WO2017088776A1 - 一种4-氧代-4,5-二氢噻唑类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

一种4-氧代-4,5-二氢噻唑类衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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WO2017088776A1
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compound
alkyl
group
pharmaceutically acceptable
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Inventor
李松
肖军海
徐利保
曹瑞源
曹芳源
王宏亮
钟武
郑志兵
谢云德
李行舟
周辛波
王晓奎
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and chemical industry, and relates to a novel broad-spectrum anti-viral infection drug and the use thereof for preparing a medicament for preventing and/or treating viral diseases caused by various viruses.
  • CME Clathrin-mediated endocytosis
  • Caveolin-mediated endocytosis clathrin and caveolin-independent endocytosis and macropocycytosis.
  • CME Clathrin-mediated endocytosis
  • clathrin and caveolin-independent endocytosis clathrin and caveolin-independent endocytosis and macropocycytosis.
  • CME Clathrin-mediated endocytosis
  • CME caveolin-mediated endocytosis
  • clathrin and caveolin-independent endocytosis macropocycytosis.
  • the role of CME is the main pathway for enterovirus EV71, dengue virus, hepatitis C virus and many other viruses to enter cells. Because its function and mechanism are not related to the virus itself, it is not easy to produce resistance with virus mutation. It is a potential target for broad-spectrum antiviral in recent years.
  • clathrin, adaptor protein (AP-2) and dynamin are essential key molecules.
  • AP-2 adaptor protein
  • dynamin dynamin
  • AAK1 adaptin-associated kinase 1
  • PIP 2 membrane phosphatidylinositol Diphosphate
  • Vesicle scission and uncoating After the clathrin-coated vesicles have sufficient curvature, the kinesin can form a cyclic structure in the neck of the vesicle, which is hydrolyzed by GTP.
  • the driving mechanism produces the force of inward squeezing, and the vesicles are sheared with the participation of proteins such as amphiphysin, and the vesicles that are sheared are quickly uncoated.
  • the de-coating mechanism may be that the early endophilin recruits synaptic vesicle phosphatase with phosphatase activity to the vesicle, thereby destroying the high affinity between AP-2/PIP 2 , resulting in the conversion of PIP 2 to PI(4)P, GAK. /Auxinin can bind to the newly formed PI(4)P via the PTEN-like domain and recruit Hsc70 chaperones to the coated vesicles to interact with AP-2 and clathrin to complete the vesicle decapsulation. Being processed.
  • the vesicles that have lost the coating are polymerized or directly fused with the endosomes, and then fused with the lysosome, the contents are degraded, and the membrane receptor is separated from the viral ligand to complete the process of entering the entire virus.
  • inhibition of clathrin can act to block the process of viral endocytosis, and the object of the present invention is to synthesize a novel clathrin inhibitor for the preparation of a prophylactic and/or therapeutic agent.
  • a broad-spectrum antiviral drug for viral diseases is provided.
  • a first aspect of the invention relates to a compound of formula I, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, hydrate thereof,
  • X is a C or N atom
  • R 1, R 2 are each independently hydrogen or phenyl, wherein the phenyl ring is optionally substituted with 1,2, 3,4 or 5 identical or different substituents R 3, R 3 is independently selected from the group: Hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, amino, amino, mono- or di-substituted alkyl, carboxy, amide, phenyl,
  • R 3 is not a bromine atom.
  • the compound of formula I in a preferred embodiment of the invention, the compound of formula I, its racemate or optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, hydrate thereof, wherein R 1 , R 2 At the same time, it is hydrogen.
  • the compound of the formula I according to the invention its racemate or optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof, or any of the above applies
  • Embodiments which may be compounds of formula Ia,
  • X is a C or N atom
  • R 3 is not a bromine atom.
  • the compound of formula I according to the invention may be a compound of formula Ib, formula Ic or formula Id, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof , solvates, hydrates,
  • the compound of formula I is a compound of formula Ib, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and wherein R 3 of formula Ib is at the 4-position on the phenyl ring When monosubstituted, R 3 is not a bromine atom.
  • the compound of formula I according to the invention may be a compound of formula Ib, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, hydrated Object,
  • R 3 when R 3 is monosubstituted at the 4-position on the benzene ring, R 3 is not a bromine atom.
  • the compound of the formula I according to the present invention may be a compound of the formula Ic, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, Hydrate,
  • the compound of the formula I according to the invention may be a compound of the formula Id, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, Hydrate,
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvent thereof, hydrates, or any of the above embodiments is applicable, where, R 3 is optionally present on the phenyl ring 2 identical or different substituents.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvent A compound, a hydrate, or any of the above embodiments, wherein R 3 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy group, an amino group, an amino group mono- or disubstituted by a C 1-6 alkyl group, a carboxyl group, R'(C O)NH-, a phenyl group, wherein R' is a C 1-6 alkyl group .
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvent a compound, a hydrate, or any of the above embodiments, wherein R 3 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, a C 1-4 alkoxy group, an amino group, an amino group mono- or disubstituted by a C 1-4 alkyl group, a carboxyl group, R'(C O)NH-, a phenyl group, wherein R' is a C 1-4 alkyl group .
  • R 3 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, methyl, ethyl, n-prop
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvent A compound, a hydrate, or any of the above embodiments, wherein R 3 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, methoxy, amino, diethylamino, and propyl. Amino group, carboxyl group, CH 3 (C O)NH-, phenyl group.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate , hydrate, or apply any of the above embodiments, wherein, R 3 is 1, 2 or 3 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring, R 3 are each independently selected from the group : hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, amino or mono-substituted or disubstituted by C 1-6 alkyl, carboxy, R'(C O)NH-, phenyl, wherein R' is C1-6 alkyl.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate Or a hydrate, or any above suitable embodiment, wherein R 3 is 1 or 2 of the same or different substituents optionally present on the phenyl ring, and R 3 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, Halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, amino group mono- or disubstituted by C 1-4 alkyl, carboxyl group, R' ( C O)NH-, phenyl, wherein R' is C 1-4 alkyl.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate Or a hydrate, or any above suitable embodiment, wherein R 3 is 1 or 2 of the same or different substituents optionally present on the phenyl ring, and R 3 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, Fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, methoxy, amino, diethylamino, propylamino, carboxyl, CH 3 (C O)NH-, phenyl.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate Or a hydrate, or any of the above embodiments, wherein R 3 is R'(C O)NH-, wherein R' is C 1-8 alkyl.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate Or a hydrate, or any of the above embodiments, wherein R 3 is R'(C O)NH-, wherein R' is C 1-6 alkyl.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate Or a hydrate, or any above suitable embodiment wherein R 3 is R'(C O)NH-, wherein R' is C 1-4 alkyl.
  • the compound of Formula I, Formula Ia, Formula Ib, Formula Ic or Formula Id, or their racemate or optical isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, solvate Or a hydrate, or any of the above embodiments, wherein R 3 is CH 3 (C O)NH-.
  • the compound of the formula Ib according to the present invention or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any A suitable embodiment above, wherein R 3 is 1 or 2 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring, and each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 a 4 -alkoxy group (e.g., methoxy group), a carboxyl group, a diethylamino group, a phenyl group, an acetylamino group, and when R 3 is monosubstituted at the 4-position on the benzene ring, R 3 is not a bromine atom.
  • R 3 is 1 or 2 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring
  • each R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 a 4 -alkoxy group (e.
  • the compound of the formula Ib according to the present invention or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any A suitable embodiment above, wherein R 3 is 2 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring, monosubstituted at the 3 or 4 position on the phenyl ring, and R 3 is selected from the group consisting of: Hydrogen, chlorine, hydroxyl, C 1-4 alkoxy (such as methoxy), carboxyl, diethylamino, phenyl, acetylamino.
