mM),DTT(2.0mM)及CHAPS(0.03％)。反应过程中，每10mL含不同浓度的受试化合物(0.05nM-1.0μM)中加入50μM PIP2及25μMATP。反应体系在室温下孵育1h，然后加入10μL试剂ADP-Glo终止酶反应。数据收集使用Envision软件，并使用GraphpadPrism 5分析及拟合化合物的IC50值。
使用Lance Ultra法测试化合物的mTOR激酶抑制活性。同样参考文献方法(Eur.J.Med.Chem.,2020,204,112637；Eur.J.Med.Chem.,2022,229,114055)，激酶反应使用的试剂如下：HEPES(50mM),NaCl(10mM),EGTA(1.0mM),MnCl2(3.0mM),DTT(2.0mM)及Tween-20(0.01％)。然后，向不同浓度的化合物测试体系(0.05nM-1.0μM)中加入50nMULight-4E-BP1 peptide及8μMATP，稀释至最终体积10μL。反应体系室温孵育45min，然后加入10μL检测叶终止酶反应，数据收集及分析同上述PI3Ks激酶测试。
全部实施例的PI3Ks及mTOR激酶抑制活性见表1。从表中可看出，大部分化合物对上述激酶具有钠摩尔水平抑制活性，且与阳性对照PF-05212384及PI-103相当。特别地，实施例2对各激酶的抑制活性显著优于阳性对照PF-05212384与PI-103。由此说明，本发明实施例化合物为高效的泛PI3K/mTOR抑制剂。
表1.实施例化合物的PI3Ks及mTOR酶抑制活性(IC50，nM)
Figure BDA0004057472100000261
Figure BDA0004057472100000271
实验例2体外HDAC酶抑制活性测试：
以上市的广谱HDAC抑制剂SAHA为阳性对照，采用Fluorescent-based HDACActivity Assay法评价本发明化合物的HDACs酶抑制活性。
酶抑制活性的测试步骤为：配制待测化合物的DMSO溶液，并按试剂盒说明依次配制缓冲液、酶溶液以及相应的Substrate/Trypsin混合溶液；将梯度浓度的化合物溶液、酶溶液、Substrate/Trypsin混合溶液分别加入到384孔板中以配制催化反应体系(设无化合物对照、无酶对照孔)；室温孵育一定时间后，采用Synergy酶标仪连续读取荧光信号值，并选取线性反应段得到斜率(slope)，进而计算各浓度下的抑制率，IC50值由GraphPad Prism5软件拟合得到。
化合物对不同HDAC亚型的抑制活性见表2，从中可看出，所测试实施例化合物对不同HDAC亚型均具有亚微摩尔水平抑制活性。特别地，测试实施例化合物对HDAC6亚型具有钠摩尔水平抑制活性，与阳性对照SAHA相当，且表现出显著的亚型选择性。
表2.部分实施例化合物的HDAC酶抑制活性(IC50，nM)
实施例 HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC6 HDAC8
实施例1 730 1231 562 50 565
实施例2 763 831 530 28 364
实施例3 561 1013 720 45 461
实施例4 740 665 782 27 532
实施例5 465 813 604 36 395
SAHA 20 25 50 21 475
实验例3肿瘤细胞株抗增殖活性实验：
采用CCK-8法评价化合物对细胞的增殖抑制活性，通过单浓度活性初筛和多浓度测定半数抑制浓度IC50值。检测原理如下：细胞毒性(CCK-8法)检测原理：CCK-8试剂中含有WST–8，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。
实验方法如下：
(1)接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液将细胞配成单个细胞悬液，96孔板每孔接种90μL 5×104/mL的贴壁细胞和9×104/mL的悬浮细胞，在5％CO2，37℃的条件下预培养24h。
(2)加入待测样品溶液：每孔加入10μL样品溶液，活性初筛每个样品设置1个浓度，设3个复孔；IC50测定8个浓度(含0浓度)，每种浓度均设3个复孔；置于培养箱培养48h。实验设置空白组(Blank)、对照组(Control)和药物组(Drug)。
(3)显色：贴壁细胞吸出旧培养基和药物溶液(悬浮细胞直接加入10μL CCK-8溶液原液)，每孔加入稀释十倍的100μL CCK-8溶液，在37℃，5％CO2继续培养1-4h(避光操作，实时观察)。
(4)检测：用酶标仪测定450nm处吸光度，记录原始数据结果。
(5)应用Excel软件进行原始数据标准化处理，初筛通过每孔OD值计算细胞增殖抑制率(公式＝(ODControl-ODDrug)/(ODControl-ODBlank)×100％)，统计抑制率。IC50通过GraphPad Prism 8计算，实验结果用±SD表示。
表3.部分实施例化合物的肿瘤细胞株增值抑制活性(IC50，μM)
实施例 Molm-13 K562 THP1 MKN-45 HCT116
实施例1 0.65 1.15 0.78 5.32 1.23
实施例2 0.81 1.20 0.90 2.51 3.35
实施例3 1.61 2.75 2.28 7.85 5.62
实施例4 1.31 2.30 8.75 4.52 3.20
实施例5 0.016 0.32 0.44 5.60 1.23
SAHA 1.50 2.10 5.40 6.30 12.10
表3为部分实施例化合物对各种肿瘤细胞株的抗增殖活性。从中可看出，实施例化合物对不同肿瘤株具有微摩尔水平的增殖抑制活性，特别对白血病细胞株Molm-13、K562及THP1具有较高的敏感性。其中，实施例5对上述三株细胞表现出钠摩尔水平抑制活性，显著优于阳性对照伏立诺他(SAHA)；实施例1对肿瘤株Molm-13及THP1具有亚微摩尔水平抑制活性，显著由于阳性对照SAHA。由此可见，本发明实施例化合物可潜在用于上述肿瘤的临床治疗。
综上，本发明所保护化合物为PI3Ks/mTOR/HDACs多靶点抑制剂，可通过多种分子机制抑制多种实体瘤与血液瘤细胞的增殖，对血液瘤特别是急性髓系白血病具有较高的敏感性，可潜在用于其临床治疗。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂，其特征在于，其包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
Figure FDA0004057472070000011
其中，所述通式(Ⅰ)中：R1和R2分别选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基；X选自如下结构：
Figure FDA0004057472070000012
