ES2324531T3 - Derivados de amida del acido antranilico y su uso farmaceutico. - Google Patents

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Abstract

Una amida de ácido antranílico de fórmula I, en donde R0 representa H, R representa halógeno, alquenilo inferior, alquilo inferior, piridil alquilo inferior amino, morfolinil alquilo inferior amino, alquilo inferior piperazinil alquilo inferior amino, alquilo inferior piperazinil carbonil alquilo inferior amino, fenil alquilo inferior amino, alquil inferior amino, tienilo, piridilo, furanilo, tiazolilo, naftilo o fenilo que está sustituido o no sustituido por trifluorometilo, fenilo, alcanoilo inferior o alcanoil amino inferior, R1 representa H, R2 es trifluorometilo, R 3 representa H, X representa hidroxi o alcoxi inferior, Z es CH, y en donde el grupo metileno está unido a la fracción de piridilo en el átomo de carbono de la fracción de piridilo en posición 3, y en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta, e incluye un máximo de 7 átomos de carbono, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal de tal amida del ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero.

Description

Derivados de amida del ácido antranílico y su uso farmacéutico.
La invención se relaciona con nuevos derivados de amida del ácido antranílico como se describe más adelante, con procesos para la preparación de los mismos, con el uso de tales compuestos - solos o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos - para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, o retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad, y las correspondientes preparaciones farmacéuticas.
Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo enfermedades provocadas por neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluida la retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumáticas o reumatoides, enfermedades inflamatorias, especialmente artritis, tales como artritis reumatoide, u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, arteriosclerosis después de un trasplante o arterial, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásicas, por ejemplo los así llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes durante el desarrollo embrionario, el crecimiento normal y en un gran número de anomalías patológicas y enfermedades, yace el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (VEGF), una glicoproteína dimérica de 46 kDa enlazada con disulfuro, junto con sus receptores celulares (ver, Breier, G y colaboradores, Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]). Los receptores del VEGF son tirosina quinasas del receptor transmembrana. Se conocen diferentes tipos del receptor del VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan niveles altos de del VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VGEF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral en una forma paracrina y por lo tanto, a través del mejoramiento del flujo sanguíneo, acelerar el crecimiento del tumor. Se ha obtenido evidencia directa del papel del VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo a partir de estudios en los cuales se inhibió la actividad del VEGF por medio de anticuerpos.
La angiogénesis es considerada como un prerrequisito absoluto para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite se pueden suministrar oxígeno y nutrientes a las células tumorales por medio de difusión.
Tres mecanismos principales juegan un papel importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, dentro de tumores vasculares en reposo, con el resultado de que no existe crecimiento neto del tumor; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto paracrino estimulador del crecimiento ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren los vasos.
En WO 00/27820 y WO 01/55114 se describen compuestos que pertenecen a la clase de amidas de ácido antranílico que se reporta que inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, el crecimiento de tumores y la proliferación de células que depende del VEGF. WO 03/040102 y WO 03/040101 no fueron publicadas antes de la fecha de prioridad de la presente solicitud y por lo tanto no afectan la novedad de las modalidades de la presente invención. Lo mismo es valido para WO 2004/007458 y para WO 2004/013102. WO 02/090352, WO 01/55114 y WO 02/066470 muestran diferentes patrones de sustitución de los compuestos de la presente invención.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los derivados de la amida del ácido antranílico de fórmula I, descritos más adelante, tienen propiedades farmacológicas convenientes e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, el crecimiento de tumores y la proliferación de células que depende del VEGF.
Los derivados de la amida del ácido antranílico de fórmula I son adecuados, por ejemplo, para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades, especialmente para el tratamiento y la prevención de de enfermedades para las cuales muestran efecto benéfico la inhibición de la angiogénesis y/o de la tirosina quinasa del receptor del VEGF.
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La invención corresponde a las amidas del ácido antranílico de fórmula 1,
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1 
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en donde
R_{0} representa H,
R representa halógeno, alquenilo inferior, alquilo inferior, piridil alquilo inferior amino, morfolinil alquilo inferior amino, alquilo inferior piperazinil alquilo inferior amino, alquilo inferior piperazinil carbonil alquilo inferior amino, fenil alquilo inferior amino, alquil inferior amino, tienilo, piridilo, furanilo, tiazolilo, naftilo o fenilo que está sustituido o no sustituido por trifluorometilo, fenilo, alcanoilo inferior o alcanoil amino inferior,
R_{1} representa H,
R_{2} es trifluorometilo,
R_{3} representa H,
X representa hidroxi o alcoxi inferior,
Z es CH, y
en donde el grupo metileno está unido a la fracción de piridilo en el átomo de carbono de la fracción de piridilo en posición 3, y en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta, e incluye un máximo de 7 átomos de carbono,
o un N-óxido o un tautómero del mismo,
o una sal de tal amida del ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero.
Los términos generales utilizados arriba en el texto y más adelante tienen preferiblemente dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7, especialmente hasta e incluye un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión o bien lineales o ramificados con una sola o con múltiples ramificaciones.
Donde se utiliza la forma plural para compuestos, sales, y similares, se entiende que significa también un único compuesto, sal, o similar.
La invención se relaciona también con tautómeros posibles de los compuestos de fórmula I. El término "tautómeros" como se lo utiliza aquí se relaciona en particular con compuestos de fórmula I en donde X es hidroxi, cuyos compuestos existen también en cierta medida, si no totalmente, en la forma tautomérica mostrada más adelante (I- Tautómero), en donde los radicales adicionales y símbolos tienen el significado definido aquí.
2 
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Alquilo inferior es preferiblemente alquilo que incluye desde 1 hasta 7, preferiblemente incluye desde 1 hasta 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, alquilo inferior es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o preferiblemente metilo.
Alquenilo inferior es alquenilo que incluye desde 2 hasta 7, preferiblemente incluye desde 2 hasta 5, y es lineal o ramificado; preferiblemente, alquenilo inferior es alilo, butenilo, por ejemplo, 2 butenilo, ó 2 metil-butenilo, por ejemplo 3-metil-2-butenilo.
Alcanoilo inferior es preferiblemente alcanoilo que incluye desde 1 hasta 7, preferiblemente incluye desde 1 hasta 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, alcanoilo inferior es formilo o acetilo.
Alquinilo inferior es alquinilo C_{2-7}, en particular etinilo, propinilo o 2-butinilo, especialmente propinilo. Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo, o iodo, especialmente flúor, cloro, o bromo.
En vista de la cercana relación entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluidas aquellas sales que pueden ser utilizadas como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos libres arriba en el texto y más adelante se entiende que se refiere también a las sales correspondientes, según sea conveniente y oportuno.
Las sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de fórmula I con un átomo básico de nitrógeno, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido carboxílico, ácido fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantano carboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2, 3 ó 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
Para propósitos de purificación o aislamiento también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, únicamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (según corresponda, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y estos son por lo tanto los preferidos.
Los compuestos de fórmula I y los N-óxidos de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, como se describe arriba en el texto y más adelante.
