EA044594B1 - Производные оксоакридинилуксусной кислоты и способы применения - Google Patents
Производные оксоакридинилуксусной кислоты и способы применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA044594B1 EA044594B1 EA202091270 EA044594B1 EA 044594 B1 EA044594 B1 EA 044594B1 EA 202091270 EA202091270 EA 202091270 EA 044594 B1 EA044594 B1 EA 044594B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- optionally substituted
- present
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 234
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 175
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 114
- 101000643024 Homo sapiens Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 claims description 89
- 102100035533 Stimulator of interferon genes protein Human genes 0.000 claims description 86
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 claims description 14
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 241001024099 Olla Species 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 175
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 102
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 70
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 68
- -1 nbutyl Chemical group 0.000 description 55
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 47
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 44
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 42
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 38
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 36
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 30
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 29
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 23
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 23
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 22
- 230000006870 function Effects 0.000 description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 19
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 19
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 18
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 18
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 16
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 15
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 15
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 15
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 15
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 14
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 13
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 13
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 11
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 10
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 10
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 10
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 10
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 10
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 10
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 10
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 10
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 9
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 9
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 9
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 9
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 9
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 8
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 8
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 8
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 8
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 7
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 7
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 7
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 7
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 6
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 6
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 6
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 5
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 5
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 5
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 5
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 5
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 4
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 4
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- ATHLLZUXVPNPAW-UHFFFAOYSA-N lamellarin d Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C3C4=CC(OC)=C(O)C=C4C=CN3C3=C2C=2C=C(OC)C(O)=CC=2OC3=O)=C1 ATHLLZUXVPNPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 4
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 4
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 2'-3'-cGAMP Chemical compound C([C@H]([C@H]1O)O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 0.000 description 3
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 3
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 3
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 3
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000005767 Megalencephaly Diseases 0.000 description 3
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 3
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 3
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 3
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 3
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-SREVRWKESA-N [(1S,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32R,35R)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@H]2C[C@@H](/C(=C/C=C/C=C/[C@H](C[C@H](C(=O)[C@@H]([C@@H](/C(=C/[C@H](C(=O)C[C@H](OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]1(O2)O)[C@H](C)C[C@@H]4CC[C@@H]([C@@H](C4)OC)OC(=O)C(C)(CO)CO)C)/C)O)OC)C)C)/C)OC CBPNZQVSJQDFBE-SREVRWKESA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 3
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N brivanib alaninate Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)N)=C1 LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 102000050022 human STING1 Human genes 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 3
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 3
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 3
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 3
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 3
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 3
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 3
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 3
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 3
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 3
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 3
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 3
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 2
- DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N (3z)-5-[(1-ethylpiperidin-4-yl)amino]-3-[(3-fluorophenyl)-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methylidene]-1h-indol-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC1=CC=C(NC(=O)\C2=C(/C=3NC=C(C)N=3)C=3C=C(F)C=CC=3)C2=C1 DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 2
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C(Br)=C1 CBIAKDAYHRWZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 2
- HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(O)C=C1 HOZUXBLMYUPGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010002941 Apallic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003101 Arnold-Chiari Malformation Diseases 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000034577 Benign intracranial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 2
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 2
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000202285 Claravis Species 0.000 description 2
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000000321 Gardner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 2
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 2
- 101000952099 Homo sapiens Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 2
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000018127 Idiopathic intracranial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 2
- 206010022158 Injury to brachial plexus due to birth trauma Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N L-mimosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 201000002983 Mobius syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034764 Peutz-Jeghers syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 2
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 208000007531 Proteus syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032831 Ramsay Hunt syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 2
- XLBQNZICMYZIQT-GHXNOFRVSA-N SU5614 Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC(Cl)=CC=C2NC\1=O XLBQNZICMYZIQT-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006775 Sarcocystosis Diseases 0.000 description 2
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- 201000003696 Sotos syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- 208000031726 Spotted Fever Group Rickettsiosis Diseases 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 2
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940124304 VEGF/VEGFR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000035562 Wallenberg syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022824 amnesteem Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 208000019493 atypical carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 229950005993 brivanib alaninate Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031301 claravis Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000008984 colonic lesion Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 2
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- 201000008632 juvenile polyposis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 208000004343 lateral medullary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 2
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229950002289 mimosine Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000022499 mismatch repair cancer syndrome Diseases 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000005026 persistent vegetative state Diseases 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 2
- 208000001381 pseudotumor cerebri Diseases 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 2
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000002477 septooptic dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229940034345 sotret Drugs 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 201000004284 spotted fever Diseases 0.000 description 2
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 2
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 2
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 2
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 2
- 230000010472 type I IFN response Effects 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1 Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- REEGNIYAMZUTIO-MGSMBCBTSA-N (2s)-2-[[(3r)-3-decanoyloxytetradecanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-decanoyloxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-decanoyloxytetradecanoyl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxyoxan-2-yl]oxypropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCC REEGNIYAMZUTIO-MGSMBCBTSA-N 0.000 description 1
- ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N (2s)-2-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxyoxan-2-yl]oxypropanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCC[C@@H](OCCCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2s)-n-benzyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N (5r)-3-[4-[1-[(2s)-2,3-dihydroxypropanoyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-3,5-difluorophenyl]-5-(1,2-oxazol-3-yloxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C(=O)[C@@H](O)CO)CCC(C=2C(=CC(=CC=2F)N2C(O[C@@H](COC3=NOC=C3)C2)=O)F)=C1 HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N (6s)-2-nitro-6-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine Chemical compound O([C@H]1CN2C=C(N=C2OC1)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 14-methoxy-9-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-9,19-diazapentacyclo[10.7.0.02,6.07,11.013,18]nonadeca-1(12),2(6),7(11),13(18),14,16-hexaene-8,10-dione Chemical compound O=C1C2=C3C=4C(OC)=CC=CC=4NC3=C3CCCC3=C2C(=O)N1CN1CCN(C)CC1 CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPAQRWMRKQCLSD-HTIIIDOHSA-N 2,3-dipalmitoyl-S-glycerylcysteine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CSC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UPAQRWMRKQCLSD-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJCLCLBSGGNKS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-5-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-indazole Chemical compound C=1C=CC(C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2NN=CN=2)=CC=1OCCN1CCCCC1 XDJCLCLBSGGNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N 4,4-Difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-[3-methyl-5-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboximidic acid Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 4-amino-1-[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(CCO)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 WTDWVLJJJOTABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVNHOYNEHYKJG-UHFFFAOYSA-N 8-(2,6-difluorophenyl)-2-(1,3-dihydroxypropan-2-ylamino)-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1=NC(NC(CO)CO)=NC2=C1C=CC(=O)N2C1=C(F)C=CC=C1F ORVNHOYNEHYKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 201000002882 Agraphia Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 101100452478 Arabidopsis thaliana DHAD gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000022316 Arachnoid cyst Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000223840 Babesia bigemina Species 0.000 description 1
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 1
- 206010062804 Basal cell naevus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000046 Beckwith-Wiedemann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 206010004385 Benign neoplasm of prostate Diseases 0.000 description 1
- 206010004433 Benign ovarian tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006032 Borderline ovarian tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010006074 Brachial plexus injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 229940127272 CD73 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000006883 CLOVES syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023442 Cephalocele Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000015321 Chiari malformation Diseases 0.000 description 1
- 206010008513 Child maltreatment syndrome Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000035865 Chronic mast cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 208000010200 Cockayne syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001353 Coffin-Lowry syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000029323 Congenital myotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002847 Cowden syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 description 1
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 241000222718 Crithidia fasciculata Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100031256 Cyclic GMP-AMP synthase Human genes 0.000 description 1
- 101710118064 Cyclic GMP-AMP synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003863 Dandy-Walker Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010071545 Early infantile epileptic encephalopathy with burst-suppression Diseases 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014567 Empty Sella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 208000002403 Encephalocele Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012468 Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007223 Gerstmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031995 Gorlin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000009396 Group II Malformations of Cortical Development Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031797 Harlequin ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019037 Hemihyperplasia-multiple lipomatosis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000889282 Homo sapiens Choline transporter-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001011382 Homo sapiens Interferon regulatory factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001109792 Homo sapiens Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021710 Hyperpigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150057269 IKBKB gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 208000008498 Infantile Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029843 Interferon regulatory factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 208000018650 Intervertebral disc disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 1
- 201000008645 Joubert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010038142 KAI 9803 Proteins 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000006541 Klippel-Feil syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000588 Klippel-Trenaunay-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034642 Klippel-Trénaunay syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 208000005101 LEOPARD Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014161 Lafora myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222734 Leishmania mexicana Species 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010048911 Lissencephaly Diseases 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 201000000251 Locked-in syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 206010050183 Macrocephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010025386 Macrodactyly Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025537 Malignant anorectal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002571 Melkersson-Rosenthal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008948 Menkes Kinky Hair Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027802 Moebius II syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034167 Moebius syndrome Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 206010069681 Monomelic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009433 Moyamoya Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062901 Multiple lentigines syndrome Diseases 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005927 Myosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N N-(5-{[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methyl]sulfanyl}-1,3-thiazol-2-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)C1CCNCC1 OUSFTKFNBAZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001212279 Neisseriales Species 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010052057 Neuroborreliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 208000010708 Noonan syndrome with multiple lentigines Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000020265 O'Sullivan-McLeod syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010053854 Opsoclonus myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000425347 Phyla <beetle> Species 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010036172 Porencephaly Diseases 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010052469 Postictal paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037276 Primitive Peripheral Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102100022668 Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010071019 Prostatic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045717 Proto-Oncogene Proteins c-akt Proteins 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001495403 Rickettsia africae Species 0.000 description 1
- 241000606699 Rickettsia conorii Species 0.000 description 1
- 241000147135 Rickettsia felis Species 0.000 description 1
- 241000606697 Rickettsia prowazekii Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000606726 Rickettsia typhi Species 0.000 description 1
- 206010061495 Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038122 S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteine Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 1
- 206010039484 Sarcocystis infections Diseases 0.000 description 1
- 241001473628 Sarcocystis suihominis Species 0.000 description 1
- 208000000729 Schizencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000033995 Septo-optic dysplasia spectrum Diseases 0.000 description 1
- 229940121742 Serine/threonine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002108 Shaken Baby Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010064387 Sotos' syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 201000010829 Spina bifida Diseases 0.000 description 1
- 208000006097 Spinal Dysraphism Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000005716 Subacute Combined Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001523006 Talaromyces marneffei Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000224557 Trypanosoma brucei brucei Species 0.000 description 1
- 241001442399 Trypanosoma brucei gambiense Species 0.000 description 1
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 1
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 1
- 241000223099 Trypanosoma vivax Species 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010049644 Williams syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 208000021096 adenomatous colon polyp Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 1
- 208000011916 alternating hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940004511 androxy Drugs 0.000 description 1
- 206010002320 anencephaly Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012948 angioosteohypertrophic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034014 antimycobacterial agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000031375 autosomal dominant myotonia congenita Diseases 0.000 description 1
- 201000001286 autosomal recessive congenital ichthyosis 4B Diseases 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 description 1
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 1
- ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N bedaquiline fumarate Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N bms-184476 Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OCSC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 201000006431 brachial plexus neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 1
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N capravirine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1SC1=C(C(C)C)N=C(COC(N)=O)N1CC1=CC=NC=C1 YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008230 capravirine Drugs 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000025046 carcinoma of lip Diseases 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 1
- 229950009017 cemadotin Drugs 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009885 central pontine myelinolysis Diseases 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N chembl3137320 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]([C@H](N1)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=NNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 201000004677 childhood cerebellar astrocytic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008522 childhood cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- OHNBIIZWIUBGTK-NYPSMHOZSA-N cid_23581792 Chemical compound O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 OHNBIIZWIUBGTK-NYPSMHOZSA-N 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N ciluprevir Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(O)=O)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)OC)C(=O)OC1CCCC1 PJZPDFUUXKKDNB-KNINVFKUSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229940060799 clarus Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 1
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940052372 daunorubicin citrate liposome Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940063223 depo-provera Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XNHZXMPLVSJQFK-UHFFFAOYSA-O dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 XNHZXMPLVSJQFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- OAIHMBRTKDWZQG-WFVUJJAZSA-L disodium;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-[bis(2-chloroethyl)carbamoyloxy]-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OAIHMBRTKDWZQG-WFVUJJAZSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 1
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940075117 droxia Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010058319 dysgraphia Diseases 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N ethyl n-[(2s)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229940002006 firmagon Drugs 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000198 fluorescence anisotropy Methods 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 1
- SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N gtpl8173 Chemical compound C12=CC=C(CSCC)C=C2C2=C(CNC3=O)C3=C3C4=CC(CSCC)=CC=C4N4C3=C2N1[C@]1(C)[C@@](O)(C(=O)OC)C[C@H]4O1 SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N 0.000 description 1
- 229940083461 halotestin Drugs 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013010 hypopharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 1
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- WXNQMDPKECZMAO-ASGAITCASA-N kai9803 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WXNQMDPKECZMAO-ASGAITCASA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 description 1
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000014817 lissencephaly spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006116 lymphomatoid granulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007282 lymphomatoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100352 lynparza Drugs 0.000 description 1
- 108010051618 macrophage stimulatory lipopeptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940052202 myambutol Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940027817 mycobutin Drugs 0.000 description 1
- 208000017869 myelodysplastic/myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001020 neural plate Anatomy 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002040 neurosyphilis Diseases 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127082 non-receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 201000008016 ovarian benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010302 ovarian serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 1
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002820 pancreatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030314 papillary cystic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000009612 pediatric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 208000037955 postinfectious encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229940087661 priftin Drugs 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940076155 protein modulator Drugs 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 229940063222 provera Drugs 0.000 description 1
- 208000022074 proximal spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025644 recurrent pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229940046939 rickettsia prowazekii Drugs 0.000 description 1
- 229940075118 rickettsia rickettsii Drugs 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229940063639 rifadin Drugs 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N rucaparib camsylate Chemical compound CC1(C)[C@@H]2CC[C@@]1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2.CNCc1ccc(cc1)-c1[nH]c2cc(F)cc3C(=O)NCCc1c23 INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 208000005893 serous cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940048026 sirturo Drugs 0.000 description 1
- 201000002060 skeletal muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 201000000267 smooth muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOAUAOBUGFYWMK-UHFFFAOYSA-M sodium;propanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCC([O-])=O HOAUAOBUGFYWMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940055944 soliris Drugs 0.000 description 1
- 229940034810 soltamox Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000034223 susceptibility to 2 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N sutezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCC1 FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002025 tabes dorsalis Diseases 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 1
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- ODKYYBOHSVLGNU-IAGONARPSA-N terizidone Chemical compound O=C1NOCC1\N=C\C(C=C1)=CC=C1\C=N\C1C(=O)NOC1 ODKYYBOHSVLGNU-IAGONARPSA-N 0.000 description 1
- 229960003457 terizidone Drugs 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N tifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025358 tongue carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940035307 toposar Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
Description
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Модуляция врожденной иммунной активности путем агонизации или антагонизации рецепторов распознавания паттернов (PRR) имеет огромный потенциал для клинических применений как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими фармацевтическими или биофармацевтическими средствами. Область применений варьирует от облегчения аутоиммунных нарушений посредством иммуносупрессии до лечения солидных и гематологических злокачественных опухолей путем стимуляции врожденного противоопухолевого иммунитета, а также применений в противовирусной терапии или в качестве адъюванта для вакцин.
Одним из PRR, участвующих в эффективной активации антигенпрезентирующих клеток (АРС), является стимулятор белка генов интерферона (STING). STING представляет собой эволюционно консервативный цитозольный PRR, который является частью оси cGAS-CDN-STING. Аберрантная dsDNA в цитозоле, как следствие клеточного стресса, вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции, неудачного митоза или фагоцитоза, распознается ферментом cGAS, который синтезирует неканонический циклический динуклеотид (CDN) 2'3'cGAMP. 2'3'cGAMP связывается с димером STING и стабилизирует его, что приводит к активации IRF3 и NFkB и синтезу интерферона I типа. Белок STING играет важную роль во врожденных клеточных реакциях на вирусную инфекцию и в аберрантном накоплении цитозольной ДНК как в целевых клетках, так и в отвечающих врожденных иммунных клетках. Плейотропные эффекты активации STING зависят от типа клеток и контекста. Например, чрезмерная стимуляция Т-клеток и В-клеток посредством STING приводит к проапоптотическому фенотипу, тогда как в миелоидных клетках активация STING повышает IFN I типа и провоспалительные цитокины без усиления апоптоза.
Полученная из опухоли dsDNA фагоцитируется резидентными дендритными клетками (DC), что стимулирует ось cGAS-CDN-STING и активирует DC, приводя к миграции в лимфатические узлы и, в конечном итоге, к пролиферации антиген-специфических CD4 + и CD8 + Т-клеток. Этот процесс и сопутствующий ответ IFN I типа часто отсутствуют в опухолях, в которых отсутствует инфильтрат Тклеток, что подчеркивает потенциал агонизации STING для прямого воздействия на механизм избегания, используемый этими опухолями. Хотя некоторые лиганды, полученные из CDN, продемонстрировали доклиническую перспективу в качестве агонистов STING, их относительно большая молекулярная масса и полярность ограничивают их применение для внутриопухолевой инъекции. Более того, связывание и активация/ингибирование цитозольного белка STING ограничиваются in vivo проницаемостью клеточной мембраны. Кроме того, несмотря на их терапевтическую эффективность посредством системного введения (i.v. или i.p.), ранее идентифицированные низкомолекулярные агонисты STING DMXAA и СМА проявляют видовую селективность, что делает невозможным их применение в качестве терапевтических средств для человека. Таким образом, существует потребность в активных у человека низкомолекулярных модуляторах STING для применения в качестве эффективных терапевтических средств. Настоящая заявка решает эту проблему. Новые соединения в соответствии с настоящей заявкой преодолевают ограничения лигандов, полученных из CDN.
Краткое описание настоящего изобретения
Согласно одному аспекту заявка относится к соединению формулы I
Zl (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой C(Rx)2 или отсутствует;
каждый Rx независимо представляет собой Н, СН3, CF3, CF2H или F, или два Rx вместе образуют =O;
Z1 представляет собой (C(Rz)2)p-T1;
р представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый RZ независимо представляет собой Н или С1-С4 алкил;
T1 представляет собой C(O)ORb C(O)N(RQ2, C(O)NHS(OERs, C(O)NHORb C(O)NHOH или C(O)NHCN;
RS представляет собой Rb C3-C8 циклоалкил или С6-С10 арил, где циклоалкил или арил необязательно независимо замещен одной или несколькими С1-С4 алкильными группами;
каждый R1 независимо представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
m представляет собой 0, 1 или 2;
- 1 044594 каждый Y независимо представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, CN,
ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил) или Q-T, где алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из
ОН, N3, галогена или O-(C1-C6 алкил);
n представляет собой 2, 3 или 4;
каждый Z независимо представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, CN, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил) или Q-T, где алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, N3, галогена или O-(C1-C6 алкил);
каждый Q независимо представляет собой связь, NH, N(C1-C3 алкил), О, S, Q', NH-Q', N(C1-C3 алкил)-Q', O-Q' или S-Q';
каждый Q' независимо представляет собой одну или несколько C(Rq)2, C(Rq)2-C(Rq)2, CRq=CRq или С=С углеродный линкер;
каждый Rq независимо представляет собой Н или С1-С3 алкил;
каждый Т независимо представляет собой С(О)-С1-С6 алкил, C(O)O-C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкенил, гетероциклил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, С6-С10 арил или гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, где циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими RT;
каждый RT независимо представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, ОН, галоген, O-(C1-C6 алкил), O-(C1-C6 галогеналкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2или NHS(O)2-(C1-C6 алкил); и причем соединение формулы I замещено Z по меньшей мере в 3-положении и в 4-положении, при условии, что соединение не представляет собой о
Согласно другому аспекту X представляет собой C(Rx)2.
Согласно другому аспекту каждый RX представляет собой Н.
Согласно другому аспекту два RX вместе образуют =O.
Согласно другому аспекту каждый RZ представляет собой Н.
Согласно другому аспекту T 1 представляет собой C(O)OR1 или C(O)N(R1)2.
Согласно другому аспекту T1 представляет собой C(O)OR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHS(O)2Rs, C(O)NHOR1, C(O)NHOH или C(O)NHCN.
Согласно другому аспекту каждый R1 представляет собой Н. Согласно другому аспекту m представляет собой 0 или 1.
Согласно другому аспекту по меньшей мере один Y представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), S-(C1-C6 алкил), S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или Q-T, где алкил, алкенил или алкинил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, N3, галогена или О-(С1-С6 алкил).
Согласно другому аспекту по меньшей мере один Z представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, CN, ОН, O-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), S-(C1-C6 алкил), S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, где предпочтительно по меньшей мере один Z представляет собой галоген.
Согласно другому аспекту Q представляет собой NH, О, S, Q', NH-Q', N(C1-C3 алkил)-Q', O-Q' или SQ'.
Согласно другому аспекту Q' представляет собой C(Rq)2-C(Rq)2, C(Rq)2 или CRq=CRq.
Согласно другому аспекту Т представляет собой циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил или циклооктенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими RT, или где Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или гетероарил, содержащий один или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими RT.
Согласно другому аспекту соединение формулы I5a1, I5b1, I5c1 или I5d1
- 2 044594 или его фармацевтически приемлемая соль, где R' представляет собой Н или метил, где X, Y и Z имеют значения, указанные в п.1.
Согласно другому аспекту R' представляет собой Н, Y представляет собой трет-бутил в 6положении, один Z представляет собой Cl в 3-положении, а другой Z представляет собой либо S-CH3 в 4положении, либо О-СН3 в 4-положении.
Согласно другому аспекту соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно другому аспекту заявка относится к способу модуляции стимулятора белка генов интерферона (STING), причем способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции.
Согласно другому аспекту заявка относится к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции при модуляции белка STING, или при лечении или предупреждении заболевания, вызванного или связанного с экспрессией, активностью и/или функцией STING, или связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING.
Согласно другому аспекту заявка относится к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции при изготовлении лекарственного средства с целью модуляции белка STING или для лечения или предупреждения заболевания, вызванного или связанного с экспрессией, активностью и/или функцией STING или связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING.
Согласно другому аспекту заявка относится к набору, содержащему указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию и инструкцию по применению.
