RU2712140C2 - Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний - Google Patents

Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний Download PDF

Info

Publication number
RU2712140C2
RU2712140C2 RU2017135950A RU2017135950A RU2712140C2 RU 2712140 C2 RU2712140 C2 RU 2712140C2 RU 2017135950 A RU2017135950 A RU 2017135950A RU 2017135950 A RU2017135950 A RU 2017135950A RU 2712140 C2 RU2712140 C2 RU 2712140C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fibrosis
compound
heterocyclyl
optionally substituted
unsaturated
Prior art date
Application number
RU2017135950A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017135950A3 (ru
RU2017135950A (ru
Inventor
Карен Аннетт ДАГГЭН
Original Assignee
Вектус Байосистемс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2015900979A external-priority patent/AU2015900979A0/en
Application filed by Вектус Байосистемс Лимитед filed Critical Вектус Байосистемс Лимитед
Publication of RU2017135950A publication Critical patent/RU2017135950A/ru
Publication of RU2017135950A3 publication Critical patent/RU2017135950A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2712140C2 publication Critical patent/RU2712140C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы:или к его фармакологически приемлемой соли, применяемым для профилактического или терапевтического лечения фиброза. В указанных структурных формулах А выбирают из: частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила, выбранного из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пирролидинилидена, дигидропирролила, изоксазолил-дигидрооксазолила, изоксазолидинила, оксазолидинила и оксазолила, где указанный частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, Cалкил, амино, гидроксил или галоген; Cалкоксиламина; Cалкиламина, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, представляющими собой Cалкил, Cгалогеналкил, гидроксил или галоген; Салкил-карбоновой кислоты; Cалкилгидроксила; насыщенного или ненасыщенного Cалкил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный насыщенный или ненасыщенный Cалкил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо; и насыщенного или ненасыщенного Cалкоксил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный Cалкоксил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо. 11 н. и 16 з.п. ф-лы, 22 ил., 15 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их применению при профилактическом и/или терапевтическом лечении фиброза и связанных с фиброзом состояний.
[0002] Настоящее изобретение было разработано в первую очередь для лечения фиброза и будет описано ниже в данном документе со ссылкой на настоящую заявку. Однако следует принимать во внимание, что настоящее изобретение не ограничено данной конкретной областью применения.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Любое обсуждение уровня техники по всему настоящему описанию никоим образом не должно рассматриваться как допущение того, что такой уровень техники широко известен или образует часть общеизвестных знаний в данной области.
[0004] Репарация поврежденных тканей является основным биологическим процессом. Процесс репарации включает две различные стадии: регенеративную фазу, при которой пораженные клетки замещаются нормальными клетками того же типа; и фазу, известную как фиброз, при которой соединительная ткань замещает нормальную паренхиматозную ткань. В большинстве случаев обе стадии необходимы для замедления или устранения повреждения, вызванного повреждающим средством. Однако даже первоначально благоприятный процесс заживления может стать патогенным, если он продолжается бесконтрольно, вызывая существенное ремоделирование ткани и образование постоянной рубцовой ткани. Фиброзное рубцевание зачастую определяют как заживляющую раны реакцию, которая пошла не так.
[0005] Фиброзные изменения могут происходить во всех основных тканях и системах органов, в том числе в сердце, почке и печени, причем правительство США установило, что 45% смертей в США можно объяснить фиброзными нарушениями (Wynn, Nat Rev Immunol, 2004, 4 (8): 583-594). Например:
- фиброзные изменения в сердце приводят в результате к утолщению сердечных клапанов и потере эластичности сердечной мышцы, что может вызвать сердечную недостаточность;
- фиброзные изменения в почке могут привести в результате к разрушению почечных канальцев и внутренних капилляров, вызывая прогрессирующую потерю почечной функции; и
- жировая болезнь печени (при которой большие вакуоли триглицерида накапливаются в клетках печени) приводит в результате к накоплению фиброзной ткани в печени, вызывая цирроз, печеночную недостаточность и портальную гипертензию.
[0006] Существует необходимость в средствах, которые предотвращают или лечат фиброз и связанные с фиброзом состояния. В частности, существует необходимость в средствах, которые предотвращают, ослабляют или замедляют прогрессирование фиброза, уменьшают развившийся фиброз, предотвращают, снижают степень или замедляют отмирание клеток почечных канальцев, предотвращают, снижают степень или замедляют накопление жира в печени и/или восстанавливают нормальную структуру ткани.
[0007] Целью настоящего изобретения является преодоление или устранение по меньшей мере одного из недостатков уровня техники или предоставление полезной альтернативы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Согласно одному аспекту настоящее изобретение предусматривает соединение формулы:
Figure 00000001
,
Figure 00000002
или
Figure 00000003
,
где
А выбран из необязательно замещенного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила; необязательно замещенного С1-6алкоксиламина; необязательно замещенного С1-6алкиламина; необязательно замещенной С0-6алкил-карбоновой кислоты; необязательно замещенного С1-6алкилгидроксила; необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного С0-6алкил-бициклического-гетероциклила и необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного С1-6алкоксил-бициклического-гетероциклила, или их фармакологически приемлемая соль, стереоизомер, диастереомер, энантиомер, рацемат, гидрат и/или сольват.
[0009] В одном варианте осуществления насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил содержит один или несколько атомов N, S или О, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, С1-6алкил, амино, гидроксил или галоген.
[0010] В одном варианте осуществления насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил выбран из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пирролидинилидена, дигидропирролила, изоксазолил-дигидрооксазолила, изоксазолидинила, оксазолидинила и оксазолила, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, С1-6алкил, амино, гидроксил или галоген.
[0011] В одном варианте осуществления С1-6алкоксиламин представляет собой аминооксиметил.
[0012] В одном варианте осуществления С1-6алкиламин необязательно замещен одним или несколькими из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, гидроксила или галогена, предпочтительно моно-, ди- или тризамещенного галогеналкила, наиболее предпочтительно трифторметана.
[0013] В одном варианте осуществления С0-6алкил-карбоновая кислота представляет собой карбоновую кислоту.
[0014] В одном варианте осуществления С1-6алкилгидроксил представляет собой метилгидроксил.
[0015] В одном варианте осуществления С0-6алкил-бициклический-гетероциклил выбран из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, необязательно замещенных одним или несколькими оксо, предпочтительно диоксо.
[0016] В одном варианте осуществления С1-6алкоксил-бициклический-гетероциклил выбран из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, необязательно замещенных одним или несколькими оксо, и где С1-6алкоксил представляет собой метокси или этокси.
[0017] В одном варианте осуществления А выбран из:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
и
Figure 00000007
.
[0018] В одном варианте осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
и
Figure 00000013
,
или его фармакологически приемлемой соли, стереоизомера, диастереомера, энантиомера, рацемата, гидрата и/или сольвата.
[0019] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0020] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу терапевтического лечения фиброза у субъекта, включающему введение субъекту соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0021] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу профилактического лечения фиброза у субъекта, включающему введение субъекту соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0022] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в способе терапевтического лечения фиброза.
[0023] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в способе профилактического лечения фиброза.
[0024] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для терапевтического лечения фиброза.
[0025] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для профилактического лечения фиброза.
[0026] В одном варианте осуществления соединение, фармацевтическая композиция или лекарственный препарат по настоящему изобретению предотвращает, ослабляет или замедляет прогрессирование фиброза.
[0027] В одном варианте осуществления соединение, фармацевтическая композиция или лекарственный препарат по настоящему изобретению уменьшает развившийся фиброз.
[0028] В одном варианте осуществления соединение, фармацевтическая композиция или лекарственный препарат по настоящему изобретению восстанавливает нормальную структуру ткани.
[0029] В одном варианте осуществления фиброз представляет собой фиброз миокарда.
[0030] В одном варианте осуществления фиброз представляет собой фиброз почки.
[0031] В одном варианте осуществления фиброз представляет собой фиброз печени.
[0032] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу предотвращения, снижения степени или замедления накопления жира в печени субъекта, включающему введение субъекту соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0033] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу предотвращения, снижения степени или замедления отмирания клеток почечных канальцев у субъекта, включающему введение субъекту соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0034] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу восстановления нормальной структуры ткани у субъекта, включающему введение субъекту соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
[0035] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в способе предотвращения, снижения степени или замедления накопления жира в печени.
[0036] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в способе предотвращения, снижения степени или замедления отмирания клеток почечных канальцев.
[0037] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в способе восстановления нормальной структуры ткани.
[0038] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для предотвращения, снижения степени или замедления накопления жира в печени.
[0039] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для предотвращения, снижения степени или замедления отмирания клеток почечных канальцев.
[0040] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для восстановления нормальной структуры ткани.
[0041] Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы:
Figure 00000014
.
[0042] Если контекст явно не требует иного, по всему описанию и формуле изобретения слова "содержит", "содержащий" и тому подобные должны быть истолкованы во включающем смысле в противоположность исключающему или исчерпывающему смыслу; то есть в смысле "включая без ограничения".
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0043] Фигура 1: схема синтеза А32.
[0044] Фигура 2: схема синтеза А6.
[0045] Фигура 3: схема синтеза А30.
[0046] Фигура 4: схема синтеза A56f, A56g и А56.
[0047] Фигура 5: схема синтеза A56k.
[0048] Фигура 6: схема синтеза промежуточного соединения А31-4.
[0049] Фигура 7: схема синтеза А26 и А27.
[0050] Фигура 8: схема синтеза А31.
[0051] Фигура 9: схема синтеза А35.
[0052] Фигура 10: схема синтеза А45.
[0053] Фигура 11: схема синтеза А79.
[0054] Фигура 12: схема синтеза А81.
[0055] Фигура 13: клеточный импеданс бычьих аортальных эндотелиальных клеток, обработанных тестовыми соединениями в 3 концентрациях, составляющих 62,5 мкМ (белые столбцы), 125 мкМ (серые столбцы) и 250 мкМ (черные столбцы).