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF se puede demostrar de la siguiente manera:
Ensayo de actividad contra la tirosina quinasa del receptor del VEGF. Se realiza el ensayo utilizando la tirosina quinasa Flt-1 del receptor del VEGF. El procedimiento detallado es el siguiente: se incuban juntos 30 \mul de solución de quinasa (10 ng del dominio de la quinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5, 519-24 [1990]) en Tris\cdotHCl 20 mM pH 7,5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCl_{2}), cloruro de magnesio 3 mM (MgCl_{2}), vanadato de sodio 10 mM, 0,25 mg/ml de polietilén glicol (PEG), ditiotreitol 20000 mM y 3 mg/ml de poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [^{33}P]-ATP 8 mM (0,2 \muCi), dietil sulfóxido al 1%, y de 0 a 100 mM del compuesto que va a ser analizado, durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se termina luego la reacción por medio de la adición de 10 \mul de etilendiaminotetraacetato (EDTA) 0,25 M pH 7. Utilizando un dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, EUA), se aplica una alícuota de 20 \mul a una membrana Immobilon P de PVDF (= difluoruro de polivinilo) (Millipore, EUA), a través de un colector para filtros de microtitulación marca Millipore y conectado a un sistema de vacío. Después de la eliminación completa del líquido, se lava la membrana 4 veces sucesivamente en un baño que contiene ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}) al 0,5% y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos cada vez mientras se agita, luego se monta en un Colector TopCount marca Hewlett Packard y se mide la radioactividad después de la adición de 10 \mul de Microscint® (contador de centelleo \beta en medio líquido). Se determinan los valores de IC_{50} por medio de análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (como norma 0,01, 0,1 y 1 \mumol). Los valores de IC_{50} que pueden encontrarse con los compuestos de fórmula I están en el rango de 0,001 a 20 \muM, preferiblemente en el rango de 0,001 a 0,1 \muM.
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la proteína tirosina quinasa c-Abl se puede demostrar de la siguiente manera:
Se lleva a cabo un ensayo de una enzima in vitro en placas de 96 pozos como una prueba de enlazamiento con el filtro como lo describen Geissler y colaboradores en Cancer Res. 1992; 52: 4492-4498, con las siguientes modificaciones. El dominio de la quinasa etiquetado con His de c-Abl se clona y expresa en el sistema baculovirus/Sf9 como lo describen Bhat y colaboradores en J. Biol. Chem. 1997; 272: 16170-16175. Se purifica una proteína de 37 kD (quinasa c-Abl) por medio de un procedimiento en dos etapas sobre una columna de quelato de metal del metal cobalto seguido por una columna de intercambio aniónico con un rendimiento de 1-2 mg/L de células Sf9 (Bhat y colaboradores, referencia citada). La pureza de la quinasa c-Abl es > 90% de acuerdo a lo establecido por medio de SDS-PAGE después de coloración con azul de Coomassie. El ensayo contiene (volumen total de 30 \muL): quinasa c-Abl (50 ng). Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 10 \muM, DTT 1 mM y 0,06 \muCi/ensayo [\gamma^{33} P]-ATP (ATP 5 mM) utilizando 30 mg/mL de poli-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) en presencia de DMSO al 1%. Se terminan las reacciones por medio de la adición de 10 \muL de EDTA 250 mM y se transfieren 30 \muL de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon de PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente impregnada durante 5 min con metanol, enjuagada con agua, luego impregnada durante 5 min con H_{3}PO_{4} al 0,5% y montada sobre un colector al vacio con la fuente de vacio desconectada. Después de esparcir todas las muestras, se conecta el vacio y se enjuaga cada pozo con 200 \muL del H_{3}PO_{4} al 0,5%. Se remueven las membranas y se las lava sobre un agitador con H_{3}PO_{4} al 0,5% (4 veces) y una vez con etanol. Se hace un recuento de las membranas después de secar a temperatura ambiente, montándolas en un marco de 96 pozos TopCount de Packard, y de la adición de 10 \muL/pozo de Microscint TM (Packard).
Se puede demostrar la eficacia antitumoral de los compuestos de la invención in vivo de la siguiente manera:
Actividad in vivo en un modelo de xenotrasplante de ratón desnudo: se mantienen bajo condiciones estériles ratones hembra desnudos Balb/c (8-12 semanas de edad), Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza, con agua y alimentación a placer. Se inducen los tumores ya sea por medio de una inyección subcutánea de células tumorales en ratones (por ejemplo, línea celular de carcinoma de próstata Du 145 (ATCC No. HTB 81; ver Cancer Research 37, 4049-58 (1978)) o por medio de la implantación de fragmentos de tumor (aproximadamente 25 mg) en forma subcutánea en el flanco izquierdo de los ratones utilizando una aguja trocar calibre 13 y anestesia Forene® (Abbott, Suiza). Se inicia el tratamiento con el compuesto de prueba tan pronto como el tumor ha alcanzado un volumen promedio de 100 mm^{3}. El crecimiento del tumor se mide dos o tres veces por semana y 24 horas después del último tratamiento por medio de la determinación de la longitud de dos ejes perpendiculares. Se calculan los volúmenes del tumor de acuerdo con métodos publicados (ver Evans y colaboradores, Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]). Se determina la eficacia antitumoral como el incremento promedio en volumen de tumor de los animales tratados dividido por el incremento promedio en volumen de tumor de los animales no tratados (controles) y, después de multiplicación por 100, se expresa como % de T/C. la regresión de tumor (dada en %) se reporta como el volumen más pequeño promedio del tumor en relación con el volumen promedio del tumor al inicio del tratamiento. Se administra el compuesto de prueba diariamente por medio de sonda gástrica.
Como alternativa se pueden utilizar también otras líneas celulares en la misma forma, por ejemplo:
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la línea celular de adenocarcinoma de seno MCF-7 (ATCC No. HTB 22; ver también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 [1973]);
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la línea celular de adenocarcinoma de seno MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; ver también In Vitro 14, 911-15) [1978]);
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la línea celular de adenocarcinoma de seno MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 26; ver también J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]);
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la línea celular de carcinoma de colon Colo 205 (ATCC No. CCL 222; ver también Cancer Res. 38, 1345-55) [1978]);
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la línea celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC No. CCL 247; ver también Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]);
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la línea celular de carcinoma de próstata DU 145 (ATCC No. HTB 81; ver también Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]); y
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la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (ATCC No. CRL 1435; ver también Cancer Res. 40, 524-34) [1980]).
La inhibición de la autofosforilación del receptor de KDR inducido por el VEGF se puede confirmar con un experimento adicional in vitro en células: se siembran células CHO transfectadas, que permanentemente expresan al receptor del VEGF humano (KDR), en medio de cultivo completo (con suero fetal de ternera al 10% = FCS) en placas de cultivo de células de 6 pozos y se incuba a 37ºC bajo atmósfera de CO_{2} al 5% hasta que muestren una confluencia aproximada del 80%. Se diluyen luego los compuestos que van a ser analizados en medio de cultivo (sin FCS, con albúmina de suero bovino al 0,1%) y se los añade a las células. (Los controles incluyen medio sin compuestos de prueba). Después de dos horas de incubación a 37ºC, se añade el VEGF recombinante; la concentración final del VEGF es de 20 ng/ml). Después de cinco minutos adicionales de incubación a 37ºC, se lavan las células dos veces con PBS enfriado con hielo (solución salina amortiguada con fosfato) y se las lisa inmediatamente en 100 \mul de amortiguador de lisis por pozo. Se centrifugan luego los lisados para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo comercial de proteína (BIORAD). Los lisados pueden ser utilizados inmediatamente o, si es necesario, almacenados a -20ºC.