Согласно другому аспекту заявка относится к применению соединения в качестве лекарственного средства с целью модуляции белка STING или для лечения или предупреждения заболевания, вызванного или связанного с экспрессией, активностью и/или функцией STING или связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING, выбранно
- 3 044594 го из группы, состоящей из
| № соед. | Структура | № соед. | Структура |
| F О | О CI | ||
| 1 | ОН | 2 | ОАА - VH О |
| 0 1 | О | ||
| 3 | V О | 4 | оАи V О |
| О | |||
| 6 | сСо. ун О | ||
| О | |||
| 8 | сАо Cl ^он О | ||
| О | |||
| 9 | гдАп U ΙγΟΗ О | ||
| О | О | ||
| И | гАо HV о | 12 | гАо HO^J Cl О |
| о | 0 1 | ||
| 13 | HO^J Cl О | 14 | jOljo VH 0 |
| О | 0 Cl | ||
| 15 | аАи V о | 16 | jC0i5 YH 0 |
- 4 044594
| 18 | Q CO | о /о VH о | ||
| 0 | 0 | Br | ||
| 19 | χΑη | 20 | Гд | ώ |
| HO^J Cl | 1 | он | ||
| П 0 | II 0 | |||
| СА | о | |||
| 22 | γ | VSn | ||
| Оон | ||||
| II О | ||||
| AA f? | 0 | |||
| Y | ||||
| 23 | 24 | 1 II J | ||
| 0°H | ||||
| он | II 0 | |||
| 0 | ||||
| О | ||||
| аАа | ΤΊΓ1 | |||
| 25 | 26 | Γ | ||
| 0° | ||||
| АА | Or | |||
| он | OH | |||
| 0 | 0 | |||
| ΓΫΧ | An | |||
| 27 | χΥ<Υ | 28 | ||
| ίΥ ΐ к^он | U 1 | A | ||
| 0 | 0 | |||
| 0 π | 0 | |||
| Cl ХХн | Πι | |||
| 29 | C^^v/NX^\XCH3 н Ίτ η | 30 | сДХ | |
| ΥΥΑχΑ | Cl 1 | Y° | ||
| 0 | OH |
- 5 044594
| 31 | 0 F C! ί^Ο ОН | 32 | А χςφ 0 Хн, |
| 33 | А О | 34 | О /°\ /Ν\ /СНз нс О |
| 35 | О СН3 ΗΟ·^^| о сн3 | 36 | д ψζν F О |
| 37 | С07“ С| он | 38 | О Cl |к^он лд О |
| 39 | ^зёо φ он | 40 | |/\| О V он |
| 41 | сн3 Сбск^' φ он | 42 | С0%Х он |
| 43 | /СН3 0 ССТ ^ЭН^ |
- 6 044594
| 44 | 0 ХдЛ V | Cl 'У#*Х)Н Cl | 45 | c O=< Z-' суs |
| 46 | 0 хС Ύ | Cl уд Ii । | 47 | 0 \ rxVx Xy^^'N'^^'xi 0 |
| ο | Cl X/C! | О 0 | ||
| 48 | cQ V он | J | 49 | ίχΤΊ HO? °' 0 |
| 0 | ||||
| 50 | С' | Cl | 51 | C0Q OH |
| о | о | |||
| 52 | oxi 0 | Y^Br Cl | 53 | χΥχι °? О |
| 54 | g 0н^у7 /=° Q yy | 55 | о (~\~4 '—-Ζ. /=° Q у7 | |
| 56 | о οό V OH | Cl Ψ Cl | 57 | о о о ° >=<Z^-o о ° |
- 7 044594
| 58 | .ο \ ^=° Q v) о | 59 | Q jC00l η ί 1 O^J Cl OH |
| 60 | Q_ □ + о X \ / \ '—z Wo | 61 | 0 fVVy kJ °yj Cl OH |
| 62 | b | 63 | 0 ^xxbcx HOyJ Cl 0 |
| 64 | о 1 HO^ c, о | 65 | о 0-7° W з: \ / \ '—z /=° Q yj Q |
| 66 | τι О 1 —z\ /^° 2Уу -П | 67 | Χ<==<^Ν'/γ<;^'ΟΙ °4|J θ1 OH |
| 68 | Q^J Cl OH | 69 | 0 xxbci 1 HO.___) Cl 1 I |
| 70 | j о ° \ /—\ >—z /=° Q y7 —z \ | 71 | 0 X^0Ck 1 HO. J Cl I |
- 8 044594
| 72 | HO.J CI τ | 73 | ΓΊ 0 cj0O χ^ο он |
| 74 | ^ΧΤο | 75 | ο ° \ /ζ ο лу_ |
| χ^ο он | Vой ο | ||
| 76 | ΧΧ 0 ^^ΤΎΤΧ Ϋ | 77 | ο 5 λΧ —ζ γ=ο Ο |
| 78 | 0 XX XI к | 79 | 0 χΧχΧ Br'x^^^N'Xyi^'CI ϊ |
| 80 | П [/ j? ΥΤΥΊ Ϋ | 81 | 0 ΑΧίΑ 1 HO^J Cl I |
| 82 | ο / θ 1 —\ /=° Ω yj | 83 | о ο/Q, ν |
| 84 | ο-A Ο 1 '—χ/° | 85 | хххх V “ 0 |
- 9 044594
| Il Ί II 1 | Γϊ*ΥΊ | ||
| 86 | |l ,1 II 1 X | 87 | L II 1. I| S^° OH |
| П | 0 | ||
| о | |||
| 88 | lXjCi | 89 | till \=#^Ν'Χγ^Ο |
| >3| X ' | X | ||
| 0 | |||
| 90 | X | 91 | ιΛι ΗΟχγ^ θ1 । 0 |
| о | 0 | ||
| 92 | ΓΥΤΥ % | 93 | 1° φ> LL |
| о | 0 | ||
| 94 | ХХ*Х1 HO^ i 0 | 95 | ntxx X |
| 1 ° | iYYl | ||
| 96 | Υχχΐ нсу? ίΓ°' | 97 | till HO? °' 0 |
| о | 0 | ||
| 98 | ΓΥχΙ HV о | 99 | ccn \ί<ί^Ν'^η:ίί^' V |
- 10 044594
| 100 | О ΟχΟι °<γΧ θ' он |
| 104 | о Q0Cl °γ^ ' он |
| 106 | 0 oia <М ill 1 Ν он |
| 108 | 0 адЛ Ν |
| 110 | 0 α/Χφς Η θγ1 θΓ он |
| 101 | о сАп “Цх Cl |
| 103 | 0 qAqi |
| 105 | Гу-о ° \ ζ—\ Η Ν \ / X \ )—ζ ' \__/ τ |
| 107 | 0 C0C1 1 Cl он |
| 109 | Χάν HO^J Br I |
| 111 | 0 ж 1 ΗΟγ^ Br |
- 11 044594
| 112 | О ίΤιΦ HO^J Br 0 | 113 | θ/° О I \ / \ '—ζ 5=0 |
| 114 | 0 ΓΥΎΊ \--' °чТ Cl OH | 115 | о сТ1 |
| 116 | 0 oT?” | 117 | О о xVSq |
| 118 | rL q+ ZI ό | 119 | нФ '—z /=° оф) |
| 120 | о ΓΤ τ τ ОН | 121 | о XjTXji но. J Cl I |
| 122 | СлГДх X1 | 123 | 0 jC0C1 7. |
| 124 | аоД% °ЧрГ Cl он | 125 | ο~θ °=\ H—\ pT О |
- 12 044594
- 13 044594
- 14 044594
| ОН | 0 | ||
| Cl 1 1 н | |||
| 150 | 0ауо | 151 | 00 |
| 0 | т 0 | ||
| О | О | ||
| г/ΥΊ | |||
| 152 | ^/^ΑΛΛ, | 153 | и^Ч00«АДа |
| ΙΑ HO^ Cl | FAA ΗΟγ^ Cl | ||
| О | О | ||
| О | О | ||
| π/ΥΊ | ίΑΤτΊ | ||
| 154 | ^АА/Акс| | 155 | Cl .-. X. JI L. JI >< жу N Cl |
| „ДЭ о | M « | ||
| О | 0 | ||
| О | 0 | ||
| 156 | ιίΎθγΑ | 157 | дчщОбЭ. < N Cl |
| СД> «у1 о О | 0 H<0 ° Λ T | ||
| о | ^v. | ||
| 158 | 159 | <0000 | |
| Q ν “ | HV ° | ||
| Н3С СНз о | 0 | ||
| 0 _ 1 _ | 0 | ||
| АХХА | A xxxx | ||
| 160 | /WsAA, | 161 | A000 |
| АА а с| | U i | ||
| Н3С |] О | II 0 |
- 15 044594
- 16 044594
| 172 | 0 χχ α он | 173 | Хи Вг у^ Г Yj НО^^О YY |
| 174 | Cl сн3 сн3 ΧχΧ' О | 175 | - Л 9 Аут 0 |
| 176 | О Вг <ΌΗ н г At?» О | 177 | Υ^Υ ОН |
| 178 | О 00Qu. V о | 179 | joio, НО. >< СНз О |
| 180 | О НО. Л. СН3 О | 181 | αχΰχ Υ α 0 |
| 0 | Χν> | ||
| 182 | /^ХЛ XI Xt^^Xr ° ΗΝ-Ν НО J CI О | 183 | σγΥ О |
- 17 044594
- 18 044594
- 19 044594
| 208 | xkv I Vе 0 |
| 210 | /Нз / CH, • V 0 |
| 212 | 0 0 |
| 214 | ci γΗ M^0H 0 |
| 216 | Aox a V 0 |
| 218 | .JQ&1X α V 0 |
| 209 | / ъг V OH |
| 211 | 0 oX V 0 \^f F |
| 213 | CI L^OH <Дон о |
| 215 | 0 AA' “ 0 |
| 217 | χώχο ο φ„ О |
| 219 | Фе 0 |
- 20 044594
| 220 | χάΧχ %нА°Н 0 | 221 | хУсот α V 0 |
| 222 | 0 °ЛТ | 223 | Χ?τΧ 0 |
| 224 | 0 CH3 °X| 0 CH3 | 225 | 0 -φΟό^ СН3 HO^J О^^СН, 0 сн3 |
| 226 | ΗΝχΧ Ηγ %нз 0 | 227 | I у--Ζ xh '—Z /=° I / w Ω |
| 228 | 0 4C0y. CH3 H0\^ 0 | 229 | 0 00Q но\Х т ? 0 сн3 |
| 230 | 0 οόςχ H°^J H cUNH 0 | 231 | χΰχ,. 0 |
- 21 044594
| 232 | 0 ΛΧιχ. 0 |
| 234 | 0 0 |
| 236 | V 0 |
| 238 | 0 |
| 240 | СИз У У \-α Cl НА 0 |
| 242 | 0 УУО V / f Y 'СИ, О |
| 233 | Лил ° L /Он СНз П о |
| 235 | ,ςάχο, X у»п 0 |
| 237 | О но J оч |
| 239 | О |
| 241 | О ,χύλ / /Г ν ci ν О |
| 243 | οάχ V fl |
-22044594
| 244 | О оЛо. HV °-о | 245 | О зОбОз 1 НО^ о |
| 246 | s О °К / \ \=о ,°-0 | 247 | о оЛоз HV °Y] О ι—1 |
| 248 | о οοόα °\ о | 249 | о ° Χ^Λθι о но^б ^° о |
| 250 | о fyi xx5q н но^ О^ о | 251 | и Q-°z 0 \ /z А /=\ /=° С( ° ZI 0 и |
| 252 | и 0° ° \ ΖΑ )=/ >=о О ° 0^ | 253 | /—° ч° '-Z \=О о' |
| 254 | о зоЛо. но^^ °^ о | 255 | и 6”° ° \ ZA /=( /=° О ° С-О |
| 256 | и бю ° \ /ΖΑ /=\ /=° О ° | 257 | ОЧ' / HN'S''O О &.хЗХ± Н С1 о |
- 23 044594
- 24 044594
| 272 | О HV °η ° ill | 273 | О οΛωχ НОХ % ° |
| 274 | о H.N-M o. о | 275 | о h2n^jO0Ql 2 A| N Cl СР ноу о. О |
| 276 | о jO0QD Cl NN N ^s *Ύ°Η H О | 277 | О Xjdbcx Cl ^о ^ОН О |
| 278 | О jO0O< Cl ^O ^OH о | 279 | О /оЛОи ^s он О |
| 280 | о ХзЛиХ cy Sr°H О | 281 | о хэЛсх s- VH 1 о |
| 282 | О ХиЛиХ ° ун 1 о | 283 | о Χ^όΟι ΗΟηί^ ^° о |
| 284 | о |ЦЛсх HV r° ° | 285 | о υθΛθί ΗΟγ^ C< ° о |
- 25 044594
| 286 | π 12 о Η °Κ / \ ^ζ \=Ο /°-0 η | 287 | О O0Q ν οι HV °YX 0 |
| 288 | 0 γ^Ν'γΐΙ 1 O^J CL ОН ' | 289 | °=( νχ z V=° ο |
| 290 | 0 H°Y^ Sy О ' | 291 | 0 π·θδαο /S k^OH н 0 |
| 292 | О jO0lX >q Cl kyOH Η О | 293 | о /— Z \=О °\ g уЭ z: z ь |
| 294 | О ηάχ ci ν Ох куОН о | 295 | О сфо но? g |
- 26 044594
| 296 | 0 | 297 | Н HO^J °х 0 |
| 298 | 0 αΦ. Οχ Η °χ 0 | 299 | О χτγχ Х ЗГ Cl Н ноу^ °х О |
| 300 | 0 λΦα Η НОу^ °\ 0 | 301 | О Жхо Ж н О |
| 302 | 0 Ж V °Ί ο Ж но | 303 | 0¼. V °η 0 > |
| 304 | 0 jf/lX ci ητ N s ун 1 0 | 305 | О χΐ χΗ О |
| 306 | 0 ГЙХ о ун 1 0 | 307 | О jO0Cl Cl ηρ /N χΗ 1 О |
| 308 | 0 гйх ci ητ N 0 | 309 | О jOOlI ci /S Ιγ,Η О |
| 310 | °Ч /А ° ° | 311 | О jOuQ ^^^N^Y^CI HY °4 0 X |
| 312 | 0 oCqci но? °5 ° сА | 313 | о r-Z \=О ° \ )=4 § о |
| 314 | о он оф, Ж о. 0 | 315 | О оЖ X ох О |
- 27 044594
| 316 | 0 аХС HV °' 0 | 317 | 0 /χΧΧ/^χΟΗ XX XX/ CI ρρ Ο\ Χ°Η 0 |
| 0 Ха JuL· | θ I ζΧ\/4/Ν\ IX 1X , | ||
| 318 | α Ν γ ох к^он 0 | 319 | CI ° рон 1 0 |
| 0 ί 111 , | 0 jXCXX | ||
| 320 | οι'Υ^^γ 0. Цон 1 О | 321 | ci ηρ м ХхХч X 0 1 |
| 322 | О ιΧΧι Cl 0 1 0 | 323 | 0 οόα HV °ί 0 нох |
| 0 | 0 | ||
| 324 | χΑχ Ci y Ν px χΝχ k^OH 1 О | 325 | /ОАх Cl N A |
| 326 | О χΑι ν γ ci oY X. он О | 327 | 0 XXxX pXci 1 HO^ 0 о HOX |
| о | 0 ίΧΛιΑ | ||
| 328 | CCXci V °ί 0 он | 329 | V э 0 > OH |
| 330 | 0 O0Q ν ci н0? Ь ° Ό 1 | 331 | 0 coa HY л 0 ΌΗ |
| 332 | 0 .£α.η χΝχ Ι^ΟΗ Η 0 | 333 | 0 £00 Cl 4Γ N γ Οχ /° YH 0 |
| 334 | 0 ίΧο Λ VH 0 | 335 | 0 οχα A V 0 |
- 28 044594
| 336 | О CI N N ό / | 337 | 0 jOuCl λ Cl N N sx ''γΟΗ H 0 |
| 338 | О χΛχ Cl ^f N ° Uk J N | 339 | 0 X/XX Cl N ox 1 H w 0 |
| 340 | 0 Хл /Νχ lyO H OH | 341 | 0 Жал XNX lyO H OH |
| 342 | 0 /Nx OH | 343 | 0 FW /X Цо OH |
| 344 | 0 toxx γ n /N\ OH | 345 | 0 χάχ /Νχ ОН |
| 346 | 0 1 οάχ H°? °' 0 | 347 | О „Ха. Мг О О |
| 348 | 0 Ci y N °' MA ο δ | 349 | О хХхх °' О О |
| 350 | 0 X 0 0 | 351 | О хХхх, а N J Ху °° XX |
| 352 | добр, °·γ^ Cl HN. ,0 ,s 0 4 | 353 | О oto. n Cl Η 1 Cl hoV О |
или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому аспекту заявка относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
| № соед. | Структура | № соед. | Структура |
| 1 | F О όόο ОН | 2 | О CI С00 V о |
- 29 044594
| 0 1 | 0 | ||
| ΐίΑΔΔ | αΛπ | ||
| 3 | Н ,1 II J VH | 4 | Г N. Л ЛГ х°н |
| II 0 | II О | ||
| О | |||
| 6 | сОа VH | ||
| II О | |||
| О | |||
| 8 | сАо Cl А^ОН | ||
| т О | |||
| 0 | |||
| ρΛπ | |||
| 9 | H .1 II J U X°H | ||
| II 0 | |||
| 0 | О | ||
| AAA | γΔΔα | ||
| И | II .1 II J | 12 | л лг л л |
| HV | HO^J Cl | ||
| II о | т О | ||
| о | 0 1 | ||
| aAa | ί^ΔίΊ | ||
| 13 | Г Л^ Ji ноД Cl | 14 | Л ЛГ Л Л ΔΟΗ |
| П 0 | П о | ||
| 0 | О CI | ||
| 15 | jAAl | 16 | ллАлА |
| VH | Х°Н | ||
| II 0 | II О |
- 30 044594
| 18 | ГО | ||
| 19 | 0 οΑο. НХ^ Cl 0 | 20 | О Вг сАА Хн 0 |
| 22 | о /О О χζ х °х А=\ ° W | ||
| 23 | χχ 1^0 он | 24 | <х 0 хиАо А 0 |
| 25 | 0 хСо Ci a он | 26 | Q у5 o=\ /z— XX 0/ |
| 27 | 0 хАо U 1 ^он 0 | 28 | oAc о |
| 29 | 0 CI Yxr 0 | 30 | 0 Y ci γ° OH |
- 31 044594
| 31 | 0 F C! L^.0 ОН | 32 | ^Агт 0 °\ СН3 |
| 33 | д UyU 0 | 34 | д /О /ϊχ XN\ /X /С,Ь и с OQQ О |
| 35 | 0 СН3 НОХ| ^Агт о сн3 | 36 | д ΟζΑΤ F О |
| 37 | Ут/' С| он | 38 | 0 CI [Х^ОН h3A)Qu О |
| 39 | L 0 ^Ό0Ο он | 40 | CXX03 он |
| 41 | сн3 оАХ^ o^^^J он | 42 | С0хУ, он |
| 43 | /СН3 О аХг^ ^ОН^ |
- 32 044594
| 44 | hcqJ ci Y | 45 | Ο ο^Λ /—/=° γ ο |
| 46 | 0 χΑΫΥ HV Cl 1 о | 47 | ΛΛ ° Ύ> |
| 48 | ογ Q 1 /° Q-o | 49 | A 0 (γΥΥ ΗΟγ-J θ1 0 |
| 50 | ρΥγ, v °%A θ1 он | 51 | 0 сАп Ά |
| 52 | ώ Ία а | 53 | ё (Λ '—ΖΖ /=° ο |
| 54 | ό ° ΑΑπ 0 | 55 | Ύ |
| 56 | Ο CI «Υ | 57 | 0 oiof V он |
- 33 044594
| 58 | ° >=<HWo О ° | 59 | αχό?. H w ί' он |
| 60 | o=Z z—\ | 61 | 0 ΧΎ\ί kJ °yJ θ1 OH |
| 62 | Q °4 W '—z /=° - yy | 63 | Q J M '—z /=° Q yj |
| 64 | / —H / o/° О ^ZZ bo Q yj | 65 | о xJxx OH |
| 66 | O=( Z < \ / \ X () o^° LL | 67 | II 0 |
| 68 | JVo / О 1 '—z /=° | 69 | / —z J J '—z \=o Q yj —z \ |
| 70 | \ z— yCo ° \ z—\ о | 71 | / —z J '—z /=° Ω yj |
- 34 044594
- 35 044594
| 86 | f YT J V о |
| / о | |
| |l J II 1 Ϊ ’ | |
| 90 | ЛЛ Cq |
| 92 | Ул °0/ζχ т о °^° |
| 94 | ° о ° \ /\ '—z Wo owQ |
| 96 | ° O— ° \ /\ '—z Wo о^У) |
| 98 | о J Q '—z Wo yj |
| 87 | О /—z /X ° ъ У) |
| 89 | ш Λ γ '—ζ /=° |
| 91 | θ-ο ο=\ Η—\ Q ?° Ο |
| 93 | 0 γτ*γχ HO^^J Cl о |
| 95 | 0 χχΥι O-^^W^N^y'^'CI ϊ |
| 97 | ΟΛΥ HO^J Cl τ |
| 99 | лу_ ο=\ /ζ—\ Ο £ |
- 36 044594
- 37 044594
- 38 044594
| 126 | 0 |
| 128 | Π о_/ СА 1 —\ /+° |
| 130 | он Br OQO 0 |
| 132 | 0 A Нзс снз он |
| 134 | 0 но—11 ci η сн3 АА 0 |
| 136 | 0 αΑ (KJ /Ν\ V Η3υ %Η3 ОН |
| 127 | ο ο-7° W 1 —\ /=ο |
| 129 | ο \ ΑΑ^ Ν ν 1 Η Η0^ Cl 0 |
| 131 | 0 Αο ”-· 7“ 0 |
| 133 | 0 сн3 .Αό'“ ” 7“ 0 |
| 135 | 0 CI [^^ΟΗ uQOCf 0 |
| 137 | 0 хЛсх с„ crA^N^AA^s^43 7 0 |
- 39 044594
| 138 | γ \ ΖΙ Ο V ο=\ /ζ— η |
| 140 | Υα,σ' α Ϋ 0 |
| 142 | 0 — y^ ci “J 0 |
| 144 | 0 X 0 |
| 146 | 0 οόχ α 0 |
| 148 | 0 нс Л Η |Γ 0 |
| 139 | 0 н Α ? η/\η3 У |
| 141 | он с^уА, 0 |
| 143 | у 0 |
| 145 | 0 CH3 HO^J Cl 0 |
| 147 | YijY он |
| 149 | 0 HOX^X| Cl x xxxj 0 |
-40044594
- 41 044594
- 42 044594
| 172 | 0 1^ ηόύ Cl Ν α χ° он | 173 | о \ 71 \=/ Хо |
| 174 | Cl сн3 сн3 щУ'·' 0 | 175 | , Л? чухг 0 |
| 176 | •А· 0 | 177 | Ω ? Ул /—z\ /=о |
| 178 | 0 V 0 | 179 | ...ηδα. НО. СНз О |
| 180 | 0 но Ϊ СНз О | 181 | αχάχ. V α 0 |
| 182 | HN^N НОхХ с| О | 183 | хХу· 0 |
- 43 044594
- 44 044594
- 45 044594
- 46 044594
- 47 044594
| 232 | 0 0 | 233 | ,χάλΌ °Y 0 |
| 234 | ,ςόχ.· 0 | 235 | ,ςώχο., Vn 0 |
| 236 | V n 0 | 237 | o5% но J o4 i '0 |
| 238 | 0 | 239 | .Yc% 0 |
| 240 | CH3 ___ A 0 | 241 | 0 0 |
| 242 | 0 φθόθ< F yr V %l YY H0\ J °\ z F Y СНз 0 | 243 | 0 00% V у |
- 48 044594
- 49 044594
- 50 044594
- 51 044594
| 286 | О От гОФСХ о^/н HO^J TF s | 287 | 0 οάγ V °УА 0 |
| 288 | 0 иОГо γ ν γ ci 1 o^J 0 он 1 | 289 | О πύα, Ύό |
| 290 | изЦ 1 ΗΟγ4 θγ ο 1 | 291 | О /S к^ОН н 0 |
| 292 | 0 X к^он Η 0 | 293 | О XjAqo Cl ХО к^он н О |
| 294 | 0 γάχ οχ φ0Η 0 | 295 | о Q0Q ν ci Ύ J |
| 296 | 0 οάλ V °-ώ 0 ό | 297 | δχύα Н ноу^ °х О |
| 298 | 0 ςχ.οΧι0 Οχ Η ΗΟ^ οχ 0 | 299 | О jOhO. ΧΝ ηβ Cl Η Η0-γ^ θχ О |
| 300 | 0 лхйх Η HO^J °\ 0 | 301 | О ο£0ΧΟ HV н О |
| 302 | 0 οοα, ? °Ί ο χΉ но | 303 | οάλ V °Ί ° \ |
| 304 | 0 jQTCk ci πΓ N s Цон 1 О | 305 | 0 .τ° ν φ>Η 0 |
- 52 044594
| 0 | 0 | ||
| Γ II II J | |||
| 306 | αγΝΛΛ/ ° ун 1 0 | 307 | II II /L ClYY ,N ^OH 1 0 |
| 0 | 0 | ||
| υΔα | I II II 1 | ||
| 308 | /кх Jk. ci n | 309 | Cl ηΥΝ'^^ΒΓ |
| /Nx ^он | /S ly>H | ||
| 0 | 0 | ||
| 0 | 0 | ||
| 310 | о | 311 | jOuOl -^^Ν'γ4 a HV л о Чч |
| 0 | Xo 0 | ||
| ИгЛа | ιΥΥι | ||
| 312 | L II II V °Ί ° <A | 313 | χο ^γ0Η 0 |
| о он πΥι | 0 Г II 11 T | ||
| 314 | V ο. 0 | 315 | ^^N'T^CI H0? °' 0 |
| 0 rWrNH! | 0 1 II II 1 | ||
| 316 | HV °' 0 | 317 | ^JL II II JL O\ *γ0Η 0 |
| 0 r ιΓ π Τ | S 1 zaA/4zn\ A t t t | ||
| 318 | xkxJk ci η< ν у οχ *γ0Η 0 | 319 | 0ч ΙγθΗ 1 0 |
| 0 | 0 | ||
| Ιί Ί Η Τ | |||
| 320 | II II 4^ ci 0. γΗ 1 0 | 321 | οιαΛν^Α Лл 0 1 |
| 0 | О | ||
| ΔΥ | |||
| 322 | 1 II II 1 α ° ^Χ 1 0 | 323 | HV к о Дк нох |
| 0 | 0 | ||
| 324 | JAA Α,Αχχ Ci y Ν A χΝχ ^ΟΗ 1 0 | 325 | C|XyANA4^\ ΫΗ |
- 53 044594
| 326 | 0 0% /к он О | 327 | 0 iVri Cl 1 HO^ 0 0 HO4 |
| 328 | О C0Q. Cl V б 0 юн | 329 | 0 C0d HOi X 0 > OH |
| 330 | 0 C0Ql n ci V °Ί 0 ko 1 | 331 | 0 cca V л 0 ЮН |
| 332 | 0 χίο,η χΝχ LyOH Η 0 | 333 | О Oto Cl^f N Y °\ /° Y0H 0 |
| 334 | 0 Οχόο όϊ“ | 335 | 0 χία A %0H AxN 0 |
| 336 | 0 ηΛα 1 όΧ | 337 | 0 ЮОал sx H 0 |
| 338 | 0 χΛχ ci γ ν ° ο χΝ | 339 | 0 ΰόοι ci n o. I h w 0 |
| 340 | 0 Αχα /Νχ ΙγΟ Η ОН | 341 | 0 XjAq i XNX lyO H OH |
| 342 | 0 /Νχ ^7 ОН | 343 | 0 /Nx *γο OH |
| 344 | О χΛχ γ N /N\ OH | 345 | 0 Ж ΙγΟ ОН |
- 54 044594
или его фармацевтически приемлемая соль.
