CN116514788A - 一种色原酮类mTOR抑制剂及其药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种色原酮类mTOR抑制剂及其药物组合物和应用，其中，所述色原酮类mTOR抑制剂包括具有通式(Ⅰ)的取代化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：本发明所提供一种色原酮类mTOR抑制剂、包含其的药物组合物能够用于抑制mTOR激酶，对mTOR激酶有优异的抑制活性和选择性，结构新颖、抗肿瘤活性显著，可潜在用于相关肿瘤的预防、治疗、辅助治疗药物，具有积极的抗增殖性疾病效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种色原酮类mTOR抑制剂及其药物组合物和应用。
背景技术
肿瘤是影响人类健康的重要疾病，肿瘤治疗主要包括传统的手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗方式。随着肿瘤分子生物学与基因组学的发展，人们对肿瘤分子表型的认识也不断加深，肿瘤治疗的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段，逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗。肿瘤靶向治疗即通过特异性靶向在肿瘤发生和进展中发挥重要作用的分子或信号通路，对肿瘤进行治疗的方法。基于肿瘤特定分子表型给予相应的靶向治疗已成为当前晚期肿瘤治疗的首选方案。靶向药物成为抗肿瘤药物研发的热点。
PI3K/AKT/mTOR信号通路影响恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程。PI3K-Akt-mTOR信号通路的异常激活与多种人类肿瘤有关，例如卵巢，乳腺癌，子宫内膜，结直肠和胶质母细胞瘤(Mol.Biol.Cell.,2009,20,1981-1991.)。因此针对该通路中的PI3K、mTOR等激酶的有机小分子激酶抑制剂已成为小分子靶向抗肿瘤药物研发的热点之一。mTOR作为PI3K/Akt下游的重要丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，参与调节细胞生长、增殖、存活和自噬。mTOR信号通路控制着细胞的代谢、生长、增殖和存活，mTOR的持续过度激活会导致细胞代谢增加，持续生长增殖，延长细胞寿命甚至细胞永生，可直接或间接诱发代谢性疾病、癌症和衰老疾病，抑制这种状态可有效延缓或治疗癌症，心血管损伤，以及由mTOR过度激活引起的其他疾病。因此，mTOR抑制剂是研究重点，已开发出许多mTOR抑制剂(图1)。
mTOR抑制剂按蛋白口袋可分为变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂。变构mTOR抑制剂主要是雷帕霉素及其衍生物(Rapalogs)。然而，Rapalogs在某些癌症的临床治疗中尚未达到预期的疗效。长期使用该药物后，mTORC1对AKT的负反馈将激活该信号的上游途径，导致耐药性。Rapalogs还具有结构复杂，合成困难，稳定性差和生物利用度低等缺点(Eur.J.Med.Chem.,2020,208(5022):112820.)。尽管变构mTOR抑制剂的发现较早，对Rapalogs的研究已经成熟，但Rapalogs分子量大，手性碳多，合成难度较大，此外，位点修饰有限。ATP竞争性mTOR抑制剂调节mTOR下游信号通路，同时通过与mTOR激酶上游分子竞争mTOR激酶上的ATP结合位点来降低Akt反馈活化，这些抑制剂克服了雷帕霉素的缺点，更容易靶向mTOR结合位点，对肿瘤细胞有更强的生长抑制作用，但如PI-103，MLN0128，AZD8055等ATP竞争性抑制剂仍然不可避免地导致腹泻、贫血、中性粒细胞减少和非感染性肺炎等副作用，且长期使用相同的mTOR抑制剂会导致耐药性的产生，其临床应用严重受限。因此，仍然需要开发结构类型新颖的ATP竞争性mTOR抑制剂，丰富mTOR抑制剂结构类型，为基于mTOR抑制剂的创新药物研究提供理论参考，为更好适应临床应用研究提供更多可能性、可选物。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提出了一种色原酮类mTOR抑制剂及其药物组合物和应用，以便选择有效性更好、安全性更高的化合物用于制作癌症治疗药物，以期提高治疗效果，减缓患者病痛。
为了实现上述目的，为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种色原酮类mTOR抑制剂，包括如通式(Ⅰ)的化合物、立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
其中，所述通式(Ⅰ)中：R1和R2可分别选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
R3选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
R4选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰胺基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
进一步地，在一些实施方案中，上述通式(Ⅰ)中R1独立地选自如下结构：
R2选自如下结构：
进一步地，所述的色原酮类mTOR抑制剂包括如下化合物中的至少一种：
(1)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(2)(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(3)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(4)(E)-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；
(5)(E)-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
(6)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；
(7)(E)-N1-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺；
(8)(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺；
(9)(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并-d[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺；
(10)(E)-2-氨基-N-(2-((8-氨基-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(11)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(12)(S，E)-2-氨基-N-(2-((8-氨基-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(13)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(14)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(15)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(16)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(17)(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺；
(18)(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲氨基丙酰胺；
(19)(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲基磺酰胺基丙酰胺；