Se lleva a cabo un ELISA tipo sándwich para medir la fosforilación del receptor de KDR: se inmoviliza un anticuerpo monoclonal para KDR (por ejemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) sobre placas negras para ELISA (OptiPlate^{TM} HTRF-96 de Packard). Se lavan luego las placas y se saturan el resto de los sitios libres de enlazamiento de proteína con BSA al 1% en PBS. Se incuban luego los lisados celulares (20 pg de proteína por pozo) en estas placas durante la noche a 4ºC junto con un anticuerpo antifosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratories). Las (placas se lavan nuevamente y el) enlazamiento del anticuerpo antifosfotirosina con el receptor fosforilado capturado se demuestra luego utilizando un sustrato luminiscente de AP (CDP-Star, listo para ser utilizado, con Emerald II; TROPIX). Se mide la luminiscencia en un Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). La diferencia entre la señal del control positivo (estimulada con VEGF) y aquella del control negativo (no estimulada con el VEGF) corresponde a la fosforilación del receptor de KDR inducida por el VEGF
(= 100%). La actividad de las sustancias analizadas se calcula como el % de inhibición de la fosforilación del receptor de KDR inducida por el VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define como la ED50 (dosis efectiva para una inhibición del 50%).
Un compuesto de fórmula I o un N-óxido del mismo inhibe en diferente medida también a otras tirosina quinasas involucradas en la transducción de la señal que son mediadas por factores tróficos, por ejemplo quinasas de la familia Src, especialmente la quinasa c-Src, Lck, y Fyn; también las quinasas de la familia EGF, por ejemplo, la quinasa c-erbB2 (HER-2), la quinasa c-erbB3, la quinasa c-erbB4; la quinasa del receptor del factor de crecimiento tipo insulina (quinasa IGF-1), especialmente miembros de la familia de la tirosina quinasa del receptor del PDGF, tal como la quinasa del receptor del CSF-1, la quinasa del receptor del kit y la quinasa del receptor del VEGF; y también serina/treonina quinasas, todas las cuales juegan un papel en la regulación del crecimiento y la transformación en células de mamífero, incluidas células humanas.
Con base en estos estudios, un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención demuestra eficacia terapéutica especialmente contra trastornos que dependen de la proteína quinasa, especialmente trastornos proliferativos.
La utilidad de un compuesto de fórmula I en el tratamiento de artritis como un ejemplo de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria se puede demostrar de la siguiente manera:
Se utiliza el bien conocido modelo de artritis por adyuvante de rata (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 (1956)) para analizar la actividad antiartrítica de compuestos de fórmula I, o sales de los mismos. La artritis por adyuvante se puede tratar utilizando dos diferentes programas de dosificación: ya sea (i) iniciando la inmunización con adyuvante (dosificación profiláctica); o a partir del día 15 cuando la respuesta artrítica ya está establecida (dosificación terapéutica). Preferiblemente se utiliza un programa de dosificación terapéutica. Para comparación, se administra un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, tal como 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]tiofeno o diclofenaco, en un grupo separado.
En forma detallada, se inyectaron i.d. (en forma intradérmica) ratas macho Wistar (5 animales por grupo, que pesaban aproximadamente 200 g, suministrados por Iffa Credo, Francia) en la base de la cola con 0,1 ml de aceite mineral que contenía 0,6 mg de Mycobacterium tuberculosis inactivado por calor y liofilizado. Se tratan las ratas con el compuesto de prueba (3, 10 ó 30 mg/kg por vía oral una vez al día), o vehículo (agua) desde el día 15 hasta el día 22 (programa de dosificación terapéutica). Al final del experimento, se mide la hinchazón de las articulaciones del tarso por medio de un micro calibrador. Se calcula el porcentaje de inhibición de la hinchazón de la pata con referencia a los animales artríticos tratados con el vehículo (0% de inhibición) y los animales normales tratados con el vehículo (100% de inhibición).
Con base en estos estudios, un compuesto de fórmula I sorprendentemente es apropiado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (especialmente reumáticas o reumatoides).
Con base en su eficacia como inhibidores de la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, pero también de su eficacia como inhibidores de la actividad de la proteína tirosina quinasa c-Abl, los compuestos de fórmula I inhiben principalmente el crecimiento de vasos sanguíneos y son por lo tanto, por ejemplo, efectivos contra una cantidad de enfermedades asociadas con angiogénesis desregulada, especialmente enfermedades provocadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales, tal como enfermedades renales agudas o crónicas, por ejemplo, nefropatía diabética, nefrosclerósis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica o de rechazo de trasplante, o especialmente enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico urémico, nefropatía diabética, nefrosclerósis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, trastornos fibróticos por ejemplo, cirrosis hepática), diabetes, endometriosis, asma crónica, arteriosclerosis arterial o después de un trasplante, trastornos neurodegenerativos y especialmente enfermedades neoplásicas como leucemias, especialmente leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloide crónica, y otros "tumores líquidos", especialmente aquellos que expresan c-kit, KDR o flt-1, y tumores sólidos, especialmente cáncer de seno, cáncer de colon, cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de fórmula I (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento de tumores y es especialmente adecuado para prevenir la diseminación metastática de tumores y el crecimiento de micrometástasis.
Un compuesto de fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, una posible terapia de combinación que toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos administrados en forma escalonada o en forma independiente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros agentes terapéuticos. Un compuesto de fórmula I puede también o además ser administrado especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. Es igualmente posible una terapia de larga duración al igual que una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros posibles tratamientos son terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o incluso de terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes con riesgo.
Los agentes terapéuticos para posible combinación son especialmente uno o más compuestos antiproliferativos, citostáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o diferentes agentes seleccionados del grupo que incluye, pero no se limita a, un inhibidor de poliamina tal como una proteína quinasa C, o de una proteína quinasa tirosina, tal como la tirosina quinasa del receptor del EGF o la tirosina quinasa del receptor del PDGF, por ejemplo ST1571 (GLEEVEC®), una citoquina, un regulador negativo de crecimiento, tal como TGF-\beta o IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, por ejemplo letrozol o anastrozol, un inhibidor de la interacción de un dominio de SH2 con una proteína fosforilada, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, tales como irinotecano, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulo, por ejemplo paclitaxel, discodermolida o una epotilona, agentes de alquilación, antimetabolitos antineoplásicos, tales como gemcitabina o capecitabina, compuestos de platino, tales como carboplatino o cisplatino, compuestos antiangiogénicos, agonistas gonadorelina, antiandrógenos, bisfosfonatos, por ejemplo AREDIA® o ZOMETA®, y trastuzumab. La estructura de los agente activos identificada por números de código, nombres genéricos o nombres comerciales pueden ser tomados de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo de Patentes Internacionales (por ejemplo IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora aquí como referencia.
Con los grupos de compuestos preferidos de fórmula I y N-óxidos de los mismos mencionados más adelante, se pueden utilizar razonablemente definiciones o sustituyentes de las definiciones generales mencionadas arriba en el texto, por ejemplo para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas como las preferidas.
Además, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, o un N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.
