JP2007022998A - ラパマイシン標的蛋白質阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤およびmTOR阻害作用を有する4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
ラパマイシンは、免疫抑制剤として知られているが、抗腫瘍性物質としても注目されている[ネイチャー・レビューズ・キャンサー(Nature Reviews Cancer)、4巻、p.335(2004年)]。
ラパマイシンは、細胞内でイムノフィリンFK506結合蛋白質(FKBP12)に結合し、複合体としてキナーゼの一種であるラパマイシン標的蛋白質(TOR)に結合する。そしてそのキナーゼ活性を阻害することにより蛋白質合成さらに細胞増殖を阻害すると考えられている。哺乳類のTORであるmTOR(FRAP/RAPT1/RAFT1)は、ほとんど全ての臓器、組織に発現しており、蛋白質合成を正に制御していることが明らかにされている[ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry)、270巻、p.815(1995年)、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Proceedings of the National Academy of Sciences)、91巻、p.12574(1994年)、ネイチャー(Nature)、377巻、p.441(1995年)、セル(Cell)、78巻、p.35(1994年)、セル(Cell)、86巻、p.517(1996年)、カレント・オピニオン・イン・イムノロジー(Current Opinion in Immunology)、10巻、p.330(1998年)、セル(Cell)、103巻、p.253(2000年)、ジーンズ・アンド・デベロップメント(Genes & development)、15巻、p.807(2001年)、ドラッグ・レジスタンス・アップデーツ(Drug Resistance Updates)、4巻、p.378(2001年)]。
ラパマイシンは、細胞内でイムノフィリンFK506結合蛋白質(FKBP12)に結合し、複合体としてキナーゼの一種であるラパマイシン標的蛋白質(TOR)に結合する。そしてそのキナーゼ活性を阻害することにより蛋白質合成さらに細胞増殖を阻害すると考えられている。哺乳類のTORであるmTOR(FRAP/RAPT1/RAFT1)は、ほとんど全ての臓器、組織に発現しており、蛋白質合成を正に制御していることが明らかにされている[ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry)、270巻、p.815(1995年)、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Proceedings of the National Academy of Sciences)、91巻、p.12574(1994年)、ネイチャー(Nature)、377巻、p.441(1995年)、セル(Cell)、78巻、p.35(1994年)、セル(Cell)、86巻、p.517(1996年)、カレント・オピニオン・イン・イムノロジー(Current Opinion in Immunology)、10巻、p.330(1998年)、セル(Cell)、103巻、p.253(2000年)、ジーンズ・アンド・デベロップメント(Genes & development)、15巻、p.807(2001年)、ドラッグ・レジスタンス・アップデーツ(Drug Resistance Updates)、4巻、p.378(2001年)]。
ラパマイシンをはじめとするmTOR阻害剤は、PTEN(MMAC/TEP−1)遺伝子やTSC遺伝子の変異などによる機能欠損により活性化したmTORを阻害し、抗腫瘍活性を示すと考えられている[ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology)、4巻、p.648(2002年)]。PTEN遺伝子は前立腺癌、脳腫瘍、腎癌、メラノーマなどにおいて20〜50%の頻度で異常が見つかっている癌抑制遺伝子である[エンドクリン−リレイテッド キャンサー(Endocrine−Related Cancer)、7巻、p.115(2000年)]。TSCは全身に過誤腫(hamartoma)と呼ばれる良性腫瘍を発症させ、その後、腎臓などの臓器に悪性腫瘍を形成させる。実際に、ラパマイシン及びその誘導体はこれら癌抑制遺伝子などに異常のある癌種に対して選択的な効果を示すことが報告されている[キャンサー・リサーチ(Cancer Reseach)、62巻、p.5027(2002年)、キャンサー・リサーチ(Cancer Reseach)、62巻、p.5645(2002年)]。
従って、ラパマイシンなどのmTORを阻害する化合物は免疫抑制剤としてのみでなく、癌治療においても有効な医薬品となり得る。さらに最近では、ラパマイシンによる平滑筋細胞増殖阻害作用により、ラパマイシン溶出ステントが冠動脈疾患患者におけるPTCA後再狭窄に有効であることから、動脈硬化治療薬においてもmTOR阻害剤が有効であることが示唆されている[アメリカン・ジャーナル・オブ・ヘルス−システム・ファルマシー(American Journal of Health−System Pharmacy)、61巻、p.449(2004年)]。またアルツハイマー型痴呆症におけるmTORの活性化も報告されていることから、痴呆症治療薬においてもmTOR阻害剤が有効であることが示唆されている[ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー(The American Journal of Pathology)、163巻、p.591(2003年)]。
mTORを阻害する化合物としては、ラパマイシンおよびその水溶性誘導体(CCI−779、RAD001など)が知られている[カレント・オピニオン・イン・ファルマコロジー(Current Opinion in Pharmacology)、3巻、p.371(2003年)]。その他、ワートマンニン(Wortmannin)、LY294002、カフェイン(Caffeine)、DK−8−G−557、HP9912[モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー(Molecular and Cellular Biology)、22巻、p.7428(2002年)、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)、10巻、p.167(2002年)]などが知られている。
また、多くの4−アミノ−2−ビニルキナゾリン誘導体が知られているが、抗腫瘍作用を有しPI3K阻害作用を有する4−アミノ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献1参照)、抗腫瘍作用を有する4−アミノ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献2参照)、p53安定化作用を有する4−アミノ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献3参照)などが知られている。
一方、4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献4〜5および非特許文献1参照)、4−アミノ−6−メトキシ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献4、6〜8および非特許文献2〜7参照)、4−アミノ−6−ハロゲノ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献7〜9および非特許文献8〜9参照)、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献9参照)、4−アミノ−7−メトキシ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献5、8参照)、4−アミノ−7−ハロゲノ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献9〜11および非特許文献2〜6、10〜18参照)および4−アミノ−7−アミノ−2−ビニルキナゾリン誘導体(例えば、特許文献5参照)が知られている。
国際公開第01/83456号パンフレット
米国特許出願公開第2002/025968号明細書
国際公開第00/32175号パンフレット
国際公開第02/62767号パンフレット
国際公開第99/09986号パンフレット
国際公開第01/72710号パンフレット
国際公開第02/36577号パンフレット
独国特許出願公開第2135172号明細書
国際公開第02/24666号パンフレット
国際公開第98/17269号パンフレット
国際公開第97/15308号パンフレット
CAS ケミカルライブラリー レジストリー・ナンバー(Resistry Number) 667897−01−0
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1986年、第20巻、p.437
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1982年、第16巻、p.183
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1980年、第14巻、p.40
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1980年、第14巻、p.45
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1978年、第12巻、p.44
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1976年、第10巻、p.62
エジプト・オリエンタル・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Egypt Oriental Journal of Chemistry)、1992年、第8巻、p.286
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、1990年、第33巻、p.1721
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1990年、第24巻、p.48
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1987年、第21巻、p.5
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1987年、第21巻、p.38
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1984年、第18巻、p.1469
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1982年、第16巻、p.938
キミコ−ファルマツセブティケスキ・ツルナル(Kimiko−Farmatsevticheskii Zhurnal)、1975年、第9巻、p.12
テトラへドロン(Tetrahedron)、1978年、第34巻、p.311
CAS リアクション・データベース レジストリーナンバー(Resistry Number) 343582−82−1、344594−59−8、343585−23−9、343583−54−0、343572−63−4、343567−87−3
バイルシュタイン(Beilstein) レジストリーナンバー(Resistry Number) 74151−33−0、69258−56−6、57942−50−4、67942−33−3、57942−32−2
本発明の目的は、4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤、ならびにmTOR阻害作用を有し、腫瘍(固形腫瘍、血液癌など)、臓器や骨髄移植時の移植片拒絶反応、肺炎、冠動脈形成術後の血管再狭窄、閉塞性動脈硬化症、免疫機能の障害、慢性リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、肺性心疾患、肺循環疾患、脳梗塞、脳動脈の閉塞または狭窄、動脈の塞栓症または血栓症、動脈の狭窄、多発性硬化症、器質性精神障害(例えば、アルツハイマー病の痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病の痴呆)、アルツハイマー病、パーキンソン病、アトピー性皮膚炎、炎症性多発性関節障害、関節症などの疾病の治療および/または予防剤として有用な4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩などを提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(19)に関する。
(1) 一般式(I)
(1) 一般式(I)
[式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、−CONR7R8(式中、R7およびR8は同一または異なって水素原子、低級アルキルまたはアラルキルを表すか、またはR7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す)、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルカノイルまたは−SO2NR9R10(式中、R9およびR10は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表すか、またはR9とR10が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す)を表すか、またはR1と隣接する炭素原子上のR2が一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは1〜3の整数を表す)を表し、
R3は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し
R4は水素原子または
−Y−R11(式中、Yは単結合または置換もしくは非置換のアルキレンを表し、R11は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す)を表すか、
またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
R5は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す]
で表される4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤。
(2) R3が水素原子である(1)記載のmTOR阻害剤。
(3) R4が−Y−R11(式中、YおよびR11はそれぞれ前記と同義である)である(1)または(2)記載のmTOR阻害剤。
(4) Yが置換もしくは非置換のアルキレンであり、R11がヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基である(3)記載のmTOR阻害剤。
(5) R1およびR2が同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノまたは低級アルカノイルアミノである(1)〜(4)のいずれかに記載のmTOR阻害剤。
(6) R5が置換もしくは非置換のフェニルである(1)〜(5)のいずれかに記載のmTOR阻害剤。
(7) (1)〜(5)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
(8) (1)〜(5)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(9) 一般式(IA)
R3は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し
R4は水素原子または
−Y−R11(式中、Yは単結合または置換もしくは非置換のアルキレンを表し、R11は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す)を表すか、
またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
R5は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す]
で表される4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤。
(2) R3が水素原子である(1)記載のmTOR阻害剤。
(3) R4が−Y−R11(式中、YおよびR11はそれぞれ前記と同義である)である(1)または(2)記載のmTOR阻害剤。
(4) Yが置換もしくは非置換のアルキレンであり、R11がヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基である(3)記載のmTOR阻害剤。
(5) R1およびR2が同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノまたは低級アルカノイルアミノである(1)〜(4)のいずれかに記載のmTOR阻害剤。
(6) R5が置換もしくは非置換のフェニルである(1)〜(5)のいずれかに記載のmTOR阻害剤。
(7) (1)〜(5)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
(8) (1)〜(5)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(9) 一般式(IA)
[式中、(i)R1AおよびR2Aは同一または異なって低級アルコキシを表すか、もしくは一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表すか、または(ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニル、アミノもしくは低級アルカノイルアミノを表し、
(i)R1AおよびR2Aが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表すとき、
(a)R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11A(式中、nは0〜4の整数を表し、R11Aはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、スルファモイルおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアリールまたは低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、または(b)R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11B(式中、nは前記と同義であり、R11Bはオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシを表す)を表すか、もしくはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
(a)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)であるとき、
R5Aはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピロリジノカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル、ベンゾジオキサニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
(b)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成するとき、
R5Aは3,5−ジメトキシフェニル、3−ヒドロキシフェニルまたは3−シアノフェニルを表し、
(ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノであるとき、
R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)または−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)を表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R5Aは3,5−ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソニルまたはベンゾジオキサニルを表す]
で表される4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10) (i)R1AおよびR2Aが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表す(9)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(11) (a)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)である(10)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12) R11Aが低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基である(11)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) R5Aがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである(10)〜(12)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14) (b)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)を表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する(10)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) (ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノである(9)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(16) R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)または−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)である(15)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(17) (9)〜(16)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤。
(18) (9)〜(16)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
(19) (9)〜(16)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(i)R1AおよびR2Aが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表すとき、
(a)R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11A(式中、nは0〜4の整数を表し、R11Aはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、スルファモイルおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアリールまたは低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、または(b)R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11B(式中、nは前記と同義であり、R11Bはオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシを表す)を表すか、もしくはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
(a)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)であるとき、
R5Aはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピロリジノカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル、ベンゾジオキサニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
(b)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成するとき、
R5Aは3,5−ジメトキシフェニル、3−ヒドロキシフェニルまたは3−シアノフェニルを表し、
(ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノであるとき、
R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)または−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)を表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R5Aは3,5−ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソニルまたはベンゾジオキサニルを表す]
で表される4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10) (i)R1AおよびR2Aが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表す(9)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(11) (a)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)である(10)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12) R11Aが低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基である(11)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) R5Aがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである(10)〜(12)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14) (b)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)を表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する(10)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) (ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノである(9)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(16) R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)または−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)である(15)記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(17) (9)〜(16)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤。
(18) (9)〜(16)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
(19) (9)〜(16)のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
本発明により、4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤、ならびにmTOR阻害作用を有し、腫瘍(固形腫瘍、血液癌など)、臓器や骨髄移植時の移植片拒絶反応、肺炎、冠動脈形成術後の血管再狭窄、閉塞性動脈硬化症、免疫機能の障害、慢性リウマチ性心疾患、高血圧性心疾患、虚血性心疾患、肺性心疾患、肺循環疾患、脳梗塞、脳動脈の閉塞または狭窄、動脈の塞栓症または血栓症、動脈の狭窄、多発性硬化症、器質性精神障害(例えば、アルツハイマー病の痴呆、血管性痴呆、パーキンソン病の痴呆)、アルツハイマー病、パーキンソン病、アトピー性皮膚炎、炎症性多発性関節障害、関節症などの疾病の治療および/または予防剤として有用な4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩などを提供することができる。
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式(I)および(IA)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニルアミノおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
一般式(I)および(IA)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニルアミノおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
シクロアルキルおよびヒドロキシシクロアルキルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
アルキレンおよびヒドロキシ低級アルキルのアルキレン部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。
アルキレンおよびヒドロキシ低級アルキルのアルキレン部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。
アリールおよびアリールスルホニルオキシのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えば炭素数7〜16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどがあげられる。
アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えば炭素数7〜16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H−オキサゾリル、2H−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−2H−クロマニル、ジヒドロ−1H−クロマニル、ジヒドロ−2H−チオクロマニル、ジヒドロ−1H−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、パーヒドロアゼピニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキルおよび置換アルキレンにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;シアノ;カルボキシ;カルバモイル;C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
脂肪族複素環基;芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルコキシ;
C3−8シクロアルコキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ;