Подробности настоящего раскрытия изложены в прилагаемом ниже описании. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, могут использоваться при практическом применении или тестировании настоящей заявки, далее описываются иллюстративные способы и материалы. В случае конфликта настоящее описание, в том числе определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения. Другие признаки, цели и преимущества настоящего раскрытия будут очевидны из описания и формулы изобретения.
В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают в себя множественное число, если в контексте явно не указано иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области, к которой относится настоящее раскрытие.
Содержание всех ссылочных материалов (в том числе литературных ссылочных материалов, выданных патентов, опубликованных заявок на выдачу патентов и находящихся на одновременном рассмотрении заявок на выдачу патентов), процитированных по всей настоящей заявке, тем самым явным образом включено в настоящий документ посредством ссылки в полном своем объеме. Ссылки, процитированные в настоящем документе, не признаются предшествующим уровнем техники в отношении настоящей заявки.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Настоящая заявка относится к соединениям формулы I, которые, как показали, являются эффективными и селективными в отношении белка STING (например, человеческого белка STING). Согласно одному варианту осуществления соединение по настоящей заявке представлено формулой I
Z1 (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где
X представляет собой C(RX)2, О, S, СН=СН или отсутствует;
каждый RX независимо представляет собой Н, СН3, CF3, CF2H или F, или два RX вместе образуют =O, =СН2 или =CF2, или два RX вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропил;
Z1 представляет собой (C(RZ)2)p-T1;
р представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый RZ независимо представляет собой Н, С1-С4 алкил, С1-С4 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, или галоген;
T1 представляет собой CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2, NR1C(S)R1, C(O)NHS(O)2Rs, C(O)NHCORi, C(O)NHOH или C(O)NHCN;
RS представляет собой R1, С3-C8 циклоалкил, гетероциклил, содержащий одно 5- или 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или С6-С10 арил, где циклоалкил, гетероциклил или арил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С4 алкила;
- 55 044594 каждый R1 независимо представляет собой Н, С1-С4 алкила или С1-С4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
m представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый Y независимо представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, CN, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, КН-С1-С6 алкил, N-(C1C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил) или Q-T, где алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2, или два Y вместе с двумя смежными атомами углерода, с которым они связаны, образуют 5-7-членный карбоцикл или фенил;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый Z независимо представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, CN, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NH-C1-Q алкил, N-(C1C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил) или Q-T, где алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2;
каждый Q независимо представляет собой связь, NH, N(C1-C3 алкил), О, S, S(O), S(O)2, Q', NH-Q', N(C1-C3 алкил)-Q', O-Q', S-Q', S(O)-Q' или S(O)2-Q';
каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2, C(Rq)2-C(Rq)2, CRq=CRq или С С;
каждый Rq независимо представляет собой Н или C1-G3 алкил;
каждый Т независимо представляет собой С(О)-С1-С6 алкил, C(O)O-C1-C6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С3-С8 циклоалкенил, гетероциклил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, С6-С10 арил или гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, где циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими RT;
каждый RT независимо представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, ОН, CN, галоген, О(С1-С6 алкил), O-(C1-C6 галогеналкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2(C1-C6 алкил), (CH2)q-С3-С8 циклоалкил, (CH2)q-гетероциклил, (СН2)q-фенuл или (CH2)q-гетероарuл, где гетероциклил или гетероарил содержит один или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S; и q представляет собой 0, 1, 2 или 3, причем, если X представляет собой С(О) и каждый Rz представляет собой Н;
m и n оба не представляют собой 0;
соединение формулы I не является монозамещенным при 2- или 7-положении Cl; и соединение формулы I не является дизамещенным при 2- и 8-положении или при 1-и 7-положениях атомами галогена, выбранными из F и Cl.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I является соединением формулы Ia или Ib
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
Для любой формулы I, Ia или Ib, если применимо:
(a1) Согласно одному варианту осуществления X представляет собой C(Rx)2.
(b1) Согласно одному варианту осуществления каждый RX представляет собой Н.
(b2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RX представляет собой СН3, CF3, CF2H или F.
(b3) Согласно одному варианту осуществления один RX представляет собой СН3, CF3, CF2H или F, а другой Rx представляет собой Н.
(b4) Согласно одному варианту осуществления каждый RX независимо представляет собой СН3, CF3, CF2H или F. Согласно одному варианту осуществления каждый RX представляет собой СН3. Согласно одному варианту осуществления каждый RX представляет собой CF3. Согласно одному варианту осуществления каждый Rx представляет собой CF2H. Согласно одному варианту осуществления каждый RX представляет собой F.
(b5) Согласно одному варианту осуществления два RX вместе образуют =O, =СН2или = CF2.
(b6) Согласно одному варианту осуществления два RX вместе образуют =O.
(b7) Согласно одному варианту осуществления два RX вместе образуют =CH2.
- 56 044594 (b8) Согласно одному варианту осуществления два RX вместе образуют =CF2.
(b9) Согласно одному варианту осуществления два RX, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропил.
(а2) Согласно одному варианту осуществления X представляет собой О.
(а3) Согласно одному варианту осуществления X представляет собой S.
(а4) Согласно одному варианту осуществления X представляет собой СН=СН.
(а5) Согласно одному варианту осуществления X отсутствует.
(а6) Согласно одному варианту осуществления X не отсутствует.
(c1) Согласно одному варианту осуществления р представляет собой 1, 2 или 3.
(с2) Согласно одному варианту осуществления р представляет собой 1 или 2.
(с3) Согласно одному варианту осуществления р представляет собой 1.
(с4) Согласно одному варианту осуществления р представляет собой 2, 3, 4, 5 или 6.
(d1) Согласно одному варианту осуществления каждый RZ представляет собой Н.
(d2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RZ представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутилл), С1С4 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутилл, каждый замещен одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I)), или галоген (например, F, Cl, Br или I).
(d3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RZ представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутилл).
(d4) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Rz представляет собой С1-С4 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, каждый замещен одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I)).
(d5) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RZ представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I).
(e1) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2 или NR1C(O)R1.
(e2) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2 или NR1C(O)R1.
(е3) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)R1, C(O)OR1 или C(O)N(R1)2.
(е4) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)OR1 или C(O)N(R1)2.
(е5) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)R1 или C(O)OR1.
(е6) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2 или NR1C(S)R1.
(e7) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)N(R1)2 или NR1C(S)R1.
(e8) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)OR1, C(O)N(R1)2 или C(S)N(R1)2.
(е9) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(S)R1, C(S)N(R1)2 или NR1C(S)R1.
(е10) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(O)NHS(O)2Rs, C(O)NHCORb C(O)NHOH или C(O)NHCN.
(e11) Согласно одному варианту осуществления T1 представляет собой C(O)OR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHS(O)2Rs, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH или C(O)NHCN.
(f1) Согласно одному варианту осуществления каждый R1 представляет собой Н.
(f2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один R1 представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил), С1С4 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, каждый замещен одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I)), или галоген (например, F, Cl, Br или I).
(f3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один R1 представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).
(f4) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один R1 представляет собой С1-С4 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, каждый замещен одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I)).
(f5) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один R1 представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I).
(g1) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 0, 1, 2 или 3.
(g2) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 0, 1 или 2.
- 57 044594 (g3) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 0.
(g4) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 1 или 2.
(g5) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 1.
(g6) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 2.
(h1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой С1-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), необязательно замещенный одним или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил), необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил, и он замещен, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил, замещенный ОН, NH2, N3, галоген или О-(С1-С6 алкил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой метил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой этил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой изопропил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой трет-бутил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой С2-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкенил (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил), необязательно замещенный одним или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой С2-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкенил, замещенный ОН, NH2, галогеном или О-(С1-С6 алкил).
(h3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой С2-С6 с неразветвленной цепью или С4-С6 разветвленный алкинил (например, этинил, пропинил, бутинил, гептенил или гексинил), необязательно замещенный одним или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой С2-С6 с неразветвленной цепью или С4-С6 разветвленный алкинил, замещенный ОН, NH2, галогеном или O-(C1-C6 алкил).
(h4) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой F. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Cl. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Br.
(h5-1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой ОН или O-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил) (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О-метил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О-этил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Oизопропил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h5-2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О(С2-С4 алкенил) (например, этенил, пропенил или бутенил), где алкенильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О-этенил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О-пропенил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h5-3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О(С2-С4 алкинил) (например, этинил, пропинил или бутинил), где алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О-этинил, необязательно замещенный, как описано в на- 58 044594 стоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой О-пропинил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h6-1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой S(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил) (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой S-метил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой S-этил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой S-изопропил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h6-2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой S(O)-(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил) (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой S(O)2CH3, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h7) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой NH2, NH-C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил или гексил) или N-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил)2 (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой N-(C1-C6 алкил)2, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении, и два С1-С6 алкила являются одинаковыми. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой N-(C1-C6 алкил)2, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении, и два С1-С6 алкила отличаются. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой N(CH3)2, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой N(CH3)(CH2CH3), необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h8) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Q-T.
(h9) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NHС1-С6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(h10) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(h11) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NHС1-С6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Y представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(h12) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Y представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(h13) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Q-T, как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Y представляет собой С1-С6 алкил, галоген, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(h14) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Y представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении.
(h15) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой гало-
- 59 044594 ген, как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Y представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-Cfi алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Cl, и по меньшей мере другой Y представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Cl, и по меньшей мере другой Y представляет собой галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-Q алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y представляет собой Cl, и по меньшей мере другой Y представляет собой Cl, О-(С1-С6 алкил) или S-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один
Y представляет собой Cl, и по меньшей мере другой Y представляет собой Cl или О-(С1-С6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(h16) Согласно одному варианту осуществления два Y, вместе с двумя смежными атомами углерода, с которым они связаны, образуют циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклогептенил, циклогексинил или циклогептинил. Согласно одному варианту осуществления два Y, вместе с двумя смежными атомами углерода, с которым они связаны, образуют циклогексил.
(h17) Согласно одному варианту осуществления два Y, вместе с двумя смежными атомами углерода, с которым они связаны, образуют фенил.
(h18) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y находится в 6-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(h19) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y находится в 5-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(h20) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y находится в 7-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(h21) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y находится в 5-положении и по меньшей мере один Y находится в 6-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(h22) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Y находится в 7-положении и по меньшей мере один Y находится в 6-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(h23) Согласно одному варианту осуществления один Y находится в 5-положении, а другой Y находится в 6-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(h24) Согласно одному варианту осуществления один Y находится в 7-положении, а другой Y находится в 6-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(i1) Согласно одному варианту осуществления n представляет собой 0, 1, 2 или 3.
(i2) Согласно одному варианту осуществления n представляет собой 0, 1 или 2.
(i3) Согласно одному варианту осуществления n представляет собой 0.
(i4) Согласно одному варианту осуществления n представляет собой 1 или 2.
(i5) Согласно одному варианту осуществления n представляет собой 1.
(i6) Согласно одному варианту осуществления n представляет собой 2.
(j1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой С1-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), необязательно замещенный одним или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(С1-С6 алкил), S(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил), необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой С1-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил, и он замещен, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой С1-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил, замещенный ОН, NH2, N3, галогеном или О-(С1-С6 алкил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой метил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой этил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой изопропил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой трет-бутил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(j2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой C2-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкенил (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил), необязательно замещенный одним или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2.
- 60 044594
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой С2-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкенил, замещенный ОН, NH2, галогеном или O-(C1-C6 алкил).
(j3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой C2-C6 с неразветвленной цепью или С4-С6 разветвленный алкинил (например, этинил, пропинил, бутинил, гептенил или гексинил), необязательно замещенный одним или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-G-Q алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой С2-С6 с неразветвленной цепью или С4-С6 разветвленный алкинил, замещенный ОН, NH2, галогеном или О-(C1-C6 алкил).
(j4) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой F. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Z представляет собой Cl. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Br.
(j5-1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой ОН или O-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил) (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-С6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О-метил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О-этил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Oизопропил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(j5-2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О(С2-С4 алкенил) (например, этенил, пропенил или бутенил), где алкенильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-С6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О-этенил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О-пропенил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(J5-3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О(С2-С4 алкинил) (например, этинил, пропинил или бутинил), где алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-С6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О-этинил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой О-пропинил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(j6-1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой S-(C1C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил) (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, О-(C1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-С6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой S-метил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой S-этил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой S-изопропил, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(h6-2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой S(O)(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил) (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена, O-(C1-C6 алкил), S(C1-C6 алкил), NH-C1-С6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой S(O)2CH3, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(j7 ) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой NH2, NH-C1-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил) или N-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил)2 (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), где алкильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, NH2, N3, галогена,
- 61 044594
О-(С1-Сб алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкила и N-(C1-C6 алкил)2. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой N-(C1-C6 алкил)2, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении, и два Q-С алкила одинаковые. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой N-(C1-C6 алкил)2, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении, и два С1-С6 алкила отличаются. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой N(CH3)2, необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой N(CH3)(CH2CH3), необязательно замещенный, как описано в настоящем изобретении.
(j8 ) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Q-T.
(j9 ) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NHС1-С6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(j1 0) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(j1 1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NHС1-С6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Z представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил) или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(j1 2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Q-T, С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Z представляет собой QT, С1-С6 алкил, галоген, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(j1 3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Q-T, как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Z представляет собой С1-С6 алкил, галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или S(O)2-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(j1 4) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Z представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении.
(j15) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой галоген, как описано в настоящем изобретении, и по меньшей мере другой Z представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Cl и по меньшей мере другой Z представляет собой галоген, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NHС1-С6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Cl и по меньшей мере другой Z представляет собой галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Cl и, по меньшей мере, другой Z представляет собой Cl, О-(С1-С6 алкил) или S-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z представляет собой Cl и, по меньшей мере, другой Z представляет собой Cl или O-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении.
(j1 6) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z находится в 3-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(j17 ) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z находится в 4-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(j18 ) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Z находится в 3-положении и по меньшей мере один Z находится в 4-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(j19 ) Согласно одному варианту осуществления один Z находится в 3-положении, а другой Z находится в 4-положении, как отмечено в формуле I, Ia или Ib.
(k1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Q представляет собой связь.
(k2) Согласно одному варианту осуществления каждый Q независимо представляет собой NH, N(Ci-C3 алкил), О, S, S(O), S(O>2, Q', NH-Q', N(C1-C3 алкил)-Q', O-Q', S-Q', S(O)-Q' или S(O)2-Q'.
(k3) Согласно одному варианту осуществления каждый Q независимо представляет собой NH, О, S или Q'.
(k4) Согласно одному варианту осуществления каждый Q независимо представляет собой Q', NH-
- 62 044594
Q', O-Q' или S-Q'.
(k5) Согласно одному варианту осуществления каждый Q независимо представляет собой NH, S, Q',
NH-Q' или S-Q' (k6) Согласно одному варианту осуществления каждый Q независимо представляет собой NH, Q' или NH-Q'.
(k7) Согласно одному варианту осуществления каждый Q независимо представляет собой О, Q' или O-Q'.
(k8) Согласно одному варианту осуществления каждый Q независимо представляет собой S, S(O), S(O)2, Q', S-Q', S(O)-Q' или S(O)2-Q'.
(k9) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Q представляет собой Q'.
(11) Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2 или C(Rq)2-C(Rq)2. Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2. Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2-C(Rq)2.
(12) Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько CRq=CRq, (13) Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько С^С, (14) Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2 или C(Rq)2-C(Rq)2 и CRq=CRq. Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2 и CRq=CRq. Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2-C(Rq)2 и CRq=CRq.
(15) Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2 или C(Rq)2-C(Rq)2 и С^С, Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2 и С=С, Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2-C(Rq)2 и С^С, (l6) Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько CRq=CRq и С=С, (17) Согласно одному варианту осуществления каждый Q' независимо представляет собой углеродный линкер, содержащий одну или несколько C(Rq)2, C(Rq)2-C(Rq)2, CRq=CRq и С^С, (ml) Согласно одному варианту осуществления каждый Rq представляет собой Н, (m2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Rq представляет собой метил, этил или пропил, (nl) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими Rt, (n2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими Rt, (n3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил), необязательно замещенные одним или несколькими Rt, Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими Rt, Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими Rt, Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими Rt, Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 5-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими Rt, Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 5членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими Rt, Согласно одному варианту осуществления
- 63 044594 по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 5-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. (n4) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой С6-С1о арил, необязательно замещенный одним или несколькими RT.
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими RT.
(n5) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных колец и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S (например, пирролил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, индолил, пуринил, индолизинил, хиноксалинил, бензоксазолил, бензодиоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил), необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий один или два 5- или 6-членных кольца и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 5-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 5-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 5-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 5-членное кольцо и 1-2 N, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 6членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-2 N, такие, которые описаны в настоящем изобретении, необязательно замещенные одним или несколькими RT.
(n6) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один Т представляет собой C(O)C1-C6 алкил или C(O)O-C1-C6 алкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими RT.
(o1) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой С1-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).
(o2) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой С1-С6 галогеналкил, т.е., С1-С6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил),
- 64 044594 замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой С1-С4 галогеналкил, т.е., C1-C4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил), замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I).
(o3) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой ОН, CN, галоген или NH2.
(o4) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой галоген (например, F, Cl, Br или I).
(o5) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой O-(C1C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил) (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой О-С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).
(o6) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой O-(C1C6 галогеналкил) (т.е., где С1-С6 галогеналкил представляет собой С1-С6 с неразветвленной цепью или С3С6 разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил), замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой O-(C1-C4 галогеналкил) (т.е., где С1-С4 галогеналкил представляет собой С1-С4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил), замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl, Br или I)).
(o7) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой S-(C1C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил) (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой S-C1-C4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).
(o8) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой NH2, NH-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил), N-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил)2 или NHS(O)2-(C1-C6 алкил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой NH-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил) (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой NH-C1-C4 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой NH-(C1-C6 с неразветвленной цепью или С3-С6 разветвленный алкил)г (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил). Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой NH-(C1-C4 алкил)2 (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил).
(о9) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой (CH2)q-C3-C8 циклоалкил, (CH2)q-гетероциклил, (CH2)q-фенил или (CH2)q-гетероарил.
(о10) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой (CH2)q-C3-C8 циклоалкил, где C3-C8 циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.
(o11) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой (CH2)q-гетероциклил, где гетероциклил содержит один или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил). Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит один или два 5- или 6-членных кольца и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит одно 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит одно 5-или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит одно 5-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит одно 5-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит одно 5-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит одно 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероциклил содержит одно 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероцик- 65 044594 лил содержит одно 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении.
(о12) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой (CH2)q-фенил.
(о13) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой (CH2)q-гетероарил, где гетероарил содержит один или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S (например, пирролил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, индолил, пуринил, индолизинил, хиноксалинил, бензоксазолил, бензодиоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил). Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит один или два 5- или 6-членных кольца и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 5-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 5членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 5-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 5-членное кольцо и 1-2 N, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, такие, которые описаны в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления гетероарил содержит одно 6-членное кольцо и 1-2 N, такие, которые описаны в настоящем изобретении.
(о14) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой С1-С6 алкил, Ci-C6 галогеналкил, ОН, CN, галоген, O-(C1-C6 алкил), О-(С1-С6 галогеналкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2, (CH2)q-гетероциклил или (CH2)q-фенил, как описано в настоящем изобретении.
(о15) Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, ОН, CN, галоген, О-(С1-С6 алкил), О-(С1-С6 галогеналкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, (CH2)q-гетероциклил или (CH2)q-фенил, как описано в настоящем изобретении. Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере один RT представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, CF3, ОН, CN, F, Cl, метокси, этокси, OCF3, SCH3, NH2, (СН2)-морфолинил или (СН2)-фенил.
(p1) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 0, 1 или 2.
(р2) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 1, 2 или 3.
(р3) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 0 или 1.
(р4) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 1 или 2.
(р5) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 0.
(р6) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 1.
(р7) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 2.
(р8) Согласно одному варианту осуществления q представляет собой 3.
(q1) Согласно одному варианту осуществления RS представляет собой R1.
(q2) Согласно одному варианту осуществления RS представляет собой С3-С8 циклоалкил, гетероциклил, содержащий одной 5- или 6-членное кольцо и 1-2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или С6С10 арил, где циклоалкил, гетероциклил или арил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С4 алкила.
(q3) Согласно одному варианту осуществления RS представляет собой С3-С8 циклоалкил или С6-С10 арил, каждый необязательно замещенные одним или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С4 алкила.
(q4) Согласно одному варианту осуществления RS представляет собой С3-С6 циклоалкил или фенил, каждый необязательно замещенные одним или несколькими группами, независимо выбранными из С1-С4 алкила.
Любая из групп, описанных в настоящем изобретении для любого из X, Y, Z, Z1, R1, Rq, Rt, Rx, Rz, Rs, Q, Q', T1, T, m, n, p и q, может быть объединена с любыми другими группами, описанными в настоящем изобретении, для одного или нескольких из оставшихся X, Y, Z, Z1, R1, Rq, Rt, Rx, Rz, Rs, Q, Q', T1, T, m, n, p и q.
(A1) Согласно одному варианту осуществления р описан в любом из (c1)-(c3) и RZописан в (d1).
- 66 044594 (А2) Согласно одному варианту осуществления р описан в любом из (c1)-(c3) и RZ описан в любом из (d2)-(d5).
(A3) Согласно одному варианту осуществления р описан в (с3) и RZ описан в (d1).
(А4) Согласно одному варианту осуществления р описан в (с3) и RZ описан в любом из (d2)-(d5).
(А5) Согласно одному варианту осуществления р описан в (с4) и RZ описан в (d1).
(А6) Согласно одному варианту осуществления р описан в (с4) и RZ описан в любом из (d2)-(d5).
(В1) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А1)-(А6) и T1 описан в любом из (e1)-(e5).
(B2) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А1)-(А6) и T1 описан в любом из (е3)-(е5).
(B3) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А1)-(А6) и T1 описан в (е4).
(B4) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А1)-(А6) и T1 описан в (е5).
(B5) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А1)-(А6) и T1 описан в любом из (еб)-(е9).
(B6) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А1)-(А6) и T1 описан в любом из (e10)-(e11).
(B7) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А3)-(А4) и T1 описан в любом из (e1)-(e5).
(B8) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А3)-(А4) и T1 описан в любом из (е3)-(е5).
(B9) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А3)-(А4) и T1 описан в (е4).
(В10) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А3)-(А4) и T1 описан в (е5).
(В11) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А3)-(А4) и T1 описан в любом из (е6)-(е9).
(В12) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в любом из (А3)-(А4) и T1 описан в любом из (e10)-(e11).
(В13) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в (A3) и T1 описан в любом из (e1)(e5).
(В14) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в (A3) и T1 описан в любом из (е3)(е5).
(В15) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в (A3) и T1 описан в (е4).
(В16) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в (A3) и T1 описан в (е5).
(В17) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в (A3) и T1 описан в любом из (е6)(е9).
(В18) Согласно одному варианту осуществления р и RZ описаны в (A3) и T1 описан в любом из (e10)-(e11).
(С1) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g1) или (g2) и Y описан в любом из (h1)-(h7) и (h18)-(h24).
(С2) Согласно одному варианту осуществления m описан в любом из (g4)-(g6) и Y описан в любом из (h1)-(h7) и (h18)-(h24).
(С3) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g5) и Y описан в любом из (h1)-(h7) и (h18)-(h20).
(С4) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g6) и Y описан в любом из (h1)-(h7) и (h18)-(h24).
(С5) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g1) или (g2) и Y описан в (h8) и (h18)(h24).
(С6) Согласно одному варианту осуществления m описан в любом из (g4)-(g6) и Y описан в (h8) и (h18)-(h24).
(С7) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g5) и Y описан в (h8) и (h18)-(h20).
(С8) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g6) и Y описан в (h8) и (h18)-(h24).
(С9) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g1) или (g2) и Y описан в любом из (h9)-(h15) и (h18)-(h24).
(С10) Согласно одному варианту осуществления m описан в любом из (g4)-(g6) и Y описан в любом из (h9)-(h15) и (h18)-(h24).