(20)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-乙基氨基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(21)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-6-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(22)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-6-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种色原酮类mTOR抑制剂。
根据本发明的又一方面，提供了一种上述的色原酮类mTOR抑制剂或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗由mTOR激酶作用引发的增殖性疾病的药物中的应用。
进一步地，所述由mTOR激酶作用引发的增殖性疾病为结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、宫颈癌、食管癌，胆囊癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、或骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
根据本发明的再一方面，提供了一种上述的色原酮类mTOR抑制剂或上述的药物组合物在体外抑制癌症细胞生长中的应用。
本发明提供的一种色原酮类新型mTOR抑制剂、包含其的药物组合物能够用于抑制mTOR激酶，能够为mTOR激酶作用的增殖性疾病的治疗提供有效性和选择性更好的抑制剂。
有益效果
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下的技术效果：
本发明首次发现色原酮类衍生物能够作为ATP竞争性抑制剂。
本发明化合物对mTOR激酶有优异的抑制活性和选择性。
本发明化合物结构新颖、抗肿瘤活性显著，可潜在用于相关肿瘤的预防、治疗、辅助治疗药物。
因此，本发明所述化合物具有积极且可预见的抗增殖性疾病效果，尤其在抗肿瘤的临床应用价值中具有良好的开发前景和应用潜力。
附图说明
图1：已报道的代表性mTOR抑制剂的结构式；
图2：本发明中具有通式(Ⅰ)结构的化合物的合成路线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
为了实现背景技术部分所指出的提供更多有效性和选择性更好的化合物以用于肿瘤的治疗，在本发明中提供了一种色原酮类新型mTOR抑制剂。这种色原酮类新型mTOR抑制剂包括具有通式(Ⅰ)的取代化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐。其中，通式(Ⅰ)结构如下：
其中，所述通式(Ⅰ)中：R1和R2可分别选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
R3选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
R4选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰胺基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
进一步地，在一些实施方案中，上述通式(Ⅰ)中R1独立地选自如下结构：
R2选自如下结构：
本发明所提供一种色原酮类新型mTOR抑制剂、包含其的药物组合物能够用于抑制mTOR激酶，能够为mTOR激酶作用的增殖性疾病的治疗提供有效性和选择性更好的抑制剂。
本发明的色原酮类mTOR抑制剂可以包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中。
本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，这些酸成盐的例子包括：与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，并涵盖在本发明的范围内。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。
另外，除非其它方面表明，本发明所描述的色原酮类mTOR抑制剂中化合物的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其它方面表明，本发明的色原酮类mTOR抑制剂中嘧啶化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其它方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
下面将详细描述本发明的示例性实施方案。然而，这些实施方案仅为说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
如本文所使用的，如果为提供具体的限定，本发明的术语具有下述含义。
术语“烷基”为包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烷氧基”涉及到烷基的部分与前述“烷基”的定义相同，其是通过氧原子连接到“烷基”主要的碳链上形成的。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括但并不限于三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中“烷基”和“烷氧基”基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括但并不限于羟甲基、1-羟乙基、羟丙基、1,2-二羟基丙基、羟甲氧基、1-羟乙氧基等。
术语“酰基”表示有机含氧酸去掉一个或多个羟基后剩下的原子团，通式为-M(O)-；
术语“烷基酰基”或“烷氧酰基”表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个酰基所取代的情况。其中“烷基”或“烷氧基”基团具有如本发明前述的含义。
术语“磺酰基”表示为-S(＝O)2-。
术语“烷基磺酰基”表示“烷基”可以被一个或多个磺酰基所取代的情况。其中“烷基”基团具有如本发明前述的含义。
术语“氨基”表示为-NH2。
术语“烷基氨基”表示“烷基”可以被一个或多个氨基所取代的情况。其中“烷基”基团具有如本发明前述的含义。
术语“卤代”、“卤素”、“卤原子”或“卤素原子”包括氟、氯、溴、碘。
术语“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括但并不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、噻噁烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、哌啶基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、N-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、高哌嗪基、4-甲氧基-哌啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷、1,1-二氧-2-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)、烷基-C(＝O)、羧基烷氧基等。
术语“稠合双环”、“稠环”、“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环或者是碳环或者是杂脂环族，这样的实例包括但并不限于2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、稠合双环[3.3.0]辛烷基、稠合双环[3.1.0]己烷基、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于卤素、羟基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO、SO2、PO、PO2的基团，这样的实例包括但并不限于六氢-2H-[1,4]二氧噁[2,3-c]吡咯基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于卤素、羟基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基等。
