JP2005511602A - アントラニル酸アミドおよびｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は式Ｉ
【化１】
Figure 2005511602

［式中、R1はHまたは低級アルキルを表し、R2はHまたは低級アルキルを表し、R3はペルフルオロ低級アルキルを表し、XはOまたはSである］のアントラニル酸アミド誘導体、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、かかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩；その製造方法、ヒトまたは動物身体の処置のためのその適用、特に腫瘍などの腫瘍性疾患、網膜症または加齢性黄斑変性の処置のための、単独または1以上の他の医薬活性化合物との併用によるその使用；動物、特にヒトにおいてかかる疾患を処置する方法、および腫瘍性疾患、網膜症または加齢性黄斑変性の処置用医薬製剤の製造のためのかかる化合物の単独または1以上の他の医薬活性化合物との併用による使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は新規なるアントラニル酸アミド誘導体、その製造方法、ヒトまたは動物身体の処置方法におけるその適用、特に腫瘍などの腫瘍性疾患、網膜症および加齢性黄斑変性の処置のための、単独または1以上の他の医薬活性化合物との併用によるその使用、動物、特にヒトにおいてかかる疾患を処置する方法、および腫瘍性疾患、網膜症および加齢性黄斑変性の処置用医薬製剤(医薬)の製造のためのかかる化合物の単独または1以上の他の医薬活性化合物との併用による使用に関する。
ある種の疾病は、脱調節脈管形成に関連することが知られており、例えば網膜症(糖尿病性網膜症を含む)などの眼の新脈管形成によって引き起こされる疾患、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患(リウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、特に慢性関節リウマチなどの関節炎、またはその他の慢性炎症性疾患(慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症)、特に腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液性腫瘍(白血病など)がある。
胚発達期、通常の成長期、および多様な病理学的異常および疾患において血管系およびその構成要素の増殖と分化を調節するネットワークの中心に、ジスルフィド結合した46kDaの二量体糖タンパク質である「血管内皮細胞増殖因子」(VEGF)として知られる脈管形成因子が、その細胞受容体を伴って存在している(Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]参照)。
VEGF受容体はトランスメンブラン受容体チロシンキナーゼである。VEGF受容体には種々のタイプが知られており、例えばVEGFR-1、VEGFR-2、およびVEGFR-3がある。
多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は高レベルのVEGFおよびその受容体を発現する。このことは、腫瘍細胞によって放出されるVEGFが毛細血管の増殖および腫瘍内皮の増殖をパラ分泌様式で刺激でき、従って血液供給の向上によって腫瘍増殖を加速化し得るという仮説を導いた。腫瘍脈管形成因子としてのVEGFの役割の直接的証拠は、抗体によりVEGF活性が阻害された研究から得られた。
脈管形成は最大径が約1〜2mmを超えて増殖した腫瘍には絶対必要条件であると考えられ、この限界までは酸素および栄養素は拡散によって腫瘍細胞に供給される。
3つの主要な機構が腫瘍に対する脈管形成阻害剤の活性に重要な役割を果たしている：1)血管休止腫瘍への血管、特に毛細血管の増殖の阻害、その結果、アポトーシスと増殖の間で達するバランスによって正味の腫瘍増殖がなくなる；2)腫瘍への血流および腫瘍からの血流がなくなることによって腫瘍細胞の移動を防げる；また、3)内皮細胞増殖が阻害されて、通常血管を裏打ちしている内皮細胞により、周辺組織へ及ぶパラ分泌増殖刺激作用が無効になる。
WO00/27820では、アントラニル酸アミド種に属する化合物が記載されており、これらの化合物はVEGF受容体チロシンキナーゼの活性、腫瘍増殖、およびVEGF依存性の細胞増殖を阻害することが報告されている。
今般、驚くことに、以下に記載される式Ｉのアントラニル酸アミド誘導体は、有利な薬理特性を有し、かつ、例えばVEGF受容体チロシンキナーゼの活性、腫瘍増殖およびVEGF依存性の細胞増殖を阻害することが分かった。
式Ｉのアントラニル酸アミド誘導体は例えば、疾病の処置、特に脈管形成および／またはVEGF受容体チロシンキナーゼの阻害が有用な作用を示す疾患の処置において、また予防において用いるのが好適である。
本発明は式Ｉ
Figure 2005511602
 ［式中、
R1はHまたは低級アルキルを表し、
R2はHまたは低級アルキルを表し、
R3はペルフルオロ低級アルキルを表し、
XはOまたはSである］
のアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩に関する。
以上また以下で用いられる一般的な用語は好ましくは、本開示の範囲内で特に断りのない限り次の意味を持つ。
接頭の「低級」は最大7(7を含む)個まで、特には最大4(4を含む)個までの炭素原子を有する基を表し、この対象となる基は直鎖であっても、1または複数の分枝を有する分枝状であってもよい。
化合物、塩などに関して複数形が用いられる場合、これは単一の化合物、塩なども意味するものとする。
不斉炭素原子(例えばR9が低級アルキルである式Ｉの化合物では)はいずれも(R)-、(S)-、または(R,S)-配置で存在してもよく、好ましくは(R)-または(S)-配置である。従ってこれらの化合物は異性体の混合物として存在してもよいし、純粋な異性体として存在してもよく、好ましくは鏡像異性体として純粋なジアステレオマーとして存在する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の可能な互変異性体に関する。本明細書において「互変異性体」とは、特にR1がHを表し、XがOまたはSを表す式Ｉの化合物に関するものであり、これらの化合物はまた全体的でなくともある程度まで、以下に示される互変異性体形態(I-互変異性体)で存在してもよい(なお、さらなる基および記号は本明細書に定義されるような意味を持つ)。
Figure 2005511602
好ましい実施形態では、アルキルは最大12個までの炭素原子を有し、特には低級アルキルである。
低級アルキルは好ましくは、1(1を含む)〜7(7を含む)個の、好ましくは1(1を含む)〜4(4を含む)個の炭素原子を有するアルキルであり、直鎖であっても分枝状であってもよく、好ましくは低級アルキルは、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどのブチル、n-プロピルもしくはイソプロピルなどのプロピル、エチルであり、好ましくはメチルである。
本明細書において「ペルフルオロ低級アルキル」とは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換された低級アルキル基を意味する。