[0056] Фигура 14: отмирание клеток для клеток проксимальных почечных канальцев человека, инкубированных с исключительно 5 мкг/мл цис-диамминдихлорплатины (III) (цисплатина) (сплошные столбцы), 5 мкг/мл цисплатина и 32 мкМ А32 (заштрихованные столбцы), 5 мкг/мл цисплатина и 63 мкМ А32 (белые столбцы), и отмирание клеток для клеток проксимальных почечных канальцев крысы, инкубированных с исключительно 12,5 мкг/мл цисплатина (сплошные столбцы), 12,5 мкг/мл цисплатина и 32 мкМ А32 (заштрихованные столбцы), 12,5 мкг/мл цисплатина и 63 мкМ А32 (белые столбцы). Все инкубации длились 24 ч.
[0057] Фигура 15: эффект 500 пмоль/кг/мин. А32 в течение 4 недель на интерстициальный фиброз в почке у SHR на рационе с 2,2% соли и питьевом растворе с 5% этанола.
[0058] Фигура 16: эффект 500 пмоль/кг/мин. А32 в течение 4 недель на фиброз миокарда у SHR на рационе с 2,2% соли и питьевом растворе с 5% этанола.
[0059] Фигура 17: эффект 500 пмоль/кг/мин. А32 в течение 6 недель на фиброз печени у SHR на рационе с высоким содержанием жира и питьевом растворе с 10% этанола.
[0060] Фигура 18: срезы, окрашенные с применением трехцветного окрашивания по Массону, на которых видны портальные тракты контрольных крыс (А), а также крыс, обработанных А32 (В), А6 (С), А27 (D), А56 (Е) и A56f (F).
[0061] Фигура 19: срезы, окрашенные с применением трехцветного окрашивания по Массону, на которых видна ткань сердца контрольных крыс (А) и крыс, обработанных А32 (В).
[0062] Фигура 20: эффект тестовых соединений в отношении накопления жира в печени у SHR на солевом рационе с высоким содержанием жира после 6 недель обработки соединением в питьевом растворе (10% этанола) или только питьевым раствором.
[0063] Фигура 21: эффект обработки тестовым соединением в течение 6 недель на уровни аминотрансферазы (AST) в плазме крови у SHR на рационе с высоким содержанием жира и питьевом растворе с 10% этанола.
[0064] Фигура 22: Сравнение клеточного импеданса бычьих аортальных эндотелиальных клеток и уровня фиброза печени у SHR на рационе с высоким содержанием жира, обработанных тестовыми соединениями.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0065] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые проявляют противофиброзные и родственные эффекты. Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые эффективны в предотвращении, ослаблении или замедлении прогрессированния фиброза, уменьшении развившегося фиброза, предотвращении, снижении степени или замедлении отмирания клеток почечных канальцев, предотвращении, снижении степени или замедлении накопления жира в печени и/или восстановлении нормальной структуры ткани.
[0066] Соединения по настоящему изобретению представлены формулами:
Figure 00000015
,
Figure 00000016
или
Figure 00000017
,
где
А выбран из необязательно замещенного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила; необязательно замещенного С1-6алкоксиламина; необязательно замещенного С1-6алкиламина; необязательно замещенной С0-6алкил-карбоновой кислоты; необязательно замещенного С1-6алкилгидроксила; необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного С0-6алкил-бициклического-гетероциклила и необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного С1-6алкоксил-бициклического-гетероциклила, или их фармакологически приемлемая соль, стереоизомер, диастереомер, энантиомер, рацемат, гидрат и/или сольват.
[0067] Следующие соединения являются конкретными, но не ограничивающими примерами соединений по настоящему изобретению:
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
и
Figure 00000023
.
[0068] Применяемый в данном документе термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает алкильный радикал с прямой цепью или с разветвленной цепью формулы -CnH(2n+1). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п.
[0069] Применяемый в данном документе термин "алкокси", отдельно или в комбинации, означает алкил, связанный с кислородом, где термин "алкил" определен выше. Примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
[0070] Применяемый в данном документе термин "галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I.
[0071] Применяемый в данном документе термин "гидрокси" означает -ОН.
[0072] Применяемые в данном документе термины "амино" или "амин" означают -NH2.
[0073] Применяемый в данном документе термин "карбоновая кислота" означает -С(O)ОН.
[0074] Применяемый в данном документе термин "окси" означает -О-.
[0075] Применяемый в данном документе термин "оксо" означает =O.
[0076] Применяемые в данном документе аббревиатуры Me, Et, Ph, Ms представляют собой метил, этил, фенил и метансульфонил соответственно. Более полный перечень аббревиатур, используемых специалистами в области органической химии, представлен в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry; этот перечень обычно представлен в таблице под названием "Стандартный перечень аббревиатур". Аббревиатуры, содержащиеся в упомянутом перечне, и все аббревиатуры, используемые специалистами в области органической химии, включены в данный документ с помощью ссылки.
[0077] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение предполагает все подобные соединения, включая цис- и трансизомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как попадающие в объем настоящего изобретения. Все подобные изомеры, а также их смеси предназначены для включения в настоящее изобретение.
[0078] Если, например, необходим определенный энантиомер соединения по настоящему изобретению, его можно получить путем асимметричного синтеза или путем получения производного с хиральным вспомогательным средством, где разделяют полученную диастереомерную смесь и отщепляют вспомогательную группу с получением необходимых чистых энантиомеров. В качестве альтернативы, диастереомерные соли могут быть образованы с помощью подходящих оптически активных кислоты или основания с последующим разделением полученных таким образом диастереомеров фракционной кристаллизацией или хроматографическими средствами, хорошо известными из уровня техники, и последующим восстановлением чистых энантиомеров.
[0079] В целом, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, проиллюстрированных на общих схемах реакций, как, например, описано ниже, или путем их модификаций с использованием легко доступных исходных веществ, реагентов и общепринятых методик синтеза. В данных реакциях также можно воспользоваться вариантами, которые сами по себе известны, но не упомянуты в данном документе.
[0080] Если не указано другое, способы синтеза соединения основаны на хорошо разработанных способах, описанных, например, в March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2013) Micheal B. Smith; Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms (2008) и Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (2010) Francis A. Carey and Richard J. Sunberg; и Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2014) Peter G.M. Wuts.
[0081] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтически приемлемые соли соединений. Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает соли присоединения как кислоты, так и основания и относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или кислот и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли образуются с неорганическими или органическими кислотами или основаниям и могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободных основания или кислоты с соответствующими органическими или неорганическими кислотой или основанием и выделения образованной таким образом соли.
[0082] Термин "фиброз", применяемый в контексте настоящего изобретения, относится к образованию избыточной волокнистой соединительной ткани в органе или ткани и включает фиброз миокарда, фиброз почек и/или фиброз печени.
[0083] Все органы характеризуются специфическим, но различным, расположением тканей (структурой) для нормального функционирования. Заболевание и/или отложения фиброзной ткани могут приводить к дисфункции или недостаточному функционированию органа. Таким образом, восстановление нормальной структуры ткани позволяет органам вернуть нормальную функцию.
[0084] В дополнение к лечению развившегося фиброза соединения по настоящему изобретению можно применять профилактически для субъектов с риском развития фиброза. В качестве примера субъектов из категории риска развития фиброза являются те, у которых имеются гипертензия, диабет, миокардит, ишемическая болезнь сердца, синдром Конна, феохромоцитома, злокачественные опухоли (как например, миелома и лимфома), наследственная предрасположенность (синдром Альпорта, болезнь Вильсона, дефицит ингибитора трипсина α1, гемохроматоз), инфекции (гепатит В, гепатит С), которые находятся на рационе с высоким содержанием соли и/или принимают лекарственные средства, используемые в химиотерапии рака (как например, даунорубицин, цисплатин, блеомицин), для лечения гипомании (литий), отторжения трансплантата (циклоспорин, такролимус), связанных с артритом состояний (NSAID, пеницилламин, золото), и те, которые подвержены воздействию тяжелых металлов, таких как свинец и кадмий. Термин "профилактический", применяемый в контексте настоящего изобретения, предназначен inter alia для охвата способов лечения, используемых для предотвращения или замедления развития фиброза у находящихся в группе риска.
[0085] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, которые включают соединения по настоящему изобретению в сочетании с приемлемыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", применяемый в контексте настоящего изобретения, означает любой фармацевтически приемлемый неактивный компонент композиции. Как хорошо известно из уровня техники, вспомогательные вещества включают разбавители, буферы, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, красящие вещества, антиоксиданты/консерванты, регуляторы pH и т.д. Вспомогательные вещества выбирают, исходя из необходимых физических аспектов конечной формы: например, получение таблетки с необходимой твердостью и ломкостью, являющейся быстро диспергируемой и легко проглатываемой и т.д. Требуемая скорость высвобождения активного вещества из композиции после ее приема также играет определенную роль в выборе вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции могут включать в себя любой тип лекарственной формы, такой как таблетки, капсулы, порошки, жидкие составы, замедленного или длительного высвобождения, пластыри, средства для вдыхания через нос, назальные спреи и тому подобное. Физическая форма и содержимое предусмотренных фармацевтических композиций представляют собой традиционные препараты, которые могут быть составлены специалистом в области фармацевтических составов и основаны на хорошо установленных принципах и композициях, описанных, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995; British Pharmacopoeia 2000, а также аналогичных текстах и руководствах по составам.
[0086] Например, если соединения или композиции подлежат введению перорально, их можно составить в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; а если для парентерального введения, их можно составить в виде препаратов для инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для применения через слизистую оболочку глаза их можно составить в виде глазных капель или глазных мазей. Эти составы можно получить с помощью обычных средств, и, если необходимо, активный ингредиент можно смешивать с любой традиционной добавкой, такой как вспомогательное вещество, связующее вещество, разрыхляющее средство, смазывающее вещество, модификатор лекарственных средств, солюбилизирующее средство, суспендирующая добавка, эмульгирующее средство или покрывающее средство.
