JP6916788B2 - ４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医療・化学工学の分野に属し、ウイルス感染に対する新規の広域薬剤、及び種々のウイルスによって引き起こされるウイルス疾患を予防及び／又は治療するための薬物の製造における当該薬剤の使用に関する。
１８９９年にマルティヌス・ウィレム・ベイエリンクが初めて「ウイルス」という語を提案してから、６，０００を超えるウイルスが世界中で特定されてきた。その中でも、ヒト免疫不全ウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）ウイルス、エンテロウイルスＥＶ７１、及び西アフリカ諸国で発生した高死亡率のエボラウイルスは、ヒトの健康にとって天敵となった。ウイルスは、伝染の初期段階でも人身傷害、社会的パニック、経済変動などの広大な損害を発生させることがあるため、国家経済や社会の安定に深刻な影響を及ぼす。この場合、治療効果の弱い薬剤ですら、人身傷害の縮小（特に、社会的パニックの除去と経済変動の安定化）に対して計り知れない影響を与える。このような新しい公衆衛生事態の危険を低減するための最適な選択肢は、広域抗ウイルス剤を開発することである。
宿主細胞が存在しなければウイルス複製は発生しない。ほとんどのウイルスは、主として、クラスリン媒介エンドサイトーシス（ＣＭＥ）、カベオリン媒介エンドサイトーシス、クラスリン・カベオリン非依存エンドサイトーシス、及びマクロピノサイトーシスを介して宿主細胞に侵入する。エンテロウイルスＥＶ７１、デングウイルス、肝炎Ｃウイルス等の多くのウイルスは、主にＣＭＥを介して宿主細胞に侵入する。ＣＭＥは、機能と機構がウイルス自体から独立しており、ウイルスが変化しても容易には薬剤抵抗性が発生しないことから、近年では広域抗ウイルス剤の潜在的ターゲットとなっている。
ＣＭＥにおいては、クラスリン、アダプタータンパク質（ＡＰ−２）、ダイナミン等が重要な鍵分子である。クラスリン媒介エンドサイトーシスによりウイルスが細胞に侵入する仕組みはよく研究されており、このエンドサイトーシスのプロセス全体を概ね下記の４段階に分けることができる。
１）クラスリン被覆ピットの核形成：この段階では、ＦＣＨｏｌ／２、ｅｐｓ１５、及びｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｎ−１からなるタンパク質複合体の関与に依存する。このタンパク質複合体は、クラスリン被覆形成前に被覆ピット核部位に集合し、ｅｐｓ１５の多くのＡＰ−２結合部位を介してＡＰ−２アダプタータンパク質を動員する。次に、ＡＰ−２がクラスリンを細胞膜表面に動員し、局所クラスリン濃度が上昇して、クラスリントリスケリオンの重合に必要な閾値を超える。これにより、クラスリン被覆の局所構築が可能になる。クラスリンは、被覆ピットの形状を安定させ膜陥入を進める際に必要とされる。
２）被覆ピットにおけるカーゴ捕獲：カーゴとしてのウイルスが、ウイルスを認識する特定のレセプターと細胞膜表面で結合し、よってウイルスが捕獲され留置される。クラスリンネットワークの形成によりアダプチン関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）が活性化され、その結果ＡＰ−２のμ２サブユニットがリン酸化され、これによりＡＰ−２が一層強固に膜のホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ2）と結合して、μ２カーゴ結合部位が露出する。カーゴとＡＰ−２の複合体は、タイプＩγのＰＩＰキナーゼ（ＰＩＰＫ Ｉγ）の活性をシミュレートし、このＰＩＰキナーゼを活性化でき、被覆膜領域のＰＩＰ2濃度上昇に寄与する。これにより、ＡＰ−２、ｅｐｓｉｎ、その他のＣＭＥ関連タンパク質と結合する部位の出現に寄与する。よって、クラスリン被覆ピット（ＣＣＰ）の成長が持続する。
３）湾曲誘発と膜陥入：クラスリン被覆ピット（ＣＣＰ）の核形成中、最初の膜変形が発生し得る。このとき、ＦＣＨｏタンパク質がそのＦ−ＢＡＲドメインを通じて膜を少し湾曲させる。この湾曲発生は、多くの膜結合タンパク質とクラスリン（エプシン、アンフィファイシン等）の被覆を通じて媒介されると考えられている。被覆の周囲で膜湾曲が発生することにより、細胞膜表面に成長芽が形成される。膜が陥入し芽が小胞となるのに伴い、膜表面に筒状のネック領域が形成され始める。この領域は、遊離ＰＩＰ2をクラスリンで被覆し封入せず、未だ大きな湾曲を有しているため、湾曲を感知するＮ−ＢＡＲドメインを含有するタンパク質を引き寄せる。
４）小胞切断と脱外被：クラスリンで被覆された小胞が充分に湾曲すると、ダイナミンが小胞ネックの周囲に環構造を形成できるようになり、ＧＴＰ加水分解をトリガーとするメカニズムにより内向きの圧縮力が生じ、アンフィファイシン等のタンパク質が関与して小胞が切断され、切断した小胞の外被が直ちにはがれる。脱外被の仕組みは次の通りである。初期段階において、エンドフィリンがホスファターゼ活性を持つシナプトジャニンを小胞に動員し、これによりＡＰ−２とＰＩＰ2間の高親和性が破壊され、その結果、ＰＩＰ2がＰＩ（４）Ｐに転換される。ＧＡＫ／オーキシリンがＰＴＥＮ様ドメインを介して新規形成ＰＩ（４）Ｐと結合し、Ｈｓｃ７０シャペロンを被覆小胞へと動員して、ＡＰ−２及びクラスリンと相互作用する。これにより脱外被プロセスが完了する。被覆のはがれた小胞は重合するか、直接エンドソームと融合した後、リソソームと融合し、内容物が分解し、膜受容体がウイルスリガンドから分離して、細胞へのウイルスの侵入が完了する。
したがって、クラスリンの阻害がウイルスのエンドサイトーシスを阻止する役目を果たし得る。本発明の目的は、種々のウイルスによって引き起こされるウイルス疾患を予防及び／又は治療するための広域抗ウイルス剤の調製用の、新しいクラスリン阻害剤を合成することである。
第一の態様において、本発明は、式Ｉで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物に関する。
式中、
ＸはＣ原子又はＮ原子であり、
ＸはＣ原子又はＮ原子であり、
は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ1とＲ2は各々、独立して水素又はフェニル環であり、このフェニル環は、１個、２個、３個、４個、又は５個の同一又は異なるＲ3で置換されてもよく、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、アシルアミノ、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、
ＸがＣ原子のとき、
Ｒ1とＲ2は各々、独立して水素又はフェニル環であり、このフェニル環は、１個、２個、３個、４個、又は５個の同一又は異なるＲ3で置換されてもよく、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、アシルアミノ、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、
ＸがＣ原子のとき、
は二重結合を表し、Ｒ1は水素であり、フェニル環は４位においてＲ3で一置換され、Ｒ3は臭素原子ではない。
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、Ｒ1とＲ2は同時に水素ではない。
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、Ｒ1とＲ2は同時に水素ではない。
本発明の好ましい一実施形態では、本発明又は該当する上記実施形態のいずれかに係る式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、式Ｉａの化合物であってよい。
式中、
ＸはＣ原子又はＮ原子であり、
ＸはＣ原子又はＮ原子であり、
は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ1は水素又はフェニル環であり、このフェニル環は、１個、２個、３個、若しくは４個の同一又は異なるＲ3で置換されてもよく、
各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-8アルキルであり、
ＸがＣ原子のとき、
Ｒ1は水素又はフェニル環であり、このフェニル環は、１個、２個、３個、若しくは４個の同一又は異なるＲ3で置換されてもよく、
各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-8アルキルであり、
ＸがＣ原子のとき、
は二重結合を表し、Ｒ1は水素であり、フェニル環は４位においてＲ3で一置換され、Ｒ3は臭素原子ではない。
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物は、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物は、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
式中、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、３個、若しくは４個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-8アルキルであり、
式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であり、かつ式Ｉｂ中のフェニル環が４位においてＲ3で一置換される場合、Ｒ3は臭素原子ではない。
式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であり、かつ式Ｉｂ中のフェニル環が４位においてＲ3で一置換される場合、Ｒ3は臭素原子ではない。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
式中、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、３個、若しくは４個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-8アルキルであり、
