BR112017019824B1 - Composto e composição farmacêutica - Google Patents

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    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
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    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

A presente invenção refere-se a novos compostos e ao seu uso no tratamento profilático e/ou terapêutico da fibrose e de patologias relacionadas com a fibrose.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a novos compostos e ao seu uso no tratamento profilático e/ou terapêutico da fibrose e de patologias relacionadas com a fibrose.
[002] A invenção foi desenvolvida principalmente para o tratamento da fibrose e será descrita doravante com referência a este pedido. No entanto, é de assinalar que a invenção não está limitada a esta área de uso particular.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Qualquer discussão do estado da técnica ao longo da especificação não deve de modo algum ser considerada como uma admissão de que tal estado da técnica é amplamente conhecido ou faz parte do conhecimento geral comum na área.
[004] A reparação de tecidos lesionados é um processo biológico fundamental. O processo de reparação envolve duas fases distintas: uma fase regenerativa, na qual as células lesadas são substituídas por células normais do mesmo tipo; e uma fase conhecida como fibrose, na qual o tecido conjuntivo substitui o tecido parenquimal normal. Na maior parte dos casos, ambas as fases são necessárias para retardar ou reverter a lesão causada por um agente lesionante. Contudo, embora inicialmente benéfico, o processo de cura pode se tornar patogênico se continuar não verificado, levando a considerável remodelação tecidual e à formação de tecido cicatricial permanente. A cicatrização fibrótica é frequentemente definida como uma resposta de cura de feridas que correu mal.
[005] As mudanças fibróticas podem ocorrer em todos os tecidos e sistemas de órgãos principais, incluindo o coração, rins e fígado, e o governo dos EU estima que 45% das mortes nos EU podem ser atribuídas a transtornos fibróticos (Wynn, Nat Rev Immunol, 2004, 4(8) :583-594) . Por exemplo: □ as mudanças fibróticas no coração resultam no espessamento das válvulas cardíacas e perda de flexibilidade no músculo cardíaco, o que pode levar a insuficiência cardíaca; □ as mudanças fibróticas nos rins podem resultar na destruição dos túbulos renais e capilares intersticiais, levando a perda progressiva da função renal; e □ a doença hepática gordurosa (na qual grandes vacúolos de triglicerídeos se acumulam nas células hepáticas) resulta no acúmulo de fibrose no fígado, levando a cirrose, insuficiência hepática e hipertensão portal.
[006] Há necessidade de agentes que previnam ou tratem a fibrose e patologias relacionadas com a fibrose. Em particular, há necessidade de agentes que previnam, reduzam ou retardem a progressão da fibrose, reduzam a fibrose estabelecida, previnam, reduzam ou retardem a morte das células tubulares renais, previnam, reduzam ou retardem o acúmulo de gordura no fígado, e/ou restaurem a arquitetura normal dos tecidos.
[007] É um objetivo da presente invenção ultrapassar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens do estado da técnica, ou proporcionar uma alternativa útil.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[008] De acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona um composto das fórmulas:
Figure img0001
[009] em que:
[0010] A é selecionado de heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada, parcialmente saturada ou insaturada, opcionalmente substituída; alcoxilamina C1-6 opcionalmente substituída; alquilamina C1-6 opcionalmente substituída; ácido alquilcarboxílico C0-6 opcionalmente substituído; alquil- hidroxila C1-6 opcionalmente substituída; alquil-heterociclila C0-6 bicíclica, saturada ou insaturada, opcionalmente substituída; e alcoxil-heterociclila C1-6 bicíclica, saturada ou insaturada, opcionalmente substituída,
[0011] ou um seu sal farmacologicamente aceitável, estereoisômero, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato.
[0012] Em uma modalidade, a heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada, parcialmente saturada ou insaturada contém um ou mais de N, S ou O, sendo opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, alquila C1-6, amino, hidroxila ou halogênio.
[0013] Em uma modalidade, a heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada, parcialmente saturada ou insaturada é selecionada de pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, imidazolidinila, pirrolidinila, pirrolidinilideno, diidropirrolila, isoxazolila, diidrooxazolila, isoxazolidinila, oxazolidinila e oxazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, alquila C1-6, amino, hidroxila ou halogênio.
[0014] Em uma modalidade, a alcoxilamina C1-6 é aminooximetila.
[0015] Em uma modalidade, a alquilamina C1-6 é opcionalmente substituída com um ou mais de alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxila ou halogênio, preferencialmente haloalquila mono, di ou trissubstituída, mais preferencialmente trifluorometano.
[0016] Em uma modalidade, o ácido alquilcarboxílico C0-6 é um ácido carboxílico.
[0017] Em uma modalidade, a alquil-hidroxila C1-6 é metil-hidroxila.
[0018] Em uma modalidade, a alquil-heterociclila C0-6 bicíclica é selecionada de indolila, isoindolila, insolinila e isoindolinila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, preferencialmente dioxo.
[0019] Em uma modalidade, a alcoxil- heterociclila C1-6 bicíclica é selecionada de indolila, isoindolila, insolinila e isoindolinila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, e em que a alcoxila C1-6 é metóxi ou etóxi.
[0020] Em uma modalidade, A é selecionado de:
Figure img0002
[0021] Em uma modalidade, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0003
Figure img0004
[0022] ou em um seu sal farmacologicamente aceitável, estereoisômero, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato.
[0023] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0024] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento terapêutico da fibrose em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0025] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento profilático da fibrose em um sujeito, compreendendo administração ao sujeito de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0026] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto ou a uma composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método para o tratamento terapêutico da fibrose.
[0027] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto ou a uma composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método para o tratamento profilático da fibrose.
[0028] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento terapêutico da fibrose.
[0029] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento profilático da fibrose.
[0030] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção previne, reduz ou retarda a progressão da fibrose.
[0031] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção reduz a fibrose estabelecida.
[0032] Em uma modalidade, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da invenção restaura a arquitetura normal dos tecidos.
[0033] Em uma modalidade, a fibrose é fibrose do miocárdio.
[0034] Em uma modalidade, a fibrose é fibrose renal.
[0035] Em uma modalidade, a fibrose é fibrose hepática.
[0036] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a prevenção, redução ou retardamento do acúmulo de gordura no fígado de um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0037] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a prevenção, redução ou retardamento da morte das células tubulares renais em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0038] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a restauração da arquitetura normal dos tecidos em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0039] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto ou a uma composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método para a prevenção, redução ou retardamento do acúmulo de gordura no fígado.
[0040] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto ou a uma composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método para a prevenção, redução ou retardamento da morte das células tubulares renais.
[0041] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto ou a uma composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método para a restauração da arquitetura normal dos tecidos.
[0042] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção, redução ou retardamento do acúmulo de gordura no fígado.
[0043] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção, redução ou retardamento da morte das células tubulares renais.
[0044] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto presente invenção para a fabricação de um medicamento para a restauração da arquitetura normal dos tecidos.
[0045] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto da fórmula:
Figure img0005
[0046] A menos que o contexto claramente exija o contrário, ao longo da descrição e das reivindicações, as palavras “compreendem”, “compreendendo”, e semelhantes devem ser interpretadas em sentido inclusivo, em oposição a um sentido exclusivo ou exaustivo; ou seja, no sentido de “incluindo, mas não se limitando a”.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0047] Figura 1: Esquema sintético para A32.
[0048] Figura 2: Esquema sintético para A6.
[0049] Figura 3: Esquema sintético para A30.
[0050] Figura 4: Esquema sintético para A56f, A56g e A56.
[0051] Figura 5: Esquema sintético para A56k.
[0052] Figura 6: Esquema sintético para o Intermediário A31-4.
[0053] Figura 7: Esquema sintético para A26 e A27.
[0054] Figura 8: Esquema sintético para A31.
[0055] Figura 9: Esquema sintético para A35.
[0056] Figura 10: Esquema sintético para A45.
[0057] Figura 11: Esquema sintético para A79.
[0058] Figura 12: Esquema sintético para A81.
[0059] Figura 13: Impedância celular em células endoteliais aórticas bovinas tratadas com compostos de teste a 3 concentrações: 62,5 μM (barras brancas), 125 μM (barras cinzentas) e 250 μM (barras pretas).
[0060] Figura 14: Morte celular em células tubulares proximais renais humanas incubadas com cis- diaminodicloroplatina (III) (cisplatina) a 5 μg/cm3 (5 μg/mL) apenas (barras pretas), cisplatina a 5 μg/cm3 (5 μg/mL) mais A32 32 μM (barras às riscas), cisplatina a 5 μg/cm3 (5 μg/mL) mais A32 63 μM (barras brancas) e morte celular em células tubulares proximais renais de ratos incubadas com cisplatina a 12,5 μg/cm3 (12,5 μg/mL) apenas (barras pretas), cisplatina a 12,5 μg/cm3 (12,5 μg/mL) mais A32 32 μM (barras às riscas), cisplatina a 12,5 μg/cm3 (12,5 μg/mL) mais A32 63 μM (barras brancas). Todas as incubações tiveram a duração de 24 horas.
[0061] Figura 15: Efeito de 500 pmol/kg/min de A32 durante 4 semanas na fibrose intersticial nos rins em SHR com um regime alimentar com 2,2% de sal e solução bebível de etanol a 5%.
[0062] Figura 16: Efeito de 500 pmol/kg/min de A32 durante 4 semanas na fibrose do miocárdio em SHR com um regime alimentar com 2,2% de sal e solução bebível de etanol a 5%.