[0087] Когда соединение(-ия) по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических препаратов людям и животным, их можно принимать per se или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
[0088] Дозу соединения и частоту введения, которые следует применять, также может легко определить практикующий врач для получения требуемой реакции.
[0089] Несмотря на то, что доза будет варьировать в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести нарушения, подлежащего лечению или предотвращению, пути введения и формы лекарственного средства, в целом суточная доза от 0,0001 мг до 200 мг соединения по настоящему изобретению может быть подходящим эффективным количеством для взрослого пациента-человека, и ее можно вводить в виде одной дозы или в виде раздельных доз.
[0090] "Пациент" или "субъект", подлежащий лечению заявленным способом, может означать либо человека, либо субъекта, не относящегося к человеку.
[0091] "Эффективное количество" заявленного соединения, применительно к способу лечения, относится к количеству терапевтического средства в препарате, которое в случае применения в рамках требуемого режима дозирования обеспечивает пользу согласно клинически приемлемым стандартам лечения или профилактики определенного нарушения.
[0092] Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на конкретные, но не ограничивающие примеры, в которых описаны конкретные композиции и способы применения. Однако следует понимать, что подробное описание конкретных процедур, композиций и способов включено исключительно для целей иллюстрации настоящего изобретения. В любом случае его не следует понимать в качестве ограничения обширного описания концепции изобретения, как изложено выше.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез А32
[0093] Синтетический путь, применяемый для получения А32, показан на фигуре 1. Вкратце, 2-формиларилтрифлат 14 получали посредством реакции перекрестного сочетания Судзуки между 5-бром-2-гидроксибензальдегидом и фенилбороновой кислотой с получением 2-гидрокси-5-фенилбензальдегида 13, затем осуществляли реакцию которого с N-фенилтрифламидом. В другой реакции Судзуки между 2-формиларилтрифлатом 14 и 3-бензилоксифенилбороновой кислотой получали терфенилальдегид 15, который подвергали реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса (HWE) с диэтил-5-гидантоилфосфонатом с образованием ненасыщенного гидантоина 16. В присутствии водорода и Pd/C соединение 16 подвергали одновременному восстановлению олефина и снятию защитной группы с фенола с получением А32.
Получение 2-гидрокси-5-фенилбензальдегида (13)
[0094] 5-Бромсалицилальдегид (2,49 г, 12,4 ммоль), фенилбороновую кислоту (1,51 г, 12,4 ммоль), ацетат палладия (II) (14 мг, 0,5 мол. %) и карбонат калия (5,14 г, 37,2 ммоль) перемешивали в дегазированной воде (75 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. в атмосфере аргона. Реакцию отслеживали при помощи TLC (1:1 дихлорметан/пентан). Добавляли воду (75 мл) и подкисляли реакционную смесь (pH 6) с помощью 10% HCl, затем экстрагировали этилацетатом
Figure 00000024
. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, затем высушивали и концентрировали. Неочищенный материал пропускали через короткую колонку силикагеля с элюированием смесью 1:1 дихлорметана/пентана, затем перекристаллизовывали из смеси этилацетата/пентана с получением 2-гидрокси-5-фенилбензальдегида (1,89 г, 77%) в виде темно-желтых кристаллов (при необходимости можно растирать в порошок с пентаном вместо перекристаллизации); т.пл. 100-101°C. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,99 (s, 1Н); 9,97 (s, 1Н); 7,78-7,73 (m, 2Н); 7,56-7,52 (m, 2Н); 7,47-7,41 (m, 2Н); 7,37-7,32 (m, 1Н); 7,09-7,04 (m, 1Н). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 196,9, 161,2, 139,6, 136.0, 133,6, 132,1, 129,2, 127,6, 126,8, 121,0, 118,4. EIMS: масса/заряд 198 [М]+. HRMS рассч. для С13Н10О2 198,0675, найденное значение 198,0677.
Получение 3-формилбифенил-4-ил-трифторметансульфоната (14)
[0095] 2-Гидрокси-5-фенилбензальдегид (100 мг, 0,50 ммоль), N-фенилтрифлимид (180,0 мг, 0,51 ммоль) и карбонат калия (209 мг, 1,51 ммоль) перемешивали в сухом THF в герметично закрытой пробирке и нагревали при 120°C в течение 6 мин. с помощью микроволнового излучения. Удаляли растворитель при пониженном давлении; добавляли воду и дихлорметан и разделяли слои. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном
Figure 00000025
. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором
Figure 00000026
, затем высушивали и концентрировали. Очищали с помощью радиальной хроматографии с элюированием смесью 1:1 дихлорметана/пентана с получением 3-формилбифенил-4-ил-трифторметансульфоната (143 мг, 86%) в виде прозрачного бесцветного масла. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 10,32 (s, 1Н); 8,17 (d, 1Н, J=2,4 Гц); 7,89 (dd, 1Н, J=8,6, 2,5 Гц); 7,63-7,36 (m, 6Н). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 186,5, 149.1, 142,3, 138,0, 134,1, 129,2, 129,1, 128,8, 128,6, 127,2, 122,9, 118,7 (q, JCF-=320,9 Гц). 19F ЯМР (188 МГц, CDCl3) δ - 73,2. EIMS: масса/заряд 330 [М]+. HRMS рассч. для C14H9F3O2S 330,0168, найденное значение 330,0163.
Получение 2'-[3-бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]карбальдегида (15)
[0096] 3-Формилбифенил-4-ил-трифторметансульфонат (153 мг, 0,463 ммоль), 3-бензилоксифенилбороновую кислоту (116 мг, 0,51 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (13 мг, 2,5 мол. %) и безводный фосфат калия (147 мг, 0,695 ммоль) помещали в колбу Шленка в атмосфере аргона. Добавляли дегазированный 1,4-диоксан (2 мл) и смесь продували аргоном. Реакционную смесь нагревали при 85°C до тех пор, пока не наблюдали полное превращение (отслеживаемое с помощью GCMS), обычно требующее времени реакции в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли бензолом (4 мл) и обрабатывали 30% водным раствором перекиси водорода (10 мл). Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром
Figure 00000027
; объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили и концентрировали. Очищали с помощью радиальной хроматографии с элюированием смесью 1:1 дихлорметана/пентана с получением 2'-[3-бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]карбальдегида (122 мг, 72%) в виде прозрачного бесцветного вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,02 (s, 1Н); 8,24 (dd, 1Н, J=2,1, 0,3 Гц); 7,86 (dd, 1Н, J=8,0, 2,1 Гц); 7,68-7,64 (m, 2Н); 7,56-7,30 (m, 10Н); 7,08-7,02 (m, 2Н); 7,01-6,97 (m, 1Н); 5,11 (s, 2Н). 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 192,6, 159,0, 144,8, 141,0, 139,7, 139,1, 136,9, 134,2, 132,2, 131,4, 129,8, 129,2, 128,9, 128,4, 128,2, 127,8, 127,3, 126,1, 123,2, 116,9, 114,9, 70,4. EIMS: масса/заряд 364 [М]+. HRMS рассч. для C26H20O2 364,1458, найденное значение 364,1450.
Получение (Е/Z)-5-((3-(бензилокси)-[1,1':4',1''-терфенил]-2'-ил)метилен)имидазолидин-2,4-диона (16)
[0097] 2,-[3-Бензилокси-(1,1':4',1''-терфенил)]карбальдегид (15) (978 мг, 2,7 ммоль), диэтил-5-гидантоилфосфонат (949 мг, 4,0 ммоль), порошкообразный гидроксид калия (301 мг, 5,4 ммоль), этанол (20 мл) и воду (0,5 мл) объединяли в 20 мл реакционной пробирке и нагревали при 150°C в течение 1 ч. с помощью микроволнового излучения (300 ватт). Смесь выливали в воду и твердое вещество собирали посредством фильтрации с использованием жесткой беззольной фильтровальной бумаги Whatman 542, тщательно промывая водой. Твердое вещество переносили в горячий этанол и повторно медленно выливали в воду при перемешивании с получением мелкодисперсного осадка. Твердое вещество собирали посредством фильтрации (жесткая беззольная фильтровальная бумага Whatman 542), промывали тщательно водой, затем сушили in vacuo при 40°C с получением (Е/Z)-5-((3-(бензилокси)-[1,1':4',1''-терфенил]-2'-ил)метилен)имидазолидин-2,4-диона (16) (1,04 г, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Дополнительная очистка не требовалась. 1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ 10,99 (br s, 2Н); 7,90-7,21 (m, 14Н), 7,17-6,89 (m, 3Н), 6,21 (s, 1Н), 5,14 (s, 2Н). 13С ЯМР (50 МГц, DMSO-d6) δ 165,5, 158,3, 155,9, 141,0, 140,5, 139,8, 139,6, 137,0, 131,2, 130,5, 129,5, 129,2, 128,8, 128,4, 127,8, 127,6 (два совпадающих сигнала), 127,1, 126,9, 122,1, 115,9, 114,2, 106,8, 69,4 (один сигнал не наблюдался). EIMS: масса/заряд Найденное значение:
Figure 00000028
446,1619, C29H22N2O3 необходимо 446,1625. EIMS: масса/заряд 446 (
Figure 00000028
, 8%), 383 (5), 356 (15), 355 (57), 313 (10), 312 (42), 284 (13), 258 (6), 257 (24), 228 (6), 92 (8), 91 (100).