C1−10アルカノイルオキシ;C7−15アロイルオキシ;C1−10アルキルスルホニルオキシ;トリフルオロメタンスルホニルオキシ;C6−14アリールスルホニルオキシ;p−トルエンスルホニルオキシ;
C1−10アルキルチオ;C6−14アリールチオ;
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子;ホルミル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル;
C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2−11アルカノイル;
C7−15アロイル;C1−10アルコキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;
C1−10アルキルスルホニル;トリフルオロメタンスルホニル;C6−14アリールスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す);
C2−11アルカノイル;C3−8シクロアルキルカルボニル;C7−15アロイル;脂肪族複素環カルボニル;芳香族複素環カルボニル;C1−10アルコキシカルボニル;C6−14アリールオキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;C1−10アルキルカルバモイル;ジC1−10アルキルカルバモイルおよびC6−14アリールカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
置換低級アルキルおよび置換アルキレンにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;シアノ;カルボキシ;カルバモイル;C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
脂肪族複素環基;芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルコキシ;
C3−8シクロアルコキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ;
C1−10アルカノイルオキシ;C7−15アロイルオキシ;C1−10アルキルスルホニルオキシ;トリフルオロメタンスルホニルオキシ;C6−14アリールスルホニルオキシ;p−トルエンスルホニルオキシ;
C1−10アルキルチオ;C6−14アリールチオ;
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子;ホルミル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル;
C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2−11アルカノイル;
C7−15アロイル;C1−10アルコキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;
C1−10アルキルスルホニル;トリフルオロメタンスルホニル;C6−14アリールスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す);
C2−11アルカノイル;C3−8シクロアルキルカルボニル;C7−15アロイル;脂肪族複素環カルボニル;芳香族複素環カルボニル;C1−10アルコキシカルボニル;C6−14アリールオキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;C1−10アルキルカルバモイル;ジC1−10アルキルカルバモイルおよびC6−14アリールカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
置換アリール、置換フェニルおよび置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、
ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;シアノ;カルボキシ;カルバモイル;C1−10アルキル;トリフルオロメチル;C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
脂肪族複素環基;芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルコキシ;
C3−8シクロアルコキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ;
C1−10アルカノイルオキシ;C7−15アロイルオキシ;C1−10アルキルスルホニルオキシ;トリフルオロメタンスルホニルオキシ;C6−14アリールスルホニルオキシ;p−トルエンスルホニルオキシ;
C1−10アルキルチオ;C6−14アリールチオ;
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子;ホルミル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル;
C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2−11アルカノイル;
C7−15アロイル;C1−10アルコキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;
C1−10アルキルスルホニル;トリフルオロメタンスルホニル;C6−14アリールスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す);
C2−11アルカノイル;C3−8シクロアルキルカルボニル;C7−15アロイル;脂肪族複素環カルボニル;芳香族複素環カルボニル;C1−10アルコキシカルボニル;C6−14アリールオキシカルボニル;C7−15アラルキルオキシカルボニル;C1−10アルキルカルバモイル;ジC1−10アルキルカルバモイル;C6−14アリールカルバモイル;
スルファモイル;C1−10アルキルスルホニルおよびC6−14アリールスルホニル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;シアノ;カルボキシ;カルバモイル;C1−10アルキル;トリフルオロメチル;C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
脂肪族複素環基;芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルコキシ;
C3−8シクロアルコキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ;
C1−10アルカノイルオキシ;C7−15アロイルオキシ;C1−10アルキルスルホニルオキシ;トリフルオロメタンスルホニルオキシ;C6−14アリールスルホニルオキシ;p−トルエンスルホニルオキシ;
C1−10アルキルチオ;C6−14アリールチオ;
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子;ホルミル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル;
C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2−11アルカノイル;
C7−15アロイル;C1−10アルコキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;
C1−10アルキルスルホニル;トリフルオロメタンスルホニル;C6−14アリールスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す);
C2−11アルカノイル;C3−8シクロアルキルカルボニル;C7−15アロイル;脂肪族複素環カルボニル;芳香族複素環カルボニル;C1−10アルコキシカルボニル;C6−14アリールオキシカルボニル;C7−15アラルキルオキシカルボニル;C1−10アルキルカルバモイル;ジC1−10アルキルカルバモイル;C6−14アリールカルバモイル;
スルファモイル;C1−10アルキルスルホニルおよびC6−14アリールスルホニル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
置換シクロアルキル、置換脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
オキソ;ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;シアノ;カルボキシ;カルバモイル;C1−10アルキル;トリフルオロメチル;C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
脂肪族複素環基;芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルコキシ;
C3−8シクロアルコキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ;
C1−10アルカノイルオキシ;C7−15アロイルオキシ;C1−10アルキルスルホニルオキシ;トリフルオロメタンスルホニルオキシ;C6−14アリールスルホニルオキシ;p−トルエンスルホニルオキシ;
C1−10アルキルチオ;C6−14アリールチオ;
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子;ホルミル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル;
C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2−11アルカノイル;
C7−15アロイル;C1−10アルコキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;
C1−10アルキルスルホニル;トリフルオロメタンスルホニル;C6−14アリールスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す);
C2−11アルカノイル;C3−8シクロアルキルカルボニル;C7−15アロイル;脂肪族複素環カルボニル;芳香族複素環カルボニル;C1−10アルコキシカルボニル;C6−14アリールオキシカルボニル;C7−15アラルキルオキシカルボニル;C1−10アルキルカルバモイル;ジC1−10アルキルカルバモイル;C6−14アリールカルバモイル;
スルファモイル;C1−10アルキルスルホニルおよびC6−14アリールスルホニル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
オキソ;ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;ニトロ;シアノ;カルボキシ;カルバモイル;C1−10アルキル;トリフルオロメチル;C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
脂肪族複素環基;芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルコキシ;
C3−8シクロアルコキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールオキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキルオキシ;
C1−10アルカノイルオキシ;C7−15アロイルオキシ;C1−10アルキルスルホニルオキシ;トリフルオロメタンスルホニルオキシ;C6−14アリールスルホニルオキシ;p−トルエンスルホニルオキシ;
C1−10アルキルチオ;C6−14アリールチオ;
−NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子;ホルミル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−10アルキル;
C3−8シクロアルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール;
芳香族複素環基;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−10アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC7−16アラルキル;
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−10アルコキシ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノおよびC1−10アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC2−11アルカノイル;
C7−15アロイル;C1−10アルコキシカルボニル;C7−16アラルキルオキシカルボニル;
C1−10アルキルスルホニル;トリフルオロメタンスルホニル;C6−14アリールスルホニルまたはp−トルエンスルホニルを表す);
C2−11アルカノイル;C3−8シクロアルキルカルボニル;C7−15アロイル;脂肪族複素環カルボニル;芳香族複素環カルボニル;C1−10アルコキシカルボニル;C6−14アリールオキシカルボニル;C7−15アラルキルオキシカルボニル;C1−10アルキルカルバモイル;ジC1−10アルキルカルバモイル;C6−14アリールカルバモイル;
スルファモイル;C1−10アルキルスルホニルおよびC6−14アリールスルホニル
からなる群から選ばれる置換基などがあげられる。
ここで示したC1−10アルキルならびにC1−10アルコキシ、C1−10アルカノイルオキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノ、C2−11アルカノイル、C1−10アルコキシカルボニル、C1−10アルキルカルバモイル、ジC1−10アルキルカルバモイル、C1−10アルキルスルホニルおよびC1−10アルキルスルホニルオキシのC1−10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジC1−10アルキルアミノおよびジC1−10アルキルカルバモイルにおける2つのC1−10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
C3−8シクロアルキルならびにC3−8シクロアルコキシおよびC3−8シクロアルキルカルボニルのC3−8シクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
C6−14アリールならびにC6−14アリールオキシ、C7−15アロイルオキシ、C6−14アリールチオ、C6−14アリールスルホニル、C7−15アロイル、C6−14アリールオキシカルボニル、C6−14アリールカルバモイル、C6−14アリールスルホニルおよびC6−14アリールスルホニルオキシのC6−14アリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
C6−14アリールならびにC6−14アリールオキシ、C7−15アロイルオキシ、C6−14アリールチオ、C6−14アリールスルホニル、C7−15アロイル、C6−14アリールオキシカルボニル、C6−14アリールカルバモイル、C6−14アリールスルホニルおよびC6−14アリールスルホニルオキシのC6−14アリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
C7−16アラルキルならびにC7−16アラルキルオキシおよびC7−16アラルキルオキシカルボニルのC7−16アラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分、芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分ならびにハロゲンとしては、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分、芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分ならびにハロゲンとしては、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
化合物(I)の各基において、
R1およびR2としては、同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノなどであるか、またはR1とR2が一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)であることが好ましく、R1がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノなどであり、R2が水素原子であるか、またはR1とR2が同一でメトキシ、エトキシなどであることがより好ましく、R1とR2が同一でメトキシであることがさらに好ましい。
R1およびR2としては、同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノなどであるか、またはR1とR2が一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)であることが好ましく、R1がヒドロキシ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、アセチルアミノなどであり、R2が水素原子であるか、またはR1とR2が同一でメトキシ、エトキシなどであることがより好ましく、R1とR2が同一でメトキシであることがさらに好ましい。
R3としては、水素原子などであることが好ましい。
R4としては、−Y−R11(式中、YおよびR11はそれぞれ前記と同義である)などであることが好ましく、−(CH2)p−R11(式中、R11は前記と同義であり、pは0〜4の整数を表す)などであることがより好ましく、−(CH2)p−R11a(式中、pは前記と同義であり、R11aは置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジルである)などであることがさらに好ましい。
R4としては、−Y−R11(式中、YおよびR11はそれぞれ前記と同義である)などであることが好ましく、−(CH2)p−R11(式中、R11は前記と同義であり、pは0〜4の整数を表す)などであることがより好ましく、−(CH2)p−R11a(式中、pは前記と同義であり、R11aは置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジルである)などであることがさらに好ましい。
R5としては、置換もしくは非置換のフェニルなどであることが好ましく、1〜3個の低級アルコキシで置換されたフェニルなどであることがより好ましく、3,5−ジメトキシフェニルなどであることがさらに好ましい。
また化合物(IA)の各基において、
R1AおよびR2Aとしては、同一でメトキシ、エトキシなどであるか、もしくは一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)であるか、またはR1Aがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノなどであり、R2Aが水素原子などであることが好ましく、R1AとR2Aが同一でメトキシ、エトキシなどであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)であることがより好ましく、R1とR2が同一でメトキシなどであることがさらに好ましい。
また化合物(IA)の各基において、
R1AおよびR2Aとしては、同一でメトキシ、エトキシなどであるか、もしくは一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)であるか、またはR1Aがヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アセチルアミノなどであり、R2Aが水素原子などであることが好ましく、R1AとR2Aが同一でメトキシ、エトキシなどであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)であることがより好ましく、R1とR2が同一でメトキシなどであることがさらに好ましい。
R3Aとしては、水素原子などであることが好ましい。
R4Aとしては、−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)、−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)などであることが好ましく、−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)などであることがより好ましく、−(CH2)n−R11Aa(式中、nは前記と同義であり、R11Aaは置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジルである)などであることがさらに好ましい。
R4Aとしては、−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)、−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)などであることが好ましく、−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)などであることがより好ましく、−(CH2)n−R11Aa(式中、nは前記と同義であり、R11Aaは置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジルである)などであることがさらに好ましい。
R5Aとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルなどであることが好ましく、1〜3個のメトキシまたはエトキシで置換されたフェニルなどであることがより好ましく、3,5−ジメトキシフェニルなどであることがさらに好ましい。
化合物(I)および(IA)の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物(I)および(IA)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
化合物(I)および(IA)の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物(I)および(IA)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley&Sons Inc.)(1999年)]などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley&Sons Inc.)(1999年)]などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物(I)は、以下の工程に従い製造することができる。
化合物(I)は、公知の方法(例えば、WO99/09986)などに記載の方法でもしくはそれに準じて、または以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法1
化合物(I)は、化合物(II)から以下の工程に従い製造することができる。
化合物(I)は、公知の方法(例えば、WO99/09986)などに記載の方法でもしくはそれに準じて、または以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法1
化合物(I)は、化合物(II)から以下の工程に従い製造することができる。
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ前記と同義である)
工程1−1
化合物(IV)は、公知の方法(例えば、US3,970,648、WO99/09986など)でまたはそれらに準じて得られる化合物(II)と、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座第4版21、有機合成III、p.1、丸善(1991年)]に準じて得られるアルデヒド(III)とを、適当な溶媒中、必要により1〜10当量の酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムなどの存在下、0℃と200℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば無水酢酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
工程1−1
化合物(IV)は、公知の方法(例えば、US3,970,648、WO99/09986など)でまたはそれらに準じて得られる化合物(II)と、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座第4版21、有機合成III、p.1、丸善(1991年)]に準じて得られるアルデヒド(III)とを、適当な溶媒中、必要により1〜10当量の酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウムなどの存在下、0℃と200℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば無水酢酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。
また化合物(IV)は、化合物(II)とアルデヒド(III)とを、適当な溶媒中、1〜10当量の適当な塩基の存在下、0℃と200℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することもできる。このとき、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、tert−ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などがあげられる。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert− ブトキシドなどの金属アルコキシド、ピペリジンなどの有機アミンなどがあげられる。
化合物(IV)は、より好ましくは、化合物(II)と2〜5当量のアルデヒド(III)とを、酢酸中、2〜5当量の酢酸アンモニウムの存在下、80℃と酢酸の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
工程1−2
化合物(V)は、化合物(IV)を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、0℃と150℃の間の温度で、必要により触媒量〜10当量のN,N−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンまたはDMFの存在下、1当量〜大過剰量の適当な塩素化剤で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。反応に不活性な溶媒としては、例えば1,2−ジクロロエタン、トルエンなどがあげられる。塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニルなどがあげられる。
工程1−3
化合物(I)は、化合物(V)と1当量〜大過剰量のアミン(VI)とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により触媒量〜10当量の適当な塩基の存在下、0℃と150℃の間の温度で、5分間〜100時間、好ましくは1〜48時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン(THF)、DMFなどがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などがあげられる。
工程1−2
化合物(V)は、化合物(IV)を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、0℃と150℃の間の温度で、必要により触媒量〜10当量のN,N−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンまたはDMFの存在下、1当量〜大過剰量の適当な塩素化剤で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。反応に不活性な溶媒としては、例えば1,2−ジクロロエタン、トルエンなどがあげられる。塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニルなどがあげられる。
工程1−3
化合物(I)は、化合物(V)と1当量〜大過剰量のアミン(VI)とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要により触媒量〜10当量の適当な塩基の存在下、0℃と150℃の間の温度で、5分間〜100時間、好ましくは1〜48時間反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン(THF)、DMFなどがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などがあげられる。
製造法1で得られる化合物(I)を合成中間体として、別な置換基を有する化合物(I)に導くこともできる。
製造法2
化合物(I)のうちR4および/またはR5上にカルボキシル基を有する化合物(Ia)は、化合物(I)のうちR4またはR5上に低級アルコキシカルボニル基を有する化合物(Ib)を、水、メタノール、エタノール、DMF、THFなどの溶媒中、1〜100当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、必要により、1当量〜大過剰量の水の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより得ることができる。
製造法2
化合物(I)のうちR4および/またはR5上にカルボキシル基を有する化合物(Ia)は、化合物(I)のうちR4またはR5上に低級アルコキシカルボニル基を有する化合物(Ib)を、水、メタノール、エタノール、DMF、THFなどの溶媒中、1〜100当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、必要により、1当量〜大過剰量の水の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより得ることができる。
さらに、化合物(I)のうちR5上にピロリジノカルボニルを有する化合物(Ic)は、上記で得られるR5上にカルボキシル基を有する化合物(Iaa)と、1〜10当量、好ましくは1〜3当量のピロリジンとを、ジクロロメタン、THF、DMFなどの反応に不活性な溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜3当量のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)などの縮合剤の存在下、必要により1〜5当量、好ましくは1〜3当量のピリジン、トリエチルアミンなどの塩基および/または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0℃と室温の間の温度で、5分間〜72時間、好ましくは1〜24時間反応させることにより製造することができる。
製造法3
化合物(I)のうちR1および/またはR2が置換もしくは非置換のアリールである化合物(Id)は、化合物(I)のうちR1および/またはR2がハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである化合物(Ie)と1〜30当量、好ましくは1〜5当量の対応する有機スズ試薬または有機ホウ素試薬とを、適当な溶媒中、触媒量〜1当量の遷移金属触媒の存在下、必要により触媒量〜30当量の適当な添加剤の存在下、−50℃と150℃の間の温度で、5分間〜100時間反応させることにより製造することができる。
製造法3
化合物(I)のうちR1および/またはR2が置換もしくは非置換のアリールである化合物(Id)は、化合物(I)のうちR1および/またはR2がハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである化合物(Ie)と1〜30当量、好ましくは1〜5当量の対応する有機スズ試薬または有機ホウ素試薬とを、適当な溶媒中、触媒量〜1当量の遷移金属触媒の存在下、必要により触媒量〜30当量の適当な添加剤の存在下、−50℃と150℃の間の温度で、5分間〜100時間反応させることにより製造することができる。