[0063] Figura 17: Efeito de 500 pmol/kg/min de A32 durante 6 semanas na fibrose hepática em SHR com um regime alimentar rico em gordura e solução bebível de etanol a 10%.
[0064] Figura 18: Seções coradas com tricrómio de Masson mostrando tratos portais de ratos de controle (A), bem como de ratos tratados com A32 (B), A6 (C), A27 (D), A56 (E) e A56f (F).
[0065] Figura 19: Seções coradas com tricrómio de Masson mostrando tecido cardíaco de ratos de controle (A) e de ratos tratados com A32 (B)
[0066] Figura 20: Efeito de compostos de teste no acúmulo de gordura no fígado em SHR com um regime alimentar com sal e rico em gordura após tratamento de 6 semanas com composto na solução bebível (etanol a 10%) ou solução bebível apenas.
[0067] Figura 21: Efeito do tratamento com composto de teste durante 6 semanas nos níveis de aminotransferase no plasma (AST) em SHR com um regime alimentar rico em gordura e solução bebível de etanol a 10%.
[0068] Figura 22: Comparação da impedância celular em células endoteliais aórticas bovinas e do nível de fibrose hepática em SHR com um regime alimentar rico em gordura e tratados com compostos de teste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0069] A presente invenção se refere a compostos que apresentam efeitos antifibróticos e afins. A invenção também se refere a compostos que são eficazes na prevenção, redução ou retardamento da progressão da fibrose, redução da fibrose estabelecida, prevenção, redução ou retardamento da morte das células tubulares renais, prevenção, redução ou retardamento do acúmulo de gordura no fígado, e/ou restauração da arquitetura normal dos tecidos.
[0070] Os compostos da presente invenção são representados pelas fórmulas:
Figure img0006
[0071] em que:
[0072] A é selecionado de heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada, parcialmente saturada ou insaturada, opcionalmente substituída; alcoxilamina C1-6 opcionalmente substituída; alquilamina C1-6 opcionalmente substituída; ácido alquilcarboxílico C0-6 opcionalmente substituído; alquil- hidroxila C1-6 opcionalmente substituída; alquil-heterociclila C0-6 bicíclica, saturada ou insaturada, opcionalmente substituída; e alcoxil-heterociclila C1-6 bicíclica, saturada ou insaturada, opcionalmente substituída,
[0073] ou por um seu sal farmacologicamente aceitável, estereoisômero, diastereoisômero, enantiômero, racemato, hidrato e/ou solvato.
[0074] Os seguintes compostos são exemplos específicos, mas não limitativos, dos compostos da presente invenção:
Figure img0007
Figure img0008
[0075] Tal como aqui usado, o termo “alquila”, sozinho ou em combinação, designa um radical alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada da fórmula -CnH(2n+1).
Exemplos de alquilas incluem metila, etila, n-propila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isoamila, hexila, octila e semelhantes.
[0076] Tal como aqui usado, o termo “alcóxi”, sozinho ou em combinação, designa uma alquila ligada a um oxigênio, em que o termo alquila é tal como definido acima. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes.
[0077] Tal como aqui usado, o termo “halogênio/halo” designa -F, -Cl, -Br ou -I.
[0078] Tal como aqui usado, o termo “hidróxi” designa -OH.
[0079] Tal como aqui usado, os termos “amino” ou “amina” designam -NH2.
[0080] Tal como aqui usado, o termo “ácido carboxílico” designa -C(O)OH.
[0081] Tal como aqui usado, o termo “óxi” designa -O-.
[0082] Tal como aqui usado, o termo “oxo” designa =O.
[0083] Tal como aqui usadas, as abreviaturas Me, Et, Ph, Ms representam metila, etila, fenila, e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista mais completa das abreviaturas utilizadas pelos químicos orgânicos peritos na técnica aparece na primeira edição de cada volume do Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada em uma tabela intitulada Lista Padrão de Abreviaturas. As abreviaturas contidas na referida lista, e todas as abreviaturas utilizadas pelos químicos orgânicos peritos na técnica, são por este meio incorporadas como referência.
[0084] Os compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente invenção contempla todos esses compostos, incluindo isômeros cis e trans, enantiômeros (R) e (S), diastereoisômeros, isômeros (d), isômeros (l), as suas misturas racêmicas, e outras misturas dos mesmos, como estando dentro do escopo da invenção. Pretende-se que todos esses isômeros, bem como as suas misturas, estejam incluídos nesta invenção.
[0085] Se, por exemplo, se desejar um enantiômero particular de um composto da presente invenção, ele pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivatização com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, podem ser formados sais diastereoisoméricos com um ácido ou uma base opticamente ativa apropriada, se seguindo a resolução dos diastereoisômeros assim formados por cristalização fracionada ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e posterior recuperação dos enantiômeros puros.
[0086] Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas reacionais gerais como, por exemplo, descritos abaixo, ou por modificações dos mesmos, usando materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações é também possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas, mas que não são aqui mencionadas.
[0087] Quando não for referido, os métodos de síntese dos compostos são baseados em métodos bem estabelecidos descritos, por exemplo, em March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013) por Michael B. Smith; Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms (2008) e Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (2010) por Francis A. Carey e Richard J. Sunberg; e Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2014) por Peter G. M. Wuts.
[0088] A presente invenção contempla também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui tanto sais de adição de ácidos como de bases, e se refere a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases ou ácidos livres, e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são formados com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, e podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos, ou por reação separada de um composto purificado na sua forma de base ou ácido livre com um ácido ou base orgânica ou inorgânica adequada, e isolamento do sal assim formado.
[0089] O termo “fibrose”, tal como usado no contexto da presente invenção, se refere à formação de excesso de tecido conjuntivo fibroso em um órgão ou tecido, e inclui a fibrose do miocárdio, fibrose renal e/ou fibrose hepática.
[0090] Todos os órgãos dependem de um arranjo específico, mas diferente, de tecidos (arquitetura) para uma função normal. A doença e/ou deposições fibróticas podem causar mau funcionamento ou fraco funcionamento do órgão. Assim, a restauração da arquitetura normal dos tecidos permite que os órgãos readquiram a sua função normal.
[0091] Para além do tratamento da fibrose estabelecida, os compostos da presente invenção podem ser usados profilaticamente em sujeitos em risco de desenvolver fibrose. Como exemplo de sujeitos na categoria de risco de desenvolverem fibrose se encontram os que têm hipertensão, diabetes, miocardite, doença cardíaca isquêmica, Síndrome de Conn, feocromocitoma, predisposição genética para doenças malignas (tais como mieloma e linfoma) (síndrome de Alport, doença de Wilson, deficiência de α1-antitripsina, hemacromatose), infeções (Hep B Hep C), com regime alimentar com elevado teor de sal e/ou que tomam fármacos usados na quimioterapia contra o câncer (tais como daunorrubicina, cisplatina, bleomicina), para tratamento da hipomania (lítio), rejeição de transplantes (ciclosporina, tacrolímus), patologias artríticas (NSAID, penicilamina, ouro) e os expostos a metais pesados tais como chumbo e cádmio. O termo “profilático”, tal como usado no contexto da presente invenção, pretende inter alia a englobar tratamentos usados para prevenir ou retardar o desenvolvimento da fibrose no grupo em risco.
[0092] A presente invenção contempla também composições farmacêuticos que incluem os compostos da presente invenção, em conjunto com excipientes farmacêuticos aceitáveis. O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável”, tal como usado no contexto da presente invenção, designa qualquer componente inativo farmaceuticamente aceitável da composição. Tal como é bem conhecido na técnica, os excipientes incluem diluentes, tampões, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, antioxidantes/conservantes, ajustadores do pH, etc. Os excipientes são selecionados com base nos aspectos físicos desejados da forma final: p.ex., obtenção de um comprimido com dureza e friabilidade desejadas, que seja rapidamente dispersível e facilmente engolido, etc. A taxa de liberação desejada da substância ativa a partir da composição após a sua ingestão desempenha também um papel na escolha dos excipientes. As composições farmacêuticas podem incluir qualquer tipo de forma de dosagem tal como comprimidos, cápsulas, pós, formulações líquidas, liberação retardada ou sustentada, emplastros, inaladores, sprays nasais e semelhantes. A forma física e conteúdo das composições farmacêuticas contempladas são preparações convencionais que podem ser formuladas pelos peritos na área das formulações farmacêuticas e que são baseadas em princípios e composições bem estabelecidos, descritos por exemplo em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, 1995; Farmacopeia Britânica 2000 e textos e manuais de formulação semelhantes.
[0093] Por exemplo, quando os compostos ou composições são para ser administrados oralmente, podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; ou para administração parenteral, podem ser formulados como injeções (intravenosas, intramusculares ou subcutâneas), preparações de infusão gota-a-gota ou supositórios. Para aplicação pela via da membrana mucosa oftálmica, podem ser formulados como colírios ou pomadas para os olhos. Estas formulações podem ser preparadas por meios convencionais, e, se desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer aditivo convencional, tal como um excipiente, um ligante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corretivo, um agente solubilizante, um auxiliar da suspensão, um agente emulsionante ou um agente de revestimento.
[0094] Quando o(s) composto(s) da presente invenção é(são) administrado(s) como (um) produto(s) farmacêutico(s) a humanos e animais, ele(s) pode(m) ser dado(s) per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0095] A dosagem de um composto e a frequência de administração que devem ser usadas podem ser também facilmente determinadas pelo médico praticante de modo a produzir a resposta desejada.