本发明所提供的上述色原酮类新型mTOR抑制剂可以通过多种方式制备，本领域技术人员可在本申请中所提供的结构式的启发下寻找适当的方式进行制备。为了便于理解，在本申请中提供了关于上述通式(Ⅰ)的制备方法。
一种制备具有通式(Ⅰ)的化合物的方法：以取代的邻羟基苯乙酮(A)为原料，原料(A)与取代的甲醛反应得到相应的中间体(B)，中间体(B)在碘催化下关环生成中间体(C)，中间体(C)与邻苯二胺反应生成中间体(D)，中间体(D)与各种取代羧酸酰胺缩合或与各种取代的胺通过氯甲酸苯酯活化反应得到具有通式(Ⅰ)结构的目标化合物(E)。
上述方法的合成路线如图2所示；
在上述制备步骤中式A至E中取代基R1、R2、R3和R4的定义与通式(Ⅰ)中的取代基R1、R2、R3和R4相同。
同时，在本发明的一种实施方式中还提供了一种药物组合物，这种药物组合物包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种上述的色原酮类mTOR抑制剂。
术语“有效治疗剂量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
术语“药学上可接受的辅料、辅助剂或载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可预期的。补充的活性成分也可以并入组合物中。
该组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。mTOR抑制剂中嘧啶化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的mTOR抑制剂中嘧啶化合物，更优选为10至700mg，而对于肠胃外给药，优选为10至700mg的mTOR抑制剂中嘧啶化合物，更优选约50至200mg。然而，应当明了，实际给予的mTOR抑制剂中嘧啶化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂(或载体)进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。
又一方面，本发明提供了一种上述的色原酮类mTOR抑制剂或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗由mTOR激酶作用引发的增殖性疾病的药物中的应用。
所述由mTOR激酶作用引发的增殖性疾病为结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、宫颈癌、食管癌，胆囊癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、或骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
再一方面，本发明提供了一种上述的色原酮类mTOR抑制剂或上述的药物组合物在体外抑制癌症细胞生长中的应用。
下面将结合实施例1-22对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
下面所描述的实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AlfaAesar Chemical Company、百灵威科技有限公司、阿拉丁试剂有限公司、北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂、广州化学试剂厂、天津致远化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂等购买得到。
下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doubletofdoublets，四重峰)，dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
下面所描述的实施例中低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316BTCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315C DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
下面所描述的实施例中注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.5mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为异丙醇/正己烷(40：60)。
下面描述的实施例为了便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：DCM为CH2Cl2，即二氯甲烷；CDC13为氘代氯仿；PE为石油醚；EtOAc与EA均为乙酸乙酯；MeOH与CH3OH均为甲醇；NaOH为氢氧化钠；DMSO-d6为六氘代二甲亚砜；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；HATU为N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲。
实施例1：(E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将邻羟基苯乙酮(5.0g,36.7mmol)溶于150ml乙醇，冰浴下缓慢加入20％NaOH水溶液，搅拌10分钟后加入胡椒醛(5.5g,36.7mmol)，置换氮气，室温反应24小时。TLC跟踪反应完毕，反应混合物加入稀盐酸调PH为1～2左右，析出黄色固体，抽滤，上层用乙醇重结晶后减压干燥即得淡黄色固体。收率:85％，HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C16H13O4]+:269.0814,found:269.0819.
步骤2 2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-酮的合成：
将(E)-3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮溶于DMSO，加入I2(0.284g,1.12mmol)，150℃反应2小时。TLC跟踪反应完毕，反应混合物冷却至60℃后加入硫代硫酸钠溶液淬灭碘单质，抽滤，上层用乙酸乙酯洗涤后减压干燥即得灰白色固体。收率：82％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(t,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.17(s,2H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C16H11O4]+:267.0657,found:267.0658.
步骤3(E)-2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯胺的合成：
将2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(2.0g,7.5mmol)和邻苯二胺(1.6g,15.0mmol)溶于甲苯，加入钛酸四乙酯(5.1g，22.5mmol)，置换氮气，120℃回流反应20个小时。TLC跟踪反应完毕，反应混合物减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得目标化合物。收率：72％.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C22H17N2O3]+:357.1239,found:357.1240.