ハロゲンは特に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特にはフッ素、塩素、または臭素である。
かかる塩は例えば、塩基性の窒素原子を有する式Ｉの化合物、特に医薬上許容される塩から、好ましくは有機または無機酸を用いて酸付加塩として形成される。好適な無機酸としては例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸がある。好適な有機酸としては例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、2-、3-もしくは4-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル、N-エチルもしくはN-プロピルスルファミン酸、またはアスコルビン酸などのその他の有機プロトン酸がある。
単離または精製目的では、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸、または過塩素酸も使用できる。治療用途では、医薬上許容される塩または遊離化合物のみが使用され(医薬製剤の形態で適用できる場合)、ゆえにこれらは好ましい。
例えば新規化合物の精製または同定において、新規化合物の遊離型のものと、中間体として使用できる塩を含め、それらの塩の形態のものとの間の密接な関係の点で、以上また以下で遊離化合物という場合には、適当でありかつ便宜であれば、対応する塩もさすものと理解される。
式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシドは、以上また以下で記載されるように有用な薬理特性を有する。
VEGF受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤としての本発明の化合物の効力は以下のようにして証明することができる。
VEGF受容体チロシンキナーゼに対する活性に関する試験
この試験はFlt-1 VEGF受容体チロシンキナーゼを用いて行う。詳細な手順は以下の通り：20mMのTrisHCl pH7.5中のキナーゼ溶液30μl(Flt-1キナーゼドメイン10ng, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])、3mM二塩化マンガン(MnCl2)、3mM塩化マグネシウム(MgCl2)、10μMバナジウム酸ナトリウム、0.25mg/mlポリエチレングリコール(PEG)20000、1mMジチオスレイトールおよび3μg/μlポリ(Glu, Tyr)4:1(Sigma, Buchs, Switzerland)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1%ジメチルスルホキシド、および0〜100μMの試験化合物を室温で10分間インキュベートする。次ぎに10μlの0.25Mエチレンジアミンテトラアセテート(EDTA)、pH7を添加して反応を停止させた。マルチチャネル・ディスペンサー(LAB SYSTEMS, USA)を用い、20μlアリコートを、Milliporeマクロタイターフィルターマニホールドを通してPVDF(ポリ二フッ化ビニル)Immobilon Pメンブラン(Millipore, USA)に適用し、真空装置に接続する。完全に液体が除去されたら、メンブランを、0.5%リン酸(H3PO4)を含んだ浴槽で4回、エタノールで1回、振盪しながら各10分間インキュベートして連続洗浄し、その後、ヒューレットパッカード・トップカウント・マニホールドに取り付け、Microscint(登録商標)(β-シンチレーションカウンター溶液)10μlを加えた後に放射活性を測定する。3種類の濃度(基本的に0.01、0.1および1μmol)の各化合物の阻害に対するパーセンテージの線形回帰分析によってIC50値を求める。式Ｉの化合物で認められるIC50値は0.001〜1μMの範囲、好ましくは0.001〜0.1μMの範囲である。
本発明の化合物の抗腫瘍作用は以下のようにしてインビボにおいて証明できる。
ヌードマウス異種移植モデルにおけるインビボ活性：雌BALB/cヌードマウス(8〜12週齢)(Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland)は無菌条件下で水および餌を任意に与えて維持する。腫瘍は、マウスに腫瘍細胞(例えば、Du 145前立腺癌腫細胞系統(ATCC受託番号HTB 81;Cancer Research 37, 4049-58(1978)参照))を皮下注射するか、あるいはForene(登録商標)(Abbott, Switzerland)麻酔下で13ゲージ套管針を用いてマウスの左わき腹に腫瘍断片(約25mg)を皮下埋植することによって誘導した。試験化合物での処置は、腫瘍が平均体積100mm3に達して間もなく開始する。腫瘍増殖は、2つの垂直軸の長さを測定することにより1週間に2、3回、および最後の処置から24時間後に測定する。公開されている方法に従って腫瘍体積を算出する(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]参照)。抗腫瘍作用は処置された個体の腫瘍体積の平均増加量を非処置個体(対照)の腫瘍体積の平均増加量で割って、100をかけたものとして求め、T/C%で表す。腫瘍退縮率(%で示す)は、処置開始時の平均腫瘍体積に対する最小平均腫瘍体積として報告される。試験化合物は毎日、胃管栄養法で投与する。
別法として同じ方法で他の細胞系統を使用してもよい。例えば：
・MCF-7乳腺癌細胞系統(ATCC受託番号HTB 22; J. Natl. Cancer Inst.(Bethesda) 51, 1409-16 [1973]も参照)；
・MDA-MB 468乳腺癌細胞系統(ATCC受託番号HTB 132; In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照)；
・MDA-MB 231乳腺癌細胞系統(ATCC受託番号HTB 26; J. Natl. Cancer Inst.(Bethesda) 53, 661-74 [1974]も参照)；
・Colo 205結腸癌細胞系統(ATCC受託番号CCL 222; Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照)；
・HCT 116結腸癌細胞系統(ATCC受託番号CCL 247; Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]も参照)；
・DU145前立腺癌細胞系統DU 145(ATCC受託番号HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]も参照)；および
・PC-3前立腺癌細胞系統PC-3(ATCC受託番号CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照)。