[0096] Embora a dosagem varie dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do paciente, da natureza e gravidade do transtorno a ser tratado ou prevenido, da via de administração e da forma do fármaco, em geral, uma dosagem diária de 0,0001 mg a 200 mg do composto da presente invenção pode ser uma quantidade eficaz adequada para um paciente humano adulto, e esta pode ser administrada em uma dose única ou em doses divididas.
[0097] Um “paciente” ou “sujeito” a ser tratado pelo método em questão pode designar um sujeito humano ou não humano.
[0098] Uma “quantidade eficaz” de um composto em questão, no que diz respeito a um método de tratamento, se refere a uma quantidade do produto terapêutico em uma preparação que, quando aplicado como parte de um regime de dosagem desejado, proporciona um benefício de acordo com padrões clinicamente aceitáveis para o tratamento ou profilaxia de um transtorno particular.
[0099] A presente invenção será agora descrita mais em detalhe com referência a exemplos específicos mas não limitativos que descrevem composições específicas e métodos de uso. Deve se entender, no entanto, que a descrição detalhada de procedimentos, composições e métodos específicos está incluída meramente para o propósito de exemplificação da presente invenção. Ela não deve ser entendida de forma alguma como uma restrição da ampla descrição do conceito inventivo tal como estabelecido acima.
EXEMPLOS Exemplo 1 Síntese de A32
[00100] A via sintética usada para preparar A32 é apresentada na Figura 1. Brevemente, se preparou o triflato de 2-formilarila 14 por meio de uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki entre 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído e ácido fenilborônico para gerar o 2-hidróxi-5-fenilbenzaldeído 13, o qual foi posteriormente reagido com N-feniltriflamida. Uma outra reação de Suzuki entre o triflato de 2-formilarila 14 e o ácido 3-benziloxifenilborônico deu origem ao terfenilaldeído 15, o qual foi submetido a uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) com 5-hidantoilfosfonato de dietila para formar a hidantoína insaturada 16. Na presença de hidrogênio e Pd/C, o composto 16 foi submetido simultaneamente a redução olefínica e a desproteção fenólica para produzir A32.
[00101] Produção do 2-Hidróxi-5-fenilbenzaldeído (13)
[00102] Agitou-se 5-bromossalicilaldeído (2,49 g, 12,4 mmol), ácido fenilborônico (1,51 g, 12,4 mmol), acetato de paládio (II) (14 mg, 0,5% molar) e carbonato de potássio (5,14 g, 37,2 mmol) em água desgaseificada (75 cm3 (75 mL)) à temperatura ambiente durante 2 h, sob atmosfera de argônio. A reação foi monitorizada por TLC (1:1 de diclorometano/pentano). Adicionou-se água (75 cm3 (75 mL)) e se acidificou a mistura reacional (pH 6) com HCl a 10%, tendo de seguida se extraído com acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, depois secos e concentrados. O material impuro foi passado através de uma pequena coluna de sílica, eluindo com 1:1 de diclorometano/pentano, depois recristalizado de acetato de etila/pentano para dar origem ao 2-hidróxi-5-fenilbenzaldeído (1,89 g, 77%) como cristais amarelos escuros (que podem ser triturados com pentano em vez de recristalizada se desejado); pf 100-101°C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,99 (s, 1H); 9,97 (s, 1H); 7,78-7,73 (m, 2H); 7,56-7,52 (m, 2H); 7,47-7,41 (m, 2H); 7,37-7,32 (m, 1H); 7,09-7,04 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 196,9, 161,2, 139,6, 136,0, 133,6, 132,1, 129,2, 127,6, 126,8, 121,0, 118,4. EIMS: m/z 198 [M]+. HRMS calculada para C13H10O2 198,0675, encontrado 198,0677.
[00103] Produção do trifluorometanossulfonato de 3-formilbifenil-4-ila (14)
[00104] Agitou-se 2-hidróxi-5-fenilbenzaldeído (100 mg, 0,50 mmol), N-feniltriflimida (180,0 mg, 0,51 mmol) e carbonato de potássio (209 mg, 1,51 mmol) em THF seco em um tubo selado, e se aqueceu a^393,15 K (120°C) durante 6 min, usando irradiação com micro-ondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida; se adicionou água e diclorometano, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com diclorometano (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (1x), depois secos e concentrados. Purificados por cromatografia radial, eluindo com 1: 1 de diclorometano/pentano, para dar origem ao trifluorometanossulfonato de 3-formilbifenil-4-ila (143 mg, 86%) como um óleo límpido, incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ 10,32 (s, 1H); 8,17 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,89 (dd,1H, J=8,6, 2,5 Hz); 7,63-7,36 (m, 6H). 13C RMN (125 MHz, CDCL3) δ 186,5, 149,1, 142,3, 138,0, 134,1, 129,2, 129,1, 128,8, 128,6, 127,2, 122,9, 118,7 (q, JCF-=320,9 Hz). 19F RMN (188 MHz, CDCl3) δ -73,2. ElMS: m/z 330 [M]+. HRMS calculada para C14H9F3O2S 330,0168, encontrado 330,0163.
[00105] Produção de 2'-[3-benzilóxi-(1,1':4',1"- terfenil)]carbaldeído (15)
[00106] Colocou-se trifluorometanossulfonato de 3-formilbifenil-4-ila (153 mg, 0,463 mmol), ácido 3- benziloxifenilborônico (116 mg, 0,51 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (13 mg, 2,5% molar) e fosfato de potássio anidro (147 mg, 0,695 mmol) em um frasco de Schlenk, sob atmosfera de argônio. Adicionou-se 1,4- dioxano (2 cm3 (2 mL)) desgaseificado e se purgou a mistura com argônio. A mistura reacional foi aquecida a 358,15 K (85°C) até se observar conversão completa (monitorizada por GCMS); foi geralmente necessário tempo reacional durante a noite. A mistura reacional foi diluída com benzeno (4 cm3 (4 mL)) e tratada com peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (10 cm3 (10 mL)). O produto foi extraído com éter dietílico (3x); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, depois secos e concentrados. Estes foram purificados por cromatografia radial, eluindo com 1:1 de diclorometano/pentano, para dar origem ao 2'-[3- benzilóxi-(1,1':4',1"-terfenil)]carbaldeído (122 mg, 72%) como um óleo límpido, incolor, viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H); 8,24 (dd, 1H, J=2,1, 0,3 Hz); 7,86 (dd, 1H, J=8,0, 2,1 Hz); 7,68-7,64 (m, 2H); 7,56-7,30 (m, 10H); 7,08-7,02 (m, 2H); 7,01-6,97 (m, 1H); 5,11 (s, 2H). 13C RMN (100 MHz, CCl3) δ 192,6, 159,0, 144,8, 141,0, 139,7, 139,1, 136,9, 134,2, 132,2, 131,4, 129,8, 129,2, 128,9, 128,4, 128,2, 127,8, 127,3, 126,1, 123,2, 116,9, 114,9, 70,4. EIMS: m/z 364 [M]+. HRMS calculada para C26H20O2 364,1458, encontrado 364,1450.
[00107] Produção da (E/Z)-5-((3-(Benzilóxi)- [1,1':4',1''-terfenil]-2'-il)metileno)imidazolidino-2,4-diona (16)
[00108] Combinou-se 2'-[3-benzilóxi-(1,1':4',1''- terfenil)]carbaldeído (15) (978 mg, 2,7 mmol), 5- hidantoilfosfonato de dietila (949 mg, 4,0 mmol), hidróxido de potássio em pó (301 mg, 5,4 mmol), etanol (20 cm3 (20 mL)) e água (0,5 cm3 (0,5 mL)) em um frasco reacional de 20 cm3 (20 mL) e se aqueceu a 423,15 K (150°C) durante 1 h usando irradiação com micro-ondas (300 watt). A mistura foi vertida para dentro de água e o sólido coletado por filtração usando papel de filtro endurecido sem cinzas 542 da Whatman, lavando cuidadosamente com água. O sólido foi extraído em etanol quente e novamente vertido lentamente para dentro de água com agitação para produzir um precipitado fino. O sólido foi coletado por filtração (papel de filtro endurecido sem cinzas 542 da Whatman), lavado cuidadosamente com água e depois seco sob vácuo a 313,15 K (40°C) para dar origem a (E/Z)-5-((3- (benzilóxi)-[1,1':4',1''-terfenil]-2'- il)metileno)imidazolidino-2,4-diona (16) (1,04 g, 87%) como um sólido amarelo pálido. Não foi necessária purificação adicional. 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s l, 2H); 7,90 - 7,21 (m, 14H), 7,17 - 6,89 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,14 (s, 2H). 13C RMN (50 MHz, DMSO-d6) δ 165,5, 158,3, 155,9, 141,0, 140,5, 139,8, 139,6, 137,0, 131,2, 130,5, 129,5, 129,2, 128,8, 128,4, 127,8, 127,6 (dois sinais coincidentes), 127,1, 126,9, 122,1, 115,9, 114,2, 106,8, 69,4 (um sinal não observado). EIMS: m/z Encontrado: M+* 446, 1619, C29H22N2O3 teórico 446, 1625. EIMS: m/z 446 (M+*, 8%), 383 (5), 356 (15), 355 (57), 313 (10), 312 (42), 284 (13), 258 (6), 257 (24), 228 (6), 92 (8), 91 (100).