(С11) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g5) и Y описан в любом из (h9)-(h15) и (h18)-(h20).
(С12) Согласно одному варианту осуществления m описан в (g6) и Y описан в любом из (h9)-(h15) и (h18)-(h24).
- 67 044594 (D1) Согласно одному варианту осуществления m и Y описаны, где применимо, в одном из (С1)(С12) и n описан в (i1) или (i2).
(D2) Согласно одному варианту осуществления m и Y описаны, где применимо, в одном из (С1)(С12) и n описан в (i3).
(D3) Согласно одному варианту осуществления m и Y описаны, где применимо, в одном из (С1)(С12) и n описан в любом из (i4)-(i6).
(D4) Согласно одному варианту осуществления m и Y описаны, где применимо, в одном из (С1)(С12) и n описан в (i5).
(D5) Согласно одному варианту осуществления m и Y описаны, где применимо, в одном из (С1)(С12) и n описан в (i6).
(E1) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h16) и n описан в (i1) или (i2).
(Е2) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h16) и n описан в (i3).
(Е3) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h16) и n описан в любом из (i4)-(i6).
(Е4) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h16) и n описан в (i5).
(Е5) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h16) и n описан в (i6).
(Е6) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h17) и n описан в (i1) или (i2).
(Е7) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h17) и n описан в (i3).
(Е8) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h17) и n описан в любом из (i4)-(i6).
(Е9) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h17) и n описан в (i5).
(Е10) Согласно одному варианту осуществления Y описан в (h17) и n описан в (i6).
(F1) Согласно одному варианту осуществления n описан в (i1) или (i2) и Z описан в любом из (j1)(j7) и (j16)-(j19).
(F2) Согласно одному варианту осуществления n описан в любом из (i4)-(i6) и Z описан в любом из (j1)-(j7) и (j16)-(j19).
(F3) Согласно одному варианту осуществления n описан в (i5) и Z описан в любом из (j1)-(j7) и (j16)-(j17).
(F4) Согласно одному варианту осуществления n описан в (i6) и Z описан в любом из (j)-(j7) и (j16)(j19).
(F5) Согласно одному варианту осуществления n описан в (i1) или (i2) и Z описан в любом из (j8) и (j16)-(j19).
(F6) Согласно одному варианту осуществления n описан в любом из (i4)-(i6) и Z описан в любом из (j8) и (j16)-(j19).
(F7) Согласно одному варианту осуществления n описан в (i5) и Z описан в любом из (j8) и (j16)(j17).
(F8) Согласно одному варианту осуществления n описан в (i6) и Z описан в любом из (j8) и (j16)(j19).
(F9) Согласно одному варианту осуществления n описан в (i1) или (i2) и Z описан в любом из (j9)(j15) и (j16)-(j19).
(F10) Согласно одному варианту осуществления из (j9)-(j15) и (j16)-(j19).
(F11) Согласно одному варианту осуществления (j16)-(j17).
(F12) Согласно одному варианту осуществления n описан в любом из (i4)-(i6) и Z описан в любом n описан в (i5) и Z описан в любом из (j9)-(j15) и n описан в (i6) и Z описан в любом из (j9)-(j15) и (j16)-(j19).
(G1) Согласно одному варианту осуществления n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(F12) и m описан в (g1) или (g2).
(G2) Согласно одному варианту осуществления n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(F12) и m описан в (g3).
(G3) Согласно одному варианту осуществления n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(F12) и m описан в любом из (g4)-(g6).
(G4) Согласно одному варианту осуществления n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(F12) и m описан в (g5).
(G5) Согласно одному варианту осуществления n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(F12) и m описан в (g6).
(H1) Согласно одному варианту осуществления m, n и Y описаны, где применимо, в одном из (C1) (D1), (D3)-(E1), (Е3)-(Е6) и (Е8)-(Е10) и Z описан в любом из (j1)-(j7).
(Н2) Согласно одному варианту осуществления m, n и Y описаны, где применимо, в одном из (C1)(D1), (D3)-(E1), (Е3)-(Е6) и (Е8)-(Е10) и Z описан в (j8).
(Н3) Согласно одному варианту осуществления m, n, и Y описаны, где применимо, в одном из (C1)(D1), (D3)-(E1), (Е3)-(Е6) и (Е8)-(Е10) и Z описан в любом из (j9)-(j15).
(I1) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(G1) и (G3)-(G5) и Y описан в любом из (h1)-(h7).
- 68 044594 (I2) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(G1) и (G3)-(G5) и Y описан в (h8).
(I3) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(G1) и (G3)-(G5) и Y описан в любом из (h9)-(h15).
(I4) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(G1) и (G3)-(G5) и Y описан в (h16).
(I5) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны, где применимо, в одном из (F1)(G1) и (G3)-(G5) и Y описан в (h17).
(J1) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в (k1).
(J2) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в любом из (k2)-(k9).
(J3) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в (k4).
(J4) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в (k5).
(J5) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в (k6).
(J6) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в (k7).
(J7) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в (k8).
(J8) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5) и (F5)-(I5) и Q описан в (k9).
(K1) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, Q, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5) и (J2)-(J8) и Q' описан в (11).
(K2) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T1, Q, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5) и (J2)-(J8) и Q' описан в (12).
(K3) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5) и (J2)-(J8) и Q' описан в (13).
(K4) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5) и (J2)-(J8) и Q' описан в (14).
(K5) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5) и (J2)-(J8) и Q' описан в (15).
(K6) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5) и (J2)-(J8) и Q' описан в (16).
(K7) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5) и (J2)-(J8) и Q' описан в (17).
(L1) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8) и (K1)-(K7) и Т описан в (n1).
(L2) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8) и (K1)-(K7) и Т описан в (n2).
(L3) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8) и (K1)-(K7) и Т описан в (n3).
(L4) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8) и (K1)-(K7) и Т описан в (n4).
(L5) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8) и (K1)-(K7) и Т описан в (n5).
(M1) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и X описан в (a1).
(М2) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и X описан в (а2).
(М3) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и X описан в (а3).
(М4) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и X описан в (а4).
(М5) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, Tb Q, Q', m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и X описан в (а5).
(N1) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, Tb Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b1).
(N2) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, Tb Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b2).
- 69 044594 (N3) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, Rz, T, T1, Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b3).
(N4) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b4).
(N5) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b5).
(N6) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b6).
(N7) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b7).
(N8) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b8).
(N9) Согласно одному варианту осуществления Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n и р описаны, где применимо, в одном из (A1)-(L5) и (M1) и RX описан в (b9).
(O1) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 1 и n представляет собой 0. (O2) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 0 и n представляет собой 1. (O3) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 1 и n представляет собой 1. (O4) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 2 и n представляет собой 0. (O5) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 2 и n представляет собой 1. (O6) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 0 и n представляет собой 2. (O7) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 1 и n представляет собой 2. (O8) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 3 и n представляет собой 0. (O9) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 3 и n представляет собой 1. (O10) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 3 и n представляет собой 2. (O11) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 0 и n представляет собой 3. (O12) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 1 и n представляет собой 3. (O13) Согласно одному варианту осуществления m представляет собой 2 и n представляет собой 3. (Р1) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O1), (O3)-(O5), (О7)(10), (O12) и (O13) и, где применимо, Y описан в любом из (h1)-(h7) и (h18)-(h24).
(Р2) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O1), (O3)-(O5), (О7)(10), (O12) и (O13) и, где применимо, Y описан в (h8) и (h18)-(h24).
(Р3) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O1), (O3)-(O5), (О7)(10), (O12) и (O13) и, где применимо, Y описан в любом из (h9)-(h15) и (h18)-(h24).
(Р4) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O1), (O3)-(O5), (О7)(10), (O12) и (O13) и, где применимо, Y описан в (h16).
(Р5) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O1), (O3)-(O5), (О7)(10), (O12) и (O13) и, где применимо, Y описан в (h17).
(Q1) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O2), (O3), (О5)-(О7) и (О9)-(О13) и, где применимо, Z описан в любом из (j1)-(j7) и (j16)-(j19).
(Q2) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O2), (O3), (О5)-(О7) и (О9)-(О13) и, где применимо, Z описан в (j8) и (j16)-(j19).
(Q3) Согласно одному варианту осуществления m и n описаны в любом из (O2), (O3), (О5)-(О7) и (О9)-(О13) и, где применимо, Z описан в любом из (j9)-(j15) и (j16)-(j19).
(R1) Согласно одному варианту осуществления m, n и Y описаны в любом из (Р1)-(Р5) и, где применимо, Z описан в любом из (j1)-(j7) и (j16)-(j19).
(R2) Согласно одному варианту осуществления m, n и Y описаны в любом из (Р1)-(Р5) и, где применимо, Z описан в (j8) и (j16)-(j19).
(R3) Согласно одному варианту осуществления m, n и Y описаны в любом из (Р1)-(Р5) и, где применимо, Z описан в любом из (j9)-(j15) и (j16)-(j19).
(S1) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны в любом из (Q1)-(Q3) и, где применимо, Y описан в любом из (h1)-(h7) и (h18)-(h24).
(S2) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны в любом из (Q1)-(Q3) и, где применимо, Y описан в (h8) и (h18)-(h24).
(S3) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны в любом из (Q1)-(Q3) и, где применимо, Y описан в любом из (h9)-(h15) и (h18)-(h24).
(S4) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны в любом из (Q1)-(Q3) и, где применимо, Y описан в (h16) и (h18)-(h24).
(S5) Согласно одному варианту осуществления m, n и Z описаны в любом из (Q1)-(Q3) и, где применимо, Y описан в (h17) и (h18)-(h24).
(Т1) Согласно одному варианту осуществления m, n, Y и Z описаны в любом из (O1)-(S5) и р, RZ и T1 описаны, где применимо, в одном из (А1)-(В18).
(U1) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, Y и Z описаны, где применимо, в од-
- 70 044594 ном из (О1)-(Т1) и X описан в (a1).
(U2) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и X описан в (а2).
(U3) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и X описан в (а3).
(U4) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и X описан в (а4).
(U5) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и X описан в (а5).
(V1) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b1).
(V2) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b2).
(V3) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b3).
(V4) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b4).
(V5) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b5).
(V6) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b6).
(V7) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b7).
(V8) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b8).
(V9) Согласно одному варианту осуществления р, RZ, T1, m, n, X, Y и Z описаны, где применимо, в одном из (О1)-(Т1) и (U1) и RX описан в (b9).
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I является соединением формулы I1, На или I1b
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где R' представляет собой Н или ме тил.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I является соединением формулы I2 или I2а
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где R' представляет собой Н или ме тил.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I является соединением формулы I3, I3а или I3b
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где R' представляет собой Н или метил.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I является соединением формулы I4, I4a, I4b, I4c или I4d
(14b), (I4d) (I4c) или HOOC R или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где R' представляет собой Н или ме- 71 044594 тил.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I является соединением формулы I5, I5a1, I5а2, Т5а3, I5a4, I5a5, I5а6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4,I5b5,I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5,I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5 или I5d6
- 72 044594
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где R' представляет собой Н или ме тил.
Для соединения любой из формул I1, На, I1b, I2, I2а, I3, I3a, I3b, I4, I4a, I4b, I4c, I4d, I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5 и I5d6 X, Y, Z, Rq, RT, RX, Q, Q', T, m и q каждый определен в настоящем описании в формуле I, и каждая из групп, описанных в настоящем изобретении для любого из X, Y, Z, Rq, Rt, Rx, Q, Q', T, m и q, может быть объединена, как описано в настоящем изобретении выше.
Например, для соединения любой из формул I, Ia, Ib, I1, На, I1b, I2, I2а, I3, I3a, I3b, I4, I4a, I4b, I4c, I4d, I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6,I5b1, I5b2,I5b3, I5b4,I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5 и I5d6, где применимо:
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, CN, ОН, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой C1-C6 алкил, галоген, CN, ОН, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой C1-C6 алкил, галоген, CN, NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой C1-C6 алкил, галоген, CN или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, CN, F, Cl, Br, I или N(CH3)2.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой метил, F, Cl, Br, CN или N(CH3)2.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой F, Cl или Br.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой Cl или Br.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z представляет собой Cl.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z представляет собой Br.
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой Br, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления один Z представляет собой Br в 4положении, а другой Z представляет собой Cl в 3-положении.
Согласно одному варианту осуществления X представляет собой C(Rx)2 и каждый Rx независимо представляет собой Н, СН3, CF3, CF2H или F. Согласно дополнительному варианту осуществления каждый Rx независимо представляет собой Н или СН3. Согласно другому дополнительному варианту осуществления каждый Rx представляет собой Н. Согласно другому дополнительному варианту осуществления каждый Rx представляет собой СН3.
Согласно одному варианту осуществления X представляет собой C(Rx)2 и два Rx вместе образуют =O, =CH2 или =CF2. Согласно дополнительному варианту осуществления два Rx вместе образуют =O.
Согласно одному варианту осуществления R' представляет собой Н.
Согласно одному варианту осуществления R' представляет собой метил. Согласно дополнительному варианту осуществления R' представляет собой (S)-метил. Согласно другому дополнительному вари- 73 044594 анту осуществления R' представляет собой (R)-метил.
Любая из описанных выше групп для любого из X, Z и R' может быть объединена с любыми группами, описанными выше, для оставшихся X, Z и R', и комбинация X, Z и R' может быть дополнительно объединена, где применимо, с любыми группами, описанными в настоящем изобретении, для одного или нескольких из Y, Z1, R1, Rq, RT, RX, RZ, RS, Q, Q', T1, T, m, n, p и q.
Согласно одному варианту осуществления соединение формулы I является соединением формулы I5a1, I5b1, I5c1 или I5d1
N z
HOOC^R’ Z
Ν ψ Z (I5al), HOOC^R'Z (I5bl),
HOOC R' или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где R' представляет собой Н или ме тил.
Для соединения любой из формул I5a1, I5b1, I5c1 и I5d1, X, Y, Z, Rq, Rt, Rx, Q, Q', T, m и q каждый определен в настоящем изобретении в формуле I, и каждая для описанных в настоящем изобретении группа для любого из X, Y, Z, Rq, Rt, Rx, Q, Q', T, m и q может быть объединена, как описано в настоящем изобретении выше.
Например, для соединения любой из формул I, Ia, Ib, I5a1, I5b1, I5c1 и I5d1, где применимо:
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, галоген, CN, ОН, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-O6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой С1-С6 алкил, галоген, CN, ОН, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой С1-С6 алкил, галоген, CN, NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой С1-С6 алкил, галоген, CN или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, CN, F, Cl, Br, I или N(CH3)2.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой метил, F, Cl, Br, CN или N(CH3)2.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой F, Cl или Br.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z независимо представляет собой Cl или Br.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z представляет собой Cl.
Согласно одному варианту осуществления каждый Z представляет собой Br.
Согласно одному варианту осуществления one Z представляет собой Br, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления один Z представляет собой Br в 4положении, а другой Z представляет собой Cl в 3-положении.
Для любой из описанных в настоящем изобретении формул, где применимо:
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой галоген, О-(С1-С6 алкил), S(C1-C6 алкил), N-(C1-C6 алкил)2 или Q-T, каждый из которых описан в настоящем изобретении, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении и галоген, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), N-(C1-C6 алкил)2 или Q-T находятся в 4положении.
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой галоген, О-(С1-С6 алкил), S(C1-C6 алкил) или N-(C1-C6 алкил)2, каждый из которых описан в настоящем изобретении, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3положении и галоген, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил) или N-(C1-C6 алкил)2 находятся в 4-положении.
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой галоген, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3положении. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении и галоген находится в 4-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления галоген представляет собой Cl, Br или I. Согласно дополнительному варианту осуществления галоген представляет собой Cl.
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой O-(C1-C6 алкил), как описано
- 74 044594 в настоящем изобретении, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении и O-(C1-C6 алкил) находится в 4-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления O-(C1-C6 алкил) представляет собой О-метил.
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой S-(C1-C6 алкил), как описано в настоящем изобретении, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении и S-(C1-C6 алкил) находится в 4-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления S-(C1-C6 алкил) представляет собой S-метил.
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой N-(C1-C6 алкил)2, как описано в настоящем изобретении, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении и N-(C1-C6 алкил)2 находится в 4-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления N-(C1-C6 алкил)2 представляет собой N(CH3)2 или N(CH3)(CH2CH3).
Согласно одному варианту осуществления один Z представляет собой Q-T, как описано в настоящем изобретении, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении и Q-T находится в 4-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления Q представляет собой связь и Т представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, С6-С1о арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими RT, как описано в настоящем изобретении. Согласно дополнительному варианту осуществления Q представляет собой связь и Т представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одним или несколькими RT. Согласно дополнительному варианту осуществления Т представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими RT.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой трет-бутил, один Z представляет собой S-СНз, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления один Z представляет собой S-CH3 в 4-положении, а другой Z представляет собой Cl в 3-положении.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой трет-бутил, один Z представляет собой О-СН3, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления один Z представляет собой О-СН3 в 4-положении, а другой Z представляет собой Cl в 3-положении.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой метил, изопропил или трет-бутил, один Z представляет собой фенил, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления один Z представляет собой фенил в 4-положении, а другой Z представляет собой Cl в 3-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления Y представляет собой метил или изопропил. Согласно дополнительному варианту осуществления Y находится в 6-положении.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой метил, изопропил или трет-бутил, один Z представляет собой N(CH3)2, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления один Z представляет собой N(CH3)2 в 4-положении, а другой Z представляет собой Cl в 3-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления Y представляет собой метил или трет-бутил. Согласно дополнительному варианту осуществления Y находится в 6-положении.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой NH-фенил, один Z представляет собой N(CH3)2, а другой Z представляет собой Cl. Согласно дополнительному варианту осуществления один Z представляет собой N(CH3)2 в 4-положении, а другой Z представляет собой Cl в 3-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления Y находится в 6-положении.
Согласно одному варианту осуществления X представляет собой C(Rx)2 и каждый RX независимо представляет собой Н, СН3, CF3, CF2H или F. Согласно дополнительному варианту осуществления каждый RX независимо представляет собой Н или СН3. Согласно другому дополнительному варианту осуществления каждый RX представляет собой Н. Согласно другому дополнительному варианту осуществления каждый RX представляет собой СН3.
Согласно одному варианту осуществления X представляет собой C(Rx)2 и два RX вместе образуют =O, =CH2 или =CF2. Согласно дополнительному варианту осуществления два RX вместе образуют =O.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой NH-(фенил) и один Z представляет собой N-(CH3)2, а другой Z представляет собой галоген. Согласно дополнительному варианту осуществления галоген представляет собой Cl.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой C1-C6 алкил и один Z представляет собой фенил, а другой Z представляет собой галоген. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой галоген в 3-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления галоген представляет собой Cl. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Y представляет собой метил.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой изопропил и один Z представляет собой N-(CH3)2, а другой Z представляет собой галоген. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой галоген в 3-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления галоген представляет собой Cl.
- 75 044594
Согласно другому дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3положении.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой С1-С6 алкил и один Z представляет собой N-(CH3)2, а другой Z представляет собой галоген. Согласно дополнительному варианту осуществления галоген представляет собой Cl. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Z представляет собой Cl в 3-положении. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Y представляет собой метил. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Y представляет собой метил в 6-положении.
Согласно одному варианту осуществления Y представляет собой разветвленный С1-С6 алкил и один Z представляет собой фенил, а другой Z представляет собой галоген. Согласно дополнительному варианту осуществления Z представляет собой галоген в 3-положении. Согласно дополнительному варианту осуществления галоген представляет собой Cl. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Y представляет собой изопропил.
Согласно одному варианту осуществления R' представляет собой Н.
Согласно одному варианту осуществления R' представляет собой метил. Согласно дополнительному варианту осуществления R' представляет собой (S)-метил. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R' представляет собой (R)-метил.
Любая из описанных выше групп для любого из X, Z и R' может быть объединена с любой из групп, описанных выше, для остатка X, Z и R', и комбинация X, Z и R' может быть дополнительно объединена, если применимо, с любой из групп, описанной в настоящем изобретении, для одного или нескольких из Y, Zi, Ri, Rq, Rt, Rx, Rz, Rs, Q, Q', Ti, T, m, n, p и q.
Иллюстративные соединения настоящей заявки показаны в табл. 1.
