JP6719451B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、キナゾリン誘導体、医薬組成物、調製方法、およびそれらの製薬学的用途に関する。

キナーゼは、不可欠の細胞内シグナリング分子である。キナーゼにおける変異は、免疫不全、癌、心臓血管疾患、および内分泌障害、例えば、パーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍形成、アルツハイマー病、心臓病、糖尿病、神経変性、炎症、腎臓病、アテローム性動脈硬化、および気道疾患などを含む、疾患または状態の原因となり得る。

癌は、細胞増殖およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）を媒介する、脱調節されたシグナリング経路の結果として生じる。プロテインキナーゼは、多くの異なる細胞機能、例えば、細胞増殖、分化、および細胞死などを調整するシグナリング経路において重要な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーである。

プロテインキナーゼの過活性は、様々なヒト癌に関与する。例えば、Ａｋｔ２キナーゼは、卵巣腫瘍（非特許文献１）および膵臓癌（非特許文献２）において過剰発現されることが見出されており、ならびにＡｋｔ３キナーゼは、乳癌および前立腺癌細胞株において過剰発現されることが見出された（非特許文献３）。

様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、ある特定の癌を効率的に治療することが示されている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するために使用することができ（Ｋｕｍａｒら）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（ＢＡＹ−４３−９００６）は、固形腫瘍および骨髄性白血病の治療において評価されている（特許文献１）。

チロシンキナーゼは、タンパク質チロシン残基のリン酸化を触媒するための酵素群であり、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす。チロシンキナーゼは、正常細胞の調節、シグナル伝達および発生に関与し、ならびに腫瘍細胞の増殖、分化、転移、およびアポトーシスに関係する。チロシンキナーゼの機能不全は、細胞増殖障害の原因となり得、最終的に腫瘍の形成を引き起こし得る。

多くのレセプターに対するチロシンキナーゼが、腫瘍の形成に関与しており、その理由としては、遺伝子の変異、染色体転座、またはキナーゼの過剰発現が挙げられる。

チロシンキナーゼ阻害剤は、タンパク質チロシンキナーゼの構造に従って設計され、それらのほとんどが、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の拮抗阻害剤に属する。これらの阻害剤は、チロシンキナーゼによって媒介される下流シグナル伝達を本質的に遮断するように、チロシンプロテインキナーゼの細胞内キナーゼ領域に作用し、したがって、腫瘍の成長、血管新生、および転移を妨げる。

バンデタニブは、合成されたアニリン−キナゾリン化合物であり、腫瘍細胞のＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、およびＲＥＴに対するチロシンキナーゼに同時に作用することができ、さらに、他のチロシンキナーゼならびにセリン／スレオニンキナーゼを選択的に阻害することもできる。

したがって、プロテインキナーゼを阻害することができる標的薬物は、特定の分子目標に対する新世代の化学療法薬を代表するものである。ならびに、それらは、様々な癌の治療において、従来の化学療法薬と比べて、より少ない副作用でより高い有効性を提供する可能性を有している。

国際公開第２００４／０２２５６２号

Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７−９２７１（１９９２） Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６−３６４１（１９９６） Ｎａｋａｔａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９）

（発明の概要）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

〔式中、
Ｒ_１は、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_３であり、
ここで、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ_３は、
（１）Ｒ^ａおよび／またはＲ^ｂによって置換されていてもよいアリール（例、フェニル）、
ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、シアノ、および飽和ヘテロシクロアルキル（例、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和ヘテロシクロアルキル（例、モルホリノ））、からなる群より選択されるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を形成する、
（２）Ｒ^ｃおよび／またはＲ^ｄによって置換されていてもよいヘテロアリール、
ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、アルキル、および飽和ヘテロシクロアルキル−カルボニル（例、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和ヘテロシクロアルキル−カルボニル（例、モルホリノ−カルボニル））からなる群より選択される、
（３）−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、
ここで、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択されるが、ただし、それらは両方とも水素であることはなく、あるいはＲ^ｅおよびＲ^ｆが一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−を形成する、
（４）−ＣＯＮＲ^ｇＲ^ｈ、
ここで、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択される、あるいは、
（５）飽和ヘテロシクロアルキル（例、テトラヒドロピラン）
であり、ならびに、
Ｒ_２は、

であり、
ここで、
Ｒ_４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され、ならびに
ｍ＝２である〕

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、癌（例、甲状腺癌、非小細胞癌、表皮癌、黒色腫、結腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、または卵巣癌）の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、溶媒中において、かつ必要に応じて触媒、塩基、および界面活性剤の１つ以上の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法を提供する。

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびｎは、請求項１において定義される通りであり、
Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、メシルオキシ、または水素を表し、ならびに
ｐ＝０または１であり、ただし、ｐが１の場合、Ｌは水素である〕

（発明の詳細な説明）
用語および定義
明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、特に明記されない限り、以下の用語は、示された意味を有する。

本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。アルキルの代表例としては、これらに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。

本明細書において使用される用語「飽和ヘテロシクロアルキル」は、二重結合や三重結合を有さない単環式または二環式の飽和ヘテロシクロアルキルを意味する。飽和ヘテロシクロアルキルの環原子数は、３、４、５、６、７、または８であり得る。当該環原子は、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されるわけではないが、アゼチジニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアシクロヘキサニル、１，３−ジチアシクロペンチル、１，３−ジオキソラニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、アジリジニル、ピロリジル、ピラゾリジニル、アゼパニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チアジアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびトリチアニルが挙げられる。本発明における飽和ヘテロシクロアルキルは、環上の任意の炭素原子または任意の窒素原子を介してコア構造に結合しており、ならびに置換または非置換であってもよい。

本明細書において使用される用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。

本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、５もしくは６員環の単環式へテロアリールおよび９もしくは１０員の二環式ヘテロアリールを意味し、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み得る。単環式ヘテロアリールの代表例としては、これらに限定されるわけではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表例としては、これらに限定されるわけではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ピリジミダゾリル、キノリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリミジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。本発明における単環式および二環式ヘテロアリールは、置換もしくは非置換であってもよく、ならびに環上の任意の炭素原子または窒素原子を介してコア構造に結合している。

本明細書において使用される用語「カルボニル」は、−ＣＯ−を意味する。

本明細書において使用される用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。

本明細書において使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦを意味する。

本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書において定義されるようなアルキルを意味する。ハロアルキルの代表例としては、これらに限定されるわけではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、およびトリフルオロプロピル（例、３，３，３−トリフルオロ−プロピル）が挙げられる。

本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、およびＳを包含する。

本明細書において使用される用語「塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ｐ−トシル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを包含する。

