HRP20040411A2 - Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20040411A2
HRP20040411A2 HR20040411A HRP20040411A HRP20040411A2 HR P20040411 A2 HRP20040411 A2 HR P20040411A2 HR 20040411 A HR20040411 A HR 20040411A HR P20040411 A HRP20040411 A HR P20040411A HR P20040411 A2 HRP20040411 A2 HR P20040411A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
tautomer
oxide
methyl
Prior art date
Application number
HR20040411A
Other languages
English (en)
Inventor
Bold Guido
Furet Pascal
William Manley Paul
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HRP20040411A2 publication Critical patent/HRP20040411A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Izum se odnosi na nove derivate amida antranilične kiseline, postupke njihove proizvodnje, njihovu primjenu u postupku tretiranja ljudi i životinja, njihovu upotrebu- samih ili u kombinaciji s jednim ili više farmaceutskih spojeva- za tretiranje osobito neoplastičnih bolesti, kao što su tumorske bolesti, retinopatija i inakularne degeneracije povezane sa starosti; postupke za tretiranje takvih bolesti životinja, osobito u ljudi, i upotreba takvog spoja -samog ili u kombinaciji s jednim ili više drugih aktivnih spojeva - za proizvodnju farmaceutskih preparata (lijekova) za tretiranje neoplastičnih bolesti, retinopatija ili makularne degeneracije povezane sa starošću.
Poznato je da su određene bolesti povezane s dereguliranom angiogenezom, naprimjer bolestima uzrokovanim okularnom neoveskularizacijom, kao što su retinopatije (uključujući diabetičku retinopatiju), sa starosti povezanom makularnom degeneracijom, psorijazom, hemangioblastomom, hemangiomom, arteriosklerozom, upalnim bolestima, kao što su reurnatoidne ili reumatske upalne bolesti, posebno artritis, kao što je reumatoidni artritis, ili drugi kronični upalni poremećaji, kao što je kronična astma, arterijalna ili post-transplatacijska ateroskleroza, endometrioze, i osobito neoplastične bolesti, naprimjer takozvani čvrsti tumori i tekući tumori (kao što je leukemija).
U centru mreže regulacije rasta i diferencijacije vaskularnog vaskularnog sustava i njegove komponente tijekom razvoja embrija, normalan rast i veliki broj patoloških anomalija i bolesti, postojanje angiogenog faktora poznatih kao «vaskularni endotelialni faktor rasta» (VGEF), dimerični, disulfid-vezani 46-kDa glikoprotein, zajedno s njegovim celularnim receptorima (vidi Breier, G. , et al. , Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]).
VEGF receptori su transmembrani receptori tirozin kinaze. Poznati su različiti tipovi VEGF receptora, npr. VEGPR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3.
Veliki broj humanih tumora, osobito glioma i karcinoma, pokazuju visoki nivo VEGF i njihovih receptora. To dovodi do hipoteze da tako VEGF otpuštene tumorske stanice mogu stimulirati rast kapilara i proliferaciju tumorskog endotela na parakrini način i tako, preko osiguravanja dostave krvi, ubrzavajući rast. Direktno bilježenje uloge VEGF kao faktora angiogeneze tumora in vivo dobiveno je iz studija u kojima je VEGF aktivitet inhibiran protutijelima.
Angiogeneza se smatra apsolutno potrebnom za te tumore koji rastu preko maksimalnog dijametra od oko 1-2 mm; sve do tog limita, kisik i nutrijenti mogu biti dostavljeni difuzijom tumorskih stanica.
Tri glavna mehanizma igraju značajnu ulogu u aktivnosti inhibitora angiogeneze protiv tumora: 1) inhibicija rasta krvnih žila, osobito kapilara, u vaskularizaciji tumora, s rezultatom da to nije mrežasti rast tumora zbog balansa tako da je ispunjen između apoptoze i proliferacije; 2) prevencija migracije tumorskih stanica zbog odsutnosti protoka krvi u i iz tumora; i 3) inhibicija enditelijalne proliferacije stanica, tako dovodi do parakrinog rasta-stimulirajućeg učinka koji se očituje na okolnom tkivu s endotelijalnim stanicama s normalnim linijama krvnih žila.
U WO00/27820 su opisani spojevi koji pripadaju u klasu spojeva amida antranilične kiseline koji su navedeni da inhibiraju aktivnost VEGF receptor tirozin kinaze, rast tumora i VEGF-ovisne proliferacije stanica.
Neočekivano, je utvrđeno da derivati amida antranilične kiseline formule I, prikazane niže, ima poželjna farmakološka svojstva i inhibira, naprimjer aktivnost VEGF receptor tirozin kinaze, rast tumora i VEGF-ovisne proliferacije stanice.
Derivati amida antranilične kiseline formule I su prikladni, naprimjer, za upotrebu u tretiranju bolesti, osobito bolesti u tretiranju i isto za prevenciju onih, na koje pokazuju dobar učinak na inhibiciju angiogeneze i/ili VEGF receptor tirozin kinaze.
U izum spadaju amidi antranilične kiseline formule I,
[image]
gdje
R1 predstavlja H ili niži alkil,
R2 predstavlja H ili niži alkil,
R3 predstavlja perfluor niži alkil, i
X je O ili S
u njegovim N-oksidima i tautomerima,
i solima takvih amida antranilične kiseline, njegovim oksidima i tautomerima.
Opći pojmovi koji se koriste gore i dolje u tekstu preferirano unutar konteksta prikaza imaju sljedeće značenje, osim ako nije drugačije navedeno:
Prefiks «niži» označava da radikal ima sve do i uključujući maksimum 7, osobito sve do i uključujući maksimum 4 atoma ugljika, radikali u stvari su i linearni ili razgranati s jednim ili više granjanja.
Kada se koristi višestruki oblik za spojeve, soli, i slično, tada je uzeto značenje i za samo spoj, sol ili slično.
Bilo koji asimetrični atom ugljika (naprimjer u spojevima formule I, gdje R9 je niži alkil) može se predstaviti s (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguracijom, preferirano s (R)- ili (S)-konfiguracijom. Spojevi mogu tako biti prisutni kao smjesa izomera ili kao čisti izomeri, preferirano kao enantiomer-čisti diastereomeri.
Izum se odnosi i na moguće tautomere spojeva formule I. Pojam «tautomeri» korišten ovdje posebno se odnosi na spojeve formule I gdje R1 predstavlja H, a X je O ili S, koji spojevi isto postoje na istom nastavku, ako ne potpuno, u tautomernom obliku pokazanom dolje (I-tautomer), gdje drugi radikali i simboli imaju značenje definirano ovdje.
[image]
U preferiranom ostvarenju, alkil ima sve do maksimalno 12 atoma ugljika i osobito je niži alkil.
Niži alkil je preferirano alkil s od i uključujući 1 sve do i uključujući 7, preferirano od i uključujući l do i uključujući 4, i linearan ili razgranati, preferirani, niži alkil je butil, kao što je n-butil, sec-butil, izobutil, tert-butil, propil, kao što je n-propil ili izopropil, etil ili preferirano metil.
Pojam «perfluor niži alkil» koristi se ovdje u značenju niži alkil radikal gdje svi atomi vodika su zamijenjeni s atomima fluora.
Halogen je osobito fluor, klor, brom ili jod, osobito fluor, klor, ili brom.