Таблица 1
- 76 044594
| 0 | О | ||
| ^Δπ | υΔα | ||
| 5 | 6 | |l .1 H ,1 N | |
| Ан | AH | ||
| II 0 | II 0 | ||
| 0 | 0 | ||
| ΑΑ | ^Δα | ||
| 7 | 8 | Г ЛГ JT Л | |
| HV τ | Cl Ah | ||
| 0 | Y о | ||
| 0 | 0 | ||
| γΔΑ | αΔΔγ | ||
| 9 | II ,1 II \ | 10 | |l II λ |
| Μ Α°Η | VH | ||
| II 0 | II 0 | ||
| 0 | 0 | ||
| αΔα | |||
| И | II II \ | 12 | II II J |
| HV | HO^J Cl | ||
| II 0 | Y о | ||
| о | 0 1 | ||
| PrA | αΔΔ | ||
| 13 | [1 ,1 II | 14 | II II J |
| HO^J Cl | Δ0Η | ||
| Π 0 | П 0 | ||
| о | 0 Cl | ||
| ιΥΔΥι | αΔΔ | ||
| 15 | II II | 16 | II II \ |
| А°н | A°H | ||
| II о | II 0 | ||
| О | о | ||
| υΔπ | αΔα | ||
| 17 | 18 | H II λ | |
| Ан | А°н | ||
| II о | II о | ||
| О | О Br | ||
| γΔΑ | мм | ||
| 19 | Н .1 II .1 | 20 | Г /Л л л |
| HO^J Cl | А°Н | ||
| Y 0 | II 0 |
- 77 044594
| 21 | о (У У У Х 0 | 22 | СХ о тпАо Χ^Μ^Χ ν 0 |
| 23 | сХ.о V он | 24 | УУ 0 хХХ ΧΧχ^Χ^ V 0 |
| 25 | 0 X СУ г хх он | 26 | Хэ с/ 2 |
| 27 | cY^ 0 | 28 | 0 гХо и 1 у Η о |
| 29 | 0 ci ^Уон c^^n^^c^ uQu 0 | 30 | 0 γ α он |
| 31 | 0 F γόό ci ^Ύθ он | 32 | τ HiC\Xp/N\X^ xyy 0 0. Ύη3 |
| 33 | X XQu 0 | 34 | χ /°\ /N\ ХНз 0 |
- 78 044594
| 35 | 0 CH3 HqA^ 0 сн3 |
| 37 | 00“ o^J Cl он |
| 39 | L A\ ° Акх V OH |
| 41 | CH3 ο Сби OH |
| 43 | ,0 V OH |
| 44 | hoA Cl I |
| 46 | 0 iVVy HoA Cl 1 T |
| 48 | О Cl f T χτ V OH |
| 36 | „А ςγσ“· F 0 |
| 38 | 0 ci ^Аэн .ХХД 0 |
| 40 | αχύο OH |
| 42 | CCO'0, OH |
| 45 | 0 ^xyVx О c| a°h 0 |
| 47 | 0 \/ύΥι О |
| 49 | ccxi \^χ'Ν'^η/^οι у , |
- 79 044594
| 50 | о оу, он |
| 52 | 0 O0lI γ 'Вг 0 CI ОН |
| 54 | ииСХ Ύ |
| 56 | О Cl оф |
| 58 | ο / \ х '—Ζ \=Ο ο |
| 60 | 0 гх^сх X^N'X^^^NXQ#!^'CI Ο^ Ο^ CI |
| 62 | ο ^XVXX Ο -γ . |
| 0 αΑα | |
| 51 | till ϊ |
| 53 | ο χΥγι HV 0 |
| 55 | ''У о όόθι Ϋ ° |
| 57 | 0 0001' V он |
| 59 | aOy. θ1 он |
| 61 | 0 ^xVxx О <0 с| он |
| 63 | 0 xxVx ο^ι η°Ύ θ1 0 |
- 80 044594
- 81 044594
- 82 044594
| о | 0 | |||||
| 92 | ΓΥΎ | у | 93 | ΎΥχ | ^С1 | |
| Μ | Η0γ Cl | |||||
| он | A | |||||
| О | 0 | |||||
| 94 | YXj | Cl ' y' ^CI | 95 | XXx | 1 Til | |
| η°υ | Cl | 1 °J Cl | ||||
| I | OH | |||||
| 1 0 | ||||||
| 96 | uO НМ | Y Cl | 97 | |l .1 II .1 y-Τ' | ||
| II о | ||||||
| 0 | О | |||||
| 98 | fYY | r^ci | 99 | OrjQ Χ^γ/γ^ | ||
| H°Y | V 1 | |||||
| II о | II о | |||||
| о | о | |||||
| 100 | oY oy^ | I1 | 101 | СоО θγΑ с | Cl | |
| он | Ан | |||||
| О | о | |||||
| 102 | Ογγ | у | 103 | CXjO | ||
| ΟχΥχ | ci | |||||
| OH | ОН | |||||
| 0 | С л | |||||
| 104 | Cl | 105 | Y Y j | 0 | ||
| V | 1 | Ύ* О | Cl | ''Cl |
- 83 044594
| 106 | о aV | 107 | 0 пАп I 1 Cl OH |
| 108 | о Oy-J θΓ он | 109 | Αγι, HOyJ Br 0 |
| 110 | О алдл Н Вг он | 111 | 0 γάγ 1 HoA Br I |
| 112 | О jCljCi НОу^ Br О | 113 | 0 oAa OH |
| 114 | VJ °yJ Cl | 115 | 0 cAA° |
| 116 | o^V | 117 | о n xVSq H A |
| 118 | о О. ϊΥΐ! h I 1 °чА 01 OH | 119 | axCq, H η°ύΊ Cl о |
- 84 044594
- 85 044594
| 134 | 0 но—11 ci η сн3 ΥςΥ О |
| 136 | О ούγ. cyj /К Η3Υ %Н3 он |
| 138 | О нс /СНз н НА I1 3 7\Yy/yyNyAyc' НзС ис^и О |
| 140 | Year о у„ 0 |
| 142 | О СкХхбэз °J a О |
| 144 | О ад\к, “J a О |
| 135 | о Cl ι^^ΟΗ ΎΥΧ О |
| 137 | γΫν V О |
| 139 | О H(J> CI γήγ н3с сн3 У |
| 141 | он с^у^о О |
| 143 | О ΗΝ^^Υ Υ^\Υγ^\ ClXXXI Y О |
| 145 | О нс xxbex нз1\Уу/\ ууук. CH3 HO^J Cl N 0 |
- 86 044594
| 146 | 0 οχ. h2n^J ci 0 | 147 | о ,Λχν вг χ° УУ он |
| 148 | О H3c /СНз н Н°3 Ϊ о | 149 | О HO^Xi Cl X цЗи О |
| 150 | он Хп? | 151 | ίαΧ?· О |
| 152 | О | 153 | ,χΧ О |
| 154 | .ЛХ О | 155 | О γρ ^γ ν γ^ ci U Ϋ с, О |
| 156 | лХ О | 157 | О LJ h<<J α TV Υ |
- 87 044594
-88044594
- 89 044594
- 90 044594
- 91 044594
- 92 044594
| 224 | .yig.. сн3 HOv^ 0 сн3 |
| 226 | ,Xg. 0 |
| 228 | СН3 НСу^ θ^νΛ 0 '—J |
| 230 | 0 O0Q V Al “ДА 0 |
| 232 | 0 s 0 |
| 234 | 0 /^ιχ cl Xs 0 |
| 236 | .Pact а у- 0 |
| 225 | -φΟίςΐ. CH3 HO^^J 0 CH3 |
| 227 | о A V °'CH3 0 |
| 229 | 0 ούα HO. J к T ? 0 CH3 |
| 231 | 0 лАл Cr''''^Y'^-Ν''^^'^^'^ 0 |
| 233 | ,γδαχ Α.γ 0 |
| 235 | ..рАЛ. a A 0 |
| 237 | cig. H°. J o4 Г и |
- 93 044594
- 94 044594
| 252 | О пЛп CX НОЖ* о | 253 | 0 0 N X Cl L J HO. J ox γ ^сн3 0 |
| 254 | о jOXOl о.___Jj НОф^ о | 255 | 0 jOXlY 0J H°Y^ ж о |
| 256 | о oYcx HO J XX o χχ | 257 | О 4 / HN'S O 0 сАоСр... н Ηοχι с| о |
| 258 | О (TvS^i ^Cl X X^ J-LX. ci L^oh H О | 259 | о jO0Ol xxf ^s Хрон Н О |
| 260 | О ijOAOi 1 HV % 0 1 | 261 | о χΥχΐΧ/ CI'^Y^N'^^QY '° Y О О f^f |
| 262 | 0 xyYx С1хХ^Мх^Ж<. Ά О О | 263 | О ^ϊ rYYii н η°ίΧ ^° 0 |
| 264 | 0 χόο. ci L -он L X. Y OH 0 | 265 | о х joXo °\ Х[]^он о |
- 95 044594
| 266 | о Cl I о | 267 | ο „jp7a.jp /О Χ-0Η Η cl ο |
| 268 | бу ο ς z---/ CX°\ о | 269 | I ο ο 0 Ο оу / \ '-ζ Vo |
| 270 | I О О ° О оу / \ Az у о /°-р | 271 | и (V °Λ /ΖΛ Ο s О о I |
| 272 | о оЛсх ho^J °> ° ll | 273 | о оЛо. HV °Ί ° |
| 274 | о jO0Ol H2nV ΗΟγ7 ο^ ο | 275 | I z о ° о °K / \ Az \=о /°-0 Q |
| 276 | ο χΛ> 73 J Ιχ^ΟΗ Η ο | 277 | О jO0CX ci к^сж 'О о |
| 278 | 0 Η θ / \ ° \ /ζ~^ ^°\ ϋ | 279 | о jO0Ck Cl^ N -= Аон о |
- 96 044594
| 280 | Q ο-Η / \=/ /—Z to ° \ )=\ ? О | 281 | О jOl5Ol sx ^OH 1 о |
| 282 | о jOAxX Cl ° ^OH 1 О | 283 | о HV -° о |
| 284 | о oAol | 285 | о jay^yal HO^ О ° ό |
| 286 | qxXq,. °y^H HO^J F О | 287 | 0 οόα х ъ |
| 288 | 0 •χία 1 Ογ1 Ок ОН ' | 289 | о ° \ /н-\ /=\ /=° о ° |
| 290 | αία но^ V 0 ' | 291 | 0 /S к^ОН н 0 |
- 97 044594
| 292 | 0 хо н 0 | 293 | О ΤόΟχΌ xo к^он H 0 |
| 294 | 0 ЛХ 0х к^ОН 0 | 295 | 0 O0Q Ν YY Cl H0T Π p>s • ό |
| 296 | и w=\ о>° | 297 | (2.7¼ H HO^ ox 0 |
| 298 | 0 αχύα Οχ Н ΗΟγ7 °х 0 | 299 | 0 jOCjOx XN Άτ Cl H ΗΟγ^ °\ 0 |
| 300 | 0 A-θόλ Н НО^ °х О | 301 | 0 „joOho HV H 0 |
| 302 | О 0¼ но? 7 О НО | 303 | 0 C0Q Ν YY Cl ΗΥ °Ί 0 к |
- 98 044594
| 304 | 0 jQ0Cl Cl V N S ^OH 1 0 | 305 | 0 ж 0 |
| 306 | к > Ip о | 307 | о r~^ / ° o=( )=/ § yj |
| 308 | nJ о | 309 | 0 jOCjlX Cl ηρ N /S ^OH 0 |
| 310 | о 4 0 0 θ ° ° | 311 | 0 jOlXjl V °? 0 A |
| 312 | ° о о=/ z\ 2 \=o ' Q. | 313 | Xo 0 O40o xo k|^0H 0 |
| 314 | О OH oAcS HV °' о | 315 | 0 LX XX HO^ o4 0 |
- 99 044594
| 316 | 0 ОСад V °' 0 | 317 | 0 ^ΧχχΑχ^χΧ^ΟΗ Г T I T O\ ^04 0 |
| 318 | 0 XX дХ ci γ ν γ Οχ к^он 1 0 | 319 | θ 1 ^χ/Α,/Χχ/Ν^ i I IT Ciy^N^y °' A0H 0 |
| 320 | 0 ΧΧ/Α^Χ^ΝΗ2 ί Τ Τ τ °' Дон 1 О | 321 | 0 XXjlX ci ^° Sr0! 0 1 |
| 322 | О xtSa Cl^fbl^^^ r° Sr0' 1 0 | 323 | 0 oSq, н°Д 0 ο Αχ но^ |
| 324 | 0 JO0OL· ci γ n jx /Νχ k^OH 1 0 | 325 | о χΛχ ci ητ n YH |
| 326 | 0 xXxi О oj Jx OH 0 | 327 | 0 xxTx Y^^N^Y^CI 1 ноД 0 о A? HOX |
- 100 044594
| 328 | 0 αχ% но? э ° ОН | 329 | 0 соа но? °Ί 0 > он |
| 330 | Ν- z —о О | 331 | о о X ~ |
| 332 | 0 .Цххо /Νχ к^ОН Н 0 | 333 | 0 JO0Q α γ^ ν γ οχ ^ο ΥΗ 0 |
| 334 | О оЪ t—z /° °=( У=\ § W | 335 | ο ΑΥ-Ζλ Ζ =/ / \ ^ζ X© ° X § у} |
| 336 | ^х X 5 Z—f о | 337 | 0 Жк sx У°Н Н 0 |
| 338 | о / у=/ /—/ ° ° \ У==л ГУ | 339 | 0 jQ00x ci ν Οχ 1 Η 0 |
- 101 044594
Некоторые из вышеуказанных соединений могут содержать один или несколько центров асимметрии, и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, стереоизомерах и/или диастереомерах. Соответственно, соединения по настоящей заявке могут быть в форме отельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в форме смеси стереоизомеров. Согласно одному варианту осуществления соединения настоящей заявки являются энантиомероно чистыми соединениями. Согласно другому варианту осуществления представлены смеси стереоизомеров или диастереомеров.
Другой аспект относится к изотопно меченому соединению любой из формул, изображенных ниже. Такие соединения содержат один или несколько изотопных атомов, которые могут быть или могут не быть радиоактивными (например, 3Н, 2Н, 14С, 13С, 18F, 35S, 32Р, 125I и 131I), введенных в соединение. Такие соединения применимы для исследований метаболизма лекарственных средств и диагностики, а также для терапевтических применений.
Эффективность также может быть определена с помощью значения IC50. Соединение с более низким значением IC50, как определяют при практически подобных условиях, является более эффективным по отношению к соединению с более высоким значением IC50. Согласно некоторым вариантам осуществления практически подобные условия предусматривают определение уровня связывания известного лиганда STING с белком STING, in vitro или in vivo, в присутствии соединения в соответствии с настоящей заявкой.
Согласно одному варианту осуществления соединения в соответствии с настоящей заявкой применимы в качестве терапевтических средств и, таким образом, могут быть применимы в лечении заболевания, вызванного экспрессией, активностью и/или функцией STING (например, нарушением регуляции экспрессии, активности и/или функции STING) или связанного с таковыми, или заболевания, связанного с одним или несколькими из внутриклеточных путей, в которые вовлекается STING (например, регуляция опосредованной внутриклеточной ДНК активации интерферона I типа), таких как описываемые в настоящем документе.
- 102 044594
Селективный модулятор STING может быть идентифицирован, например, путем сравнения способности соединения модулировать экспрессию/активность/функцию STING с его способностью модулировать другие белки или белок STING от других видов. Согласно некоторым вариантам осуществления селективность может быть идентифицирована путем измерения EC50 или IC50 соединений. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения в соответствии с настоящей заявкой являются селективными модуляторами STING человека.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения в соответствии с настоящей заявкой являются модуляторами STING (например, селективными модуляторами STING человека), которые демонстрируют по меньшей мере 2-кратную, 3-кратную, 5-кратную, 10-кратную, 25-кратную, 50-кратную или 100-кратную селективность по сравнению с другими белками или белком STING от других видов (например, не являющегося человеком животного, такого как мышь). Согласно различным вариантам осуществления соединения в соответствии с настоящей заявкой демонстрируют 1000-кратную селективность по сравнению с другими белками или белком STING от других видов.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой определяют в настоящем документе по их химическим структурам и/или химическим наименованиям. Если соединение называют согласно и химической структуре, и химическому наименованию, а химическая структура и химическое наименование противоречат друг другу, то химическая структура является определяющей при идентификации соединения.
Включение перечня химических групп в какое-либо определение переменной в настоящем документе включает в себя определения этой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Включение варианта осуществления для переменной в настоящем документе предусматривает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к способу синтеза соединения, раскрываемого в настоящем документе. Синтез соединений в соответствии с настоящей заявкой может быть определен в настоящем документе и в приведенных ниже примерах. Другие варианты осуществления относятся к способу получения соединения любой из формул в настоящем документе с использованием любой из реакций или комбинации реакций, описываемых в настоящем документе. Способ может предусматривать применение одного или нескольких промежуточных соединений или химических реагентов, описываемых в настоящем документе.
Настоящая заявка также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящей заявкой, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящей заявки относится к набору, содержащему соединение в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или фармацевтическую композицию в соответствии с настоящей заявкой. Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к набору, содержащему соединение, способное модулировать активность STING, выбранное из одного или нескольких соединений, раскрываемых в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, необязательно в комбинации со вторым средством, и инструкции по применению.
Другой аспект настоящей заявки относится к соединению в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой для применения в изготовлении медикамента для модуляции (например, ингибирования или стимулирования) белка STING, для лечения или предупреждения заболевания, при этом заболевание вызвано экспрессией, активностью и/или функцией STING (например, нарушением регуляции экспрессии, активности и/или функции STING) или связано с таковыми, или для лечения или предупреждения заболевания, связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING (например, нарушения регуляции опосредованной внутриклеточной dsDNA активации интерферона I типа).
Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой в изготовлении медикамента для модуляции (например, ингибирования или стимулирования) белка STING, для лечения или предупреждения заболевания, при этом заболевание вызвано экспрессией, активностью и/или функцией STING (например, нарушением регуляции экспрессии, активности и/или функции STING) или связано с таковыми, или для лечения или предупреждения заболевания, связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING (например, нарушения регуляции опосредованной внутриклеточной dsDNA активации интерферона I типа).
Другой аспект настоящей заявки относится к соединению в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой для применения в модуляции (например, ингибировании или стимулировании) белка STING для лечения или предупреждения заболевания, при этом заболевание вызвано экспрессией, активностью и/или функцией STING (например, нарушением регуляции экспрессии, активно- 103 044594 сти и/или функции STING) или связано с таковыми, или для лечения или предупреждения заболевания, связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING (например, нарушения регуляции опосредованной внутриклеточной dsDNA активации интерферона I типа).
Другой аспект настоящей заявки относится к применению соединения в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой, в модуляции (например, ингибировании или стимулировании) белка STING для лечения или предупреждения заболевания, при этом заболевание вызвано экспрессией, активностью и/или функцией STING (например, нарушением регуляции экспрессии, активности и/или функции STING) или связано с таковыми, или для лечения или предупреждения заболевания, связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING (например, нарушения регуляции опосредованной внутриклеточной dsDNA активации интерферона I типа).
Способ синтеза соединений
Соединения по настоящей заявке могут быть получены различными способами с применением коммерчески доступных исходных веществ, соединений, известных из литературы, или из легко полученных промежуточных соединений с применением стандартных способов синтеза и методик, или известных специалистам настоящей области техники, или которые будут очевидны специалисту настоящей области техники в свете изучений в настоящем изобретении. Стандартные способы синтеза и методики для получения органических молекул, и превращения и манипуляции с функциональными группам могут быть получены из релевантной научной литературы или из стандартных руководств в области. Хотя это не ограничивается одним или несколькими источниками, классические тексты, такие как Smith, М. В., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001 и Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999, включенные путем ссылки в настоящее изобретение, являются применимыми и признанными справочниками органического синтеза, известными специалистам настоящей области техники. Следующие описания способов синтеза разработаны для иллюстрирования, но не ограничения, общих методик для получения соединений по настоящей заявке. Процессы обычно обеспечивают требуемое конечное соединение приблизительно или возле конца общего процесса, хотя в некоторых случаях может быть желательным дополнительно превращать соединение в его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. Подходящие пути синтеза изображены на схемах ниже.
Специалистам настоящей области техники будет понятно, существует ли стереоцентр в соединениях, раскрытых в настоящем изобретении. Соответственно, настоящая заявка включает в себя оба возможных стереоизомера (если не указано в синтезе) и включает в себя не только рацемические соединения, но и также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если соединение необходимо в виде простого энантиомера или диастереомера, оно может быть получено стереоспецифическим синтезом или расщеплением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Расщепление конечного продукта, промежуточного соединения или исходного вещества может вызывать любой подходящий способ, известный из области техники. См., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley -lnterscience, 1994).
Соединения по настоящей заявке могут быть получены многими путями, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. В качестве примера соединения по настоящей заявке могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из области синтеза органической химии, или их вариациями, как отмечено специалистами настоящей области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения способы, описанные ниже.
Соединения по настоящей заявке могут быть синтезированы следующими стадиями, изложенными в следующих схемах, которые включают в себя различные последовательности порядка промежуточных соединений. Исходные вещества являются или коммерчески доступными, или получены известными методиками в сообщенной литературе, или как иллюстрировано. Как показано на схемах ниже, соединения по настоящей заявке могут быть синтезированы из катализируемых переходным металлом реакций кросс-сочетания с известными соединениями. Реакции кросс-сочетания, как показано выше, могут обеспечивать соединения по настоящей заявке или промежуточные соединения, которые могут быть дополнительно гидрированы или с них сняты защитные группы с получением заданного соединения.
- 104 044594
Схемы 1a-1d la-1
- 105 044594
Как показано на схемах 1a-1d, катализируемым медью типом сочетания по Ульману между необходимым анилином (В1, В2, В3 или В4) и подходяще замещенной 2-бромбензойной кислотой или 2йодбензойной кислотой (А) получали соответствующие дифениламины (С1, С2, С3 или С4) (1а-1). Альтернативно, дифениламины (C1, C2, С3 или С4) могут быть получены согласно 1а-2 или 1а'. Циклодегидрированием дифениламинов (С1, С2, С3, С4) получали замещенный 10Н-акридин-9-он (D1, D2a, D2b, D3 или D4) (1b). Алкилированием 10Н-акридин-9-она (D1, D2a, D2b, D3 или D4) с последующей сапонификацией получали заданные соединения (Е1, Е2а, Е2Ь, Е3 или Е4) (1с). Альтернативно, гидрированием 10Н-акридин-9-она (D1, D2a, D2b, D3 или D4) с последующей сапонификацией получали дополнительные заданные соединения (F1, F2a, F2b, F3 или F4) (1d).
Схема 2
Как показано на схеме 2, соединения по настоящей заявке или их прекурсоры могут быть получены бромированием соединения F с последующей сапонификацией в методике выше.
- 106 044594
Схема 3 а
Схема 3b
Как показано на схемах 3 а и 3b, соединения по настоящей заявке могут быть получены путем сочетания по Соногашира, продукт после которого может подвергаться гидрированию с получением дополнительных соединений по настоящей заявке.
Схема 4
Сочетание по Сузуки
Н3СН2СО2С м сапонификация или гидрирование; сапонификация,
Как показано на схеме 4, соединения по настоящей заявке могут быть получены сочетанием по Сузуки, продукт которого может быть подвергнут сапонификации или гидрированию с получением дополнительных соединений по настоящей заявке.
Схема 5
Схема 6
- 107 044594
Схемы 7 а и 7b
7а
Hal = галоген
7Ь
Т1/Т2 = Н, галоген, ORT, SRT, NHRTnnnN(RT)2 RT = заместитель, такой как алкил
Схемы 8a-8f
- 108 044594
Схема 9
Схема 10
Схема 11
Схема 12а
Схема 12b
X = Вг или I
- 109 044594
Схема 13
Схема 14
заявке могут быть получены с применением методик
Дополнительные соединения по настоящей согласно схемам 5-14.
Соединение по настоящей заявке может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли путем осуществления взаимодействия свободной основной формы соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль соединения по настоящей заявке может быть получена путем осуществления взаимодействия свободной кислотной формы соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Фармацевтически приемлемая соль может включать в себя различные противоионы, например, противоионы неорганической или органической кислоты, противоионы неорганического или органического основания или противоионы, полученные проивоионным обменом.
Кислоты и основания, применимые в способах по настоящему изобретению, являются известными из области техники. Кислотные катализаторы представляют собой любые кислотные химические соединения, которые могут быть неорганическими (например, хлористоводородная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) в природе. Кислоты применимы или в каталитических, или в стехиометрических количествах для облегчения химических реакций. Основания представляют собой любое основное соединение, которое может быть неорганическим (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическим (например, триэтиламин, пиридин) в природе. Основания применимы или в каталитических, или в стехиометрических количествах для облегчения химических реакций.
Альтернативно, солевые формы соединений настоящей заявки могут быть получены с применением солей исходных веществ или промежуточных соединений. Формы свободной кислоты или свободного основания соединений настоящей заявки могут быть получены из соответствующей основно-аддитивной солевой или кислотно-аддитивной солевой формы, соответственно. Например, соединение настоящей заявки в кислотно-аддитивной солевой форме может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение настоящей заявки в основно-аддитивной солевой форме может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористоводородной кислотой и т.п.).
Соединения по настоящей заявке, которые содержат атомы азота, могут быть превращены в Nоксиды обработкой окислителем (например, 3-хлорпероксибензойной кислотой (мета-СРВА) и/или пе
- 110 044594 роксидами водорода) с получением других соединений по настоящей заявке. Таким образом, все показанные и заявленные азотсодержащие соединения рассматривали, если позволяет валентность и структура, как включающие в себя оба соединения, как показано, и их N-оксидное производное (которое может быть обозначено как N^O или N+-O-). Более того, в других случаях атомы азота в соединениях по настоящей заявке могут быть превращены в N-гидрокси или N-алкоксисоединения. Например, Nгидроксисоединения могут быть получены окислением исходного амина окислителем, таким как метаСРВА. Все показанные и заявленные азотсодержащие соединения также рассматривали, если позволяет валентность и структура, как охватывающие и соединение, как показано, и его N-гидрокси (т.е., N-OH) и N-алкокси (т.е., N-OR, где R представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, €1-€6 алкенил, Ci-Сб алкинил, 3-14-членный карбоцикл или 3-14-членный гетероцикл) производные.
Пролекарства соединений настоящей заявки могут быть получены способами, известными специалистам настоящей области техники (например, для дополнительных подробностей см. Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены путем осуществления взаимодействия не дериватизированого соединения по настоящей заявке с подходящим карбамилирующим средством (например, 1,1ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или т.п.). Особым образом, центральный N-уксуснокислотный фрагмент и другие аналогичные группы карбоновой кислоты соединений по настоящему изобретению могут быть модифицированы методиками, известными из области техники, для получения эффективных пролекарств настоящего изобретения.
Защищенные производные соединений настоящей заявки могут быть получены способами, известными специалистам настоящей области техники. Подробное описание методик, применимых для образования защитных групп и их удаления, может быть обнаружено в Т. W. Greene, Protecting Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Соединения по настоящей заявке могут быть удобно получены или образованы в течение способа по настоящей заявке в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящей заявке могут быть традиционно получены перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель с применением органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Оптические изомеры могут быть получены из их соответствующих оптически активных прекурсоров способами, описанными в настоящем изобретении, или расщеплением рацемических смесей. Расщепление может быть проведено в присутствии расщепляющего средства, методом хроматографии или повторяемой кристаллизацией или некоторой комбинацией таких методик, которые известны специалистам настоящей области техники. Дополнительные подробности относительно расщеплений могут быть обнаружены в Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981).
Синтезированные соединения могут быть отделены от реакционной смеси и дополнительно очищены способом, таким как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или перекристаллизация. Как может быть отмечено специалистом настоящей области техники, дополнительные способы синтеза соединений формул в настоящем изобретении будут очевидны специалистам настоящей области техники. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в чередующейся последовательности или порядке с получением требуемых соединений. Кроме того, растворители, значения температуры, длительность реакций и т.п., обозначенные в настоящем описании, представлены только в иллюстративных целях и специалисту настоящей области техники будет понятно, что варианты реакционных условий могут давать требуемые макроциклические продукты с мостиковыми связями по настоящей заявке. Трансформации химии синтеза и методики с защитной группой (введение и снятие защитных групп), применимые при синтезе соединений, описанных в настоящем изобретении, известны из области техники и включают в себя, например, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), и их последующих изданиях.
Соединения по настоящей заявке могут быть модифицированы добавлением различных функциональных групп различными способами синтеза, изложенными в настоящем описании, для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации являются известными из области техники и включают в себя такие модификации, которые усиливают биологическую проницаемость в представленную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), усиливают пероральную доступность, усиливают растворимость, чтобы позволить введение при помощи инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.
Биологические анализы
Биологические активности соединений в соответствии с настоящей заявкой могут быть измерены с помощью различных биохимических или клеточных анализов, известных рядовому специалисту в данной области. Неограничивающие примеры биохимических и клеточных анализов перечислены в настоящем документе ниже.
- 111 044594
Конкурентный анализ дозозависимого эффекта белка SWATFP
Подтвержденный лиганд STING, такой как c-di-GMP, который метят регистрируемым сигналом (например, флуоресцентным сигналом, таким как флуоресцеин), смешивают со STING-CTD (например, мышиным STING-CTD или человеческим STING-CTD) с присутствием или без присутствия соединения в соответствии с настоящей заявкой. Измеряют изменения в регистрируемом сигнале (например, с помощью флуоресцентной анизотропии) для определения связывания соединения со STING-CTD.
Фармацевтические композиции
Согласно другому аспекту представлена фармацевтическая композиция. Фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым удобным путем, в частности, энтерально, например перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъекционных растворов или суспензий, или местным путем, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме, или в форме суппозитория.
Фармацевтические композиции, включающие в себя соединение в соответствии с настоящей заявкой в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, связанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены традиционным путем способами смешивания, гранулирования или покрытия. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; b) смазывающими средствами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также с) связующими средствами, например, силикатом алюминия магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при необходимости d) разрыхлителями, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, пигментами, ароматизаторами и подсластителями. Инъекционные композиции могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории могут быть получены из жировых эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие средства, промоторы растворов, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Подходящие составы для чрескожных применений включают в себя эффективное количество соединения в соответствии с настоящей заявкой с носителем. Носитель может включать в себя абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения прохождения через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожной доставки могут иметь форму бандажа, содержащего элемент подложки, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу реципиента при контролируемой и предварительно заданной скорости за пролонгированный период времени и средство для закрепления устройства на коже. Также могут быть использованы матричные чрескожные составы. Подходящие составы для местного нанесения, например, на кожу и глаза, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в уровне техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность средства, буферы и консерванты.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящей заявкой содержат терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящей заявкой, составленное вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель означает нетоксический, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материла или технологическую добавку любого типа. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями включают в себя без ограничения ионообменные средства, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполного глицерида и насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтиленполиоксипропилена, шерстяной жир, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные средства, такие как масло какао и воски для суппозиториев, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этил
- 112 044594 лаурат, агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду, изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и забуференные фосфатом растворы, а также другие нетоксические совместимые смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие средства, покрывающие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции в соответствии с мнением составителя.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, внутрибрюшинно, местным путем (с помощью порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального аэрозоля.
Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать в себя вспомогательные вещества, такие как увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3бутандиоле. К приемлемым средам-носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъекционного препарата используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Для пролонгирования эффекта лекарственного средства зачастую желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материла с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства в таком случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В качестве альтернативы, отсроченную абсорбцию парентерально вводимой лекарственной формы достигают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной среде-носителе.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений в соответствии с настоящей заявкой с подходящими нераздражающими вспомогательными средствами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, тают в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких вспомогательных средств как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения также могут иметь микроинкапсулированную форму с одним или несколькими вспомогательными средствами, отмеченными выше. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия контролированного высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического составления. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут содержать в обычной практике дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие средства и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные средства.
Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения в соответствии с настоящей заявкой включают в себя мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, аэрозоли, ингаляторные препараты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и какими-либо необходимыми консервантами или буферами, кото- 113 044594 рые могут потребоваться. Офтальмологический состав, глазные капли, глазные мази, порошки и растворы также попадают в объем настоящей заявки.
Мази, пасты, кремы и гели кроме активного соединения в соответствии с настоящей заявкой могут содержать вспомогательные средства, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и аэрозоли кроме активного соединения в соответствии с настоящей заявкой могут содержать вспомогательные средства, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать стандартные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Чрескожные пластыри обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в обеспечении контролированной доставки соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Также могут быть использованы усилители абсорбции для усиления переноса соединения сквозь кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения контролирующей скорость мембраны, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Для любого соединения терапевтически эффективное количество может быть изначально установлено в анализах клеточных культур, например, неопластических клеток, или на животных моделях, обычно крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Животная модель также может быть использована для определения соответствующего диапазона концентраций и пути введения. Затем такая информация может быть использована для определения применимых доз и путей введения для людей. Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции) и LD50 (доза, летальная для 50% популяции). Отношение доз с токсическими и терапевтическими эффектами представляет собой терапевтический индекс, и его можно выразить как отношение LD50/ED50. Фармацевтические композиции, которые демонстрируют большие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Дозировка может варьировать в этом диапазоне в зависимости от используемой дозированной формы, чувствительности больного и пути введения.
Дозировку и введение подбирают так, чтобы обеспечить достаточные содержания активного(ых) средства(средств) или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают в себя тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, массу и пол субъекта, рацион, время и частоту введения, комбинацию(ии) лекарственных средств, чувствительность реакции и переносимость терапии/отвечаемость на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 суток, каждую неделю или один раз каждые две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости выведения конкретного состава.
Количество активного ингредиента (например, состава раскрываемого соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в стандартной дозе композиции является эффективным количеством и варьирует в зависимости от конкретного применяемого лечения. Специалисту в данной области будет понятно, что иногда необходимо вносить рутинные изменения в дозировку в зависимости от возраста и состояния больного. Дозировка также будет зависеть от пути введения. Предусматривается множество путей, в том числе пероральный, легочный, ректальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, ингаляционный, буккальный, сублингвальный, внутриплевральный, интратекальный, интраназальный и т.п. Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения в соответствии с настоящей заявкой включают в себя порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные препараты. Согласно одному варианту осуществления активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения в соответствии с настоящей заявкой, могут быть изготовлены общеизвестным способом, например, с помощью общепринятых процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания, эмульгирования, капсулирования, захвата или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть составлены общепринятым способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, включающих в себя вспомогательные средства и/или вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Конечно, соответствующей состав зависит от выбранного пути введения.
Методики для составления и введения раскрываемых соединений в соответствии с настоящей заявкой можно найти в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Согласно варианту осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли используют в фармацевтических препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или
- 114 044594 органические растворы. Соединения будут присутствовать в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемого дозированного количества в диапазоне, описываемом в настоящем документе.
Способы применения
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к способу модуляции (например, ингибирования или стимулирования) белка STING. Способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой.
Согласно некоторым вариантам осуществления модуляцию активности белка STING измеряют с помощью IC50. Согласно некоторым вариантам осуществления модуляцию активность белка STING измеряют с помощью EC50.
Соединение в соответствии с настоящей заявкой (например, соединение любой из формул, описываемых в настоящем документе, или выбранное из любых соединений, описываемых в настоящем документе) способно лечить или предупреждать заболевание, при этом заболевание вызвано экспрессией, активностью и/или функцией STING (например, нарушением регуляции экспрессии, активности и/или функции STING) или связано с таковыми, или заболевание связано с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING (например, нарушение регуляции опосредованной внутриклеточной dsDNA активации интерферона I типа).
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к способу лечения или предупреждения заболевания, при этом заболевание вызвано экспрессией, активностью и/или функцией STING (например, нарушением регуляции экспрессии, активности и/или функции STING) или связано с таковыми. Способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой. Согласно одному аспекту заболевание представляет собой опосредованное STING нарушение.
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к способу лечения или предупреждения заболевания, связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING (например, нарушения регуляции опосредованной внутриклеточной dsDNA активации интерферона I типа). Способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой.
Согласно одному варианту осуществления настоящая заявка относится к способу лечения или предупреждения любого из заболеваний, нарушений и состояний, описываемых в настоящем документе, при этом субъект представляет собой человека. Согласно одному варианту осуществления настоящая заявка относится к способу лечения. Согласно одному варианту осуществления настоящая заявка относится к способу предупреждения.
В качестве модуляторов белка STING соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой являются особенно применимыми для лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при этом белок STING или один или несколько из внутриклеточных путей, в который вовлечен STING, наблюдаются при заболевании, состоянии или нарушении. Согласно одному варианту осуществления настоящая заявка относится к способу лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения с помощью соединений, которые модулируют связывание неканонического циклического динуклеотида (CDN), такого как 2'3'cGAMP, с белком STING. Согласно одному варианту осуществления настоящая заявка относится к способу лечения или облегчения тяжести заболевания, состояния или нарушения с помощью соединений, которые модулируют синтез интерферона I типа и/или ответа IFN I типа.
Согласно одному аспекту настоящая заявка также относится к способу лечения или предупреждения клеточных пролиферативных нарушений, таких как гиперплазии, дисплазии или предраковые поражения. Дисплазия является наиболее ранней формой предракового поражения, распознаваемой патологом в биоптате. Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть введены с целью предупреждения продолжения распространения гиперплазии, дисплазии или предраковых поражений или превращения их в раковые. Примеры предраковых поражений могут встречаться в коже, ткани пищевода, молочной железе и интраэпителиальной ткани шейки матки.
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение включает в себя без ограничения иммунные нарушения, аутоиммунитет, клеточное пролиферативное заболевание или нарушение, злокачественную опухоль, воспаление, кахексию, нейродегенеративные заболевания или нарушения, неврологические заболевания или нарушения, сердечную дисфункцию, трансплантацию или инфекцию (например, вирусную, бактериальную и/или грибковую инфекцию или инфекцию, вызванную другим микроорганизмом).
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение представляет собой клеточ- 115 044594 ное пролиферативное заболевание или нарушение.
Используемый в настоящем документе термин клеточное пролиферативное нарушение относится к состояниям, при которых нерегулируемый или аномальный рост клеток, или и тот, и другой могут привести к развитию нежелательного состояния или заболевания, которое может быть или может не быть злокачественным. Иллюстративные клеточные пролиферативные заболевания или нарушения охватывают ряд состояний, при которых деление клеток дерегулируется. Иллюстративные клеточное пролиферативное нарушение включает в себя без ограничения новообразования, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли, предраковые состояния, опухоли in situ, инкапсулированные опухоли, метастатические опухоли, жидкие опухоли, солидные опухоли, иммунологические опухоли, гематологические опухоли, раковые опухоли, карциномы, лейкозы, лимфомы, саркомы и быстро делящиеся клетки. Используемый в настоящем документе термин быстро делящаяся клетка означает любую клетку, которая делится со скоростью, которая превышает или больше ожидаемой или наблюдаемой среди соседних или расположенных рядом клеток в одной и той же ткани. Клеточное пролиферативное заболевание или нарушение включает в себя предраковую опухоль или предраковое состояние. Клеточное пролиферативное заболевание или нарушение включает в себя злокачественную опухоль.
Согласно одному варианту осуществления пролиферативное заболевание или нарушение является нераковым. Согласно одному варианту осуществления нераковое заболевание или нарушение включает в себя без ограничения ревматоидный артрит; воспаление; аутоиммунное заболевание; лимфопролиферативные состояния; акромегалию; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру; другие артритные состояния; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром токсического шока; астму; респираторный дистресс-синдром у взрослых; хроническое обструктивное заболевание легких; хроническое воспаление легких; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Крона; связанные с кожей гиперпролиферативные нарушения; псориаз; экзему; атопический дерматит; нарушения гиперпигментации; глазные гиперпролиферативные нарушения; возрастную макулярную дегенерацию; язвенный колит; фиброз поджелудочной железы; фиброз печени; острое и хроническое заболевание почек; синдром раздраженного кишечника; лихорадку; рестеноз; церебральную малярию; инсульт и ишемическое повреждение; травму нервов; болезнь Альцгеймера; болезнь Хантингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; хроническую сердечную недостаточность; острый коронарный синдром; кахексию; малярию; проказу; лейшманиоз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дегенерацию, бурсит; тендинит; тендосиновит; синдром грыжи, разрывов или выпадение межпозвонкового диска; остеопетроз; тромбоз; рестеноз; силикоз; легочный саркоз; заболевания, связанные с резорбцией кости, такие как остеопороз; реакцию трансплантат против хозяина; фиброзно-жировую гиперплазию; спиноцеребеллярную атаксию 1 типа; синдром CLOVES; арлекиновый ихтиоз; синдром макродактилии; синдром Протея (синдром Видеманна); синдром LEOPARD; системный склероз; рассеянный склероз; волчанку; фибромиалгию; СПИД и другие вирусные заболевания, такие как вызванные Herpes Zoster, Herpes Simplex I или II, вирусом гриппа и цитомегаловирусом; сахарный диабет; синдром гемигиперплазии-множественного липоматоза; мегалэнцефалию, редко встречающуюся гипогликемию, синдром Клиппел-Треноне, гамартому, синдром Коудена или гипертрофию-гипергликемию.
Согласно одному варианту осуществления пролиферативное заболевание или нарушение представляет собой злокачественную опухоль. Согласно одному варианту осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак легкого, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак почки, рак яичника, рак желудка, рак кожи, рак кости, рак желудочно-кишечного тракта, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, глиому, глиобластому, печеночноклеточную карциному, папиллярную карциному почки, плоскоклеточную карциному головы и шеи, лейкозы, лимфомы, миеломы или солидные опухоли.
Термин злокачественная опухоль включает в себя без ограничения следующие злокачественные опухоли: молочной железы; яичника; шейки матки; предстательной железы; яичка, мочеполового тракта; пищевода; гортани, глиобластому; нейробластому; желудка; кожи, кератоакантому; легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого; кости; толстой кишки; толстой и прямой кишки; аденому; поджелудочной железы, аденокарциному; щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциномуа; семиному; меланому; саркому; карциному мочевого пузыря; карциному печени и желчевыводящих путей; карциному почки; миелоидные нарушения; лимфоидные нарушения, Ходжкина, волосатых клеток; ротовой полости и глотки (пероральную), губы, языка, рта, глотки; тонкого кишечника; толстой и прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы; хронический миелоидный лейкоз (CML) и лейкоз. Термин злокачественная опухоль включает в себя без ограничения следующие злокачественные опухоли: миелому, лимфому или злокачественную опухоль, выбранную из рака желудка, почки или следующих злокачественных опухолей: головы и шеи, орофарингеальной, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), эндометриальной, гепатокарциномы, неходжкинской лимфомы и легочной.
Термин злокачественная опухоль также относится к любой злокачественной опухоли, вызывае
- 116 044594 мой пролиферацией злокачественных неопластических клеток, такой как опухоли, неоплазмы, карциномы, саркомы, лейкозы, лимфомы и т. п. Например, злокачественные опухоли включают в себя без ограничения мезотелиому, лейкозы и лимфомы, такие как кожные Т-клеточные лимфомы (CTCL), некожные периферические Т-клеточные лимфомы, лимфомы, связанные с человеческим лимфотропным вирусом Т-клеток (HTLV), такие как Т-клеточные лейкоз/лимф ома взрослых (ATLL), В-клеточная лимфома, острые нелимфоцитарные лейкозы, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, лимфомы и множественная миелома, неходжкинская лимфома, острый лимфатический лейкоз (ALL), хронический лимфатический лейкоз (CLL), лимфома Ходжкина, лимфома Беркитта, острая Т-клеточная лейкозная лимфома взрослых, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (MLL) или гепатоцеллюлярная карцинома. Другие примеры включают в себя миелодиспластический синдром, солидные опухоли детей, такие как опухоли головного мозга, нейробластома, ретинобластома, опухоль Вильмса, костные опухоли и саркомы мягких тканей, обычные солидные опухоли взрослых, такие как злокачественные опухоли головы и шеи (например, ротовой полости, гортани, носоглотки и пищевода), злокачественные опухоли мочеполового тракта (например, предстательной железы, мочевого пузыря, почек, матки, яичников, яичка), рак легкого (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак молочной железы, рак поджелудочной железы, меланома и другие злокачественные опухоли кожи, рак желудка, опухоли головного мозга, опухоли, связанные с синдромом Горлина (например, медуллобластома, менингиома и т.д.), и рак печени. Дополнительные иллюстративные формы злокачественной опухоли, которые можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения рак скелетной или гладкой мускулатуры, рак желудка, рак тонкого кишечника, карциному прямой кишки, рак слюнных желез, эндометриальный рак, рак надпочечников, рак заднего прохода, ректальный рак, рак околощитовидной железы и рак гипофиза.
Злокачественная опухоль также может включать в себя карциному толстой кишки, семейную аденоматозную полипозную карциному и наследственный неполипозный колоректальный рак или меланому. Кроме того, злокачественные опухоли включают в себя без ограничения карциному губы, карциному гортани, карциному гипофаринкса, карциному языка, карциному слюнных желез, карциному желудка, аденокарциному, рак щитовидной железы (медуллярную и папиллярную карциному щитовидной железы), карциному почки, карциному паренхимы почек, цервикальную карциному, карциному тела матки, карциному эндометрия, карциному хориона, карциному яичка, карциному мочевыводящих путей, меланому, опухоли головного мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома, и периферические нейроэктодермальные опухоли, карциному желчного пузыря, бронхиальную карциному, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, хориоидальную меланому, семиному, рабдомиосаркому, краниофарингиому, остеосаркому, хондросаркому, миосаркому, липосаркому, фибросаркому, саркому Юинга и плазмоцитому.
Злокачественная опухоль также может включать в себя рак толстой и прямой кишки, щитовидной железы, молочной железы и легкого; а также миелопролиферативные нарушения, такие как истинная полицитемия, тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, гиперэозинофильный синдром, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз и системное заболевание тучных клеток. Согласно одному варианту осуществления соединения в соответствии с настоящей заявкой применимы для лечения гематопоэтических нарушений, в частности, острого миелоидного лейкоза (AML), хронического миелоидного лейкоза (CML), острого промиелоцитарного лейкоза и острого лимфоцитарного лейкоза (ALL).
Иллюстративные злокачественные опухоли также могут включать в себя без ограничения адренокортикальную карциному, связанные со СПИДом злокачественные опухоли, связанную со СПИДом лимфому, анальный рак, аноректальный рак, рак заднего прохода, рак аппендикса, астроцитому мозжечка детского возраста, церебральную астроцитому детского возраста, базальноклеточную карциному, рак кожи (отличный от меланомы), билиарный рак, рак желчных протоков внепеченочной природы, рак внутрипеченочных желчных протоков, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак мочевого пузыря, рак кости и сустава, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому, рак головного мозга, опухоль головного мозга, глиому стволовой части мозга, астроцитому мозжечка, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендимому, медуллобластому, надмозжечковые опухоли первичной нейроэктодермы, глиому зрительного пути и гипоталамуса, рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидные опухоли, гастроинтестинальную, рак нервной системы, лимфому нервной системы, рак центральной нервной системы, рак шейки матки, злокачественные опухоли детского возраста, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, колотеральный рак, Т-клеточную лимфому кожи, лимфоидное новообразование, грибовидную гранулему, синдром Сезари, рак эндометрия, рак пищевода, экстракраниальную герминогенную опухоль, внегонадную гоноцитому, рак желчных протоков внепеченочной природы, рак глаза, внутриглазную меланому, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудка (рак желудочно-кишечного тракта), желудочно-кишечную карциноидную опухоль, желудочнокишечную стромальную опухоль (GIST), эмбрионально-клеточную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль яичников, гестационную трофобластическую опухоль, рак головы и шеи, печеночноклеточный
- 117 044594 рак (печени), лимфому Ходжкина, гипофарингиальный рак, внутриглазную меланому, рак глаза, опухоли из островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почки, почечный рак, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, рак губы и полости рта, рак печени, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, связанную со СПИДом лимфому, неходжкинскую лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, макроглобулинемию Вальденстрема, медуллобластому, меланому, внутриглазную меланому (глаза), карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, мезотелиому, метастазирующий плоскоклеточный рак шеи, рак ротовой полости, рак языка, синдром множественной эндокринной неоплазии, грибовидную гранулему, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, хронический миелоидный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, хронические миелопролиферативные нарушения, рак носоглотки, нейробластому, рак области рта, рак полости рта, рак ротоглотки, рак яичника, рак эпителия яичника, пограничную опухоль яичника, рак поджелудочной железы, рак из островковых клеток поджелудочной железы, рак придаточных пазух носа и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, феохромацитому, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плазмоклеточную опухоль/множественную миелому, легочную бластому, рак предстательной железы, рак прямой кишки, переходноклеточный рак почечной лоханки и мочеточника, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, семейство опухолей типа саркомы Юинга, саркому Капоши, саркому мягких тканей, рак матки, саркому матки, рак кожи (отличный от меланомы), рак кожи (меланому), карциному кожи из клеток Меркеля, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, плоскоклеточную карциному, рак желудка (рак желудочно-кишечного тракта), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, рак яичка, рак горла, тимому, тимому и рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходноклеточный рак почечной лоханки, мочеточника и других органов мочевой системы, гестационную трофобластическую опухоль, рак уретры, рак эндометрия матки, саркому матки, рак тела матки, рак влагалища, рак наружных половых женских органов и опухоль Вильма.
Термин клеточное пролиферативное нарушение кроветворной системы означает клеточное пролиферативное заболевание или нарушение, затрагивающее клетки кроветворной системы. Клеточное пролиферативное нарушение кроветворной системы может включать в себя лимфому, лейкоз, миелоидные новообразования, новообразования тучных клеток, миелодисплазию, доброкачественную моноклональную гаммопатию, лимфоматоидный гранулематоз, лимфоматоидный папулез, истинную полицитемию, хронический миелоцитарный лейкоз, агногенную миелоидную метаплазию и эссенциальную тромбоцитемию. Клеточное пролиферативное нарушение кроветворной системы может включать в себя гиперплазию, дисплазию и метаплазию клеток кроветворной системы. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из гематологической злокачественной опухоли или гематологического клеточного пролиферативного нарушения. Гематологическая злокачественная опухоль может включать в себя множественную миелому, лимфому (в том числе лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфомы детского возраста и лимфомы лимфоцитарного и кожного происхождения), лейкоз (в том числе лейкоз детского возраста, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и лейкоз тучных клеток), миелоидные новообразования и новообразования тучных клеток.
Термин клеточное пролиферативное нарушение легкого означает клеточное пролиферативное заболевание или нарушение, вовлекающее клетки легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя рак легкого, предрак или предраковое состояние легкого, доброкачественные опухоли или поражения легкого и злокачественные опухоли или поражения легкого, а также метастатические поражения в ткани и органах организма, отличных от легкого. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения рака легкого или клеточных пролиферативных нарушений легкого. Рак легкого может включать в себя все формы злокачественной опухоли легкого. Рак легкого может включать в себя злокачественные новообразования легкого, карциному in situ, типичные карциноидные опухоли и атипичные карциноидные опухоли. Рак легкого может включать в себя мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), плоскоклеточную карциному, аденокарциному, мелкоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, плоскоклеточную аденокарциному и мезотелиому. Рак легкого может включать в себя рубцовую карциному, бронхоальвеолярную карциному, гигантоклеточную карциному, веретеноклеточную карциному и крупноклеточную нейроэндокринную карциному. Рак легкого может включать в себя легочные новообразования, характеризующиеся гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанными типами клеток).
Клеточные пролиферативные нарушения легкого также могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию легкого. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя
- 118 044594 вызванную асбестом гиперплазию, плоскоклеточную метаплазию и доброкачественную реактивную мезотелиальную метаплазию. Клеточные пролиферативные нарушения легкого могут включать в себя замещение цилиндрического эпителия многослойным плоским эпителием и дисплазию слизистой оболочки. Индивидуумы, подвергавшиеся вдыханию опасных средств из окружающей среды, таких как сигаретный дым и асбест, могут быть подвержены повышенному риску развития клеточных пролиферативных нарушений легкого. Предшествующие заболевания легких, которые могут предрасполагать индивидуумов к развитию клеточных пролиферативных нарушений легкого, могут включать в себя хроническое интерстициальное заболевание легкого, некротизирующее легочное заболевание, склеродермию, ревматоидное заболевание, саркоидоз, интерстициальный пневмонит, туберкулез, повторные пневмонии, идиопатический легочный фиброз, множественные гранулемы, асбестоз, фиброзный альвеолит и болезнь Ходжкина.
Термин клеточное пролиферативное нарушение толстой кишки означает клеточное пролиферативное нарушение, затрагивающее клетки толстой кишки. Клеточное пролиферативное нарушение толстой кишки включает в себя рак толстой кишки. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения рака толстой кишки или клеточных пролиферативных нарушений толстой кишки. Рак толстой кишки может включать в себя все формы злокачественной опухоли толстой кишки. Рак толстой кишки может включать в себя спорадические и наследственные злокачественные опухоли толстой кишки. Рак толстой кишки может включать в себя злокачественные новообразования толстой кишки, карциному in situ, типичные карциноидные опухоли и атипичные карциноидные опухоли. Рак толстой кишки может включать в себя аденокарциному, плоскоклеточную карциному и плоскоклеточную аденокарциному. Рак толстой кишки может быть связан с наследственным синдромом, выбранным из группы, состоящей из наследственного неполипозного рака толстой и прямой кишки, семейного аденоматозного полипоза, синдрома Гарднера, синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Турко и ювенильного полипоза. Рак толстой кишки может быть вызван наследственным синдромом, выбранным из группы, состоящей из наследственного неполипозного рака толстой и прямой кишки, семейного аденоматозного полипоза, синдрома Гарднера, синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Турко и ювенильного полипоза.