さらに、フェニル環が４位においてＲ3で一置換される場合、Ｒ3は臭素原子ではない。
さらに、フェニル環が４位においてＲ3で一置換される場合、Ｒ3は臭素原子ではない。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
式中、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、３個、若しくは４個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-8アルキルである。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
式中、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、３個、若しくは４個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-8アルキルである。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は不存在であるか、又はフェニル環上に存在する一置換基を表す。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は不存在であるか、又はフェニル環上に存在する一置換基を表す。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は不存在であるか、又はフェニル環上に存在する２つの同一又は異なる置換基を表す。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-6アルキルである。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-4アルキルである。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ2Ｈ5（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、若しくは３個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-6アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-4アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ2Ｈ5（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-8アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-8ハロアルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-8アルコキシである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、Ｃ1-8アルキルで一置換又は二置換されたアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ’はＣ1-8アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-6アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-6ハロアルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-6アルコキシである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルで一置換又は二置換されたアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ’はＣ1-6アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-4アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-4ハロアルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣ1-4アルコキシである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキルで一置換又は二置換されたアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ’はＣ1-4アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は水素である。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はフッ素である。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は塩素である。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は臭素である。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はヒドロキシルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はメトキシである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はジエチルアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はプロピルアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はカルボキシルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はフェニルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はエチルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はプロピルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はｎ−プロピルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はイソプロピルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はｎ−ブチルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はイソブチルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はｓｅｃ−ブチルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はトリフルオロメチルである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はエトキシである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はプロポキシである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はジメチルアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はメチルアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3はエチルアミノである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、フェニル環は、３位においてＲ3で一置換されていてもよい。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、フェニル環は、４位においてＲ3で一置換されていてもよい。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、フェニル環は、２位においてＲ3で一置換されていてもよい。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、フェニル環は、２位と４位においてＲ3で二置換されていてもよい。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、フェニル環は、３位と４位においてＲ3で二置換されていてもよい。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、フェニル環は、２位と６位においてＲ3で二置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、カルボキシル、ジエチルアミノ、フェニル、及びアセチルアミノからなる群より独立して選ばれ、フェニル環が４位においてＲ3で一置換される場合、Ｒ3は臭素原子ではない。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、フェニル環上に存在する２個の同一若しくは異なる置換基を表し、フェニル環は、３位若しくは４位においてＲ3で一置換され、Ｒ3は、水素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、カルボキシル、ジエチルアミノ、フェニル、及びアセチルアミノからなる群より選ばれる。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、フェニル環上に存在する２個の同一若しくは異なる置換基を表し、フェニル環は、２位と４位においてＲ3で二置換され、各Ｒ3は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、カルボキシル、ジエチルアミノ、フェニル、及びアセチルアミノからなる群より独立して選ばれる。