Se da preferencia a los siguientes compuestos de fórmula I:
2-[(5-Bromo-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[[(1,6-Dihidro-5-bromo-6-oxo-3-piridinil)metil]amino]-N-[3-(trifluorometil)-fenil]benzamida,
2-[(6-Metoxi-5-fenil-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(6-Oxo-5-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Alil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Propil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Alil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-^{n}Propil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil) benzamida,
2-[(5-Etilamino-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Etilamino-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, y
2-({5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil}-amino)-N-(3-trifluorometilfe-
nil)-benzamida,
o un tautómero de los mismos,
o una sal de tal amida de ácido antranílico o su tautómero.
Además, se da preferencia especial a los compuestos de fórmula I, en donde
R_{1} y R_{3} son H, R_{2} es CF_{3}, Z es CH, X es OH o OMe,
el grupo metileno está unido a la fracción de piridilo en el átomo de carbono de la fracción de piridilo en posición 3 y
R es un radical seleccionado del siguiente grupo:
3
Un compuesto de la invención se puede preparar por medio de procesos que, aunque no se aplican hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente invención, ya son conocidos, especialmente por medio de un proceso caracterizado porque para la síntesis de un compuesto de fórmula I en donde X representa alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilimino inferior o halógeno y los símbolos restantes R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II
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en donde R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para un compuesto de fórmula I, reacciona con un compuesto carbonilo de fórmula III
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en donde X representa alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilimino inferior o halógeno y R tiene el significado dado anteriormente para el compuesto de fórmula I en presencia de un agente reductor,
en donde los compuestos de partida de fórmula II y III pueden también estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, con tal de que un grupo formador de sal esté presente y sea posible la reacción en forma de sal;
en donde cualquiera de los grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de fórmula I sea removido;
y, si así se desea, se convierta un compuesto obtenible de fórmula I en otro compuesto de fórmula I o en un N-óxido del mismo, se convierta un compuesto libre de fórmula I en una sal, se convierta una sal obtenible de un compuesto de fórmula I en el compuesto libre o en otra sal, y/o se separe una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I en los isómeros individuales.
Descripción detallada de la alquilación reductiva
En la descripción más detallada que se hace más adelante del proceso, R, R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para compuestos de fórmula I, a menos que se indique otra cosa.
El compuesto carbonilo de fórmula III puede estar presente también en la forma de un derivado reactivo; sin embargo, se prefiere el aldehído o la cetona libres.
Los derivados reactivos de los compuestos de fórmula III son, por ejemplo, los correspondientes aductos de bisulfito especialmente de hemiacetales, acetales, semicetales o cetales de compuestos de fórmula III con mercaptanos, por ejemplo alcanosulfuros inferiores.
La alquilación reductiva se lleva a cabo preferiblemente con hidrogenación en presencia de un catalizador, especialmente un catalizador de metal noble, tal como platino o especialmente paladio, que está preferiblemente enlazado a un material portador, tal como carbono, o un catalizador de metal pesado, tal como níquel Raney, a presión normal o a presiones desde 0,1 hasta 10 Mega Pascales (MPa), o con reducción por medio de hidruros complejos, tales como borohidruros, especialmente cianobrorohidruros de metal alcalino, por ejemplo cianoborhidruro de sodio, en presencia de un ácido adecuado, preferiblemente ácidos relativamente débiles, tales como ácidos alcanocarboxílicos inferiores, especialmente ácido acético, o un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico; en solventes habituales, por ejemplo alcoholes, tales como metanol o etanol, o ésteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, en presencia o en ausencia de agua.
Grupos protectores
Si uno o más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino o mercapto están, o requieren ser protegidos en un compuesto de fórmulas II o III, ya que ellos no toman parte en la reacción, estos son grupos tal como aquellos usualmente utilizados en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deben proteger a los grupos funcionales interesados contra reacciones secundarias no deseadas, tal como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Una característica de los grupos protectores es que ellos se prestan por si mismos fácilmente, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas, para la remoción, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también por medio de actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos de protección son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y más delante.
La protección de tales grupos funcionales por medio de tales grupos protectores, lo grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de remoción están descritas por ejemplo en trabajos estándar de referencia, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Metodos de química orgánica), Houben Weyl, 4^{a} edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en
H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Veriag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
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Etapas adicionales del proceso
Se pueden preparar sales de un compuesto de fórmula I con un grupo formador de sales en una forma ya conocida. Se pueden obtener así sales de adición ácida de compuestos de fórmula I por medio e tratamiento con un ácido o con un reactivo adecuado de intercambio aniónico. Se puede convertir también una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de fórmula I) en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto puede hacerse por calentamiento hasta fundición, o por ejemplo por medio de calentamiento como un sólido bajo alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo desde 130 hasta 170ºC, siendo expelida una molécula del ácido por molécula de un compuesto de fórmula I.
Se pueden convertir usualmente las sales en compuestos libres, por ejemplo, por medio de tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio hidróxido de sodio.
Una amida de ácido antranílico de fórmula I en donde X representa alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior o halógeno, obtenida por reacción de los compuestos de fórmula II y fórmula III pueden reaccionar adicionalmente de acuerdo con el siguiente proceso (a).
Proceso (a): Una amida de ácido antranílico de fórmula I en donde X representa alcoxi inferior y los símbolos restantes y radicales son como se definió para un compuesto de fórmula I es transferida en un compuesto de fórmula I en donde X es hidroxi, por ejemplo, por medio de tratamiento con yoduro de trimetilsililo aproximadamente durante 20 a 35 horas a una temperatura entre 45ºC y 70ºC en un solvente adecuado, por ejemplo un alcano halogenado, como cloroformo, opcionalmente seguido por tratamiento con metanol.
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Condiciones generales del proceso
Todas las etapas de proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas específicamente mencionadas, en ausencia de, o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente los que son inertes con los reactivos utilizados y son capaces de disolverlos, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en forma de H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o de los reactantes a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC hasta aproximadamente 190ºC, preferiblemente aproximadamente desde -80ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo desde -80ºC hasta -60ºC, a temperatura ambiente, desde -20ºC hasta 40ºC o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, según el caso, bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo atmósfera de argón o nitrógeno.
Pueden estar presentes sales en todos los compuestos de partida y los transitorios, si estos contienen grupos formadores de sales. Las sales pueden estar presentes también durante la reacción de tales compuestos, con tal de que la reacción no se altere por eso.
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de dietilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente metanol, etanol o 1- ó 2-propanol, nitrilos, típicamente acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, típicamente diclorometano, amidas ácidas, típicamente dimetilformamida, bases, típicamente bases heterocíclicas nitrogenadas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo ácido acético, anhídrido de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se establezca otra cosa en la descripción del proceso. Tales mezclas de solvente se pueden utilizar también en procesamiento, por ejemplo a través de cromatografía o de distribución.
Los compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, se pueden obtener también en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo al solvente utilizado para cristalización (presente como solvatos).
En la modalidad preferida, se prepara un compuesto de fórmula I de acuerdo con, o en analogía con los procesos y etapas del proceso definido en los Ejemplos.
La dosis del ingrediente activo depende de una variedad de factores incluido el tipo, al especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la severidad de la condición que va a ser tratada; la ruta de administración; la función hepática o renal del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, especialista clínico o veterinario ordinariamente capacitado puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para lograr la concentración de fármaco dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere de un régimen con base en la cinética de la disponibilidad del fármaco para sitios objetivo. Esto implica una consideración sobre la distribución, el equilibrio y la eliminación de un fármaco.