本発明の化合物
本化合物には、幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、ＥまたはＺ立体配置において炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み得、ここで、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、用語「Ｅ」は、高い優先度の置換基が炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に位置することを表し、用語「Ｚ」は、高い優先度の置換基が炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に位置することを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物としても存在し得る。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体配置として指定される。

本発明の化合物は、ＲまたはＳ立体配置において非対称に置換された炭素原子を有し得、ここで、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−１０によって定義される通りである。ＲおよびＳ立体配置の非対称に置換された炭素原子を等しい量で有する化合物は、これらの炭素原子においてラセミ体である。一方の立体配置が他方より過剰な原子は、より多い量、好ましくは約８５％〜９０％の過剰において、より好ましくは約９５％〜９９％の過剰において、さらにより好ましくは約９９％を超える過剰において存在する立体配置に割り当てられる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対的および絶対的立体異性体、ならびに相対的および絶対的立体異性体の混合物を包含する。

ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、またはＳＨ部分を有する本発明の化合物は、そこにプロドラッグ形成部分を結合させることができる。当該プロドラッグ形成部分は代謝プロセスによって除去されて、遊離したヒドロキシ、アミノ、またはカルボン酸を有する化合物をインビボにおいて放出する。プロドラッグは、溶解性や疎水性、胃腸管での吸収性、バイオアベイラビリティ、組織透過性、およびクリアランス率などの当該化合物の薬物動態特性を調節するために有用である。

本発明の化合物は、自然界において最も豊富に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１または複数の原子を含む同位体で標識された形態または同位体に富む形態において存在することができる。同位体は、放射性同位体であってもまたは非放射性同位体であってもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体としては、これらに限定されるわけではないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉが挙げられる。これらや他の原子の他の同位体を含む化合物も、本発明の範囲内である。

別の実施形態において、同位体で標識された化合物は、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、または^１４Ｃ同位体を含む。本発明における同位体で標識された化合物は、当業者に周知の一般的方法によって調製することができる。言及し得る参考文献としては、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊら，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ Ｊら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３ １９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）が挙げられる。

同位体で標識された本発明の化合物は、結合アッセイにおいてＢｃｌ−２阻害剤の有効性を特定するための標準物質として使用され得る。同位体含有化合物は、同位体で標識されていない母体化合物の作用メカニズムおよび代謝経路を評価することによって当該同位体含有化合物のインビボでの代謝運命を調査するために、医薬品研究において使用されてきた（Ｂｌａｋｅら Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。患者に投与されたインビボ活性な化合物が毒性または発癌性であることが分かったため、または母体化合物から生成された代謝物質が毒性または発癌性であることが分かったためのいずれかの理由から、そのような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。Ｋｕｓｈｎｅｒら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）；Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏら，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）。

さらに、非放射性同位体含有薬、例えば、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化薬など、は、Ｂｃｌ−２活性に関連する疾患および状態の治療に使用することができる。その自然存在比を超えて化合物中に存在する同位体の量を増加させることを、富化と呼ぶ。富化の量の例としては、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から、約１００ｍｏｌ％までが挙げられる。

薬物に対する安定な同位体標識は、その物理化学特性（例、ｐＫａおよび脂溶性）を変更し得る。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−レセプター相互作用に関係する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的反応に影響を及ぼし得る。安定な同位体で標識された分子の物理特性のいくつかは、標識されていないものとは異なるが、重要な１つの例外である、重い同位体の質量が増加するために、当該重い同位体と別の原子とに関与する結合は、軽い同位体とその原子との間の同じ結合より強いであろうことを除いて、化学的および生物学的特性は同じである。したがって、代謝変換または酵素変換の部位に同位体を組み込むことで当該反応が遅くなり、非同位体化合物に比べて、薬物動態プロファイルまたは有効性を変える可能姓がある。

アミド、エステル、およびプロドラッグ
プロドラッグは、いくつかの特定された望ましくない物理的もしくは生物学的特性を改善するように設計された活性薬物の誘導体である。当該物理特性は、通常、溶解性（高すぎるまたは不十分な脂質溶解度または水溶解度）または安定性に関係するが、問題の多い生物学的特性としては、迅速な代謝または乏しいバイオアベイラビリティが挙げられ、これらは、それ自体が物理化学的特性に関連し得る。

プロドラッグは、通常、ａ）活性薬物のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバメート、イミン、マンニッヒ塩基、ホスフェート、リン酸エステル、およびエナミンの形成、ｂ）アゾ、グリコシド、ペプチド、およびエーテル官能基による薬物の官能化、ｃ）アミナール、ヘミアミナール、ポリマー、塩、複合体、ホスホラミド、アセタール、ヘミアセタール、およびケタール形態の薬物の使用、によって調製される。例えば、Ａｎｄｒｅｊｕｓ Ｋｏｒｏｌｋｏｖａｓ’ｓ，「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８），ｐｐ．９７−１１８を参照されたい。当該文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

エステルは、当業者に既知の一般的方法によって、ヒドロキシ基またはカルボキシ基のどちらかを有する基質から調製することができる。これらの化合物の典型的な反応は、ヘテロ原子の１つを別の原子で置き換える置換である。アミドは、アミノ基またはカルボキシ基のどちらかを有する基質から、同様の方法で調製することができる。エステルは、アミンまたはアンモニアと反応してアミドを形成することもできる。アミドを作製する別の方法は、カルボン酸とアミンを一緒に加熱することである。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。

〔式中、
Ｒ_１は、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_３であり、
ここで、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｒ_３は、
（１）Ｒ^ａおよび／またはＲ^ｂによって置換されていてもよいアリール（例、フェニル）、
ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、シアノ、および飽和ヘテロシクロアルキル（例、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和ヘテロシクロアルキル（例、モルホリノ））からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を形成する、
（２）Ｒ^ｃおよび／またはＲ^ｄによって置換されていてもよいヘテロアリール、
ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立して、アルキル、および飽和ヘテロシクロアルキル−カルボニル（例、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和ヘテロシクロアルキル−カルボニル（例、モルホリノ−カルボニル））からなる群より選択される、
（３）−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、
ここで、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択されるが、ただし、それらは両方とも水素であることはなく、あるいは、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−を形成する、
（４）−ＣＯＮＲ^ｇＲ^ｈ、
ここで、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択される、あるいは、
（５）飽和ヘテロシクロアルキル（例、テトラヒドロピラン）であり、ならびに、
Ｒ_２は、

であり、
ここで、
Ｒ_４は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから独立して選択され、ならびに、
ｍ＝２である〕

一実施形態において、当該Ｒ_２は、以下である。

一実施形態において、当該アリールは、フェニルまたはナフチルである。

一実施形態において、当該飽和ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和ヘテロシクロアルキルである。