Takve soli su formirane, naprimjer, kao soli dodanih kiselina, preferirano organskih ili anorganskih kiselina, od spojeva formule I s baznim atomom dušika, osobito farmaceutski prihvatljive soli. Prikladne anorganske soli su, naprimjer, halogene kiseline, kao što je klorovodična kiselina, sumporna kiselina, ili fosforna kiselina. Prikladne organske kiseline su, naprimjer, karboksilna kiselina, sulfonska ili sulfaminska kiselina, naprimjer octena kiselina, propionska kiselina, oktanoična kiselina, dekanoična kiselina, dodekanoična kiselina, glikolna kiselina, mliječna kiselina, fumarna kiselina, sukcininska kiselina, adipična kiselina, pimelična kiselina, azelaična kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, liminska kiselina, amino kiseline kao što je glutaminska kiselina ili aspartinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, metilnialeinska kiselina, cikloheksankarboksilna kiselina, adamantankarboksilna kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, 4-aminosalicilna kiselina, ftalična kiselina, feniloctena kiselina, bademova kiselina, cinamična kiselina, metan- ili etan-sulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 1,5-naftalen-disulfonska kiselina, 2-, 3- ili 4-metilbenzensulfonska kiselina, metilsumporna kiselina, etil sumporna kiselina, dodecil sumporna kiselina, N-cikloheksilsulfamična kiselina, N-metil-, N-etil- ili N-propil-sulamična kiselina, ili druge organske kiseline, kao što je askorbinska kiselina.
U svrhu izolacije ili purifikacije isto je moguće koristiti farmaceutski neprihvatljive soli, naprimjer piktrate ili perklorate. Za terapijsku upotrebu, koriste se samo farmaceutski prihvatljive soli ili slobodni spojevi (kada se primjenjuju u obliku farmaceutskih proizvoda), a oni su gore preferirani.
U svjetlu bliskih odnosa između novih spojeva u slobodnom obliku i onih u obliku njihovih soli, uključujući te soli koje se mogu koristiti kao intermedijeri, naprimjer u purifikaciji ili identifikaciji novih spojeva, svaka referencija za slobodne spojeve gore i dolje navedene će se razumjeti kao navodi za korespondirajuće soli, kao prikladne i korisne.
Spojevi formule I i njezini N-oksidi imaju vrijedna farmakološka svojstva kao što je opisano gore i kasnije.
Učinkovitost spojeva izuma kao inhibitora aktiviteta VEGF-receptora tirozin kinaze može se prikazati kao što slijedi:
Test za aktivitet protiv VEGF-receptora tirozin kinaze. Test se izvodi upotrebom Flt-1 VEGF-receptor tirozin kinaze. Detaljni postupak je kao što slijedi: 30 μl otopine kinaze (10 ng kinaza područja Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]) u 20 mM Tris·HCl pH 7.5, 3 mM mangan diklorida (MnCl2), 3 mM magnezij klorida (MgCl2), 10 μM natrij vanadata, 0.25 mg/ml polietilen glikola (PEG) 20000, ImM ditiotreitola i 3 μg/μl poli (Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland), 8 μM[33P]-ATP (0.2 μCi), 1% dimetilsulf oksida, i 0 do 100 μM spoja kojeg se ispituje inkubira se zajedno kroz 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se završi dodavanjem 10 μl 0.25 M etilendiamintetraacetata (EDTA) pH 7. Koristeći multikanalni dispenzor (LAB SYSTEMS; USA); alikvot od 20 μl se primjeni na PVDF (=polivinil difluorid) Immobilon P membrane (Millipore, USA), preko Millipore microtiter filter manifold i spoji na vakum. Nakon kompletne eliminacije tekućine, membrana se ispere 4 puta uzastopno u kupelji koja sadržava 0.5% fosforne kiseline (H3PO4) i jedamput s etanolom inkubira se 10 minuta dok se trese, potom se prenese u Hewlett Packard TopCount Manifold i radioaktivnost mjeri nakon dodavanja 10 μl Microscint®(β-scintilation counter liguid). IC50-vrijednost određena je analizom linearne regresije kao postotak inhibicije svakog spoja u tri koncentracije (kao pravilo 0.01, 0.1, i 1 μmol). IC50-vrijednost tako se može naći sa spojevima formule I koji su u granici 0.001 do 1 μM, preferirano u granici od 0.001 do 0.1 μM.
Antitumorska učinkovitost spojeva izuma može se prikazati in vivo kao što slijedi:
In vivo učinkovitost na modelu ksenotransplantata nudo miševima: ženke BALB/c nudo miševa (8-12 tjedana šatri); novartis Animal Farm, Sisseln, Švicarska držani su u sterilnim uvjetima s vodom i hranom ad libitum. Tumori su inducirani subkutanom aplikacijom tumorskih stanica (naprimjer, linije Du 145 karcinoma prostate (ATCC br. HTB 81; vidi Cancer Research 37, 4049-58 (1978)) ili s implantacijom tumorskih fragmenata (oko 25 mg) subkutano u lijevi bok miša koristeći 13-gauge trocar igle pod Forene® anestezijom (Abbott, Švicarska). Tretiranje s test spojem počinje odmah nakon što se postigne srednji volumen od 100 mm3. Rast tumora se mjeri dva do tri puta tjedno i 24 sata nakon posljednjeg tretmana određivanjem dužine dvije perpendikularne osi. Volumne tumora se računa u skladu s objavljenim metodama (vidi Evans at al., Brit. J.Cancer 45, 466-8 [1982]). Antitumorsko djelovanje je određeno kao srednje smanjenje volumena tumora tretiranih životinja podjeljeno sa srednjim smanjenjem volumena tumora netretiranih životinja (kontrola), nakon umnožavanja sa 100, izraženo kao T/C%. Regresija tumora (dato u %) je izraženo kao najmanji srednji volumen tumora u odnosu na srednji volumen tumora na početku tretmana. Testirani spoj je apliciran dnevno kljukanjem.
Alternativne druge linijske stanice mogu se isto koristiti na isti način, naprimjer:
- MCF-7 linijske stanice adenokarcinorna prsa (ATCC br. HTB 22; vidi i J.Natl.Cancer Inst (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
- MDA-MB 468 linijske stanice adenokarcinom prsa (ATCC br. HTB 132; vidi isto In Vitro 14, 911-15 [1978]);
- MDA-MB 231 linijske stanice adenokarcinoma prsa (ATCC br. HTB 26; vidi i J.Natl.Cancer Inst (Bethesda) 53, 661-74 [1974] ) ;
- Colo 205 linijske stanice karcinoma kolona (ATCC br, CCL 222; vidi i Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]);
- HCT 116 linijske stanice karcinoma kolona (ATCC br. CCL 247; vidi i Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);
- DU 145 linijske stanice karcinoma prostate DU 145 (ATCC br. HTB 81; vidi i Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]);
- PC-3 linijske stanice karcinoma prostate PC-3 (ATCC br. CRL 1435; vidi i Cancer Res. 40, 524-34 [1980]);
Inhibicija VEGF-induciranog KDR-receptora autofosforilacijom može se potvrditi s daljnjim in vitro pokusima u stanicama: transfektirane CHO stanice, koje permanentno ekspresiraju humani VEGF receptor (KDR), su zasijane u medij za kultiviranje (s 10% fetalnog seruma= FCS) i ploče za stanične kulture sa 6-bunarića i inkubirane na 37 °C pod 5% CO2 sve dok ne pokazuju 80% gustoću. Spojevi koji će biti testirani se razrijede u mediju za kulturu (bez FCS, s 0.1% bovinog albumina) i doda se u stanice. (Kontrola sadržava medij bez test spoja). Nakon dvosatne inkubacije na 37°C, doda se rekombinant VEGF; finalna koncentracija VEGF je 20 ng/ml). Nakon sljedećih pet minuta inkubacije na 37°C, stanice se isperu dvaput s led-hladnim PBS (fosfat-buferirana otopina soli) i odmah lizira u 100 μl pufera za ližu po bunariću. Lizat se potom centrifugira da se odstrane stanične jezgre, a koncentracija proteina supernatanta se odredi upotrebom komercijalne analize proteina (BIORAD). Lizat se može potom odmah koristiti, ako je potrebno, čuvati se na -20°C.