La dosis de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ser administrada a animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso, es preferiblemente aproximadamente de 3 mg hasta aproximadamente 5 g, más preferiblemente aproximadamente desde 10 mg hasta aproximadamente 1,5 g, lo más preferible aproximadamente desde 100 mg hasta aproximadamente 1.000 mg por persona por día, dividida preferiblemente en 1 a 3 dosis individuales que pueden, por ejemplo ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis de los adultos.
La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva, especialmente una cantidad efectiva en el tratamiento de uno de los trastornos anteriormente mencionados, de una amida de ácido antranílico de fórmula I o un N-óxido o un tautómero del mismo junto con portadores farmacéuticamente aceptables que son adecuados para administración tópica, enteral, por ejemplo oral o rectal, o parenteral y que puede ser orgánica o inorgánica, sólida o líquida. Se utilizan para administración oral especialmente tabletas o cápsulas de gelatina que incluyen al ingrediente activo junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol y/o glicerol, y/o lubricantes y/o polietilén glicol. Las tabletas pueden incluir también aglomerantes, por ejemplo silicato de aluminio y magnesio, almidones, tales como almidón de maíz de trigo o de arroz, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y, si se desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. También es posible utilizar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la forma de composiciones que pueden administrarse en forma parenteral o en la forma de soluciones para infusión. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden incluir excipientes, por ejemplo preservantes, estabilizantes, agentes de humectación y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Las presentes composiciones farmacéuticas que pueden, si se desea, incluir otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan en una forma ya conocida, por ejemplo por medio de procesos de mezcla convencional, granulación, preparación, disolución o liofilización, e incluyen aproximadamente desde 1% hasta 95%, especialmente aproximadamente desde 1% hasta aproximadamente 20% de ingrediente(s) activo(s).
Además, la invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de tumores en animales de sangre caliente, incluidos humanos, que incluye una dosis antitumoralmente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto junto con un portador farmacéutico.
Adicionalmente, la presente invención proporciona una amida de ácido antranílico de fórmula I o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para uso en un método para el tratamiento de un humano o un animal.
La presente invención también se relaciona con el uso de una amida de ácido antranílico de fórmula I o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.
Además de esto, la presente invención enseña un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica que responde a una inhibición de la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, que comprende la administración de una amida de ácido antranílico de fórmula I o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal amida de ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero, en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere de tal tratamiento.
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Materiales de partida
Nuevos materiales de partida y/o de intermediarios, así como de procesos para la preparación de los mismos, son así mismo un objetivo de esta invención. En la modalidad preferida, se utilizan tales materiales de partida y condiciones de reacción así seleccionados para permitir obtener los compuestos preferidos.
Los materiales de partida de fórmula III, IV y V son conocidos, se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar en forma análoga o de acuerdo con los métodos conocidos en el arte.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula II se puede preparar por medio de la reducción de un compuesto nitro de fórmula IV,
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6 
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en donde R_{0} hasta R_{3} y Z tienen los significados dados bajo la fórmula I.
La reducción preferiblemente tiene lugar en presencia de un agente de reducción adecuado, tal como cloruro de estaño (II) o hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney (entonces se utiliza preferiblemente hidrógeno bajo presión, por ejemplo entre 2 y 20 bar) o PtO_{2}, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol. La temperatura de reacción está preferiblemente entre 0 y 80ºC, especialmente 15 a 30ºC.
Un compuesto nitro de fórmula IV es accesible por reacción de un derivado activado de ácido de fórmula VI,
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en donde Z es como se definió anteriormente y Y es halógeno u otro grupo saliente adecuado, reacciona con una amina de fórmula V,
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8 
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en donde R_{1} a R_{3} son como se definió bajo la fórmula I, por ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida, a una temperatura entre 0ºC y 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
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Alternativamente, se pueden obtener los compuestos de fórmula I por medio de un proceso caracterizado porque para la síntesis de un compuesto de fórmula I en donde los símbolos X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para un compuesto de fórmula I, un compuesto de fórmula II
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en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para un compuesto de fórmula I, reacciona en una primera etapa en una reacción de acetalización con un compuesto carbonilo de fórmula III
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en donde X y R tienen el significado dado anteriormente para un compuesto de fórmula I, en un solvente adecuado, por ejemplo benceno o tolueno, en presencia de aun ácido, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico o, preferiblemente camfor-10-ácido sulfónico, y bajo remoción del agua resultante, por ejemplo por medio del uso de un equipo para remover el agua obtenida, como un separador de agua, o en presencia de un compuesto químico que reacciona con el agua obtenida,
en donde los compuestos de partida de fórmula II y III pueden también estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, con tal de que un grupo formador de sales esté presente y sea posible la reacción en forma de sal, proporcionando un N,N-acetal de fórmula IX
11
en donde X, R, R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para un compuesto de fórmula I.
En una segunda etapa, se abre el N,N-acetal de fórmula IX por medio de reacción con un agente reductor, por ejemplo por reacción de trietilsilano en presencia de ácido trifluoroacético aproximadamente durante 0,5 a 2 horas, por ejemplo 1 hora, a una temperatura entre -5ºC y +5ºC, por ejemplo 0ºC, en un solvente adecuado, por ejemplo un alcano inferior que está di o trisustituido por cloro, proporcionando un compuesto de fórmula I en donde X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para un compuesto de fórmula I más arriba.
Todos los materiales de partida restantes son conocidos, pueden ser preparados de acuerdo con procesos conocidos, o pueden obtenerse comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando procesos como se describe en los Ejemplos.
Abreviaturas
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
Me
metilo
m.p.
punto de fusión
MS
espectro de masas
RT
temperatura ambiente
Tlc
cromatograma en capa delgada
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma.
Las temperaturas se miden en grados Celsius (ºC). A menos que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (RT).
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Ejemplos Ejemplo 1
(Ejemplo de Referencia)
2-[[6-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Se añade cianoborhidruro de sodio (8,80 g del 95%, 133 mmol) en porciones durante 30 minutos a una mezcla agitada de ácido acético (3,8 mL), 6-metoxi-3-piridincarboxaldehído (Fluka, Buchs, Suiza; 7,80 g, 57 mmol) y 2-amino-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-benzamida (etapa 1.2; 13,65 g, 38 mMol) en metanol (380 mL) a 25ºC. Se agita la mezcla durante 16 horas. Se evapora el solvente a presión reducida para producir un residuo que es tratado con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (500 mL) y se extrae con diclorometano (3 x 150 mL). Se secan los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente 5% acetato de etilo in diclorometano y se recristaliza a partir de éter dietílico - hexano para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color beige, m.p. 101-103ºC.
Etapa 1.1
2-Nitro-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamida
Se añade una solución de 3-amino-6-bromobenzotrifluoruro (Fluka, Buchs, Suiza, 24,0 g, 100 mmol) en acetato de etilo (240 mL) a una solución acuosa agitada de hidróxido de sodio (110 mL de 1 M) a temperatura ambiente. Se trata luego esta solución agitada gota a gota durante 30 minutos con una solución de cloruro de 2-nitrobenzoilo (Fluka, Buchs, Suiza; 14,5 mL, 110 mMol) en acetato de etilo (150 mL). Se agita luego la mezcla resultante durante 30 min a temperatura ambiente. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 mL) y se lavan secuencialmente los extractos combinados con ácido clorhídrico (2 x 100 mL de 2 M), agua (2 x 100 mL), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (2 x 100 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 100 mL), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por medio de recristalización a partir de acetato
de etilo-hexano para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color beige, m.p. 157-158ºC.