Получение 5-((3-гидрокси-[1,1':4',1''-терфенил]-2'-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона (А32)
[0098] (Е/Z)-5-((3-(Бензилокси)-[1,1':4',1''-терфенил]-2'-ил)метилен)имидазолидин-2,4-дион (16) (1,02 г, 2,3 ммоль) и 10% палладий на угле (50 вес.% в H2O, 200 мг) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода при 50 фунтах на кв. дюйм в течение 1 ч. Метанол удалял, остаток переносили в DCM и подвергали гравитационной фильтрации через бумагу GF. Очищали с помощью радиальной хроматографии (3:97 метанол:DCM → 5:95 метанол:DCM) и препаративной HPLC (соединение предварительно абсорбировали на диоксиде кремния Chromatorex С18, 45% ACN/H2O, 80 мл/мин., 240 нм, 300×40 мм колонка Deltaprep С18) с получением 5-((3-гидрокси-[1,1':4',1''-терфенил]-2'-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона (А32) (285 мг, 35%) в виде мелкодисперсного белого порошка; т.пл. 214-216°C. 1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) δ 10,59 (br s, 1Н), 9,54 (br s, 1Н), 7,90 (m, 1Н), 7,80-7,31 (m, 7Н), 7,30-7,15 (m, 2Н), 6,84-6,67 (m, 3Н), 4,22 (m, 1Н), 3,12 (dd, 1Н, J 4,5, 14,6 Гц), 2,81 (dd, 1Н, J 9,0, 14,6 Гц). 13С ЯМР (50 МГц, DMSO-d6) δ 175,4, 157,3, 157,1, 141,8, 141,3, 139,9, 139,1, 134,4. 130,3, 129,2, 128,8, 128,0, 127,4, 126,8, 124,8, 119,8, 116,0, 114,1, 57,9, 34,8. EIMS: масса/заряд Найденное значение:
Figure 00000028
358,1306, C22H18N2O3 необходимо 358,1312. EIMS: масса/заряд 358 (
Figure 00000028
, 50%), 260 (23), 259 (100). HPLC чистота (40% ACN/H2O, 263 нм): 99,26%.
Пример 2. Синтез А6
[0099] Синтетический путь, применяемый для получения А6, показан на фигуре 2.
Получение диэтил[2-амино-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]фосфоната
[0100] Раствор диэтилметилфосфоната (1,000 г, 6,57 ммоль) в безводн. тетрагидрофуране (33 мл) получали в атмосфере азота и охлаждали в охлаждающей ванне при -80°C. Добавляли по каплям 1,21 М раствор метиллития в диэтиловом эфире (5,5 мл, 6,6 ммоль). Смесь перемешивали при -80°C в атмосфере азота в течение 1 ч.
[00100] Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,71 мл, 9,6 ммоль) к безводн. пиридину (11,7 мл, 145 ммоль) в атмосфере азота. Мутные пары становились прозрачными в потоке азота. Круглодонную колбу на 50 мл наполняли трифторацетамидом (3,177 г, 33,4 ммоль) и растворяли в смеси пиридина/трифторуксусной кислоты в атмосфере азота. В свободное пространство над данным раствором помещали канюлю, другой конец канюли помещали в фосфонатный раствор. Триметилацетилхлорид (7,3 мл, 59,3 ммоль) добавляли по каплям к раствору трифторацетамида в течение периода 80 мин. Во время добавления фосфонатный раствор перемешивали при -80°C, затем еще в течение 4 ч., после чего давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи.
[0101] Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (60 мл). Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные слои дихлорметана промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (638 мг, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5,71 (br. s, 2Н), 4,46 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,98-4,15 (m, 4Н), 1,34 (t, J=7,0 Гц, 6H). [Ссылка: F. Palacios et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 8767-8774].
Получение 1,1,1-трифтор-4-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]бут-3-ен-2-амина
[0102] Растворы диэтил[2-амино-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]фосфоната (638 мг, 2,58 ммоль) в безводн. тетрагидрофуране (7,7 мл) и 3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-карбальдегида (944 мг, 2,59 ммоль) в безводн. тетрагидрофуране (7,7 мл) получали в атмосфере азота. Фосфонатный раствор охлаждали до -5°C. Добавляли по каплям 1,47 М раствор бутиллития в гексанах (1,8 мл, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при -5°C в атмосфере азота в течение 1 ч. При помощи шприца добавляли по каплям раствор альдегида. Смесь перемешивали в атмосфере азота при -5°C в течение 15 мин., затем при комнатной температуре в течение 70 мин.
[0103] Реакционную смесь охлаждали до -78°C. Добавляли боргидрид натрия (196 мг, 5,18 ммоль) с последующим добавлением по каплям метанола (15 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 80 мин., затем давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи.
[0104] Осторожно добавляли хлористоводородную кислоту (1 М, 5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин., регулировали pH до 11 (универсальный индикатор) путем добавления гидроксида натрия (253 мг, 6,33 ммоль) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водный слой разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл) и разделяли фазы. Объединенные слои этилацетата промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан) с получением смеси указанного в заголовке соединения (72 мол. %) и бензилового спирта в результате восстановления исходного альдегида (28 мол. %) (467 мг, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3); выбранные резонансы); указанное в заголовке соединение С(3)Н: 6,14 (dd, J=15,8, 6,8 Гц, 1Н), бензиловый спирт ArCH2OH: 4,65 (d, J=5,7 Гц, 2Н).
Получение 2'-(3-амино-4,4,4-трифторбутил)-1,1':4',1''-терфенил-3-ола (А6)
[0105] Раствор неочищенного 1,1,1-трифтор-4-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]бут-3-ен-2-амина (576 мг, 1,25 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли к 10% палладию на угле (131 мг, 0,12 ммоль относительно Pd). Смесь гидрировали при 2,1 бар в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали уксусной кислотой (2×20 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток разделяли между этилацетатом (20 мл) и насыщ. раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Слой этилацетата промывали насыщ. раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледного оранжево-коричневого масла, которое затвердевало при отстаивании (323 мг, 69%). Продукт суспендировали в смеси 7,5% дихлорметана/гексанов и выделяли посредством фильтрации с получением грязно-белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,58-7,67 (m, 2Н), 7,42-7,55 (m, 4Н), 7,33-7,40 (m, 1Н), 7,27-7,33 (m, 2Н), 6,88-6,95 (m, 1Н), 6,79-6,87 (m, 2Н), 5,26 (br. s, 1Н), 2,93-3,08 (m, 2Н), 2,69-2,82 (m, 1 H), 1,85-1,98 (m, 1 H), 1,48-1,61 (m, 1 H), 1,17 (br. s, 2H); HPLC (градиент вода/ACN+0,1% TFA) 99,40% при 220 нм; LCMS [M+H]+=372,2.
Пример 3. Синтез A30
[0106] Синтетический путь, применяемый для получения А30, показан на фигуре 3.
Получение 3-(трифенил-I5-фосфанилидин)пирролидин-2,5-диона
[0107] Суспензию малеимида (3,17 г, 32,7 ммоль) и трифенилфосфина (8,56 г, 32,6 ммоль) в ацетоне (165 мл) нагревали при температуре возврата флегмы в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном (3×20 мл) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединение в виде белого порошка (7,21 г, 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 9,73 (br. s, 1Н), 7,66-7,75 (m, 3Н), 7,53-7,65 (m, 12Н), 2,89 (s, 2H).
[0108] Фильтраты вышеуказанного объединяли и концентрировали с удалением прибл. 120 мл растворителя. Оставшийся материал нагревали при температуре возврата флегмы в атмосфере азота в течение 2 ч., давали возможность охладиться до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном (3×10 мл) и сушили под вакуумом с получением дополнительной порции указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,63 г, 22%). [Ссылка: G. Brackman et al., Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 660-667].
Получение 3-{[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]метилиден}пирролидин-2,5-диона
[0109] Смесь 3-{[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-карбальдегида (1,71 г, 4,69 ммоль) и 3-(трифенил-I5-фосфанилидин)пирролидин-2,5-диона (1,69 г, 4,69 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревали при температуре возврата флегмы в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали теплой. Осадок на фильтре промывали метанолом (2×25 мл) и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (1,05 г, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,18 (s, 1Н), 7,67-7,69 (m, 3Н), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,51 (m, 10Н), 7,02 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,10 (s, 2Н), 3,56 (s, 2Н); LCMS [М+Н]+=446,3, [M+Na]+=468,2, [М-Н]-=444,2.
Получение 3-[(3-гидрокси-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил)метил]пирролидин-2,5-диона (А30)
[00101] Смесь 3-{[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]метилиден}пирролидин-2,5-диона (2,25 г, 5,05 ммоль), этилацетата (200 мл) и триэтиламина (40 капель) дегазировали путем барботирования азота (2 л) через смесь в течение периода, составляющего 5-10 мин. Добавляли 10% палладий на угле (0,23 г) в атмосфере азота. Смесь гидрировали при атмосферном давлении при температуре возврата флегмы в течение ночи. Горячую реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/гексаны). Продукт концентрировали из этанола (100 мл) и сушили под высоким вакуумом в течение 3 дней с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стеклообразного вещества (1,61 г, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,89 (br. s, 1Н), 7,61 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,53 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,44-7,48 (m, 3Н), 7,37 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,31 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 6,81-6,90 (m, 3Н), 5,40 (br. s, 1Н), 3,51 (dd, J=14,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,01 (m, 1Н), 2,87 (dd, J=14,0, 10,4 Гц, 1Н), 2,56 (dd, J=18,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,25 (dd, J=18,4, 5,6 Гц, 1Н); HPLC 99,01% при 220 нм; LCMS [М+Н]+=358,2, [М+Na]+=380,1, [М-Н]-=356,2.
Пример 4. Синтез A56f, A56g и А56
[0110] Синтетический путь, используемый для получения A56f, A56g и А56, показан на фигуре 4.