有機スズ試薬としては、例えば、Ar4Sn(式中、ArはR1および/またはR2と同じ置換もしくは非置換のアリールを表す)、ArSn(CH3)3(式中、Arは前記と同義である)、ArSn(CH2CH2CH2CH3)3(式中、Arは前記と同義である)などがあげられ、有機ホウ素試薬としては、例えばArB(OH)2(式中、Arは前記と同義である)などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、DMF、N−メチルピロリドン、水などがあげられる。遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナートなどがあげられる。添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。
化合物(I)におけるR1、R2、R3、R4またはR5に含まれる官能基の変換は、上記製造法2〜3に記載した方法以外にも公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.ラロック(Larock)著(1989年)などに記載の方法]でまたはそれらに準じて行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)および(IA)の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明のmTOR阻害剤などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、また、これら全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の4−アミノキナゾリン誘導体に包含される。
化合物(I)および(IA)の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明のmTOR阻害剤などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、また、これら全ての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の4−アミノキナゾリン誘導体に包含される。
化合物(I)または(IA)の塩を取得したいとき、化合物(I)または(IA)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)または(IA)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)および(IA)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のmTOR阻害剤などに使用することができ、本発明の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
また、化合物(I)および(IA)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のmTOR阻害剤などに使用することができ、本発明の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
本発明によって得られる化合物(I)および(IA)の具体例を第1表〜第3表に示す。ただし、本発明のmTOR阻害剤などに使用することができる化合物および本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
次に、代表的な化合物(I)および(IA)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1:mTOR酵素に対する阻害活性
mTOR酵素の調整
ヒト大腸癌細胞株HCT116(ATCC番号:CCL-185)内に発現しているmTOR酵素を以下に示す免疫沈降法によって回収した。
試験例1:mTOR酵素に対する阻害活性
mTOR酵素の調整
ヒト大腸癌細胞株HCT116(ATCC番号:CCL-185)内に発現しているmTOR酵素を以下に示す免疫沈降法によって回収した。
HCT116細胞の培養には10%牛胎児血清(FBS)入りマッコイ(M’cCoys)5A(ギブコ社)培地を用いた。5×106個のHCT116細胞を含む培地を10 cmディッシュ(岩城ガラス社)に10 mLずつ播種し、37℃で24時間、5%炭酸ガスインキュベーター内で培養した。4℃、3000gで5分間遠心し、細胞を回収し、1 mLの細胞溶解液(Lysis液)[20 mmol/L 2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール(2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol; Tris), 20 mmol/L NaCl, 1 mmol/L エチレンジアミン-N,N,N’,N’-四酢酸(ethylenediamine-N,N,N',N'-tetraacetic acid; EDTA), 5 mmol/L エチレングリコール(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(O,O'-Bis(2-aminoethyl)ethyleneglycol-N,N,N',N'-tetraacetic acid; EGTA), 1 mmol/L ジチオスレイトール(dithiothreitol; DTT), 20 mmol/L β-グリセロフォスフェイト(β-glycerophosphate), 1 mmol/L フッ化フェニルメチルスルフォニル(phenylmethlsulfonyl fluoride; PMSF), 10 mg/mL アプロチニン(aprotinin), 10 mmol/L ロイペプチン(leupeptin), pH 7.4]に懸濁し、細胞破砕機(ソニックス社)を用い細胞を破壊した後、4℃、10000gで20分間遠心し、上清を回収した。回収した上清の蛋白質濃度をディーシープロテインアッセイキット(DC Prorein Assay Kit; バイオラド社)で測定した。500μgの蛋白質を含む該上清に抗mTOR抗体(セルシグナリング社)を5μL加え4℃で2時間撹拌した。Lysis液で3度洗浄したプロテインGスラリー(アマシャムファルマシア社)を30μL添加し、さらに4℃で2時間撹拌した。4℃、10000gで1分間遠心し、沈降物を回収した。0.5 mol/L NaClを含むLysis液で2度洗浄し、さらにキナーゼ反応液A[10 mmol/L ヒドロキシエチルピペラジンエタン硫酸(2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethanesulfonic acid; HEPES), 50 mmol/L NaCl, 50 mmol/L β-グリセロフォスフェイト(β-glycerophosphate), pH 7.4]で2度洗浄したものを20分割し酵素源とした。
mTOR酵素阻害活性
試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した10 mmol/Lのサンプルを順次希釈し、最終濃度が1、3、10 μmol/Lになるようにそれぞれ薬剤を調整した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないジメチルスルホキシドを用いた。希釈した試験用薬剤サンプル10μLを上記で調製したmTOR酵素沈降物に添加後、キナーゼ反応液B[12.5 mmol/L 塩化マンガン, 15.6 mmol/L 酢酸亜鉛, 125μmol/L 0.37 MBq [γ-32P]ATPを含むATP, 25 μg/mL ラット ピーエイチエイエス−アイ(ratPHAS-I)(カルバイオケム社)]40μLを加え、30℃で30分間加温した。反応停止のためにラウリル硫酸ナトリウム(SDS)ゲル泳動液[250 mmol/L Tris, 500 mmol/L DTT, 10% SDS, 0.5% ブロモフェノールブルー(bromophenol blue), 50% グリセロール(glycerol), pH 6.8]を12.5μL添加し、20μLの試料を電気泳動用ポリアクリルアミドグラジエントゲルプレート 10-20%(フナコシ社)に付して蛋白質を分画した後、ポリフッ化ビリニデン(PVDF)膜(ミリポア社)に分画した蛋白質を転写した。PVDF膜に転写した蛋白質を抗リン酸化4E-BP1抗体(セルシグナリング社)と反応させた後、抗ラビット抗体(DAKO社)を抗リン酸化4E-BP1抗体と反応させた。抗体反応後、PVDF膜をスーパーシグナルウェストピコケミルミネッセンス基質(Super Signal West Pico Chemiluminescent Substrate)溶液(ピアス社)に浸し、抗体量に依存した蛍光シグナルをX線フィルムにて検出した。検出されたシグナル強度により、各試験化合物のmTORキナーゼに対する阻害活性を判定した。即ち、X線フィルム上にて検出されたシグナルをイメージアナライザー(バイオラド社)を用いて数値化し、コントロールのシグナルを0%阻害、mTOR酵素沈降物非存在下のシグナルを100%阻害とし、各サンプルの阻害率を求めた。
mTOR酵素阻害活性
試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した10 mmol/Lのサンプルを順次希釈し、最終濃度が1、3、10 μmol/Lになるようにそれぞれ薬剤を調整した。コントロールとブランクには薬剤を溶解していないジメチルスルホキシドを用いた。希釈した試験用薬剤サンプル10μLを上記で調製したmTOR酵素沈降物に添加後、キナーゼ反応液B[12.5 mmol/L 塩化マンガン, 15.6 mmol/L 酢酸亜鉛, 125μmol/L 0.37 MBq [γ-32P]ATPを含むATP, 25 μg/mL ラット ピーエイチエイエス−アイ(ratPHAS-I)(カルバイオケム社)]40μLを加え、30℃で30分間加温した。反応停止のためにラウリル硫酸ナトリウム(SDS)ゲル泳動液[250 mmol/L Tris, 500 mmol/L DTT, 10% SDS, 0.5% ブロモフェノールブルー(bromophenol blue), 50% グリセロール(glycerol), pH 6.8]を12.5μL添加し、20μLの試料を電気泳動用ポリアクリルアミドグラジエントゲルプレート 10-20%(フナコシ社)に付して蛋白質を分画した後、ポリフッ化ビリニデン(PVDF)膜(ミリポア社)に分画した蛋白質を転写した。PVDF膜に転写した蛋白質を抗リン酸化4E-BP1抗体(セルシグナリング社)と反応させた後、抗ラビット抗体(DAKO社)を抗リン酸化4E-BP1抗体と反応させた。抗体反応後、PVDF膜をスーパーシグナルウェストピコケミルミネッセンス基質(Super Signal West Pico Chemiluminescent Substrate)溶液(ピアス社)に浸し、抗体量に依存した蛍光シグナルをX線フィルムにて検出した。検出されたシグナル強度により、各試験化合物のmTORキナーゼに対する阻害活性を判定した。即ち、X線フィルム上にて検出されたシグナルをイメージアナライザー(バイオラド社)を用いて数値化し、コントロールのシグナルを0%阻害、mTOR酵素沈降物非存在下のシグナルを100%阻害とし、各サンプルの阻害率を求めた。
化合物31は、10μmol/Lで74%のリン酸化阻害を示した。即ち、化合物31はmTOR阻害活性を示すことが示された。
試験例2:ヒト多発性骨髄腫細胞OPM-2に対する増殖阻害活性
培養には10%FBS(ギブコ社)入りRPMI164O(ギブコ社)培地を用いた。5×103個のOPM-2細胞(ATCC番号:CCL-435)を含む培地を96穴プレート(岩城ガラス社)の各ウェルに50μLずつ播種した。該プレートを5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、20時間培養した。各ウェルにジメチルスルホキシドで段階的に希釈した試験化合物を50 μL添加した後(試験化合物の最終濃度が0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μmol/Lになるように調整)、さらに5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時間培養した。また、コントロールには、ジメチルスルホキシドのみを50μL添加した。培養終了後、以下の方法で生細胞数を測定した。細胞増殖測定キット(XTT; ベーリンガーマンハイム社)添付のXTT標識試薬{3’-[1-(フェニルアミノカルボニル)-3,4-テトラゾリウム]-ビス(4-メトキシ-6-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム)水和物}(ベーリンガーマンハイム社)と電子カップリング試薬{1.25 mmol/L N-メチルジベンゾピラジンメチル硫酸}(ベーリンガーマンハイム社)の各成分を50:1の比率で混合した後、該混合液を50μL各ウェルに添加し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、3時間培養した。呈色した培養液の吸光度(480 nmおよび655 nm)を吸光度計(モルキュラーデバイス社)で測定した。
試験例2:ヒト多発性骨髄腫細胞OPM-2に対する増殖阻害活性
培養には10%FBS(ギブコ社)入りRPMI164O(ギブコ社)培地を用いた。5×103個のOPM-2細胞(ATCC番号:CCL-435)を含む培地を96穴プレート(岩城ガラス社)の各ウェルに50μLずつ播種した。該プレートを5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、20時間培養した。各ウェルにジメチルスルホキシドで段階的に希釈した試験化合物を50 μL添加した後(試験化合物の最終濃度が0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μmol/Lになるように調整)、さらに5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時間培養した。また、コントロールには、ジメチルスルホキシドのみを50μL添加した。培養終了後、以下の方法で生細胞数を測定した。細胞増殖測定キット(XTT; ベーリンガーマンハイム社)添付のXTT標識試薬{3’-[1-(フェニルアミノカルボニル)-3,4-テトラゾリウム]-ビス(4-メトキシ-6-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム)水和物}(ベーリンガーマンハイム社)と電子カップリング試薬{1.25 mmol/L N-メチルジベンゾピラジンメチル硫酸}(ベーリンガーマンハイム社)の各成分を50:1の比率で混合した後、該混合液を50μL各ウェルに添加し、5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、3時間培養した。呈色した培養液の吸光度(480 nmおよび655 nm)を吸光度計(モルキュラーデバイス社)で測定した。
各試験化合物のOPM-2細胞に対する細胞増殖を50%抑制する濃度(GI50)を求めた。
GI50の算出方法:各ウェルの480 nmでの吸光度から655 nmでの吸光度を減じた値(差吸光度)を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を100%とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を50%阻害する化合物の濃度を算出し、それをGI50とした。
GI50の算出方法:各ウェルの480 nmでの吸光度から655 nmでの吸光度を減じた値(差吸光度)を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を100%とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を50%阻害する化合物の濃度を算出し、それをGI50とした。
化合物31および117は、10μmol/L未満のGI50値を示した。即ち化合物31および117は、ラパマイシン感受性株OPM-2の増殖を抑制した。
化合物(I)もしくは(IA)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
化合物(I)もしくは(IA)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)もしくは(IA)またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などを用いて製造できる。
化合物(I)もしくは(IA)またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000mg、好ましくは0.05〜100mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000mg、好ましくは0.01〜100mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
化合物(I)もしくは(IA)またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000mg、好ましくは0.05〜100mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000mg、好ましくは0.01〜100mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
(化合物1)
工程1
国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られる6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.00 g, 9.08 mmol)、3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.02 g, 18.2 mmol)および酢酸アンモニウム(2.8 g, 36 mmol)を酢酸(35 mL)中、120℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えた。生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(3.68 g, 定量的)を得た。
工程2
上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(3.63 g)に氷冷下、オキシ塩化リン(20 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.87 mL)を加え、加熱還流下、5.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで2回共沸させた後、クロロホルムを加えた。懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(3.77 g, 定量的)を得た。
工程3
上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)をイソプロピルアルコール(1 mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)およびベンジルアミン(0.070 mL, 0.64 mmol)を加え、70℃で17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムを加え、得られた固体をろ取した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製した後、先に得られた固体と合わせて、酢酸エチルでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。ろ液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒、次いでエタノールでトリチュレーションし、得られた固体を先に得られた沈殿物と合わせて化合物1(29 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 458 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 - 7.44 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
工程1
国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られる6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(2.00 g, 9.08 mmol)、3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.02 g, 18.2 mmol)および酢酸アンモニウム(2.8 g, 36 mmol)を酢酸(35 mL)中、120℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えた。生じた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(3.68 g, 定量的)を得た。
工程2
上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(3.63 g)に氷冷下、オキシ塩化リン(20 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.87 mL)を加え、加熱還流下、5.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで2回共沸させた後、クロロホルムを加えた。懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(3.77 g, 定量的)を得た。
工程3
上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)をイソプロピルアルコール(1 mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)およびベンジルアミン(0.070 mL, 0.64 mmol)を加え、70℃で17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、クロロホルムを加え、得られた固体をろ取した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製した後、先に得られた固体と合わせて、酢酸エチルでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。ろ液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒、次いでエタノールでトリチュレーションし、得られた固体を先に得られた沈殿物と合わせて化合物1(29 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 458 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (br s, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29 - 7.44 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物2)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、フェネチルアミン(0.080 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物2(27 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 472 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.36 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 6H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、フェネチルアミン(0.080 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物2(27 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 472 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.36 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 6H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物3)
実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)をイソプロピルアルコール(1 mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)および3-フェニルプロピルアミン(0.088 mL, 0.62 mmol)を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を12連並列分取クロマトグラフィー(山善:Hi-FlashTM column、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1→n-ヘキサン/酢酸=2/7)、次いで分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製した後、酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、化合物3(33 mg, 43%)を得た。
APCI-MS m/z: 486 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.55 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.21 (m, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 7.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)をイソプロピルアルコール(1 mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)および3-フェニルプロピルアミン(0.088 mL, 0.62 mmol)を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を12連並列分取クロマトグラフィー(山善:Hi-FlashTM column、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1→n-ヘキサン/酢酸=2/7)、次いで分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製した後、酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、化合物3(33 mg, 43%)を得た。
APCI-MS m/z: 486 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.55 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.21 (m, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 7.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物4)
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15 mL, 0.86 mmol)の存在下、2-(4-ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩(138 mg, 0.681 mmol)と反応させることで、化合物4(27 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 517 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15 mL, 0.86 mmol)の存在下、2-(4-ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩(138 mg, 0.681 mmol)と反応させることで、化合物4(27 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 517 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
(化合物5)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、4-メトキシフェネチルアミン(0.091 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物5(53 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、4-メトキシフェネチルアミン(0.091 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物5(53 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物6)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、2-(2-メトキシフェニル)エチルアミン(0.095 mL, 0.65 mmol)と反応させることで、化合物6(52 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.67 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、2-(2-メトキシフェニル)エチルアミン(0.095 mL, 0.65 mmol)と反応させることで、化合物6(52 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.67 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
(化合物7)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、3-メトキシフェネチルアミン(0.10 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物7(34 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.36 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 - 6.93 (m, 3H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、3-メトキシフェネチルアミン(0.10 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物7(34 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.36 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.79 - 6.93 (m, 3H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物8)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(0.090 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物8(70 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 5H), 7.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、2-(4-クロロフェニル)エチルアミン(0.090 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物8(70 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 - 7.41 (m, 5H), 7.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H).