Etapa 1.2
2-Amino-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamida
Se hidrogena una solución de 2-nitro-N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)benzamida (intermediario 1a; 32 g, 82 mMol) en metanol (1000 mL) a presión atmosférica sobre níquel Raney (6 g) a 21ºC. Se recoge la cantidad calculada de hidrógeno después de 7 horas. Se filtra la mezcla y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por medio de recristalización a partir de éter dietílico - hexano para producir el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, m.p. 142-144ºC.
Ejemplo 2
(Ejemplo de Referencia)
2-[[-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Se purga una solución agitada de 2-[[6-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-bromo-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida (Ejemplo 1; 3,98 g, 8,3 mmol) en tolueno seco (200 mL) con argón durante 20 minutos a 25ºC. Se añaden luego tributil-1-propinilestanano (4,1 g del 80%, 9,96 mMol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (260 mg) y se calienta la mezcla resultante a 100ºC durante 17 horas bajo una atmósfera de argón. Se enfría luego la mezcla, tratada con una solución acuosa de hidróxido de sodio (85 mL de 0,1 M) y se purga con aire durante 2 horas. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 100 mL). Se lava secuencialmente la fase orgánica con agua (2 x 40 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 40 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente acetato de etilo al 33% en hexano y se recristaliza a partir de éter dietílico-hexano para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo pálido; m-p. 123-124ºC.
Ejemplo 3
(Ejemplo de Referencia)
Sal clorhidrato de 2-[[6-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-(1-propil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Se hidrogena una solución de 2-[[6-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida (Ejemplo 6; 1,85 g, 4,20 mMol) en metanol (100 mL) a presión atmosférica sobre 5% de platino sobre carbono (0,4 g) a 22ºC. Se recoge la cantidad calculada de hidrógeno después de 19 horas. Se filtra la mezcla y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se disuelve en etanol, se acidula con una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,9 M) y se diluye con éter dietílico. Se filtra el precipitado resultante, se seca y se purifica por medio de recristalización a partir de éter dietílico - etanol para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo; m.p. 104-120ºC.
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Ejemplo 4
(Ejemplo de Referencia)
2-[1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)metil]amino]-N-[4-propinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Se agita una mezcla de 2-[[6-metoxi-3-piridinil]metil]amino-N-[4-(1-propinil)-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida (Ejemplo 6: 1.10 g, 2,5 mmol) y yoduro de trimetilsililo (Fluka, Buchs, Suiza; 1,0 mL, 7,5 mmol) en cloroformo
(30 mL) a 60ºC durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. Se trata luego la mezcla enfriada con metanol (2 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se evapora el solvente a presión reducida y se trata el residuo con una solución acuosa de amoniaco (100 mL del 5%) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL). Se lavan los extractos combinados con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente acetato de etilo y se recristaliza a partir de acetato de etilo - hexano caliente para producir el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro; m.p. 208-212ºC.
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Ejemplo 5
(Ejemplo de Referencia)
2-[[2-(1-Etoxietenil)-4-piridinil]metil]amino-N-[(3-trifluorometil)fenil)benzamida
Se purga una solución agitada de 2-[[2-bromo-4-piridinil]metil]amino-N-[(3-trifluorometil)fenil)benzamida (Ejemplo 2; 0,38 g, 0,84 mMol) en tolueno seco (25 mL) con argón durante 20 minutos a 25ºC. Se añaden tributil-(1-etoxietenil)estanano (Fluka, Buchs, Suiza; 343 mg, 0,92 mMol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (97 mg, 0,084 mMol) y se calienta la mezcla resultante a 125ºC durante 38 horas bajo una atmósfera de argón. Se enfría luego la mezcla, se diluye con tolueno (50 mL) y se lava con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 40 mL). Se seca la solución de tolueno (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente acetato de etilo al 33% en hexano y se recristaliza a partir de éter dietílico - hexano para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color amarillo pálido, m.p. 155-156ºC.
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Ejemplo 6
(Ejemplo de Referencia)
2-[(2-Acetil-4-piridinil)metil]amino-N-[(3-trifluorometil)fenil)benzamida
Se trata una solución agitada de 2-[[2-(1-etoxietenil)-4-piridinil]metil]amino-N-[(3-trifluorometil)-fenil)benzamida (Ejemplo 12; 0,18 g, 0,4 mmol) en una mezcla de isopropanol (3-6 mL) y tetrahidrofurano (1,8 mL) con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,5 mL de 4 M) y se agita la mezcla resultante a 25ºC durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. Se trata luego la mezcla con cloruro de amonio acuoso saturado (40 mL), se torna básica con amoniaco acuoso (hasta pH 9 con 25%) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se secan los extractos combinados (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el solvente a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente acetato de etilo al 33% en hexano y se recristaliza a partir de éter dietílico-hexano para producir el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, m.p.
138-139ºC.
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Ejemplo 7
(Ejemplo de Referencia)
2-[(6-metoxi-3-piridinil)metil]amino-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Bajo atmósfera de N_{2}, se suspenden 6,4 g (15,3 mMol) rac. 3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona en 30 ml de 1,2-dicloroetano enfriado sobre hielo. Luego se añaden 3,73 ml (23 mMol) de trietilsilano durante 5 min a través de una jeringa, seguido por 7,4 ml (96,6 mMol) de ácido trifluoroacético. Se agita la solución amarilla resultante durante 1 h a 0ºC y 15 h a RT y luego se la vierte en una solución enfriada con hielo de NaHCO_{3} y 200 ml de diclorometano. Después de 30 min de agitación, se separa la capa acuosa y se extrae 3 veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío. Cromatografía en columna (SiO_{2}; producto crudo disuelto en CH_{2}Cl_{2}; se eluye con hexano/EtOAc 2:1) y la cristalización a partir de CH_{2}Ch/hexano produce el compuesto del título; m.p. 114-115ºC.
Etapa 7.1
rac. 3-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona
A una suspensión bajo atmósfera de N_{2} de 7,0 g (23,5 mmol) de 2-amino-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (para la preparación ver WO 00/27820; intermediario 2h) en 65 ml de tolueno, se le añaden 3,22 g (23,5 mmol) de 6-metoxi-3-piridincarboxaldehído y 10 mg de camfor-10-ácido sulfónico. Luego se destilan \approx 30 ml de tolueno y se reemplaza por tolueno fresco. Se agita la solución amarilla resultante durante 5 h a 110ºC. Después de enfriar a RT, se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado. La cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 \rightarrow197:3) y la cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano produce el compuesto del título; m.p. 167-168ºC.
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Ejemplo 8
(Ejemplo de Referencia)
2-[[(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil]metil]amino]-N-14-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Bajo atmósfera de N_{2}, se suspenden 2,02 g (5,00 mmol) de rac. 3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona en 10 ml de 1,2-dicloroetano enfriado sobre hielo. Luego se añaden 1,20 ml (7,5 mmol) de trietilsilano durante 2 min a través de una jeringa, seguido después de 5 min por 2,4 ml (31,5 mmol) de ácido trifluoroacético. Se agita la solución amarilla resultante durante 0,2 h a 0ºC y 6 h a RT y luego se la vierte en una mezcla de una solución diluida de NaHCO_{3} enfriada sobre hielo y diclorometano. Se separa la capa acuosa y se extrae 3 veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío. Cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/hexano 9:1; producto crudo disuelto en EtOAc/MeOH 19:1; eluido con EtOAc/MeOH 19:1) y cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano produce el compuesto del título; m.p. 204-205ºC.