Sandwich ELISA se izvodi za mjerenje KDR-receptor fosforilacije: monoklonalna protutijela (naprimjer Mab 1495.12.14; proizvodi H.Towbin) se imobilizira na crnim ELISA pločama (OptiPlate™ HTRF-96 od Packarda). Ploče se potom operu i mjesta za vezanje preostalog slobodnog proteina zasite se s 1% BSA u PBS: Stanični lizat (20 μg proteina po bunarčiću) potom se inkubira na tim pločama preko noći na 4°C zajedno s antifosfotirosin protutijelima vezanim s alkalnom fosfatazom (PY20: AP od Transduction Laboratories). (Ploče se operu ponovo i) vežu antifosfotirozin protutijela na uhvaćeni fosforilirani receptor i potom je prikazana upotreba luminiscentnog AP substarta (CDP-star, gotovog za upotrebu, s Ernerald II; TROPIX). Luminiscencija se mjeri s Packard Top Count Microplate Scintillation Counter-om (Top CounT). Razlika između signala pozitivne kontrole (stimulirane s VEGF) i potom negativne kontrole (nestimulirane s VEGF) korespondira s VEGF induciranom KDR-receptor fosforilacijom (=100%). Aktivitet testiranog spoja je izračunat kao % inhibicije VEGF induciranog KDR receptor fosforilacije, gdje koncentracija spoj-a tako inducira pola maksimalne inhibicije definirane kao ED50 (efektivna doza za 50% inhibicije).
Spoj formule I ili njegov N-oksid inhibira različit stupanj i druge tirozin kinaze uključene u signal transdukcije koji je posredovan trofičnim faktorima, naprimjer kinaze iz Src porodice, osobito c-Src kinaze, Lck, i Fyn; isto kinaze HGF porodice, naprimjer, c-erbB2 kinaze (HER-2), c-erbB3 kinaze, c-erbB4 kinaze; inzulinu sličan faktor rasta receptor kinaze (IGF-l kinaza), osobito članovi PGDF-receptor tirozin kinaza porodice, kao što je PDGF-receptor kinaza, CSF-1-receptor kinaza, Kit-receptor kinaze i VEGF-receptor kinaze, i isto serin-treonin kinaze, sve koje igraju ulogu u regulaciji rasta i transformaciji stanica sisavaca, uključujući humane stanice.
Na osnovi tih studija, spoj formule I u skladu s izumom pokazuje učinkovitost osobito protiv poremećaja ovisnih o protein kinazi, osobito proliferativnih bolesti.
Upotrebljivost spoja formule I u tretiranju artritisa kao što je naprimjer inflamatorni reumatski ili reumatske bolesti može se prikazati kao što slijedi:
Koristi je dobro poznati model adjuvant artritis štakora (Pearson, Proc.Soc.Exp.Biol. 91, 95-101 (1956)) za testiranje anti-artritisnog djelovanja spojeva formule I, ili njegovih soli. Adjuvant artritis može se tretirati upotrebom dva različita rasporeda doziranja: ili (i) polazeći od vremena imunizacije s adjuvantom (profilaktično doziranje); ili 15 dan kada je artritički odgovor potpuno uspostavljen (terapijsko doziranje). Koristi se upotreba terapijskog rasporeda. Za komparaciju, ciklooksigenaza-2 inhibitor, kao što je S-brom-2-(4-fluorfenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]tiofen ili diklofenak apliciraju se u odvojenoj skupini.
Detaljno, mužjaci Wistar štakora (5 životinja po skupini, težine aproksimativno 200 g, porijeklom Iffa Credo, Francuska) tretira se i.d. (intra-dermalno) na bazi repa s 0.1 ml mineralnog ulja koje sadržava 0.6 mg liofiliziranog temperaturom-uništenog Mycobacterium tuberculosis. Štakore se tretira s ispitivanim spojem (3, 10 ili 30 mg/kg p.o. jedanput dnevno), ili nosač (voda) od 15 do 22 dana (terapijski raspored doziranja). Na kraj u pokusa, mjeri se otok tarzalnog zgloba pomoću mico-calliper. Postotak inhibicije otoka šape kalkulira se s referentnim nosačem tretirane životinje s artritisom (0% inhibicije) i nosačem normalne tretirane životinje (100 % inhibicija).
Na osnovi tih studija, spoj formule I neočekivano je određen za tretiranje upalnih (osobito reumatskih ili reumatoidnih) bolesti.
Na osnovi njihove učinkovitosti kao inhibitora aktiviteta VEGF-receptora tirozin kinaze spoja formule I primarno inhibira rast krvnih žila i tako je, naprimjer, učinkovit protiv brojnih bolesti povezanih s dereguliranom angiogenezom, osobito bolesti uzrokovanih okularnom neovaskularizacijom, osobito retinopatije kao što su dijabetička retinopatija ili sa starosti povezana makularna degeneracija, psorijaza, hemangioblastom, kao što je haemangiom, proliferativne poremetnje inesangialnih stanica, kao što su kronične ili akutne renalne bolesti, npr. dijabetička nefropatija, maligne nefroskleroze, sindrom trombotične mikroangiopatije ili odbacivanje transplantata, ili osobito inflamatorne bolesti bubrega, kao što je glomerulonefritis, osobito mezanogioproliferativni glomerulonefritis, hemolitično-uremični sindrom, diabetička nefropatija, hipertenzivna nefroskleroza, aterom, arterijska restenoza, autoimune bolesti, akutne upale, fibrotične poremetnje (npr. ciroza jetre), dijabetes, endometrioze, kronična astma, arterijska ili post-transplantacijska ateroskleroza, neurodegenerativne poremetnje i osobito neoplastične bolesti slične leukemiji, osobito akutna limfoblastična leukemija, akutna mieloidna leukemija i kronična mieloidna leukemija, i drugi «tekući tumori», osobito oni označeni c-kit, KDR ili flt-1, i čvrsti tumori, osobito karcinom prsa, karcinom kolona, karcinom pluća (osobito karcinom pluća malih-stanica), karcinom prostate ili Kaposi-ev sarkom. Spoj formule I (ili njegov N-oksid) inhibira rast tumora i osobito je prikladan za prevenciju metastatskog širenja tumora i rasta mikrometastaza.
Spoj formule I može se aplicirati sam ili u kombinaciji s jednim ili više drugih terapijskih sredstava, moguće kombinacije terapije su u obliku fiksnih kombinacija ili aplikacija spoja izuma i jednog ili više terapijskih sredstava su nestalne ili date neovisno jedna o drugoj, ili kombinirana aplikacija fiksne kombinacije i jednog ili vise terapijskih sredstava. Osim toga spoj formule I ili uz to aplicira se posebno za terapiju tumora u kombinaciji s kemoterapijom, radioterapijom, imunoterapijom, kirurškim intervencijama, ili kombinacijom istih. Dugotrajna terapija je jednako moguća s adjuvantnom terapijom u kontekstu drugih strategija tretmana, kao što je gore opisano. Drugi mogući tretmani su terapija koja podržava pacijentov status nakon regresije tumora, ili čak kemopreventivne terapije, naprimjer na rizik pacijenta.