  • the compound of the formula Ib according to the present invention or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any A suitable embodiment above, wherein R 3 is 2 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring, disubstituted at the 2 and 4 positions on the phenyl ring, and R 3 are each independently selected from the group consisting of Group: hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, hydroxyl, C 1-4 alkoxy (such as methoxy), carboxyl, diethylamino, phenyl, acetylamino.
  • the compound of the formula Ib according to the present invention or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any A suitable embodiment above, wherein R 3 is 2 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring, 4 and 5 are disubstituted on the phenyl ring, and R 3 are each independently selected from the group consisting of Group: hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, hydroxyl, C 1-4 alkoxy (such as methoxy), carboxyl, diethylamino, phenyl, acetylamino.
  • the compound of the formula Ib according to the present invention or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any A suitable embodiment above, wherein R 3 is 2 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring, disubstituted at the 2 and 6 positions on the phenyl ring, and R 3 are each independently selected from the group consisting of Group: hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, hydroxyl, C 1-4 alkoxy (such as methoxy), carboxyl, diethylamino, phenyl, acetylamino.
  • the compound of the formula Ic, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any of the present invention suitable embodiments above, wherein, R 3 is optionally present on the phenyl ring, 2, 3 or 4 identical or different substituents, R 3 is independently selected from the group: hydrogen, halo, Hydroxy, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, amino group mono- or disubstituted by C 1-4 alkyl, carboxyl group, R' (C O) NH-, phenyl, wherein R' is C 1-4 alkyl.
  • the compound of the formula Ic, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any of the present invention A suitable embodiment above, wherein R 3 is 1 or 2 identical or different substituents optionally present on the phenyl ring, and R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, hydroxyl, C 1-4 alkoxy (e.g., methoxy), carboxyl, diethylamino, phenyl, acetylamino.
  • the compound of the formula Id, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any of the compounds of the present invention suitable embodiments above, wherein, R 3 is optionally present on the phenyl ring 1, 2 or 3 identical or different substituents, R 3 is independently selected from the group: hydrogen, halo, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, amino group mono- or disubstituted by C 1-6 alkyl, carboxyl group, R'(C O) NH-, phenyl, wherein R' is C1-6 alkyl.
  • the compound of the formula Id, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any of the compounds of the present invention suitable embodiments above, wherein, R 3 is optionally present on the phenyl ring 1, 2 or 3 identical or different substituents, R 3 is independently selected from the group: hydrogen, halo, hydroxy, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, amino group mono- or disubstituted by C 1-4 alkyl, carboxyl group, R'(C O) NH-, phenyl, wherein R' is C 1-4 alkyl.
  • the compound of the formula Id, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any of the compounds of the present invention A suitable embodiment above, wherein R 3 on one benzene ring is hydrogen, the other benzene ring is substituted by 1 R 3 , and R 3 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, amino, methyl, Ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, dimethylamino, diethylamino, acetylamino.
  • the compound of the formula Id, or a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate thereof, or any of the compounds of the present invention A suitable embodiment above, wherein R 3 on one benzene ring is hydrogen, another benzene ring is substituted by 1 R 3 at the 4-position, and R 3 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxyl, amino , methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, dimethylamino, diethylamino, acetylamino.
  • substitution positions of R 3 on the benzene ring are as follows:
  • the compound of Formula I, the racemate or the optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof, is selected from the group consisting of:
  • the compound of formula I described in the first aspect of the invention can be prepared using conventional synthetic routes as desired.
  • the compound of formula Ib, its racemate or optical isomer, its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates can be exemplarily prepared by the following reaction scheme:
  • a 2-imino-4(5H)-thiazolinone of the formula i is used as a starting material, and is condensed with 1-naphthalenesulfonyl chloride in tetrahydrofuran to which triethylamine is added to form a compound of the formula ii.
  • ethanol solution of piperidine catalyst and condensing a compound of formula iii compound of formula Ib, a compound of formula iii R 3 is an optionally substituted mono- or benzaldehyde, wherein R 3 is defined as a first aspect of the present invention.
  • the compound of formula Ic, its racemate or optical isomer, its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates can be exemplarily prepared by the following reaction scheme:
  • a compound of formula ii is added to a mixture containing chloroform and ethyl acetate, and a copper halide (preferably copper bromide) is added to react to form a compound of formula iv, the compound of formula iv is in a solution of potassium carbonate in DMF.
  • the aniline of formula v is reacted to form a compound of formula Ic, which is a mono- or poly-substituted aniline optionally substituted by R 3 wherein R 3 is as defined in the first aspect of the invention, wherein Hal is halogen (preferably Br) ).
  • the compound of formula Id, its racemate or optical isomer, its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates can be exemplarily prepared by the following reaction scheme:
  • a compound of formula Ib can be added to anhydrous tetrahydrofuran starting from a compound of formula Ib.
  • a catalytic amount of cuprous chloride is added, and the compound of the formula vi is added dropwise to form a compound of the formula Id at a temperature of 20 ° C, wherein R 3 is as defined in the first aspect of the invention, and X in the formula vi is a halogen (preferably Br).
  • a second aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least a compound of formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic or formula Id according to any one of the first aspects of the invention, racemate or optically active A construct, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a third aspect of the invention relates to a compound, a racemate or an optical isomer of formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic or formula Id according to any one of the first aspects of the invention, which is pharmaceutically acceptable Use of a salt, solvate, hydrate or pharmaceutical composition of the third aspect of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a disease or condition associated with a viral infection.
  • the viral infections mentioned therein include, but are not limited to, rhinovirus, enterovirus (such as EV71), heart virus, hepatitis virus, influenza virus, SARS virus, Ebola virus, hemorrhagic fever virus, human immunodeficiency virus and the like. The infection caused.
  • the disease or condition associated with the viral infection is selected from the group consisting of respiratory diseases (including but not limited to: common cold (eg, summer cold), pharyngitis, tonsillitis, and croup), digestive diseases, hemorrhagic fever Disease, meningitis/encephalitis, immunodeficiency disease, hepatitis, hand, foot and mouth disease, nervous system diseases (including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis), neurogenic pulmonary edema, and the like.
  • respiratory diseases including but not limited to: common cold (eg, summer cold), pharyngitis, tonsillitis, and croup
  • digestive diseases including hemorrhagic fever Disease, meningitis/encephalitis, immunodeficiency disease, hepatitis, hand, foot and mouth disease
  • nervous system diseases including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis
  • neurogenic pulmonary edema and the like.
  • a fourth aspect of the invention relates to a compound of formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic or formula Id, a racemate or an optical isomer thereof, according to any one of the first aspects of the invention, which is pharmaceutically acceptable a salt, a solvate, a hydrate or a pharmaceutical composition according to the third aspect of the invention, the compound, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate thereof, a hydrate or a
  • the pharmaceutical compositions described are useful for treating and/or preventing a disease or condition associated with a viral infection.
  • the viral infections described therein include, but are not limited to, rhinoviruses, enteroviruses (eg, EV71), heart viruses, hepatitis viruses, Infections caused by viruses such as influenza virus, SARS virus, Ebola virus, hemorrhagic fever virus, and human immunodeficiency virus.
  • the disease or condition associated with the viral infection is selected from the group consisting of respiratory diseases (including but not limited to: common cold (eg, summer cold), pharyngitis, tonsillitis, and croup), digestive diseases, hemorrhagic fever Disease, meningitis/encephalitis, immunodeficiency disease, hepatitis, hand, foot and mouth disease, nervous system diseases (including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis), neurogenic pulmonary edema, and the like.
  • respiratory diseases including but not limited to: common cold (eg, summer cold), pharyngitis, tonsillitis, and croup
  • digestive diseases including hemorrhagic fever Disease, meningitis/encephalitis, immunodeficiency disease, hepatitis, hand, foot and mouth disease
  • nervous system diseases including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis
  • neurogenic pulmonary edema and the like.