[00109] Produção de 5-((3-(Hidróxi)-[1,1':4',1''- terfenil]-2'-il)metil)imidazolidino-2,4-diona (A32)
[00110] Agitou-se (E/Z)-5-((3-(benzilóxi)- [1,1':4',1''-terfenil]-2'-il)metileno)imidazolidino-2,4-diona (16) (1,02 g, 2,3 mmol) e paládio a 10% em carvão (50% p em H2O, 200 mg) em metanol (50 cm3 (50 mL)) à ta sob atmosfera de hidrogênio a 3,45 x 105 Pa (50 psi) durante 1 h. O metanol foi removido e o resíduo extraído em DCM e filtrado por gravidade através de papel GF. O mesmo foi purificado por cromatografia radial (3:97 de metanol:DCM ^ 5:95 de metanol:DCM) e HPLC preparativa (composto pré-adsorvido em sílica Chromatorex C18, 45% de ACN/H2O, 80 cm3/min (80 mL/min), 240 nm, coluna Deltaprep C18 300 x 40 mm) para dar origem a 5-((3-hidróxi-[1,1':4',1''-terfenil]-2'- il)metil)imidazolidino-2,4-diona (A32) (285 mg, 35%) como um pó branco fino; pf 487, 15 - 489, 15 K (214 - 216°C). 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s l, 1H), 9,54 (s l, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,80 - 7,31 (m, 7H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,84 - 6,67 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H, J 4,5, 14,6 Hz), 2,81 (dd, 1H, J 9,0, 14,6 Hz). 13C RMN (50 MHz, DMSO-d6) δ 175,4, 157,3, 157,1, 141,8, 141,3, 139,9, 139,1, 134,4. 130,3, 129,2, 128,8, 128,0, 127,4, 126,8, 124,8, 119,8, 116, 0, 114, 1, 57, 9, 34,8. EIMS: m/z Encontrado: M+* 358, 1306, C22H18N2O3 teórico 358, 1312. EIMS: m/z 358 (M+*, 50%), 260 (23), 259 (100). HPLC pureza (40% ACN / H2O, 263 nm): 99,26%. Exemplo 2: Síntese de A6
[00111] A via sintética usada para preparar A6 é apresentada na Figura 2.
[00112] Produção do [2-Amino-3,3,3-trifluoroprop- 1-en-1-il]fosfonato de dietila
[00113] Preparou-se uma solução de metilfosfonato de dietila (1,000 g, 6,57 mmol) em tetraidrofurano anidro (33 cm3 (33 mL)) sob nitrogênio e se resfriou em um banho de resfriamento a 193,15 K (-80°C). Adicionou-se gota-a-gota solução de metil-lítio, 1,21 M em éter dietílico (5,5 cm3 (5,5 mL), 6,6 mmol). A mistura foi agitada a 193,15 K (-80°C) sob nitrogênio durante 1 h.
[00114] Adicionou-se gota-a-gota ácido trifluoroacético (0,71 cm3 (0,71 mL), 9,6 mmol) a piridina anidra (11,7 cm3 (11,7 mL), 145 mmol) sob nitrogênio. Os vapores turvos foram clarificados sob uma corrente de nitrogênio. Carregou-se um balão de fundo redondo de 50 cm3 (50 mL) com trifluoroacetamida (3,177 g, 33,4 mmol) e se dissolveu na mistura de piridina/ácido trifluoroacético sob nitrogênio. Inseriu-se uma cânula no espaço livre acima desta solução, enquanto que a outra extremidade da cânula foi inserida na solução de fosfonato. Adicionou-se gota-a-gota cloreto de trimetilacetila (7,3 cm3 (7,3 mL), 59,3 mmol) à solução de trifluoroacetamida durante um período de 80 min. A solução de fosfonato foi agitada a -80°C durante a adição, e de seguida durante mais 4 h antes de se deixar aquecer até à temperatura ambiente durante a noite.
[00115] A mistura reacional foi particionada entre diclorometano (20 cm3 (20 mL)) e água (60 cm3 (60 mL)). Separou-se as fases. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (10 cm3 (10 mL)). As camadas de diclorometano combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 cm3 (20 mL)), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (638 mg, 39%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 5,71 (s l, 2H), 4,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,98 - 4,15 (m, 4H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 6H). [Referência: F. Palacios et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 8767-8774].
[00116] Produção de 1,1,1-Trifluoro-4-[3- (benzilóxi)-1,1':4',1''-terfenil-2'-il]but-3-en-2-amina
[00117] Preparou-se soluções de [2-amino-3,3,3- trifluoroprop-1-en-1-il]fosfonato de dietila (638 mg, 2,58 mmol) em tetraidrofurano anidro (7,7 cm3 (7,7 mL)) e 3- (benzilóxi)-1,1':4',1''-terfenil-2'-carbaldeído (944 mg, 2,59 mmol) em tetraidrofurano anidro (7,7 cm3 (7,7 mL)) sob nitrogênio. A solução de fosfonato foi resfriada a 268,15 K (-5°C). Adicionou-se gota-a-gota uma solução de butil-lítio, 1,47 M em hexanos (1,8 cm3 (1,8 mL), 2,65 mmol). A mistura foi agitada a 268,15 K (-5°C) sob nitrogênio durante 1 h. A solução de aldeído foi adicionada gota-a-gota através de uma seringa. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 268,15 K (5°C) durante 15 min, e de seguida à temperatura ambiente durante 70 min.
[00118] A mistura reacional foi resfriada a 195,15 K (-78°C). Adicionou-se boroidreto de sódio (196 mg, 5,18 mmol), seguido da adição gota-a-gota de metanol (15 cm3 (15 mL)). A mistura foi agitada a 195,15 K (-78°C) durante 80 min, e se deixou então aquecer até à temperatura ambiente durante a noite.
[00119] Adicionou-se cuidadosamente ácido clorídrico (1 M, 5 cm3 (5 mL)). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min, ajustada a pH 11 (indicador universal) por meio da adição de hidróxido de sódio (253 mg, 6,33 mmol) e extraída com acetato de etila (30 cm3 (30 mL)). A camada aquosa foi particionada entre acetato de etila (10 cm3 (10 mL)) e água (10 cm3 (10 mL)), e as fases separadas. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (2x20 cm3 (2x20 mL)), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano) para dar uma mistura do composto em epígrafe (72% molar) e do álcool benzílico da redução do aldeído de partida (28% molar) (467 mg, 39%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3; ressonâncias selecionadas) Composto em epígrafe C(3)H: 6,14 (dd, J=15,8, 6,8 Hz, 1H), Álcool benzílico ArCH2OH: 4,65 (d, J=5,7 Hz, 2H).
[00120] Produção de 2'-(3-Amino-4,4,4- trifluorobutil)-1,1':4',1''-terfenil-3-ol (A6)
[00121] Uma solução de 1,1,1-trifluoro-4-[3- (benzilóxi)-1,1':4',1''-terfenil-2'-il]but-3-en-2-amina impura (576 mg, 1,25 mmol) em ácido acético (20 cm3 (20 mL)) foi adicionada a paládio a 10% em carvão (131 mg, 0,12 mmol relativamente ao Pd). A mistura foi hidrogenada a 2,1 x 105 Pa (2,1 bar) durante 18 h. A mistura foi filtrada através de celite. O bolo de filtração foi lavado com ácido acético (2x20 cm3 (2x20 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (20 cm3 (20 mL)) e solução sat. de hidrogenocarbonato de sódio (20 cm3 (20 mL)). A camada de acetato de etila foi lavada com solução sat. de hidrogenocarbonato de sódio (20 cm3 (20 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (20 cm3 (20 mL)), seca com sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos) para dar o composto em epígrafe como um óleo marrom-alaranjado pálido (323 mg, 69%). O produto foi suspenso em 7,5% de diclorometano/hexanos e isolado por filtração para dar um pó branco sujo. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,42 - 7,55 (m, 4H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 6,88 - 6,95 (m, 1H), 6,79 - 6,87 (m, 2H), 5,26 (s l, 1H), 2,93 - 3,08 (m, 2H), 2,69 - 2,82 (m, 1H), 1,85 - 1,98 (m, 1H), 1,48 - 1,61 (m, 1H), 1,17 (s l, 2H); HPLC (gradiente de água/ACN + 0,1% de TFA) 99,40% a 220nm; LCMS [M+H]+ = 372,2.
Exemplo 3: Síntese de A30
[00122] A via sintética usada para preparar A30 é apresentada na Figura 3.
[00123] Produção de 3-(Trifenil-l5- fosfanilidino)pirrolidino-2,5-diona
[00124] Aqueceu-se uma suspensão de maleimida (3,17 g, 32,7 mmol) e trifenilfosfina (8,56 g, 32,6 mmol) em acetona (165 cm3 (165 mL)) ao refluxo sob nitrogênio durante 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com acetona (3x20 cm3 (3x20 mL)) e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um pó branco (7,21 g, 61%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 9,73 (s l, 1H), 7,66 - 7,75 (m, 3H), 7,53 - 7,65 (m, 12H), 2,89 (s, 2H).
[00125] Os filtrados acima foram combinados e concentrados para remover cerca de 120 cm3 (120 mL) de solvente. O restante material foi aquecido ao refluxo sob nitrogênio durante 2 h, deixado a resfriar à temperatura ambiente e filtrado. O bolo de filtração foi lavado com acetona (3x10 cm3 (3x10 mL)) e seco sob vácuo para dar uma colheita adicional do composto em epígrafe como um pó branco (2,63 g, 22%). [Referência: G. Brackman et al., Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 660-667].