Terapijska sredstva za moguću kombinaciju su osobito jedan ili više citostatika ili citotoksičnih spojeva, naprimjer, kemoterapijsko sredstvo ili nekoliko odabranih iz skupine koja uključuje, ali ne limitira, inhibitor biosinteze poliamina, inhibitor protein kinaze, osobito serin/treonin protein kinaze, kao što je protein kinaza C, ili tirozin protein kinaza, kao što je receptor tirozin kinaze epidermalnog faktora rasta, citokin, negativni regulator rasta, kao što je TGF-β ili IFN-β, inhibitor aromataze, inhibitor interakcije SH2 domaina s fosforilatiranim proteinom, antiestriogeni, inhibitori topoizomeraze I, inhibitori topoizomearze II, sredstva aktivna na mikrotubule, sredstva za alkilaciju, antineoplastični antimetaboliti, spojevi platine, drugi anti-angiogeneni spojevi, agonisti gonadorelina, anti-androgeni, bifosfonati i trastuzumab.
Sa skupinom preferiranih spojeva formule I i njegovih N-oksida ovdje navedenih kasnije, definicije substituenata iz opće definicije navedene prije mogu se razborito koristiti, naprimjer, za zamjenu više općenitih definicija sa specifičnijim definicijama ili osobito s definicijama naznačenim da se preferiraju;
Osim toga, izum se odnosi na upotrebu spoj a formule I, gdje radikali i simboli imaju značenje kao što je gore definirano, ili N-oksid ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol za proizvodnju farmaceutskog produkta za tretiranje retinopatija ili sa starosti povezanom makularnom degeneracijom.
Osim toga, izum se odnosi na postupak tretiranja neoplastičnih bolesti koje su odgovor na inhibiciju aktiviteta VEGF-receptora tirozin kinaze, koja obuhvaća aplikaciju spoja formule I ili N-oksida ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje radikali i simboli imaju značenje kao što je definirano gore, u učinkovitoj količini protiv navedenih bolesti, toplokrvnih životinja za koje se zahtjeva tretman.
Osim toga, izum se odnosi na postupak za tretiranje retinopatija ili makularne degeneracije povezane sa starosti, koja obuhvaća aplikaciju spoja I ili N-oksida ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje radikali i simboli imaju značenje kao što je definirano gore, u učinkovitoj količini protiv navedenih bolesti, toplokrvnih životinja za koje se zahtjeva tretman.
Izum se posebno odnosi na spoj formule I, gdje
R1predstavlja H ili niži alkil,
R2 predstavlja H ili niži alkil,
R3 predstavlja trifluormetil, i
X je O,
na N-oksidu ili njegovom tautomeru,
i na soli takvog spoja, njegovom N-oksidu ili tautomeru.
Preferirano, izum se posebno odnosi na spoj formule I, gdje
R1 predstavlja H ili metil,
R2 predstavlja H ili metil,
R3 predstavlja trifluormetil, i
X je O,
na njegovom tautomeru,
1 na soli takvog spoja ili tautomeru.
Preciznije, prednost je data sljedećim spojevima formule I:
2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid hidroklorid sol,
2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]benzamid,
2-[[(1,6-dihidro-6-okso-3-piridinil]metil]amino-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid,
2-[[(1,6-dihidro-6-okso-3-piridinil]metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]benzamid,
i njegove tautomere, ili soli takvog spoja ili njegov tautomer.
Spoj izuma može se proizvesti postupkom tako, iako nije primjenjen do sada za nove spojeve prezentiranog izuma, koji su poznati per se, osobito postupak karakteriziran time da za sintezu spoja formule I gdje ri predstavlja niži alkil a preostali simboli R2 i R3 su kao što je definirano za spoj formule I, spoj formule II
[image]
gdje R2 i R3 su kao što je definirano za spoj formule I, je reagirala s karbonil spojem formule II
[image]
gdje X predstavlja O ili S a R1 je niži alkil u prisutnosti sredstva za redukciju,
gdje polazni spojevi formule II i III mogu isto biti prisutni s funkcionalnom skupinom u zaštićenom obliku, ako je neophodno, i/ili u obliku soli, opskrbljena sol-formirajuća skupinom prisutna je, a moguća je reakcija u obliku soli.
gdje su odstranjene sve zaštićene skupine u zaštićenom derivatu spoja formule I:
i ako se zahtjeva, spoj formule I koji se može dobiti je pretvoren u drugi spoj formule I ili njegov N-oksid, slobodni spoj formule I je pretvoren u sol, sol formule I koja se može dobiti je pretvorena u slobodan spoj ili drugu sol, i/ili smjesu izomernih spojeva formule I odvojene u pojedine izomere.
Detaljni opis reduktivne alkilacije:
U detaljnijem opisu dolje navedenog procesa, R1, R2, R3 i X su kao što je definirano za spojeve formule I, ukoliko nije drugačije navedeno.
Karbonil spojevi formule III mogu isto biti prisutni u obliku reaktivnih derivata; međutim, preferiraju se slobodni aldehidi ili ketoni.
Reaktivni derivati spojeva formule III su, naprimjer, odgovarajući adukti sulfita ili posebno semiacetali, acetali, semiketali ili ketali spojeva formule III s alkoholima, naprimjer nižim alkanolima; ili tioacetali i tioketali spojeva formule III s merkaptanima, naprimjer niži alkansulfidi.
Reduktivna alkilacija preferirano se izvodi s hidrogenacijom u prisutnosti katalizatora, osobito plemenitog metala kao katalizatora, kao što je platina ili osobito paladij, koji je preferirano vezan na nosač, kao što je ugljik, ili katalizator teški metal, kao što je Raney nikal, na normalnom tlaku ili na tlaku od 0.1 do 10 MegaPaskal (MPa), ili s redukcijom pomoću kompleks hidrida, kao što su borhidridi, osobito alkali metal cijanoborhidridi, naprimjer natrij cijanoborhidrid, u prisutnosti prikladne kiseline, preferirano relativno slabih kiselina, kao što su niže alkankarboksilne kiseline, osobito octena kiselina, ili sulfonska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina; u uobičajenom otapalu, naprimjer alkoholima, kao što je metanol ili etanol, ili eterima, naprimjer cikličnim eterima, kao što je tetrahidrofuran, u prisutnosti ili odsutnosti vode.
Zaštitne skupine
Ako jedna ili više drugih funkcionalnih skupina, naprimjer karboksi, hidroksi, amino, ili merkapto su ili trebaju biti zaštićene u spoju formule II ili III, zbog toga što ne trebaju sudjelovati u reakciji, to su one skupine koje se uobičajeno koriste u sintezi peptidnih spojeva, i isto cefalosporini i penicilini, kao što su derivati nukleinskih kiselina i šećeri.