Получение 2-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]-1-(метилсульфанил)этенилметилсульфоксида
[0111] 3-(Бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-карбальдегид (5,330 г, 14,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (65 мл). Добавляли метил(метилсульфинил)метилсульфид (2,745 г, 22,1 ммоль) и гидроксид натрия (654 мг, 16,4 ммоль). Смесь нагревали при температуре возврата флегмы в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (400 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные слои этилацетата промывали водой (2×200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла (3,733 г, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,14 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (m, 4Н), 7,42-7,53 (m, 5H), 7,39 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 7,29-7,36 (m, 2H), 6,90-7,01 (m, 3Н), 5,10 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Получение этил[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]ацетата
[0112] 2-[3-(Бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]-1-(метилсульфанил)этенилметилсульфоксид (3,733 г, 7,93 ммоль) растворяли в этаноле (70 мл). Добавляли конц. хлористоводородную кислоту (6,6 мл) и смесь нагревали при температуре возврата флегмы в течение 5 дней. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (500 мл) и водой (250 мл). Слой этилацетата промывали водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого масла (2,129 г, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,60-7,68 (m, 2Н), 7,59 (br. s, 1Н), 7,55 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,42-7,50 (m, 4Н), 7,29-7,42 (m, 6Н), 6,92-7,04 (m, 3Н), 5,09 (s, 2Н), 4,10 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,65 (s, 2Н), 1,21 (t, J=7,1 Гц, 3Н); LCMS [М+Н]+=423,1.
Получение 2-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]этанола
[0113] Этил[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]ацетат (2,129 г, 5,04 ммоль) растворяли в безводн. тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота. Получали суспензию алюмогидрида лития (306 мг, 8,06 ммоль) в безводн. тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота и охлаждали в водяной ванне со льдом. В суспензию алюмогидрида лития добавляли по каплям раствор сложного эфира. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали в водяной ванне со льдом. Избыточный алюмогидрид лития гасили путем добавления по каплям воды (0,37 мл), 15% раствора гидроксида натрия (0,37 мл) и воды (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этилацетат (60 мл) и смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла (2,046 г, 107%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,59-7,67 (m, 2Н), 7,55 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,50 (dd, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (m, 4Н), 7,28-7,42 (m, 6Н), 6,92-7,03 (m, 3Н), 5,11 (s, 2Н), 3,66-3,74 (m, 2Н), 2,92 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 1,21 (t, J=5,9 Гц, 1Н); LCMS [М+Н-H2O]+=363,3, [2М+Н]+=761,6.
Получение 2-{2-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]этокси}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона
[0114] Смесь 2-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]этанола (2,046 г, 5,38 ммоль), трифенилфосфина (1,707 г, 6,51 ммоль) и N-гидроксифталимида (1,053 г, 6,45 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали в водяной ванне со льдом. Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,130 г, 6,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого воскообразного твердого вещества (2,509 г, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,75-7,82 (m, 2Н), 7,69-7,74 (m, 2Н), 7,61-7,68 (m, 3Н), 7,43-7,53 (m, 5Н), 7,32-7,43 (m, 4Н), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 6,86-6,96 (m, 2Н), 6,79 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 5,06 (s, 2Н), 4,26 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,19 (t, J=7,5 Гц, 2Н).
Получение 0-{2-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]этил}гидроксиламина
[0115] 2-{2-[3-(Бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]этокси}-1H-изоиндол-1,3(2Н)-дион (1,769 г, 3,37 ммоль) суспендировали в абс. этаноле (65 мл). Добавляли гидразин-гидрат (230 мкл, 3,69 ммоль) и смесь нагревали при 65°C в атмосфере азота в течение 8 ч., затем давали возможность отстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом (2×30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток суспендировали в дихлорметане (60 мл) и смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (1,317 г, 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,59-7,68 (m, 2Н), 7,55 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,42-7,52 (m, 5Н), 7,27-7,42 (m, 6Н), 6,93-7,03 (m, 3Н), 5,22 (br. s, 2Н), 5,11 (s, 2Н), 3,77 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,96 (t, J=6,9 Гц, 2Н).
Получение 2'-(2-гидроксиэтил)-1,1':4',1''-терфенил-3-ола (A56f)
[0116] Раствор O-{2-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]этил}гидроксиламина (1,317 г, 3,33 ммоль) в этилацетате (40 мл) добавляли к 10% палладию на угле (346 мг, 0,33 ммоль относительно Pd). Смесь гидрировали при 2,1 бар в течение 65 ч. Смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (864 мг, 89%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,59-7,68 (m, 2Н), 7,53-7,58 (m, 1Н), 7,41-7,53 (m, 3Н), 7,33-7,40 (m, 1Н), 7,26-7,33 (m, 2Н), 6,88-6,96 (m, 1Н), 6,79-6,87 (m, 2Н), 5,14 (br. s, 1Н), 3,71-3,84 (m, 2Н), 2,97 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,35-1,48 (m, 1Н); HPLC (градиент вода/ACN + 0,1% TFA) 99,19% при 220 нм; LCMS [М+Н-H2O]+=273,2, [M+Na]+=313,2.
Получение 2-[2-(3-гидрокси-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил)этокси]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (A56g)
[0117] Смесь 2'-(2-гидроксиэтил)-1,1':4',1''-терфенил-3-ола (864 мг, 2,98 ммоль), трифенилфосфина (946 мг, 3,61 ммоль) и N-гидроксифталимида (587 мг, 3,60 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждали в водяной ванне со льдом. Добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (626 мг, 3,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (1,265 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,79-7,88 (m, 2Н), 7,71-7,79 (m, 2Н), 7,56-7,68 (m, 3Н), 7,41-7,54 (m, 3Н), 7,31-7,40 (m, 2Н), 7,23 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 6,93-7,00 (m, 1Н), 6,88 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (dd, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 5,72 (s, 1Н), 4,40 (t, J=7J Гц, 2Н), 3,21 (t, J=7,7 Гц, 2H); HPLC (градиент вода/ACN + 0,1% TFA) 98,52% при 220 нм; LCMS [M+Na]+=458,1.
Получение 2'-[2-(аминоокси)этил]-1,1':4',1''-терфенил-3-ола (А56)
[0118] 2-[2-(3-Гидрокси-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил)этокси]-1H-изоиндол-1,3(2Н)-дион (999 мг, 2,29 ммоль) суспендировали в абс. этаноле (45 мл). Добавляли гидразин-гидрат (150 мкл, 2,40 ммоль). Смесь нагревали при 65°C в течение 4 ч. в атмосфере азота, затем давали возможность отстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом (2×20 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток суспендировали в дихлорметане (40 мл) и смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (648 мг, 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,60-7,66 (m, 2Н), 7,54 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (m, 3Н), 7,33-7,39 (m, 1Н), 7,26-7,32 (m, 2Н), 6,89-6,96 (m, 1Н), 6,79-6,87 (m, 2Н), 5,29 (br. s, 3Н), 3,82 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,98 (t, J=7,0 Гц, 2Н); HPLC (градиент вода/ACN + 0,1% ТРА) 95,36% при 220 нм; LCMS [М+Н]+=306,2, [М+Na]+=328,1.
Пример 5. Синтез A56k
[0119] Синтетический путь, применяемый для получения A56k, показан на фигуре 5.
Получение 2-[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]-1-(метилсульфанил)этенилметилсульфоксида
[0120] 3-(Бензилоксин)-1,1':4'1''-терфенил-2'-карбальдегид (5,330 г, 14,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (65 мл). Добавляли метил(метилсульфинил)метилсульфид (2,745 г, 22,1 ммоль) и гидроксид натрия (654 мг, 16,4 ммоль). Смесь нагревали при температуре возврата флегмы в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (400 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные слои этилацетата промывали водой (2×200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла (3,733 г, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,14 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (m, 4Н), 7,42-7,53 (m, 5Н), 7,39 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 7,29-7,36 (m, 2Н), 6,90-7,01 (m, 3Н), 5,10 (s, 2Н), 2,70 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н).
Получение этил[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]ацетата
[0121] 2-[3-(Бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]-1-(метилсульфанил)этенилметилсульфоксид (3,733 г, 7,93 ммоль) растворяли в этаноле (70 мл). Добавляли конц. хлористоводородную кислоту (6,6 мл) и смесь нагревали при температуре возврата флегмы в течение 5 дней. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (500 мл) и водой (250 мл). Слой этилацетата промывали водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводн. сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого масла (2,129 г, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,60-7,68 (m, 2Н), 7,59 (br. s, 1Н), 7,55 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,42-7,50 (m, 4Н), 7,29-7,42 (m, 6Н), 6,92-7,04 (m, 3Н), 5,09 (s, 2Н), 4,10 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,65 (s, 2Н), 1,21 (t, J=7,1 Гц, 3Н); LCMS [M+H]+=423,1.
Получение [3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]уксусной кислоты
[0122] Этил[3-(бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]ацетат (414 мг, 0,98 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Добавляли раствор гидроксида натрия (1 М, 3 мл, 3 ммоль) и смесь нагревали при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (45 мл) и хлористоводородной кислотой (1 М, 15 мл). Слой этилацетата промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (350 мг, 91%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,59-7,65 (m, 2Н), 7,53-7,59 (m, 2Н), 7,40-7,48 (m, 4Н), 7,27-7,39 (m, 6Н), 6,96-7,02 (m, 2Н), 6,91-6,96 (m, 1Н), 5,08 (s, 2Н), 3,68 (s, 2Н).
Получение (3-гидрокси-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил)уксусной кислоты (A56k)
[0123] [3-(Бензилокси)-1,1':4',1''-терфенил-2'-ил]уксусную кислоту (350 мг, 0,89 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (9 мл) и конц. хлористоводородной кислоте (2,2 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 2,25 ч. Реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл). Слой этилацетата промывали водой (2×30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток суспендировали в толуоле (20 мл) и выпаривали до сухого состояния. Данный процесс повторяли. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (этилацетат/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде воскообразного коричневого твердого вещества (189 мг, 70%). Продукт суспендировали в смеси 7,5% дихлорметана/гексанов и выделяли посредством фильтрации с получением бледно-бежевого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,58-7,65 (m, 2Н), 7,51-7,58 (m, 2Н), 7,40-7,48 (m, 2Н), 7,31-7,39 (m, 2Н), 7,26-7,30 (m, 1Н), 6,87-6,92 (m, 1Н), 6,79-6,86 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н); HPLC (градиент вода/ACN + 0,1% TFA) 95,58% при 220 нм; LCMS [М-Н]-=303,1, [2M-H]-=607,3.