一実施形態において、当該ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリールであり、好ましくはＯ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の単環式または９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール、より好ましくはピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、またはベンズイミダゾリルである。

一実施形態において、当該アルキルは、Ｃ_１〜６アルキルである。

一実施形態において、当該Ｒ_１は、以下から選択される。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、ｍ、およびｎは、独立してかつ適切に選択することができる。本明細書において説明される実施形態は組み合わせることができ、実施形態の任意の組み合わせも、本発明の範囲内であり得る。例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、ｍ、およびｎのいずれかが定義される実施形態と、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、ｍ、およびｎのいずれかが定義される別の実施形態とを組み合わせて、新しい実施形態を形成してもよい。新しい実施形態が無効でない場合、それは、本明細書において具体的に開示されていると見なされるべきであり、本発明の一部を構成する。

一実施形態において、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。

医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物も提供する。

当該医薬組成物は、例えば、顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤などの形態において経口経路によって、あるいは静脈内注入、皮下注射、筋肉内注射、または髄腔内注射などの非経口注射によって、あるいは、例えば、無菌の液剤、懸濁剤、または乳剤などの形態での注入によって、あるいは、例えば、軟膏剤またはクリーム剤などの形態での局所適用によって、あるいは、例えば座剤などの形態での直腸投与によって、投与することができる。概して、上記において言及した組成物は、従来の賦形剤を用いて従来の方法によって調製することができる。

本発明の医薬組成物は、腫瘍の治療のために使用することができる。

医薬用途
本発明の化合物（その薬学的に許容され得る塩を含む）および医薬組成物は、腫瘍、特に、甲状腺癌、非小細胞癌、表皮癌、黒色腫、結腸癌、肝臓癌、肺癌、または卵巣癌、の治療のために使用することができる。

本発明は、癌または腫瘍、例えば、甲状腺癌、非小細胞癌、表皮癌、黒色腫細胞株、結腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、または卵巣癌など、の治療のための方法であって、本発明の化合物（その薬学的に許容され得る塩を含む）または医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。

本発明は、癌、例えば、甲状腺癌、非小細胞癌、表皮癌、黒色腫、結腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、または卵巣癌など、の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物（その薬学的に許容され得る塩を含む）または医薬組成物の使用も提供する。

調製方法
本発明は、当該化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、溶媒中において、かつ必要に応じて触媒、塩基、および界面活性剤の１つ以上の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。

〔式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびｎは、請求項１において定義される通りであり、
Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、メシルオキシ、および水素を表し、ならびに
ｐ＝０または１であり、ただし、ｐ＝１の場合、Ｌは水素である〕

本発明の好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶媒中での式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の縮合によって合成され、ここで、当該溶媒は、
水、または
有機溶媒、例えば、
アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど），エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）、
エステル（例えば、酢酸エチルなど）、
芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレンなど）、
ハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など）、
非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、ブタノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、
から選択される。

好ましくは、当該溶媒は、水、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリドンである。

より好ましくは、当該溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはＮ−メチルピロリドンである。

反応温度は、０〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃である。

当該反応温度は、１〜７２時間、好ましくは２〜４８時間である。

上記の実施形態において、場合によって、塩基が反応に加えられ、ここで、当該塩基は、有機塩基または無機塩基から選択される。

当該有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などから選択される。

当該無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウムなどから選択される。

好ましくは、当該塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される。

より好ましくは、当該塩基は、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、および炭酸セシウムから選択される。

上記の実施形態において、別の場合には、縮合剤が反応に加えられ、ここで、当該縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩまたはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）から選択される。好ましくは、当該縮合剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。

上記の実施形態において、別の場合には、当該反応に触媒、例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）またはトリブチルホスフィンなど、がアゾジカルボニル誘導体（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）、アゾジカルボン酸ジモルホリド（ＡＤＤＭ）、およびアゾジカルボン酸ジピペリジド（ＡＤＤＰ））、あるいは別の触媒（例えば、ヨウ化銅、臭化銅、ヨウ化カリウム、およびヨウ化ナトリウム）と一緒に加えられる。好ましくは、当該触媒は、アゾジカルボン酸エステル、ヨウ化銅、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムと一緒に用いる、トリフェニルホスフィンである。より好ましくは、当該触媒は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはヨウ化銅と一緒に用いるトリフェニルホスフィンである。

上記の実施形態において、別の場合では、当該反応に、界面活性剤、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、または水酸化テトラブチルアンモニウムなど、が加えられる。好ましくは、当該界面活性剤は、臭化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムである。より好ましくは、当該界面活性剤は、臭化テトラブチルアンモニウムである。

詳細には、好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法は、溶媒および触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と反応させることを含む。

例えば、当該触媒は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）であってもよい。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物（コア構造）、式（ＩＶ）の化合物（側鎖）、およびトリフェニルホスフィンを、室温（１５〜３０℃、以下において同様）において、溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン）に溶解させる。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、窒素保護下において当該溶液に滴加する。次いで、生じた混合物を、室温から４０℃までの温度で撹拌して、ある期間、例えば１８時間反応させる。反応が完了した後、後処理工程は、当該反応混合物を室温まで冷却し、吸引ろ過して生成物を得、冷却の間に固体が分離しなければ、反応溶液を減圧下において乾固するまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して生成物を得るものであってもよい。

別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法は、溶媒、塩基、必要に応じて触媒、および必要に応じて界面活性剤の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させるステップを含む。

例えば、当該塩基は、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であってもよい。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物（コア構造）、式（ＩＶ）の化合物（側鎖）、および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を、溶媒、例えば、エタノールまたはＮ−メチルピロリドン（界面活性剤、例えば臭化テトラブチルアンモニウムなど、が必要である）など、に溶解させる。当該反応混合物を、ある温度、例えば８５℃など、に加熱し、２４から４８時間撹拌することにより、反応を実施する。後処理ステップは以下の通りであってもよい。溶媒がエタノールの場合、当該反応混合物を直接濃縮して、粗生成物を製造することができる。溶媒がＮ−メチルピロリドンの場合、当該反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、抽出する（例えば、酢酸エチルによって）。生じた有機層を収集し、洗浄し（例えば、飽和ＮａＣｌ溶液によって）、乾燥させ（例えば、無水硫酸ナトリウム上において）、ろ過する。ろ液を減圧下において乾固するまで濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を、カラムクロマトグラフィによって分離し、次いで、分取薄層クロマトグラフィによって精製することにより、最終生成物を製造する。

当該塩基は、炭酸セシウムであってもよい。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物（コア構造）、式（ＩＶ）の化合物（側鎖）、炭酸セシウム、および触媒、例えばヨウ化銅など、を、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など、に溶解させる。次いで、生じた混合物を、ある温度、例えば１２０℃など、に加熱し、ある期間、例えば１８時間など、において撹拌することにより、反応を実施する。後処理ステップは以下の通りであってもよい。当該反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、抽出する（例えば、酢酸エチルによって）。生じた有機層を収集し、乾燥させ（例えば、無水硫酸ナトリウム上において）、吸引ろ過する。ろ液を減圧下において乾固するまで濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィによって精製することにより、最終生成物を製造する。

当該塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３であってもよい。

例えば、式（ＩＩＩ）の化合物（コア構造）、式（ＩＶ）の化合物（側鎖）、Ｋ_２ＣＯ_３を、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはアセトニトリルなど、に溶解させる。生じた混合物を、６０℃から１２０℃までの温度に加熱し、２〜１８時間撹拌する。後処理ステップは、当該反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、抽出する（例えば、酢酸エチルによって）ものであってもよい。有機層を収集し、乾燥させ（例えば、無水硫酸ナトリウム上において）、吸引ろ過する。ろ液を減圧下において乾固するまで濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、最終生成物を製造する。

好ましい実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）の化合物から製造することができ、当該式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から得ることができる中間体である。式（ＩＩ）の化合物、側鎖化合物、例えば、第一級または第二級アミン化合物など、ＨＮＲ^ｅＲ^ｆ（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、上記のように定義され、好ましくは、第二級アミン化合物（例えば、ジメチルアミン塩酸塩またはテトラヒドロピロール）である）、およびＫ_２ＣＯ_３を、溶媒、例えば、アセトニトリルなど、に溶解させる。生じた混合物を、６０℃から１２０℃までの温度に加熱し、２〜１８時間撹拌する。後処理ステップは以下の通りであってもよい。当該反応混合物を濃縮し、水を加える。生じた溶液を抽出する（例えば、ジクロロメタンによって）。収集した有機相を、乾燥させ（例えば、無水硫酸ナトリウム上において）、濃縮して、粗生成物を得る。当該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、最終生成物を製造する。

式（ＩＩ）の調製は以下の通りである。

ステップ１：
式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（ＤＭＦ）など、に溶解させる。Ｋ_２ＣＯ_３および酢酸４−ブロモブチルを室温において加える。生じた混合物を、ある温度、例えば、５０℃など、において、ある期間、例えば、２時間など、において反応させる。当該反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、抽出する（例えば、ジクロロメタンによって）。有機層を収集し、乾燥させ（例えば、無水硫酸ナトリウム上において）、減圧下において乾固するまで濃縮して、粗生成物（黄色の油として）を得る。当該粗生成物を、直接、次のステップにおいて使用する。

ステップ２：
ステップ１の生成物をメタノールに分散させ、水および水酸化リチウムを加える。生じた混合物を、室温で一晩反応させる。当該混合物を乾固するまで減圧下において濃縮する。水および酢酸エチルを加える。生じた混合物を撹拌していると、固体が分離し、それを吸引ろ過する。ろ過ケーキを乾燥させることにより、生成物を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用する。

ステップ３：
ステップ２の生成物をジクロロメタンに分散させ、トリエチルアミンを加える。次いで、塩化メチルスルホニルを氷浴下において滴加する。滴加の後、生じた混合物を、室温で３時間反応させる。水を加え、生じた溶液をジクロロメタンで抽出する。収集した有機層を乾燥させ（例えば、無水硫酸ナトリウム上において）、減圧下において乾固するまで濃縮することにより、生成物を得る。

実施例における略語は、以下の意味を有する。
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−ウンデカ−７−エン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＮ １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド
ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＥＤＣＩまたはＥＤＣｌ・ＨＣｌ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール

製造例
以下の実施例において、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリンおよびそのトリフルオロ酢酸塩（式（ＩＩＩ）−１、コア構造１およびそのトリフルオロ酢酸塩）は、コア構造２およびそのトリフルオロ酢酸塩の調製と同様の方法で調製することができ、それらは、ＮＡＮＪＩＮＧ ＣＨＩＣＯから購入することもできる。他の原材料は、市販されているか、または研究室において調製する。調製方法を以下のように説明する。

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリンまたはそのトリフルオロ酢酸塩（式（ＩＩＩ）−２、コア構造２およびそのトリフルオロ酢酸塩）は、以下の方法によって研究室において調製することができる。

ステップ１
４−クロロ−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（式Ｖ、３０．０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１７．４ｇ、１１９．７ｍｍｏｌ）を、室温においてイソプロピルアルコール（６００ｍＬ）に分散させた。生じた分散液を加熱して１８時間還流させることにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下においてろ過し、乾燥させることにより、オフホワイトの固体（３６．０ｇ）、すなわち、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（式ＶＩ）、を製造した。

ステップ２
ステップ１から得た式ＶＩの化合物（３６．０ｇ）を、トリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）に溶解させ、当該混合物を７０℃に加熱して１８時間撹拌した。生じた混合物を、乾固するまで濃縮して、ＩＩＩ−２のトリフルオロ酢酸の粗生成物を得た。当該粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えて、スラリーを形成させた。次いで、当該スラリーをろ過し、乾燥させて、オフホワイトの固体（２９．７ｇ）を得た。これは、ＩＩＩ−２のトリフルオロ酢酸塩である（２つのステップの総収率：６９％）。

ステップ３
精製水（２００ｍＬ）を、前のステップにおいて得られたＩＩＩ−２のトリフルオロ酢酸塩の固体（２３．０ｇ）に加えて、スラリーを形成させた。撹拌しながら、当該スラリーに１ＮのＮａＯＨ水溶液を滴加して、ｐＨを８に調節した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、１５．７ｇのオフホワイトの固体、すなわち、コア構造ＩＩＩ−２を製造した（収率：９３％）。

４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩の合成
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミン（１．０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、氷水浴において塩化チオニル（５ｍＬ）に滴加し、滴加の際に環境を１０℃未満に維持した。滴加の完了後、当該混合物を、自然に室温まで温め、次いで、室温で１２時間撹拌した。当該反応混合物を、前もって０〜５℃に冷却したエタノール（１００ｍＬ）に滴加した。生じた混合物を濃縮することにより、白色の固体として標題の化合物を製造した（１．３ｇ、収率：８９％）。

Ｎ−ヒドロキシブチルピロリジンの合成
４−クロロ−ｎ−ブタノール（５．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピロール（６．６ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を、室温においてアセトニトリル（１５０ｍＬ）に加え、当該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、当該反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮することにより、茶色の油（６．８ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

Ｎ−メチル−６−ブロモ−ヘキサンアミドの合成
６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）を、室温において塩化メチレン（ＤＣＭ、１５０ｍＬ）に溶解させた。生じた混合物に、塩化オキサリル（１２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。滴加の完了後、当該混合物を室温で１時間撹拌することにより、当該反応を実施した。当該反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）に溶解させた。生じた混合物を、メチルアミンのエタノール溶液（５０ｍｌ）を入れた反応容器に加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌することにより反応を実施し、次いで、塩化メチレン（ＤＣＭ、５００ｍＬ）を加えた。次いで、生じた混合物を、連続して、１Ｎの塩酸（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）および飽和塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することにより、白色固体（４．０ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ブロモ−ヘキサンアミドの合成
６−ブロモヘキサン酸（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２．１１ｇ，１１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．５ｇ）を塩化メチレン（ＤＣＭ、１５０ｍＬ）に溶解させた。当該混合物を１５℃で３時間撹拌することにより反応を実施し、当該反応系に塩化メチレン（ＤＣＭ、１５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、連続して、１Ｎに希釈した塩酸（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）、および飽和塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、無色の油（２．０ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

５−ブロモペンタンアミドの合成
５−ブロモペンタン酸（５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えた。生じた混合物を、氷水浴において０〜５℃に冷却した。冷却した混合物に、塩化オキサリル（１０ｇ、８２．８ｍｍｏＬ）をゆっくりと滴加した。滴加の完了後、当該混合物を４０℃で２時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を減圧下において濃縮することにより、黄色の固体を製造した。生じた固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液を、アンモニア水（１０ｍＬ）にゆっくりと滴加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。当該有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体を製造した（４．８５ｇ、収率：９８％）。

４−クロロブタンアミドの合成
ステップ１：
室温において、４−クロロブタン酸（２０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液を、０〜５℃に冷却した。当該冷却した溶液に、塩化オキサリル（４１ｇ、３２８ｍｍｏＬ）を滴加した。滴加の完了後、生じた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮することにより、粗生成物の４−クロロブタノイルクロリド（２２ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：
氷浴において０〜５℃に冷却した、アンモニア−水（２０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（２２ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液を滴加した。滴加の完了後、当該混合物を室温で１時間反応させた。当該反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮することにより、白色の固体を製造した（７ｇ、収率：３５％）。

３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オールの合成：
室温において、３−ブロモプロパン−１−オール（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．９２ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に分散させた。生じた混合物を加熱して還流させ、１８時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。当該冷却した混合物を水（１Ｌ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮することにより、無色の油（４ｇ）を製造した。

２−メチル−５−ブロモメチルチアゾールの合成：
ステップ１：２−メチル−５−ヒドロキシメチルチアゾールの合成：
室温において、水素化アルミニウムリチウム（８．８８ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）に分散させた。生じた混合物を、氷水浴において０〜５℃に冷却した。当該冷却した混合物に、２−メチル−５−エトキシホルミルチアゾール（２０ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）溶液を滴加した。滴加の完了後、当該反応混合物を、自然に室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。当該反応混合物に、０〜５℃において水（１０ｍＬ）を滴加した。滴加の完了後、生じた混合物をろ過した。ろ液を濃縮することにより、黄色の油状物質（１２ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：２−メチル−５−ブロモメチルチアゾールの合成
室温において、２−メチル−５−ヒドロキシメチルチアゾール（１２ｇ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解させ、生じた溶液を氷水浴において０〜５℃に冷却した。当該冷却した混合物に、連続して、数回に分けて、トリフェニルホスフィン（５２ｇ、２００ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（６６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、当該反応混合物を自然に室温まで温め、室温で２時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製することにより、黄色の固体を製造した（３．３ｇ、２つのステップの総収率：１５％）。

２−メチル−４−クロロメチルチアゾールの合成：
チオアセトアミド（２ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）およびジクロロアセトン（４．０５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を、室温においてエタノール（６０ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液を８０℃に加熱して、４時間反応させた。反応の完了後、当該反応混合物を濃縮した。当該残留物に精製水１００ｍＬを加えた。生じた混合物を、重炭酸ナトリウムによってｐＨを８に調節した。当該混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（１．２ｇ）を得た。

１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
水酸化カリウム（１１．２ｇ）、炭酸カリウム（８．８４ｇ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．２１ｇ）を、室温において、三ツ口フラスコに入れた。当該混合物に、撹拌しながら１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を５０℃に温めた。次いで、イミダゾール（２．０４ｇ）を加えた。当該混合物を、５０℃で２時間反応させた。反応の完了後、当該反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、油状物質（１．４５ｇ）を製造した。

２−メチル−４−メチルスルホニルオキシエチルチアゾールの合成
ステップ１：エチル ２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセテートの合成
クロロアセト酢酸エチル（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド（２．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、室温において、無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。当該混合物を加熱して２４時間還流させ、濃縮することにより、粗生成物を製造した。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、白色のワックス状固体を製造した（３．０ｇ、収率：５３％）。

ステップ２：２−メチル−４−ヒドロキシエチルチアゾールの合成
室温において、水素化アルミニウムリチウム（１．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、氷水浴において０〜５℃に冷却した。当該冷却した混合物に、エチル２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセテート（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）溶液を滴加した。滴加の完了後、当該反応混合物を、自然に室温まで温め、室温で１８時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。当該冷却した混合物に、水（１．５ｍＬ）を滴加して、反応を停止させた。滴加の完了後、生じた混合物を吸引ろ過した。ろ液を濃縮することにより、黄色の油状液体（１．６ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ３：２−メチル−４−メチルスルホニルオキシエチルチアゾールの合成
２−メチル−４−ヒドロキシエチルチアゾール（１．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた。当該混合物を０〜５℃に冷却した。当該冷却した混合物に塩化メタンスルホニル（１．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。滴加の完了後、生じた混合物を室温まで自然に冷却し、室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、生じた混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、黄色のワックス状固体（２．０ｇ）を製造した。

実施例１
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物１）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、５−ブロモメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１８１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、６０℃において、一定の温度に維持しながら１８時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。当該冷却した混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製することにより、オフホワイトの固体を製造した（１１５ｍｇ、収率：２７％）。

実施例２
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（２−ピロリジン−１イル）エトキシ）キナゾリン（化合物２）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロエチルピロリジン塩酸塩（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、６０℃に維持しながら５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。当該冷却した混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮することにより、粗生成物（３００ｍｇ）を製造した。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、淡黄色の固体を製造した（１２０ｍｇ、収率：６２％）。

実施例３
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−シアノベンジルオキシ）キナゾリン（化合物３）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、室温においてアセトニトリル（１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を加熱して還流させながら２時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１２０ｍｇ、収率：４０％）。

実施例４
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）キナゾリン（化合物５）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）−４−ブロモメチルベンゼン（３９３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）に分散させた。生じた混合物を加熱し、４時間還流させることにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物（８００ｍｇ）を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（２８７ｍｇ、収率：４０％）。

実施例５
６−（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド（化合物６）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサンアミド（３２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、８０℃において、一定の温度に維持しながら１８時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）に注ぎ入れた。固体が分離した。生じた混合物をろ過し、乾燥させることにより、オフホワイトの固体を製造した（１７０ｍｇ、収率：４２％）。

実施例６
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物７）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、６０℃において、一定の温度に維持しながら１８時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）によって精製することにより、淡茶色の固体を製造した（２１５ｍｇ、収率：５５％）。

実施例７
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メチル−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エトキシ）キナゾリン（化合物８）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノール（９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、１３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍｇ）に溶解させた。生じた混合物を、窒素による保護下において４０℃で１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を、室温まで冷却した。固体が分離した。当該混合物をろ過し、乾燥させることにより、オフホワイトの固体を製造した（２４９ｍｇ、収率：８７％）。

実施例８
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノベンジルオキシ）キナゾリン（化合物１２）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（４−モルホリノフェニル）メタノール（３９６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，４１５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、室温において無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）に溶解させ、当該溶液を、窒素による保護下において４０℃で１８時間撹拌することにより、反応を実施した。次いで、生じた混合物を、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、黄色の固体を製造した（３４０ｍｇ、収率：４６％）。

実施例９
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（化合物１４）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（４００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、２５５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、室温において無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）に溶解させた。生じた混合物を、窒素による保護下において室温で１８時間撹拌し、溶媒蒸発によって乾燥させて、粗生成物を得た。当該粗生成物をメタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１：１）で再結晶させることにより、淡黄色の固体を製造した（２２０ｍｇ、収率：５５％）。

実施例１０
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物１５）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を６０℃で１５時間撹拌することにより、反応を実施した。生じた反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１７０ｍｇ、収率：４４％）。

実施例１１
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物１７）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−クロロメチルチアゾール（１８５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を６０℃に加熱して１８時間攪拌した。生じた反応混合物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）に注ぎ入れた。固体が分離した。生じた混合物をろ過し、乾燥させることにより、黄色の固体を製造した（１６５ｍｇ、収率：３３％）。

実施例１２
（６−（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物１８）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリジン−５−イル）−（モルホリノ）メタノン（３７３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を１２０℃で１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（７５ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１７４ｍｇ、収率：２３％）。

実施例１３
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（化合物１９）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロプロピルピロリジン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に加えた。当該混合物を、８０℃において１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１６０ｍｇ、収率：３２％）。

実施例１４
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（化合物２０）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロエチルピロリジン塩酸塩（２９４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６３７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、８０℃において、一定の温度に維持しながら１８時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１６０ｍｇ、収率：３３％）。

実施例１５
３−（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）プロパンアミド（化合物２２）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（１．９５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，８３７ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、室温においてエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。当該混合物を、８５℃で４８時間撹拌することにより、反応を実施した。生じた生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）によって精製することにより、黄色の固体を製造した（１５１ｍｇ、収率：１３％）。

実施例１６
４−（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ブタンアミド（化合物２３）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（１．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロブタンアミド（６８７ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、９５５ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解させた。当該混合物を、８５℃において、一定の温度に維持しながら２４時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）によって精製することにより、淡茶色の固体を製造した（１１０ｍｇ、収率：８％）。

実施例１７
６−（４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド（化合物２４）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、６−クロロヘキサンアミド（３３６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、８０℃において、一定の温度に維持しながら１８時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（２２０ｍｇ、収率：４４％）。

実施例１８
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（化合物２５）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（４００ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（４５４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、室温において無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液に、窒素による保護下において、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加の完了後、生じた混合物を３０℃において１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１０７ｍｇ、収率：２２％）。

実施例１９
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）キナゾリン（化合物２６）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−メチルスルホニルオキシエチルチアゾール（５５５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５７８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、８０℃において、一定の温度に維持しながら１８時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。固体が分離した。生じた混合物をろ過し、乾燥させて、粗生産物を得た。当該粗生産物を酢酸エチルと混合して、スラリーを形成させた。当該スラリーをろ過し、乾燥させることにより、茶色の固体を製造した（３２０ｍｇ、収率：３９％）。

実施例２０
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物２７）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ブロモメチルチアゾール（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を、６０℃において、一定の温度に維持しながら１８時間撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１２０ｍｇ、収率：２４％）。

実施例２１
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メトキシ）キナゾリン（化合物２７’）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−クロロメチルチアゾール（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を９０℃に加熱して２時間撹拌することにより、反応を実施した。反応の完了後、当該反応混合物を室温まで冷却した。精製水（２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製して、標題の化合物（２２ｍｇ）を得た。

実施例２２
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）キナゾリン（化合物２８）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタン−１−アミン塩酸塩（２６８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に加えた。当該混合物を１２０℃において１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、粗生産物を得た。当該粗生産物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分散させて中和した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、淡茶色の固体を製造した（１０２ｍｇ、収率：２１％）。

実施例２３
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（化合物２９）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（２４６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に加えた。当該混合物を８０℃において５時間撹拌して、反応を行わせた。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１８０ｍｇ、収率：３８％）。

実施例２４
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）キナゾリン（化合物３０）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシブチルピロリジン（６００ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（４１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、室温においてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）に溶解させた。結果とし得られた混合物を０〜５℃に冷却した。当該混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、３１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を４０℃で１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製して、粗生成物を得た。当該粗生産物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分散させることによって中和し、次いで、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、淡茶色の固体を製造した（１２０ｍｇ、収率：２３％）。

実施例２５
Ｎ−メチル−６−（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド（化合物３１）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（７２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−６−ブロモヘキサンアミド（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。生じた混合物を加熱して還流させて１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た（５００ｍｇ）。当該粗生成物をメタノールで再結晶させ、ろ過することにより、白色の固体を製造した（２３０ｍｇ、収率：２３％）。

実施例２６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド（化合物３２）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（３６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ブロモヘキサンアミド（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を８０℃に加熱して、一定の温度に維持しながら３時間撹拌した。当該反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をメタノールで再結晶させることにより、白色の固体を製造した（１６０ｍｇ、収率：３２％）。

実施例２７
５−（４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド（化合物３３）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（１．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、５−ブロモペンタンアミド（１．７８ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）に加えた。当該混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をメタノールで再結晶させることにより、標題の化合物を製造した（１．４ｇ、収率：６１％）。

実施例２８
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）キナゾリン（化合物３４）の合成

４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．７２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）に加えた。当該混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌することにより、反応を実施した。反応の完了後、当該反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をメタノールで再結晶させることにより、標題の化合物を製造した（０．９１ｇ、収率：７２％）。

実施例２９
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）キナゾリン（化合物３６）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（２８９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６３６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、淡黄色の固体を製造した（１２０ｍｇ、収率：２５％）。

実施例３０
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）キナゾリン（化合物３７）の合成

ステップ１：４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（４−アセチルオキシ）ブトキシ）キナゾリンの合成
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）に溶解させた。生じた混合物に、炭酸カリウム（１３ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）および酢酸４−ブロモブチル（７．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、５０℃で２時間反応させた。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、黄色の油（１２ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−ヒドロキシブトキシ）キナゾリンの合成
ステップ１の生成物（１２ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。当該混合物に、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（１．４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で一晩反応させた。当該反応混合物を濃縮した。生じた混合物に、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。当該混合物を撹拌していると、固体が分離した。当該混合物をろ過し、生じたろ過ケーキを乾燥させることにより、黄色の固体を製造した（６．２ｇ、収率：５１％）。

ステップ３：４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（（４−メチルスルホニルオキシ）ブトキシ）キナゾリンの合成
ステップ２の生成物（６．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。当該混合物にトリエチルアミン（３．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、氷浴において塩化メチルスルホニル（２．７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加の完了後、生じた混合物を室温で３時間反応させた。当該反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加えた。当該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、黄色の固体を製造した（７．２ｇ、収率：９６％）。

ステップ４：４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）キナゾリンの合成
ステップ３の生成物（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（６４４ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、室温においてアセトニトリル（１５ｍＬ）に分散させた。当該混合物を８０℃で一晩撹拌した。当該反応混合物を濃縮した。生じた混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。当該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、淡黄色の固体を製造した（７００ｍｇ、収率：３２％）。

実施例３１
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン（化合物３８）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１．２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を８０℃で一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、黄色の固体を製造した（３２５ｍｇ、収率：１３％）。

実施例３２
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（化合物３９）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロプロピルピロリジン塩酸塩（１．７２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．５９ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を８０℃で一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、黄色の固体を製造した（４００ｍｇ、収率：１５％）。

実施例３３
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）キナゾリン（化合物４０）の合成

ステップ１、２、および３は、化合物３７の調製と同一である。

ステップ４：４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）キナゾリンの合成
ステップ３の生成物（３．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピロール（６８１．６ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、室温においてアセトニトリル（２０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を８０℃で一晩撹拌した。当該反応混合物を濃縮した。生じた混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。当該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、淡黄色の固体を製造した（５００ｍｇ、収率：１８％）。

実施例３４
５−（４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ペンタンアミド（化合物４１）の合成

室温において、２５ｍＬの一つ口フラスコに、順番に５−ブロモペンタンアミド（１９３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（４２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）を入れた。当該混合物を８０℃に温めて、一晩反応させた。当該反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させることにより、黄色の固体を製造した（１２０ｍｇ、収率：３０％）。

実施例３５
Ｎ−メチル−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド（化合物４２）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリントリフルオロ酢酸塩（８６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−６−ブロモヘキサンアミド（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。生じた混合物を加熱して還流させ１８時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た（５００ｍｇ）。当該粗生成物をメタノールで再結晶させ、ろ過することにより、白色の固体を製造した（１３０ｍｇ、収率：１５％）。

実施例３６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イルオキシ）ヘキサンアミド（化合物４３）の合成

４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ブロモヘキサンアミド（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に分散させた。当該混合物を８０℃に温めて３時間撹拌することにより、反応を実施した。当該反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物をメタノールで再結晶させ、ろ過することにより、白色の固体を製造した（１２０ｍｇ、収率：２６％）。

参考例１
４−（２−フルオロ−４−クロロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（化合物４４）の合成

ステップ１：４−（２−フルオロ−４−クロロアニリノ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシ−キナゾリンの合成
６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン−４−オン（６．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に加えた。生じた混合物にトリブチルアミン（５．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を６０℃に加熱した。加熱した当該混合物に、オキシ塩化リン（３．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加の完了後、生じた混合物を１２０℃に温めて１時間撹拌することにより、反応を実施した。反応混合物を５７℃に冷却した。当該冷却した当該混合物に４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生じた混合物を９５℃に加熱して、０．５時間反応させた。当該反応混合物を室温まで冷却し、ろ過してり、淡黄色の生成物を得た（８．０ｇ、収率：８４．８％）。

ステップ２：４−（２−フルオロ−４−クロロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリンの合成
三つ口フラスコに４−（２−フルオロ−４−クロロアニリノ）−６−メトキシ−７−ベンジルオキシキナゾリン（６．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。当該混合物を、溶解するまで撹拌し、７５℃に加熱して、１時間反応させた。反応の完了後、当該反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下において濃縮して、油状物質を得た。当該油状物質にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えると、固体が分離した。当該混合物をろ過し、乾燥させることにより、淡黄色の固体を製造した（４．０ｇ、収率：８５．８％）。

ステップ３：４−（２−フルオロ−４−クロロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンの合成
室温において、三つ口フラスコに４−（２−フルオロ−４−クロロアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロプロピルピロリジン塩酸塩（ヒドロクロリド）（８０９ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）を加えた。当該混合物を８０℃に加熱して１８時間撹拌することにより、反応を実施した。反応の完了後、当該反応混合物を室温まで冷却した。当該反応混合物に精製水（５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１．０ｇ、収率：５３％）。

参考例２
４−（２−フルオロ−４−ブロモアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（化合物４５）の合成

ステップ１：メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパノエートの合成
三つ口フラスコにピペリジン（５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでアクリル酸メチル（１５ｍＬ）を加えた。当該混合物を８０℃に温めて２時間反応させた。反応の完了後、当該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下において濃縮することにより、黄色の油（１０ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ２：３−（ピペリジン−１−イル）プロパノールの合成
三つ口フラスコに無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を加え、次いで環境を０℃に冷却した。当該フラスコに水素化アルミニウムリチウム（３．５ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いでメチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパノエート（８．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴加した。滴加の完了後、当該混合物を室温に温めて２時間反応させた。反応の完了後、当該反応混合物を０℃に冷却した。当該冷却した混合物に、連続して、精製水（１０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、１０ｍＬ）、および精製水（３０ｍＬ）を加えた。白色固体が分離した。生じた混合物をろ過した。ろ液を濃縮することにより、黄色の油（４．０ｇ）を製造し、これを、次のステップにおいて直接使用した。

ステップ３：３−（ピペリジン−１−イル）プロピル−４−メチル−ベンゼンスルホネートの合成
３−（ピペリジン−１−イル）プロパノール（３．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えた。当該生じた混合物を０℃に冷却した。当該冷却した混合物に、連続して、トリエチルアミン水溶液（４．２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および塩化トシル（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を０℃で４時間反応させた。反応の完了後、当該反応混合物を室温まで加熱した。当該反応混合物に精製水（５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物は２つの層に分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、黄色の油（３．０ｇ）を製造し、これを、さらなる処理を行わずに次のステップにおいて直接使用した。

ステップ４：４−（２−フルオロ−４−ブロモアニリノ）−６−メトキシ−７−（３（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンの合成
４−（２−フルオロ−４−ブロモアニリノ）−６−メトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル−４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた。当該混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌することにより、反応を実施した。反応の完了後、精製水（５０ｍＬ）を当該反応混合物に加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。当該粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、白色の固体を製造した（１．０ｇ、収率：３６．５％）。

生物学的実施例
アッセイ１：インビトロ細胞実験
細胞株：

方法（ＭＴＴ）
対数増殖期にある細胞を、ある特定の密度において、９６ウェルプレートに播種した（２００μＬ／ウェル）。当該細胞を２４時間増殖させ、続いて異なる濃度の薬物（ブランク群および対照群を含む）によって処理し、３７℃において７２時間インキュベートした。所定の実験における各濃度について、トリプリケートにおいて試験した。７２時間の暴露後、２０μＬのＭＴＴ標識試薬を培地に加え（ＭＴＴの最終濃度は０．５ｍｇ／ｍＬだった）、細胞を３７℃でさらに４時間インキュベートした。このプロセスに続いて、１８０μＬの培地を除去して１３０μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えるか、または培地を完全に除去して１５０μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えた。次いで、当該プレートをマイクロ−オシレータにおいて振盪して混合した。最後に、各試料の光学密度（ＯＤ）を、マイクロプレートリーダーにおいて５５０ｎｍで測定した。細胞阻害率を、以下の式に従って計算した。

細胞阻害率により、ＬＯＧＩＴ法によってＩＣ_５０を算出した。当該実験を二回繰り返して、データを平均±ＳＤとして表した。本化合物を、上記の細胞株に対する阻害効果について試験し、結果を表２に一覧した。

アッセイ２：インビトロ酵素実験
用語：
ＲＥＴ：甲状腺癌に関与するレセプター
ＫＤＲ：ヒト血管内皮成長因子レセプター２
ＦＬＴ−１：ヒト血管内皮成長因子レセプター１
ＦＧＦＲ−１：線維芽細胞成長因子レセプター１
ＥＧＦＲ：ヒト上皮成長因子レセプター１
ＰＤＧＦＲβ：血小板由来成長因子レセプターβ
ＢＴＫ：ブルトン型チロシンキナーゼ
ＡＸＬ：未分化リンパ腫キナーゼ

方法：
ＥＬＩＳＡ：酵素プレートを酵素反応基質（ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１）によって２０μｇ／ｍｌの密度でコーティングした。次いで、酵素、試料、および５μＭのＡＴＰをウェルにおいて混合することによって反応させた。反応後、基質リン酸化を抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（４Ｇ１０）によって検出した。次のステップにおいて、連続して、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）の結合したヤギ抗マウスヤギＩｇＧおよびテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）をウェルに加えて、色深度の程度によって基質リン酸化のレベルを評価した。当該実験において、チロシンキナーゼを用いないブランク群および対応する濃度のＤＭＳＯを用いた対照群も評価した。最後に、０．１８Ｍの濃度のＨ_２ＳＯ_４を、５０μＬ／ウェルにおいて各ウェルに加えて、反応を停止させた。各試料の光学密度（ＯＤ）を、マイクロプレートリーダーにおいて４５０ｎｍで測定した。

チロシンキナーゼタンパク質に対する当該化合物の相対阻害率を特定した。

様々な濃度における阻害率に従って、ＩＣ_５０をＬＯＧＩＴ法によって計算した。当該実験を３回繰り返し、３つのＩＣ_５０値の平均を、阻害能力を評価するための最終的な指数とした。結果を表３に一覧した。

アッセイ３：マウス最大耐量（ＭＴＤ）実験
当該マウスＭＴＤ実験において、マウスに本化合物を投与した。

体重の違いが小さい健康なマウスを選択した。選択したマウスを、それらの体重に従ってケージにおける異なる層に入れた。各層において、マウスを無作為に群に分けた。各群には、３匹のマウスが存在した。

投与量は、それぞれ１０００、５００、２５０、１２５、６２．５、および３１．２５ｍｇ／ｋｇであり、それぞれの２つの投与量は、２倍異なっていた。各投与量に対して、３匹のマウスを割り当てた。マウスに本化合物を７日間投与し、次の７日間は本化合物を投与せずに観察した。

動物およびケージの標識
ケージ標識
化合物の名前、投与量、および動物群を、各ケージにマーカーペンにおいて標識した。

動物標識
各群におけるマウスを、ピクリン酸で標識した。Ｎｏ．１：左前脚、Ｎｏ．２： 左後脚、およびＮｏ．３：右前脚。

動物体重測定
マウスの体重を測定し、それぞれの群に対して記録した。

投与：
本化合物を、投与量および体重に従って、マウスに経口投与した。

結果：本化合物の最大耐量を表４に一覧した。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ_１は、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_３であり、
   ここで、
   ｎは、３、４、または５であり、
   Ｒ_３は、３）−ＮＲ^ｅＲ^ｆであり、
   ここで、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ独立して、Ｃ _１ アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが一緒になって、−（ＣＨ_２）_４−を形成する、ならびに、
   Ｒ_２は、
   

   

   である〕の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
2. Ｒ_３は、３）−ＮＲ^ｅＲ^ｆであり
   ここで、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆはＣ_１アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
3. Ｒ_１が、
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
4. 化合物が
   

   

   

   からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
6. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、抗癌剤。
7. 抗癌剤が、甲状腺癌、非小細胞癌、表皮癌、黒色腫、結腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、または卵巣癌の治療用である、請求項６記載の抗癌剤。
8. 癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
9. 甲状腺癌、非小細胞癌、表皮癌、黒色腫、結腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、または卵巣癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
10. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、溶媒中において、かつ必要に応じて触媒、塩基、および界面活性剤の１つ以上の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＶ）の化合物またはその塩と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、方法。
    

    

    〔式中、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびｎは、請求項１において定義される通りであり、
    Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、メシルオキシ、または水素を表し、ならびに
    ｐ＝０または１であり、ただし、ｐ＝１の場合、Ｌは水素である〕