Zaštitne skupine mogu biti već prisutne u prekursorima i trebaju zaštiti funkcionalne skupine koje se tiču neočekivanih sekundarnih reakcija, kao što su acilacije, eterifikacije, esterifikacije, oksidacije, solvolize, i slične reakcije. Karakteristično je za zaštitne skupine da one same pružaju gotove, tj. bez neželjenih sekundarnih reakcija, za odstranjivanje, uobičajene solvolize, redukcije, fotolize i isto djelovanje enzima, naprimjer pod uvjetim analognim fiziološkim uvjetima, i da oni nisu prisutni u finalnom produktu. Specijalisti znaju, ili mogu brzo utvrditi, koje zaštitne skupine su prikladne u reakcijama navedenim prije i poslije.
Zaštita takvih funkcionalnih skupina s takvim zaštitnim skupinama, zaštitne skupine one same, i njihove reakcije odstranjivanja su opisane naprimjer u standardnim referentnim dijelovima, kao u J.F.W- McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, london and New York 1973, u T.W.Greene, «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley, New York 1981, in «The Peptides»; Volume 3 (editors: E.Gross and J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; u «Methoden der organischen Chemie» (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.D.Jakubke and H.Jescheit, «Aminosauren, Peptide, Proteine» (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, i u Jochen Lehmann, «Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccaride und Derivate» (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Dodatne faze procesa
Soli spojeva formule I sa skupinom koja formira sol može se proizvesti na način per se. Soli dodanih kiselina spojeva formule I može se tako dobiti tretiranjem s kiselinom ili bez odgovarajućeg reagensa za mjeri janje aniona. Sol s dvije molekule kiseline (naprimjer dihalogenid spoja formule I) može isto biti pretvoren u sol s jednom molekulom kiseline po spoju (naprimjer monohalogenid); to se može napraviti zagrijavanjem do tališta, ili naprimjer zagrijavanjem krutine pod visokim vakuumom na povišenoj temperaturi, naprimjer od 130 do 170 °C, jedna molekula kiseline će biti izbačena po molekuli spoja formule I.
Soli se uobičajeno pretvaraju u slobodne spojeve, tj. tretiranjem s odgovarajućim bazičnim sredstvima, naprimjer s alkali metal karbonatima, alkali metal hidrogenkarbonatima, ili alkali metal hidrokisde, obično kalij karbonat ili natrij hidroksid.
Amidi antralinične kiseline formule I gdje R1 predstavlja niži alkil, a preostali simboli R2 i R3 su definirani za spojeve formule I, dobivene reakcijom spojeva formule II i formule III, mogu dalje reagirati u skladu sa sljedećim postupkom koji osigurava amide antranilične kiseline formule I gdje R1 predstavlja H, Amidi antranilične kiseline formule I gdje R1 predstavlja niži alkil je tretiran s trimetilsilil jodidom kroz 20 do 35 sati na temeparturi između 45°C i 70°C u prikladnom otapalu, tj. halogeniranom alkanu, kao što je kloroform, po izboru slijedi tretman s metanolom.
Opći uvjeti proizvodnje
Sve faze procesa opisanog ovdje mogu se izvesti pod poznatim uvjetima reakcije, preferira se pod onim specifično navedenim, u odsutnosti ili uobičajenim u prisutnosti otapala ili razrjeđivača, preferiraju se takvi kao što su korišteni inertni reagensi i koji su sposobni rastopiti ih, u odsutnosti ili prisutnosti katalizatora, sredstva za kondenziranje ili sredstva za neutraliziranje, naprimjer izmjenjivača iona, tipičan izmjenjivač kationa, naprimjer u H+ obliku, ovisno o tipu reakcije i/ili reaktanta u redukciji, normalna ili povišena temperatura, naprimjer u granicama između -100 °C do oko 190 °C, preferirano od oko -80 °C do oko 150 °C, naprimjer -80 do -60 °, na sobnoj temperaturi, na -20 do -40 °C na točki vrenja korištenog otapala, pod atmosferskim tlakom ili u zatvorenoj posudi, gdje pod određenim tlakom, i/ili u inertnoj atmosferi, naprimjer pod argonom ili dušikom.
Soli mogu biti prisutne u svim polaznim spojevima, ako oni sadržavaju skupine koje formiraju soli. Soli mogu isto biti prisutne tijekom reakcije takvih spojeva, koji osiguravaju da reakcija nije jako burna.
Otapala od kojih se mogu odabrati koja su prikladna za reakciju predmeta uključuje naprimjer vodu, estere, tipične niže alkil-niže alkanoate, npr. dietil acetate, etere, tipične alifatske etere, npr. dietileter, ili ciklične etere, npr. tetrafuran, tekuće aromatske hidrokarbonate, tipični benzen ili toluen, tipični metanol, etanol ili 1- ili 2-propanol, nitrile, tipične acetonitrile, halogenirane hidrokarbonate, tipične diklormetane, amide kiselina, tipične dimetilformamide, baze, tipične heterociklične baze dušika, npr. piridine, karboksilne kiseline, tipične niže alkanokarboksilne kiseline, npr. octena kiselina, anhidridi karboksilne kiseline, tipični anhidridi nižih alkani kiselina, npr. octeni anhidrid, ciklični, linearni, ili razgranati hidrokarboni, tipični cikloheksan, heksan ili izopentan, ili smjesa tih otapala, npr. vodena otopina, bez drugih stanja opisanih u postupku. Takve smjese otapala mogu se koristiti u proizvodnji, naprimjer kromatografijom ili distribucijom.
Spojevi formule I, uključujući njihove soli, se isto mogu dobiti u obliku hidrata, ili njihovih kristala mogu sadržavati naprimjer otapalo korišteno za kristalizaciju (prisutni kao solvati).
U preferiranom ostvarenju, spoj formule I je proizveden u skladu s ili analogno procesima i fazama procesa definiranim u Primjerima.
Doziranje aktivne tvari ovisi o brojnim faktorima uključujući tip, vrstu, dob, tjelesnu masu, spol i medicinsko stanje pacijenta; težini stanja koje će biti tretirano, putu aplikacije; funkciji bubrega i jetre pacijenta; i osobito o spoju koji će biti korišten. Liječnik, kliničar ili veterinar koji ordinira može stvarno determinirati i propisati učinkovitu količinu lijeka zahtjevanog za sprečavanje, kontroliranje ili zaustavljanje uvjeta progresa. Optimalno određivanje u provođenju koncentracije lijeka unutar granica rezultata učinkovitosti bez toksičnih propisanih zahtjeva bazira se na kinetici raspoloživosti lijekova na ciljnom mjestu. To uključuje razmatranje distribucije, ekvilibrija i eliminacije lijeka.
Izum se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje obuhvaćaju učinkovitu količinu, osobito učinkovitu količinu u tretiranju jednog od gore navedenih poremećaja, amida antranilične kiseline formule I ili N-oksida ili njegovog tautomera zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su odgovarajući za topičku, enteralnu, naprimjer oralnu ili rektalnu, ili parenteralnu aplikaciju a mogu biti anorganski ili organski čvrsti ili tekući.