步骤4(E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺的合成：
将化合物(E)-2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯胺(0.15g,0.36mmol)、Boc-甘氨酸(0.13g,0.72mmol)和HATU(0.20g,0.54mmol)溶于DMF，加入DIPEA(0.23g，1.8mmol)，置换氮气，室温反应过夜。TLC跟踪反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层旋干，随后加入干燥二氯甲烷溶解，再加12倍当量的三氟乙酸室温反应6小时。TLC跟踪反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7～8，乙酸乙酯萃取，有机层旋干，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得目标化合物。黄色固体，收率：56％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.71–8.50(m,1H),8.19(s,3H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.68(s,1H),7.62–7.49(m,2H),7.41(s,1H),7.34(s,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.83–6.70(m,1H),6.18(s,2H),3.78(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.9,159.0,158.8,158.5,158.3,154.2,148.9,137.6,127.9,126.3,125.6,124.6,123.9,120.3,119.2,118.3,116.3,114.3,109.0,108.3,107.0,102.9,96.8,41.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C24H20N3O4]+:414.1454,found:414.1456.
实施例2：(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤4中取代羧酸片段(即Boc-甘氨酸)改为Boc-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：52％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),8.42–8.37(m,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.13–7.00(m,4H),6.70(s,1H),6.12(s,2H),3.40–3.35(m,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ174.5,158.4,153.8,152.3,150.3,148.6,139.5,133.0,131.8,126.1,125.9,125.1,124.3,123.6,122.6,121.4,120.1,119.3,118.4,109.2,106.3,102.4,97.04,51.5,21.6.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C25H22N3O4]+:428.1610,found:428.1615.
实施例3：(E)-3-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤4中取代羧酸片段(即Boc-甘氨酸)改为Boc-β-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：63％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.40(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.13(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.10–7.06(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),6.51(s,1H),6.12(s,2H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.31(t,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.3,157.9,153.7,152.2,150.2,148.5,141.2,132.9,131.4,126.2,125.7,125.4,124.3,123.9,122.6,122.3,121.3,120.5,118.3,109.2,106.2,102.4,97.4,39.5,38.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C25H22N3O4]+:428.1610,found:428.1612.
实施例4：(E)-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
合成方法：将(E)-2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯胺(0.20g,0.6mmol)溶于干燥DCM，0℃下加入氯甲酸苯酯(0.13g,0.8mmol)，室温反应12小时，TLC监测反应完成，加水，DCM萃取，有机层旋干后加入DMSO溶解，加入吗啉，65℃反应1小时，TLC监测反应完成，加水，析出固体，抽滤，滤饼用EA洗涤并干燥。黄色固体，收率：49％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.78–7.73(m,1H),7.71–7.67(m,1H),7.62(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.47–7.44(m,1H),7.42–7.38(m,2H),7.09–7.03(m,3H),7.02–6.97(m,1H),6.57(s,1H),6.12(s,2H),3.44–3.40(m,4H),3.26(t,J＝4.8Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.7,155.4,153.8,152.1,150.2,148.5,141.9,132.9,131.9,126.2,125.8,124.9,124.0,123.9,123.4,122.5,121.4,120.6,118.4,109.2,106.3,102.4,97.7,66.2,44.3.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C27H24N3O5]+:470.1716,found:470.1716.
实施例5：(E)-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
合成方法：将实施例4中的吗啉换为哌嗪。黄色固体，收率：40％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.35(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.80–7.75(m,1H),7.73–
7.66(m,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.40–7.37(m,2H),7.09–7.02(m,3H),7.02–6.96(m,1H),6.59(s,1H),6.12(s,2H),3.21(dd,J＝6.0,4.1
Hz,4H),2.54–2.51(m,4H),1.22(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.8,155.1,153.8,152.1,150.2,148.5,141.4,132.9,132.2,126.2,125.8,124.7,124.0,123.5,122.9,122.5,121.4,120.5,118.5,109.2,106.4,102.4,97.6,45.7,45.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C27H25N4O4]+:469.1876,found:469.1880.
实施例6：(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮改为4-氟-2-羟基苯乙酮，其他步骤及操作类似于实施例1和实施例4。黄色固体，收率：38％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.39(dd,J＝8.9,6.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.75(dd,J＝5.9,3.5Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.34(dd,J＝6.2,2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.11–7.06(m,2H),6.97(dd,J＝7.1,3.9Hz,2H),6.55(s,1H),4.33–4.26(m,4H),3.45–3.41(m,4H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.4,163.7,162.8,157.7,155.3,154.7,154.6,151.4,146.6,144.1,141.6,132.0,127.4,127.3,124.9,124.0,123.8,123.3,120.6,119.8,119.5,118.2,115.1,114.0,113.9,105.4,105.2,97.5,66.2,64.9,64.5,44.3.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C28H25FN3O5]+:502.1778,found:502.1782.