Клеточные пролиферативные нарушения толстой кишки также могут включать в себя рак толстой кишки, предраковые состояния толстой кишки, аденоматозные полипы толстой кишки и метахронные поражения толстой кишки. Клеточное пролиферативное нарушение толстой кишки может включать в себя аденому. Клеточные пролиферативные нарушения толстой кишки могут быть охарактеризованы гиперплазией, метаплазией и дисплазией толстой кишки. Предшествующие заболевания толстой кишки, которые могут предрасполагать индивидуумов к развитию клеточных пролиферативных нарушений толстой кишки, могут включать в себя предшествующий рак толстой кишки. Текущее заболевание, которое может предрасполагать индивидуумов к развитию клеточных пролиферативных нарушений толстой кишки, может включать в себя болезнь Крона и язвенный колит. Клеточное пролиферативное нарушение толстой кишки может быть связано с мутацией в гене, выбранном из группы, состоящей из р53, ras, FAP и DCC. Индивидуум может характеризоваться повышенным риском развития клеточного пролиферативного нарушения толстой кишки из-за наличия мутации в гене, выбранном из группы, состоящей из р53, ras, FAP и DCC.
Термин клеточное пролиферативное нарушение поджелудочной железы означает клеточное пролиферативное нарушение, затрагивающее клетки поджелудочной железы. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения рака поджелудочной железы или клеточных пролиферативных нарушений поджелудочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения поджелудочной железы могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки поджелудочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения поджелудочной железы могут включать в себя рак поджелудочной железы, предрак или предраковое состояние поджелудочной железы, гиперплазию поджелудочной железы и дисплазию поджелудочной железы, доброкачественные опухоли или поражения поджелудочной железы и злокачественные образования или поражения поджелудочной железы, а также метастатические поражения в ткани и органах организма, отличных от поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы включает в себя все формы злокачественной опухоли поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы могут включать в себя протоковую аденокарциному, плоскоклеточную аденокарциному, плеоморфную гигантоклеточную карциному, слизеобразующую аденокарциному, карциному подобных остеокластам гигантских клеток, слизеобразующую цистаденокарциному, ацинозную карциному, неуточненную крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, панкреатобластому, папиллярное новообразование, слизеобразующую цистаденому, папиллярное кистозное новообразование и серозную цистаденому. Рак поджелудочной железы также может включать в себя новообразования поджелудочной железы, характеризующиеся гистологической и ультраструктурной гетерогенностью (например, смешанными типами клеток).
Термин клеточное пролиферативное нарушение предстательной железы означает клеточное пролиферативное нарушение, затрагивающее клетки предстательной железы. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения рака предстательной железы
- 119 044594 или клеточных пролиферативных нарушений предстательной железы. Клеточные пролиферативные нарушения предстательной железы могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки предстательной железы. Клеточные пролиферативные нарушения предстательной железы могут включать в себя рак предстательной железы, предрак или предраковое состояние предстательной железы, доброкачественные опухоли или поражения предстательной железы и злокачественные образования или поражения предстательной железы, а также метастатические поражения в ткани и органах организма, отличных от предстательной железы. Клеточные пролиферативные нарушения предстательной железы могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию предстательной железы.
Термин клеточное пролиферативное нарушение кожи означает клеточное пролиферативное нарушение, затрагивающее клетки кожи. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения рака кожи или клеточных пролиферативных нарушений кожи. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки кожи. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя предрак или предраковое состояние кожи, доброкачественные опухоли или поражения кожи, меланому, злокачественную меланому и другие злокачественные образования или поражения кожи, а также метастатические поражения в ткани и органах организма, отличных от кожи. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию кожи.
Термин клеточное пролиферативное нарушение яичника означает клеточное пролиферативное нарушение, затрагивающее клетки яичника. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения рака яичника или клеточных пролиферативных нарушений яичника. Клеточные пролиферативные нарушения яичника могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки яичника. Клеточные пролиферативные нарушения яичника могут включать в себя предрак или предраковое состояние яичника, доброкачественные опухоли или поражения яичника, рак яичника, злокачественные образования или поражения яичника, а также метастатические поражения в ткани и органах организма, отличных от яичника. Клеточные пролиферативные нарушения кожи могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию клеток яичника.
Термин клеточное пролиферативное нарушение молочной железы означает клеточное пролиферативное нарушение, затрагивающее клетки молочной железы. Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы для лечения рака молочной железы или клеточных пролиферативных нарушений молочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения молочной железы могут включать в себя все формы клеточных пролиферативных нарушений, поражающих клетки молочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения молочной железы могут включать в себя рак молочной железы, предрак или предраковое состояние молочной железы, доброкачественные опухоли или поражения молочной железы и злокачественные образования или поражения молочной железы, а также метастатические поражения в ткани и органах организма, отличных от молочной железы. Клеточные пролиферативные нарушения молочной железы могут включать в себя гиперплазию, метаплазию и дисплазию молочной железы.
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение включает в себя без ограничения заболевание или нарушения, вызванные Entamoeba histolytica, Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, Staphylococcus aureus, вирусом, вызывающим заболевание стоп и рта, или Crithidia fasciculata или связанные с таковыми, а также заболевание или нарушение, связанное с остеопорозом, аутоиммунитетом, шистосоматозом, малярией, метастазированием опухоли, метахроматической лейкодистрофией, мышечной дистрофией или амиотрофией.
Дополнительные примеры заболеваний или нарушений включают в себя без ограничения заболевания или нарушения, вызванные ветеринарными и человеческими патогенными простейшими, активными внутри клеток паразитами типов Apicomplexa или Sarcomastigophora, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia и Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoeba, Coccidia и Trichomonadia или связанные с таковыми. Например, заболевания или нарушения включают в себя без ограничения тропическую малярию, вызванную, например, Plasmodium falciparum; трехдневную малярию, вызванную Plasmodium vivax или Plasmodium ovale, четырехдневную малярию, вызванную Plasmodium malariae; токсоплазмоз, вызванный Toxoplasma gondii; кокцидиоз, вызванный, например, Isospora belli; желудочнокишечный саркоспоридиоз, вызванный Sarcocystis suihominis; дизентерию, вызванную Entamoeba histolytica; криптоспоридиоз, вызванный Cryptosporidium parvum; болезнь Шагаса, вызванную Trypanosoma cruzi; сонную болезнь, вызванную Trypanosoma brucei rhodesiense или gambiense, кожный и висцеральный, а также другие формы лейшманиоза; заболевания или нарушения, вызванные ветеринарными патогенными простейшими, такими как Theileria parva, патоген вызывающий восточно-береговую лихорадку крупного рогатого скота, Trypanosoma congolense congolense или Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, патогены, вызывающий нагану крупного рогатого скота в Африке, Trypanosoma brucei evansi, вызывающий трипаносомоз, Babesia bigemina, патоген, вызывающий техасскую лихорадку у крупного рогатого скота и буйволов, Babesia bovis, патоген, вызывающий европейский бабезиоз крупного рогатого скота, а также бабезиоз у собак, кошек и овец, Sarcocystis ovicanis и ovifelis, патогены, вызы
- 120 044594 вающие саркоцистоз у овец, крупного рогатого скота и свиней, Cryptosporidia, патогены, вызывающие криптоспоридиоз у крупного рогатого скота и птиц, виды Eimeria и Isospora, патогены, вызывающие кокцидиоз у кроликов, крупного рогатого скота, овец, коз, свиней и птиц, особенно у цыплят и индеек. Rickettsia включает в себя виды, такие как Rickettsia felis, Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii, Rickettsia typhi, Rickettsia conorii, Rickettsia africae, и вызывает заболевания, такие как тиф, риккетсиоз, средиземноморская лихорадка, африканская клещевая лихорадка, американская пятнистая лихорадка, австралийский клещевой тиф, квинслендская пятнистая лихорадка и квинслендский клещевой тиф.
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение вызвано одной или несколькими бактериями или связано с таковыми. Примеры бактерий включают в себя без ограничения грамположительные организмы (например, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis и Е. faecium, Streptococcus pneumoniae) и грамотрицательные организмы (например, Pseudomonas aeruginosa, Burkholdia cepacia, Xanthomonas maltophila, Escherichia coli, Enterobacter spp, Klebsiella pneumoniae и Salmonella spp).
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение вызвано одним или несколькими грибками или связано с таковыми. Примеры грибков включают в себя без ограничения Candida albicans, Histoplasma neoformans, Coccidioides immitis и Penicillium marneffei.
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение представляет собой неврологическое заболевание или нарушение. Согласно одному варианту осуществления неврологическое заболевание или нарушение затрагивает центральную нервную систему (например, головной мозг, стволовую часть головного мозга и мозжечок), периферическую нервную систему (например, черепные нервы) и/или автономную нервную систему (например, части которой располагаются как в центральной, так и в периферической нервной системе).
Примеры неврологических нарушений включают в себя без ограничения приобретенную эпилептиформную афазию; острый рассеянный энцефаломиелит; адренолейкодистрофию; возрастную макулярную дегенерацию; агенез мозолистого тела; агнозию; синдром Экарди; болезнь Александера; болезнь Альперса; альтернирующую гемиплегию, болезнь Альцгеймера; сосудистую деменцию; амиотрофический латеральный склероз; анэнцефалию; синдром Энгельмана; ангиоматоз; аноксию; афазию; апраксию; арахноидальные кисты; арахноидит; синдром Арнольда-Киари; артериовенозную мальформацию; синдром Аспергера; телеангиоэктатическую атаксию; нарушение внимания с гиперактивностью; аутизм; вегетативную дисфункцию; позвоночную боль; болезнь Баттена; болезнь Бехчета; паралич Белла; доброкачественный эссенциальный блефароспазм; доброкачественный фокус; амиотрофию; доброкачественную внутричерепную гипертензию; болезнь Бинсвангера; блефароспазм; синдром Блоха-Сульцбергера; повреждение плечевого сплетения; абсцесс головного мозга; повреждение головного мозга; опухоли головного мозга (включая мультиформную глиобластому); опухоль позвоночника; синдром Броун-Секара; болезнь Канавана; синдром запястного канала; каузалгию; таламический синдром; центральный понтинный миелинолиз; пороки развития центральной нервной системы; мозговую аневризму; церебральный артериосклероз; церебральную атрофию; церебральный гигантизм; церебральный паралич; болезнь Шарко-Мари-Тута; индуцированную химиотерапией нейропатию и нейропатическую боль; мальформацию Киари; хорею; хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию; хроническую боль; хронический региональный болевой синдром; синдром Коффина-Лоури; кому, в том числе стойкое вегетативное состояние; врожденную лицевую диплегию; кортико-базальную дегенерацию; височный артериит; краниосиностоз; болезнь Крейтцфельда-Якоба; расстройства в результате хронической травматизации; синдром Кушинга; инклюзионную цитомегалию; цитомегаловирусную инфекцию; синдром танцующих глаз; синдром Денди-Уокера; болезнь Доусона; синдром де Морсье; паралич ДежеринКлюмпке; слабоумие; дерматомиозит; диабетическую нейропатию; диффузный склероз; вегетативную дистонию; дисграфию; дислексию; дистонии; эпилептическую энцефалопатию раннего детского возраста; синдром пустого турецкого седла; энцефалит; энцефалоцеле; энцефалотригеминальный ангиоматоз; эпилепсию; паралич Эрба; эссенциальный тремор; болезнь Фабри; синдром Фара; обмороки; семейный спастический паралич; фебрильные судороги; синдром Фишера; атаксию Фридрейха; лобно-височную деменцию и другие таупатии; болезнь Гоше; синдром Герстманна; гигантоклеточный артериит; гигантоклеточную инклюзионную болезнь; глобоидно-клеточную лейкодистрофию; синдром Гийена-Барре; миелопатию, ассоциированную с HTLV-1; болезнь Галлервордена-Шпатца; травму головы; головную боль; гемифациальный спазм; наследственную спастическую параплегию; наследственную полинейропатическую атаксию; синдром Рамсея-Ханта; опоясывающий лишай; синдром Хираямы; связанные с ВИЧ слабоумие и нейропатию (также неврологические проявления СПИДа); аринэнцефалию; болезнь Хантингтона и другие болезни полиглутаминовых повторов; гидроанэнцефалию; гидроцефалию; гиперсекрецию кортизола; гипоксию; иммуноопосредованный энцефаломиелит; миозит с включенными тельцами; синдром недержания пигмента; инфантильную форму болезни накопления фитановой кислоты; инфантильную форму болезни Рефсума; инфантильные спазмы; воспалительную миопатию; внутричерепные кисты; внутричерепную гипертензию; синдром Жубера; синдром Кирнса-Сейра; болезнь Кеннеди, синдром Кинсбурна; синдром Клиппеля-Фейля; болезнь Краббе; болезнь Кугельберга-Веландера; куру; болезнь Лафора; миастенический синдром Ламберта-Итона; синдром Ландау-Клеффнера; боковой
- 121 044594 мозговой синдром (синдром Валленберга); необучаемость; болезнь Лея; синдром Леннокса-Гасто; синдром Леша-Найхана; лейкодистрофию; деменцию с тельцами Леви; лиссэнцефалию; синдром запертого человека; болезнь Лу Герига (т.е. болезнь моторных нейронов или амиотрофический латеральный склероз); болезнь поясничного диска; болезнь Лайма - неврологические последствия; болезнь МачадоДжозефа; макроэнцефалию; макроцефалию; синдром Мелькерссона-Розенталя; болезнь Меньера; менингит; болезнь Менкеса; метахроматическую лейкодистрофию; микроцефалию; мигрень; синдром Миллера-Фишера; мини-инсульты; митохондриальные миопатии; синдром Мебиуса;
мономелическую амиотрофию; болезнь моторных нейронов; болезнь Моямоя; мукополисахаридозы; мультиинфарктную деменцию; многофокальную моторную нейропатию; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие нарушения; множественную системную атрофию с постуральной гипотензией; мышечную дистрофию; миастению; димиелинизирующий диффузный склероз; миоклоническую энцефалопатию раннего детского возраста; миоклонию; миопатию; врожденную миотонию; нарколепсию; нейрофиброматоз; злокачественный невролептический синдром; неврологические проявления СПИДа; неврологические осложнения волчанки; нейромиотонию; неврональный цероидный липофусциноз; нарушения миграции нейронов; болезнь Ниманна-Пика; синдром О'Салливана-МакЛеода; затылочную невралгию; скрытую дизрафию спинного мозга; синдром Охтахара; оливопонтоцеребеллярную атрофию; опсоклонус-миоклонус; неврит зрительного нерва; ортостатическую гипотензию; синдром перенапряжения; парестезию; болезнь Паркинсона; врожденную парамиотонию; паранеопластические синдромы; пароксизмальные атаки; синдром Парри-Ромберга; болезнь Пелицеуса-Мерцбахера; периодические параличи; периферическую нейропатию; болезненную нейропатию и нейропатическую боль; стойкое вегетативное состояние; первазивные нарушения развития; световой чихательный рефлекс; болезнь накопления фитановой кислоты; болезнь Пика; защемление нерва; опухоли гипофиза; полимиозит; порэнцефалию; постполиосиндром; постгерпетическую невралгию; постинфекционный энцефаломиелит; постуральную гипотензию; синдром Прадера-Вилли; первичный латеральный склероз; прионные болезни; прогрессирующую гемифациальную атрофию; прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию; прогрессирующую склерозирующую полиодистрофию; прогрессирующий надъядерный паралич; доброкачественную внутричерепную гипертензию; синдром Рамсея-Ханта (типов I и II); энцефалит Расмуссена; синдром рефлекторной симпатической дистрофии; болезнь Рефсума; нарушения в результате повторяющихся движений; нарушения в результате длительного напряжения; синдром беспокойных ног; миелопатию, вызываемую ретровирусами; синдром Ретта; синдром Рейе; пляску святого Витта; болезнь Сандгоффа; болезнь Шильдера; шизэнцефалию; септо-оптическую дисплазию; синдром детского сотрясения; опоясывающий лишай; синдром Шая-Дрейджера; синдром Шегрена; апноэ во время сна; синдром Сотоса; спастичность; расщепление позвоночника; повреждение спинного мозга; опухоли спинного мозга; спинальную мышечную атрофию; синдром мышечной скованности; инсульт; синдром СтерджаВебера; подострый склерозирующий панэнцефалит; субкортикальную артериосклеротическую энцефалопатию; хорею Сиденгама; обморок; сирингомиелию; позднюю дискинезию; болезнь Тея-Сакса; височный артериит; скрытую дизрафию спинного мозга; болезнь Томсена; компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки; невралгию тройничного нерва; паралич Тодда; синдром Туретта; транзиторную ишемическую атаку; передающиеся губчатые энцефалопатии; поперечный миелит; травматическое повреждение головного мозга; тремор; тригеминальную невралгию; тропический спастический парапарез; туберозный склероз; сосудистую деменцию (мультиинфарктную деменцию); васкулит, в том числе височный артериит; болезнь фон Гиппеля-Линдау; синдром Валленберга; болезнь Верднига-Хоффмана; синдром Веста; хлыстовую травму; синдром Вильямса; болезнь Вильсона и синдром Цельвегера.
Примеры нейродегенеративных заболеваний также могут включать в себя без ограничения адренолейкодистрофию (ALD), болезнь Александера; болезнь Альперса, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз (болезнь Лу Герига), телеангиоэктатическую атаксию, болезнь Баттена (также называемую болезнь Шпильмайера-Фогта-Баттена), губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, синдром Коккейна синдром, кортико-базальную дегенерацию, болезнь Крейтцфельда-Якоба, фатальную семейную бессонницу, лобно-височную лобарную дегенерацию, болезнь Хантингтона, связанное с ВИЧ слабоумие, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, деменцию с тельцами Леви, нейроборрелиоз, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярную атаксию 3 типа), множественную системную атрофию, множественный склероз, нарколепсию, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Паркинсона, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, первичный латеральный склероз, прионные болезни, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, подострую комбинированную дегенерацию спинного мозга, вторичную по отношению к злокачественной анемии, болезнь Шпильмайера-Фогта-Баттена (также известную как болезнь Баттена), спиноцеребеллярную атаксию (несколько типов с варьирующими характеристиками), спинальную мышечную атрофию, болезнь Стила-Ричардсона-Олыпевского, сухотку спинного мозга и токсическую энцефалопитию.
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение представляет собой аутоиммунное заболевание. Примеры аутоиммунных заболеваний включают в себя без ограничения ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительные заболевания кишечника (IBD), включающие в себя болезнь Крона (CD), и язвенный колит (UC), которые являются хроническими воспалительными
- 122 044594 состояниями с полигенной чувствительностью.
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение представляет собой воспаление, артрит, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, ювенильный артрит и другие артритные состояния, системную красную волчанку (SLE), связанные с кожей состояния, псориаз, экзему, ожоги, дерматит, нейровоспаление, аллергию, боль, нейропатическую боль, лихорадку, легочные нарушения, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, легочный саркоидоз, астму, силикоз, хроническое воспалительное заболевание легких и хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, инфаркт миокарда (в том числе симптомы после инфаркта миокарда), тромбоз, застойную сердечную недостаточность, реперфузионное повреждение сердца, а также осложнения, связанные с гипертонией и/или сердечной недостаточностью, такие как повреждение сосудистых органов, рестеноз, кардиомиопатия, инсульт, в том числе ишемический и геморрагический инсульт, реперфузионное повреждение, почечное реперфузионное повреждение, ишемию, в том числе инсульт и ишемию головного мозга, а также ишемию в результате сердечного/коронарного шунтирования, нейродегенеративные нарущшения, заболевание печени и нефрит, желудочно-кишечные состояния, воспалительное заболевание кишечника, болезни Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, язвенные заболевания, язву желудка, вирусные и бактериальные инфекции, сепсис, септический шок, грамотрицательный сепсис, малярию, менингит, инфекцию ВИЧ, оппортунистические инфекции, кахексию, вторичную по отношению к инфекции или злокачественному новообразованию, кахексию, вторичную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДа), СПИД, ARC (комплекс, связанный со СПИДом), пневмонию, инфекцию вируса герпеса, миалгию вследствие инфекции, грипп, аутоиммунное заболевание, реакцию трансплантат против хозяина и отторжение аллотрансплантата, лечение заболеваний резорбции кости, остеопороз, рассеянный склероз, злокачественную опухоль, лейкоз, лимфому, рак толстой и прямой кишки, рак головного мозга, рак кости, неоплазию из эпителиальных слеток (эпителиальную карциному), базальноклеточный рак, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта, рак губ, рак ротовой полости, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы, рак кожи, плоскоклеточные и/или базальноклеточные злокачественные опухоли, рак предстательной железы, почечно-клеточную карциному и другие известные злокачественные опухоли, которые поражают эпителиальные клетки по всему организму, хронический миелоидный лейкоз (CML), острый миелоидный лейкоз (AML) и острый промиелоцитарный лейкоз (APL), ангиогенез, в том числе неоплазию, метастазирование, нарушения центральной нервной системы, нарушения центральной нервной системы, имеющие воспалительный или апоптотический компонент, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, латеральный амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, периферическую нейропатию или В-клеточную лимфому.
Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение выбрано из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний, иммунологически опосредованных заболеваний, заболеваний кости, метаболических заболеваний, неврологических и нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с гормонами заболеваний, аллергий, астмы и болезни Альцгеймера. Согласно одному варианту осуществления заболевание или нарушение выбрано из пролиферативного нарушения и иммунного нарушения.
В качестве модуляторов белка STING соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой также применимы в оценивании, исследовании или тестировании биологических образцов. Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к модуляции активности белка STING в биологическом образце, предусматривающей введение биологического образца в контакт с соединением или композицией в соответствии с настоящей заявкой.
Используемый в настоящем документе термин биологический образец означает in vitro или ex vivo образец, в том числе без ограничения клеточные культуры или их экстракты; биоптатный материл, полученный у млекопитающего, или его экстракты, а также кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезную жидкость или другие жидкости организма, или их экстракты. Модуляция (например, ингибирование или стимуляция) активности протеинкиназы в биологическом образце применима для ряда целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают в себя без ограничения переливание крови, трансплантацию органов и хранение биологических образцов.
Другой аспект настоящей заявки относится к исследованию белка STING в биологических и патологических явлениях; к исследованию внутриклеточных путей передачи сигнала, опосредованных белком STING. Примеры таких применений включают в себя без ограничения биологические анализы, таких как ферментативные анализы и клеточные анализы.
Активность соединений и композиций в соответствии с настоящей заявкой в качестве модуляторов STING может быть проанализирована in vitro, in vivo или в клеточной линии. In vitro анализы включают в себя анализы, в которых определяют модуляцию (например, ингибирование или стимуляцию) связывания лиганда STING с белком STING посредством анализа конкурентного связывания. В альтернативных in vitro анализах определяют количественно способность модулятора (например, ингибитора или стиму- 123 044594 лятора) связываться с протеинкиназой и могут быть измерены с помощью радиомечения модулятора (например, ингибитора или стимулятора) перед связыванием, выделения комплекса лиганд/белок и определения количества связанной радиоизотопной метки. Подробные условия анализа соединения, используемого в настоящей заявке в качестве модулятора, или белка STING, изложены в приведенных ниже примерах.
В соответствии с изложенным выше настоящая заявка относится к способу предупреждения или лечения какого-либо из заболеваний или нарушений, описываемых в настоящем документе, у субъекта при необходимости такого лечения, предусматривающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящей заявкой или его энантиомера, диастереомера, стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой. Для любого из описанных выше применений необходимая дозировка будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и желаемого эффекта.
Соединения и композиции в соответствии с настоящей заявкой могут быть введены в терапевтически эффективных количествах в комбинированной терапии с одним или несколькими терапевтическими средствами (фармацевтическими комбинациями) или методами лечения, например, противопролиферативными, противораковыми, иммуномодуляторными (например, антагонистами пути CTLA-4 и PD-1 и другими иммуномодуляторными средствами), противовоспалительными, и/или противовирусными средствами, и/или немедикаментозными терапевтическими средствами и т.д. Например, могут наблюдаться синергические эффекты с противопролиферативными, противораковыми, иммуномодуляторными (например, антагонистами пути CTLA-4 и PD-1 и другими иммуномодуляторными средствами), противовоспалительными и/или противовирусными веществами. При введении соединений в соответствии с настоящей заявкой совместно с другими терапевтическими средствами дозировки совместно вводимых соединений, конечно, будут варьировать в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от состояния, подлежащего лечению, и т.д.