[00126] Produção de 3-{[3-(Benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]metilideno}pirrolidino-2,5-diona
[00127] Aqueceu-se uma mistura de 3-(benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-carbaldeído (1,71 g, 4,69 mmol) e 3- (trifenil-l5-fosfanilidino)pirrolidino-2,5-diona (1,69 g, 4,69 mmol) em metanol (15 cm3 (15 mL)) ao refluxo sob nitrogênio durante 1,5 h. A mistura reacional foi filtrada quente. O bolo de filtração foi lavado com metanol (2x25 cm3 (2x25 mL)) e seco ao ar para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (1,05 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,18 (s, 1H), 7, 67-7, 69 (m, 3H), 7,61 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,33 — 7,51 (m, 10H), 7,02 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,56 (s, 2H); LCMS [M+H]+ = 446,3, [M+Na]+ = 468,2, [M-H]- = 444,2.
[00128] Produção de 3-[(3-Hidróxi-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)metil]pirrolidino-2,5-diona (A30)
[00129] Desgaseificou-se uma mistura de 3-{[3- (benzilóxi)-1,1':4',1''-terfenil-2'- il]metilideno}pirrolidino-2,5-diona (2,25 g, 5,05 mmol), acetato de etila (200 cm3 (200 mL)) e trietilamina (40 gotas) borbulhando nitrogênio (2 dm3 (2 L)) através da mistura durante um período de 5-10 min. Adicionou-se paládio a 10% em carvão (0,23 g) sob nitrogênio. A mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica ao refluxo durante a noite. A mistura reacional quente foi filtrada através de celite e o bolo de filtração lavado com acetato de etila (3x50 cm3 (3x50 mL). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos). O produto foi concentrado a partir de etanol (100 cm3 (100 mL)) e seco sob alto vácuo durante 3 dias para dar o composto em epígrafe como um vidro incolor (1,61 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,89 (s l, 1H), 7,61 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,44 — 7,48 (m, 3H), 7,37 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,2 Hz, 2H), 6,81 — 6,90 (m, 3H), 5,40 (s l, 1H), 3,51 (dd, J= 14,0, 4,8 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,87 (dd, J=14,0, 10,4 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=18,4, 9,2 Hz, 1H), 2,25 (dd, J= 18,4, 5,6 Hz, 1H); HPLC 99,01% a 220nm; LCMS [M+H]+ = 358,2, [M+Na]+ = 380,1, [M-H]- = 356,2.
Exemplo 4: Síntese de A56f, A56g e A56
[00130] A via sintética usada para preparar A56f, A56g e A56 é apresentada na Figura 4.
[00131] Produção de 2-[3-(Benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il]-1-(metilsulfanil)etenilmetilsulfóxido
[00132] Dissolveu-se 3-(benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-carbaldeído (5,330 g, 14,6 mmol) em tetraidrofurano (65 cm3 (65 mL)). Adicionou-se (metilsulfinil)metilsulfureto de metila (2,745 g, 22,1 mmol) e hidróxido de sódio (654 mg, 16,4 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (400 cm3 (400 mL)) e água (200 cm3 (200 mL)). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x200 cm3 (2x200 mL)). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água (2x200 cm3 (2x200 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (200 cm3) 200 mL)), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja pálido (3,733 g, 54%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 8,14 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 4H), 7,42 - 7,53 (m, 5H), 7,39 (t, J=7,3 Hz, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 6,90 - 7,01 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
[00133] Produção de [3-(Benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il]acetato de etila
[00134] Dissolveu-se 2-[3-(benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]-1- (metilsulfanil)etenilmetilsulfóxido (3,733 g, 7,93 mmol) em etanol (70 cm3 (70 mL)). Adicionou-se ácido clorídrico conc. (6,6 cm3 (6,6 mL)) e se aqueceu a mistura ao refluxo durante 5 dias. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (500 cm3 (500 mL)) e água (250 cm3 (250 mL)). A camada de acetato de etila foi lavada com água (200 cm3 (200 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (200 cm3 (200 mL)), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja-amarelado (2,129 g, 64%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (s l, 1H), 7,55 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,50 (m, 4H), 7,29 - 7,42 (m, 6H), 6,92 - 7,04 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ = 423,1.
[00135] Produção de 2-[3-(Benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il]etanol
[00136] Dissolveu-se [3-(benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il]acetato de etila (2,129 g, 5,04 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 cm3 (20 mL)) sob nitrogênio. Preparou-se uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (306 mg, 8,06 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 cm3 (10 mL)) sob nitrogênio e se resfriou em um banho de gelo/água. Adicionou- se gota-a-gota a solução do éster à suspensão de hidreto de alumínio e lítio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo/água. O excesso de hidreto de alumínio e lítio foi inativado pela adição gota-a-gota de água (0,37 cm3 (0,37 mL)), solução de hidróxido de sódio a 15% (0,37 cm3 (0,37 mL)) e água (1,5 cm3 (1,5 mL)). A mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se acetato de etila (60 cm3 (60 mL)) e a mistura foi filtrada através de celite. O bolo de filtração foi lavado com acetato de etila (2x30 cm3 (2x30 mL)). Evaporou-se os filtrados combinados à secura para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja pálido (2,046 g, 107%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 4H), 7,28 - 7,42 (m, 6H), 6,92 - 7,03 (m, 3H), 5,11 (s, 2H), 3,66 - 3,74 (m, 2H), 2,92 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,21 (t, J=5,9 Hz, 1H); LCMS [M+H-H2O]+ = 363,3, [2M+H]+ = 761,6.
[00137] Produção de 2-{2-[3-(Benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]etóxi}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
[00138] Suspendeu-se uma mistura de 2-[3- (benzilóxi)-1,1':4',1''-terfenil-2'-il]etanol (2,046 g, 5,38 mmol), trifenilfosfina (1,707 g, 6,51 mmol) e N- hidroxiftalimida (1,053 g, 6,45 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 cm3 (30 mL)) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada em um banho de gelo/água. Adicionou-se gota-a-gota azodicarboxilato de dietila (1,130 g, 6,49 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/hexanos) para dar o composto em epígrafe como um sólido ceroso amarelo pálido (2,509 g, 89%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,75 - 7,82 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 2H), 7,61 - 7,68 (m, 3H), 7,43 - 7,53 (m, 5H), 7,32 - 7,43 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,86 - 6,96 (m, 2H), 6,79 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,26 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,5 Hz, 2H).
[00139] Produção de O-{2-[3-(Benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]etil}hidroxilamina
[00140] Suspendeu-se 2-{2-[3-(benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]etóxi}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (1,769 g, 3,37 mmol) em etanol abs. (65 cm3 (65 mL)). Adicionou-se hidrazina hidratada (0, 230 cm3 (230 μL) , 3,69 mmol), se aqueceu a mistura a 338,15 K (65°C) sob nitrogênio durante 8 h, e de seguida se deixou repousar à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura reacional. O bolo de filtração foi lavado com etanol (2x30 cm3 (2x30 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. Suspendeu- se o resíduo em diclorometano (60 cm3 (60 mL)) e se filtrou a mistura. O bolo de filtração foi lavado com diclorometano (2x30 cm3 (2x30 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um óleo límpido (1,317 g, 99%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,59 - 7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 5H), 7,27 - 7,42 (m, 6H), 6,93 - 7,03 (m, 3H), 5,22 (s l, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,77 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H).
[00141] Produção de 2'-(2-Hidroxietil)- 1,1':4',1''-terfenil-3-ol (A56f)
[00142] Uma solução de O-{2-[3-(benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]etil}hidroxilamina (1,317 g, 3,33 mmol) em acetato de etila (40 cm3 (40 mL)) foi adicionada a paládio a 10% em carvão (346 mg, 0,33 mmol relativamente ao Pd). A mistura foi hidrogenada a 2,1 x 105 Pa (2,1 bar) durante 65 h. A mistura foi filtrada através de celite. O bolo de filtração foi lavado com acetato de etila (2x40 cm3 (2x40 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (metanol/diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (864 mg, 89%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,59 - 7,68 (m, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,41 - 7,53 (m, 3H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 6,88 - 6,96 (m, 1H), 6,79 - 6,87 (m, 2H), 5,14 (s l, 1H), 3,71 - 3,84 (m, 2H), 2,97 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,35 - 1,48 (m, 1H); HPLC (gradiente de água/ACN + 0,1% de TFA) 99,19% a 220nm; LCMS [M+H-H2O]+ = 273,2, [M+Na]+ = 313,2.
[00143] Produção de 2-[2-(3-Hidróxi-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)etóxi]-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (A56g)
[00144] Suspendeu-se uma mistura de 2'-(2- hidroxietil)-1,1':4',1''-terfenil-3-ol (864 mg, 2,98 mmol), trifenilfosfina (946 mg, 3,61 mmol) e N-hidroxiftalimida (587 mg, 3,60 mmol) em tetraidrofurano anidro (30 cm3 (30 mL)) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada em um banho de gelo/água. Adicionou-se gota-a-gota azodicarboxilato de dietila (626 mg, 3,59 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (1,265 g, 98%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,79 - 7,88 (m, 2H), 7,71 - 7,79 (m, 2H), 7,56 - 7,68 (m, 3H), 7,41 - 7,54 (m, 3H), 7,31 - 7,40 (m, 2H), 7,23 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,93 - 7,00 (m, 1H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,40 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,21 (t, J=7,7 Hz, 2H); HPLC (gradiente de água/ACN + 0,1% de TFA) 98,52% a 220nm; LCMS [M+Na]+ = 458,1.