  • a fifth aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing a disease or condition associated with a viral infection, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of at least one of the first aspects of the invention
  • the viral infections mentioned therein include, but are not limited to, rhinovirus, enterovirus (such as EV71), heart virus, hepatitis virus, influenza virus, SARS virus, Ebola virus, hemorrhagic fever virus, human immunodeficiency virus and the like. The infection caused.
  • the disease or condition associated with the viral infection is selected from the group consisting of respiratory diseases (including but not limited to: common cold (eg, summer cold), pharyngitis, tonsillitis, and croup), digestive diseases, hemorrhagic fever Disease, meningitis/encephalitis, immunodeficiency disease, hepatitis, hand, foot and mouth disease, nervous system diseases (including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis), neurogenic pulmonary edema, and the like.
  • respiratory diseases including but not limited to: common cold (eg, summer cold), pharyngitis, tonsillitis, and croup
  • digestive diseases including hemorrhagic fever Disease, meningitis/encephalitis, immunodeficiency disease, hepatitis, hand, foot and mouth disease
  • nervous system diseases including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis
  • neurogenic pulmonary edema and the like.
  • any sub-aspect refers to any of the aspects of the first aspect of the invention, and when otherwise referred to in a similar manner, the same meaning.
  • the term "pharmaceutically acceptable”, for example when describing a “pharmaceutically acceptable salt,” means that the salt is not only physiologically acceptable to the subject, but may also be of pharmaceutically useful value. Synthetic substance.
  • alkyl refers to a saturated straight or branched monovalent hydrocarbon group, preferably having from 1 to 12 carbon atoms, further preferably having from 1 to 10, 1 to 8, from 1 to 6, or 1-3 carbon atoms.
  • C 1-8 alkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms, which is a straight or branched alkyl group, and which may include a subgroup thereof, such as a C 1-6 alkyl group, C. 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, C 1-2 alkyl, C 2-5 alkyl, C 2-4 alkyl, and the like.
  • alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, tert-amyl, new Amyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo, especially fluoro, chloro or bromo.
  • amino as used herein means -NH 2.
  • hydroxy as used herein means -OH.
  • haloalkyl as used herein means an alkyl group which is mono- or polysubstituted by a halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred haloalkyl groups are chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl and the like.
  • alkoxy refers to the group -OR", wherein R" is alkyl as defined herein.
  • Typical examples of “alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, N-pentyloxy, n-hexyloxy, 1,2-dimethylbutoxy and the like.
  • the groups defined by the various terms herein above may also be optionally mono- or polysubstituted by -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen.
  • the term "effective amount” refers to a dose that can effect treatment and/or prevention of a disease or condition described herein in a subject.
  • composition may also refer to a “composition,” which is useful for achieving a treatment and/or prevention of a disease or condition described herein in a subject, particularly a mammal.
  • the term "subject" can refer to a patient or other entity that accepts Formula I of the present invention. Or a pharmaceutical composition thereof for treating and/or preventing an animal, particularly a mammal, such as a human, a dog, a throat, a cow, a horse, or the like, of the disease or condition of the present invention.
  • % refers to a percentage by weight/weight, unless otherwise specified, particularly in the context of describing a solid material.
  • the "%” may mean a percentage by weight/volume (in the case where the solid is dissolved in a liquid), or may refer to a volume/volume percentage (in the case where the liquid is dissolved in a liquid).
  • the viral infection includes, but is not limited to, rhinovirus, enterovirus, heart virus, hepatitis virus, influenza virus, SARS virus, Ebola virus, hemorrhagic fever virus, human immunodeficiency virus (HIV)
  • the infection caused by a virus or the like is preferably an infection caused by an enterovirus, such as an infection caused by EV71.
  • the disease or condition associated with the viral infection is selected from the group consisting of respiratory diseases (including but not limited to: common cold (eg, summer cold), pharyngitis, tonsillitis and croup), digestive diseases , hemorrhagic fever, meningitis/encephalitis, immunodeficiency diseases, hepatitis, hand, foot and mouth disease, nervous system diseases (including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis), neurogenic pulmonary edema, etc. .
  • diseases or diseases related to EV71 infection include hand, foot and mouth disease, nervous system diseases (including aseptic meningitis, encephalitis and polio-like paralysis), neurogenic pulmonary edema, and the like.
  • the invention relates to the prevention and/or treatment of viral infections including rhinovirus, enterovirus, heart virus, HIV, hepatitis virus, influenza virus, SARS virus, Ebola virus, hemorrhagic fever virus and the like.
  • a method of disease comprising administering a prophylactically and/or therapeutically effective amount of at least one compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or hydrate thereof, in need of prevention and/or treatment, including rhinovirus, enterovirus, heart virus, HIV Patients with diseases related to viral infections such as hepatitis virus, influenza virus, SARS virus, Ebola virus, and hemorrhagic fever virus.
  • the compounds of the present invention are a novel class of broad-spectrum antiviral inhibitors which are distinguished from rhinovirus, enterovirus, HIV, hepatitis virus, influenza virus, SARS virus, Ebola virus, and hemorrhagic fever.
  • the diseases caused by the virus include, but are not limited to, respiratory diseases, digestive diseases, hemorrhagic fever diseases, meningitis/encephalitis, immunodeficiency diseases, hepatitis, hand, foot and mouth disease, nervous system diseases (including aseptic meningitis). , encephalitis and polio-like paralysis, neurogenic pulmonary edema, etc.
  • the respiratory conditions include, but are not limited to, the common cold (summer cold), pharyngitis, tonsillitis, and croup.
  • the pharmaceutical composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, vaginal administration, topical administration, parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, Intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal, and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral administration, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • intraventricular routes may be preferred to overcome the potentially low blood-brain barrier permeability of the compounds.
  • the compounds of the invention can be formulated into any orally acceptable formulation including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • carriers which are generally used for tablets include lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • Diluents commonly used in capsule formulations include lactose and dried cornstarch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier and suspension. If desired, some sweeteners, fragrances or colorants may also be added to the above oral formulations.
  • the compounds of the invention When administered rectally, the compounds of the invention will generally be in the form of a suppository which may be prepared by admixing the drug with a suitable non-irritating excipient.
  • a suitable non-irritating excipient exhibited a solid state at room temperature and melted at the rectal temperature to release the drug.
  • excipients include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycol.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the specific instructions are as follows:
  • the compound of the present invention When applied topically to the eye, the compound of the present invention can be formulated into a micronized suspension or solution in a form of isotonic, sterile saline at a pH which may or may not be added with a preservative such as benzyl chloride. Alkoxide.
  • the compound can also be formulated into a cream form such as a vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation, wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers usable herein for ointment include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax, and water; carriers for which lotions or creams may be used include, but are not limited to: Mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl ester wax, hexadecene aromatic alcohol, 2-octyl ten Dialkyl alcohol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the invention When administered topically to the lower intestinal tract, the compounds of the invention may be formulated as rectal suppository formulations or suitable enemas as described above, in addition to topical transdermal patches.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspensions, or sterile injectable solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable aqueous or oily suspensions, or sterile injectable solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may also be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • therapeutically effective amount refers to an amount sufficient to treat or prevent a patient's disease, but which is sufficiently low to avoid serious side effects (at a reasonable benefit/risk ratio) within reasonable medical judgment.
  • the therapeutically effective amount of the compound will depend on the particular compound selected (eg, considering the potency, effectiveness, and half-life of the compound), the route of administration selected, the condition being treated, the severity of the condition being treated, the patient being treated.
  • the age, size, weight and physical condition, the medical history of the patient being treated, the duration of treatment, the nature of the concurrent therapy, the desired therapeutic effect, and the like are varied, but can still be routinely determined by those skilled in the art.
  • the specific dosage and method of use of the compounds of the present invention for different patients are determined by various factors including the age, weight, sex, natural health status, nutritional status, activity intensity of the compound, time of administration, metabolic rate, and the condition of the patient.