VEGF誘導性のKDR受容体自己リン酸化の阻害は細胞におけるさらなるインビトロ実験で確認できる。すなわち、ヒトVEGF受容体(KDR)を恒常的に発現するトランスフェクトCHO細胞を６穴細胞培養プレート中の完全培地(10%ウシ胎児血清=FCSを含む)に播種し、5%CO2の下、37℃で、それらが約80%密集となるまでインキュベートする。次ぎに試験化合物を培地（FCSを除き、0.1%ウシ血清アルブミンを含む)で希釈して細胞に加える。(なお、対照は試験化合物を含まない培地からなる。)37℃で2時間インキュベートした後に組換えVEGFを加える(最終VEGF濃度は20ng/ml)。37℃でさらに5分間インキュベートした後、細胞を氷冷PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で2回洗浄し、すぐにウェル当たり100μlの溶解バッファーに溶解する。次ぎにこの細胞溶解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃縮物を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を用いて測定する。その後、この細胞溶解物はすぐに使用することもできるし、要すれば-20℃で保存してもよい。
サンドイッチELISAを行ってKDR受容体自己リン酸化を測定する。KDRに対するモノクローナル抗体(例えば、Mab 1495.12.14; H. Towbinによって調製)をブラックELISAプレート(OptiPlate(商標)HTRF-96 Packard製)に固定化する。次ぎにこのプレートを洗浄し、残っているフリーのタンパク質結合部位をPBS中1%のBSAで飽和させる。その後、この細胞溶解物(20μgタンパク質/ウェル)をこれらのプレート中で、アルカリ性ホスファターゼ(PY20:AP Transduction Laboratories製)と結合させた抗ホスホチロシン抗体ともに4℃で一晩インキュベートする。プレートを再び洗浄し、次ぎに抗ホスホチロシン抗体と捕捉されたリン酸化受容体との結合を、発光ＡＰ基質(CDP-Star, Emerald IIで準備済み;TROPIX)を用いて示す。発光はパッカード・トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター(Top Count)で測定する。陽性対照(VEGFで刺激)のシグナルと陰性対照(VEGFによる刺激なし)のそれとの間の差はVEGFにより誘導されたKDR受容体のリン酸化(=100%)に当てはまる。試験物質の活性はVEGFにより誘導されたKDR受容体のリン酸化の阻害率%として算出するが、ここで、最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をED50(50%阻害のための有効用量)と定義する。
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドは、栄養因子、例えばSrcファミリー由来のキナーゼ、特にc-Srcキナーゼ、Lck、およびFyn；また、EGFファミリーのキナーゼ、例えばc-erbB2キナーゼ(HER-2)、c-erbB3キナーゼ、c-erbB4キナーゼ；インスリン様増殖因子受容体キナーゼ(IGF-1キナーゼ)、特にPDGF受容体キナーゼ、CSF-1受容体キナーゼ、Kit受容体キナーゼおよびVEGF受容体キナーゼなどのPDGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー；ならびにセリン／トレオニンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に関与するその他のチロシンキナーゼも種々の程度で阻害し、これらは全てヒト細胞をはじめ哺乳類細胞で成長調節および悪性転換における役割を果たす。
これらの研究に基づけば、本発明の式Ｉの化合物は特にタンパク質キナーゼ依存性の疾患、特に増殖性疾患に対して治療効力を示す。
炎症性のリウマチ性またはリウマチ様疾患の一例としての関節炎の処置における式Ｉの化合物有用性は以下のように実証できる。
周知のラットアジュバント関節炎モデル(Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101(1956))を用いて式Ｉの化合物またはその塩の抗関節炎活性を試験する。アジュバント関節炎は、(i)開始時にアジュバントで免疫化する(予防投与)か、または関節炎応答がすでに確立されている15日めから(治療投与)かの異なる2つの投与計画で処置できる。好ましくは治療的投与計画を用いる。比較のために個々の群に5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオフェンまたはジクロフェナックなどのシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤を投与する。
詳細には、雄ウィスターラット(各群5匹、体重約200g、Iffa Credo, Franceから供給)の尾の基部に、凍結乾燥した熱失活結核菌(Mycobacterium tuberculosis)0.6mgを含む鉱油0.1mlを皮内注射する。15日目から22日目までラットを試験化合物(1日1回、3、10または30mg/kg経口)またはビヒクル(水)で処置する(治療的投与計画)。実験の終了時にマイコキャリパーによって足根骨関節の腫脹を測定する。ビヒクルで処置した関節炎動物(0%阻害)とビヒクルで処置した正常動物(100%阻害)に照らして足の腫脹の阻害パーセンテージを算出する。
これらの研究に基づけば、式Ｉの化合物は炎症性(特にリウマチ性またはリウマチ様)疾患の処置に適当である。
VEGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としてのそれらの効力に基づけば、式Ｉの化合物は主として血管の増殖を阻害し、従って例えば調節が解除された脈管形成に関連するいくつかの疾患、眼の新血管新生によって引き起こされる疾患、特に網膜症(糖尿病性網膜症など)または加齢性黄斑変性、乾癬、血管腫などの血管芽腫、慢性または急性腎疾患などの糸球体間質細胞増殖性疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、もしくは移植拒絶、または特に糸球体腎炎などの炎症性腎疾患、特に糸球体増殖性糸球体腎炎、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、過敏性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、繊維症疾患(例えば肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患および特に腫瘍性疾患(白血病、特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、およびその他の「液性腫瘍」、特にc-kit、KDRまたはflt-1を発現するもの、ならびに固形腫瘍、特に乳癌、結腸癌、肺癌(特に小細胞肺癌)、前立腺癌またはカポジ肉腫)などに有効である。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は腫瘍の増殖を阻害し、特に腫瘍の転移拡散と微小転移巣の増殖を防ぐのに適している。
式Ｉの化合物は単独でも、1以上の他の治療薬と併用しても投与することができ、可能な組合せ療法は、一定の組合せの形態をとるか、または本発明の化合物および1以上の他の治療薬の投与は、時差的であるか、互い独立して投与されるか、あるいは一定の組合せと1以上の他の治療薬の組合せ投与である。その他またはその上、式Ｉの化合物は特に腫瘍治療の目的で化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的インターベンション、またはこれらの組合せと併用して投与することもできる。上記のようなその他の治療戦略に関する補助的療法と同様に長期療法も可能である。可能性のあるその他の処置としては、例えばリスクのある患者において腫瘍退縮の後または化学抑制療法の後でも患者の状態を維持する療法がある。
可能な組合せの治療薬としては、特に、1以上の細胞増殖抑制性化合物または細胞傷害性化合物、例えば限定されるものではないが、ポリアミン生合成阻害剤、タンパク質キナーゼ、特にタンパク質キナーゼCなどのセリン／トレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、または上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼなどのチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤、サイトカイン、TGF-βもしくはIFN-βなどの負の増殖因子、アロマターゼ阻害剤、SH2ドメインとリン酸化タンパク質との相互作用阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、プラスチン化合物、その他の抗脈管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、およびトラスツズマブからなる群から選択される1種または数種の化学療法薬がある。
以下に記載される式Ｉの好ましい化合物およびそのＮ−オキシド群については、上記の一般定義による置換基の定義を適宜用いて、例えば一般的な定義をもっと具体的な定義、または特に好ましいとして特徴づけられる定義に置き換えてもよい。
さらに本発明は、網膜症または加齢性黄斑変性の処置用医薬製剤の製造のための、式Ｉの化合物(その基または記号は上記で定義された意味を持つ)またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩の使用に関する。
さらに本発明は、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の処置方法に関し、その方法はかかる処置を必要とする温血動物に式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩(なお、その基および記号は上記で定義された意味を持つ)を該疾患に対して有効な量で投与することを含む。
さらに本発明は、網膜症または加齢性黄斑変性の処置方法に関し、その方法はかかる処置を必要とする温血動物に式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩(なお、その基および記号は上記で定義された意味を持つ)を該疾患に対して有効な量で投与することを含む。
本発明は、
R1がHまたは低級アルキルを表し、
R2がHまたは低級アルキルを表し、
R3がトリフルオロメチルを表し、
XがOである、
式Ｉの化合物、
そのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
およびかかる化合物、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩に関する。
好ましくは本発明は、
R1がHまたはメチルを表し、
R2がHまたはメチルを表し、
R3がトリフルオロメチルを表し、
XがOである、
式Ｉの化合物、
その互変異性体、
およびかかる化合物もしくはその互変異性体の塩に関する。
さらに具体的には、次のような式Ｉの化合物：
2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩、
2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
2-[[(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジル)メチル]アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
2-[[(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジル)メチル]アミノ]-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
およびその互変異性体、
またはかかる化合物もしくはその互変異性体の塩が好ましい。
本発明の化合物は、本発明の新規な化合物にはこれまでに適用されたことはないが、それ自体公知の方法、特にR1が低級アルキルであり、残りの記号R2およびR3が式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉの化合物の合成に関して、式ＩＩ
Figure 2005511602
 (式中、R2およびR3は式Ｉの化合物に関して定義された通りである)
を式ＩＩＩ
Figure 2005511602
 (式中、XはOまたはSを表し、R1は低級アルキルである)
のカルボニル化合物と、還元剤の存在下で反応させ、
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物はまた必要であれば保護された形態の官能基を伴い、かつ／または塩形成基が存在し、塩の形態での反応が可能である場合には塩の形態で提供されてもよく、
式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し、
所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはそのＮ−オキシドへと変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体へと分離することを特徴とする方法により製造することができる。
還元的アルキル化の詳細な説明
以下のさらに詳細な方法の説明では、R1、R2、R3およびXは特に断りのない限り式Ｉの化合物に関して定義された通りである。
式ＩＩＩのカルボニル化合物はまた反応性誘導体の形態で存在してもよいが、遊離アルデヒドまたはケトンが好ましい。
式ＩＩＩの化合物の反応性誘導体としては例えば、対応する重亜硫酸付加物、または特に例えば低級アルカノールのようなアルコールと式ＩＩＩの化合物とのセミアセタール、アセタール、セミケタールもしくはケタール；または低級アルカンスルフィドのようなメルカプタンと式ＩＩＩの化合物とのチオアセタールもしくはチオケタールがある。
還元的アルキル化は好ましくは、常圧または0.1〜10メガパスカル(MPa)の圧力下、触媒、特に、炭素などの担体と結合していることが好ましい白金もしくは特にパラジウムなどの貴金属触媒、またはラネーニッケルなどの重金属触媒の存在下での水素化によって、あるいは水の存在または不在下、通常の溶媒、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、または例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルといったエーテル中；好適な酸、好ましくは低級アルカンカルボン酸、特に酢酸、もしくはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸といった比較的弱酸の存在下、ホウ化水素、特にアルカリ金属シアノホウ化水素、例えばシアノホウ化水素ナトリウムなどの錯体水素化物による還元によって行われる。
保護基
1以上のその他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが式ＩＩまたはＩＩＩの化合物に存在するか、またはそれらは反応に関わってはならないので保護する必要がある場合、これらは通常ペプチド化合物、またセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に使用されるような基である。
保護基はすでに前駆体に存在していてもよいし、またアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応といった望ましくない二次反応に関与する官能基を保護しなければならない。典型的には加溶媒分解、還元、光分解または例えば生理学的条件と類似の条件下での酵素活性によっても容易に、すなわち望ましくない二次反応なく除去するのに役立つこと、および最終産物には存在しないことが保護基の特徴である。当業者ならばどの保護基が上記および下記の反応に好適であるか分かっているか、または容易に確認できる。
かかる保護基によるかかる官能基の保護、その保護基自体、およびそれらの除去反応は例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”;Volume 3(editors：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参照文献に記載されている。
さらなる工程
式Ｉの化合物と塩形成基との塩はそれ自体公知の方法で製造され得る。式Ｉの化合物の酸付加塩はこのようにして酸または好適な陰イオン交換試薬による処理によって得られる。2つの酸分子との塩(例えば式Ｉの化合物の二ハロゲン化物)はまた化合物(例えば一ハロゲン化物)につき酸一分子を伴って塩に変換され得るが、これは熱融解、または例えば高温、例えば130〜170℃、高真空下で固体として加熱することによってなし得る。なお、式Ｉの化合物一分子につき酸一分子が放出される。
塩は通常、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基性剤で処理することによって遊離化合物へと変換できる。
式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の反応により得られた、R1が低級アルキルを表し、残りの記号R2およびR3が式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉのアントラニル酸アミドは、次のような方法に従ってさらに反応させ、R1がHを表す式Ｉのアントラニル酸アミドを得ることができる。R1が低級アルキルを表す式Ｉのアントラニル酸アミドを、例えばクロロホルムのようなハロゲン化アルカンなどの好適な溶媒中、45℃〜70℃の間の温度で約20〜35時間、ヨウ化トリメチルシリルと反応させた後、メタノールで処理する。
一般法の条件
本明細書に記載される工程はすべて公知の反応条件下、好ましくは特に明示された条件下、好ましくは用いられる試薬に対して不活性であって、かつこれらに可溶であるような溶媒または希釈剤の不在下または通常は存在下、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばH+型の陽イオン交換体の不在下または存在下、反応および／または反応物の種類にもよるが、低温、常温または高温、例えば-100℃〜約190℃の範囲、好ましくは約-80℃〜約150℃、例えば-80℃〜-60℃、室温、-20℃〜40℃、または用いられる溶媒の沸点で、大気圧または密閉容器内で、適当であれば加圧下、かつ／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下で行うことができる。
塩は、もしこれらが塩形成基を含むならば、出発化合物および中間体に存在していてよい。塩はまた、それによって反応が妨げられない限り、かかる化合物の反応の際に存在してもよい。
本方法の記載に特に断りのない限り、目的の反応に好適なものが選択できる溶媒としては、例えば水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸ジエチル；エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル；または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン；液体芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンもしくはトルエン；アルコール、典型的にはメタノール、エタノールもしくは1-または2-プロパノール；ニトリル、典型的にはアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、典型的にはジクロロメタン；酸性アミド、典型的にはジメチルホルムアミド；塩基、典型的には複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸；無水カルボン酸、典型的には無水低級アルカン、例えば無水酢酸；環状、直鎖もしくは分枝状炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン；またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液が挙げられる。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分液による処理にも使用され得る。
それらの塩を含め式Ｉの化合物はまた水和物の形態でも得られるし、あるいはそれらの結晶は例えば結晶化に用いた溶媒を含み得る(溶媒和物として存在する)。
好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は実施例に記載される方法および工程に従い、またはそれらと同様にして製造される。
有効成分の用量は被験体の種別、種、齢、体重、性、および健康状態；処置する症状の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに用いる化合物をはじめとする種々の因子によって異なる。熟練した医師、臨床医、または獣医師ならば、症状の進行を予防、対抗、または抑制するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定、処方することができる。毒性なく効果が得られる範囲内の薬剤濃度を達成する上で最適な厳密さを得るには、目的部位に対する薬剤のアベラビリティーの動態をもとにした投与計画が必要である。これには薬剤の分布、平衡、および排除を考慮することが含まれる。
本発明はまた、有効量の、特に上記疾患の1つの処置に有効量の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体を、局所、腸内、例えば経口もしくは直腸、または非経口投与に好適であり、無機または有機、固体または液体であってよい、医薬上許容される担体とともに含む医薬組成物に関する。
経口投与には特に、例えばラクトース、デキストロース、マンニトールおよび／またはグリセロールなどの希釈剤、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールとともに有効成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤が用いられる。錠剤はまた、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、トウモロコシ、小麦もしくは米デンプンのようなデンプン類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、および所望により例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤、および／または発泡性混合物、または吸収剤、色素、香味剤および甘味剤を含んでもよい。また、本発明の薬理活性化合物は非経口投与可能な組成物の形態または注入溶液の形態で用いることもできる。これらの医薬組成物は滅菌可能であり、かつ／または例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用の塩、および／またはバッファー剤などの賦形剤を含んでもよい。本医薬組成物は所望によりその他の薬理活性物質を含んでもよく、例えば通常の混合、造粒、糖菓剤化、溶解または凍結乾燥によるなど、それ自体公知の方法で調製され、約1〜95%、特に約1%〜約20%の有効成分を含む。
さらに本発明は、抗腫瘍的に有効な量の上記のような式Ｉの化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩を医薬担体とともに含む、ヒトをはじめとする温血動物における腫瘍処置用の医薬組成物に関する。
さらに本発明は、ヒトまたは動物身体の処置方法において使用するための、式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、腫瘍性疾患、網膜症または加齢性黄斑変性の処置用医薬製剤の製造のための、式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用に関する。
この他、本発明は、VEGF-受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする温血動物に、式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の医薬上許容される塩を該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法を教示する。
出発物質
新しい出発物質および／または中間体、ならびにその製造方法も同様に本発明の目的である。好ましい実施態様では、かかる出発物質を用い、好ましい化合物が得られるように反応条件を選択する。
式ＩＩＩ、IVおよびVの出発物質は公知であるか、商品として入手できるか、または当業者に公知の方法と同様に、あるいは公知の方法に従って合成することができる。
例えば、式ＩＩの化合物は式ＩＶ
Figure 2005511602
 (式中、R2およびR3は式Ｉで示された意味を有する)
のニトロ化合物を還元することにより製造することができる。
還元は好ましくは例えばメタノールのようなアルコールなどの適当な溶媒中、ラネーニッケル(次ぎに好ましくは水素は例えば2〜20バールの圧力下で用いる)またはPtO2などの適当な触媒の存在下、塩化錫(II)または水素などの好適な還元剤の存在下で行う。反応温度は好ましくは0〜80℃の間、特に15〜30℃である。
式ＩＶのニトロ化合物は式ＶＩ
Figure 2005511602
 (式中、Yはハロゲンまたはその他の好適な脱離基である)
の活性化された酸誘導体を式Ｖ
Figure 2005511602
 (式中、R2およびR3は式Ｉで定義された通りである)
と、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、0℃〜50℃の間の温度、好ましくは室温で反応させることにより得られる。
残りの出発物質は全て公知であるか、公知の方法に従って製造可能であるか、または商品として入手可能であり、特にそれらは実施例に記載の方法を用いて製造することができる。
出発物質の製造においては、反応に関与しない既存の官能基は要すれば保護しなければならない。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去については「保護基」の箇所または実施例に記載されている。
残りの出発物質は全て公知であるか、公知の方法に従って製造可能であるか、または商品として入手可能であり、特にそれらは実施例に記載の方法を用いて製造することができる。
以下、実施例を示して本発明を説明するが、これらはその範囲において本発明を限定するものではない。
温度はセ氏(℃)で表す。特に断りのない限り反応は室温で行う。
参照例１
2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(請求されていない)
メタノール(380mL)中、酢酸(3.8mL)、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland; 7.80g, 57mmol)および2-アミノ-N-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド(ステップ1.2; 13.65g, 38mmol)の攪拌混合物に、25℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(95%の8.80, 133mmol)を30分間にわたって少量ずつ加える。この混合物を16時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させて残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム(500mL)の飽和水溶液で処理し、ジクロロメタン(3x150mL)で抽出する。合した抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをジクロロメタン中5%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルかラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物をベージュ色の結晶固体として得る。融点101〜103℃。
ステップ1.1：2-ニトロ-N-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド
水酸化ナトリウムの攪拌水溶液(1M, 110mL)に、室温で、酢酸エチル(240mL)中、3-アミノ-6-ブロモベンゾトリフルオリド(Fluka, Buchs, Switzerland; 24.0g, 100mmol)の溶液を加える。次にこの攪拌溶液を酢酸エチル(150mL)中、塩化2-ニトロベンゾイル(Fluka, Buchs, Switzerland; 14.5mL, 110mmol)の溶液で30分間にわたって滴下処理する。次に、得られた混合物を周囲温度で30分間攪拌する。この混合物酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、合した抽出液を塩酸(2M, 2x100mL)、水(2x100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1x100mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化することにより精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得る。融点157〜158℃。
ステップ1.2：2-アミノ-N-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド
メタノール(1000mL)中、2-ニトロ-N-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド(中間体1a; 32g, 82mmol)の溶液を、21℃、ラネーニッケル(6g)上、大気圧にて水素化する。7時間後、計算量の水素が処理される。この混合物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをジエチルエーテル-ヘキサンから再結晶させることにより精製し、標題の化合物を無色の結晶固体をして得る。融点142〜144℃。
実施例２
2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩
標題化合物は、ステップ2.2から得られた中間体および6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(Fluka, Buchs, Switzerland)を用い、実施例１に記載のものと同様の方法により製造する。融点133〜135℃。
ステップ2.1：2-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標題化合物は、3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用い、ステップ1.1と同様にして製造する。融点134〜135℃。
ステップ2.2：2-アミノ-N-[(3-トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
標題化合物は、2-ニトロ-N-[(3-トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(ステップ2.1)を用い、ステップ1.2と同様にして製造する。融点132〜133℃。
実施例３
2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標題化合物は、ステップ3.2から得られた中間体および6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用い、実施例１に記載のものと同様の方法により製造する。融点134〜135℃。
ステップ3.1：2-ニトロ-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標題化合物は、2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(Fluorochem, Derbyshire, England)を用い、ステップ1.1と同様にして製造する。融点188〜189℃。
ステップ3.2：2-アミノ-N-[2-メチル-(3-トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
標題化合物は、2-ニトロ-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(ステップ2.1)を用い、ステップ1.2と同様にして製造する。融点128〜129℃。
参照例４
2-[[(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジル)メチル]アミノ]-N-[4-プロピニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(請求されていない)
クロロホルム(30mL)中、2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[4-(1-プロピニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(ステップ4.1; 1.10g, 2.5mmol)およびヨウ化トリメチルシリル(Fluka, Buchs, Switzerland; 1.0mL, 7.5mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、60℃で16時間攪拌する。次に、冷却したこの混合物をメタノール(2mL)で処理し、10分間室温で攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をアンモニア水溶液(5%, 100mL)で処理し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出する。合した抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、温酢酸エチル-ヘキサンから再結晶させ、標題化合物を無色の結晶固体として得る。融点208〜212℃。
ステップ4.1：2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[4-(1-プロピニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
乾燥トルエン(200mL)中、2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(参照例１; 3.98g, 8.3mmol)の攪拌溶液を25℃にて20分間、アルゴンでパージする。次に、トリブチル-1-プロピニルスタンナン(80%, 4.1g, 9.96mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(260mg)を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で17時間、100℃で加熱する。その後、混合物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(0.1M, 85mL)で処理し、2時間空気でパージする。得られた混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出する。有機相を水(2x40mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1x40mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、それをヘキサン中33%のエタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル-ヘキサンから再結晶させ、標題化合物を淡黄色の結晶固体として得る。融点123〜124℃。
実施例５
2-[[(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジル)メチル]アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標題化合物は、2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(実施例２)を用い、実施例４に記載のものと同様の方法により製造する。融点171〜172℃。
実施例６
2-[[(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジル)メチル]アミノ]-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
標題化合物は、2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(実施例３)を用い、実施例８に記載のものと同様の方法により製造する。融点191〜192℃。
実施例７
軟カプセル
各々有効成分として上記実施例に記載の式Ｉの化合物の1つを0.05g含む5000個の軟カプセルを次のように製造する。
組成物
有効成分 250g
ラウログリコール 2リットル
製造方法：微粉砕した有効成分をラウログリコール(Lauroglykol)(登録商標)(プロピレングルコールラウレート, Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉砕機で摩砕して約1〜3μmの粒径とする。次ぎにこの混合物の0.419ｇ画分を、カプセル充填機を用いて軟カプセルに導入する。

Claims (10)

  1. 式Ｉ
    Figure 2005511602
     ［式中、
    R1はHまたは低級アルキルを表し、
    R2はHまたは低級アルキルを表し、
    R3はペルフルオロ低級アルキルを表し、
    XはOまたはSである］
    のアントラニル酸アミド、
    またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
    またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
  2. R1がHまたは低級アルキルを表し、
    R2がHまたは低級アルキルを表し、
    R3がトリフルオロメチルを表し、
    XがOである、
    請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
    またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
    またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
  3. R1がHまたはメチルを表し、
    R2がHまたはメチルを表し、
    R3がトリフルオロメチルを表し、
    XがOである、
    請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
    またはその互変異性体、
    またはかかるアントラニル酸アミドもしくはその互変異性体の塩。
  4. 2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩、
    2-[[6-メトキシ-3-ピリジル]メチル]アミノ-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
    2-[[(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジル)メチル]アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
    2-[[(1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-ピリジル)メチル]アミノ]-N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
    から選択される、請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
    またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
    またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
  5. ヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、またはその互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩。
  6. 腫瘍性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式Ｉ(その基および記号は請求項１で定義された意味を有する)のアントラニル酸アミド、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用。
  7. 網膜症または加齢性黄斑変性の処置用医薬製剤の製造のための、式Ｉ(その基および記号は請求項１で定義された意味を有する)のアントラニル酸アミド、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用。
  8. VEGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする温血動物に、式Ｉ(その基および記号は請求項１で定義された意味を有する)のアントラニル酸アミド、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の医薬上許容される塩を該疾患に対して有効な量で投与することを含む方法。
  9. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む、医薬製剤。
  10. 式Ｉ
    Figure 2005511602
     (式中、R1は低級アルキルを表し、残りの記号R2およびR3は請求項１で定義された通りである)
    のアントラニル酸アミドの製造方法であって、式ＩＩ
    Figure 2005511602
     (式中、R2およびR3は式Ｉの化合物に関して定義された通りである)
    の化合物を式ＩＩＩ
    Figure 2005511602
     (式中、XはOまたはSを表し、R1は低級アルキルである)
    のカルボニル化合物と、還元剤の存在下で反応させ、
    式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物はまた必要であれば保護された形態の官能基を伴い、かつ／または塩形成基が存在し、塩の形態での反応が可能である場合には塩の形態で提供されてもよく、
    式Ｉの化合物の保護誘導体中の保護基をいずれも除去し、
    所望により得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはそのＮ−オキシドへと変換し、式Ｉの遊離化合物を塩へと変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩へと変換し、かつ／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体へと分離する、方法。
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