实施例7：(E)-N1-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮改为4-氟-2-羟基苯乙酮，实施例4中的吗啉换成L-脯氨酰胺，其他步骤及操作类似于实施例1和实施例4。黄色固体，收率：33％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝8.9,6.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.38–7.32(m,3H),7.29(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.06(t,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,3H),6.77(s,1H),4.33–4.27(m,4H),4.18(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),3.52–3.46(m,1H),2.25(d,J＝7.1Hz,1H),2.05–2.01(m,1H),1.86–1.83(m,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ174.9,165.5,163.8,158.4,154.8,154.7,153.5,151.6,146.7,144.1,137.9,137.7,136.5,133.7,130.1,129.8,129.3,128.6,127.3,126.4,126.2,124.8,124.6,121.9,119.8,119.7,119.6,118.5,118.2,115.1,114.3,114.1,105.5,105.3,96.9,64.9,64.5,60.1,46.3,24.4,19.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C30H28FN4O5]+:543.2044,found:543.2046.
实施例8：(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺
合成方法：将实施例1中步骤4中取代羧酸片段(即Boc-甘氨酸)改为Boc-叔亮氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：48％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.41(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.29–8.22(m,1H),7.72–7.68(m,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),7.12–7.06(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.03–6.98(m,1H),6.63(s,1H),6.12(s,2H),3.05(s,1H),0.88(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.5,158.2,153.8,152.3,150.3,148.5,140.2,133.0,131.5,126.1,125.8,125.1,124.2,123.9,122.6,121.4,120.4,120.1,118.4,109.2,106.3,102.4,97.1,64.8,34.4,27.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C28H28N3O4]+:470.2080,found:470.2085.
实施例9：(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并-d[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成4-甲氧基-2-羟基苯乙酮，步骤4中取代羧酸片段(即Boc-甘氨酸)改为Boc-叔亮氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：48％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.26–8.21(m,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.10–7.02(m,4H),6.98(dd,J＝5.8,3.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.12(s,2H),3.91(s,3H),3.06(s,1H),0.88(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.7,165.6,163.9,158.6,158.4,154.8,154.7,146.8,144.1,127.9,127.8,126.6,125.0,124.6,119.8,118.5,118.3,116.6,115.1,105.4,105.2,97.4,64.5,61.1,33.3,26.6.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.
for[C29H30N3O5]+:500.2185,found:500.2187.
实施例10：(E)-2-氨基-N-(2-((8-氨基-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成3-氨基-2-羟基苯乙酮，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：47％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.20(s,3H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.77–7.61(m,2H),7.51(s,1H),7.41(s,2H),7.26(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.19(s,2H),3.76(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.8,166.1,162.6,162.2,158.8,158.5,152.1,148.9,142.6,141.0,139.5,139.4,139.3,126.5,118.5,116.5,114.5,110.3,109.5,107.8,107.7,102.9,96.3,41.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C24H21N4O4]+:429.1563,found:429.1565.
实施例11：(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中胡椒醛换成1,4-苯并二恶烷-6-甲醛，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：66％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.60(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(s,3H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.68(s,1H),7.53(s,1H),7.48–7.37(m,2H),7.34(s,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(s,1H),4.35(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H),4.31(dd,J＝5.6,2.9Hz,2H),3.77(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d)δ165.9,159.0,158.8,158.5,158.3,154.2,144.3,131.3,130.6,126.9,126.8,126.3,125.5,120.3,119.2,118.5,118.2,116.3,115.4,114.3,100.2,96.7,65.1,64.5,41.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C25H22N3O4]+:428.1610,found:428.1614.
实施例12：(S，E)-2-氨基-N-(2-((8-氨基-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成3-氨基-2-羟基苯乙酮，胡椒醛换成1,4-苯并二恶烷-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段换为Boc-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：52％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.43–8.37(m,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.09–
7.04(m,2H),7.03–6.99(m,1H),6.99–6.93(m,2H),6.62(s,1H),5.61(s,2H),4.33–4.26(m,4H),3.37(d,J＝6.9Hz,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ174.5,157.8,153.1,146.4,144.1,142.1,139.9,138.6,131.7,125.7,125.4,124.0,123.6,122.8,120.1,120.0,119.2,118.0,116.5,115.4,111.1,96.4,64.9,64.4,51.5,21.6.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C26H25N4O4]+:457.1876,found:457.1879.
实施例13：(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成3-甲氧基-2-羟基苯乙酮，胡椒醛换成1,4-苯并二恶烷-6-甲醛，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：58％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.44–8.39(m,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.37–7.33(m,1H),7.31–7.26(m,1H),7.23–7.20(m,1H),7.08–6.97(m,5H),6.64(s,1H),4.32–4.26(m,4H),3.91(s,3H),3.19(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.7,163.2,158.2,155.3,152.1,146.5,144.1,139.4,131.8,126.3,125.1,124.1,123.5,120.2,119.7,118.9,118.2,115.8,115.0,114.6,101.5,96.5,64.9,64.5,56.4,45.7.