Пример 6. Синтез промежуточного соединения А31-4
[0124] Синтетический путь, применяемый для получения А31-4, показан на фигуре 6.
Получение метил-2-бром-5-иодбензоата
[0125] Смесь 2-бром-5-иодбензойной кислоты (20,070 г, 61,4 ммоль) и карбоната калия (12,698 г, 91,9 ммоль) суспендировали в ОМР (45 мл). Добавляли подметан (11,373 г, 80,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между диэтиловым эфиром (400 мл) и водой (250 мл). Слой простого эфира промывали водой (2×120 мл) и солевым раствором (120 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (20,451 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,10 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3Н). [Ссылка: WO 2004/048314].
Получение метил-4-бромбифенил-3-карбоксилата
[0126] Метил-2-бром-5-иодбензоат (10,019 г, 29,4 ммоль), фенилбороновую кислоту (3,571 г, 29,3 ммоль) и карбонат калия (8,112 г, 58,7 ммоль) растворяли в смеси толуола (200 мл), абс. этанола (50 мл) и воды (25 мл). Реакционную колбу продували азотом и азот барботировали через смесь в течение 30 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (3,401 г, 2,94 ммоль) в потоке азота. Азот барботировали через реакционную смесь в течение 15 мин. Смесь нагревали при температуре возврата флегмы в течение 12 ч., затем давали возможность отстаиваться при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между толуолом (100 мл) и водой (300 мл). Водный слой экстрагировали толуолом (100 мл). Объединенные слои толуола промывали солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (дихлорметан/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (8,092 г, 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,01 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,60 (m, 3Н), 7,43-7,49 (m, 2Н), 7,36-7,42 (m, 1Н), 3,96 (s, 3Н).
Получение (4-бромбифенил-3-ил)метанола
[0127] Получали раствор метил-4-бромбифенил-3-карбоксилата (6,992 г, 24,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере азота. Получали суспензию алюмогидрида лития (692 мг, 18,2 ммоль) в безводн. тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота и охлаждали в водяной ванне со льдом. Раствор сложного эфира переносили в суспензию алюмогидрида лития с помощью канюли. Смесь перемешивали в водяной ванне со льдом в течение 40 мин. Избыточный алюмогидрид лития гасили путем добавления по каплям воды (1,75 мл), 15% раствора гидроксида натрия (1,75 мл) и воды (7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляли этилацетат (290 мл) и смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (2×140 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния. Остаток объединяли с неочищенными продуктами подобных реакций с метил-4-бромбифенил-3-карбоксилатом (1,024 г, 3,51 ммоль) и смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (дихлорметан/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла, которое затвердевало при отстаивании (6,729 г, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,71 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,53-7,64 (m, 3Н), 7,41-7,48 (m, 2Н), 7,32-7,41 (m, 2Н), 4,82 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 2,01 (t, J=6,4 Гц, 1Н).
Получение 4-бромбифенил-3-карбальдегида (А31-4)
[0128] Активированный оксид марганца (I\/) (19,279 г, 222 ммоль) добавляли в раствор (4-бромбифенил-3-ил)метанола (5,844 г, 22,2 ммоль) в толуоле (90 мл). Смесь перемешивали при 60°C в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали толуолом (2×20 мл). Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при отстаивании (4,782 г, 82%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 10,41 (s, 1Н), 8,14 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,70-7,74 (m, 1Н), 7,65-7,70 (m, 1Н), 7,56-7,63 (m, 2Н), 7,43-7,51 (m, 2Н), 7,36-7,43 (m, 1Н).
Пример 7. Синтез А26 и А27
[0129] Синтетический путь, применяемый для получения А26 и А27, показан на фигуре 7.
Стадия 1 - i) тетрафторборат 1-карбоэтоксициклопропилтрифенилфосфония, DMF, 2 ч., 80°C, ii) А31-4, 18 ч., 80°C (по материалам Chung et al Org. Letts, 2011 Vol. 13, No. 19, 5338-5341).
Стадия 2 - TFA, DCM (по материалам WO2009/89359).
Стадия 3 - 3-гидроксибензолбороновая кислота, K2CO3, H2O, 1,4-диоксан, Pd(PPh3)4, 18 ч., 75°C.
Стадия 4 - Н2 (атмосфера), 5 мол. % Pd/C в МеОН, 18 ч., 50°C (по материалам WO 2005/90300).
Пример 8. Синтез А31
[0130] Синтетический путь, применяемый для получения А31, показан на фигуре 8.
Стадия 1 - N-ацилглицин, Ac2O, AcONa, нагрев, 6 ч.
Стадия 2 - 3 M HCl, нагрев.
Стадия 3 -
Figure 00000029
, DBU, DMF, нагрев.
Стадия 5 - метоксикарбонилметилтрифенилфосфоран, толуол, получение смеси Е- и Z-изомеров.
Стадия 5 - NaOH, нагрев
(стадии 1-5 по материалам Wong et al, Synthesis, 1992, 793-797 и
Figure 00000030
et al, Eur. J. Chem., 2008, 43 (10), 2268-2271).
Стадия 6 - мочевина, толуол, нагрев (Е-изомер оставался непрореагировавшим - как описано в WO 2008/15139).
Стадия 7 - 3-гидроксибензолбороновая кислота, K2CO3, H2O, 1,4-диоксан, Pd(PPh3)4, 18 ч., 75°С.
Пример 9. Синтез А35
[0131] Синтетический путь, применяемый для получения А35, показан на фигуре 9.
Стадия 1 - NaBH4, МеОН, к.т.
Стадия 2 - PBr3, THF (как описано в Yu et al, Org. Letts, 2009, vol. 11(2), 469-472).
Стадия 3 - (4-формил-5-метилизоксазол-3-ил)-карбаминовой кислоты третбутиловый сложный эфир, нBuLi, THF (как описано в Konoike et al Tet. Letts, Vol. 37, No. 19, 3339-3342, 1996).
Стадия 4 - TFA, DCM, к. т.
Стадия 5 - 3-гидроксибензолбороновая кислота, K2CO3, H2O, 1,4-диоксан, Pd(PPh3)4, 18 ч., 75°C.
Пример 10. Синтез А45
[0132] Синтетический путь, применяемый для получения А45, показан на фигуре 10.
Стадия 1 - HNMeOMe.HCl, CDI, DIPEA, DCM (по материалам WO 2011/119518).
Стадия 2 - бензолбороновая кислота, Pd(PPh3)4, K2CO3, толуол : этанол : вода, нагрев, 12 ч.
Стадия 3 - MeMgBr, THF, 0°C (как описано в ЕР 2455380).
Стадия 4 - Br2, EtOH, к. т.(как описано в WO 2008/157726).
Стадия 5 - 1,3-тиазолидин-2,4-дион, K2CO3, TBAI, DMF, к.т., 2 ч. (по материалам Nagarapu et al, Euro. J. Med. Chem. 71, (2014), 91-97).
Стадия 6 - NaOH в МеОН или NEt3 в EtOH) (по материалам Shvaika et al, J. Org. Chem. USSR, 1983, vol. 19, #8, 1533-1543).
Стадия 7 - 3-гидроксибензолбороновая кислота, K2CO3, H2O, 1,4-диоксан, Pd(PPh3)4, 18 ч., 75°C.
Пример 11. Синтез А79
[0133] Синтетический путь, применяемый для получения А79, показан на фигуре 11.
Стадия 1 - 4-оксазолидинон-2-тион, NaOAc, НОАс.
Стадия 2 -
Figure 00000031
, (i-Pr)2NEt.
Стадия 3 - HCl, EtOH, H2O
(стадии 1-3 по материалам Unangst et al, J. Med. Chem. 1994, 37, 322-328).
Стадия 4 - 3-гидроксибензолбороновая кислота, K2CO3, H2O, 1,4-диоксан, Pd(PPh3)4, 18 ч., 75°C.
Стадия 5 - Н2 (атмосфера), 5 мол. % Pd/C в МеОН, 18 ч., 50°C.
Пример 12. Синтез А81
[0134] Синтетический путь, применяемый для получения А81, показан на фигуре 12.
Стадия 1.
i) Из 5,02 г А31-3 получали требуемый продут А31-4 (5,027 г, выход 96%).
ii) Из 20,1 г, мол. А31-3 получали требуемый продут А31-4 (20,451 г, выход 98%).
Стадия 2.
i) 0,984 г А31-4 (1,0 экв. PhB(OH)2, 0,05 экв. Pd(dppf)Cl2, 2 экв. K2CO3, диоксан/этанол/вода, 85°C, 16 ч.). При помощи TLC наблюдали полное расходование А31-4. Неочищенный продукт разделяли на фракции колоночной хроматографией. Чистых образцов не получили, но благодаря 1Н ЯМР анализу выявляли по меньшей мере 4 продукта, в том числе бифенил, соответствующие А31-5.
ii) Из 10 г А31-4 получали требуемый продут А31-5 (8,1 г, 84%).
Стадия 3.
i) Из 0,809 г А31-5 (1,5 экв. LiAlH4, к.т., 16 ч.) получали требуемый продут А31-6 (0,340 г, 47%) и нежелательное des-бромосоединение (бифенил-3-илметанол): 0,208 г, 41%.
ii) Из 0,510 г A31-5 (1,5 экв. LiAlH4, 0°C, 50 мин.) получали требуемый продут (неочищенный) А31-6 (0,435 г, 95%). Согласно 1Н ЯМР в нем содержалось 10 мол. % des-бромосоединения. Очистка в составе предстоящей более крупной партии.
iii) Из 0,514 г А31-5 (0,75 экв. LiAlH4, 0°C, 50 мин.) получали требуемый продут (неочищенный) А31-6 (0,453 г, 98%). Согласно 1Н ЯМР в нем содержалось 5,5 мол. % des-бромосоединения.
iv) Из 6,992 г А31-5 (0,75 экв. LiAlH4, 0°C, 40 мин.) получали неочищенный продукт А31-6 (6,183 г), который согласно 1Н ЯМР содержал 5,5 мол. % des-бромосоединения. Объединяли его с продуктами двух экспериментальных реакций и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением А31-6 (6,729 г, 93%).