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、フェニル環上に存在する２個の同一若しくは異なる置換基を表し、フェニル環は、４位と５位においてＲ3で二置換され、各Ｒ3は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、カルボキシル、ジエチルアミノ、フェニル、及びアセチルアミノからなる群より独立して選ばれる。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、フェニル環上に存在する２個の同一若しくは異なる置換基を表し、フェニル環は、２位と６位においてＲ3で二置換され、各Ｒ3は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、カルボキシル、ジエチルアミノ、フェニル、及びアセチルアミノからなる群より独立して選ばれる。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｃの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、３個、若しくは４個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-4アルキルである。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｃの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、フェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、Ｒ3は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、カルボキシル、ジエチルアミノ、フェニル、及びアセチルアミノからなる群より独立して選ばれる。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、若しくは３個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-6アルキルである。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3は、不存在であるか、又はフェニル環上に存在する１個、２個、若しくは３個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-4アルキルである。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、一方のフェニル環上のＲ3は水素であり、他方のフェニル環は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びアセチルアミノから選ばれる１個のＲ3で置換されている。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、一方のフェニル環上のＲ3は水素であり、他方のフェニル環は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びアセチルアミノから選ばれる１個のＲ3で４位において置換されている。
本発明において、フェニル環上のＲ3の置換位置は次の通りである。
本発明において、フェニル環上のＲ3の置換位置は次の通りである。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、下記からなる群より選ばれる。
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物２）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−ヒドロキシ−４−ジエチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物３）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−クロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物４）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−カルボキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物５）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物６）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物７）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物８）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物９）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０）、
ナフタレン−１−スルホン酸（５−ビフェニル−４−イル−メチレン−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１１）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−アセチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１２）、
ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−５−フェニルアミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１３）、及び
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物２）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−ヒドロキシ−４−ジエチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物３）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−クロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物４）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−カルボキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物５）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物６）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物７）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物８）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物９）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０）、
ナフタレン−１−スルホン酸（５−ビフェニル−４−イル−メチレン−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１１）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−アセチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１２）、
ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−５−フェニルアミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１３）、及び
ナフタレン−１−スルホン酸｛５−［（４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝アミド（化合物１４）。
本発明の第一の態様に係る式Ｉで表される化合物は、必要に応じて従来の合成経路を用いて調製することができる。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉｂの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、典型的に以下の反応スキームにより調製することができる。
例えば、式ｉで表される２−イミノ−４（５Ｈ）−チアゾリノンを出発物質として使用し、縮合反応により１−ナフタレンスルホニルクロリドと反応させて、トリメチルアミンを添加したテトラヒドロフランを溶媒とする式ｉｉの化合物を生成する。式ｉｉの化合物と式ｉｉｉの化合物の縮合により、触媒としてピペリジンを含有するエタノール溶液中の式Ｉｂの化合物が生成される。式ｉｉｉの化合物は、Ｒ3で一置換又は多置換されてもよいベンズアルデヒドであり、このＲ3は、本発明の第一の態様における定義と同一の意味を有する。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉｃの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、典型的に以下の反応スキームにより調製することができる。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉｃの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、典型的に以下の反応スキームにより調製することができる。
例えば、式ｉｉの化合物を原材料として使用する。クロロホルムと酢酸エチルを含有する混合溶液中で、ハロゲン化銅（好ましくは臭化銅）を添加して式ｉｉの化合物と反応させて、式ｉｖの化合物を生成する。炭酸カリウムのＤＭＦ溶液中で、式ｉｖの化合物を式ｖのフェニルアミンと反応させて、式Ｉｃの化合物を生成する。式ｖの化合物は、Ｒ3で一置換又は多置換されてもよいフェニルアミンであり、このＲ3は、本発明の第一の態様における定義と同一の意味を有する。式ｉｖ中、Ｈａｌはハロゲン（好ましくはＢｒ）である。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、典型的に以下の反応スキームにより調製することができる。
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉｄの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、典型的に以下の反応スキームにより調製することができる。
例えば、式Ｉｂの化合物を原材料として使用できる。式Ｉｂの化合物を無水テトラヒドロフランに添加し、触媒量の塩化第一銅を加え、−２０℃で式ｖｉの化合物を滴下添加して、式Ｉｄの化合物を生成する。式中、Ｒ3は本発明の第一の態様における定義と同一の意味を有し、式ｖｉのＸはハロゲン（好ましくはＢｒ）である。
第二の態様において、本発明は医薬組成物に関する。この医薬組成物は、本発明の第一の態様に係る式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物と、薬剤的に許容可能な１つ以上の担体又は賦形剤とを少なくとも含む。
第二の態様において、本発明は医薬組成物に関する。この医薬組成物は、本発明の第一の態様に係る式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物と、薬剤的に許容可能な１つ以上の担体又は賦形剤とを少なくとも含む。
第三の態様において、本発明は、ウイルス感染に関連する疾病又は障害を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、本発明の第一の態様に係る式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又は薬剤的にその許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用、又は本発明の第二の態様に係る医薬組成物の使用に関する。上記ウイルス感染の例として、ライノウイルス、エンテロウイルス（例えばＥＶ７１）、カルジオウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、出血熱ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス等のウイルスにより引き起こされる感染が挙げられるが、これに限定されない。ウイルス感染に関連する上記疾病又は障害は、呼吸器疾患（風邪（例えば夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎、クループを含むがこれらに限定されない）、消化器系疾患、出血熱疾患、髄膜炎／脳炎、免疫不全症、肝炎、手足口病、神経系疾患（無菌性髄膜炎、脳炎、ポリオ様麻痺を含む）、神経原性肺水腫等からなる群より選ばれる。
第四の態様において、本発明は、ウイルス感染に関連する疾病又は障害の治療用及び／又は予防用の、本発明の第一の態様に係る式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物、又は本発明の第二の態様に係る医薬組成物に関する。上記ウイルス感染の例として、ライノウイルス、エンテロウイルス（例えばＥＶ７１）、カルジオウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、出血熱ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス等のウイルスにより引き起こされる感染が挙げられるが、これに限定されない。ウイルス感染に関連する上記疾病又は障害は、呼吸器疾患（風邪（例えば夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎、クループを含むがこれらに限定されない）、消化器系疾患、出血熱疾患、髄膜炎／脳炎、免疫不全症、肝炎、手足口病、神経系疾患（無菌性髄膜炎、脳炎、ポリオ様麻痺を含む）、神経原性肺水腫等からなる群より選ばれる。
第五の態様において、本発明は、ウイルス感染に関連する疾病又は障害を治療及び／又は予防する方法に関する。本方法は、当該治療及び／又は予防を必要とする対象に対して、本発明の第一の態様に係る式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、若しくは式Ｉｄで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物のうちの少なくとも１つの、治療有効量若しくは予防有効量を投与することを含む。上記ウイルス感染の例として、ライノウイルス、エンテロウイルス（例えばＥＶ７１）、カルジオウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、出血熱ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス等のウイルスにより引き起こされる感染が挙げられるが、これに限定されない。ウイルス感染に関連する上記疾病又は症状は、呼吸器疾患（風邪（例えば夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎、クループを含むがこれらに限定されない）、消化器系疾患、出血熱疾患、髄膜炎／脳炎、免疫不全症、肝炎、手足口病、神経系疾患（無菌性髄膜炎、脳炎、ポリオ様麻痺を含む）、神経原性肺水腫等からなる群より選ばれる。
本発明の任意の態様又は当該態様の任意の下位態様に含まれる特徴は、本発明の他の任意の態様又は当該他の態様の任意の下位態様にも適用される。例えば、本発明において「本発明の第一の態様」と記載されている場合、「任意の下位態様」とは本発明の第一の態様の任意の下位態様を指し、別の態様が同様に記載されている場合も同一の意味を有する。
本発明の態様と特徴について以下に詳述する。
本発明で使用する用語及び語句は、当業者によく知られている一般的意味を有するが、本発明では、これらの用語及び語句を改めて下記で詳しく説明する。本明細書に記載の用語及び語句の意味が周知の意味と矛盾する場合、本発明で表されている意味が優先する。
例えば、本明細書で使用する表現「薬剤的に許容可能な塩」の中の用語「薬剤的に許容可能」は、対象において塩が生理的に許容可能であるだけでなく、塩が薬理において応用価値を有する合成物質であることも表す。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の飽和一価炭化水素基をいう。用語「Ｃ1-8アルキル」は、特定個数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキルを指し、その下位グループとして、例えばＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-2アルキル、Ｃ2-5アルキル、Ｃ2-4アルキルを含む。「アルキル」の代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロ−」等の用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表し、特にフッ素、塩素、又は臭素を表す。
本明細書で使用する用語「アミノ」は、−ＮＨ2をいう。
本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨをいう。
本明細書で使用する用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンで一置換又は多置換されたアルキルをいう。好ましいハロアルキルは、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル等である。
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、−ＯＲ”基をいう。このＲ”は、上記の定義と同一の意味を有するアルキルを指す。「アルコキシ」の代表例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の用語で定義されている基を、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はハロゲンで一置換又は多置換してもよい。
本明細書で使用する用語「アシルアミノ」は、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−をいう。このＲ’は上記の定義と同一の意味を有するアルキルを指し、好ましくはＣ1-8アルキルを指す。「アシルアミノ」の代表例として、ホルムアミド、アセチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する化合物名称がその化学式と矛盾する場合、化学式が優先する。
本明細書で使用する用語「有効量」は、対象において本発明に係る上記疾病又は症状の治療及び／又は予防を達成できる量をいう。
本明細書で使用する用語「医薬組成物」（「組成物」ともいう）は、対象（特に哺乳動物）において、本発明に係る上記疾病又は障害の治療及び／又は予防に使用することができる。
本明細書で使用する用語「対象」は、本発明に係る上記疾病又は障害を治療及び／又は予防する目的で、本発明に係る式Ｉの化合物又はその医薬組成物が投与される患者又は動物、特にヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマ等の哺乳動物を表し得る。
本明細書で使用する「％」は、特に指示がない限り、重量／重量パーセントをいう（特に固体物質を表す場合）。無論、液体物質を表す場合、「％」は、重量／体積パーセント（固体が液体に溶けている状態）、又は体積／体積パーセント（液体が液体に溶けている状態）を表し得る。
本発明において、上記ウイルス感染には、ライノウイルス、エンテロウイルス、カルジオウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、出血熱ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳウイルス）等のウイルスにより引き起こされる感染が含まれ、好ましくは、エンテロウイルスにより引き起こされる感染（例えば、ＥＶ７１により引き起こされる感染）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、ウイルス感染に関連する上記疾病又は障害は、呼吸器疾患（風邪（例えば夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎、クループを含むがこれらに限定されない）、消化器系疾患、出血熱疾患、髄膜炎／脳炎、免疫不全症、肝炎、手足口病、神経系疾患（無菌性髄膜炎、脳炎、ポリオ様麻痺を含む）、神経原性肺水腫等からなる群より選ばれ、ＥＶ７１感染に関連する疾病又は障害には、手足口病、神経系疾患（無菌性髄膜炎、脳炎、ポリオ様麻痺を含む）、神経原性肺水腫等が含まれる。
本発明の一実施形態は、ライノウイルス、エンテロウイルス、カルジオウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、出血熱ウイルス等のウイルスの感染に関連する疾病を予防及び／又は治療する方法に関するものであり、本方法は、式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくは水和物のうちの少なくとも１つの治療有効量又は予防有効量を、ライノウイルス、エンテロウイルス、カルジオウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、出血熱ウイルス等のウイルスに関連する疾病を予防及び／又は治療する必要がある患者に投与することを含む。
本発明に係る化合物は、新規の広域抗ウイルス阻害剤の分類に属し、特に、ライノウイルス、エンテロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘパシウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、出血熱ウイルス等のウイルスによって引き起こされる疾病を治療する能力を特徴とする。ウイルスによって引き起こされる上記疾病には、呼吸器疾患、消化器系疾患、出血熱疾患、髄膜炎／脳炎、免疫不全症、肝炎、手足口病、神経系疾患（無菌性髄膜炎、脳炎、ポリオ様麻痺を含む）、神経原性肺水腫等が含まれるが、これらに限定されない。
上記呼吸器疾患には、風邪（例えば夏風邪）、咽頭炎、扁桃炎、クループが含まれる。
本発明によれば、本発明に係る化合物の医薬組成物の投与方法として、経口投与、スプレー吸入、直腸投与、鼻腔内投与、口腔投与、膣内投与、局所投与、非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内の注射又は投入等）、外植体リザーバによる投与のうちのどの手段で投与してもよい。中でも、経口投与、腹腔内投与、又は脳室内投与が好ましい。加えて、本発明の化合物を用いて中枢神経系障害を効果的に治療するには、血液脳関門に対する化合物の低透過性の可能性を克服する上で脳室内投与が好ましい。
経口投与する場合、本発明に係る化合物は、経口的に許容可能な製剤形態（錠剤、カプセル剤、水溶液、水性懸濁液が含まれるが、これらに限定されない）で調製してよい。概して、錠剤で使用する担体にはラクトースとトウモロコシデンプンが含まれる。加えて、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加してもよい。概して、カプセル剤で使用する希釈剤にはラクトースと乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。概して、水性懸濁液は、適切な乳化剤及び適切な懸濁剤と活性成分とを混合することにより得られる。必要に応じて、上記形態の経口製剤に甘味剤、香味剤、着色剤を添加してよい。
直腸投与する場合、本発明に係る化合物は概して、薬剤を適切な非刺激性賦形剤と混合することにより得られる坐剤の形態で調製される。この賦形剤は、室温では固体で存在し、直腸内温度で融解して薬剤を放出する。この賦形剤には、カカオ脂、ミツロウ、ポリエチレングリコールが含まれる。
局所投与する場合、特に、眼、皮膚、下部腸管のような容易にアクセスできる患部又は器官において局所適用により神経性疾患を治療する場合、本発明に係る化合物は、患部又は器官に応じた、局所適用のための様々な製剤形態で調製してよい。具体例は次の通りである。
眼に局所投与する場合、本発明に係る化合物は、微粉化された懸濁剤又は溶液の形態で調製してよい。この場合、使用する担体は特定のｐＨを有する等張性の滅菌生理食塩水であり、塩化ベンジルアルコキシド等の保存剤を添加してもしなくてもよい。加えて、眼に使用する場合、本発明の化合物をワセリン軟膏等の軟膏形態で調製してもよい。
皮膚に局所投与する場合、本発明に係る化合物は、軟膏、ローション、又はクリームの適切な形態で調製してよい。この場合、活性成分は１つ以上の担体に懸濁又は溶解される。軟膏製剤に使用する担体として、鉱油、液体パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス、水が挙げられるが、これらに限定されない。ローション及びクリームに使用する担体として、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、ヘキサデシルエステルワックス、ヘキサデカン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水が挙げられるが、これらに限定されない。
下部腸管に局所投与する場合、本発明に係る化合物は、上記肛門坐剤の形態又は適切な浣腸製剤の形態で調製してよく、また局所経皮パッチの形態で調製してもよい。
本発明に係る化合物は、滅菌注射水、油性懸濁液、滅菌注射溶液等の滅菌注射剤の形態で投与してよい。この場合に使用する担体及び溶媒として、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、モノグリセリド、ジグリセリド等の滅菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用してもよい。
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、妥当な医学的判断の範囲内にある量であって、疾病を治療又は予防するのに充分な量であり、かつ患者の深刻な副作用を（妥当なリスク・ベネフィット比で）回避するに足る充分に少ない量をいう。化合物の具体的な治療有効量は、（化合物の効力、有効性、半減期等を考慮して）選択された化合物、選択された投与経路、治療する疾病、治療する疾病の重症度、治療される患者の年齢、サイズ、体重、身体疾患、治療される患者の病歴、治療期間、同時に行う付加療法の特性、所望される治療効果等の要因によって異なるが、当業者は治療有効量を決定することができる。
加えて、本発明に係る化合物の具体的用量、及び本発明に係る化合物を使用する方法が、患者ごとに異なる多くの要因（患者の年齢、体重、性別、通常の健康状態、栄養状態等）、化合物の活性度、投与時間、代謝率、疾病の重症度、及び医師の主観的判断に依存することをここに指摘する。好ましい用量は、１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
本発明は、下記の実施例及び実験例によりさらに詳しく説明できるが、本発明の範囲は下記の実施例及び実験例に限定されない。当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更、修正を加えることができることを理解できる。実験で用いた材料と実験方法について、本発明において概説し、かつ／又は具体的に説明する。本発明の目的を達成するために使われる多くの材料及び運用方法が当技術分野でよく知られているが、本発明では、これらを可能な限り詳しく説明する。
下記のすべての実施例において、当業者において公知の標準操作及び精製方法を使用することができる。別段の指定がない限り、温度は℃（セルシウス度）で表す。化合物の構造の同定は核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析法（ＭＳ）で行う。化合物の融点（ｍ．ｐ．）は、温度計を校正せずにＲＹ−１型融点装置で測定されたものであり、単位℃で表す。1Ｈ ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００型ＮＭＲスペクトロメータ（ＪＥＯＬ社）で測定する。質量スペクトルはＡＰＩ３０００（ＥＳＩ）型質量分析計で測定する。特に指摘がない限り、反応に使用した溶媒はすべて、標準化された前処理を行った。
実施例１ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１）の合成
１．１ ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミドの合成
ナフタレン−１−スルホニルクロリド（３０．９５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、２−イミノ−４（５Ｈ）−チアゾリノン（１６．００ｇ、０．１４ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に加えた。得られた混合物を加熱還流して一晩反応させた。反応溶液を冷まし、酢酸エチル（１５００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を３時間かけて水で洗浄して、有機相を得た。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色の固体を得た。乾燥後の固体の重量は１０．７０ｇ、収率は２５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｄｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，），７．７１−７．６７（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．２ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１）の合成
１．１ ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミドの合成
ナフタレン−１−スルホニルクロリド（３０．９５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、２−イミノ−４（５Ｈ）−チアゾリノン（１６．００ｇ、０．１４ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に加えた。得られた混合物を加熱還流して一晩反応させた。反応溶液を冷まし、酢酸エチル（１５００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を３時間かけて水で洗浄して、有機相を得た。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色の固体を得た。乾燥後の固体の重量は１０．７０ｇ、収率は２５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２９−８．２３（ｄｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，），７．７１−７．６７（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．２ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，４−ジクロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１）の合成
化合物ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍｌ）を反応ボトルに加えて、撹拌下でピペリジン２滴を添加した。８時間の還流反応の後、得られた混合物を冷却しろ過した。ろ過ケークをアセトンで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色の固体（０．２７ｇ）を得た。収率は６３．０％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物２）の合成
実施例２ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物２）の合成
実施例１の１．２項に記載の方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２５ｇ）を得た。収率は５６．８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−ヒドロキシ−４−ジエチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物３）の合成
実施例３ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−ヒドロキシ−４−ジエチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物３）の合成
実施例１の１．２項に記載の方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを２−ヒドロキシ−４−ジエチルアミノ−ベンズアルデヒドで置換して、赤色の固体（０．２５ｇ）を得た。収率は５１．９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７６（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｑ，４Ｈ），１．１４（ｔ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−クロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物４）の合成
実施例４ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−クロロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物４）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを４−クロロ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２７ｇ）を得た。収率は６２．９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，８Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−カルボキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物５）の合成
実施例５ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−カルボキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物５）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを４−カルボキシ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２５ｇ）を得た。収率は５７．１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６７（ｍ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物６）の合成
実施例６ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物６）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２４ｇ）を得た。収率は５８．５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物７）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２５ｇ）を得た。収率は５６．８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物８）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２５ｇ）を得た。収率は５６．８％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物８）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２６ｇ）を得た。収率は５３．１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物９）の合成
実施例９ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２，６−ジメトキシ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物９）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを２，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２７ｇ）を得た。収率は５９．４％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０）の合成
実施例１０ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２５ｇ）を得た。収率は５６．０％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１ ナフタレン−１−スルホン酸（５−ビフェニル−４−イル−メチレン−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１１）の合成
実施例１１ ナフタレン−１−スルホン酸（５−ビフェニル−４−イル−メチレン−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１１）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドをビフェニル−４−カルバルデヒドで置換して、赤みがかった黄色の固体（０．２８ｇ）を得た。収率は６０．２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，７Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−アセチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１２）の合成
実施例１２ ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−アセチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１２）の合成
実施例１の１．２項に記載の合成方法により、反応物中の２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを４−アセチルアミノ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体（０．２６ｇ）を得た。収率は５７．６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７−７．５３（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３ ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−５−フェニルアミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１３）の合成
１３．１ ナフタレン−１−スルホン酸（５−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミドの合成
実施例１３ ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−５−フェニルアミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１３）の合成
１３．１ ナフタレン−１−スルホン酸（５−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミドの合成
化合物ナフタレン−１−スルホン酸（５−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（６．１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をクロロホルムと酢酸エチルの混合溶液（体積比１：１）（３００ｍｌ）に加え、還流加熱し、臭化銅（９．５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で一晩反応させた。反応の完了後、直ちに反応溶液をろ過し、ろ過液を濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積比９：１））で分離して、白色の固体（２．１５ｇ）を得た。収率は２８．１％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．９［Ｍ−Ｈ］−。
１３．２ ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−５−フェニルアミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１３）の合成
１３．２ ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−５−フェニルアミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１３）の合成
化合物ナフタレン−１−スルホン酸（５−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、フェニルアミン（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に加えた。得られた混合物を２日間、撹拌しながら室温で反応させた後、水（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を用いて混合物を３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でろ過液から溶媒を除去して、油状の物質を得た。この油状物質に酢酸エチルを加えて、撹拌しながら固体粗製物を沈殿させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積比８：１））で分離して、黄色の固体（０．１５ｇ）を得た。収率は１８．９％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１４ ナフタレン−１−スルホン酸｛５−［（４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝アミド（化合物１４）の合成
実施例１４ ナフタレン−１−スルホン酸｛５−［（４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝アミド（化合物１４）の合成
化合物ナフタレン−１−スルホン酸［５−（４−ブロモ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミドをテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に加えて、触媒量の塩化銅を添加した。フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）（２ｍｌ）を−２０℃で滴下添加して、添加の後、得られた混合物を４時間反応させた。反応溶液を室温まで温め、冷水を加えて反応物を急冷した。得られた混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し精製して、黄色の固体（０．１５ｇ）を得た。収率は１３．６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１３（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１５ 本発明に係る化合物のインビトロモデルにおける抗ウイルス活性
１５．１ 試験項目：抗エンテロウイルスＥＶ７１活性を有する化合物のスクリーニング
試験原理：Ｖｅｒｏ細胞、ＭＲＣ−５細胞、ＲＤ細胞をそれぞれウイルスの宿主として使用し、ウイルスによって引き起こされる細胞変性効果（ＣＰＥ）の阻害についてサンプルを試験した。
１５．１ 試験項目：抗エンテロウイルスＥＶ７１活性を有する化合物のスクリーニング
試験原理：Ｖｅｒｏ細胞、ＭＲＣ−５細胞、ＲＤ細胞をそれぞれウイルスの宿主として使用し、ウイルスによって引き起こされる細胞変性効果（ＣＰＥ）の阻害についてサンプルを試験した。
１．ウイルス株：エンテロウイルスＥＶ７１（中国疾病対策予防センターが提供するＳＺ−９８株）、Ｖｅｒｏ細胞（中国科学院細胞バンク提供）、ＭＲＣ−５細胞（中国科学院細胞バンク提供）、及びＲＤ細胞（中国科学院細胞バンク提供）をそれぞれ継代培養し、−８０℃で保存した。
２．サンプルの処置：試験サンプル（化合物１〜１４及びポジティブコントロール剤）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かしてストック溶液を作成し、−２０℃で保存した。使用前に２％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ社）含有ＤＭＥＭ培養液（Ｇｉｂｃｏ社）でストック溶液を希釈して１００μＭ溶液を作成し、このＤＭＥＭ培養液で３倍に希釈して８つの希釈濃度にした。
３．ポジティブコントロール剤：Ｃｏｎ１（Ｐｉｔｓｔｏｐ２）（ＡｍｙＪｅｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ａｂｃａｍから購入）、広域抗ウイルス阻害剤
４．試験方法：
４．１ 治療効果：９６ウェルの培養プレートに細胞を播種し、５％ＣＯ2、３７℃のインキュベーター内で２４時間培養した。ＴＣＩＤ５０が約１００のエンテロウイルスＥＶ７１を各ウェルに加えた。３７℃で１時間吸着させた後、ウイルス溶液を捨てて、それぞれ異なる希釈濃度の薬剤を加えた。他方、ウイルス対照と細胞対照を用意し３７℃で培養した。ウイルス対照群の細胞変性効果（ＣＰＥ）が１００％に達した時点（すべての細胞が病理変化を示した時点）で、１００μＬのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ検出試薬（米国プロメガ社）を各ウェルに加えて、化学発光分析計（米国モレキュラーデバイス社、タイプ：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）により各ウェルの化学発光値を測定した。この化学発光値を基にサンプルのウイルス阻害率を濃度別に計算した。サンプル濃度を横軸、阻害率を縦軸に取り、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェアを用いてＳカーブフィッティングを行った。フィッティングの結果に基づき、エンテロウイルスＥＶ７１に対する各サンプルの半数阻害濃度（ＩＣ50）を計算した。同じ方法で５０％毒性発現濃度（ＴＣ50）を求めた。ＴＣ50対ＩＣ50の比率から、選択指数（ＳＩ）を求めた（ＳＩ＝ＴＣ50／ＩＣ50）。
４．１ 治療効果：９６ウェルの培養プレートに細胞を播種し、５％ＣＯ2、３７℃のインキュベーター内で２４時間培養した。ＴＣＩＤ５０が約１００のエンテロウイルスＥＶ７１を各ウェルに加えた。３７℃で１時間吸着させた後、ウイルス溶液を捨てて、それぞれ異なる希釈濃度の薬剤を加えた。他方、ウイルス対照と細胞対照を用意し３７℃で培養した。ウイルス対照群の細胞変性効果（ＣＰＥ）が１００％に達した時点（すべての細胞が病理変化を示した時点）で、１００μＬのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ検出試薬（米国プロメガ社）を各ウェルに加えて、化学発光分析計（米国モレキュラーデバイス社、タイプ：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）により各ウェルの化学発光値を測定した。この化学発光値を基にサンプルのウイルス阻害率を濃度別に計算した。サンプル濃度を横軸、阻害率を縦軸に取り、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェアを用いてＳカーブフィッティングを行った。フィッティングの結果に基づき、エンテロウイルスＥＶ７１に対する各サンプルの半数阻害濃度（ＩＣ50）を計算した。同じ方法で５０％毒性発現濃度（ＴＣ50）を求めた。ＴＣ50対ＩＣ50の比率から、選択指数（ＳＩ）を求めた（ＳＩ＝ＴＣ50／ＩＣ50）。