  • the severity of the diagnosis and the subjective judgment of the doctor It is preferred herein to use a dose of from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day.
  • the compound N-[5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-4,5-dihydrothiazol-2-yl]naphthalene-1-sulfonamide was added to tetrahydrofuran (15 ml), and the catalytic amount was added.
  • the cuprous chloride was added dropwise 2 ml of 1.0 mol/L phenylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution at minus 20 ° C. After the completion of the dropwise addition, the reaction was allowed to rise to room temperature, and the reaction was quenched with ice water. The organic layer was dried, filtered, and concentrated.
  • Example 15 Antiviral activity of a compound of the invention on an in vitro model
  • Test item screening of compounds against enterovirus EV71 activity
  • Test principle Vero cells, MRC-5 cells, and RD cells were used as viral hosts to determine the degree of cytopathic effect (CPE) induced by the virus.
  • Viral strain Enterovirus EV71 (provided by Shenzhen Disease Control and Prevention Center of Shenzhen, 98), Vero cells (provided by the Chinese Academy of Sciences Cell Bank), MRC-5 cells (provided by the Chinese Academy of Sciences Cell Bank), RD cell culture (Chinese Academy of Sciences cells) Library provided), subcultured, stored at -80 °C.
  • test samples (compounds 1-14 and positive control drugs) were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a mother liquor, and the mother liquor was stored at -20 ° C, and 2% fetal bovine serum was used before use.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Gibco's DMEM medium Gibco was formulated into a 100 ⁇ M solution and diluted 3 times with the culture medium to obtain 8 dilutions.
  • Positive control drug Con1 (pitstop2) (purchased from Agilent Technologies, Inc., Abcam), a broad-spectrum antiviral inhibitor.
  • the cells were seeded in a 96-well culture plate, placed in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C for 24 hours. About 100 TCID50 enterovirus EV71 was added to each well, and after 1 hour of adsorption at 37 ° C, the virus solution was discarded, and drugs of different dilutions were added. At the same time, virus control and cell control were set and cultured at 37 °C. When the degree of disease control (CPE) of the virus control group reached 100% (all cells showed lesions), 100 ⁇ L of Celltiter Glo detection reagent (Promega, USA) was added to each well, and a chemiluminescence detector (Molecular Devices, USA, SpectraMax) was used.
  • CPE degree of disease control
  • a chemiluminescence detector Molecular Devices, USA, SpectraMax
  • M5 Determine the chemiluminescence value of each well, calculate the inhibition rate of the virus for each concentration of the sample according to the chemiluminescence value, take the sample concentration as the abscissa and the inhibition rate as the ordinate, and use the Origin software to perform the S-curve on the coordinate system.
  • the half-inhibitory concentration (IC 50 ) of each sample against enterovirus EV71 was calculated based on the fitting result.
  • the cells were seeded in a 96-well culture plate, placed in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C for 24 hours. Each well was added with different dilutions of the drug. After incubation at 37 ° C for 2 hours, the drug was discarded. About 100 TCID50 enterovirus EV71 was added to each well. After adsorption at 37 ° C for 1.5 hours, the virus solution was discarded and replaced with a drug-free maintenance solution. At the same time, virus control and cell control were set and cultured at 37 °C.
  • the activity screening data for the therapeutic effect are shown in Table 1-1 to Table 1-3, and the activity screening data for the prevention effect are shown in Table 2-1 to Table 2-2.
  • EV71 (Shenzhen 98 strain) and Vero cells, RD cells were used as viral hosts, and the results of the anti-EV71 virus activity of Compound 1-14 showed that the synthesized compounds 3, 4, 5, 6, 8, and 14 had better resistance.
  • EV71 activity (the therapeutic effect of RD cells), wherein the IC 50 of compounds 3 and 4 were 7.41 ⁇ M and 5.75 ⁇ M, respectively, second only to the positive compound Con 1 (5.14 ⁇ M), while the three had the same cytotoxicity, TC 50 Both were 12.83 ⁇ M and the selectivity index SI was 1.7, 2.2, and 2.5, respectively.
  • Vero cells Compound 3 also showed better activity (5.14 ⁇ M), and the selection index was better than that of the positive drug, and it was found that the toxicity of Compound 3 was small compared with the positive drug.
  • Test item Activity evaluation of compounds inhibiting clathrin endocytosis
  • Transferrin is a key protein for clathrin-mediated endocytosis. Therefore, by measuring the effect of a compound on transferrin in HeLa cells, the inhibitory effect of the compound on clathrin-mediated endocytosis can be evaluated.
  • test compound was dissolved in DMSO to prepare a mother liquor, and the mother liquor was stored at -20 ° C. Before use, HEPES buffer (25 mm HEPES, 20 mm Glucose, 1% BSA, sterilization) was used. The water was formulated to an initial concentration of 40 mM, and then diluted twice with the culture solution to obtain 6 dilutions at a concentration of 1.25-40 ⁇ mol/L.
  • HEPES buffer 25 mm HEPES, 20 mm Glucose, 1% BSA, sterilization
  • Test method HeLa cells (provided by the Chinese Academy of Sciences cell bank) were inoculated into a 24-well culture plate coated with 0.1 mg/ml polylysine, and then added to serum-free medium DMEM (Gibco), 500 ⁇ l. /well, train for one night. Add 0.5 ⁇ l of different dilutions of test compound or 0.1 v/v% DMSO to each well for 15 min, then add 20 ⁇ g/ml alexa 568 transferrin 2 ⁇ l (Transferrin, TF, SIGMA-ALDRICH), incubate at 37 °C. 15 minutes.