[00145] Produção de 2'-[2-(Aminooxi)etil]- 1,1':4',1''-terfenil-3-ol (A56)
[00146] Suspendeu-se 2-[2-(3-hidróxi-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)etóxi]-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (999 mg, 2,29 mmol) em etanol abs. (45 cm3 (45 mL)). Adicionou-se hidrazina hidratada (0,150 cm3 (150 μL), 2,40 mmol). A mistura foi aquecida a 338,15 K (65°C) durante 4 h sob nitrogênio, e se deixou então repousar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com etanol (2x20 cm3 (2x20 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. Suspendeu-se o resíduo em diclorometano (40 cm3 (40 mL)) e se filtrou a mistura. O bolo de filtração foi lavado com diclorometano (2x20 cm3 (2x20 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (metanol/diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (648 mg, 92%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,60 - 7,66 (m, 2H), 7,54 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 3H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 2H), 6,89 - 6,96 (m, 1H), 6,79 - 6,87 (m, 2H), 5,29 (s l, 3H), 3,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,98 (t, J=7,0 Hz, 2H); HPLC (gradiente de água/ACN + 0,1% de TFA) 95,36% a 220nm; LCMS [M+H]+ = 306,2, [M+Na]+ = 328,1.
Exemplo 5: Síntese de A56k
[00147] A via sintética usada para preparar A56k é apresentada na Figura 5.
[00148] Produção de 2-[3-(Benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il]-1-(metilsulfanil)etenilmetilsulfóxido
[00149] Dissolveu-se 3-(benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-carbaldeído (5,330 g, 14,6 mmol) em tetraidrofurano (65 cm3 (65 mL)). Adicionou-se (metilsulfinil)metilsulfureto de metila (2,745 g, 22,1 mmol) e hidróxido de sódio (654 mg, 16,4 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (400 cm3 (400 mL)) e água (200 cm3 (200 mL)). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x200 cm3 (2x200 mL)). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água (2x200 cm3 (2x200 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (200 cm3 (200 mL)), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja pálido (3,733 g, 54%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 8,14 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 4H), 7,42 - 7,53 (m, 5H), 7,39 (t, J=7,3 Hz, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 6,90 - 7,01 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
[00150] Produção de [3-(Benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il]acetato de etila
[00151] Dissolveu-se 2-[3-(benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]-1- (metilsulfanil)etenilmetilsulfóxido (3,733 g, 7,93 mmol) em etanol (70 cm3 (70 mL)). Adicionou-se ácido clorídrico conc. (6,6 cm3 (6,6 mL)) e se aqueceu a mistura ao refluxo durante 5 dias. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (500 cm3 (500 mL)) e água (250 cm3 (250 mL)). A camada de acetato de etila foi lavada com água (200 cm3 (200 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (200 cm3 (200 mL)), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja-amarelado (2,129 g, 64%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (s l, 1H), 7,55 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,50 (m, 4H), 7,29 - 7,42 (m, 6H), 6,92 - 7,04 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3H); LCMS [M+H]+ = 423,1.
[00152] Produção de Ácido [3-(benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]acético
[00153] Dissolveu-se [3-(benzilóxi)-1,1':4',1''- terfenil-2'-il]acetato de etila (414 mg, 0,98 mmol) em etanol (15 cm3 (15 mL)). Adicionou-se solução de hidróxido de sódio (1 M, 3 cm3 (3 mL), 3 mmol) e se aqueceu a mistura a 343,15 K (70°C) durante 1 h. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (45 cm3 (45 mL)) e ácido clorídrico (1 M, 15 cm3 (15 mL)). A camada de acetato de etila foi lavada com água (15 cm3 (15 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (15 cm3 (15 mL)), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Evaporou-se o filtrado à secura para dar o composto em epígrafe como um pó marrom pálido (350 mg, 91%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 4H), 7,27 - 7,39 (m, 6H), 6,96 - 7,02 (m, 2H), 6,91 - 6,96 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (s, 2H).
[00154] Produção do Ácido (3-hidróxi-1,1':4',1''- terfenil-2'-il)acético (A56k)
[00155] Suspendeu-se ácido [3-(benzilóxi)- 1,1':4',1''-terfenil-2'-il]acético (350 mg, 0,89 mmol) em ácido acético (9 cm3 (9 mL)) e ácido clorídrico conc. (2,2 cm3 (2,2 mL)). A mistura foi aquecida a 373,15 K (100°C) durante 2,25 h. A mistura reacional foi vertida para dentro de água (60 cm3 (60 mL)) e a mistura extraída com acetato de etila (60 cm3 (60 mL)). A camada de acetato de etila foi lavada com água (2x30 cm3 (2x30 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (30 cm3 (30 mL)), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado à secura. Suspendeu-se o resíduo em tolueno (20 cm3 (20 mL)) e se evaporou à secura. Repetiu-se este processo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/diclorometano) para dar o composto em epígrafe como um sólido ceroso marrom (189 mg, 70%). Suspendeu-se o produto em 7,5% de diclorometano/hexanos e se isolou por filtração para dar um pó bege pálido. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,51 - 7,58 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 1H), 6,79 - 6,86 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); HPLC (gradiente de água/ACN + 0,1% de TFA) 95,58% a 220nm; LCMS [M-H]- = 303,1, [2M-H]- = 607,3.
Exemplo 6: Síntese do Intermediário A31-4
[00156] A via sintética usada para preparar A31-4 é apresentada na Figura 6.
[00157] Produção de 2-Bromo-5-iodobenzoato de metila
[00158] Suspendeu-se uma mistura de ácido 2- bromo-5-iodobenzoico (20,070 g, 61,4 mmol) e carbonato de potássio (12,698 g, 91,9 mmol) em DMF (45 cm3 (45 mL)). Adicionou-se iodometano (11,373 g, 80,1 mmol) e se agitou a mistura à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre éter dietílico (400 cm3 (400 mL)) e água (250 cm3 (250 mL)). A camada de éter foi lavada com água (2x120 cm3 (2x120 mL)) e solução saturada de cloreto de sódio (120 cm3 (120 mL)), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Evaporou-se o filtrado à secura para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja (20,451 g, 98%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H). [Referência: WO 2004/048314].
[00159] Produção de 4-Bromobifenil-3-carboxilato de metila
[00160] Dissolveu-se 2-bromo-5-iodobenzoato de metila (10,019 g, 29,4 mmol), ácido fenilborônico (3,571 g, 29,3 mmol) e carbonato de potássio (8,112 g, 58,7 mmol) em uma mistura de tolueno (200 cm3 (200 mL)), etanol abs. (50 cm3 (50 mL)) e água (25 cm3 (25 mL)). Purgou-se o balão reacional com nitrogênio e se borbulhou nitrogênio através da mistura durante 30 min. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (3,401 g, 2,94 mmol) sob uma corrente de nitrogênio. Borbulhou-se nitrogênio através da mistura reacional durante 15 min. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 12 h, e de seguida deixada a repousar à temperatura ambiente. A mistura reacional foi particionada entre tolueno (100 cm3 (100 mL)) e água (300 cm3 (300 mL)). A camada aquosa foi extraída com tolueno (100 cm3 (100 mL)). As camadas de tolueno combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (150 cm3 (150 mL)), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi evaporado à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/hexanos) para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja (8,092 g, 84%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 8,01 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 3H), 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 3,96 (s, 3H).
[00161] Produção do (4-Bromobifenil-3-il)metanol
[00162] Preparou-se uma solução de 4- bromobifenil-3-carboxilato de metila (6,992 g, 24,0 mmol) em tetraidrofurano anidro (80 cm3 (80 mL) sob nitrogênio. Preparou-se uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (692 mg, 18,2 mmol) em tetraidrofurano anidro (60 cm3 (60 mL)) sob nitrogênio e se resfriou em um banho de gelo/água. A solução do éster foi transferida para a suspensão de hidreto de alumínio e lítio através de uma cânula. A mistura foi agitada no banho de gelo/água durante 40 min. O excesso de hidreto de alumínio e lítio foi inativado pela adição gota-a-gota de água (1,75 cm3 (1,75 mL)), solução de hidróxido de sódio a 15% (1,75 cm3 (1,75 mL)) e água (7 cm3 (7 mL)). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Adicionou-se acetato de etila (290 cm3 (290 mL)) e a mistura foi filtrada através de celite. O bolo de filtração foi lavado com acetato de etila (2x140 cm3 (2x140 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi combinado com os produtos impuros de reações semelhantes com 4-bromobifenil-3- carboxilato de metila (1,024 g, 3,51 mmol), e a mistura purificada por cromatografia flash (diclorometano/hexanos) para dar o composto em epígrafe como um óleo laranja pálido que solidificou por repouso (6,729 g, 93%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 7,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 3H), 7,41 - 7,48 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 4,82 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,01 (t, J=6,4 Hz, 1H).
[00163] Produção do 4-Bromobifenil-3-carbaldeído (A31-4)
[00164] Adicionou-se óxido de manganês (IV) ativado (19,279 g, 222 mmol) a uma solução de (4- bromobifenil-3-il)metanol (5,844 g, 22,2 mmol) em tolueno (90 cm3 (90 mL)). A mistura foi agitada a 333,15 K (60°C) sob nitrogênio durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite. O bolo de filtração foi lavado com tolueno (2x20 cm3 (2x20 mL)). Os filtrados combinados foram evaporados à secura para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido que solidificou por repouso (4,782 g, 82%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) 10,41 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,43 - 7,51 (m, 2H), 7,36 - 7,43 (m, 1H).
Exemplo 7: Síntese de A26 e A27
[00165] A via sintética usada para preparar A26 e A27 é apresentada na Figura 7.
[00166] Etapa 1 - i) Tetrafluoroborato de 1- carboetoxiciclopropiltrifenilfosfônio, DMF, 2 h, 355,15 K (80°C), ii) A31-4, 18 h, 355,15 K (80oC) (adaptada de Chung et al Org. Letts, 2011 Vol. 13, N° 19, 5338-5341).