n＝1或0；
R1或R2上所述的取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中：R1和R2分别独立地选自如下结构：
Figure FDA0004057472070000013
3.如权利要求1所述一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中与碳相连的氢可以被替换为氢的同位素氘。
4.如权利要求1所述一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂，其特征在于，包含以下其中之一的结构：
(1)4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(2)(S)-N-羟基-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基))苯甲酰胺；
(3)4-(3-(4-(4-((1R,5S))-3-氧杂-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(4)4-(3-(4-(4,6-((1R,5S))-3-氧杂-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(5)4-(3-(4-(4-(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉)-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(6)N-羟基-4-(3-(4-(4-(R)-3-甲基吗啉环)-6-((S)-3-甲基吗啉环)-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(7)(R)-N-羟基-4-((3-(4-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)甲基)苯甲酰胺；
(8)(R)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(9)N-羟基-4-(3-(4-(4-(2-甲基吗啉)))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(10)(R,E)-N-羟基-3-(4-(3-(4-(3-甲基吗啉))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯基)丙烯酰胺；
(11)(R)-N-羟-4-(3-(4-(4-(3-甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
(12)(E)-3-(4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯基)-N-羟甲基丙烯酰胺；
(13)4-(3-(4-(4-(2,6-二甲基吗啉基))-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(14)4-(3-(4-(4-二甲氨基)哌啶-1-基)-6-吗啉环-1,3,5-三嗪环-2-基)苯基)脲基)-N-羟基苯甲酰胺；
(15)N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(3-(4-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪环-2-基))苯基)脲基)苯甲酰胺。
5.如权利要求1-4任一项所述二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂的制备方法，其特征在于，以三聚氯氰(a)为原料，原料(a)的两个氯原子与吗啉或其他含氮杂环通过取代反应，引入R1基团得到中间体(b)；在中间体(b)的基础上通过亲核取代反应引入R2基团得到中间体(c)；中间体(c)与4-氨基苯硼酸频哪醇酯发生Suzuki偶联反应，得到中间体(d)；中间体(d)的氨基端与4-氨基苯甲酸甲酯通过脲基连接，得到中间体(e)；中间体(e)与羟胺发生取代反应得到目标化合物(f)。制备路线如下：
Figure FDA0004057472070000031
6.如权利要求1-4任一项所述二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂的制备方法，其特征在于，以三聚氯氰(a)为原料，原料(a)的两个氯原子与吗啉或其他含氮杂环通过取代反应，引入R1基团得到中间体(b)；在中间体(b)的基础上通过亲核取代反应引入R2基团得到中间体(c)；中间体(c)与4-氨基苯硼酸频哪醇酯发生Suzuki偶联反应，得到中间体(d)；中间体(d)的氨基端与不4-氨基苯甲酸甲酯通过脲基连接，得到中间体(e)；中间体(e)水解得到中间体(f)；中间体(f)酰胺缩合得到目标化合物(g)。制备路线如下：
Figure FDA0004057472070000032
7.如权利要求1-4任一项所述二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂的制备方法，其特征在于，以三聚氯氰(a)为原料，原料(a)的两个氯原子与吗啉或其他含氮杂环通过取代反应，引入R1基团得到中间体(b)；在中间体(b)的基础上通过亲核取代反应引入R2基团得到中间体(c)；中间体(c)与4-氨基苯硼酸频哪醇酯发生Suzuki偶联反应，得到中间体(d)；中间体(d)与4-氨基苯丙烯酸甲酯在三光气存在下缩合得到中间体(e)；中间体(e)与羟胺发生取代反应得到目标化合物(f)。制备路线如下：
Figure FDA0004057472070000041
8.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种如权利要求1-4任一项所述的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂。
9.如权利要求1所述的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗和/或辅助治疗mTOR激酶和HDAC过度活化引起的增殖性疾病、代谢性疾病、神经系统性疾病及结节性硬化症的药物中的应用。
10.如权利要求1所述的二芳基脲类PI3Ks/mTOR/HDAC多靶点抑制剂或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于体外抑制癌症细胞生长的药物中的应用。
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