Koristi se za oralnu aplikaciju osobito tablete ili želatinozne kapsule koje obuhvaćaju aktivnu tvar zajedno s diluentom, naprimjer laktoza, dekstroza, manitol, i/ili glicerol, i/ili lubrikante i/ili polietilen glikol. Tablete mogu sadržavati veziva, naprimjer magnezij aluminij silikat, škrob, kao što je kukuruzni, pšenični ili rižin škrob, želatina, metilceluloza, natrij karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon, i, ako se zahtjeva, dezintegratore, naprimjer, škrob, agar, algininska kiselina ili njezine soli, ako što je natrij alginat, i/ili eferescentna smjesa, kao adsorbenti, boje, korektori okusa, zaslađivači. Isto je moguće koristiti farmakološki aktivne spojeve prezentiranog izuma u obliku sastava koji se mogu parentaralno aplicirati ili u obliku otopina za infuziju. Farmaceutski sastavi mogu se sterilizirati i/ili obuhvaćati eksipijense, naprimjer konzervanse, stabilizatore, sredstva za vlaženje i/ili emulgatore, solubilizatore, soli za regulaciju osmotskog tlaka i/ili pufere. Prezentirani farmaceutski sastavi, koji mogu, ako se zahtjeva, sadržavati druge farmakološki aktivne tvari proizvedene na način poznat per se, naprimjer pomoću konvencionalnog miješanja, granulacije, izradom, rastapanjem ili postupkom liofilizacije, i sadržava aproksimativno od 1% do 95%, osobito od aproksimativno 1% do aproksimativno 20%, aktivne(ih) tvari.
Osim toga, izum se odnosi na farmaceutske sastave za tretiranje tumora toplokrvnih životinja, uključujući ljude, obuhvaća antitumoralne učinkovite doze spoja formule I kao što je gore opisano ili farmaceutski prihvatljive soli kao što je spoj zajedno s farmaceutskim nosačem.
Dodatno, prezentirani izum osigurava amide antranilične kiseline formule I ili njezine N-okside ili tautomer, ili farmaceutski prihvatljive soli kao što je spoj, za upotrebu u postupku za tretiranje ljudi i životinja.
Prezentirani izum se isto odnosi i na upotrebu amida antranilične kiseline formule I ili na njezine N-okisde ili tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu sol kao što je spoj, za proizvodnju farmaceutskog produkta za tretiranje neoplastičnih bolesti, retinopatije ili makularne degeneracije povezane sa dobi.
Pored toga, prezentirani izum prikazuje postupak za tretiranje neoplastičnih bolesti koje odgovaraju na inhibiciju aktivnosti VEGF-receptora tirozin kinaze, koji obuhvaća aplikaciju amida antranilične kiseline formule I ili njezinog N-oksida ili tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli kao što je amid antranilične kisliene, njezini N-okisd ili njezin tautomer, a učinkovitu količinu protiv navedenih bolesti, toplokrvnih životinja kod kojih se zahtjeva takav tretman.
Polazni materijali
Novi polazni materijali i/ili njihovi intermedijeri, kao što su postupci za njihovu proizvodnju, su isto predmet ovog izuma. U preferiranom ostvarenju, takvi polazni materijali se koriste a uvjeti reakcije su odabrani tako da su sposobni za davanje preferiranih spojeva.
Polazni materijali formule III, IV i V su poznati, komercijalno dostupni, ili se mogu sintetizirati analogno u skladu s postupcima poznatim u struci.
Naprimjer spoj formule II može se proizvesti redukcijom nitro spoja formule IV,
[image]
gdje R2 i R3 imaju značenje dato za formulu I.
Redukcija preferirano se provodi u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za redukciju, kao što je kositar(II) klorid ili vodik u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, ako što je Raney nikl (tada se preferira upotreba vodika pod tlakom, npr. između 2 i 20 bara) ili PtO2, u odgovarajućem otapalu, npr. alkoholu, kao što je metanol. Temperatura reakcije je preferirano između 0 i 80 °C, osobito 15 do 30 °C.
Nito spoj formule IV se može dodati u reakciju za aktiviranje derivata kiseline formule VI,
[image]
gdje Y je halogen ili druga odgovarajuća ostatna skupina, koja je reagirala s aminom formule V,
[image]
gdje R2 i R3 su kao što je definirano u formuli I, npr. u prisutnosti sredstva za spajanje, kao što je dicikloheksilkarbodiimid, na temperaturi između 0°C i 50 °C, preferirano na sobnoj temperaturi.
Svi preostali polazni materijali su poznati, sposobni da budu proizvedeni u skladu s poznatim postupcima, ili se mogu komercijalno dobiti; osobito, se mogu proizvesti upotrebom postupka opisanim u Primjerima.
U proizvodnji polaznih materijala, postoje funkcionalne skupine koje ne trebaju participirati u reakciji, ako je potrebno zaštićene su. Preferirane zaštitne skupine, njihovo uvođenje i njihovo odstranjivanje je opisano u «zaštitne skupine» ili u Primjerima.
Svi preostali materijali su poznati, sposobni su za proizvodnju u skladu s poznatim postupcima, ili se komercijalno mogu nabaviti; osobito, oni se mogu proizvesti upotrebom postupaka opisanih u Primjerima.
Sljedeći primjeri su dati za ilustraciju izuma bez ograničenja izuma i njegovih ciljeva.
Temperature se mjere u stupnjevima celzijusa (°C). Nedostatak drugih indikacija, reakcije se izvode na sobnoj temperaturi.
PRIMJERI
Referentni Primjer 1
2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-brom-3-(trifluor-metil)fenil]benzamid (ne zahtjeva se)
Natrij cianoborhidrid (8.80 g 95%, 133 mmol) se doda u porcijama preko 30 minuta uz miješanje smjese octene kiseline (3.8 mL), 6-metoksi-3-piridinkarboksaledehid (Pluka, Buchs, Switzerland; 7.80 g, 57 mmol) i 2-amino-N-(4-brom-3-trifluormetilfenil)-benzamid (faza 1.2; 13.65 g, 38 mmol) u metanolu (380 mL) na 25 °C. Smjesa se miješa kroz 16 sati. Otapalo se evaporira pod reduciranim tlakom da se dobije ostatak koji se tretira sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogen karbonata (500 mL) i ekstarhira s diklormetanom (3×150 mL). Spojeni ekstarkti se osuše (Na2SO4), filtrira a otapalo se evaporira pod reduciranim tlakom da bi se dobio sirovi produkt koji se purificira kolonskom koromatografijom na silika gelu, eluent 5% etil acetat u diklormetanu i redistilira se iz dietileter-heksan da se dobije imenovani spoj kao bež kristalna krutina, t.t. 101-103 °C.
Faza 1.1: 2-nitro-N-(4-brom-3-trifluormetilfenil)benzamid
Otopini 3-amino-6-brombenzotrifluorid (Fluka, Buchs, Switzerland; 24.0 g, 100 mmol) u etil acetatu (240 mL) se doda uz miješanje vodena otopina natrij hidroksida (110 mL IM) na sobnoj temperaturi. Tako izmješana otopina se tretira s kap po kap tijekom 30 minuta s otopinom 2-nitrobenzoil kloridom (Fluka, Buchs, Switzerland; 14.5 mL, 110 mmol) u etil acetatu (150 mL). Nastala smjesa se miješa kroz 30 minuta na temperaturi ambijenta. Smjesa se ekstrahira s etil acetatom (3×100 mL) a spojeni ekstrakt se kasnije ispere s klorovodičnom kiselinom (2×100 mL 2M), vodom (2×100 mL), zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (1×100 mL), osuši (MgSO4), filtrira a otapalo se evaporira pod reduciranim tlakom da se dobije sirovi produkt koji se purificira rekristalizacijom iz etil acetat-heksan da se dobije imenovani spoj kao bež čvrsti kristali, t.t. 157-158 °C
Faza 1.2: 2-amino-N-(4-brom-3-trifluormetilfenil)benzamid
Otopina 2-nitro-N-(4-brom-3-trifluormetilfenil)benzamid (intermedijer 1a; 32 g, 82 mmol) u metanolu (1000 mL) se hidrogenira na atmosferskom tlaku preko Raney nikla (6 g) na 21 °C. Kalkulirana količina vodika se postigne nakon 7 sati. Smjesa se filtrira a otapalo se evaporira pod reduciranim tlakom da se dobije sirovi produkt koji se purificira rekristalizacijom iz dietileter-heksana da se dobije imenovani spoj kao čvrsti bezbojni kristali, t.t. 142-144 °C.