Стадия 4.
Из 0,102 г А31-6 (1,2 экв. 3-(НО)С6Н4В(ОН)2, 0,1 экв. Pd(PPh3)4, 3 экв. K2CO3, смеси толуола/этанола/воды, Δ, 17 ч.) получали требуемый продут А81 (0,054 г, выход 50%).
Пример 13. Скрининг соединений in vitro
[0135] Систему xCELLigence SP (Roche) использовали для измерения изменений клеточного импеданса (клеточного индекса) после обработки бычьих аортальных эндотелиальных клеток (Европейская коллекция клеточных культур) тестовым соединением. В этой in vitro клеточной экспериментальной системе отрицательный профиль импеданса коррелирует со снижением артериального давления у крыс -снижение импеданса связано с вазодилатацией, и увеличение импеданса связано с вазоконстрикцией (Stallaert W., Dorn J.F., van der Westhuizen E., Audet M. & Bouvier M. Impedance responses reveal β-adrenergic signaling pluridensitometry and allow classification of ligands with distinct signalling profiles, PLoS ONE 2012; 7 (1): e29420, doi: 10.1371 /journal.pone.0029420).
[0136] Вкратце, 50 мкл среды для культивирования клеток (DMEM с низким уровнем глюкозы, дополненная 15% фетальной бычьей сыворотки при 37°C) добавляли в каждую лунку E-Plate 96 (Roche) и измеряли фоновый импеданс в каждой лунке. Затем 50 мкл суспензии бычьих аортальных эндотелиальных клеток (10000 клеток/лунка) добавляли в соответствующие лунки E-Plate 96. Отслеживали клеточный индекс каждой лунки E-Plate 96 при помощи установки RTCA SP внутри инкубатора для культивирования клеток. После инкубации в течение ночи на протяжении 16-20 часов при 5% CO2 и влажности 95% 100 мкл раствора тестового соединения (тестовые соединения готовили в DMSO и разбавляли средой для культивирования клеток до концентрации, составляющей 62,5 мкМ, 125 мкМ или 250 мкМ тестового соединения, с конечной концентрацией DMSO 0,25%) добавляли в соответствующие лунки E-Plate 96 и значения клеточного индекса измеряли сразу же после обработки соединением через каждые 20 секунд в течение 3 часов. Значение клеточного индекса корректировали относительно исходного уровня путем вычитания клеточного индекса обработанных носителем клеток и нормализовали путем деления на клеточный индекс в момент времени непосредственно перед добавлением соединения. Нормализованный относительно исходного уровня клеточный индекс в зависимости от времени наносили на график с помощью программного обеспечения Roche RTCA.
[0137] Реакции с отрицательным импендансом для бычьих аортальных эндотелиальных клеток, которые наблюдали с А6, А26, А27, А30, А32, А35, А56, A56f, A56g, A56k и А81 (фигура 13), указывали на то, что эти соединения являются вазодилататорами.
[0138] Клетки проксимальных почечных канальцев человека (HPCT-wt-05) и крысы (NRK-52E) (выращенные в среде II для кератиноцитов + добавка для роста кератиноцитов + 5 нг/мл рекомбинантного эпидерамального фактора роста человека + 5% FBS + 2 мМ глутамина или DMEM + 10% FBS + 1% NEAA + 2 мМ глутамина соответственно) помещали в 96-луночные планшеты в концентрации, составляющей 10000 клеток/лунка, и инкубировали при 37°C с 5% CO2 в течение ночи. Тестовые соединения в концентрациях, составляющих 32 мкМ или 63 мкМ, инкубировали с клетками проксимальных почечных канальцев человека или крысы в течение 2 часов при 37°C и 5% CO2. Затем добавляли цис-диамминдихлорплатину (III) (цисплатин) в концентрации, составляющей 5 мкг/мл для клеток человека и 12,5 мкг/мл для клеток крысы. Далее каждую клеточную популяцию инкубировали в течение 24 часов при 37°C с 5% CO2. Придерживались изначальных концентраций тестового соединения А32. Для оценки цитотоксических эффектов цисплатина на клетки проксимальных почечных канальцев человека и крысы использовали имеющую высокую растворимость в воде тетразолиевую соль, WST-8, которая восстанавливается при помощи дегидрогеназ в клетках с образованием формазана, водорастворимого, имеющего желтый цвет индикаторного красителя, следуя инструкциям изготовителя (в частности, анализ с набором 8 для определения количества клеток (CCK-8) от Sigma). Степень абсорбции в планшетах реагента WST-8 (CCK-8) затем измеряли при 450 нм с помощью считывающего устройства для планшетов Thermo Scientific Multiskan EX.
[0139] Показатель клеточной смерти, индуцированной цисплатином, который снижался в культурах клеток проксимальных почечных канальцев человека и крысы, обработанных 32 мкМ или 63 мкМ А32 в течение 24 часов (фигура 14), указывал на то, что это соединение снижает степень отмирания клеток проксимальных почечных канальцев.
Пример 14. Скрининг соединений in vivo
[0140] Четырнадцатинедельных SHR на рационе с 2,2% соли (Glen Forrest Stockfeeders) случайным образом распределяли в контрольную группу в начальный момент времени, группу обработки тестовым соединением (500 пкмоль/кг/мин.) в питьевом растворе или контрольным питьевым раствором (5% этанола в деионизированной дистиллированной воде (в каждой группе n=5). Крыс, распределенных в контрольную группу в начальный момент времени (крысы возрастом 14 недель), анестезировали и собирали их почки и сердца, в то время как крыс, распределенных в группы для обработки контролем и тестовым соединением, взвешивали дважды в неделю и отслеживали их потребление питьевого раствора, чтобы обеспечить регулирование концентрации тестового соединения в питьевом растворе для поддержания постоянной дозы в течение 4-недельного периода исследования (крысы возрастом 18 недель). По завершению периода исследования крыс анестезировали и собирали их почки и сердца.
[0141] Четырнадцатинедельных SHR на рационе с высоким содержанием жира (Glen Forrest Stockfeeders) случайным образом распределяли в группы питьевого раствора с тестовым соединением (500 пмоль/кг/мин. тестового соединения в 10% этаноле в деионизированной дистиллированной воде) или контрольного питьевого раствора (10% этанола в деионизированной дистиллированной воде). Через 4 недели крыс анестезировали, брали образцы крови для анализа уровней аминотрансферазы (AST) в плазме крови и собирали печенки.
[0142] Для количественной оценки фиброза тканей и/или содержания жира срезы тканей толщиной ≤3 мм фиксировали в 10% забуференном формалине в течение 24 часов, обрабатывали и заливали в парафин. Поперечные срезы толщиной три микрометра окрашивали с использованием трехцветного окрашивания по Массону. Минимум 20 случайных полей при
Figure 00000032
увеличении с поперечных срезов (5 на каждом из 2 уровней) оцифровывали и определяли степень фиброза как процент от площади поля каждого оцифрованного изображения с использованием Image-Pro Plus V.7 (Media Cybernetics, Бетесда, Мэриленд, США), затем усредняли для определения уровня фиброза и/или содержания жира для каждой крысы.
[0143] Уровни AST в плазме крови измеряли при помощи аппарата RefloVET Plus (Roche) с использованием расходных пластинок с магнитными идентификаторами анализа, узнаваемыми аппаратом. Калибровочный стандарт использовали в аппарате перед каждым применением и устройство эксплуатировали согласно инструкциям изготовителя. Результаты представлены в виде международных единиц на литр (IU/L).
[0144] Степень проявления фиброза в почке через 4 недели лечения с помощью 500 пмоль/кг/мин. А32, которая снижалась по сравнению с контрольными крысами возрастом 18 недель (фигура 15), указывала на то, что это соединение предотвращает развитие фиброза почек.
[0145] Степень проявления фиброза миокарда через 4 недели лечения с помощью 500 пмоль/кг/мин. А32, которая снижалась по сравнению с контрольными крысами возрастом 14 и 18 недель (фигура 16), указывала на то, что это соединение предотвращает развитие фиброза миокарда и способствует устранению развившегося фиброза миокарда.
[0146] Степень проявления фиброза печени через 6 недель лечения с помощью 500 пмоль/кг/мин. А6, А27, А32 и A56f, которая снижалась по сравнению с контрольными крысами (фигура 17, * р<0,025, ** р<0,01, *** р<0,005), указывала на то, что эти соединения предотвращают развитие фиброза печени.
[0147] На срезах, окрашенных с применением трехцветного окрашивания по Массону, где видны портальные тракты, можно видеть, что фиброзные тяжи тянуться от портальных трактов (стрелки) и нарушают структуру ткани контрольной крысы (фигура 18А). На срезах, полученных от крыс, обработанных с помощью А32 (фигура 18В), А6 (фигура 18С), А27 (фигура 18D), А56 (фигура 18Е) и A56f (фигура 18F), была восстановлена нормальная структура ткани.
[0148] На срезах, окрашенных с применением трехцветного окрашивания по Массону, на которых видна ткань сердца, полученная от контрольных крыс (фигура 19А), фиброзная ткань присутствует на всем срезе, при этом находится между мышечными волокнами, а в некоторых случаях окружает и заменяет мышечные волокна (стрелки). На секциях, на которых видна ткань сердца, полученная от крыс, обработанных с помощью А32 (фигура 19В), присутствует минимальное количество фиброзной ткани, и была восстановлена нормальная структура ткани.
[0149] Количество жира в печени через 4 недели лечения с помощью 500 пмоль/кг/мин. А27, А32 и А56, которое снижалось по сравнению с контрольными крысами возрастом 18 недель (фигура 20, * р<0,05), указывало на то, что эти соединения снижают степень накопления жира в печени.
[0150] Уровни AST в плазме крови, которые снижались у крыс, обработанных с помощью А32 и A56f, по сравнению с контрольными крысами (фигура 21, * р<0,025), указывали на то, что эти соединения предотвращают повреждение печени.
Пример 15. Сравнение скрининга соединений in vitro и in vivo
[0151] Сравнение клеточного импеданса бычьих аортальных эндотелиальных клеток и уровня фиброза печени у SHR, обработанных различными тестовыми соединениями, показало, что анализ in vitro указывает на способность тестовых соединений уменьшать фиброз в печени (фигура 22, R2=0,925).

Claims (49)

1. Соединение формулы:
Figure 00000033
где
А выбран из:
частично насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного гетероциклила, выбранного из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пирролидинилидена, дигидропирролила, изоксазолил-дигидрооксазолила, изоксазолидинила, оксазолидинила и оксазолила, где указанный частично насыщенный или ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, представляющими собой оксо, C1-6алкил, амино, гидроксил или галоген;
C1-6алкоксиламина;
C1-6алкиламина, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, представляющими собой C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил или галоген;
С0-6алкил-карбоновой кислоты;
C1-6алкилгидроксила;
насыщенного или ненасыщенного C0-6алкил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный насыщенный или ненасыщенный C0-6алкил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо; и
насыщенного или ненасыщенного C1-6алкоксил-бициклического-гетероциклила, выбранного из индолила, изоиндолила, индолинила и изоиндолинила, где указанный насыщенный или ненасыщенный C1-6алкоксил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими оксо,
или его фармакологически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где C1-6алкоксиламин представляет собой аминооксиметил.
3. Соединение по п. 1, где C1-6алкиламин необязательно замещен моно-, ди- или тризамещенным галогеналкилом, наиболее предпочтительно трифторметаном.
4. Соединение по п. 1, где С0-6алкил-карбоновая кислота представляет собой карбоновую кислоту.
5. Соединение по п. 1, где C1-6алкилгидроксил представляет собой метилгидроксил.
6. Соединение по п. 1, где C0-6алкил-бициклический-гетероциклил необязательно замещен диоксо.
7. Соединение по п. 1, где C1-6алкоксил-бициклический-гетероциклил представляет собой метокси- или этокси-бициклический-гетероциклил.
8. Соединение по п. 1, где А выбран из:
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
и
Figure 00000037
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
или его фармакологически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, для профилактического или терапевтического лечения фиброза.
11. Способ профилактического или терапевтического лечения фиброза у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9.
12. Способ по п. 11, где лечение предотвращает, ослабляет или замедляет прогрессирование фиброза.
13. Способ по п. 11, где лечение уменьшает развившийся фиброз.
14. Способ по п. 11, где лечение восстанавливает нормальную структуру ткани.
15. Способ по любому из пп. 11-13, где фиброз представляет собой фиброз миокарда, фиброз почек и/или фиброз печени.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-9 для изготовления лекарственного средства для лечения фиброза.
17. Применение по п. 16, где лекарственное средство предотвращает, ослабляет или замедляет прогрессирование фиброза.
18. Применение по п. 16, где лекарственное средство уменьшает развившийся фиброз.
19. Применение по п. 16, где лекарственное средство восстанавливает нормальную структуру ткани.
20. Применение по любому из пп. 16-18, где фиброз представляет собой фиброз миокарда, фиброз почек и/или фиброз печени.
21. Способ предотвращения, снижения степени или замедления накопления жира в печени субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9.
22. Способ предотвращения, снижения степени или замедления отмирания клеток почечных канальцев у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9.
23. Способ восстановления нормальной структуры ткани у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9.
24. Применение соединения по любому из пп. 1-9 для изготовления лекарственного средства для предотвращения, снижения степени или замедления накопления жира в печени.
25. Применение соединения по любому из пп. 1-9 для изготовления лекарственного средства для предотвращения, снижения степени или замедления отмирания клеток почечных канальцев.
26. Применение соединения по любому из пп. 1-9 для изготовления лекарственного средства для восстановления нормальной структуры ткани.
27. Соединение формулы:
Figure 00000043
RU2017135950A 2015-03-18 2016-03-18 Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний RU2712140C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015900979 2015-03-18
AU2015900979A AU2015900979A0 (en) 2015-03-18 Compositions for the treatment of fibrosis
PCT/AU2016/000095 WO2016145479A1 (en) 2015-03-18 2016-03-18 Compositions for the treatment of fibrosis and fibrosis-related conditions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017135950A RU2017135950A (ru) 2019-04-18
RU2017135950A3 RU2017135950A3 (ru) 2019-08-16
RU2712140C2 true RU2712140C2 (ru) 2020-01-24

Family

ID=56918156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017135950A RU2712140C2 (ru) 2015-03-18 2016-03-18 Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10035775B2 (ru)
EP (1) EP3271320B1 (ru)
JP (1) JP6734294B2 (ru)
KR (1) KR102591689B1 (ru)
CN (1) CN107531598B (ru)
AU (1) AU2016232978B2 (ru)
BR (1) BR112017019824B1 (ru)
CA (1) CA2979413C (ru)
DK (1) DK3271320T3 (ru)
ES (1) ES2766769T3 (ru)
IL (1) IL254505A0 (ru)
MX (1) MX2017011904A (ru)
MY (1) MY182818A (ru)
NZ (1) NZ736164A (ru)
PH (1) PH12017501694A1 (ru)
RU (1) RU2712140C2 (ru)
SG (1) SG11201707561RA (ru)
WO (1) WO2016145479A1 (ru)
ZA (1) ZA201706985B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2747801C2 (ru) * 2016-07-28 2021-05-14 Вектус Байосистемс Лимитед Композиции для лечения легочного фиброза

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10752578B2 (en) * 2015-09-22 2020-08-25 Vectus Biosystems Limited Synthesis of terphenyl compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110082109A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Ajinomoto Co., Inc. Novel acyl guanidine derivatives
EA016352B1 (ru) * 2006-08-11 2012-04-30 Санофи-Авентис Производные 5,6-бис-арил-2-пиридинкарбоксамида, их получение и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii
RU2635564C2 (ru) * 2013-09-17 2017-11-14 Вектус Байосистемс Лимитед Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2016009080A0 (en) 2013-09-17 2016-03-31 Vectus Biosystems Pty Ltd Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016352B1 (ru) * 2006-08-11 2012-04-30 Санофи-Авентис Производные 5,6-бис-арил-2-пиридинкарбоксамида, их получение и их применение в терапии в качестве антагонистов рецепторов уротензина ii
US20110082109A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Ajinomoto Co., Inc. Novel acyl guanidine derivatives
RU2635564C2 (ru) * 2013-09-17 2017-11-14 Вектус Байосистемс Лимитед Композиция для лечения гипертензии и/или фиброза

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Peters, M. et al. A Modular Synthesis of Teraryl-Based α-Helix Mimetics, Part 1: Synthesis of Core Fragments with Two Electronically Differentiated Leaving Groups. Chemistry A-European Journal, 2013, 19(7), 2442-2449. *
RU 2635564 C2, дата приоритета 17.09.2013. *
дата приоритета 17.09.2013. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2747801C2 (ru) * 2016-07-28 2021-05-14 Вектус Байосистемс Лимитед Композиции для лечения легочного фиброза

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017011904A (es) 2018-11-09
NZ736164A (en) 2022-07-01
CN107531598B (zh) 2020-10-16
SG11201707561RA (en) 2017-10-30
DK3271320T3 (da) 2020-02-03
AU2016232978B2 (en) 2019-05-02
EP3271320A4 (en) 2018-11-14
JP2018512406A (ja) 2018-05-17
PH12017501694A1 (en) 2018-03-19
KR102591689B1 (ko) 2023-10-18
MY182818A (en) 2021-02-05
KR20170129244A (ko) 2017-11-24
BR112017019824B1 (pt) 2023-02-23
RU2017135950A3 (ru) 2019-08-16
WO2016145479A1 (en) 2016-09-22
CA2979413C (en) 2023-08-01
AU2016232978A1 (en) 2017-10-26
US20180072682A1 (en) 2018-03-15
BR112017019824A2 (pt) 2018-05-29
RU2017135950A (ru) 2019-04-18
ES2766769T3 (es) 2020-06-15
CA2979413A1 (en) 2016-09-22
EP3271320B1 (en) 2019-10-23
CN107531598A (zh) 2018-01-02
EP3271320A1 (en) 2018-01-24
IL254505A0 (en) 2017-11-30
US10035775B2 (en) 2018-07-31
JP6734294B2 (ja) 2020-08-05
ZA201706985B (en) 2019-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2682393C (en) 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
AU2005227954B2 (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent comprising the same as effective component
JP2009511557A (ja) 癌の処置のためのピリミジン誘導体
JP6571756B2 (ja) 神経変性疾患に適応可能なインドリジン誘導体
SG172079A1 (en) Toluidine sulfonamides and their use
EP3046902B1 (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
CN115353508B (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
CN108929281B (zh) 三氮唑类化合物及其合成方法和应用
JP2024516997A (ja) Ｓｈｐ２阻害剤単独療法およびその使用
TW202321263A (zh) 磺醯胺衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
RU2712140C2 (ru) Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний
EP1275646A1 (en) Indolylpyrrole derivatives and cell death inhibitors
EP3481806B1 (en) 4-anilino-quinoline compounds as anti-cancer agents
CN109641909B (zh) 雷帕霉素信号通路抑制剂的机理靶标及其治疗应用
CN111848572B (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
RU2712624C2 (ru) Композиции для лечения заболевания почек и/или печени
CN106496132B (zh) N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为sirt2蛋白抑制剂的用途
CN111247119B (zh) 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112341434B (zh) PI3K/mTOR蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途
EP3760614A1 (en) Chemical inhibitors of id proteins for the treatment of cancer and other diseases