Etapa 8.1
6-Oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbaldehído
A una solución de 5,4 g (39,4 mMol) de 6-metoxi-3-piridincarboxaldehído en 50 ml de diclorometano, se le añaden 5,4 ml (39 mmol) de Me_{3}Sil. Se agita esta mezcla durante 1 h a RT y 1,5 h a 60ºC. Luego se añaden 6,4 ml de metanol a la mezcla de reacción a RT. Después de 10 min, se diluye la suspensión por medio de la adición de más metanol. Después de la adición de 30 g de SiO_{2}, se concentra la mezcla y se coloca el polvo resultante en la parte superior de una columna de cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/acetona 7:3). La elución con CH_{2}Cl_{2}/acetona 7:3 \rightarrow 1:1 \rightarrow 1:3 y cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O produce el compuesto del título; m.p. 222-224ºC.
Etapa 8.2
rac. 3-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-quinazolin-4-ona
A una suspensión bajo atmósfera de N_{2} de 2,98 g (10,0 mmol) de 2-amino-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (para la preparación ver WO00/27820; intermediario 2h) en 70 ml de tolueno, se le añaden 1,23 g (10,0 mMol) de 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído y 10 mg de camfor-10-ácido sulfónico. Luego se calienta la mezcla hasta la temperatura de ebullición durante 2 h. Se pasa el condensado a través de un equipo Soxhlet que contiene tamices moleculares (4 A). Después de enfriar hasta RT, se filtra la mezcla de reacción y se lava el residuo con éter dietílico, produciendo el compuesto del título; m.p. 260-261ºC.
Ejemplo 9
2-5-Bromo-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-3-trifluorometil-fenil)-benzamida
Bajo atmósfera de N_{2}, se suspenden 68,0 g (142 mmol) de rac. 3-(3-trifluorometil-fenil)-2-(5-bromo-6-metoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona en 280 ml de 1,2-dicloroetano enfriado sobre hielo. Luego, se añaden gota a gota 34,8 ml (218 mmol) de trietilsilano durante 5 min, seguido por 68,7 ml (897 mmol) de ácido trifluoroacético (30 min). Se agita la mezcla de reacción durante 1 h a 0ºC y 24 h a RT y luego se la vierte en una mezcla de una solución diluida NaHCO_{3} enfriada sobre hielo y diclorometano. Después de 30 min de agitación, se separa la capa acuosa y se extrae 3 veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío. La cristalización a partir de éter dietílico/hexano produce el compuesto del título; m.p. 110-111ºC. Se puede obtener más producto por medio de cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}) y cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano; m-p. 111-112ºC.
Etapa 9.1
5-Bromo-6-metoxi-3-piridincarboxaldehído
(Ver Eur J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1977, 12, 531) Se disuelven 54,8 g (400 mMol) de 6-metoxi-3-piridincarbaldehído en 180 ml de ácido acético. Se añaden 63,8 g (778 mmol) de acetato de sodio por porciones (ligeramente exotérmico). Luego se añade gota a gota una solución de 30 ml (582 mmol) de bromo en 120 ml de ácido acético durante 30 min. Se agita la mezcla durante 5 h a 90ºC, luego se enfría hasta RT y se concentra parcialmente al vacío. Se diluye el residuo con agua con hielo, neutralizada a pH 7,5 con NaOH 4 N y se extrae con 4 porciones de EtOAc. Se lavan dos veces las capas orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}) del aceite resultante y la cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano produce el compuesto del título; m.p.: 94- 95ºC.
Etapa 9.2
rac. 3-(3-Trifluorometil-fenil)-2-(5-bromo-6-metoxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-quinazolin-4-ona
A una suspensión bajo atmósfera de N_{2} de 52,2 g (186 mmol) de 2-amino-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida (para la preparación ver WO 00/27820; intermediario 2m) en 470 ml de tolueno, se le añaden 40,3 g (186 mmol) de 5-bromo-6-metoxi-3- piridin carboxaldehído y 111 mg de camfor-10-ácido sulfónico. Luego se calienta la mezcla hasta la temperatura de ebullición del tolueno durante 5 h sobre un equipo d separación de agua. Se concentra la solución resultante al vacio. La cristalización a partir de éter dietílico produce el compuesto del título. Se puede obtener más producto por medio de cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}MeOH 99:1). La cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano produce el compuesto del título; m.p. 192-193ºC.
Ejemplo 10 2-[[(1,6-Dihidro-5-bromo-6-oxo-3-piridinil)metil]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida
Se prepara el compuesto del título por medio de un método análogo a aquel descrito en el Ejemplo 4 (Ejemplo de Referencia) utilizando 2-[(5-bromo-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; m.p. 212-214ºC.
Ejemplo 11 2-[(6-metoxi-5-fenil-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
A una solución de 240 mg (0,50 mmol) de 2-[(5-bromo-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida en 8ml de DMF bajo atmósfera de N_{2}, se le añaden 69 mg (97%; 0,55 mmol) de ácido fenilborónico, 5,6 mg (0,025 mmol) de Pd(OAc)_{2}, 15,2 mg (0,05 mMol) de o-tolilfosfina y 1,3 ml de una solución 1 M de K_{2}CO_{3} en agua. Se agita la mezcla durante 1 h a 100ºC, enfriada hasta RT y diluida con agua y EtOAc. Se separa la capa acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/EtOAc 4:1) produce el compuesto del título; MS: [M+1]^{+} = 478; tlc (hexano/EtOAc 4:1) Rf = 0,26.
Ejemplo 12 2-[(6-Oxo-5-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida
A una solución de 70 mg (0,15 mMol) de 2-[(6-metoxi-5-fenil-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida en 1,5 ml de CHCl_{3} bajo atmósfera de N_{2}, se le añaden 41ml (0,30 mmol) de Me_{3}Sil. Se agita la mezcla durante 5 h a 60ºC, se enfría hasta RT y se diluye con 5 ml de CHCl_{3}, 3 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y 9 ml de agua. Después de agitar durante 30 min, se separa la capa acuosa y se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona 2:1) produce el compuesto del título; MS: [M+1]^{+} = 464.
Ejemplo 13 2-[(5-Alil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-3-trifluorometil-fenil)-benzamida
Se agita una solución de 480 mg (1,00 mmol) de 2-[(5-bromo-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida (Ejemplo 9), 231 mg (0,20 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} y 1,95 g (5 mMol) de alil-trifenil-estanano (Fluka, Buchs/Suiza) en 5 ml de DMF desgasificado durante 20 h a 100ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Se diluye la suspensión negra resultante con agua y EtOAc, se separa la capa acuosa y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/EtOAc 4:1) produce el compuesto del título; MS: [M+1]^{+} = 442; tlc (hexano/EtOAc 4:1) Rf = 0,28.