实施例14：(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成3-氟-2-羟基苯乙酮，胡椒醛换成1,4-苯并二恶烷-6-甲醛，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：51％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.49–8.41(m,2H),7.58(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.27(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.12
–7.07(m,2H),7.03(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(s,1H),4.33–4.25(m,4H),3.20(s,2H),2.20(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ
171.7,165.5,163.8,158.5,154.8,154.7,151.6,146.7,144.1,138.9,131.8,127.5,127.4,124.7,124.5,123.6,120.1,119.8,119.5,119.0,118.2,115.1,114.1,113.9,105.5,105.3,96.8,64.9,64.5,45.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.
for[C25H21FN3O4]+:446.1516,found:446.1518.
实施例15：(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成3-氟-2-羟基苯乙酮，胡椒醛换成1,4-苯并二恶烷-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为Boc-β-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：59％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.43(dd,J＝8.9,6.5Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),7.23(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.47(s,1H),4.31–4.27(m,4H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.3,165.4,163.7,158.5,158.3,157.9,154.7,154.6,151.6,146.6,144.1,141.4,131.0,128.0,127.9,124.8,124.6,123.9,122.9,120.7,119.7,119.5,118.7,118.2,116.7,115.0,113.8,113.7,105.3,105.1,97.2,64.9,64.5,37.1,37.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C26H23FN3O4]+:460.1673,found:460.1676.
实施例16：(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中胡椒醛换成2-氨基苯并恶唑-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为Boc-β-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：66％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.99–7.92(m,1H),7.81(d,J＝1.7Hz,3H),7.74–7.68(m,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,1.8Hz,2H),7.48–7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.14–7.09(m,2H),6.99(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.54(s,1H),2.96(t,J＝7.0Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.0,164.9,158.7,158.5,158.3,153.8,152.5,148.8,147.4,142.3,132.9,130.3,125.6,125.5,125.3,123.9,123.7,122.7,122.6,122.2,121.0,119.3,118.3,116.3,115.7,106.4,97.1,35.8,34.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C25H21N5O3]+:440.1723,found:440.1725.
实施例17：(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中胡椒醛换成2-氨基苯并恶唑-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为Boc-3-甲氧基丙酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：61％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.41(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.84–7.77(m,3H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.14–7.09(m,2H),7.02–6.95(m,1H),6.57(s,1H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(s,3H),2.49(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.8,164.9,153.9,148.8,147.5,133.0,130.9,125.6,125.4,124.8,123.9,122.7,120.8,118.3,115.7,106.5,97.0,68.6,58.2,37.5.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C26H23N4O4]+:455.1719,found:455.1722.
实施例18：(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲氨基丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中胡椒醛换成2-氨基苯并恶唑-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为Boc-3-甲氨基丙酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：58％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.43–8.39(m,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.82–7.78(m,3H),7.73–7.66(m,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,1H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),2.67–2.61(m,2H),2.41(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.1,164.9,158.6,158.4,158.2,153.9,152.6,148.8,147.4,142.2,132.9,130.4,125.6,125.5,125.2,123.9,123.7,123.4,122.7,122.6,120.9,118.8,118.3,116.8,115.8,106.4,97.0,45.2,33.5,32.9.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C26H24N5O3]+:454.1879,found:454.1882.
实施例19：(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲基磺酰胺基丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中胡椒醛换成2-氨基苯并恶唑-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为3-甲磺酰氨基丙酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：43％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.97–7.93(m,1H),7.82(s,3H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝9.3Hz,2H),6.99(q,J＝5.9Hz,2H),6.61–6.54(m,1H),3.16–3.11(m,2H),2.81(s,3H),2.52–2.51(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.9,164.9,158.4,156.9,152.5,148.8,148.4,147.3,142.4,130.2,125.3,124.0,123.8,123.6,123.3,122.5,121.1,119.8,115.7,106.5,106.3,96.3,46.1,35.7,33.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C26H24N5O5S]+:518.1498,found:518.1499.
实施例20：(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-乙基氨基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中胡椒醛换成2-乙氨基苯并恶唑-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为Boc-β-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：59％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.41(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.06(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.63(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.07(m,2H),6.97(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),6.56(s,1H),3.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(t,J＝6.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.2,164.2,158.5,153.8,152.4,148.9,147.1,141.8,132.8,130.9,125.6,125.5,124.7,123.9,123.7,122.9,122.6,120.7,118.3,115.8,106.4,97.0,37.7,37.1,37.0,15.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C27H26N5O3]+:468.2036,found:468.2039.
实施例21：(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-6-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成5-氟-2-羟基苯乙酮，胡椒醛换成2-氨基苯并恶唑-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为Boc-β-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：31％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.11(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.84–7.79(m,2H),7.74(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),7.65–7.52(m,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.20–7.06(m,3H),7.00(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.56(s,1H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(101
MHz,DMSO-d6)δ169.3,164.9,160.7,158.8,158.3,151.9,150.2,148.8,147.6,141.6,130.6,125.1,124.2,123.9,123.6,123.4,122.7,120.8,120.4,115.7,106.4,96.3,36.0,34.6.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C25H20FN5O3]+:458.1628,found:458.1625.
实施例22：(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-6-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺
合成方法：将实施例1中步骤1中邻羟基苯乙酮换成5-甲氧基-2-羟基苯乙酮，胡椒醛换成2-氨基苯并恶唑-6-甲醛，步骤4中取代羧酸片段(即为Boc-甘氨酸)换为Boc-β-丙氨酸，其他步骤及操作类似于实施例1。黄色固体，收率：29％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.81–7.77(m,3H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.13–7.09(m,1H),7.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.50(s,1H),3.89(s,3H),2.95(t,J＝6.9Hz,2H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ
168.9,164.9,158.4,156.9,152.5,148.8,148.4,147.3,142.4,130.2,125.3,124.0,123.8,123.6,123.3,122.5,121.1,119.8,115.7,106.5,106.3,96.3,56.2,35.7,33.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd.for[C26H23N5O4]+:470.1828,found:470.1830.
上述实施例1-实施例22中合成的化合物结构式如表1所示：
表1
通过以下实验来说明本发明通式(I)代表的化合物所具有的有益效果和应用。
体外mTOR激酶抑制测试：
本发明化合物抑制mTOR激酶活性，由此抑制细胞信号通路的转导，从而影响细胞周期和细胞增殖。此类化合物对mTOR激酶的抑制作用通过下述Lance Ultra荧光试验方法评价。
检测原理：Lance Ultra荧光试验是一种均质的非放射性的检测方法，它是通过检测激酶反应后体系中ATP的含量来定量测定纯化激酶的活性。ATP含量的测定是通过由Mg2+、ATP和氧催化萤火虫荧光素(beetle luciferin)发生氧化后产生的光强度来定量的。在反应体系中加入一定量的ATP，激酶反应需要消耗ATP，剩余的ATP可以与Kinase Glo试剂中的萤火虫荧光素酶发生反应后发光，从而可以定量检测剩余的ATP的量，间接测定反应激酶的活性。
检测方法：首先准备好1×kinase buffer,其中含有50mM HEPES，PH 7.5，1mMEGTA，0.01％Tween-20；用100％DMSO对化合物溶解并进行梯度稀释，转移10nL稀释后的化合物到检测板中，同时配制不含化合物的Control组和不含激酶的空白对照组。1×kinasebuffer加入mTOR配制激酶溶液，取5μL加入到检测板中涡旋混匀。另外准备1×kinasereaction buffer含有4E-BP1(Thr37/46,PE)多肽以及ATP底物，取5μL加入到孔板启动来反应，在室温条件下反应1h后，将含EDTA和Eu-anti-P-4E-BP1(Thr 37/46,PE)抗体PBS缓冲液，取10μL加入到孔板中，室温条件下孵育60min，对孔板进行读数并统计数据计算化合物对mTOR激酶的抑制率。将抑制率和相对应的浓度代入
GraphPadPrism软件进行曲线拟合，计算出IC50值。对试验结果见表2，从下表2中活性数据可知，本发明所述化合物均可有效抑制mTOR激酶，对其具有较好的抑制活性，多个化合物mTOR激酶的抑制活性(IC50)均在纳摩尔水平(1nm-999nm)。其中激酶抑制活性较高的化合物是实施例16和实施例22，其IC50值分别为48nM和49nM。因此，本发明所述化合物具有积极且可预见的抗增殖性疾病，尤其是抗肿瘤的临床应用价值，并具有很好的开发前景。
细胞活性实验：
采用Cell Counting Kit(CCK-8)法评价化合物对细胞的增殖抑制活性，通过单浓度活性初筛和多浓度测定半数抑制浓度IC50值。检测原理为CCK-8试剂中含有WST–8，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。具体操作如下：(1)接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液将细胞配成单个细胞悬液，96孔板每孔接种90μL 5×104/mL的贴壁细胞和9×104/mL的悬浮细胞，在5％CO2，37℃的条件下预培养24h。(2)加入待测样品溶液：每孔加入10μL样品溶液，活性初筛每个样品设置1个浓度，设3个复孔；IC50测定8个浓度(含0浓度)，每种浓度均设3个复孔；置于培养箱培养48h。实验设置空白组(Blank)、对照组(Control)和药物组(Drug)。(3)显色：贴壁细胞吸出旧培养基和药物溶液(悬浮细胞直接加入10μL CCK-8溶液原液)，每孔加入稀释十倍的100μL CCK-8溶液，在37℃，5％CO2继续培养1-4h(避光操作，实时观察)。(4)检测：用酶标仪测定450nm处吸光度，记录原始数据结果。(5)应用Excel软件进行原始数据标准化处理，初筛通过每孔OD值计算细胞增殖抑制率(公式＝(ODControl-ODDrug)/(ODControl-ODBlank)×100％)，统计抑制率。IC50通过GraphPad Prism 8(版本8.0.2,GraphPad Software Inc)计算，实验结果用±SD表示。(6)阳性对照：盐酸阿霉素Doxorubicin(Dox)。
选取激酶抑制活性结果最好的化合物实施例16和实施例22进行细胞活性测定，首先测定化合物实施例16和实施例22对6种细胞系的增殖抑制活性，结果如表3所示，实施例16和实施例22对HCT 116、SF126、PATU8988T、5637、CAL-62和A-673六种细胞系均具有高强度的抑制活性，其抑制率均大于90％。随后测定实施例16和实施例22在六种细胞系中的IC50值，结果如表4所示，实施例16对HCT 116、SF126、PATU8988T、5637、CAL-62和A-673六种细胞系的IC50值分别为2.34μM、1.84μM、2.70μM、1.74μM、1.40μM和8.06μM。实施例22对HCT 116、SF126、PATU8988T、5637、CAL-62和A-673六种细胞系的IC50值分别为3.32μM、2.56μM、1.96μM、4.86μM、1.37μM和9.11μM。表明实施例16和实施例22对六种细胞系均具有较好的抑制活性。以上结果均表明，本研究中的新型选择性mTOR抑制剂可用于抗肿瘤研究。
表2目标化合物mTOR激酶体外抑制活性
表3实施例16和实施例22对6种癌细胞的抗增殖活性
a三次测量的标准差。
b盐酸阿霉素(Dox)以10μM的浓度给药。
c实施例16和实施例22以20μM的浓度给药。
表4实施例16和实施例22对6种细胞系的IC50值
a三次测量的标准差。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种色原酮类mTOR抑制剂，其特征在于，包括如通式(Ⅰ)的化合物、立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
其中，所述通式(Ⅰ)中：R1和R2可分别选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
R3选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基；
R4选自H、C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基酰基、C1-C6烷氧酰基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷基磺酰基、含一个或多个取代基的烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基氨基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C3-C6杂环酰基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环酰胺基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基、C4-C8稠合杂双环酰基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环酰基；取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、羧酸、羧酸酯、氰基、酰基。
2.根据权利要求1所述的色原酮类mTOR抑制剂，其特征在于，所述通式(Ⅰ)中R1可独立地选自如下结构：
R2选自如下结构：
3.根据权利要求1或2所述的色原酮类mTOR抑制剂，其特征在于，所述的色原酮类mTOR抑制剂包括如下化合物中的至少一种：
(1)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(2)(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(3)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(4)(E)-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；
(5)(E)-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
(6)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺；
(7)(E)-N1-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺；
(8)(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺；
(9)(S,E)-2-氨基-N-(2-((2-(苯并-d[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3，3-二甲基丁酰胺；
(10)(E)-2-氨基-N-(2-((8-氨基-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(11)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(12)(S，E)-2-氨基-N-(2-((8-氨基-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(13)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(14)(E)-2-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)乙酰胺；
(15)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶烷-6-基)-7-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(16)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(17)(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺；
(18)(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲氨基丙酰胺；
(19)(E)-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)-3-甲基磺酰胺基丙酰胺；
(20)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-乙基氨基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(21)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-6-氟-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺；
(22)(E)-3-氨基-N-(2-((2-(2-氨基苯并噁唑-6-基)-6-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-亚基)氨基)苯基)丙酰胺。
4.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种权利要求1-3中色原酮类mTOR抑制剂。
5.一种权利要求1-3任意一项所述的色原酮类mTOR抑制剂或权利要求4所述的药物组合物来在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗由mTOR激酶作用引发的增殖性疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述由mTOR激酶作用引发的增殖性疾病为结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、宫颈癌、食管癌，胆囊癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、或骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
7.一种权利要求1-3任意一项所述的色原酮类mTOR抑制剂或权利要求4所述的药物组合物来在体外抑制癌症细胞生长中的应用。
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