[00167] Etapa 2 - TFA, DCM (adaptada de WO2009/89359).
[00168] Etapa 3 - Ácido 3-hidroxibenzenoborônico, K2CO3, H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3)4, 18 h, 350,15 K (75°C).
[00169] Etapa 4 - H2 (balão), 5% molar de Pd/C em MeOH, 18 h, 325,15 K (50°C) (adaptada de WO2005/90300).
Exemplo 8: Síntese de A31
[00170] A via sintética usada para preparar A31 é apresentada na Figura 8.
[00171] Etapa 1 - N-Acilglicina, Ac2O, AcONa, aquecimento, 6 h.
[00172] Etapa 2 - HCl 3 M, aquecimento
[00173] Etapa 3 - MeI, DBU, DMF, aquecimento.
[00174] Etapa 5 - Metoxicarbonilmetiltrifenilfosforano, tolueno para dar uma mistura de isômeros E e Z
[00175] Etapa 5 - NaOH, aquecimento
[00176] (Etapas 1-5 adaptadas de Wong et al, Synthesis, 1992, 793-797 e Queffe'lec et al, Eur. J. Chem., 2008, 43(10), 2268-2271).
[00177] Etapa 6 - Ureia, tolueno, aquecimento. (para que o isômero E permaneça por reagir - tal como descrito em WO2008/15139)
[00178] Etapa 7- Ácido 3-hidroxibenzenoborônico, K2CO3, H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3)4, 18 h, 348,15 K (75°C).
Exemplo 9: Síntese de A35
[00179] A via sintética usada para preparar A35 é apresentada na Figura 9.
[00180] Etapa 1 - NaBH4, MeOH, ta.
[00181] Etapa 2 - PBr3, THF (tal como descrito em Yu et al, Org. Letts, 2009, vol.11(2), 469 - 472).
[00182] Etapa 3 - terc-Butil éster do ácido (4- formil-5-metil-isoxazol-3-il)-carbâmico, nBuLi, THF (tal como descrito em Konoike et al Tet. Letts, Vol. 37, N° 19, 3339-3342, 1996).
[00183] Etapa 4 - TFA, DCM, ta
[00184] Etapa 5 - Ácido 3-hidroxibenzenoborônico, K2CO3, H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3)4, 18 h, 348,15 K (75°C).
Exemplo 10: Síntese de A45
[00185] A via sintética usada para preparar A45 é apresentada na Figura 10.
[00186] Etapa 1 - HNMeOMe.HCl, CDI, DIPEA, DCM (adaptada de WO2011/119518)
[00187] Etapa 2 - Ácido benzenoborônico, Pd(PPh3)4, K2CO3, Tolueno:etanol:água, aquecimento, 12 h.
[00188] Etapa 3 - MeMgBr, THF, 273,15 K (0°C) (tal como descrito em EP2455380)
[00189] Etapa 4 - Br2, EtOH, ta (tal como descrito em WO2008/157726)
[00190] Etapa 5 - 1,3-tiazolidino-2,4-diona, K2CO3, TBAI, DMF, ta, 2 h (adaptada de Nagarapu et al, Euro. J. Med. Chem. 71, (2014), 91-97)
[00191] Etapa 6 - NaOH em MeOH ou NEt3 em EtOH ) (adaptada de Shvaika et al, J. Org. Chem. USSR, 1983, vol. 19, # 8, 1533 - 1543)
[00192] Etapa 7 - Ácido 3-hidroxibenzenoborônico, K2CO3, H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3)4, 18 h, 348,15 K (75°C).
Exemplo 11: Síntese de A79
[00193] A via sintética usada para preparar A79 é apresentada na Figura 11.
[00194] Etapa 1 - 4-Oxazolidinono-2-tiona, NaOAc, HOAc.
[00195] Etapa 2 - MeI, (i-Pr)2NEt
[00196] Etapa 3 - HCl, EtOH, H2O
[00197] (Etapas 1-3 adaptadas de Unangst et al, J. Med. Chem. 1994, 37, 322-328).
[00198] Etapa 4- Ácido 3-hidroxibenzenoborônico, K2CO3, H2O, 1,4-dioxano, Pd(PPh3)4, 18 h, 348,15 K (75°C)
[00199] Etapa 5 - H2 (balão), 5% molar de Pd/C em MeOH, 18 h, (323,15 K (50°C).
Exemplo 12: Síntese de A81
[00200] A via sintética usada para preparar A81 é apresentada na Figura 12.
[00201] Etapa 1: i) 5,02 g de A31-3 deram o produto desejado A31-4 (5,027 g, 96% de rendimento). ii) 20,1 g,mol de A31-3 deram o produto desejado A31-4 (20,451 g, 98% de rendimento)
[00202] Etapa 2: i) 0,984 g de A31-4 (1,0 equiv de PhB(OH)2, 0,05 equiv de Pd(dppf)Cl2, 2 equiv de K2CO3, Dioxano / etanol /água, 358,15 K (85°C), 16 h). Observou-se por TLC o consumo completo de A31-4. O produto impuro foi fracionado por cromatografia em coluna. Não se obteve amostras puras, mas foram detectados pelo menos 4 produtos, incluindo uma bifenila consistente com A31-5, por meio de análise por RMN de 1H. ii) 10 g de A31-4 deram o produto desejado A31-5 (8,1 g, 84%)
[00203] Etapa 3: i) 0,809 g de A31-5 (1,5equiv de LiAlH4, t.a., 16 h) deram o produto desejado A31-6 (0,340 g, 47%) e o composto indesejado sem bromo (bifenil-3-ilmetanol): 0,208 g, 41%. ii) 0,510 g de A31-5 (1,5equiv de LiAlH4, 0°C, 50 min) deram o produto desejado (impuro) A31-6 (0,435 g, 95%). Este continha 10% molar do composto sem bromo por RMN de 1H. Purificação de um lote pendente em maior escala. iii) 0,514 g de A31-5 (0,75equiv de LiAlH4, 273,15 K (0°C), 50 min) deram o produto desejado (impuro) A31-6 (0,453 g, 98%). Este continha 5,5% molar do composto sem bromo por RMN de 1H. iv) 6,992 g de A31-5 (0,75equiv de LiAlH4, 0°C, 40 min) deram o produto impuro A31-6 (6,183 g) contendo 5,5% molar do composto sem bromo por RMN de 1H. Este foi combinado com produtos de duas reações de teste purificados por cromatografia em coluna para dar A31-6 (6,729 g, 93%).
[00204] Etapa 4:
[00205] 0,102 g de A31-6 (1,2 equiv de 3- (HO)C6H4B(OH)2, 0,1 equiv de Pd(PPh3)4, 3 equiv de K2CO3, tolueno / etanol / água, Δ, 17 h) deram o produto desejado A81 (0,054 g, 50% de rendimento).
Exemplo 13: rastreamento de compostos in vitro
[00206] Usou-se o sistema xCELLigence SP (Roche) para medir mudanças na impedância celular (índice celular) após o tratamento de células endoteliais aórticas bovinas (European Collection of Cell Cultures) com composto de teste. Neste sistema experimental in vitro à base de células, um perfil de impedância negativa se correlaciona com a redução da pressão sanguínea em ratos - uma diminuição na impedância está associada a vasodilatação e um aumento na impedância está associado a vasoconstrição (Stallaert W, Dorn JF, van der Westhuizen E, Audet M & Bouvier M. Impedance responses reveal β-adrenergic signaling pluridensitometry and allow classification of ligands with distinct signalling profiles PLoS ONE 2012; 7 (1): e29420, doi:10.1371/journal.pone.0029420).
[00207] Brevemente, 0, 050 cm3 (50 μL) de meio de cultura celular (DMEM pobre em glucose suplementado com soro fetal bovino a 15% e a 310,15 K (37°C) foram adicionados a cada poço de uma E-Plate 96 (Roche), e se mediu a impedância de fundo em cada poço. Adicionou-se de seguida 0,050 cm3 (50 μL) de suspensão de células endoteliais aórticas bovinas (10.000 células/poço) aos poços apropriados da E-Plate 96. O índice celular foi monitorizado para cada poço da E-Plate 96 em Estação RTCA SP dentro do incubador de cultura celular. Após incubação durante a noite durante 16-20 horas a 5% de CO2 e 95% de umidade, se adicionou 0,100 cm3 (100 μL) de solução de composto de teste (os compostos de teste foram preparados em DMSO e diluídos com meio de cultura celular até uma concentração de 62,5 μM, 125 μM ou 250 μM de compostos de teste com uma concentração final de DMSO de 0,25%) aos poços apropriados da E-Plate 96 e se mediu os valores de índice celular imediatamente após tratamento com os compostos a cada 20 segundos durante 3 horas. O valor do índice celular é corrigido relativamente à linha de base por subtração do índice celular de células tratadas com veículo, e normalizado por divisão pelo índice celular no momento imediatamente antes da adição dos compostos. O índice celular normalizado relativamente à linha de base como função do tempo é representado graficamente usando o software RTCA da Roche.
[00208] Observou-se respostas de impedância negativa para células endoteliais aórticas bovinas para A6, A26, A27, A30, A32, A35, A56, A56f, A56g, A56k e A81 (Figura 13), indicando que estes compostos são vasodilatadores.