Ejemplo 14 2-[(5-^{n}Propil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
Se hidrogena una solución de 106 mg (0,24 mmol) de 2-[(5-alil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida en 5 ml de metanol en presencia de níquel Raney. La filtración, concentración del filtrado y la cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O 250:250:1 \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O 200:1) produce el compuesto del título; MS: [M+1]^{+} = 444; tlc (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O 200:1) Rf = 0,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 2-[(5-Alil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida
La desmetilación de 2-[(5-alil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida en forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 produce el compuesto del título; m.p. 155-158ºC; MS: [M+1]^{+} = 428; tlc (EtOAc/hexano 2:1) Rf = 0,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 2-[(5-^{n}Propil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil-benzamida
La desmetilación de 2-[(5-^{n}propil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil fenil)-benzamida en forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 produce el compuesto del título; m.p. 151-153ºC; MS:
[M+1]^{+} = 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 2-[(5-Etilamino-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometilfenil-benzamida
Se prepara una mezcla de 500 mg (1,04 mmol) 2-[(5-bromo-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (Ejemplo 9), 62 mg de R(+)-BINAP [R(+)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftalina); 0,10 mmol], 27 mg de complejo Pd_{2}(dba)_{3}CHCl_{3} [tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo; 0,026 mMol] y 200 mg (2,08 mmol) de tert-butilato sódico en 10 ml de DMF desgasificado en un tubo sellado bajo una atmósfera de N_{2}. Luego, se añaden 1,6 ml (3,1 mMol) de una solución 2 N de etilamina en THF. Después de 70 h de agitación a 70ºC, se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae la capa acuosa separada dos veces con EtOAc, se lavan las fases orgánicas con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona 97:3) produce el compuesto del título; MS: [M+1]^{+} = 445; tlc (CH_{2}Cl_{2}/acetona 97:3) Rf = 0,29; análisis para C, H, N, F (desviaciones \leq 0,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 2-[(5-Ethylamino-6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-ylmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
La desmetilación de 2-[(5-etilamino-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil fenil)-benzamida en forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 produce el compuesto del título; MS: [M+1]^{+} = 431; análisis para C, H, N, F (desviaciones \leq 0,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Se obtienen los siguientes derivados a través de los procedimientos descritos anteriormente:
12
13
Ejemplo 20 2-({6-metoxi-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamino]-piridin-3-ilmetil}-amino)-N-(3-trifluorometilfenil)-benzamida
14
Se enfría una solución de 500 mg (0,90 mmol) de 2-({6-metoxi-5-[2,(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etilamino]-piridin-3-ilmetil}-amino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (Ejemplo 190A) en 20 ml de diclorometano bajo un atmósfera de N_{2} hasta -78ºC. Luego, se añaden 4,2 ml de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en CH_{2}Cl_{2}. Después de 1 h se calienta lentamente la mezcla hasta -20ºC durante 2,5 h. Luego, se añaden 15 ml de EtOAc, se calienta la mezcla hasta RT y se diluye con agua y EtOAc. Se separa la capa acuosa y se extrae dos veces con EtOAc, se lavan dos veces las fases orgánicas con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna (SiO_{2}; disuelto en etanol/acetona 1:1 y se eluye con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) produce el producto crudo. La distribución final entre EtOAc y agua produce el compuesto del título; MS: [M+1]^{+} = 543; tlc (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1)
Rf = 0,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 2-({5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil}-amino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida
15
Se convierten 86 mg (0,16 mMol) de 2-({6-metaxi-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamino]-piridin-3-ilmetil}-
amino)-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida al compuesto del título por medio de escisión con 75 ml de Me_{3}Sil como se describe en el Ejemplo 20; MS: [M+1]^{+} = 529.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Cápsulas blandas
5.000 cápsulas blandas de gelatina, cada una conteniendo como ingrediente activo 0,05 g de uno de los compuestos de formula I mencionado en los Ejemplos precedentes, se preparan de la siguiente manera:
16
Proceso de preparación: Se suspende el ingrediente activo pulverizado en Lauroglykol® (laurato de propilén glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 mm. Se introducen luego porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas blandas de gelatina utilizando una máquina para llenado de cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
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\bullet WO 2004013102 A [0007]
\bullet WO 03040102 A [0007]
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Claims (8)

1. Una amida de ácido antranílico de fórmula I,
17
en donde
R_{0} representa H,
R representa halógeno, alquenilo inferior, alquilo inferior, piridil alquilo inferior amino, morfolinil alquilo inferior amino, alquilo inferior piperazinil alquilo inferior amino, alquilo inferior piperazinil carbonil alquilo inferior amino, fenil alquilo inferior amino, alquil inferior amino, tienilo, piridilo, furanilo, tiazolilo, naftilo o fenilo que está sustituido o no sustituido por trifluorometilo, fenilo, alcanoilo inferior o alcanoil amino inferior,
R_{1} representa H,
R_{2} es trifluorometilo,
R_{3} representa H,
X representa hidroxi o alcoxi inferior,
Z es CH, y
en donde el grupo metileno está unido a la fracción de piridilo en el átomo de carbono de la fracción de piridilo en posición 3, y
en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta, e incluye un máximo de 7 átomos de carbono,
o un N-óxido o un tautómero del mismo,
o una sal de tal amida del ácido antranílico, su N-óxido o su tautómero.
2. Una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 seleccionada de
2-[(5-Bromo-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[[(1,6-Dihidro-5-bromo-6-oxo-3-piridinil)metil]amino]-N-[3-(trifluorometil)-fenil] benzamida,
2-[(6-Metoxi-5-fenil-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(6-Oxo-5-fenil-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Alil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Propil-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Alil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-^{n}Propil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil) benzamida,
2-[(5-Etilamino-6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida,
2-[(5-Etilamino-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-amino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, y
2-({5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil}-amino)-N-(3-trifluorometilfe-
nil)-benzamida,
o un tautómero de los mismos,
o una sal de tal amida de ácido antranílico o su tautómero.
3. Una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 en donde
R_{1} y R_{3} son H, R_{2} es CF_{3}, Z es CH, X es OH o OMe,
el grupo metileno está unido a la fracción de piridilo en el átomo de carbono de la fracción de piridilo en posición 3 y
R es un radical seleccionado del siguiente grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para uso en un método para el tratamiento de un humano o un animal.
5. El uso de una amida de ácido antranílico de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad neoplásica.
6. El uso de una amida de ácido antranílico de fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de retinopatía o de una degeneración macular relacionada con la
edad.
7. Una preparación farmacéutica, que incluye una amida de ácido antranílico de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un N-óxido o un tautómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, o un hidrato o solvato de la misma, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
\newpage
8. Un proceso para la preparación de una amida de ácido antranílico de fórmula I
19
en donde X representa alcoxi inferior y los símbolos restantes E, R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se define en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula I,
en donde u compuesto de fórmula II
20
en donde R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z son como se definió para un compuesto de fórmula I, reacciona con un compuesto carbonilo de fórmula III
21
en donde X representa alcoxi inferior y R es como se define para un compuesto de fórmula I, en presencia de un agente reductor, en donde los compuestos de partida de fórmula II y III pueden también estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, con tal de que un grupo formador de sales esté presente y sea posible la reacción en forma de sal; en donde se remueven cualquiera de los grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de fórmula I; y, si se desea, se convierte un compuesto obtenible en otro compuesto de fórmula I o un N-óxido del mismo, un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal.
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