Primjer 2
2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid hidroklorid sol
Imenovani spoj se proizvodi postupkom analognim onom opisanom u Primjeru 1 koristeći intermedijer iz faze 2.2 i 6-metoksi-3-piridinkarboksaldehid (Fluka, Buchs, Switzerland); 1.1. 133-135 °C.
Faza 2.1: 2-nitro-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid
Imenovani spoj se proizvodi analogno fazi 1.1 uz to da se koristi 3-(trifluormetil)-benzenamin (Aldrich, Buchs, Switzerland); t.t. 134-135 °C.
Faza 2.2: 2-amino-N-[(3-trifluormetil)fenil]benzamid
Imenovani spoj se proizvodi analogno fazi 1.2 uz to da se koristi 2-nitro-N-[(3-trifluormetil)fenil]benzamid (faza 2.1); 132-133 °C.
Primjer 3
2-[[β-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]-benzamid
Imenovani spoj se proizvodi postupkom analognim onom opisanom u Primjeru 1 uz korištenje intermedijera iz faze 3.2 i 6-metoksi-3-piridinkarboksaldehid (Aldrich, Buchs, Switzerland); t.t. 134-135 °C.
Faza 3.1: 2-nitro-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]benzamid
Imenovani spoj se proizvodi analogno fazi 1.1 uz korištenje 2-metil-3-(trifluormetil)benzenamin (Fluorochem, Derbyshire, England) ; 1.1. 188-189 °C.
Faza 3.2: 2-amino-N-[2-metil-(3-trifluormetil)fenil]benzamid
Imenovani spoj se proizvodi analogno fazi 1.2 uz korištenje 2-nitro-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]benzamin (faza 2.1); t .t. 128-129ºC,
Referentni Primjer 4
2-[[(1,6-dihidro-6-okso-3-piridinil)metil]amino]-N-[4-propinil-3-(trifluorrnetil)fenil]benzamid (ne zahtjeva se)
Smjesa 2-[[6-metoksi-3-pirinil]metil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluormetil)-fenil]benzamid (faza 4.1; 1.10 g, 2.5 mmol) i trimetilsilil jodida (Fluka, Buchs, Switzerland; 1.0 mL, 7.5 mmol) u kloroformu (30 mL) miješa se na 60 °C kroz 16 sati u atmosferi argona. Ohlađena smjesa se potom tretira s metanolom (2 mL) i miješa na sobnoj temeparturi kroz 10 minuta. Otapalo se evaporira pod reduciranim tlakom a ostatak se tertira s vodenom otopinom amonijaka (100 rnL 5%) i ekstahira Sa etil acetatom (3×100 mL). Spojeni ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 mL), osuši (MgSO4) , filtrira se, a otapalo se evaporira pod reduciranim tlakom pa se dobije sirovi produkt koji se purificira kolonskom kromatografijom na silika gelu, eluent etilacetat i kristalizirani oblik iz vrućeg etil acetat-heksan da se dobije imenovani spoj kao bezbojni čvrsti kristali; t.t. 208-212 °C.
Faza 4.1: 2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluormetil)-fenil]benzamid
Uz miješanje otopine 2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino N-[4-brom-3-(trifluormetil)-fenil]benzamid (Referentni Primjer 1; 3.98 g, 8.3 mmol) u suhom toluenu (200 mL) očisti se s argonom kroz 20 minuta na 25 °C. Tributil-1-propinilstanan (4.1 g 80%, 9.96 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (O) (260 mg) se potom doda a nastala smjesa se zagrije na 100 °C kroz 17 sati u atmosferi argona. Smjesa se ohladi, tretira s vodenom otopinom natrij hidroksida (85 mL 0.1 M) i očisti s zrakom kroz 2 sata. Nastala smjesa se ekstrahira s etil acetatom (3×100 mL). Organska faza se kasnije ispere vodom (2×40 mL) i zasićenom vodenim natrij kloridom (1×40 mL), osuši (Na2SO4), filtrira i otapalo se evaporira pod reduciranim tlakom da se dobije sirovi produkt koji se purificira kolonskora kromatografijom na silika gelu, eluent 33% etil acetat i heksan i rekristalizira iz dietileter-heksan da se dobije imenovani spoj kao svjetlo-žuti čisti kristali; 1.1. 123-124 °C.
Primjer 5
2-[[(1,6-dihidro-6-okso-3-piridinil)metil]amino]-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid
Imenovani spoj se proizvodi postupkom analognim onom opisanom u Primjeru 4 s time da se koristi 2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid (Primjer 2); t.t. 171-172 °C.
Primjer 6
2-[[(1,6-dihidro-6-okso-3-piridinil)metil]amino]-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]benzamid
Imenovani spoj se proizvodi postupkom analognim onom opisanom u Primjeru 8 s time da se koristi 2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil] benzamid (Primjer 3); t.t. 191-192 °c.
Primjer 7
mekane kapsule
5000 mekanih želetinoznih kapsula, svaka sadržava 0.05 g aktivne tvari jednog od spojeva formule I navedene u prethodnim primjerima, koje su proizvedene kao što slijedi:
Sastav
Aktivna tvar 250 g
Lauroglikol 2 litre
Postupak proizvodnje: Praškasta aktivna tvar se suspendira u Laurilglikolu® (propilen glikol laurat, Gattefosse S.A., Saint Priest, France) i stavi se u vlažnu spravu kojom se pretvara u prašinu za proizvodnju veličine čestica od oko 1 do oko 3 μm. Potom se 0.419 g smjese uvede u mekane kapsule upotrebom stroja za punjenje kapsula.

Claims (10)

1. Amid antranilične kiseline formule I; [image] naznačen time, da R1predstavlja H ili niži alkil, R2 predstavlja H ili niži alkil, R3 predstavlja perfluor niži alkil, i X je O ili S, ili njegov N-oksid ili tautomer, ili soli amida antranilične kiseline, njezin N-oksid ili tautomer.
2. Amidi antranilične kiseline formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da R1predstavlja H ili niži alkil, R2 predstavlja H ili niži alkil, R3 predstavlja trifluormetil, i X je O, ili njegov N-oksid ili tautomer, ili soli amida antranilične kiseline, njezin N-oksid ili tautomer.
3. Amidi antranilične kiseline formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da R1predstavlja H ili metil, R2 predstavlja H ili metil, R3 predstavlja trifluormetil, i X je O, ili tautomer, ili soli amida antranilične kiseline, njezin N-oksid ili njegov tautomer.
4. Amid antralinične kiseline formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da su odabrani od 2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[3-(trifluormetil) fenil]benzamid hidroklorid sol, 2-[[6-metoksi-3-piridinil]metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]benzamid, 2-[[(1,6-dihidro-6-okso-3-piridinil]metil]amino-N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid, i 2-[[(1,6-dihidro-6-okso-3-piridinil]metil]amino-N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]benzamid, ili njihov N-oksid ili tautomer, ili soli amida antranilične kiseline, njezin N-oksid ili tautomer,
5. Amid antranilične kiseline formule I u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, ili njegovim N-oksidom ili tautomerom, ili farmaceutski prihvatljivom soli takvog spoja, naznačen time, da se koristi u postupku za tretiranje ljudi i životinja.