４．２ 予防効果：９６ウェルの培養プレートに細胞を播種し、５％ＣＯ2、３７℃のインキュベーター内で２４時間培養した。各ウェルに希釈濃度の異なる薬剤を加え、細胞を３７℃で２時間培養した後、薬剤を捨てた。ＴＣＩＤ５０が約１００のエンテロウイルスＥＶ７１を各ウェルに加えて、１．５時間かけて３７℃で吸収させた後、ウイルス溶液を捨てて、薬剤を含有しない維持培養液を加えた。他方、ウイルス対照と細胞対照を用意し３７℃で培養した。ウイルス対照群の細胞変性効果（ＣＰＥ）が１００％に達した時点（すべての細胞が病理変化を示した時点）で、各ウェルの化学発光値を測定した。サンプルのウイルス阻害率を濃度別に計算し、エンテロウイルスＥＶ７１に対する各サンプルの半数阻害濃度（ＩＣ50）、５０％毒性発現濃度（ＴＣ50）、及び選択指数（ＳＩ）を計算した。測定方法と計算方法は４．１項に記載の通りである。
５．試験結果
ポジティブコントロール剤Ｃｏｎ１及び実施例の化合物１〜１４の活性スクリーニングデータを次表に示す。
ポジティブコントロール剤Ｃｏｎ１及び実施例の化合物１〜１４の活性スクリーニングデータを次表に示す。
表１−１〜１−３は、治療効果に関する活性スクリーニングデータである。表２−１と２−２は、予防効果に関する活性スクリーニングデータである。
ＥＶ７１（ＳＺ−９８株）、ウイルスの宿主として用いたＶｅｒｏ細胞とＲＤ細胞、及びＥＶ７１に対する化合物１〜１４の活性データから、合成化合物３、４、５、６、８、１４の抗ＥＶ７１活性（ＲＤ細胞に対する治療効果）が比較的良好であることが分かった。中でも化合物３、４のＩＣ50はそれぞれ７．４１μＭ、５．７５μＭであり、ポジティブコントロール化合物Ｃｏｎ１（５．１４μＭ）に最も近く、これら３つの化合物のＴＣ50は１２．８３μＭと細胞毒性が同一であり、ＳＩはそれぞれ１．７、２．２、２．５であった。Ｖｅｒｏ細胞でも、化合物３は良好な活性（５．１４μＭ）を示し、ＳＩがポジティブコントロール剤より優れていたので、化合物３の方がポジティブコントロール剤より毒性が低いことが分かった。
１５．２ 試験項目：クラスリン媒介エンドサイトーシスに対する化合物の阻害活性の評価
１．実験原理：トランスフェリンはクラスリン媒介エンドサイトーシスの鍵となるタンパク質である。したがって、ＨｅＬａ細胞中のトランスフェリンに対する化合物の効果を測定することにより、クラスリン媒介エンドサイトーシスに対する化合物の阻害効果を評価することができる。
２．サンプルの処置：試験化合物をＤＭＳＯに溶かしてストック溶液を作成し、−２０℃で保存した。使用前にストック溶液をＨＥＰＥＳ緩衝液（２５ｍｍ ＨＥＰＥＳ、２０ｍｍグルコース、１％ＢＳＡ、滅菌水）で希釈して初期濃度４０ｍＭの溶液を作成し、この緩衝液で２倍に希釈して１．２５〜４０μｍｏｌ／Ｌの６つの希釈濃度にした。
４．試験方法：０．１ｍｇ／ｍｌのポリリジンを塗布した２４ウェルの培養プレートにＨｅＬａ細胞（中国科学院細胞バンク提供）を播種し、無血清培養液ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ社）を１ウェルあたり５００μｌ加えて、細胞を一晩培養した。各希釈濃度の試験化合物０．５μｌと０．１ｖ／ｖ％のＤＭＳＯのそれぞれをウェルに加えて前処置を１５分行い、２０μｇ／ｍｌのａｌｅｘａ568トランスフェリン（２μｌ）（ＴＦ、シグマアルドリッチ社）を添加して、３７℃で１５分間インキュベートした。得られた混合物をＬｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＬＣＩＳ、インビトロジェン社）、低ｐＨの酸（０．５％酢酸含有０．５Ｍ ＮａＣｌ溶液）でそれぞれ３０秒間洗浄した後、冷メタノールで固定し、蛍光顕微鏡下で観察した。
５．実験結果
化合物３、１０、１３、１４、及びＰｉｔｓｔｏｐ２（Ｃｏｎ１）を含む５つの化合物について、ＨｅＬａ細胞中のトランスフェリンのエンドサイトーシスに及ぼす効果を試験した。ＨｅＬａ細胞がＡｌｅｘａ568トランスフェリンに露出すると、ＨｅＬａ細胞が効果的にトランスフェリンをエンドサイトーシス（貪食）し、トランスフェリンが核周囲に分散した。化合物３、１０、１４、及びＰｉｔｓｔｏｐ２は、トランスフェリンのエンドサイトーシスに対して用量依存性の阻害効果を示した。２０μＭの化合物３、１０、１４を細胞に加えたところ、トランスフェリンのエンドサイトーシスがＨｅＬａ細胞において完全に阻害された。表３に阻害率を示す。
化合物３、１０、１３、１４、及びＰｉｔｓｔｏｐ２（Ｃｏｎ１）を含む５つの化合物について、ＨｅＬａ細胞中のトランスフェリンのエンドサイトーシスに及ぼす効果を試験した。ＨｅＬａ細胞がＡｌｅｘａ568トランスフェリンに露出すると、ＨｅＬａ細胞が効果的にトランスフェリンをエンドサイトーシス（貪食）し、トランスフェリンが核周囲に分散した。化合物３、１０、１４、及びＰｉｔｓｔｏｐ２は、トランスフェリンのエンドサイトーシスに対して用量依存性の阻害効果を示した。２０μＭの化合物３、１０、１４を細胞に加えたところ、トランスフェリンのエンドサイトーシスがＨｅＬａ細胞において完全に阻害された。表３に阻害率を示す。
Claims (14)
- 式Ｉｃ、又は式Ｉｄ
で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - Ｒ3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する１個、２個、若しくは３個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-6アルキルである、
請求項１に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - Ｒ3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、Ｒ’はＣ1-4アルキルである、
請求項２に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - Ｒ3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、各Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ2Ｈ5（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる、
請求項２に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - Ｒ3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する１個若しくは２個の同一若しくは異なる置換基を表し、
各Ｒ3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、ＣＨ3（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる、
請求項２に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 以下からなる群：
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−ヒドロキシ−４−ジエチルアミノ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物３）、
ナフタレン−１−スルホン酸［５−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０）、
ナフタレン−１−スルホン酸（４−オキソ−５−フェニルアミノ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）アミド（化合物１３）、及び
ナフタレン−１−スルホン酸｛５−［（４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝アミド（化合物１４）
より選ばれる、化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物のうちの少なくとも１つと、薬剤的に許容可能な１つ以上の担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- ウイルス感染に関連する疾病又は障害の治療用及び／又は予防用の、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス感染には、ライノウイルス、エンテロウイルス、カルジオウイルス、ヘパシウイルス、出血熱ウイルス、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳウイルス、エボラウイルス、ヒト免疫不全ウイルス等のウイルスにより引き起こされる感染が含まれる、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記エンテロウイルスが、ＥＶ７１である、請求項９に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染に関連する前記疾病又は障害は、呼吸器疾患、消化器系疾患、出血熱疾患、髄膜炎／脳炎、免疫不全症、肝炎、手足口病、神経系疾患、神経原性肺水腫等からなる群より選ばれる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器疾患が、風邪、咽頭炎、扁桃炎、またはクループである、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記神経系疾患が、無菌性髄膜炎、脳炎、またはポリオ様麻痺である、請求項１１に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染に関連する疾病又は障害を治療及び／又は予防するための薬物の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物又は請求項７〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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