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Abstract

本发明涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，含有该化合物的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。

Description

一种4-氧代-4,5-二氢噻唑类衍生物、其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及新型广谱抗病毒感染药物及其在制备预防和/或治疗多种病毒引起的病毒性疾病药物中的用途。
背景技术
自从1899年马丁乌斯·贝杰林克首次提出病毒一词以来，迄今全世界已经有超过6000多种病毒得到鉴定，其中艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、严重急性呼吸综合征(severe acute respiratoty syndromes,SARS)病毒、肠道病毒EV71以及正在西非各国肆虐的高致死率的埃博拉病毒等已成为人类健康的天敌。病毒在流行初期会即会造成巨大的危害，包括人员的损伤、社会的恐慌、经济的波动等，给国民经济和社会安定造成严重影响。此时即便是只有微弱治疗作用的防治药物，也会对人员损伤的减少，尤其是安定社会的恐慌和经济波动起到难以估量的作用。而降低这种新发突发公共卫生安全事件危害最佳的选择，是发展广谱性的抗病毒的药物。
病毒的繁殖离不开宿主细胞，大部分病毒进入宿主细胞主要通过网格蛋白介导型内吞作用(Clathrin-mediated endocytosis，CME)、胞膜窖介导型内吞作用(Caveolin-mediated endocytosis)、网格蛋白和胞膜窖非依赖型内吞作用(Clathrin and Caveolin-independent endocytosis)以及巨胞饮作用途径(Macropinocytosis)。而CME作用是肠道病毒EV71、登革病毒、丙肝病毒等诸多病毒进入细胞的主要途径。由于其功能和机制与病毒本身无关，不易随病毒变异产生耐药，是近年来广谱抗病毒的潜在靶标。
在CME中，网格蛋白、衔接蛋白(adaptor protein，AP-2)与发动蛋白(dynamin)等都是必不可少的关键分子。目前病毒依赖网格蛋白介导型内吞作用入胞机制研究的比较清晰，整个内吞过程大体上可以分为四个阶段：
1)网格蛋白包被小窝核化(nucleation of clathrin-coated pits)：此阶段需要FCHol/2、eps15和交叉蛋白-1复合体的参与，复合体在网格包形成前汇集在包被小窝核的位置，通过eps15上的诸多AP-2结合位点来募集AP-2。此后，网格蛋白再次被AP-2募集到胞质膜表面，使得网格蛋白的局部浓度 超过网格蛋白三腿复合体聚合的阈值浓度，开始进行小范围的网格蛋白包被的组装。网格蛋白在稳定网格蛋白包被小窝形状和牵引膜内陷是必不可少的。
2)在包被小窝里被转运体捕获(cargo capture in coated pits)：病毒作为被转运体(cargo)与细胞膜表面识别病毒的特异受体结合而被捕获和扣留。网格蛋白网格的形成触发了衔接蛋白联合激酶1(adaptin-associated kinase 1，AAK1)，此激酶可以磷酸化AP-2的μ2亚单位，使其更加牢固地结合到膜的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)，暴露μ2的被转运体结合位点。被转运体与AP-2结合的复合物可以激活PIPK Iγ，提高包被区膜的PIP2浓度，产生充足的与AP-2、epsin以及其他和CME有关的蛋白结合的膜位点，来维持网格蛋白包被小窝(clathrin-coated pits，CCP)的增长。
3)弯曲诱导与细胞膜内陷：膜最初的变形可能发生在网格蛋白包被小窝核化的阶段，FCHo通过F-BAR结构域使细胞膜产生一个小的弯曲。弯曲可能需要很多膜结合蛋白及网格蛋白包被的介导，其中包括epsin与amphiphysin等。包被附近的细胞膜弯曲，在细胞膜表面形成增长的芽，当细胞膜内陷出芽成囊泡状的时候，一个管状的颈部区开始在胞膜表面形成，此区域无被网格蛋白包被和包含自由的PIP2，但是仍有很高的弯曲率，可以吸引含有弯曲敏感N-BAR结构域的蛋白。
4)囊泡剪切和去包被(vesicle scission and uncoating)：网格蛋白包被囊泡在拥有充足的弯曲度以后，发动蛋白能够在囊泡的颈部形成一个环状结构，通过GTP水解驱动机制产生向内挤压的力量，在amphiphysin等蛋白的参加下进行剪切囊泡，被剪切的囊泡很快即被去包被。去包被机制可能是前期endophilin募集具有磷酸酶活性的突触小泡磷酸酶到囊泡，进而破坏AP-2/PIP2之间的高亲和力，使得PIP2转化为PI(4)P，GAK/辅助蛋白(auxilin)可以通过PTEN样结构域结合到新形成的PI(4)P上并募集Hsc70伴侣分子到包被囊泡与AP-2及网格蛋白相互作用，进而完成囊泡去包被过程。失去包被的囊泡聚合或者直接地与内涵体进行融合，随后再与溶酶体融合，内容物被降解，膜受体与病毒配体进行分离，完成整个病毒入胞的过程。
因此，对网格蛋白进行抑制可以起到阻断病毒内吞进程的作用，本发明的目的在于合成新型网格蛋白抑制剂，以用于制备预防和/或治疗多种病毒引 起的病毒性疾病的广谱抗病毒药物。
发明内容
本发明的第一方面涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
Figure PCTCN2016107023-appb-000001
其中，
X为C或N原子；
Figure PCTCN2016107023-appb-000002
代表单键或双键；
R1、R2各自独立地为氢或苯环，其中苯环任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R3取代，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、酰胺基、苯基，
当X为C、
Figure PCTCN2016107023-appb-000003
代表双键、R1为氢时，并且R3在苯环上的4位单取代时，R3不为溴原子。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中R1、R2不同时为氢。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其可以为式Ia所示化合物，
Figure PCTCN2016107023-appb-000004
其中，
X为C或N原子；
Figure PCTCN2016107023-appb-000005
代表单键或双键；
R1为氢或苯环，其中苯环任选地被1、2、3或4个相同或不同的R3取代，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基，
当X为C、
Figure PCTCN2016107023-appb-000006
代表双键、R1为氢时，并且R3在苯环上的4位单取代时，R3不为溴原子。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物可以为式Ib、式Ic或式Id所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
Figure PCTCN2016107023-appb-000007
其中，R3为苯环上任选地存在的1、2、3或4个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基，
当式I化合物为式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物时，并且式Ib中R3在苯环上的4位单取代时，R3不为溴原子。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物可以式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
Figure PCTCN2016107023-appb-000008
其中，R3为苯环上任选地存在的1、或2、3或4个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基，
并且，当R3在苯环上的4位单取代时，R3不为溴原子。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物可以为式Ic所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
Figure PCTCN2016107023-appb-000009
其中，R3为苯环上任选地存在的1、2、3或4个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、 C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式I化合物可以为式Id所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
Figure PCTCN2016107023-appb-000010
其中，R3为苯环上任选地存在的1、2、3或4个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1个取代基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的2个相同或不同的取代基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、C2H5(C＝O)NH-、苯基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1或2相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或 双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1或2相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、C2H5(C＝O)NH-、苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1或2相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为卤代C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为C1-8烷氧基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为被C1-8烷基单取代或双取代的氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id 所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为R’(C＝O)NH-，其中R’为C1-8烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为C1-6烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为卤代C1-6烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为C1-6烷氧基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为被C1-6烷基单取代或双取代的氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为R’(C＝O)NH-，其中R’为C1-6烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为C1-4烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为卤代C1-4烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为C1-4烷氧基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为被C1-4烷基单取代或双取代的氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为R’(C＝O)NH-，其中R’为C1-4烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为氢。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为氟。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为氯。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为溴。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为羟基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为甲氧基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为二乙基氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为丙基氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为羧基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为CH3(C＝O)NH-。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为乙基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为丙基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为正丙基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为异丙基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合 物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为正丁基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为异丁基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为仲丁基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为叔丁基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为三氟甲基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为乙氧基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为丙氧基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为二甲基氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为甲基氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为乙基氨基。