6. Upotreba amida antralinične kiseline formule 1 naznačena time, da radikali i simboli imaju značenje kao što je definirano u zahtjevu 1, ili njegovom N-oksidu ili tautomeru, ili farmaceutski prihvatljiva sol takvog spoja, za proizvodnju farmaceutskog produkta za tretiranje neoplastičnih bolesti.
7. Upotreba amida antralinične kiseline formule 1 naznačena time, da radikali i simboli imaju značenje kao što je definirano u zahtjevu 1, ili njegovom N-oksidu ili tautomeru, ili farmaceutski prihvatljiva sol takvog spoja, za proizvodnju farmaceutskog produkta za tretiranje retinopatije ili makularne degeneracije povezane sa starosti.
8. Postupak za tretiranje neoplastičnih bolesti koje su odgovor na inhibiciju aktivnosti VEGF-receptora tirozin kinaze, obuhvaća aplikaciju amida antralinične kiseline formule I ili njezinog N-oksida ili tautomera, naznačen time, da radikali i simboli imaju značenje kao u zahtjevu 1, u učinkovitoj količini protiv navedenih bolesti, za toplokrvne životinje kod kojih se zahtjeva takav tretman.
9. Farmaceutski proizvod, naznačen time, da sadržava amid antralinične kiseline formule I u skladu s svakim od zahtjeva 1 do 4, ili njegovim N-oksidom ili tautomerom, ili farmaceutski prihvatljiva sol takvog spoja, ili njegovi hidrati ili solvati i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Postupak proizvodnje amida antralinične kiseline formule I [image] naznačen time, da R1 predstavlja niži alkil a preostali simboli R2 i R3 su definirani u zahtjevu 1, gdje je spoj formule II [image] gdje su R2 i R3 definirani za spoj formule I, reagira s karbonil spoj em formule III [image] gdje X predstavlja O ili S, a ri je niži alkil u prisutnosti sredstva za redukciju, gdje polazni spojevi formule II i III mogu isto biti prisutni s funkcionalnim skupinama u zaštićenom obliku, ako je neophodno, i/ili u obliku soli, osigurano sa sol-formirajućom skupinom i reakcija za formiranje soli je moguća; gdje sve zaštićene skupine u zaštićenom derivatu spoja formule I su odstranjene; i, ako se zahtjeva, spoj formule I koji je moguće dobiti se pretvori u drugi spoj formule I ili njegov N-oksid, slobodni spoj formule I se pretvori u sol, sol koja se može dobiti od spoja formule I je pretvorena u slobodni spoj ili drugu sol, i/ili smjesu izomeričnih spojeva formule I se odvoji u pojedine izomere.
HR20040411A 2001-11-08 2004-05-07 Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors HRP20040411A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0126902.6A GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2001-11-08 Organic compounds
PCT/EP2002/012444 WO2003040102A1 (en) 2001-11-08 2002-11-07 Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040411A2 true HRP20040411A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=9925448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040411A HRP20040411A2 (en) 2001-11-08 2004-05-07 Anthranilic acid amides and their use as vegf receptor tyrosine kinase inhibitors

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7091224B2 (hr)
EP (1) EP1446382B1 (hr)
JP (1) JP2005511602A (hr)
KR (1) KR100602977B1 (hr)
CN (1) CN1300113C (hr)
AT (1) ATE496889T1 (hr)
AU (1) AU2002351909B2 (hr)
BR (1) BR0213970A (hr)
CA (1) CA2463968C (hr)
CO (1) CO5580823A2 (hr)
DE (1) DE60239073D1 (hr)
ES (1) ES2360283T3 (hr)
GB (1) GB0126902D0 (hr)
HR (1) HRP20040411A2 (hr)
IL (1) IL161747A0 (hr)
MX (1) MXPA04004391A (hr)
NO (1) NO327231B1 (hr)
NZ (1) NZ532590A (hr)
PE (1) PE20030714A1 (hr)
PL (1) PL368416A1 (hr)
PT (1) PT1446382E (hr)
RU (1) RU2318811C2 (hr)
SA (1) SA02230412B1 (hr)
TW (1) TWI260222B (hr)
UA (1) UA77446C2 (hr)
WO (1) WO2003040102A1 (hr)
YU (1) YU36004A (hr)
ZA (1) ZA200402940B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
US7202260B2 (en) 2003-06-13 2007-04-10 Schering Ag VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridones
DE10327719A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-20 Schering Ag VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitorische Anthranylamidpyridone
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CA2588633A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
CN101265274B (zh) * 2007-02-16 2013-09-04 中国医学科学院药物研究所 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CA2734551A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Leo Pharma A/S Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
GB201322538D0 (en) 2013-06-21 2014-02-05 Immusmol Sas Method for detecting small molecules in a sample
CN107954893A (zh) * 2017-11-28 2018-04-24 兰州纬寰生物科技有限公司 邻氨基苯甲酰胺衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL161747A0 (en) 2005-11-20
KR100602977B1 (ko) 2006-07-20
JP2005511602A (ja) 2005-04-28
ZA200402940B (en) 2005-02-10
NO20042187L (no) 2004-05-26
PL368416A1 (en) 2005-03-21
NO327231B1 (no) 2009-05-18
AU2002351909B2 (en) 2007-04-26
CN1585750A (zh) 2005-02-23
SA02230412B1 (ar) 2007-07-31
US7482369B2 (en) 2009-01-27
TW200300087A (en) 2003-05-16
US20050096356A1 (en) 2005-05-05
NZ532590A (en) 2005-12-23
BR0213970A (pt) 2004-08-31
CA2463968A1 (en) 2003-05-15
RU2318811C2 (ru) 2008-03-10
US20060178409A1 (en) 2006-08-10
PE20030714A1 (es) 2003-10-13
MXPA04004391A (es) 2005-12-12
GB0126902D0 (en) 2002-01-02
CN1300113C (zh) 2007-02-14
ATE496889T1 (de) 2011-02-15
WO2003040102A1 (en) 2003-05-15
UA77446C2 (en) 2006-12-15
CA2463968C (en) 2011-02-22
ES2360283T3 (es) 2011-06-02
RU2004117543A (ru) 2006-01-10
YU36004A (sh) 2006-08-17
KR20050044382A (ko) 2005-05-12
CO5580823A2 (es) 2005-11-30
DE60239073D1 (de) 2011-03-10
PT1446382E (pt) 2011-05-03
EP1446382B1 (en) 2011-01-26
US7091224B2 (en) 2006-08-15
EP1446382A1 (en) 2004-08-18
TWI260222B (en) 2006-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7482369B2 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
US6448277B2 (en) VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
JP2003520853A (ja) ２−アミノ−ニコチンアミド誘導体
AU2002351909A1 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2269988B1 (en) Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof
EP1572686B1 (en) Anthranilic acid amide derivatives and their pharmaceutical use
ES2359395T3 (es) Amidas de acido antranílico y su uso farmacéutico.
JP2021512861A (ja) 抗癌性化合物
NZ543915A (en) Anthranilic acid amides for use in retinopathy or neoplastic disease, and their process of preparation
ZA200402623B (en) Anthranillic acid amides and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20101105

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn