JP2019501137A - 4−オキソ−4,5−ジヒドロチアゾール誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
XはC原子又はN原子であり、
R1とR2は各々、独立して水素又はフェニル環であり、このフェニル環は、1個、2個、3個、4個、又は5個の同一又は異なるR3で置換されてもよく、各R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、アシルアミノ、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、
XがC原子のとき、
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Iの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、R1とR2は同時に水素ではない。
XはC原子又はN原子であり、
R1は水素又はフェニル環であり、このフェニル環は、1個、2個、3個、若しくは4個の同一又は異なるR3で置換されてもよく、
各R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、R’(C=O)NH−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、R’はC1-8アルキルであり、
XがC原子のとき、
本発明の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Iの化合物は、式Ib、式Ic、若しくは式Idで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
式Iの化合物が式Ibの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であり、かつ式Ib中のフェニル環が4位においてR3で一置換される場合、R3は臭素原子ではない。
さらに、フェニル環が4位においてR3で一置換される場合、R3は臭素原子ではない。
本発明の別の好ましい一実施形態では、本発明に係る式Iの化合物は、式Idの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であってよい。
本発明の別の好ましい一実施形態では、式I、式Ia、式Ib、式Ic、若しくは式Idの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物において、又は該当する上記実施形態のいずれかにおいて、R3は不存在であるか、又はフェニル環上に存在する一置換基を表す。
本発明において、フェニル環上のR3の置換位置は次の通りである。
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物1)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−メトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物2)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2−ヒドロキシ−4−ジエチルアミノ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物3)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−クロロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物4)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−カルボキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物5)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物6)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物7)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物8)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2,6−ジメトキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物9)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物10)、
ナフタレン−1−スルホン酸(5−ビフェニル−4−イル−メチレン−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミド(化合物11)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−アセチルアミノ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物12)、
ナフタレン−1−スルホン酸(4−オキソ−5−フェニルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミド(化合物13)、及び
本発明の好ましい一実施形態では、式Icの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、典型的に以下の反応スキームにより調製することができる。
本発明の好ましい一実施形態では、式Idの化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物は、典型的に以下の反応スキームにより調製することができる。
第二の態様において、本発明は医薬組成物に関する。この医薬組成物は、本発明の第一の態様に係る式I、式Ia、式Ib、式Ic、若しくは式Idで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物と、薬剤的に許容可能な1つ以上の担体又は賦形剤とを少なくとも含む。
1.1 ナフタレン−1−スルホン酸(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミドの合成
ナフタレン−1−スルホニルクロリド(30.95g、0.14mol)、2−イミノ−4(5H)−チアゾリノン(16.00g、0.14mol)、及びトリエチルアミン(40ml)をテトラヒドロフラン(800ml)に加えた。得られた混合物を加熱還流して一晩反応させた。反応溶液を冷まし、酢酸エチル(1500ml)を加えた。得られた混合物を3時間かけて水で洗浄して、有機相を得た。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色の固体を得た。乾燥後の固体の重量は10.70g、収率は25%であった。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:12.54(s,1H),8.60(d,1H),8.29−8.23(dd,2H),8.10(d,1H,),7.71−7.67(m,3H),4.04(s,2H).ESI−MS(m/z):307.3[M+H]+。
1.2 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物1)の合成
実施例2 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−メトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物2)の合成
実施例3 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2−ヒドロキシ−4−ジエチルアミノ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物3)の合成
実施例4 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−クロロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物4)の合成
実施例5 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−カルボキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物5)の合成
実施例6 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物6)の合成
実施例1の1.2項に記載の合成方法により、反応物中の2,4−ジクロロ−ベンズアルデヒドを3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒドで置換して、黄色の固体(0.25g)を得た。収率は56.8%であった。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:13.06(brs,1H),9.73(s,1H),8.59(d,1H),8.30(d,2H),8.12(d,1H),7.77−7.69(m,3H),7.63(s,1H),7.16−7.12(m,3H),3.86(s,3H).ESI−MS(m/z):439.0[M−H]−。
実施例8 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物8)の合成
実施例9 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2,6−ジメトキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物9)の合成
実施例10 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物10)の合成
実施例11 ナフタレン−1−スルホン酸(5−ビフェニル−4−イル−メチレン−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミド(化合物11)の合成
実施例12 ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−アセチルアミノ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物12)の合成
実施例13 ナフタレン−1−スルホン酸(4−オキソ−5−フェニルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミド(化合物13)の合成
13.1 ナフタレン−1−スルホン酸(5−ブロモ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミドの合成
13.2 ナフタレン−1−スルホン酸(4−オキソ−5−フェニルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミド(化合物13)の合成
実施例14 ナフタレン−1−スルホン酸{5−[(4−ブロモ−フェニル)−フェニル−メチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル}アミド(化合物14)の合成
15.1 試験項目:抗エンテロウイルスEV71活性を有する化合物のスクリーニング