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id 所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3任选地在苯环上的3位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3任选地在苯环上的4位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3任选地在苯环上的2位单取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3任选地在苯环上的2、4位双取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3任选地在苯环上的3、4位双取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3任选地在苯环上的2、6位双取代。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基)、羧基、二乙基氨基、苯基、乙酰基氨基，并且，当R3在苯环上的4位单取代时，R3不为溴原子。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的2个相同或不同的取代基，在苯环上的3位或4位单取代，R3选自以下基团：氢、氯、羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基)、羧基、二乙基氨基、苯基、乙酰基氨基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的2个相同或不同的取代基，在苯环上的2位和4位双取代，R3各自独立地选自以下基团：氢、氯、氟、溴、羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基)、羧基、二乙基氨基、苯基、乙酰基氨基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的2个相同或不同的取代基，在苯环上的4位和5位双取代，R3各自独立地选自以下基团：氢、氯、氟、溴、羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基)、羧基、二乙基氨基、苯基、乙酰基氨基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的2个相同或不同的取代基，在苯环上的2位和6位双取代，R3各自独立地选自以下基团：氢、氯、氟、溴、羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基)、羧基、二乙基氨基、苯基、乙酰基氨基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Ic所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1、2、3或4个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Ic所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1个或2个相同或不同的取代基，R3选自以下基团：氢、氯、氟、溴、羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基)、羧基、二乙基氨基、苯基、乙酰基氨基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Id所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Id所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，R3为苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Id所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，一个苯环上的R3为氢，另一个苯环被1个R3取代，且R3选自氟、氯、溴、羟基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，本发明所述的式Id所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或任意上文适用的实施方式，其中，一个苯环上的R3为氢，另一个苯环在4位上被1个R3取代，且R3选自氟、氯、溴、羟基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基。
本发明中，R3在苯环上的取代位置如下所示：
Figure PCTCN2016107023-appb-000011
在本发明的一个优选的实施方式中，式I化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：
N-[5-(2,4-二氯苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物1)，
N-[5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物2)，
N-[5-(2-羟基-4-二乙氨基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物3)，
N-[5-(4-氯苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物4)，
N-[5-(4-羧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物5)，
N-[5-(3-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物6)，
N-[5-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物7)，
N-[5-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物8)，
N-[5-(2,6-二甲氧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物9)，
N-[5-(2-氯-4-氟苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物10)，
N-[5-联苯亚甲基-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物11)，
N-[5-(4-乙酰氨基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物12)，
N-(5-苯氨基-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺(化合物13)，
N-[5-(1-苯基-4-溴苯次甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化 合物14)。
本发明第一方面所述的式I所示化合物可以根据需要采用常规的合成路线制备。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ib化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
Figure PCTCN2016107023-appb-000012
例如，以式i所示2-亚氨基-4(5H)-噻唑啉酮为起始原料，在加入三乙胺的四氢呋喃中与1-萘磺酰氯缩合生成式ii化合物，式ii化合物在含有哌啶催化剂的乙醇溶液中与式iii化合物缩合生成式Ib化合物，式iii化合物为任选被R3单取代或多取代苯甲醛，其中R3的定义如本发明第一方面所述。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Ic化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
Figure PCTCN2016107023-appb-000013
例如，以式ii化合物为原料，式ii化合物在含有氯仿和乙酸乙酯的混合液中，加入卤化铜(优选溴化铜)反应生成式iv化合物，式iv化合物在碳酸钾的DMF溶液中与式v所示的苯胺反应生成式Ic化合物，式v化合物为任选被R3单取代或多取代苯胺，其中R3的定义如本发明第一方面，式iv中Hal为卤素(优选为Br)。
在本发明的一个优选的实施方式中，式Id化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：
例如，可以以式Ib化合物为原料，将式Ib化合物加入到无水四氢呋喃
Figure PCTCN2016107023-appb-000014
中，加入催化量的氯化亚铜，零下20℃下，滴加式vi化合物反应生成式Id化合物，其中R3的定义如本发明第一方面所述，式vi中X为卤素(优选为Br)。
本发明的第二方面涉及药物组合物，其中至少包括本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者本发明第三方面所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒(例如EV71)、心脏病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎、手足口病、神经系统疾病(包括无菌性脑膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹)、神经源性肺水肿等。
本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者本发明第三方面所述的药物组合物，所述化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者所述的药物组合物用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒(例如EV71)、心脏病毒、肝炎病毒、 流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎、手足口病、神经系统疾病(包括无菌性脑膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹)、神经源性肺水肿等。
本发明第五方面涉及治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗和/或预防有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物。其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒(例如EV71)、心脏病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒等病毒引起的感染。其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎、手足口病、神经系统疾病(包括无菌性脑膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹)、神经源性肺水肿等。
本发明任一方面或该任一方面的任一子方面所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一子方面。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面”时，该“任一子方面”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有 1－12个碳原子，进一步优选具有1－10，1－8，1－6，1－4或1－3个碳原子。术语“C1-8烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-5烷基、C2-4烷基等。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文中使用的术语“羧基”意指-C(O)OH。
本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本文所用的术语“烷氧基”意指基团-OR”，其中R”为如本文所定义的烷基。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基等。
上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素单或多取代。
本文中使用的术语“酰氨基”意指基团R’(C＝O)NH-，其中R’为本文所定义的烷基，优选为C1-8烷基。“酰氨基”的典型实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合 物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、喉、牛、马等。
如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
本发明中，所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒、人类免疫缺陷性病毒(艾滋病毒)等病毒引起的感染，优选为肠道病毒引起的感染，例如EV71引起的感染。
本发明中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎、手足口病、神经系统疾病(包括无菌性脑膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹)、神经源性肺水肿等。其中，与EV71感染有关的疾病或病症包括手足口病、神经系统疾病(包括无菌性脑膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹)、神经源性肺水肿等。
在本发明的一个实施方案中，涉及预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒等病毒感染有关疾病的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗包括鼻病毒、肠道病毒、心脏病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒等病毒感染有关的疾病的患者。