(化合物9)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(0.090 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物9(50 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.17 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.50 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.41 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.97 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、2-(2-クロロフェニル)エチルアミン(0.090 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物9(50 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.17 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.50 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.41 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.97 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
(化合物10)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(69 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.070 mL, 0.40 mmol)の存在下、2-(3-クロロフェニル)エチルアミン(0.200 mL, 1.44 mmol)と反応させることで、化合物10(52 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.37 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.34 (m, 6H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(69 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.070 mL, 0.40 mmol)の存在下、2-(3-クロロフェニル)エチルアミン(0.200 mL, 1.44 mmol)と反応させることで、化合物10(52 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 508, 506 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.37 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.34 (m, 6H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物11)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2,4-ジクロロフェネチルアミン(0.110 mL, 0.729 mmol)と反応させることで、化合物11(45 mg, 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 544, 542, 540 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2,4-ジクロロフェネチルアミン(0.110 mL, 0.729 mmol)と反応させることで、化合物11(45 mg, 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 544, 542, 540 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
(化合物12)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3,4-ジクロロフェネチルアミン(130 mg, 0.684 mmol)と反応させることで、化合物12(69 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 544, 542, 540 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.87 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.31 (m,2H), 7.63 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3,4-ジクロロフェネチルアミン(130 mg, 0.684 mmol)と反応させることで、化合物12(69 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 544, 542, 540 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.87 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.31 (m,2H), 7.63 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H).
(化合物13)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(64 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、チラミン(97 mg, 0.71 mmol)と反応させることで、化合物13(46 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.86 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(64 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、チラミン(97 mg, 0.71 mmol)と反応させることで、化合物13(46 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.86 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
(化合物14)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(64 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(p-トリル)エチルアミン(0.100 mL, 0.688 mmol)と反応させることで、化合物14(25 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 486 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(64 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(p-トリル)エチルアミン(0.100 mL, 0.688 mmol)と反応させることで、化合物14(25 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 486 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物15)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(63 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(134 mg, 0.670 mmol)と反応させることで、化合物15(54 mg, 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 551 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.12 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02 (br t, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(63 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(134 mg, 0.670 mmol)と反応させることで、化合物15(54 mg, 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 551 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.12 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02 (br t, 1H).
(化合物16)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-メトキシベンジルアミン(0.085 mL, 0.65 mmol)と反応させることで、化合物16(52 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.49 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-メトキシベンジルアミン(0.085 mL, 0.65 mmol)と反応させることで、化合物16(52 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.49 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物17)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(67 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-メトキシベンジルアミン(0.092 mL, 0.71 mmol)と反応させることで、化合物17(31 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 1.7, 7.9, 9.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(67 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-メトキシベンジルアミン(0.092 mL, 0.71 mmol)と反応させることで、化合物17(31 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 1.7, 7.9, 9.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物18)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-クロロベンジルアミン(0.080 mL, 0.66 mmol)と反応させることで、化合物18(46 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 494, 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-クロロベンジルアミン(0.080 mL, 0.66 mmol)と反応させることで、化合物18(46 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 494, 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.58 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物19)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-クロロベンジルアミン(0.082 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物19(30 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 494, 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-クロロベンジルアミン(0.082 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物19(30 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 494, 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物20)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(66 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2,4-ジクロロベンジルアミン(0.092 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物20(9.5 mg, 11%)を得た。
APCI-MS m/z: 530, 528, 526 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(66 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2,4-ジクロロベンジルアミン(0.092 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物20(9.5 mg, 11%)を得た。
APCI-MS m/z: 530, 528, 526 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物21)
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.280 mL, 1.61 mmol)の存在下、p-ジメチルアミノベンジルアミン2塩酸塩(305 mg, 1.37 mmol)と反応させることで、化合物21(26 mg, 31%)を得た。
ESI-MS m/z: 501 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.97 (s, 6H), 3.83 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.42 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.280 mL, 1.61 mmol)の存在下、p-ジメチルアミノベンジルアミン2塩酸塩(305 mg, 1.37 mmol)と反応させることで、化合物21(26 mg, 31%)を得た。
ESI-MS m/z: 501 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.97 (s, 6H), 3.83 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.42 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物22)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、p-アニシジン(81 mg, 0.66 mmol)と反応させることで、化合物22(32 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 474 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、p-アニシジン(81 mg, 0.66 mmol)と反応させることで、化合物22(32 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 474 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H).
(化合物23)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、m-アミノフェノール(84 mg, 0.77 mmol)と反応させることで、化合物23(62 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.801 (s, 3H), 3.804 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、m-アミノフェノール(84 mg, 0.77 mmol)と反応させることで、化合物23(62 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.801 (s, 3H), 3.804 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H).
(化合物24)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、p-アミノフェノール(83 mg, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物24(47 mg, 55%)を得た。
APCI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 4.015 (s, 3H), 4.022 (s, 3H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、p-アミノフェノール(83 mg, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物24(47 mg, 55%)を得た。
APCI-MS m/z: 460 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 4.015 (s, 3H), 4.022 (s, 3H), 6.44 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物25)
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3-アミノピリジン(71 mg, 0.75 mmol)と反応させることで、化合物25(7.2 mg, 9%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.48 (m, 2H), 8.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3-アミノピリジン(71 mg, 0.75 mmol)と反応させることで、化合物25(7.2 mg, 9%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.48 (m, 2H), 8.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
(化合物26)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(アミノメチル)ピリジン(0.075 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物26(26 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.04 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.8, 7.8, 9.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(アミノメチル)ピリジン(0.075 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物26(26 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.04 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 1.8, 7.8, 9.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H).
(化合物27)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、3-(アミノメチル)ピリジン(0.080 mL, 0.79 mmol)と反応させることで、化合物27(24 mg, 27%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.69 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、3-(アミノメチル)ピリジン(0.080 mL, 0.79 mmol)と反応させることで、化合物27(24 mg, 27%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.83 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.69 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
(化合物28)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-(アミノメチル)ピリジン(0.063 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物28(3 mg, 4%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL, 0.34 mmol)の存在下、4-(アミノメチル)ピリジン(0.063 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物28(3 mg, 4%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.82 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
(化合物29)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.081 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物29(36 mg, 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.07 - 4.22 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.66 (ddd, J = 1.8, 7.7, 9.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(65 mg, 0.17 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.081 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物29(36 mg, 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.25 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.07 - 4.22 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.66 (ddd, J = 1.8, 7.7, 9.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H).
(化合物30)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、3-(2-アミノエチル)ピリジン(0.074 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物30(45 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.45 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、3-(2-アミノエチル)ピリジン(0.074 mL, 0.64 mmol)と反応させることで、化合物30(45 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.45 (br t, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
(化合物31)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(300 mg, 0.776 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.78 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.35 mL, 0.31 mmol)と反応させることで、化合物31(170 mg, 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.51 (br s, 1H), 6.46 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 4H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.60 (m, 2H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(300 mg, 0.776 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.78 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.35 mL, 0.31 mmol)と反応させることで、化合物31(170 mg, 46%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.51 (br s, 1H), 6.46 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 4H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.60 (m, 2H).
(化合物32)
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.170 mL, 0.976 mmol)の存在下、参考例1により得られた4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩(160 mg, 0.766 mmol)と反応させることで、化合物32(18.5 mg, 21%)を得た。
APCI-MS m/z: 487 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.17 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.47 - 8.55 (m, 2H).
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.170 mL, 0.976 mmol)の存在下、参考例1により得られた4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩(160 mg, 0.766 mmol)と反応させることで、化合物32(18.5 mg, 21%)を得た。
APCI-MS m/z: 487 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.17 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.39 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.47 - 8.55 (m, 2H).
(化合物33)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(63 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、トリプタミン(107 mg, 0.668 mmol)と反応させることで、化合物33(28 mg, 34%)を得た。
APCI-MS m/z: 511 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (dt, J = 5.6, 6.7 Hz, 2H), 5.44 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(63 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、トリプタミン(107 mg, 0.668 mmol)と反応させることで、化合物33(28 mg, 34%)を得た。
APCI-MS m/z: 511 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (dt, J = 5.6, 6.7 Hz, 2H), 5.44 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H).
(化合物34)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロール(0.093 mL, 0.74 mmol)と反応させることで、化合物34(55 mg, 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 475 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.53 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 2.6, 3.5 Hz, 1H), 6.44 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロール(0.093 mL, 0.74 mmol)と反応させることで、化合物34(55 mg, 64%)を得た。
APCI-MS m/z: 475 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 5.53 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 2.6, 3.5 Hz, 1H), 6.44 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物35)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(78 mg, 0.20 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、2-チオフェンエチルアミン(0.095 mL, 0.81 mmol)と反応させることで、化合物35(22 mg, 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 478 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.49 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(78 mg, 0.20 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、2-チオフェンエチルアミン(0.095 mL, 0.81 mmol)と反応させることで、化合物35(22 mg, 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 478 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 5.49 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
(化合物36)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(0.087 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物36(58 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 476 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.26 - 2.38 (m, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.45 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(0.087 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物36(58 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 476 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.26 - 2.38 (m, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.45 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物37)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.104 mL, 0.742 mmol)と反応させることで、化合物37(36 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 493 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、1-(3-アミノプロピル)-2-ピロリジノン(0.104 mL, 0.742 mmol)と反応させることで、化合物37(36 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 493 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物38)
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.170 mL, 0.976 mmol)の存在下、参考例2により得られた4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾール塩酸塩(160 mg)と反応させることで、化合物38(38 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 493 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.49 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.170 mL, 0.976 mmol)の存在下、参考例2により得られた4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾール塩酸塩(160 mg)と反応させることで、化合物38(38 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 493 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.49 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
(化合物39)
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、1-(2-アミノエチル)ピペリジン(0.088 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物39(24 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 479 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 4H), 2.45 - 2.70 (m, 6H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H).
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、1-(2-アミノエチル)ピペリジン(0.088 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物39(24 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 479 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 4H), 2.45 - 2.70 (m, 6H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H).
(化合物40)
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.081 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物40(22 mg, 30%)を得た。
APCI-MS m/z: 481 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.48 - 2.58 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.84 (br t, J = 5.4 Hz, 1H).
実施例3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.030 mL, 0.17 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)モルホリン(0.081 mL, 0.62 mmol)と反応させることで、化合物40(22 mg, 30%)を得た。
APCI-MS m/z: 481 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.48 - 2.58 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.84 (br t, J = 5.4 Hz, 1H).
(化合物41)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、シクロヘキシルメチルアミン(0.090 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物41(27 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 464 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.03 - 1.40 (m, 6H), 1.67 - 1.95 (m, 5H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.36 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(62 mg, 0.16 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、シクロヘキシルメチルアミン(0.090 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物41(27 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 464 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.03 - 1.40 (m, 6H), 1.67 - 1.95 (m, 5H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.36 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物42)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、ピロリジン(0.062 mL, 0.74 mmol)と反応させることで、化合物42(49 mg, 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 422 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.00 - 2.15 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 4H), 6.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、ピロリジン(0.062 mL, 0.74 mmol)と反応させることで、化合物42(49 mg, 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 422 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.00 - 2.15 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 4H), 6.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物43)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-ヒドロキシピペリジン(77 mg, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物43(60 mg, 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 452 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.60 - 1.76 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 4.13 (m, 3H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-ヒドロキシピペリジン(77 mg, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物43(60 mg, 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 452 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.60 - 1.76 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 4.13 (m, 3H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物44)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(106 mg, 0.820 mmol)と反応させることで、化合物44(51 mg, 59%)を得た。
APCI-MS m/z: 480[M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(106 mg, 0.820 mmol)と反応させることで、化合物44(51 mg, 59%)を得た。
APCI-MS m/z: 480[M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物45)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、イソニペコチン酸エチル(0.115 mL, 0.746 mmol)と反応させることで、化合物45(62 mg, 66%)を得た。
APCI-MS m/z: 508 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94 - 2.20 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、イソニペコチン酸エチル(0.115 mL, 0.746 mmol)と反応させることで、化合物45(62 mg, 66%)を得た。
APCI-MS m/z: 508 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94 - 2.20 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.12 - 4.19 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
(化合物46)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(76 mg, 0.20 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、エチル 4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート(0.135 mL, 0.787 mmol)と反応させることで、化合物46(70 mg, 69%)を得た。
APCI-MS m/z: 523 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 - 1.60 (m, 2H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(76 mg, 0.20 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、エチル 4-アミノ-1-ピペリジンカルボキシレート(0.135 mL, 0.787 mmol)と反応させることで、化合物46(70 mg, 69%)を得た。
APCI-MS m/z: 523 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 - 1.60 (m, 2H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
(化合物47)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-アミノ-1-ブタノール(0.070 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物47(40 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-アミノ-1-ブタノール(0.070 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物47(40 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 4H), 3.84 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物48)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.060 mL, 0.78 mmol)と反応させることで、化合物48(26 mg, 33%)を得た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.90 - 1.98 (m, 2H), 3.70 - 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.80 (br s, 1H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.060 mL, 0.78 mmol)と反応させることで、化合物48(26 mg, 33%)を得た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.90 - 1.98 (m, 2H), 3.70 - 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.80 (br s, 1H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
(化合物49)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、エタノールアミン(0.047 mL, 0.78 mmol)と反応させることで、化合物49(46 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 412 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 3.87 - 3.98 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、エタノールアミン(0.047 mL, 0.78 mmol)と反応させることで、化合物49(46 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 412 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 3.87 - 3.98 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物50)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.330 mL, 1.89 mmol)の存在下、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(251 mg, 1.66 mmol)と反応させることで、化合物50(39 mg, 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 - 1.62 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.02 (s, 6H), 4.18 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.79 (d,J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.330 mL, 1.89 mmol)の存在下、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(251 mg, 1.66 mmol)と反応させることで、化合物50(39 mg, 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 - 1.62 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.02 (s, 6H), 4.18 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.79 (d,J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物51)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、2-(ピペリジン-3-イル)メタノール(93 mg, 0.81 mmol)と反応させることで、化合物51(35 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.45 (m, 1H), 1.69 - 2.00 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 3.61 - 3.75 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、2-(ピペリジン-3-イル)メタノール(93 mg, 0.81 mmol)と反応させることで、化合物51(35 mg, 40%)を得た。
APCI-MS m/z: 466 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.45 (m, 1H), 1.69 - 2.00 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 3.61 - 3.75 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物52)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.074 mL, 0.42 mmol)の存在下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(224 mg, 1.73 mmol)と反応させることで、化合物52(49 mg, 54%)を得た。
ESI-MS m/z: 480 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.73 - 2.09 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.074 mL, 0.42 mmol)の存在下、2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(224 mg, 1.73 mmol)と反応させることで、化合物52(49 mg, 54%)を得た。
ESI-MS m/z: 480 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.73 - 2.09 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
(化合物53)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.036 mL, 0.21 mmol)の存在下、1,3-プロパンジアミン(0.125 mL, 1.50 mmol)と反応させることで、化合物53(26 mg, 33%)を得た。
APCI-MS m/z: 425 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 - 1.97 (m, 2H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.51 (br t, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.036 mL, 0.21 mmol)の存在下、1,3-プロパンジアミン(0.125 mL, 1.50 mmol)と反応させることで、化合物53(26 mg, 33%)を得た。
APCI-MS m/z: 425 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 - 1.97 (m, 2H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.51 (br t, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物54)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(68 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.150 mL, 0.861 mmol)の存在下、グリシン エチルエステル塩酸塩(103 mg, 0.740 mmol)と反応させることで、化合物54(33 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 454 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.99 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(68 mg, 0.18 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.150 mL, 0.861 mmol)の存在下、グリシン エチルエステル塩酸塩(103 mg, 0.740 mmol)と反応させることで、化合物54(33 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 454 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.99 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物55)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(413 mg, 1.07 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.930 mL, 5.34 mmol)の存在下、β-アラニン エチルエステル塩酸塩(662 mg, 4.31 mmol)と反応させることで、化合物55(222 mg, 44%)を得た。
APCI-MS m/z: 468 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 6H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.08 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(413 mg, 1.07 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.930 mL, 5.34 mmol)の存在下、β-アラニン エチルエステル塩酸塩(662 mg, 4.31 mmol)と反応させることで、化合物55(222 mg, 44%)を得た。
APCI-MS m/z: 468 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 6H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.08 (br t, 1H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物56)
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(408 mg, 1.05 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.84 mL, 10.6 mmol)の存在下、エチル 4-アミノブチレート塩酸塩(1.42 g, 8.47 mmol)と反応させることで、化合物56(17 mg, 3%)を得た。
APCI-MS m/z: 482 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.23 (br t, 1H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例1の工程2により得られる4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(408 mg, 1.05 mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.84 mL, 10.6 mmol)の存在下、エチル 4-アミノブチレート塩酸塩(1.42 g, 8.47 mmol)と反応させることで、化合物56(17 mg, 3%)を得た。
APCI-MS m/z: 482 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.23 (br t, 1H), 6.43 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物57)
実施例54で得られた化合物54(32 mg, 0.071 mmol)を、THF(1 mL)、メタノール(0.4 mL)、DMF(0.5 mL)および水(0.4 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム1水和物(34 mg, 0.82 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール、次いでクロロホルムでトリチュレーションし、化合物57(18 mg, 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.82 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 2.1 Hz, 1H ), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 9.91 (br s, 1H).