試験原理:Vero細胞、MRC−5細胞、RD細胞をそれぞれウイルスの宿主として使用し、ウイルスによって引き起こされる細胞変性効果(CPE)の阻害についてサンプルを試験した。
4.1 治療効果:96ウェルの培養プレートに細胞を播種し、5%CO2、37℃のインキュベーター内で24時間培養した。TCID50が約100のエンテロウイルスEV71を各ウェルに加えた。37℃で1時間吸着させた後、ウイルス溶液を捨てて、それぞれ異なる希釈濃度の薬剤を加えた。他方、ウイルス対照と細胞対照を用意し37℃で培養した。ウイルス対照群の細胞変性効果(CPE)が100%に達した時点(すべての細胞が病理変化を示した時点)で、100μLのCelltiter Glo検出試薬(米国プロメガ社)を各ウェルに加えて、化学発光分析計(米国モレキュラーデバイス社、タイプ:SpectraMax M5)により各ウェルの化学発光値を測定した。この化学発光値を基にサンプルのウイルス阻害率を濃度別に計算した。サンプル濃度を横軸、阻害率を縦軸に取り、Originソフトウェアを用いてSカーブフィッティングを行った。フィッティングの結果に基づき、エンテロウイルスEV71に対する各サンプルの半数阻害濃度(IC50)を計算した。同じ方法で50%毒性発現濃度(TC50)を求めた。TC50対IC50の比率から、選択指数(SI)を求めた(SI=TC50/IC50)。
ポジティブコントロール剤Con1及び実施例の化合物1〜14の活性スクリーニングデータを次表に示す。
化合物3、10、13、14、及びPitstop2(Con1)を含む5つの化合物について、HeLa細胞中のトランスフェリンのエンドサイトーシスに及ぼす効果を試験した。HeLa細胞がAlexa568トランスフェリンに露出すると、HeLa細胞が効果的にトランスフェリンをエンドサイトーシス(貪食)し、トランスフェリンが核周囲に分散した。化合物3、10、14、及びPitstop2は、トランスフェリンのエンドサイトーシスに対して用量依存性の阻害効果を示した。20μMの化合物3、10、14を細胞に加えたところ、トランスフェリンのエンドサイトーシスがHeLa細胞において完全に阻害された。表3に阻害率を示す。
Claims (11)
- 式Iで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物
XはC原子又はN原子であり、
R1とR2は各々、独立して水素又はフェニル環であり、前記フェニル環は、1個、2個、3個、4個、又は5個の同一又は異なるR3で置換されてもよく、各R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、アシルアミノ、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、
XがC原子のとき、
- 前記化合物は式Iaで表される化合物である、
XはC原子又はN原子であり、
R1は水素又はフェニル環であり、前記フェニル環は、1個、2個、3個、若しくは4個の同一又は異なるR3で置換されてもよく、
各R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキルで一置換又は二置換されたアミノ、カルボキシル、R’(C=O)NH−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、R’はC1-8アルキルであり、
XがC原子のとき、
請求項1に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 前記化合物は式Ib、式Ic、又は式Idで表される化合物である、
式Iの前記化合物が式Ibで表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物であり、かつ式Ibにおいて、前記フェニル環が4位においてR3で一置換される場合、R3は臭素原子ではない、
請求項1に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - R3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する1個、2個、若しくは3個の同一若しくは異なる置換基を表し、各R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、R’(C=O)NH−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、R’はC1-6アルキルであり、
好ましくは、R3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する1個若しくは2個の同一若しくは異なる置換基を表し、各R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルで一置換若しくは二置換されたアミノ、カルボキシル、R’(C=O)NH−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、R’はC1-4アルキルであり、
より好ましくは、R3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する1個若しくは2個の同一若しくは異なる置換基を表し、各R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、CH3(C=O)NH−、C2H5(C=O)NH−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、
さらにより好ましくは、R3は、不存在であるか、又は前記フェニル環上に存在する1個若しくは2個の同一若しくは異なる置換基を表し、
各R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、カルボキシル、CH3(C=O)NH−、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 以下からなる群:
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2,4−ジクロロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物1)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−メトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物2)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2−ヒドロキシ−4−ジエチルアミノ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物3)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−クロロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物4)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−カルボキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物5)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物6)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物7)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物8)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2,6−ジメトキシ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物9)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物10)、
ナフタレン−1−スルホン酸(5−ビフェニル−4−イル−メチレン−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミド(化合物11)、
ナフタレン−1−スルホン酸[5−(4−アセチルアミノ−ベンジリデン)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル]アミド(化合物12)、
ナフタレン−1−スルホン酸(4−オキソ−5−フェニルアミノ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)アミド(化合物13)、及び
ナフタレン−1−スルホン酸{5−[(4−ブロモ−フェニル)−フェニル−メチル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル}アミド(化合物14)
より選ばれる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物のうちの少なくとも1つと、薬剤的に許容可能な1つ以上の担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- ウイルス感染に関連する疾病又は障害を治療及び/又は予防するための薬物の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物又は請求項7に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルス感染に関連する疾病又は障害の治療用及び/又は予防用の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物又は請求項7に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染に関連する疾病又は障害を治療及び/又は予防する方法であって、前記治療及び/又は予防を必要とする対象に対して、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物のうちの少なくとも1つの、治療有効量若しくは予防有効量を投与することを含む、方法。
- 前記ウイルス感染には、ライノウイルス、エンテロウイルス(例えばEV71)、カルジオウイルス、ヘパシウイルス、出血熱ウイルス、インフルエンザウイルス、SARSウイルス、エボラウイルス、ヒト免疫不全ウイルス等のウイルスにより引き起こされる感染が含まれるがこれに限定されない、請求項7に記載の使用、請求項8に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物、又は請求項9に記載の方法。
- ウイルス感染に関連する前記疾病又は障害は、呼吸器疾患(風邪(例えば夏風邪)、咽頭炎、扁桃炎、クループを含むがこれらに限定されない)、消化器系疾患、出血熱疾患、髄膜炎/脳炎、免疫不全症、肝炎、手足口病、神経系疾患(無菌性髄膜炎、脳炎、ポリオ様麻痺を含む)、神経原性肺水腫等からなる群より選ばれる、請求項7に記載の使用、請求項8に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、又はその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは水和物、又は請求項9に記載の方法。
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