本发明化合物是一类新型的广谱抗病毒抑制剂，该类化合物的突出特点是可治疗鼻病毒、肠道病毒、艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、出血热病毒等病毒引起的疾病。所述病毒引起的疾病包括但不限于：呼吸系统疾病、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎、手足口病、神经系统疾病(包括无菌性脑膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹)、神经源性肺水肿等。
所述呼吸病症包括但不限于：普通感冒(夏季感冒)，咽炎，扁桃腺炎，和义膜性喉炎。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗神经中枢神经体统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十 二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
如本文所述的，“治疗有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
具体实施方式
通过下面的实施例和试验例可以对本发明进行进一步的描述。然而，本发明的范围并不限于下述实施例或试验例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。化合物熔点m.p.由RY-1型熔 点仪测定，温度计未经校正，m.p.是以℃给出。1H NMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)型质谱仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1 N-[5-(2,4-二氯苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺的合成(化合物1)
1.1 N-(4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺的合成
将1-萘磺酰氯(30.95g，0.14mol)、2-亚氨基-4(5H)-噻唑啉酮(16.00g，0.14mol)和三乙胺(40ml)加入到四氢呋喃(800ml)中，加热至回流，反应过夜。将反应液冷却，加入乙酸乙酯(1500ml)，用水洗三次，得有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩残余物用硅胶柱层析纯化，得黄褐色固体，干燥称重10.70g，收率25％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.54(s,1H)，8.60(d,1H)，8.29-8.23(dd,2H)，8.10(d,1H,)，7.71-7.67(m,3H)，4.04(s,2H)。ESI-MS(m/z)：307.3[M+H]+。
1.2 N-[5-(2,4-二氯苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物1)的合成
将化合物N-(4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺(0.31g，1.0mmol)、2,4-二氯苯甲醛(0.21g，1.2mmol)和乙醇(20ml)加入到反应瓶中，搅拌下加入2滴哌啶，回流反应8h，冷却过滤，滤饼用丙酮、乙醚洗涤，得黄色固体0.27g，收率63.0％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.59(d,1H)，8.30(d,1H)，8.28(d,1H)，8.12(d,1H,)，7.89(s,1H)，7.79-7.68(m,6H)，7.34(s,1H)。ESI-MS(m/z)：461.0[M-H]-。
实施例2 N-[5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物2)的合成
按上述实施例1中1.2的方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用3-甲氧基-4-羟基苯甲醛替换，得黄色固体0.25g，收率56.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.13(s,1H)，8.60(d,1H)，8.30(dd,2H)，8.12(d,1H)，7.73-7.69(m,4H)，7.27(m，1H)，7.18(m，1H)，7.00(m，1H)，4.04(s，3H)。ESI-MS(m/z)：439.0[M-H]-。
实施例3 N-[5-(2-羟基-4-二乙氨基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物3)的合成
按上述实施例1中1.2的方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用2-羟基-4-二乙氨基苯甲醛替换，得红色固体0.25g，收率51.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.76(s,1H)，10.42(s,1H)，8.60(d,1H)，8.30(dd,2H)，8.11(d,1H)，7.91(s,1H)，7.70(m,3H)，7.26(d,1H)，6.49(m,1H)，6.20(s,1H)，3.38(q,4H)，1.14(t,6H)。ESI-MS(m/z)：480.1[M-H]-。
实施例4 N-[5-(4-氯苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物4)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用4-氯苯甲醛替换，得黄色固体0.27g，收率62.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.70(d,1H)，8.18(d,1H)，8.12(d,1H)，8.00(d,1H)，7.63-7.55(m,8H)，7.34(s,1H)。ESI-MS(m/z)：427.0[M-H]-。
实施例5 N-[5-(4-羧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物5)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用4-羧基苯甲醛替换，得黄色固体0.25g，收率57.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(d,1H)，8.30(d,2H)，8.12(m,2H)，8.10(s,1H)，7.81-7.67(m,6H)。ESI-MS(m/z)：437.0[M-H]-。
实施例6 N-[5-(3-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物6)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用3-羟基苯甲醛替换，得黄色固体0.24g，收率58.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.01(s,1H)，8.60(d,1H)，8.31(dd,2H)，8.12(d,1H)，7.78-7.67(m,4H)，7.37(m,1H)，7.12(m,2H)，6.93(m,1H)。ESI-MS(m/z)：409.0[M-H]-。
实施例7 N-[5-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物7)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用3- 羟基-4-甲氧基苯甲醛替换，得黄色固体0.25g，收率56.8％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.06(brs,1H)，9.73(s,1H)，8.59(d,1H)，8.30(d,2H)，8.12(d,1H)，7.77-7.69(m,3H)，7.63(s,1H)，7.16-7.12(m,3H)，3.86(s,3H)。ESI-MS(m/z)：439.0[M-H]-。
实施例8 N-[5-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物8)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用3-溴-4-羟基苯甲醛替换，得黄色固体0.26g，收率53.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.05(brs,1H)，8.67(d,1H)，8.22(m,3H)，8.07(d,1H)，7.71-7.64(m,4H)，7.44(m,2H)，7.12(d,1H)。ESI-MS(m/z)：488.9[M-H]-。
实施例9 N-[5-(2,6-二甲氧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物9)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用2,6-二甲氧基苯甲醛替换，得黄色固体0.27g，收率59.4％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(d,1H)，8.30(m,2H)，8.12(m,2H)，7.77-7.68(m,3H)，7.30(m,1H)，6.78(d,1H)，6.74(d,1H)，3.87(s,3H)，3.75(s,3H)。ESI-MS(m/z)：453.1[M-H]-。
实施例10 N-[5-(2-氯-4-氟苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物10)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用2-氯-4-氟苯甲醛替换，得黄色固体0.25g，收率56.0％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.70(d,1H)，8.16(m,3H)，8.02(d,1H)，7.66-7.60(m,4H)，7.52(m,1H)，7.40(m,1H)。ESI-MS(m/z)：445.0[M-H]-。
实施例11 N-[5-联苯亚甲基-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物11)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用联苯甲醛替换，得红黄色固体0.28g，收率60.2％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.61(d,1H,J＝8.1Hz)，8.31(m,2H)，8.12(d,1H,J＝8.1Hz)，7.92(d,2H,J＝8.4Hz)，7.83(s,1H)，7.80-7.70(m,7H)，7.54-7.42(m,3H)。ESI-MS(m/z)：469.1[M-H]-。
实施例12 N-[5-(4-乙酰氨基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物12)的合成
按上述实施例1中1.2的合成方法，将反应物中的2,4-二氯苯甲醛用4-乙酰氨基苯甲醛替换，得黄色固体0.26g，收率57.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.28(s,1H)，8.64(d,1H,J＝8.4Hz)，8.27(d,1H,J＝7.3Hz)，8.22(d,1H,J＝8.2Hz)，7.77-7.53(m,8H)，2.90(s,3H,CH3)。ESI-MS(m/z)：450.1[M-H]-。
实施例13 N-(5-苯氨基-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺(化合物13)的合成
13.1 N-(5-溴-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺的合成
将化合物N-(4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺(6.10g，20.0mmol)加入到氯仿和乙酸乙酯(体积比1︰1)的混合液(300ml)中，加热至回流，再加入溴化酮(9.5g，42.0mmol)，回流反应过夜。反应结束后，趁热过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(体积比9︰1))，得白色固体2.15g，收率28.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.61(d,1H)，8.28(dd,2H)，8.12(d,1H)，7.73(m,3H)，5.95(s,1H)；ESI-MS(m/z)：384.9[M-H]-。
13.2 N-(5-苯氨基-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺(化合物13)的合成
将化合物N-(5-溴-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺(0.77g，2.0mmol)、苯胺(0.19g，2.0mmol)和碳酸钾(0.55g，4.0mmol)加入到DMF(15ml)中，室温搅拌反应2天后，加水(30ml)，用二氯甲烷(30ml)提取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得油状物，加乙酸乙酯搅拌，析出固体粗品，再经硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(体积比8︰1))，得黄色色固体0.15g，收率18.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(brs,1H)，8.56(d,1H)，8.27(d,1H)，8.23(d,1H)，8.10(d,1H)，7.70(m,3H)，7.18(m,2H)，7.00(d,1H)，6.79(m,1H)，6.53(d,2H)，6.38(d,1H)；ESI-MS(m/z)：396.0[M-H]-。
实施例14 N-[5-(1-苯基-4-溴苯次甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘 -1-磺酰胺(化合物14)的合成
将化合物N-[5-(4-溴苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺加入四氢呋喃(15ml)中，加催化量的氯化亚铜，零下20℃下，滴加1.0mol/L苯基溴化镁四氢呋喃溶液2ml，滴加完毕后反应4小时后，升至室温，加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷提取，得有机层干燥，过滤，浓缩，残留物再经硅胶柱色谱分离纯化，得黄色固体0.15g，收率13.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.06(brs,1H)，8.48(d,1H)，8.31(d,1H)，8.18(m,2H)，7.70(m,3H)，7.48(m,1H)，7.31-7.13(m,7H)，7.20(m,1H)，5.56(m,1H)，4.83(m,1H)。ESI-MS(m/z)：551.0[M-H]-。
实施例1-14制备的化合物1-14以及阳性对照药pitstop2的化学名称及结构式如下表所示。
Figure PCTCN2016107023-appb-000015
Figure PCTCN2016107023-appb-000016
Figure PCTCN2016107023-appb-000017
实施例15本发明化合物在体外模型上的抗病毒活性
15.1测试项目：化合物抗肠道病毒EV71活性筛选
测试原理：分别以Vero细胞、MRC-5细胞、RD细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
1.病毒株：肠道病毒EV71(深圳98株中国疾病预防控制中心提供)、Vero细胞(中国科学院细胞库提供)、MRC-5细胞(中国科学院细胞库提供)、RD细胞培养(中国科学院细胞库提供)，传代培养，-80℃保存。
2.样品处理将受试样品(化合物1-14和阳性对照药)溶于二甲基亚砜(DMSO)配成母液，母液-20℃保存，临用前用含有2％胎牛血清(Gibco公司)的DMEM培养液(Gibco公司)配成100μM的溶液，再用培养液作3倍稀释，得到8个稀释度。
3.阳性对照药：Con1(pitstop2)(购自英国艾美捷科技有限公司，Abcam)，广谱抗病毒抑制剂。
4.测试方法：
4.1治疗作用：将细胞接种于96孔培养板，置于5％CO2，37℃的培养箱中培养24小时。每孔分别加入约100TCID50肠道病毒EV71，37℃吸 附1小时后弃病毒液，分别加入不同稀释度的药物。同时设病毒对照和细胞对照，37℃培养。待病毒对照组病变程度(CPE)达100％时(所有细胞全部出现病变)，向每孔中加入100μL Celltiter Glo检测试剂(美国Promega公司)，利用化学发光检测仪(美国Molecular Devices公司，型号SpectraMax M5)测定每孔的化学发光值，根据化学发光值计算每个浓度的样品对病毒的抑制率，以样品浓度为横坐标，抑制率为纵坐标，利用Origin软件对坐标系进行S型曲线拟合，根据拟合结果计算各样品对肠道病毒EV71的半数抑制浓度(IC50)。利用同样方法测定半数有毒浓度(TC50)。利用TC50和IC50的比值确定和选择指数(SI)，SI＝TC50/IC50。
4.2预防作用：将细胞接种于96孔培养板，置于5％CO2，37℃的培养箱中培养24小时。每孔分别加入不同稀释度的药物，37℃培养2小时后弃去药物，每孔分别加入约100TCID50肠道病毒EV71，37℃吸附1.5小时后弃病毒液，换上不含药物的维持液，同时设病毒对照和细胞对照，37℃培养。待病毒对照组病变程度(CPE)达100％时(所有细胞全部出现病变)，测定每孔的化学发光值，计算每个浓度的样品对病毒的抑制率，并计算各样品对肠道病毒EV71的半数抑制浓度(IC50)、半数有毒浓度(TC50)和选择指数(SI)，测定方法和计算方法同4.1中所述。
5.测试结果
阳性对照药Con1与实施例中化合物1-14活性筛选数据见下表：
治疗作用的活性筛选数据见表1-1至表1-3，预防作用的活性筛选数据见表2-1至表2-2。
采用EV71(深圳98株)和Vero细胞、RD细胞为病毒宿主，化合物1-14抗EV71病毒活性的测定结果表明，所合成的化合物3、4、5、6、8和14具有较好的抗EV71活性(RD细胞的治疗作用)，其中化合物3和4的IC50分别为7.41μM、5.75μM，仅次于阳性化合物Con 1(5.14μM)，同时，三者具有相同的细胞毒性，TC50均为12.83μM，选择性指数SI分别为1.7、2.2、2.5。在Vero细胞中，化合物3也表现出较好的活性(5.14μM)，并且选择指数比阳性药物更好，可见化合物3的毒性与阳性药相比较小。
表1-1目标化合物抗EV71活性(Vero细胞的治疗作用)测定结果
Figure PCTCN2016107023-appb-000018
表1-2目标化合物抗EV71活性(MRC-5细胞的治疗作用)测定结果
Figure PCTCN2016107023-appb-000019
Figure PCTCN2016107023-appb-000020
表1-3目标化合物的抗EV71活性(RD细胞的治疗作用)测定结果
Figure PCTCN2016107023-appb-000021
表2-1目标化合物抗EV71活性(Vero细胞的预防作用)测定结果
Figure PCTCN2016107023-appb-000022
Figure PCTCN2016107023-appb-000023
表2-2目标化合物抗EV71活性(RD细胞的预防作用)测定结果
Figure PCTCN2016107023-appb-000024
注：表1-1至表1-3、表2-1至表2-2中(1)“–”表示样品在最大无毒剂量无抗病毒活性；(2)TC50：药物半数有毒浓度；IC50：药物对病毒半数抑制浓度；SI：选择指数，SI＝TC50/IC50。
15.2测试项目：化合物抑制网格蛋白内吞作用的活性评价
1.实验原理：转铁蛋白是网格蛋白介导的内吞作用的关键蛋白。因此，通过测定化合物对HeLa细胞中转铁蛋白的影响，可以评价化合物对网格蛋白介导的内吞作用的抑制作用。
2.样品处理：将受试化合物溶于DMSO配成母液，母液-20℃保存，临用前用HEPES缓冲液(25mm HEPES，20mm Glucose，1％BSA，灭菌 水)配成40mM初始浓度，再用培养液作2倍稀释，得到浓度为1.25-40μmol/L的6个稀释度。
4.测试方法：将HeLa细胞(中国科学院细胞库提供)接种于用0.1毫克/毫升的多聚赖氨酸包被的24孔培养板中，然后加入无血清培养基DMEM(Gibco公司)，500μl/well，培养一夜。每孔分别加入0.5μl不同稀释度的受试化合物或0.1v/v％DMSO，预处理15min，随后加入20μg/ml alexa568转铁蛋白2μl(Transferrin，TF，SIGMA-ALDRICH公司)，37℃孵育15分钟。然后用活细胞成像溶液(LCIS，Invitrogen公司)和低pH值的酸(含有0.5％乙酸的0.5M NaCl溶液)洗涤，依次各洗30秒，随后用冷的甲醇固定，在荧光显微镜下观察。
5.实验结果
测试了五种化合物，包括化合物3、10、13、14和pitstop2(Con1)对HeLa细胞中转铁蛋白内吞作用的影响。当HeLa细胞暴露在Alexa568转铁蛋白中时能高效地内吞转铁蛋白，并在核周分布。而化合物3、10、14和pitstop2表现出抑制转铁蛋白的内吞作用，且作用效果呈剂量依赖性。当20μM的化合物3、10、14作用于细胞后，HeLa细胞对转铁蛋白的内吞作用被完全抑制，抑制率见表3。
表3 20μM的化合物对网格蛋白调节的转铁蛋白内吞的抑制作用
化合物编号 抑制率
3 100％
10 100％
13 50％
14 100％
Con1 50％

Claims (11)

  1. 式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，
    Figure PCTCN2016107023-appb-100001
    其中，
    X为C或N原子；
    Figure PCTCN2016107023-appb-100002
    代表单键或双键；
    R1、R2各自独立地为氢或苯环，其中苯环任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R3取代，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、酰胺基、苯基，
    当X为C、
    Figure PCTCN2016107023-appb-100003
    代表双键、R1为氢时，并且R3在苯环上的4位单取代时，R3不为溴原子。
  2. 权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ia所示化合物，
    Figure PCTCN2016107023-appb-100004
    其中，
    X为C或N原子；
    Figure PCTCN2016107023-appb-100005
    代表单键或双键；
    R1为氢或苯环，其中苯环任选地被1、2、3或4个相同或不同的R3取 代，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基，
    当X为C、
    Figure PCTCN2016107023-appb-100006
    代表双键、R1为氢时，并且R3在苯环上的4位单取代时，R3不为溴原子。
  3. 权利要求1的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其为式Ib、式Ic或式Id所示化合物，
    Figure PCTCN2016107023-appb-100007
    其中，R3为苯环上任选地存在的1、2、3或4个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、被C1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-8烷基，
    当式I化合物为式Ib所示化合物、或其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物时，且式Ib中R3在苯环上的4位单取代时， R3不为溴原子。
  4. 权利要求1-3任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，R3为苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、被C1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-6烷基；
    优选地，R3为苯环上任选地存在的1或2相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、被C1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、R’(C＝O)NH-、苯基，其中R’为C1-4烷基；
    进一步优选地，R3为苯环上任选地存在的1或2相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、C2H5(C＝O)NH-、苯基；
    更进一步优选地，R3为苯环上任选地存在的1或2相同或不同的取代基，R3各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、CH3(C＝O)NH-、苯基。
  5. 权利要求1-4任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：
    N-[5-(2,4-二氯苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物1)，
    N-[5-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物2)，
    N-[5-(2-羟基-4-二乙氨基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物3)，
    N-[5-(4-氯苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物 4)，
    N-[5-(4-羧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物5)，
    N-[5-(3-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物6)，
    N-[5-(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物7)，
    N-[5-(3-溴-4-羟基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物8)，
    N-[5-(2,6-二甲氧基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物9)，
    N-[5-(2-氯-4-氟苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物10)，
    N-[5-联苯亚甲基-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物11)，
    N-[5-(4-乙酰氨基苯亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物12)，
    N-(5-苯氨基-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)萘-1-磺酰胺(化合物13)，
    N-[5-(1-苯基-4-溴苯次甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基]萘-1-磺酰胺(化合物14)。
  6. 药物组合物，其中至少包括一种权利要求1-5任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  7. 权利要求1-5任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
  8. 权利要求1-5任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药 学可接受的盐、溶剂合物、水合物或者权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症。
  9. 一种治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗或预防有效量的至少一种权利要求1-5任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物。
  10. 权利要求7的用途，权利要求8的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或权利要求9的方法，其中所述的病毒感染包括但不限于：鼻病毒、肠道病毒(例如EV71)、心脏病毒、肝炎病毒、出血热病毒、流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、人类免疫缺陷性病毒等病毒引起的感染。
  11. 权利要求7的用途，权利要求8的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，或权利要求9的方法，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自呼吸系统疾病(包括但不限于：普通感冒、咽炎、扁桃腺炎和义膜性喉炎)、消化系统疾病、出血热疾病、脑膜炎/脑炎、免疫缺陷性疾病、肝炎、手足口病、神经系统疾病(包括无菌性脑膜炎、脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹)、神经源性肺水肿等。
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