実施例54で得られた化合物54(32 mg, 0.071 mmol)を、THF(1 mL)、メタノール(0.4 mL)、DMF(0.5 mL)および水(0.4 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム1水和物(34 mg, 0.82 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール、次いでクロロホルムでトリチュレーションし、化合物57(18 mg, 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.82 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 2.1 Hz, 1H ), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 9.91 (br s, 1H).
(化合物58)
実施例57と同様にして、実施例55で得られた化合物55(192 mg, 0.411 mmol)を水酸化リチウム1水和物(363 mg, 8.65 mmol)で処理し、化合物58(135 mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.96 (br t, 1H).
実施例57と同様にして、実施例55で得られた化合物55(192 mg, 0.411 mmol)を水酸化リチウム1水和物(363 mg, 8.65 mmol)で処理し、化合物58(135 mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 440 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.96 (br t, 1H).
(化合物59)
実施例57と同様にして、実施例56で得られる化合物56(275 mg, 0.571 mmol)を水酸化リチウム1水和物(482 mg, 11.5 mmol)で処理し、化合物59(269 mg, 定量的)を得た。
APCI-MS m/z: 454 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.95 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 3.797 (s, 3H), 3.800 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 12.12 (br s, 1H).
実施例57と同様にして、実施例56で得られる化合物56(275 mg, 0.571 mmol)を水酸化リチウム1水和物(482 mg, 11.5 mmol)で処理し、化合物59(269 mg, 定量的)を得た。
APCI-MS m/z: 454 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.95 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 3.797 (s, 3H), 3.800 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 12.12 (br s, 1H).
(化合物60)
実施例57と同様にして、実施例45で得られた化合物45(33 mg, 0.065 mmol)を水酸化リチウム1水和物(31 mg, 6.4 mmol)で処理し、化合物60(13 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 480 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 2.00 - 2.10 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.55 - 4.62 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
実施例57と同様にして、実施例45で得られた化合物45(33 mg, 0.065 mmol)を水酸化リチウム1水和物(31 mg, 6.4 mmol)で処理し、化合物60(13 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 480 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3 + CD3OD)δ(ppm): 2.00 - 2.10 (m, 2H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.55 - 4.62 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
(化合物61)
工程1
無水酢酸(13.8 mL, 146 mmol)に2-アミノ-5-クロロ安息香酸 (5.00 g, 29.1 mmol) を加え、90°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.06 g, 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 196, 194 [M-H]-; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.47 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程2
28%アンモニア水(30 mL)に上記工程1で得られた6-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 25.6 mmol)を加え、60°Cで4時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸(12 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.76 g, 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 197, 195 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.02 g, 15.4 mmol)と縮合させ、6-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.74 g, 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.29 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H).
工程4
上記工程3で得られた6-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.875 mmol)をトルエン(3 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(0.816 mL, 8.75 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.152 mL, 0.873 mmol)を加え、120°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、トルエンを加え、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン、水で順次洗浄した後、減圧下乾燥し、4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(291 mg, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.85 (s, 6H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.277 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.097 mL, 0.56 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.066 mL, 0.56 mmol)と反応させることで、化合物61(112 mg, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.90 (dt, J = 6.7, 6.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.47 (m, 2H).
工程1
無水酢酸(13.8 mL, 146 mmol)に2-アミノ-5-クロロ安息香酸 (5.00 g, 29.1 mmol) を加え、90°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.06 g, 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 196, 194 [M-H]-; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.47 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程2
28%アンモニア水(30 mL)に上記工程1で得られた6-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 25.6 mmol)を加え、60°Cで4時間撹拌した。反応液を冷却した後、酢酸(12 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.76 g, 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 197, 195 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.02 g, 15.4 mmol)と縮合させ、6-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.74 g, 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.29 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H).
工程4
上記工程3で得られた6-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.875 mmol)をトルエン(3 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(0.816 mL, 8.75 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.152 mL, 0.873 mmol)を加え、120°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、トルエンを加え、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエン、水で順次洗浄した後、減圧下乾燥し、4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(291 mg, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.85 (s, 6H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.277 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.097 mL, 0.56 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.066 mL, 0.56 mmol)と反応させることで、化合物61(112 mg, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.90 (dt, J = 6.7, 6.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.47 (m, 2H).
(化合物62)
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058 mL, 0.33 mmol)の存在下、ピロリジン(0.028 mL, 0.33 mmol)と反応させることで、化合物62(53 mg, 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 398, 396 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.99 - 4.03 (m, 4H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058 mL, 0.33 mmol)の存在下、ピロリジン(0.028 mL, 0.33 mmol)と反応させることで、化合物62(53 mg, 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 398, 396 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.99 - 4.03 (m, 4H), 6.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
(化合物63)
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058 mL, 0.33 mmol)の存在下、ピペリジン(0.033 mL, 0.33 mmol)と反応させることで、化合物63(61 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 412, 410 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 - 1.80 (m, 6H), 3.69 - 3.70 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 9.1 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.058 mL, 0.33 mmol)の存在下、ピペリジン(0.033 mL, 0.33 mmol)と反応させることで、化合物63(61 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 412, 410 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 - 1.80 (m, 6H), 3.69 - 3.70 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 9.1 Hz, 1H).
(化合物64)
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.021 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物64(50 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 402, 400 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.5, 5.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H), 6.23 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.021 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物64(50 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 402, 400 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.5, 5.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H), 6.23 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
(化合物65)
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(10.9 mL, 115 mmol)と2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(5.00 g, 23.1 mmol)を反応させ、6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(4.92 g, 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 240, 238 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(4.80 g, 20.0 mmol)と28%アンモニア水(12 mL)を反応させ、6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.72 g, 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 241, 239 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.18 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(834 mg, 5.02 mmol)と縮合させ、6-ブロモ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.56 g, 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 389, 387 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.79 (s, 6H), 6.36 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.48 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた6-ブロモ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.775 mmol)をオキシ塩化リン(0.72 mL, 7.7 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.135 mL, 0.775 mmol)で処理することで、6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(265 mg, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 409, 407, 405 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 6.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.247 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.086 mL, 0.49 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.059 mL, 0.50 mmol)と反応させることで、化合物65(111 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 493, 491 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD) δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.40 (m, 2H).
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(10.9 mL, 115 mmol)と2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(5.00 g, 23.1 mmol)を反応させ、6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(4.92 g, 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 240, 238 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-ブロモ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(4.80 g, 20.0 mmol)と28%アンモニア水(12 mL)を反応させ、6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.72 g, 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 241, 239 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.18 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(834 mg, 5.02 mmol)と縮合させ、6-ブロモ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.56 g, 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 389, 387 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.79 (s, 6H), 6.36 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.48 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた6-ブロモ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.775 mmol)をオキシ塩化リン(0.72 mL, 7.7 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.135 mL, 0.775 mmol)で処理することで、6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(265 mg, 92%)を得た。
APCI-MS m/z: 409, 407, 405 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 6.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.247 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.086 mL, 0.49 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.059 mL, 0.50 mmol)と反応させることで、化合物65(111 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 493, 491 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD) δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.40 (m, 2H).
(化合物66)
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052 mL, 0.30 mmol)の存在下、ピロリジン(0.025 mL, 0.30 mmol)と反応させることで、化合物66(57 mg, 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 442, 440 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.98 - 4.02 (m, 4H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052 mL, 0.30 mmol)の存在下、ピロリジン(0.025 mL, 0.30 mmol)と反応させることで、化合物66(57 mg, 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 442, 440 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.98 - 4.02 (m, 4H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
(化合物67)
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052 mL, 0.30 mmol)の存在下、ピペリジン(0.029 mL, 0.29 mmol)と反応させることで、化合物67(62 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 456, 454 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.68 - 1.78 (m, 6H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(60 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.052 mL, 0.30 mmol)の存在下、ピペリジン(0.029 mL, 0.29 mmol)と反応させることで、化合物67(62 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 456, 454 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.68 - 1.78 (m, 6H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H).
(化合物68)
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られる6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.043mL, 0.25 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.019 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物68(50 mg, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 446, 444 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.9, 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 5.2, 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.7, 6.1 Hz, 2H), 6.23 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られる6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.043mL, 0.25 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.019 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物68(50 mg, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 446, 444 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.9, 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (dt, J = 5.2, 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.7, 6.1 Hz, 2H), 6.23 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
(化合物69)
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(9.0 mL, 95.2 mmol)と2-アミノ-5-ヨード安息香酸(5.00 g, 19.0 mmol)を反応させ、6-ヨード-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.15 g, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 288 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.45 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-ヨード-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 17.4 mmol)と28%アンモニア水(21 mL)を反応させ、6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.54 g, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 287 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.32 (s, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 3.50 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(698 mg, 4.20 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(1.46 g, 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.691 mmol)をオキシ塩化リン(0.65 mL, 7.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.120 mL, 0.689 mmol)で処理することで、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(280 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 454, 452 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.85 (s, 6H), 6.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(100 mg, 0.221 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.077 mL, 0.44 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.052 mL, 0.44 mmol)と反応させることで、化合物69(80 mg, 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 539 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.90 (dt, J = 6.7, 6.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.47 (m, 2H).
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(9.0 mL, 95.2 mmol)と2-アミノ-5-ヨード安息香酸(5.00 g, 19.0 mmol)を反応させ、6-ヨード-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.15 g, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 288 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.45 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-ヨード-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 17.4 mmol)と28%アンモニア水(21 mL)を反応させ、6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.54 g, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 287 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.32 (s, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 3.50 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(698 mg, 4.20 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(1.46 g, 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 435 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.691 mmol)をオキシ塩化リン(0.65 mL, 7.0 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.120 mL, 0.689 mmol)で処理することで、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(280 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 454, 452 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.85 (s, 6H), 6.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(100 mg, 0.221 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.077 mL, 0.44 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.052 mL, 0.44 mmol)と反応させることで、化合物69(80 mg, 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 539 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.90 (dt, J = 6.7, 6.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.47 (m, 2H).
(化合物70)
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(60 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.046 mL, 0.26 mmol)の存在下、ピロリジン(0.022 mL, 0.26 mmol)と反応させることで、化合物70(40 mg, 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.98 - 4.02 (m, 4H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(60 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.046 mL, 0.26 mmol)の存在下、ピロリジン(0.022 mL, 0.26 mmol)と反応させることで、化合物70(40 mg, 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.07 - 2.11 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.98 - 4.02 (m, 4H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
(化合物71)
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(60 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.046 mL, 0.26 mmol)の存在下、ピペリジン(0.026 mL, 0.26 mmol)と反応させることで、化合物71(51 mg, 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.69 - 1.77 (m, 6H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 1.5 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(60 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.046 mL, 0.26 mmol)の存在下、ピペリジン(0.026 mL, 0.26 mmol)と反応させることで、化合物71(51 mg, 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.69 - 1.77 (m, 6H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 1.5 Hz, 1H).
(化合物72)
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られる4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.11 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.038 mL, 0.22 mmol)と反応させることで、化合物72(46 mg, 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.96 (tt, J = 5.8, 6.1 Hz, 2H), 3.41 (br s, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 6.1 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られる4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.11 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.038 mL, 0.22 mmol)と反応させることで、化合物72(46 mg, 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 492 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.96 (tt, J = 5.8, 6.1 Hz, 2H), 3.41 (br s, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 6.1 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
(化合物73)
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(13.8 mL, 146 mmol)と2-アミノ-4-クロロ安息香酸(5.00 g, 29.1 mmol)を反応させ、7-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.15 g, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 196, 194 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.47 (s, 3H), 7.46 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた7-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.10 g, 26.1 mmol)と28%アンモニア水(30 mL)を反応させ、7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.71 g, 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 197, 195 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.30 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.02 g, 6.14 mmol)と縮合させ、7-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.70 g, 97%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.78 (s, 6H), 6.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.99 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた7-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.46 mmol)をオキシ塩化リン(1.36 mL, 14.6 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.254 mL, 1.46 mmol)で処理することで、4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(464 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 363, 361 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.033 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物73(56 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.05 (dt, J = 5.9, 7.0 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(13.8 mL, 146 mmol)と2-アミノ-4-クロロ安息香酸(5.00 g, 29.1 mmol)を反応させ、7-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.15 g, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 196, 194 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.47 (s, 3H), 7.46 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた7-クロロ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.10 g, 26.1 mmol)と28%アンモニア水(30 mL)を反応させ、7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(4.71 g, 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 197, 195 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.30 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.02 g, 6.14 mmol)と縮合させ、7-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.70 g, 97%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.78 (s, 6H), 6.52 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.99 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた7-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.46 mmol)をオキシ塩化リン(1.36 mL, 14.6 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.254 mL, 1.46 mmol)で処理することで、4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(464 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 363, 361 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.84 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.033 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物73(56 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 4.05 (dt, J = 5.9, 7.0 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.57 (m, 2H).
(化合物74)
実施例1の工程3と同様にして、実施例73の工程4で得られた4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール (0.021 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物74(50 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 402, 400 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.7, 6.3 Hz, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 6.3 Hz, 2H), 6.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例73の工程4で得られた4,7-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(50 mg, 0.14 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.048 mL, 0.28 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール (0.021 mL, 0.28 mmol)と反応させることで、化合物74(50 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 402, 400 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.97 (tt, J = 5.7, 6.3 Hz, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.77 - 3.84 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.97 (dt, J = 5.9, 6.3 Hz, 2H), 6.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
(化合物75)
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(4.9 mL, 52 mmol)と2-アミノ-5-アセトアミド安息香酸(2.00 g, 10.3 mmol)を反応させ、6-アセトアミド-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.13 g, 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 217 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.08 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-アセトアミド-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.00 g, 9.17 mmol)と28%アンモニア水(12 mL)を反応させ、6-アセトアミド-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.88 g, 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 218 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.19 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-アセトアミド-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.60 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(917 mg, 5.52 mmol)と縮合させ、6-アセトアミド-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.53 g, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 366 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.09 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた6-アセトアミド-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.37 mmol)をオキシ塩化リン(1.28 mL, 13.7 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.239 mL, 1.37 mmol)で処理することで、6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(525 mg, 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 386, 384 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.14 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.58 (br s, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.26 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.090 mL, 0.52 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.062 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物75(14 mg, 11%)を得た。
APCI-MS m/z: 470 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.98 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 - 8.49 (m, 2H).