[00209] Colocou-se células tubulares proximais renais humanas (HPCT-wt-05) e de rato (NRK-52E) cultivadas em (Meio de Queratinócitos II + Suplemento de Crescimento de Queratinócitos + fator de crescimento epidérmico recombinante humano a 5 ng/cm3 (5 ng/mL) + FBS a 5% + glutamina 2 mM ou DMEM + FBS a 10% + NEAA a 1% + glutamina 2 mM respectivamente) em placas de 96 poços a 10.000 células/poço e se incubou a 310,15 K (37°C) com 5% de CO2 durante a noite. Incubou-se os compostos de teste às concentrações de 32 μM ou 63 μM com células tubulares proximais renais humanas ou de rato durante 2 horas a 310,15 K (37°C) e CO2 a 5%. Adicionou- se então cis-diaminodicloroplatina(III) (cisplatina) a uma concentração de 5 μg/cm3 (5 μg/mL) para as células humanas e 12,5 μg/cm3 (12,5 μg/mL) para as células de ratos. Cada população de células foi então incubada durante 24 horas a 310,15 K (37°C) com 5% de CO2. O composto de teste A32 foi mantido às suas concentrações originais. Para avaliar os efeitos citotóxicos da cisplatina nas células tubulares proximais renais humanas e de rato, se usou um sal de tetrazólio altamente solúvel em água, WST-8, que é reduzido por desidrogenases nas células para produzir formazana, um corante indicador de cor amarela, solúvel em água, seguindo as instruções do fabricante (especificamente o ensaio Cell Count Kit-8 (CCK-8) da Sigma). A absorvância das placas do reagente WST-8 (CCK-8) foi depois medida a 450 nm usando um leitor de placas Multiskan EX da Thermo Scientific.
[00210] A morte celular induzida pela cisplatina foi diminuída em culturas de células tubulares proximais renais humanas e de rato tratadas com A32 32 μM ou 63 μM durante 24 horas (Figura 14), demonstrando que este composto reduz a morte das células tubulares proximais renais.
Exemplo 14: rastreamentoo de compostos in vivo
[00211] SHR com catorze semanas de idade, com um regime alimentar com 2,2% de sal (Glen Forrest Stockfeeders), foram aleatoriamente atribuídos a controle de tempo zero, tratamento com compostos de teste (500 pmol/kg/min) na solução bebível ou solução bebível de controle (etanol a 5% em água destilada desionizada (n=5 em cada grupo)). Os ratos atribuídos ao grupo de controle de tempo zero (ratos com 14 semanas de idade) foram anestesiados e foi-lhes coletado os seus rins e coração, enquanto os ratos atribuídos ao tratamento de controle e com compostos de teste foram pesados duas vezes diariamente e tiveram a sua ingestão de solução bebível monitorizada para permitir o ajuste da concentração dos compostos de teste na solução bebível, de modo a se manter uma dose constante ao longo do período de estudo de 4 semanas (ratos com 18 semanas de idade). No final do período de estudo, os ratos foram anestesiados e foi-lhes coletado os rins e o coração.
[00212] SHR com catorze semanas de idade, com um regime alimentar rico em gorduras (Glen Forrest Stockfeeders), foram aleatoriamente atribuídos a solução bebível de composto de teste (500 pmol/kg/min de composto de teste em etanol a 10% em água destilada desionizada) ou solução bebível de controle (etanol a 10% em água destilada desionizada). Após 4 semanas, os ratos foram anestesiados, se tomou amostras de sangue para análise dos níveis de aminotransferase (AST) no plasma e se coletou os fígados.
[00213] Para quantificar a fibrose e/ou o conteúdo de gordura dos tecidos, se fixou cortes de tecido com espessura < 3 mm em formalina tamponada a 10% durante 24 horas, se processou e embebeu em parafina. Corou-se seções transversais de três mícrons usando corante tricrómio de Masson. Digitalizou-se um mínimo de 20 áreas aleatórias à ampliação x20 de seções transversais (5 em cada um dos 2 níveis) e se determinou o grau de fibrose como uma porcentagem da área de campo de cada imagem digitalizada usando o Image-Pro Plus V.7 (Media Cybernetics, Bethesda, MD, EUA); depois se calculou a média para se determinar o nível de fibrose e/ou conteúdo de gordura para cada rato.
[00214] Os níveis de AST no plasma foram medidos usando uma máquina RefloVET Plus (Roche) que utiliza tiras consumíveis com identificadores magnéticos dos ensaios reconhecidos pela máquina. Usou-se um padrão de calibração na máquina antes de cada utilização e o dispositivo foi operado de acordo com as instruções do fabricante. Os resultados são apresentados como unidades internacionais por decímetro cúbico (litro) (IU/cm3 (IU/L)).
[00215] A fibrose nos rins após tratamento de 4 semanas com 500 pmol/kg/min de A32 foi diminuída em comparação com controles de 18 semanas (Figura 15), demonstrando que este composto previne o desenvolvimento da fibrose renal.
[00216] A fibrose do miocárdio após tratamento de 4 semanas com 500 pmol/kg/min de A32 foi diminuída em comparação com controles de 14 e 18 semanas (Figura 16), demonstrando que este composto previne o desenvolvimento da fibrose do miocárdio e reverte a fibrose do miocárdio estabelecida.
[00217] A fibrose hepática após tratamento de 6 semanas com 500 pmol/kg/min de A6, A27, A32, e A56f foi diminuída em comparação com controles (Figura 17, * p <0,025, ** p <0,01, *** p <0,005), demonstrando que estes compostos previnem o desenvolvimento da fibrose hepática.
[00218] Em seções coradas com tricrómio de Masson que mostram tratos portais, podem ser vistas bandas fibrosas que se estendem do trato portal (setas) e que perturbam a arquitetura dos tecidos no controle (Figura 18A). Em seções de ratos tratadas com A32 (Figura 18B), A6 (Figura 18C), A27 (Figura 18D), A56 (Figura 18E) e A56f (Figura 18F), foi restaurada a arquitetura normal dos tecidos.
[00219] Em seções coradas com tricrómio de Masson que mostram o tecido cardíaco de ratos de controle (Figura 19A), a fibrose está presente ao longo da seção intercalada entre as fibras musculares, em alguns casos circundando e substituindo fibras musculares (setas). Em seções que mostram o tecido cardíaco de ratos tratados com A32 (Figura 19B), está presente um mínimo de tecido fibroso e foi restaurada a arquitetura normal dos tecidos.
[00220] A gordura no fígado após tratamento de 4 semanas com 500 pmol/kg/min de A27, A32 e A56 foi reduzida em comparação com controles de 18 semanas (Figura 20, * p <0,05), demonstrando que estes compostos reduzem o acúmulo de gordura hepática.
[00221] Os níveis de AST no plasma foram diminuídos em ratos tratados com A32 e A56f, em comparação com os controles (Figura 21, * p <0,025), demonstrando que estes compostos previnem lesões hepáticas. Exemplo 15: Comparações do rastreamento de compostos in vitro e in vivo
[00222] Uma comparação da impedância celular em células endoteliais aórticas bovinas e do nível de fibrose hepática em SHR tratados com vários compostos de teste mostrou que o ensaio in vitro é preditivo da capacidade dos compostos de teste para diminuírem a fibrose hepática (Figura 22, R2= 0,925).

Claims (14)

1. COMPOSTO, das fórmulas:
Figure img0009
caracterizado por: de heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada, parcialmente saturada ou insaturada, opcionalmente substituída; alcoxilamina C1-6 opcionalmente substituída; alquilamina C1-6 opcionalmente substituída; ácido carboxílico de alquila C0-6 opcionalmente substituído; alquil- hidroxila C1-6 opcionalmente substituída; alquil-heterociclila C0-6 bicíclica, saturada ou insaturada, opcionalmente substituída; e alcoxil-heterociclila C1-6 bicíclica, saturada ou insaturada, opcionalmente substituída, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: a heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada, parcialmente saturada ou insaturada conter um ou mais de N, S ou O, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, alquila C1-6, amino, hidroxila ou halogênio; ou a heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada, parcialmente saturada ou insaturada ser selecionada de pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, imidazolidinila, pirrolidinila, pirrolidinilideno, di- hidropirrolila, isoxazolila, di-hidrooxazolila, isoxazolidinila, oxazolidinila e oxazolila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, alquila C1-6, amino, hidroxila ou halogênio.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: a alcoxilamina C1-6 ser aminooximetila; ou a alquilamina C1-6 ser opcionalmente substituída com um ou mais de alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxila ou halogênio, preferencialmente haloalquila mono, di ou trissubstituída, mais preferencialmente trifluorometano.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: o ácido alquilcarboxílico C0-6 ser ácido carboxílico; ou a alquil-hidroxila C1-6 ser metil-hidroxila.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: a alquil-heterociclila C0-6 bicíclica ser selecionada de indolila, isoindolila, insolinila e isoindolinila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, preferencialmente dioxo, ou a alcoxil-heterociclila C1-6 bicíclica ser selecionada de indolila, isoindolila, insolinila e isoindolinila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes oxo, e em que a alcoxila C1-6 é metóxi ou etóxi.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser selecionado de:
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7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em:
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Figure img0012
ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para o tratamento profilático ou terapêutico da fibrose.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo tratamento: prevenir, reduzir ou retardar a progressão da fibrose; reduzir a fibrose estabelecida; ou restaurar a arquitetura normal dos tecidos.
11. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pela fibrose ser fibrose miocárdica, fibrose renal e/ou fibrose hepática.
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a prevenção, redução ou retardamento do acúmulo de gordura no fígado.
13. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a prevenção, redução ou retardamento da morte das células tubulares renais.
14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a restauração da arquitetura normal dos tecidos.
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