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(4.9 mL, 52 mmol)と2-アミノ-5-アセトアミド安息香酸(2.00 g, 10.3 mmol)を反応させ、6-アセトアミド-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.13 g, 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 217 (M-H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.08 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-アセトアミド-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(2.00 g, 9.17 mmol)と28%アンモニア水(12 mL)を反応させ、6-アセトアミド-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.88 g, 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 218 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.19 (br s, 1H), 11.81 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-アセトアミド-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.60 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(917 mg, 5.52 mmol)と縮合させ、6-アセトアミド-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(1.53 g, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 366 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.09 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた6-アセトアミド-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.37 mmol)をオキシ塩化リン(1.28 mL, 13.7 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.239 mL, 1.37 mmol)で処理することで、6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(525 mg, 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 386, 384 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.14 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.58 (br s, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.26 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.090 mL, 0.52 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.062 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物75(14 mg, 11%)を得た。
APCI-MS m/z: 470 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.98 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 - 8.49 (m, 2H).
(化合物76)
実施例1の工程3と同様にして、実施例75の工程4で得られた6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.26 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.090 mL, 0.52 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.040 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物76(8.3 mg, 8%)を得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3+CD3OD)δ(ppm): 1.95 (tt, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.91 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例75の工程4で得られた6-アセトアミド-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.26 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.090 mL, 0.52 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.040 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物76(8.3 mg, 8%)を得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3+CD3OD)δ(ppm): 1.95 (tt, J = 5.7, 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.91 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
(化合物77)
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(15.4 mL, 163 mmol)と2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(5.00 g, 32.6 mmol)を反応させ、6-アセトキシ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.06 g, 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-アセトキシ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 22.8 mmol)と28%アンモニア水(30 mL)を反応させ、6-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(3.98 g, 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 177 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.27 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.00 (br s, 1H), 11.80 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.50 g, 8.51 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.70 g, 10.2 mmol)と縮合させ、6-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(2.76 g, 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 325 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.78 (s, 6H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 10.23 (br s, 1H), 12.06 (br s, 1H).
工程4
上記工程3で得られた6-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.54 mmol)に無水酢酸(1.46 mL, 1.54 mmol)およびピリジン(0.125 mL, 1.55 mmol)を加え、120°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、ジイソプロピルエーテル(3 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(445 mg, 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
工程5
実施例61の工程4と同様にして、上記工程4で得られた6-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.09 mmol)をオキシ塩化リン(1.02 mL, 10.9 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.190 mL, 1.09 mmol)で処理することで、6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(410 mg, 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.40 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程6
実施例1の工程3と同様にして、上記工程5で得られた6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.260 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.091 mL, 0.52 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.062 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物77(55 mg, 49%)を得た。
ESI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (dt, J = 5.7, 7.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.47 (m, 2H), 9.89 (br s, 1H).
工程1
実施例61の工程1と同様にして、無水酢酸(15.4 mL, 163 mmol)と2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(5.00 g, 32.6 mmol)を反応させ、6-アセトキシ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.06 g, 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6-アセトキシ-2-メチルベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(5.00 g, 22.8 mmol)と28%アンモニア水(30 mL)を反応させ、6-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(3.98 g, 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 177 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.27 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.00 (br s, 1H), 11.80 (br s, 1H).
工程3
実施例1の工程1と同様にして、上記工程2で得られた6-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.50 g, 8.51 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.70 g, 10.2 mmol)と縮合させ、6-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(2.76 g, 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 325 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.78 (s, 6H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 10.23 (br s, 1H), 12.06 (br s, 1H).
工程4
上記工程3で得られた6-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(500 mg, 1.54 mmol)に無水酢酸(1.46 mL, 1.54 mmol)およびピリジン(0.125 mL, 1.55 mmol)を加え、120°Cで1時間撹拌した。反応液を冷却した後、ジイソプロピルエーテル(3 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、6-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(445 mg, 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.31 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
工程5
実施例61の工程4と同様にして、上記工程4で得られた6-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.09 mmol)をオキシ塩化リン(1.02 mL, 10.9 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.190 mL, 1.09 mmol)で処理することで、6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(410 mg, 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.40 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程6
実施例1の工程3と同様にして、上記工程5で得られた6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(100 mg, 0.260 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.091 mL, 0.52 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.062 mL, 0.52 mmol)と反応させることで、化合物77(55 mg, 49%)を得た。
ESI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (dt, J = 5.7, 7.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.47 (m, 2H), 9.89 (br s, 1H).
(化合物78)
実施例1の工程3と同様にして、実施例77の工程5で得られた6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(80 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145 mL, 0.832 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.064 mL, 0.84 mmol)と反応させることで、化合物78(44 mg, 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 (tt, J = 6.3, 6.6 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 5.3, 6.3 Hz, 2H), 3.65 (dt, J= 6.0, 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.3 Hz, 1 H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例77の工程5で得られた6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(80 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145 mL, 0.832 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.064 mL, 0.84 mmol)と反応させることで、化合物78(44 mg, 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.85 (tt, J = 6.3, 6.6 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 5.3, 6.3 Hz, 2H), 3.65 (dt, J= 6.0, 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.3 Hz, 1 H).
(化合物79)
工程1
無水酢酸(1.5 mL, 16.0 mmol)に2-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸(500 mg, 3.26 mmol)を加え、90°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、28%アンモニア水(3 mL)を加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水(2.0 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(10 mL)で洗浄後、減圧下乾燥し8-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(315 mg, 55%)を得た。
ESI-MS m/z: 177 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.36 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 9.42 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H).
工程2
実施例1の工程1と同様にして、上記工程1で得られた8-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.70 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(339 g, 2.04 mmol)と縮合させ、8-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(499 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 325 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.80 (s, 6H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H).
工程3
実施例77の工程4と同様にして、上記工程2で得られた8-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(470 mg, 1.45 mmol)をピリジン(0.117 mL, 1.45 mmol)の存在下、無水酢酸(1.37 mL, 14.5 mmol)と反応させることで、8-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(495 mg, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 (M+H)+.; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 12.38 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた8-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.09 mmol)をオキシ塩化リン(1.02 mL, 10.9 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.190 mL, 1.09 mmol)で処理することで、6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(389 mg, 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 387, 385 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.54 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.0, 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 3.0, 6.8 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた8-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(40 mg, 0.10 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.072 mL, 0.41 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.049 mL, 0.41 mmol)と反応させることで、化合物79(35 mg, 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.06 (dt, J = 6.1, 7.1 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.9, 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.55 - 8.59 (m, 2H).
工程1
無水酢酸(1.5 mL, 16.0 mmol)に2-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸(500 mg, 3.26 mmol)を加え、90°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、28%アンモニア水(3 mL)を加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水(2.0 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水(10 mL)で洗浄後、減圧下乾燥し8-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(315 mg, 55%)を得た。
ESI-MS m/z: 177 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.36 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 9.42 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H).
工程2
実施例1の工程1と同様にして、上記工程1で得られた8-ヒドロキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.70 mmol)を3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(339 g, 2.04 mmol)と縮合させ、8-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(499 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 325 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 3.80 (s, 6H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H).
工程3
実施例77の工程4と同様にして、上記工程2で得られた8-ヒドロキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(470 mg, 1.45 mmol)をピリジン(0.117 mL, 1.45 mmol)の存在下、無水酢酸(1.37 mL, 14.5 mmol)と反応させることで、8-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(495 mg, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 (M+H)+.; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 2.43 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 12.38 (br s, 1H).
工程4
実施例61の工程4と同様にして、上記工程3で得られた8-アセトキシ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.09 mmol)をオキシ塩化リン(1.02 mL, 10.9 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.190 mL, 1.09 mmol)で処理することで、6-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(389 mg, 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 387, 385 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.54 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.0, 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 3.0, 6.8 Hz, 1H).
工程5
実施例1の工程3と同様にして、上記工程4で得られた8-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(40 mg, 0.10 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.072 mL, 0.41 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.049 mL, 0.41 mmol)と反応させることで、化合物79(35 mg, 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 6H), 4.06 (dt, J = 6.1, 7.1 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J= 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.9, 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.55 - 8.59 (m, 2H).
(化合物80)
実施例1の工程3と同様にして、実施例79の工程4で得られた8-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(80 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145 mL, 0.832 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.064 mL, 0.84 mmol)と反応させることで、化合物80(71 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.85 (tt, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 5.9, 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.54 (br s, 1H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例79の工程4で得られた8-アセトキシ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(80 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145 mL, 0.832 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.064 mL, 0.84 mmol)と反応させることで、化合物80(71 mg, 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.85 (tt, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 5.9, 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.54 (br s, 1H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
(化合物81)
実施例78で得られた化合物78(25 mg, 0.066 mmol)をDMF(0.50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)およびヨウ化メチル(0.008 mL, 0.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物81(20 mg, 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 2.01 (tt, J = 6.1, 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
実施例78で得られた化合物78(25 mg, 0.066 mmol)をDMF(0.50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)およびヨウ化メチル(0.008 mL, 0.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、氷冷下で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物81(20 mg, 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 2.01 (tt, J = 6.1, 6.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
(化合物82)
実施例81と同様にして、実施例80で得られた化合物80(25 mg, 0.066 mmol)を炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)およびヨウ化メチル(0.008 mL, 0.1 mmol)で処理し、化合物82(19 mg, 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.91 - 1.96 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.96 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 3H), 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
実施例81と同様にして、実施例80で得られた化合物80(25 mg, 0.066 mmol)を炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)およびヨウ化メチル(0.008 mL, 0.1 mmol)で処理し、化合物82(19 mg, 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 396 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.91 - 1.96 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.96 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 3H), 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
(化合物83)
実施例69で得られた化合物69(40 mg, 0.074 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(1.0 mg, 0.0045 mmol)、炭酸ナトリウム(16 mg, 0.15 mmol)およびフェニルボロン酸(14 mg, 0.12 mmol)を加え、100°Cで3時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、室温で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、化合物83(18 mg, 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 489 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 4.09 (dt, J = 6.0, 7.0 Hz, 2H), 5.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.34 - 7.52 (m, 3H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H).
実施例69で得られた化合物69(40 mg, 0.074 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(1.0 mg, 0.0045 mmol)、炭酸ナトリウム(16 mg, 0.15 mmol)およびフェニルボロン酸(14 mg, 0.12 mmol)を加え、100°Cで3時間撹拌した。反応液を冷却した後、水を加え、室温で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、化合物83(18 mg, 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 489 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 4.09 (dt, J = 6.0, 7.0 Hz, 2H), 5.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.34 - 7.52 (m, 3H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H).
(化合物84)
実施例83と同様にして、実施例68で得られた化合物68(40 mg, 0.074 mmol)を酢酸パラジウムおよび炭酸ナトリウムの存在下、フェニルボロン酸(15 mg, 0.12 mmol)と反応させることで、化合物84(18 mg, 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 442 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 2.00 (tt, J = 6.2, 6.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 3H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.8 Hz, 1H).
実施例83と同様にして、実施例68で得られた化合物68(40 mg, 0.074 mmol)を酢酸パラジウムおよび炭酸ナトリウムの存在下、フェニルボロン酸(15 mg, 0.12 mmol)と反応させることで、化合物84(18 mg, 50%)を得た。
ESI-MS m/z: 442 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 2.00 (tt, J = 6.2, 6.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 3H), 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.8 Hz, 1H).
(化合物85)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)をm-アニスアルデヒド(0.166 mL, 1.36 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(191 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 339 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程2
上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(183 mg, 0.541 mmol)に塩化チオニル(1.2 mL)およびDMF(0.010 mL, 0.13 mmol)を加え、93℃で、1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた沈殿をろ取し、水、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(185 mg, 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 359, 357 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.02 (ddd, J = 2.1, 2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.033 mL, 0.19 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.082 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物85(20 mg, 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 443 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.34 (m, 7H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)をm-アニスアルデヒド(0.166 mL, 1.36 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(191 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 339 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.96 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程2
上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(183 mg, 0.541 mmol)に塩化チオニル(1.2 mL)およびDMF(0.010 mL, 0.13 mmol)を加え、93℃で、1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた沈殿をろ取し、水、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(185 mg, 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 359, 357 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.02 (ddd, J = 2.1, 2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(61 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.033 mL, 0.19 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.082 mL, 0.69 mmol)と反応させることで、化合物85(20 mg, 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 443 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.34 (m, 7H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物86)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)を3-クロロベンズアルデヒド(0.154 mL, 1.36 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(74 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.18 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(70 mg, 0.20 mmol)を塩化チオニル(0.8 mL)およびDMF(0.004 mL, 0.05 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(48 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.32 - 7.60 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(45 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.025 mL, 0.14 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.060 mL, 0.51 mmol)と反応させることで、化合物86(20 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 5H), 7.51 (ddd, J = 1.5, 1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)を3-クロロベンズアルデヒド(0.154 mL, 1.36 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(74 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.18 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(70 mg, 0.20 mmol)を塩化チオニル(0.8 mL)およびDMF(0.004 mL, 0.05 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(48 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.32 - 7.60 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 8.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(45 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.025 mL, 0.14 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.060 mL, 0.51 mmol)と反応させることで、化合物86(20 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 5H), 7.51 (ddd, J = 1.5, 1.5, 7.1 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
(化合物87)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)を3-シアノベンズアルデヒド(179 mg, 1.36 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(86 mg, 38%)を得た。
APCI-MS m/z: 334 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.23 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(82 mg, 0.25 mmol)を塩化チオニル(1.0 mL)およびDMF(0.004 mL, 0.05 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 354, 352 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.085 (s, 3H), 4.091 (s, 3H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(63 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.086 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物87(25 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 1.3, 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(150 mg, 0.681 mmol)を3-シアノベンズアルデヒド(179 mg, 1.36 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(86 mg, 38%)を得た。
APCI-MS m/z: 334 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.23 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(82 mg, 0.25 mmol)を塩化チオニル(1.0 mL)およびDMF(0.004 mL, 0.05 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 354, 352 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.085 (s, 3H), 4.091 (s, 3H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(63 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.086 mL, 0.73 mmol)と反応させることで、化合物87(25 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.25 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 1.3, 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物88)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をp-トルイルアルデヒド(218 mg, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(235 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.89 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(232 mg, 0.720 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.012 mL, 0.15 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン(171 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 343, 341[M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物88(38 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 427 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.15 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をp-トルイルアルデヒド(218 mg, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(235 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.89 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(232 mg, 0.720 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.012 mL, 0.15 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン(171 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 343, 341[M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-メチルフェニル)ビニル]キナゾリン(73 mg, 0.21 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物88(38 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 427 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.39 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.15 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
(化合物89)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をp-アニスアルデヒド(0.219 mL, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(240 mg, 78%)を得た。
APCI-MS m/z: 339 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.11 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(237 mg, 0.700 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.012 mL, 0.15 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(188 mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 359, 357 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物89(18 mg, 21%)を得た。
APCI-MS m/z: 443 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 3H), 7.58 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をp-アニスアルデヒド(0.219 mL, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(240 mg, 78%)を得た。
APCI-MS m/z: 339 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.11 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(237 mg, 0.700 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.012 mL, 0.15 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(188 mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 359, 357 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物89(18 mg, 21%)を得た。
APCI-MS m/z: 443 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 3H), 7.58 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
(化合物90)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を4-クロロベンズアルデヒド(255 mg, 1.81 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(131 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+.
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(129 mg, 0.376 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.007 mL, 0.09 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(95 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.09 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.32 - 7.43 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(73 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物90(43 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を4-クロロベンズアルデヒド(255 mg, 1.81 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(131 mg, 42%)を得た。
APCI-MS m/z: 345, 343 [M+H]+.
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(129 mg, 0.376 mmol)を塩化チオニル(2.0 mL)およびDMF(0.007 mL, 0.09 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(95 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 365, 363, 361 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.09 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.32 - 7.43 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-クロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(73 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物90(43 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 449, 447 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物91)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を4−ホルミル安息香酸 メチルエステル(298 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(295 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+.
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(290 mg, 0.792 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.014 mL, 0.18 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン(272 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.93 (s, 3H), 4.080 (s, 3H), 4.083 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン(268 mg, 0.696 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.135 mL, 0.775 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.330 mL, 2.78 mmol)と反応させることで、化合物91(120 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を4−ホルミル安息香酸 メチルエステル(298 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(295 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+.
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(290 mg, 0.792 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.014 mL, 0.18 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン(272 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.93 (s, 3H), 4.080 (s, 3H), 4.083 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(4-メトキシカルボニルフェニル)ビニル]キナゾリン(268 mg, 0.696 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.135 mL, 0.775 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.330 mL, 2.78 mmol)と反応させることで、化合物91(120 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.57 (m, 2H).
(化合物92)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を6-ホルミル-1.4-ベンゾジオキサン(298 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(276 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+.
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(271 mg, 0.740 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.013 mL, 0.17 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(268 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+.
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物92(20 mg, 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.29 (s, 4H), 5.36 (br t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 5H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を6-ホルミル-1.4-ベンゾジオキサン(298 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(276 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+.
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(271 mg, 0.740 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.013 mL, 0.17 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(268 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+.
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-エチレンジオキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物92(20 mg, 23%)を得た。
APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.29 (s, 4H), 5.36 (br t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.30 (m, 5H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
(化合物93)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(660 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(494 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.48 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.05 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(486 mg, 1.09 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.019 mL, 0.25 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(462 mg, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 465, 463 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.60 (m, 10H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(454 mg, 0.981 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.188 mL, 1.08 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.465 mL, 3.92 mmol)と反応させることで、化合物93(44 mg, 8%)を得た。
APCI-MS m/z: 549 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.09 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.50 (m, 9H), 7.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(660 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(494 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.48 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.05 (br s, 1H).
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(486 mg, 1.09 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.019 mL, 0.25 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(462 mg, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 465, 463 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.60 (m, 10H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(454 mg, 0.981 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.188 mL, 1.08 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.465 mL, 3.92 mmol)と反応させることで、化合物93(44 mg, 8%)を得た。
APCI-MS m/z: 549 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.09 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.50 (m, 9H), 7.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
(化合物94)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3,4-ジクロロベンズアルデヒド(318 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(326 mg, 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 381, 379, 377 [M+H]+.
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(322 mg, 0.854 mmol)を塩化チオニル(4.0 mL)およびDMF(0.015 mL, 0.19 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(280 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 401, 399, 397, 395 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物94(43 mg, 50%)を得た。
APCI-MS m/z: 485, 483, 481 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3,4-ジクロロベンズアルデヒド(318 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(326 mg, 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 381, 379, 377 [M+H]+.
工程2
実施例85の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(322 mg, 0.854 mmol)を塩化チオニル(4.0 mL)およびDMF(0.015 mL, 0.19 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(280 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 401, 399, 397, 395 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,4-ジクロロフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(71 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物94(43 mg, 50%)を得た。
APCI-MS m/z: 485, 483, 481 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 - 7.28 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物95)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)をm-ヒドロキシベンズアルデヒド(333 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(355 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 325 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.79 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 9.61 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程2
上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(355 mg, 1.09 mmol)をピリジン(6 mL)に懸濁し、氷冷下、無水酢酸(0.207 mL, 2.19 mmol)および触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、室温で5時間、次いで90℃で1.5時間攪拌した。さらに、反応液に室温でピリジン(4 mL)および無水酢酸(1.41 mL, 14.9 mmol)を加え、90℃で4時間攪拌した。反応液を放冷後、氷水に注いだ。生じた沈殿をろ取し、水、メタノールで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(337 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.30 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.16 (ddd, J = 2.2, 2.5, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程3
実施例85の工程2と同様にして、上記工程2で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(331 mg, 0.903 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.015 mL, 0.19 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(309 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程4
実施例3と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物95(22 mg, 28%)を得た。
APCI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (m, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 9.56 (s, 1H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)をm-ヒドロキシベンズアルデヒド(333 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(355 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 325 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.79 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 9.61 (br s, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程2
上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(355 mg, 1.09 mmol)をピリジン(6 mL)に懸濁し、氷冷下、無水酢酸(0.207 mL, 2.19 mmol)および触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、室温で5時間、次いで90℃で1.5時間攪拌した。さらに、反応液に室温でピリジン(4 mL)および無水酢酸(1.41 mL, 14.9 mmol)を加え、90℃で4時間攪拌した。反応液を放冷後、氷水に注いだ。生じた沈殿をろ取し、水、メタノールで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(337 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.30 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.16 (ddd, J = 2.2, 2.5, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H).
工程3
実施例85の工程2と同様にして、上記工程2で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(331 mg, 0.903 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)およびDMF(0.015 mL, 0.19 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(309 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程4
実施例3と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(72 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物95(22 mg, 28%)を得た。
APCI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (m, 1H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 9.56 (s, 1H).
(化合物96)
実施例57と同様にして、実施例91で得られる化合物91(134 mg, 0.285 mmol)を水酸化リチウム1水和物(121 mg, 2.88 mmol)で処理し、化合物96(80 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 457 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.41 (m, 2H).
実施例57と同様にして、実施例91で得られる化合物91(134 mg, 0.285 mmol)を水酸化リチウム1水和物(121 mg, 2.88 mmol)で処理し、化合物96(80 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 457 [M+H]+; 1H NMR (CD3OD)δ(ppm): 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.41 (m, 2H).
(化合物97)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-フルオロ-m-アニスアルデヒド(420 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(474 mg, 98%)を得た。
APCI-MS m/z: 357 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 6.95 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.14 (br s, 1H).
工程2
上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.842 mmol)をトルエン(3 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(0.785 mL, 8.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147 mL, 0.844 mmol)を加え、120℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿物をろ取し、水およびトルエンで順次洗浄した後、減圧下加熱乾燥し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(256 mg, 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 377, 375 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.96 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.07 - 7.33 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物97(50 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.49 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 - 7.18 (m, 3H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-フルオロ-m-アニスアルデヒド(420 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(474 mg, 98%)を得た。
APCI-MS m/z: 357 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 6.95 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.14 (br s, 1H).
工程2
上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.842 mmol)をトルエン(3 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(0.785 mL, 8.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147 mL, 0.844 mmol)を加え、120℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿物をろ取し、水およびトルエンで順次洗浄した後、減圧下加熱乾燥し、4-クロロ-2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(256 mg, 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 377, 375 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.96 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 7.07 - 7.33 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物97(50 mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.49 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 - 7.18 (m, 3H), 7.21 - 7.31 (m, 4H), 7.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物98)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-フルオロ-p-アニスアルデヒド(420 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(414 mg, 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 357 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.842 mmol)をオキシ塩化リン(0.785 mL, 8.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147 mL, 0.844 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(293 mg, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 377, 375 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.94 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.99 (dd, J = 8.4, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 4H), 7.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物98(53 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-フルオロ-p-アニスアルデヒド(420 mg, 2.72 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(414 mg, 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 357 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.842 mmol)をオキシ塩化リン(0.785 mL, 8.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.147 mL, 0.844 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(293 mg, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 377, 375 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.94 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.99 (dd, J = 8.4, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 4H), 7.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物98(53 mg, 62%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
(化合物99)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.82 mmol)を3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(712 mg, 3.63 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(635 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 399 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.71 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.07 (br s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.753 mmol)をオキシ塩化リン(0.702 mL, 7.53 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.131 mL, 0.752 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(283 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 419, 417 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.92 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物99(49 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 503 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 3H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(400 mg, 1.82 mmol)を3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(712 mg, 3.63 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(635 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 399 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.71 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 12.07 (br s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.753 mmol)をオキシ塩化リン(0.702 mL, 7.53 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.131 mL, 0.752 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(283 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 419, 417 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.92 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物99(49 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 503 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 3H), 7.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物100)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(465 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(455 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 375, 373 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.805 mmol)をオキシ塩化リン(0.750 mL, 8.05 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.140 mL, 0.804 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(263 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 395, 393, 391 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.91 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物100(49 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 479, 477 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.39 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(465 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(455 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 375, 373 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.805 mmol)をオキシ塩化リン(0.750 mL, 8.05 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.140 mL, 0.804 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(263 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 395, 393, 391 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.91 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物100(49 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 479, 477 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.39 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物101)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(453 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(409 mg, 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 369 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(245 mg, 0.665 mmol)をオキシ塩化リン(0.759 mL, 8.14 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.142 mL, 0.815 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(213 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 389, 387 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.33 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
工程3
実施例3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物101(66 mg, 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 4H), 7.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(453 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(409 mg, 81%)を得た。
APCI-MS m/z: 369 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(245 mg, 0.665 mmol)をオキシ塩化リン(0.759 mL, 8.14 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.142 mL, 0.815 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(213 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 389, 387 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.33 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H).
工程3
実施例3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(70 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物101(66 mg, 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 473 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 4H), 7.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.57 (m, 2H).
(化合物102)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3-ニトロベンズアルデヒド(275 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(230 mg, 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 354 [M+H]+.; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(216 mg, 0.611 mmol)をオキシ塩化リン(0.570 mL, 6.12 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.107 mL, 0.614 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン(203 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 374, 372 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.095 mL, 0.80 mmol)と反応させることで、化合物102(62 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 458 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.06 (br t, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.43 - 8.49 (m, 3H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3-ニトロベンズアルデヒド(275 mg, 1.82 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(230 mg, 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 354 [M+H]+.; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(216 mg, 0.611 mmol)をオキシ塩化リン(0.570 mL, 6.12 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.107 mL, 0.614 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン(203 mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z: 374, 372 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ニトロフェニル)ビニル]キナゾリン(74 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.095 mL, 0.80 mmol)と反応させることで、化合物102(62 mg, 68%)を得た。
APCI-MS m/z: 458 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.06 (br t, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.43 - 8.49 (m, 3H).
(化合物103)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.300 mL, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(295 mg, 73%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 2H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(285 mg, 0.641 mmol)をオキシ塩化リン(0.598 mL, 6.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112 mL, 0.643 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(199 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 465, 463 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.16 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.031 mL, 0.18 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.076 mL, 0.64 mmol)で処理し、化合物103(31 mg, 35%)を得た。
APCI-MS m/z: 549 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.39 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.57 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.300 mL, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(295 mg, 73%)を得た。
APCI-MS m/z: 445 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.01 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 2H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(285 mg, 0.641 mmol)をオキシ塩化リン(0.598 mL, 6.42 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112 mL, 0.643 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(199 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 465, 463 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 4.00 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.16 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.031 mL, 0.18 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.076 mL, 0.64 mmol)で処理し、化合物103(31 mg, 35%)を得た。
APCI-MS m/z: 549 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.39 (br t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.33 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 8.57 (m, 2H).
(化合物104)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をピリジン-3-アルデヒド(0.171 mL, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(188 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 310 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.23 (br s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(175 mg, 0.566 mmol)をオキシ塩化リン(0.526 mL, 5.64 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.098 mL, 0.56 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン(156 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 330, 328 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.04 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.22 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.042 mL, 0.24 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.103 mL, 0.868 mmol)で処理し、化合物104(33 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 414 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.42 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.59 (m, 3H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)をピリジン-3-アルデヒド(0.171 mL, 1.81 mmol)と縮合させ、6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(188 mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 310 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.23 (br s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン-4(3H)-オン(175 mg, 0.566 mmol)をオキシ塩化リン(0.526 mL, 5.64 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.098 mL, 0.56 mmol)で処理し、4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン(156 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 330, 328 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.08 (s, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.04 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-[2-(E)-(3-ピリジル)ビニル]キナゾリン(71 mg, 0.22 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.042 mL, 0.24 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.103 mL, 0.868 mmol)で処理し、化合物104(33 mg, 37%)を得た。
APCI-MS m/z: 414 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.42 (br t, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.52 - 8.59 (m, 3H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
(化合物105)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を5-クロロ-2-チオフェンカルボキサアルデヒド(0.194 mL, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(182 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 351, 349 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 0.7, 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 12.11 (br s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(168 mg, 0.482 mmol)をオキシ塩化リン(0.449 mL, 4.82 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.084 mL, 0.48 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(156 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 371, 369, 367 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.06 (s, 6H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 0.7, 15.5 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(73 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.095 mL, 0.80 mmol)と反応させることで、化合物105(50 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 455, 453 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(200 mg, 0.908 mmol)を5-クロロ-2-チオフェンカルボキサアルデヒド(0.194 mL, 1.82 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(182 mg, 57%)を得た。
APCI-MS m/z: 351, 349 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 0.7, 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 12.11 (br s, 1H).
工程2
実施例97の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(168 mg, 0.482 mmol)をオキシ塩化リン(0.449 mL, 4.82 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.084 mL, 0.48 mmol)で処理し、4-クロロ-2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(156 mg, 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 371, 369, 367 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.06 (s, 6H), 6.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 0.7, 15.5 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(5-クロロ-2-チエニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(73 mg, 0.20 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.095 mL, 0.80 mmol)と反応させることで、化合物105(50 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 455, 453 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 5.38 (br t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 3H), 7.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物106)
実施例96で得られた化合物96(20 mg, 0.044 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、氷冷下、EDCI (12 mg, 0.063 mmol)およびHOBt (8.4 mg, 0.055 mmol)を加え、0.5時間攪拌した後、ピロリジン(0.005 mL, 0.006 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌後、更にピロリジン(0.005 mL, 0.006 mmol)を加え、20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、化合物106(6.5 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 510 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.86 - 2.02 (m, 4H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.44 (br t, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
実施例96で得られた化合物96(20 mg, 0.044 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、氷冷下、EDCI (12 mg, 0.063 mmol)およびHOBt (8.4 mg, 0.055 mmol)を加え、0.5時間攪拌した後、ピロリジン(0.005 mL, 0.006 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌後、更にピロリジン(0.005 mL, 0.006 mmol)を加え、20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、化合物106(6.5 mg, 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 510 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.86 - 2.02 (m, 4H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.44 (br t, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物107)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-ヒドロキシベンズアルデヒド(333 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(338 mg, 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 325 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.08 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(317 mg, 0.977 mmol)をピリジン(10 mL)および触媒量のDMAPの存在下、無水酢酸(0.922 mL, 9.77 mmol)と反応させることで、2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(302 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.91 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.18 (br s, 1H).
工程3
実施例97の工程2と同様にして、上記工程2で得られた2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(297 mg, 0.811 mmol)をオキシ塩化リン(0.756 mL, 8.11 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.141 mL, 0.809 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(230 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程4
実施例1の工程3と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(154 mg, 0.400 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.077 mL, 0.44 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.190 mL, 1.60 mmol)と反応させることで、化合物107(108 mg, 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.97 (br t, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 9.72 (br s, 1H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られた6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を4-ヒドロキシベンズアルデヒド(333 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(4-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(338 mg, 77%)を得た。
APCI-MS m/z: 325 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.08 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(4-ヒドロキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(317 mg, 0.977 mmol)をピリジン(10 mL)および触媒量のDMAPの存在下、無水酢酸(0.922 mL, 9.77 mmol)と反応させることで、2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(302 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z: 367 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.91 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.18 (br s, 1H).
工程3
実施例97の工程2と同様にして、上記工程2で得られた2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(297 mg, 0.811 mmol)をオキシ塩化リン(0.756 mL, 8.11 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.141 mL, 0.809 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(230 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 387, 385 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H).
工程4
実施例1の工程3と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(4-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(154 mg, 0.400 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.077 mL, 0.44 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.190 mL, 1.60 mmol)と反応させることで、化合物107(108 mg, 63%)を得た。
APCI-MS m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.97 (br t, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 9.72 (br s, 1H).
(化合物108)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られる6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(415 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(336 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 355 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.94 - 7.08 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H), 12.09 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(319 mg, 0.900 mmol)をピリジン(10 mL)および触媒量のDMAPの存在下、無水酢酸(0.849 mL, 9.00 mmol)と反応させることで、2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(336 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 397 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.1, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.00 (br s, 1H).
工程3
実施例97の工程2と同様にして、上記工程2で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(328 mg, 0.827 mmol)をオキシ塩化リン(0.771 mL, 8.27 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.144 mL, 0.827 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(324 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 417, 415 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (s, 6H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程4
実施例1の工程3と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物108(62 mg, 76%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (br t, 1H), 5.77 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 4H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、国際公開第99/09986号に記載の方法によって得られる6,7-ジメトキシ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 1.36 mmol)を3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(415 mg, 2.73 mmol)と縮合させ、2-[2-(E)-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(336 mg, 70%)を得た。
APCI-MS m/z: 355 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.94 - 7.08 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H), 12.09 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程2と同様にして、上記工程1で得られた2-[2-(E)-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(319 mg, 0.900 mmol)をピリジン(10 mL)および触媒量のDMAPの存在下、無水酢酸(0.849 mL, 9.00 mmol)と反応させることで、2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(336 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 397 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.1, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 12.00 (br s, 1H).
工程3
実施例97の工程2と同様にして、上記工程2で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(328 mg, 0.827 mmol)をオキシ塩化リン(0.771 mL, 8.27 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.144 mL, 0.827 mmol)で処理し、2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(324 mg, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 417, 415 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.34 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (s, 6H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
工程4
実施例1の工程3と同様にして、上記工程3で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.18 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035 mL, 0.20 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.090 mL, 0.76 mmol)と反応させることで、化合物108(62 mg, 76%)を得た。
APCI-MS m/z: 459 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.42 (br t, 1H), 5.77 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 4H), 7.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 (m, 2H).
(化合物109)
実施例1の工程3と同様にして、実施例95の工程3で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.059 mL, 0.77 mmol)と反応させることで、化合物109(26 mg, 35%)を得た。
APCI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.89 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.64 (br s, 1H), 6.86 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例95の工程3で得られた2-[2-(E)-(3-アセトキシフェニル)ビニル]-4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(74 mg, 0.19 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.037 mL, 0.21 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.059 mL, 0.77 mmol)と反応させることで、化合物109(26 mg, 35%)を得た。
APCI-MS m/z: 382 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.89 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.64 (br s, 1H), 6.86 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H).
(化合物110)
実施例1の工程3と同様にして、実施例87の工程2で得られる4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.033 mL, 0.19 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.052 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物110(32 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 391 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.95 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.86 (br t, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 3H).
実施例1の工程3と同様にして、実施例87の工程2で得られる4-クロロ-2-[2-(E)-(3-シアノフェニル)ビニル]-6,7-ジメトキシキナゾリン(60 mg, 0.17 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.033 mL, 0.19 mmol)の存在下、3-アミノ-1-プロパノール(0.052 mL, 0.68 mmol)と反応させることで、化合物110(32 mg, 48%)を得た。
APCI-MS m/z: 391 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.95 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.86 (br t, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.78 - 7.87 (m, 3H).
(化合物111)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、実施例61の工程2で得られた6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)をピペロナール(926 mg, 6.17 mmol)と縮合させ、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(1.58 g, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 329, 327 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.29 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程4と同様にして、上記工程1で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.918 mmol)をオキシ塩化リン(0.86 mL, 9.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.160 mL, 0.919 mmol)で処理することで、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4,6-ジクロロキナゾリン(285 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 349, 347, 345 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4,6-ジクロロキナゾリン(50 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.051 mL, 0.29 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.034 mL, 0.29 mmol)と反応させることで、化合物111(58 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 433, 431 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (dt, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、実施例61の工程2で得られた6-クロロ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 5.14 mmol)をピペロナール(926 mg, 6.17 mmol)と縮合させ、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(1.58 g, 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 329, 327 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.29 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程4と同様にして、上記工程1で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.918 mmol)をオキシ塩化リン(0.86 mL, 9.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.160 mL, 0.919 mmol)で処理することで、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4,6-ジクロロキナゾリン(285 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 349, 347, 345 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4,6-ジクロロキナゾリン(50 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.051 mL, 0.29 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.034 mL, 0.29 mmol)と反応させることで、化合物111(58 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 433, 431 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (dt, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.24 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H).
(化合物112)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、実施例65の工程2で得られた6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.18 mmol)をピペロナール(753 mg, 5.02 mmol)と縮合させ、6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)キナゾリン-4(3H)-オン(1.45 g, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 373, 371 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程4と同様にして、上記工程1で得られた6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.808 mmol)をオキシ塩化リン(0.75 mL, 8.1 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.141 mL, 0.809 mmol)と処理することで、6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロキナゾリン(271 mg, 86%)を得た。
APCI-MS m/z: 393, 391, 389 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロキナゾリン(50 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.045 mL, 0.26 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.030 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物112(52 mg, 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 477, 475 [M+H]+; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (dt, J = 5.9, 7.0 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、実施例65の工程2で得られた6-ブロモ-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 4.18 mmol)をピペロナール(753 mg, 5.02 mmol)と縮合させ、6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)キナゾリン-4(3H)-オン(1.45 g, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 373, 371 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.40 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程4と同様にして、上記工程1で得られた6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)キナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.808 mmol)をオキシ塩化リン(0.75 mL, 8.1 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.141 mL, 0.809 mmol)と処理することで、6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロキナゾリン(271 mg, 86%)を得た。
APCI-MS m/z: 393, 391, 389 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.3 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた6-ブロモ-2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロキナゾリン(50 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.045 mL, 0.26 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.030 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物112(52 mg, 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 477, 475 [M+H]+; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (dt, J = 5.9, 7.0 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H).
(化合物113)
工程1
実施例1の工程1と同様にして、実施例69の工程2で得られた6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 3.50 mmol)をピペロナール(630 mg, 4.20 mmol)と縮合させ、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(1.33 g, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 419 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.34 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程4と同様にして、上記工程1で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.918 mmol)をオキシ塩化リン(0.86 mL, 9.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.160 mL, 0.919 mmol)で処理することで、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(285 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 437 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 1.7 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.027 mL, 0.23 mmol)と反応させることで、化合物113(55 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 523 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (dt, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H).
工程1
実施例1の工程1と同様にして、実施例69の工程2で得られた6-ヨード-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.00 g, 3.50 mmol)をピペロナール(630 mg, 4.20 mmol)と縮合させ、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(1.33 g, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 419 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 6.08 (s, 2H), 6.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.34 (br s, 1H).
工程2
実施例61の工程4と同様にして、上記工程1で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(300 mg, 0.918 mmol)をオキシ塩化リン(0.86 mL, 9.2 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.160 mL, 0.919 mmol)で処理することで、2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(285 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 437 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.02 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.7, 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 1.7 Hz, 1H).
工程3
実施例1の工程3と同様にして、上記工程2で得られた2-(E)-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルビニル)-4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.12 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.040 mL, 0.23 mmol)の存在下、4-(2-アミノエチル)ピリジン(0.027 mL, 0.23 mmol)と反応させることで、化合物113(55 mg, 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 523 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (dt, J = 5.9, 7.1 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 2H).
錠剤(化合物117)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物117、40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20mgを含有する)を得る。
処方 化合物117 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物117、40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20mgを含有する)を得る。
処方 化合物117 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
注射剤(化合物31)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物31、1gおよびD−マンニトール5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6以下に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2mgを含有する)を得る。
処方 化合物31 2 mg
D−マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
参考例1
4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩
工程1
4-ピリジンプロパノール(500 mg, 3.64 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン(1.15 g, 4.38 mmol)、フタルイミド(0.644 g, 4.38 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.75 mL, 4.20 mmol)を加え、室温で5.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を12連並列分取クロマトグラフィー(山善:Hi-FlashTM column、n-ヘキサン→n-ヘキサン/酢酸エチル=3/7)にて精製した後、エタノールでトリチュレーションし、N-[3-(4-ピリジル)プロピル]フタルイミド(349 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 267 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.06 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.46 (m, 2H).
工程2
上記工程1で得られたN-[3-(4-ピリジル)プロピル]フタルイミド(345 mg, 1.30 mmol)をエタノール(3 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶媒に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.63 mL, 12 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。生じた沈殿をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をHP20レジン(水で洗浄後、水/メタノール=4/1→1/1で溶出)にて精製し、得られた溶出液に1 mol/L塩酸(6mL)を加えた。減圧下濃縮し、4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩(248 mg, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 137 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.24 (br s, 3H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
参考例2
4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾール塩酸塩
工程1
参考例1の工程1と同様にして、4-メチル-5-チアゾールエタノール(500 mg, 3.49 mmol)をトリフェニルホスフィン(1.10 g, 4.19 mmol)、フタルイミド(0.616 g, 4.19 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.67 mL, 4.01 mmol)で処理し、N-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]フタルイミド(425 mg, 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 273 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.38 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
工程2
参考例1の工程2と同様にして、上記工程1で得られたN-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]フタルイミド(413 mg, 1.52 mmol)をヒドラジン1水和物(0.74 mL, 14 mmol)、次いで1 mol/L塩酸(6mL)で処理し、4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾールの塩酸塩(247 mg)を得た。
APCI-MS m/z: 143 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.12 (br s, 3H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例3
(化合物114)
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(45 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.044 mL, 0.25 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.026 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物114(42 mg, 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 400, 398 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例4
(化合物115)
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(40 mg, 0.099 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.034 mL, 0.20 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.020 mL, 0.19 mmol)と反応させることで、化合物115(38 mg, 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 444, 442 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例5
(化合物116)
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.11 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.017 mL, 0.22 mmol)と反応させることで、化合物116(53 mg, 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 490 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.73 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
参考例6
(化合物117)
国際公開第99/09986号に記載の方法によって化合物117を得た。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物31、1gおよびD−マンニトール5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを6以下に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2mgを含有する)を得る。
処方 化合物31 2 mg
D−マンニトール 10 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
参考例1
4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩
工程1
4-ピリジンプロパノール(500 mg, 3.64 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン(1.15 g, 4.38 mmol)、フタルイミド(0.644 g, 4.38 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.75 mL, 4.20 mmol)を加え、室温で5.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を12連並列分取クロマトグラフィー(山善:Hi-FlashTM column、n-ヘキサン→n-ヘキサン/酢酸エチル=3/7)にて精製した後、エタノールでトリチュレーションし、N-[3-(4-ピリジル)プロピル]フタルイミド(349 mg, 36%)を得た。
APCI-MS m/z: 267 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.06 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.46 (m, 2H).
工程2
上記工程1で得られたN-[3-(4-ピリジル)プロピル]フタルイミド(345 mg, 1.30 mmol)をエタノール(3 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶媒に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.63 mL, 12 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。生じた沈殿をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をHP20レジン(水で洗浄後、水/メタノール=4/1→1/1で溶出)にて精製し、得られた溶出液に1 mol/L塩酸(6mL)を加えた。減圧下濃縮し、4-(3-アミノプロピル)ピリジン2塩酸塩(248 mg, 91%)を得た。
APCI-MS m/z: 137 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.24 (br s, 3H), 8.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
参考例2
4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾール塩酸塩
工程1
参考例1の工程1と同様にして、4-メチル-5-チアゾールエタノール(500 mg, 3.49 mmol)をトリフェニルホスフィン(1.10 g, 4.19 mmol)、フタルイミド(0.616 g, 4.19 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(40%トルエン溶液、1.67 mL, 4.01 mmol)で処理し、N-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]フタルイミド(425 mg, 45%)を得た。
APCI-MS m/z: 273 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.38 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
工程2
参考例1の工程2と同様にして、上記工程1で得られたN-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]フタルイミド(413 mg, 1.52 mmol)をヒドラジン1水和物(0.74 mL, 14 mmol)、次いで1 mol/L塩酸(6mL)で処理し、4-メチル-5-(2-アミノエチル)チアゾールの塩酸塩(247 mg)を得た。
APCI-MS m/z: 143 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.12 (br s, 3H), 9.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例3
(化合物114)
実施例1の工程3と同様にして、実施例61の工程4で得られた4,6-ジクロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(45 mg, 0.13 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.044 mL, 0.25 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.026 mL, 0.25 mmol)と反応させることで、化合物114(42 mg, 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 400, 398 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.75 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例4
(化合物115)
実施例1の工程3と同様にして、実施例65の工程4で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]キナゾリン(40 mg, 0.099 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.034 mL, 0.20 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.020 mL, 0.19 mmol)と反応させることで、化合物115(38 mg, 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 444, 442 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.76 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例5
(化合物116)
実施例1の工程3と同様にして、実施例69の工程4で得られた4-クロロ-2-[2-(E)-(3,5-ジメトキシフェニル)ビニル]-6-ヨードキナゾリン(50 mg, 0.11 mmol)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.038 mL, 0.22 mmol)の存在下、ジエチルアミン(0.017 mL, 0.22 mmol)と反応させることで、化合物116(53 mg, 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 490 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.73 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 6.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
参考例6
(化合物117)
国際公開第99/09986号に記載の方法によって化合物117を得た。
Claims (19)
- 一般式(I)
[式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、−CONR7R8(式中、R7およびR8は同一または異なって水素原子、低級アルキルまたはアラルキルを表すか、またはR7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す)、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルカノイルまたは−SO2NR9R10(式中、R9およびR10は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表すか、またはR9とR10が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を表す)を表すか、またはR1と隣接する炭素原子上のR2が一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは1〜3の整数を表す)を表し、
R3は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し
R4は水素原子または
−Y−R11(式中、Yは単結合または置換もしくは非置換のアルキレンを表し、R11は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す)を表すか、
またはR3とR4が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
R5は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基を表す]
で表される4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する哺乳類のラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤。 - R3が水素原子である請求項1記載のmTOR阻害剤。
- R4が−Y−R11(式中、YおよびR11はそれぞれ前記と同義である)である請求項1または2記載のmTOR阻害剤。
- Yが置換もしくは非置換のアルキレンであり、R11がヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂肪族複素環基である請求項3記載のmTOR阻害剤。
- R1およびR2が同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノまたは低級アルカノイルアミノである請求項1〜4のいずれかに記載のmTOR阻害剤。
- R5が置換もしくは非置換のフェニルである請求項1〜5のいずれかに記載のmTOR阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 一般式(IA)
[式中、(i)R1AおよびR2Aは同一または異なって低級アルコキシを表すか、もしくは一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表すか、または(ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニル、アミノもしくは低級アルカノイルアミノを表し、
(i)R1AおよびR2Aが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表すとき、
(a)R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11A(式中、nは0〜4の整数を表し、R11Aはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、スルファモイルおよび低級アルキルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいアリールまたは低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基を表す)を表すか、または(b)R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11B(式中、nは前記と同義であり、R11Bはオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシを表す)を表すか、もしくはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
(a)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)であるとき、
R5Aはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ピロリジノカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル、ベンゾジオキサニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
(b)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)であるか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成するとき、
R5Aは3,5−ジメトキシフェニル、3−ヒドロキシフェニルまたは3−シアノフェニルを表し、
(ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノであるとき、
R3Aは水素原子を表し、R4Aは−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)または−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)を表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、
R5Aは3,5−ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソニルまたはベンゾジオキサニルを表す]
で表される4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - (i)R1AおよびR2Aが同一または異なって低級アルコキシであるか、または一緒になって−O−(CH2)m−O−(式中、mは前記と同義である)を表す請求項9記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- (a)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)である請求項10記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R11Aが低級アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項11記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R5Aがハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである請求項10〜12のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- (b)R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)を表すか、またはR3AとR4Aが隣接する窒素原子と一緒になってオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルおよびカルボキシからなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する請求項10記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- (ii)R1AおよびR2Aの一方が水素原子であり、他方がヒドロキシ、ハロゲン、アミノまたは低級アルカノイルアミノである請求項9記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R3Aが水素原子であり、R4Aが−(CH2)n−R11A(式中、nおよびR11Aはそれぞれ前記と同義である)または−(CH2)n−R11B(式中、nおよびR11Bはそれぞれ前記と同義である)である請求項15記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項9〜16のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するmTOR阻害剤。
- 請求項9〜16のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
- 請求項9〜16のいずれかに記載の4−アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
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