Комбинированная терапия может предусматривать введение субъекту соединений в дополнительной комбинации с одним или несколькими другими биологически активными ингредиентами (такими как без ограничения второй модулятор STING, модулятор оси cGAS-CDN-STING или модулятор, вовлеченный в опосредованную внутриклеточной dsDNA активацию интерферона I типа. Другие биологически активные ингредиенты также могут включать в себя противопролиферативные средства, противораковые средства (например, химиотерапевтические средства), иммуномодуляторные (например, антагонисты пути CTLA-4 и PD-1 и другие иммуномодуляторные средства) средства, антитела, липиды, липосомы, пептиды и т.д. Например, соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно соединениями, которые способны усиливать эффект соединений в соответствии с настоящей заявкой. Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть введены одновременно (в виде одного препарата или отдельного препарата) или последовательно с другой лекарственной терапией или методом лечения. Как правило, комбинированная терапия предусматривает введение двух или более лекарственных средств на протяжении одного цикла или курса терапии.
Согласно одному варианту осуществления химиотерапевтическое средство представляет собой алкилирующее средство; антибиотик; противометаболическое средство; детоксифицирующее средство; интерферон; поликлональное или моноклональное антитело; ингибитор EGFR; ингибитор HER2; ингибитор гистонацетилазы; гормон; митотический ингибитор; ингибитор MTOR; ингибитор мультикиназы; ингибитор серин/треонинкиназы; ингибиторы тирозинкиназы; ингибитор VEGF/VEGFR; таксан или производное таксана, ингибитор ароматазы, антрациклин, нацеливающееся на микротрубочки лекарственное средство, ингибирующее топоизомеразу лекарственное средство, ингибитор молекулярной цели или фермента (например, ингибитор киназы), аналогичное цитидину лекарственное средство или любое химиотерапевтическое, противонеопластическое или противопролиферативное средство, приведенное в www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.
Алкилирующие средства являются нефазоспецифическими средствами и сильными электрофилами. Как правило, алкилирующие средства образуют ковалентные связи путем алкилирования с ДНК через нуклеофильные фрагменты молекулы ДНК, такие как сульфатная, амино, сульфгидрильная, гидрокси, карбоксильная и имидазольная группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, что ведет к смерти клетки. Примеры алкилирующих средств включают в себя без ограничения азотистые иприты, такие как циклофосфамид (например, CYTOXAN®), мелфалан (например, ALKERAN®) и хлорамбуцил (например, LEUKERAN®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан (например, MYLERAN®); нитрозомочевины, такие как кармустин (например, BiCNU®); и триазины, такие как дакарбазин (например, DTIC-Dome®).
Иллюстративные алкилирующие средства также включают в себя без ограничения бусульфан (Busulfex), ломустин (CeeNU), оксалиплатин (Eloxatin), кармустин (Gliadel), ифосфамид (Ifex), мехлорэ- 124 044594 тамин (Mustargen), бусульфан (Myleran), карбоплатин (PARAPLATIN®), цисплатин (CDDP, PLATINOL®), темозоломид (Temodar), тиотепа (Thioplex), бендамустин (Treanda), стрептозоцин (Zanosar), 5азацитидин (например, VIDAZA), децитабин (например, DECOGEN), темозоломид (например, TEMODAR и TEMODAL), дактиномицин (также известный как актиномицин-D и продаваемый под торговой маркой COSMEGEN), мелфалан (также известный как L-PAM, L-сарколизин и фенилаланиниприт, продаваемый под торговой маркой ALKERAN), алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (НММ), продаваемый под торговой маркой HEXALEN), кармустин (например, BCNU), бендамустин (например, TREANDA), карбоплатин (например, PARAPLATIN®), ломустин (также известный как CCNU, продаваемый под торговой маркой CEENU®), цисплатин (также известный как CDDP, продаваемый под торговыми марками PLATINOL® и PLATINOL®-AQ), циклофосфамид (продаваемый под торговыми марками CYTOXAN® и NEOSAR®), дакарбазин (также известный как DTIC, DIC и имидазолкарбоксамид, продаваемый под торговой маркой DTIC-DOME®), алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (НММ) продаваемый под торговой маркой HEXALEN®), ифосфамид (например, IFEX®), прокарбазин (например, MATULANE®), мехлорэтамин (также известный как азотистый иприт, мустин и мехлороэтамин гидрохлорид, продаваемый под торговой маркой MUSTARGEN®), стрептозоцин (например, ZANOSAR®) и тиотепа (также известный как тиофосфоамид, TESPA и TSPA, и продаваемый под торговой маркой THIOPLEX®).
Антибиотические противонеопластические средства являются нефозаспецифическими средствами, которые связываются с ДНК или интеркалируются в ДНК. Как правило, такое действие приводит к образованию стабильных комплексов ДНК или разрыву нитей, что нарушает обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной смерти. Примеры антибиотических противонеопластических средств включают в себя без ограничения актиномицины, такие как дактиномицин (например, COSMEGEN®), антрациклины, такие как даунорубицин (например, в виде липосомной инъекционной формы, такой как DAUNOXOME® или в виде инъекционного раствора, такого как CERUBIDINE®) и доксорубицин (например, RUBEX® или ADRIAMYCIN RDF®), и блеомицины (например, BLENOXANE®).
Иллюстративные антибиотики таже включают в себя без ограничения доксорубицин (Adriamycin), липосомный доксорубицин (Doxil), митоксантрон (Novantrone), блеомицин (Blenoxane), даунорубицин (Cerubidine), липосомный даунорубицин (DaunoXome), дактиномицин (Cosmegen), эпирубицин (Ellence), идарубицин (Idamycin), пликамицин (Mithracin), митомицин (Mutamycin), пентостатин (Nipent), валрубицин (Valstar), доксорубицин (например, ADRIAMYCIN® и RUBEX®), блеомицин (например, LENOXANE®), даунорубицин (также известный как даунорубицин гидрохлорид, дауномицин и рубидомицин гидрохлорид, продаваемый под торговой маркой CERUBIDINE®), липосомный даунорубицин (липосому даунорубицин цитрата, продаваемую под торговой маркой DAUNOXOME), митоксантрон (также известный как DHAD, продаваемый под торговой маркой NOVANTRONE®), эпирубицин (например, ELLENCE™), идарубицин (например, IDAMYCIN®, IDAMYCIN PFS®) и митомицин С (например, MUTAMYCIN®).
Противометаболические противонеопластические средства представляют собой фазоспецифические средства, которые действуют в S фазе (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований и ограничения тем самым синтеза ДНК. Следовательно, S фаза не протекает, и следует клеточная смерть. Примеры противометаболических противонеопластических средств включают в себя без ограничения флуороурацил и его аналоги (например, 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин), 5-фтордезоксиуридин моносульфат метотрексат), цитарабин (общеизвестный как Ara-С, доступный как CYTOSAR-U®) и его аналоги (например, азацитидин, 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин)), меркаптопурин (например, PURINETHOL®) и его аналоги (например, азатиоприн), тиогуанин (например, TABLOID®) и его аналоги (например, пентостатин, эритрогидрокси-нониладенин (EHNA), флударабин сульфат и кладрибин), гемцитабин (например, GEMZAR®) и метотрексат.
Иллюстративные противометаболические средства также включают в себя без ограничения флуороурацил (Adrucil), капецитабин (Xeloda), гидроксимочевину (Hydrea), меркаптопурин (Purinethol), пеметрексед (Alimta), флударабин (Fludara), неларабин (Arranon), кладрибин (Кладрибин Novaplus), клофарабин (Clolar), цитарабин (Cytosar-U), децитабин (Dacogen), липосомный цитарабин (DepoCyt), гидроксимочевину (Droxia), пралатрексат (Folotyn), флоксуридин (FUDR), гемцитабин (Gemzar), кладрибин (Leustatin), флударабин (Oforta), метотрексат (МТХ, Rheumatrex), метотрексат (Trexall), тиогуанин (Tabloid), TS-1 или цитарабин (Tarabine PFS), кладрибин (2-хлордезоксиаденозин, продаваемый под торговой маркой LEUSTATIN®), 5-флуороурацил (продаваемый под торговой маркой ADRUCIL®), 6-тиогуанин (продаваемый под торговой маркой PURINETHOL®), пеметрексед (продаваемый под торговой маркой ALIMTA®), цитарабин (также известный как арабиносилцитозин (Ara-С), продаваемый под торговой маркой CYTOSAR-U®), липосомный цитарабин (также известный как Liposomal Ara-C, продаваемый под торговой маркой DEPOCYT™), децитабин (продаваемый под торговой маркой DACOGEN®), гидроксимочевину (продаваемую под торговыми марками HYDREA®, DROXIA™ и MYLOCEL™), флудара- 125 044594 бин (продаваемый под торговой маркой FLUDARA®), флоксуридин (продаваемый под торговой маркой
FUDR®), кладрибин (также известный как 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA), продаваемый под торговой маркой LEUSTATIN™), метотрексат (также известный как аметоптерин, метотрексат натрия (МТХ), продаваемый под торговыми марками RHEUMATREX® и TREXALL™) и пентостатин (продаваемый под торговой маркой NIPENT®).
Иллюстративные детоксифицирующие средства включают в себя без ограничения амифостин (Ethyol) и месна (Mesnex).
Иллюстративные интерфероны включают в себя без ограничения интерферон альфа-2b (Intron А) и интерферон альфа-2а (Roferon-A).
Иллюстративные поликлональные или моноклональные антитела включают в себя без ограничения трастузумаб (Herceptin), офатумумаб (Arzerra), бавецизумаб (Avastin), ритуксимаб (Rituxan), цетуксимаб (Erbitux), панитумумаб (Vectibix), тозитумомаб/йод131 тозитумомаб (Bexxar), алемтузумаб (Campath), ибритумомаб (Zevalin, In-111, Y-90 Zevalin), гемтузумаб (Mylotarg), экулизумаб (Soliris) и орденосумаб.
Иллюстративные ингибиторы EGFR включают в себя без ограничения гефитиниб (Iressa), лапатиниб (Tykerb), цетуксимаб (Erbitux), эрлотиниб (Tarceva), панитумумаб (Vectibix), PKI-166, канертиниб (CI-1033), матузумаб (Emd7200) и EKB-569.
Иллюстративные ингибиторы HER2 включают в себя без ограничения трастузумаб (Herceptin); лапатиниб (Tykerb) и АС-480.
Иллюстративные ингибиторы гистонацетилазы включают в себя без ограничения вориностат (Zolinza).
Гормоны и гормональные аналоги являются соединениями, применимыми для лечения злокачественных опухолей, при которых существует взаимосвязь между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста злокачественной опухоли. Примеры гормонов и гормональных аналогов, применимых при лечении злокачественных опухолей, включают в себя без ограничения адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон; аминоглутетимид, и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летрозол, ворозол и ексеместан; прогестины, такие как мегестрол ацетат; эстрогены и антиэстрогены, такие как фулвестран, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат, и 5-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERMS), такие как описанные в патентах США №№ 5681835, 5877219 и 6207716; высвобождающий гонадотропин гормон (GnRH) и его аналоги; а также агонисты и антагонисты LHRH, такие как гозерелин ацетат и лейпролид.
Иллюстративные гормоны также включают в себя без ограничения тамоксифен (Soltamox, Nolvadex), ралоксифен (Evista), мегестрол (Megace), лейпролид (Lupron, Lupron Depot, Eligard, Viadur), фулвестран (Faslodex), летрозол (Femara), трипторелин (Trelstar LA, Trelstar Depot), эксеместан (Aromasin), гозерелин (Zoladex), бикалутамид (Casodex), анастрозол (Arimidex), флуоксиместерон (Androxy, Halotestin), медроксипрогестерон (Provera, Depo-Provera), эстрамустин (Emcyt), флутамид (Eulexin), торемифен (Fareston), дегареликс (Firmagon), нилутамид (Nilandron), абареликс (Plenaxis) или тестолактон (Teslac).
Антимикротубулиновые или антимитотические средства, или митотические ингибиторы представляют собой фазоспецифические средства, активные против микротрубочек опухолевых клеток с ходе М фазы или фазы митоза клеточного цикла. Примеры антимикротубулиновых средств включают в себя без ограничения дитерпеноиды и алкалоиды барвинка. Примеры дитерпеноидов включают в себя без ограничения паклитаксел (например, TAXOL®) и его аналог доцетаксел (например, TAXOTERE®). Примеры алкалоидов барвинка включают в себя без ограничения винбластин (например, VELBAN®), винкристин (например, ONCOVIN®) и винорелбин (например, НАВЕЛБИН®).
Иллюстративные митотические ингибиторы также включают в себя без ограничения паклитаксел (Taxol, Onxol, Abraxane), доцетаксел (Taxotere), винкристин (Oncovin, Vincasar PFS), винбластин (Velban), этопозид (Toposar, Etopophos, VePesid), тенипозид (Vumon), иксабепилон (Ixempra), нокодазол, эпотилон, винорелбин (Навелбин), камптотецин (СРТ), иринотекан (Camptosar), топотекан (Hycamtin), амсакрин и ламелларин D (LAM-D).
Иллюстративные ингибиторы MTOR также включают в себя без ограничения аверолимус (Afinitor), темсиролимус (Torisel), рапамун, ридафоролимус и АР23573.
Иллюстративные ингибиторы мультикиназы включают в себя без ограничения сорафениб (Nexavar), сунитиниб (Sutent), BIBW 2992, Е7080, Zd6474, PKC-412, мотесаниб и АР24534.
Иллюстративные ингибиторы серин/треонинкиназы включают в себя без ограничения рубоксистаурин, эрил/фасудил гидрохлорид, флавопиридол, селициклиб (CYC202, Roscovitrine), SNS-032 (BMS387032), Pkc412, бриостатин, KAI-9803, SF1126, VX-680, Azd1152, Arry-142886 (AZD-6244), SCIO-469, GW681323, CC-401, CEP-1347 и PD 332991.
Ингибиторы серин/треонинкиназ также включают в себя блокаторы каскада МАР-киназы, которые включают в себя блокаторы Raf-киназ (rafk), регулируемых митогеном или внеклеточными сигналами киназ (MEK) и регулируемых внеклеточными сигналами киназ (ERK); а также блокаторы представите- 126 044594 лей семейства протеинкиназы С, в том числе блокаторы PKC (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета), семейства киназ IkB (IKKa, IKKb), семейства киназ PKB, представителей семейства киназ
AKT и TGF-бета-рецепторных киназ. Ингибиторы серин/треонинкиназ также описаны в J. Biochem. 126,
799 (1999), Biochem. Pharmacol. 60, 1101 (2000); Cancer Surveys 27', 41 (1996); Cancer Treatment Res. 78, 3 (1995); Bioorg. Med. Chem. Letters 10, 223 (2000); патенте США № 6268391 и Int. J. Cancer 88, 44 (2000).
Тирозинкиназы (также нерецепторные тирозинкиназы) включают в себя без ограничения cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназу фокальной адгезии), тирозинкиназу Брутона и Bcr-Abl. Ингибиторы нерецепторной тирозинкиназы описаны в J. Hematomepanu Stem Cell Res. 8, 465 (1999), и Annual Rev. Immunol. 15, 371 (1997).
Иллюстративные ингибиторы тирозинкиназы также включают в себя без ограничения эрлотиниб (Tarceva), гефитиниб (Iressa), иматиниб (Gleevec), сорафениб (Nexavar), сунитиниб (Sutent), трастузумаб (Герцептин), бавецизумаб (Avastin), ритуксимаб (Rituxan), лапатиниб (Tykerb), цетуксимаб (Erbitux), панитумумаб (Vectibix), аверолимус (Afinitor), алемтузумаб (Campath), гемтузумаб (Mylotarg), темсиролимус (Torisel), пазопаниб (Votrient), дасатиниб (Sprycel), нилотиниб (Tasigna), ваталаниб (Ptk787, ZK222584), СЕР-701, SU5614, MLN518, XL999, VX-322, Azd0530, BMS-354825, SKI-606 СР-690, AG-490, WHI-P154, WHI-P131, АС-220 и AMG888.
Иллюстративные ингибиторы VEGF/VEGFR включают в себя без ограничения бавецизумаб (Avastin), сорафениб (Nexavar), сунитиниб (Sutent), ранибизумаб, пегаптаниб и вандетиниб, акситиниб, бриваниб аланинат ((S)-((R)-1 -(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат, также известный как BMS-582664), мотесаниб (TST-(2,3дигидро-3,3-диметил-1 H-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3 -пиридинкарбоксамид) и пасиреотид (также известный как SO 230).
Ингибиторы представителей семейства фосфотидилинозитол-3-киназ, в том числе блокаторы Pekinese, ATM, DNA-PK и Ku, также могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой. Такие ингибиторы обсуждаются в Curr. Opinion Immunol. 8, 412 (1996); Oncogene 17, 3301 (1998); Int. J. Biochem. Cell Biol. 29, 935 (1997); и Cancer Res. 60, 1541 (2000).
Иллюстративные ингибиторы киназы также включают в себя без ограничения бавецизумаб (нацеливается на VEGF), BIBW 2992 (нацеливается на EGFR и Erb2), цетуксимаб/Erbitux (нацеливается на Erb1), иматиниб/Gleevic (нацеливается на Bcr-Abl), трастузумаб (нацеливается на Erb2), гефитиниб/Iressa (нацеливается на EGFR), ранибизумаб (нацеливается на VEGF), пегаптаниб (нацеливается на VEGF), эрлотиниб/Tarceva (нацеливается на Erbl), нилотиниб (нацеливается на Bcr-Abl), лапатиниб (нацеливается на Erb1 и Erb2/Her2), GW-572016/лапатиниб дитозилат (нацеливается на HER2/Erb2), панитумумаб/Vectibix (нацеливается на EGFR), вандетиниб (нацеливается на RET/VEGFR), Е7080 (нацеливается на несколько мишеней, в том числе RET и VEGFR), герцептин (нацеливается на HER2/Erb2), PKI-166 (нацеливается на EGFR), канертиниб/CI-1033 (нацеливается на EGFR), сунитиниб/SU11464/Sutent (нацеливается на EGFR и FLT3), матузумаб/Emd7200 (нацеливается на EGFR), EKB-569 (нацеливается на EGFR), Zd6474 (нацеливается на EGFR и VEGFR), PKC-412 (нацеливается на VEGR и FlT3), ваталаниб/Ptk787/ZK222584 (нацеливается на VEGR), CEP-701 (нацеливается на FLT3), SU5614 (нацеливается на FLT3), MLN518 (нацеливается на FLT3), XL999 (нацеливается на FLT3), VX-322 (нацеливается на FLT3), Azd0530 (нацеливается на SRC), BMS-354825 (нацеливается на SRC), SKI-606 (нацеливается на SRC), CP-690 (нацеливается на JAK), AG-490 (нацеливается на JAK), WHI-P154 (нацеливается на JAK), WHI-P131 (нацеливается на JAK), сорафениб/Nexavar (нацеливается на RAF-киназу, VEGFR1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 и RET), дасатиниб/Sprycel (BCR/ABL и Src), AC-220 (нацеливается на Flt3), AC-480 (нацеливается на все белки HER, panHER), мотесаниб дисульфат (нацеливается на VEGF1-3, PDGFR и c-kit), деносумаб (нацеливается на RANKL, ингибирует SRC), AMG888 (нацеливается на HER3) и АР24534 (нацеливается на несколько мишеней, в том числе Flt3).
Иллюстративные нацеливающиеся на микротрубочки лекарственные средства включают в себя без ограничения паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, нокодазол, эпотилоны и навелбин.
Иллюстративные ингибирующие топоизомеразу лекарственные средства включают в себя без ограничения тенипозид, этопозид, адриамицин, камптотецин, даунорубицин, дактиномицин, митоксантрон, амсакрин, эпирубицин и идарубицин.
Дополнительные ингибирующие топоизомеразу лекарственные средства включают в себя ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины. Примеры эпиподофиллотоксинов включают в себя без ограничения этопозид (VP-16, VePESID®) и тенипозид (VM-26, VUMON®).
Иллюстративные таксаны или производные таксана включают в себя без ограничения паклитаксел и доцетаксел.
Антитела-антагонисты связывания рецепторной киназы с лигандом могут также служить ингибиторами. Примеры включают в себя специфическое в отношении EGFR антитело Imclone С225 (см. Cancer Treat. Rev. 26, 269 (2000)), специфическое в отношении erbB2 антитело Herceptin® (см. Breast Cancer Res. 2, 176 (2000)) и специфическое в отношении VEGFR2 антитело 2СВ (см. Cancer Res. 60, 5117 (2000)).
Антиангиогенные терапевтические средства, включающие в себя ингибиторы связанной с ангиоге- 127 044594 незом нерецепторной MEK, также могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой. Антиангиогенные средства включают в себя, такие как те, которые ингибируют эффекты фактора роста эндотелия сосудов (например, бавецизумаб [Avastin™]), и соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3, эндостатин и ангиостатин).
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя блокаторы домена SH2/SH3, которые нарушают связывание домена SH2 или SH3 в ряде ферментов или адаптерных белков, в том числе р85 субъединицы PI3-K, в киназах семейства Src, адаптерных молекулах (She, Crk, Nek, Grb2) и Ras-GAP. Блокаторы домена SH2/SH3 в качестве противораковых лекарственных средств обсуждаются J. Pharm. Toxicol. Methods 34, 125 (1995).
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя ингибиторы передачи сигнала миоинозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие ингибиторы сигнал описаны в New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя ингибиторы онкогена Ras, в том числе ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазы и СААХ протеаз, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические средства. Такие ингибиторы обсуждаются в J. Biomed. Sci. 7, 292 (2000); Curr. Opin. Lipidology 9, 99 (1998); и BioChim. Biophys. Acta, 1423, 19 (1989).
Дополнительные иллюстративные общие химиотерапевтические, противонеопластические или противопролиферативные средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя без ограничения алтретамин (Hexalen), изотретиноин (Accutane, Amnesteem, Claravis, Sotret), третиноин (Vesanoid), азацитидин (Vidaza), бортезомиб (Velcade) аспарагиназу (Elspar), левамизол (Ergamisol), митотан (Lysodren), прокарбазин (Matulane), пэгаспаргазу (Oncaspar), денилейкин-дифтитокс (Ontak), порфимер (Photofrin), альдеслейкин (Proleukin), леналидомид (Revlimid), бексаротен (Targretin), талидомид (Thalomid), темсиролимус (Torisel), триоксид мышьяка (Trisenox), вертепорфин (Visudyne), мимозин (Leucenol), (1 М тегафур - 0,4 М 5-хлор-2,4дигидроксипиримидин - 1 М оксонат калия) и ловастатин.
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя противовирусные средства, в том числе без ограничения ингибиторы вируса гепатита В (HBV), ингибиторы протеазы вируса гепатита С (HCV), ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы HCV NS4A, ингибиторы HCV NS5 А, ингибиторы HCV NS5b и ингибиторы вируса иммунодефицита человека (HIV).
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя антигены или адъюванты, в том числе без ограничения костимуляторную молекулу В7, интерлейкин-2, интерферон-у, GM-CSF, антагонисты CTLA-4, лиганд ОХ-40/ОХ-40, лиганд CD40/CD40, сарграмостим, левамизол, вирус осповакцины, бациллу Кальмета-Герена (BCG), липосомы, квасцы, полный или неполный адъювант Фрейнда, детоксифицированные эндотоксины, минеральные масла, поверхностно-активные вещества, такие как липолецитин, плюрониковые многоатомные спирты, полианионы, пептиды и масляные или углеводородные эмульсии. Согласно одному варианту осуществления адъюванты, такие как гидроксид алюминия или сульфат алюминия, могут быть добавлены для усиления способности вакцины запускать, усиливать или пролонгировать иммунный ответ. Согласно одному варианту осуществления также могут быть использованы дополнительные материалы, такие как цитокины, хемокины и последовательности бактериальных нуклеиновых кислот, такие как CpG, агонист toll-подобного рецептора (TLR) 9, а также дополнительные агонисты для TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9, в том числе липопротеин, LPS, монофосфориллипид А, липотейхоевая кислота, имиквимод, резиквимод и, кроме того, агонисты гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой I (RIG-I), такие как poly I:C.
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя цитотоксические средства, в том числе без ограничения триоксид мышьяка (TRISENOX®), аспарагиназа (также известная как L-аспарагиназа и Lаспарагиназа Erwinia, продаваемая под торговыми марками ELSPAR® и KIDROLASE®).
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя ретиноиды, в том числе без ограничения алитретиноин (продаваемый под торговой маркой PANRETIN®), третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота, также известная как ATRA, продаваемая под торговой маркой VESANOID®), изотретиноин (13c/s-ретиноевая кислота, продаваемая под торговыми марками ACCUTANE®, AMNESTEEM®, CLARAVIS®, CLARUS®, DECUTAN®, ISOTANE®, IZOTECH®, ORATANE®, ISOTRET® и SOTRET®) и бексаротен (продаваемый под торговой маркой TARGRETIN®).
Дополнительные иллюстративные химиотерапевтические средства, которые могут быть использо- 128 044594 ваны в комбинации с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, включают в себя без ограничения абиратерон ацетат, алтретамин, ангидровинбластин, ауристатин, бексаротен, бикалутамид, BMS 184476, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензен сульфонамид, блеомицин, К,К-диметилL-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-1-L-пролин-трет-бутиламид, кахектин, цемадотин, хлорамбуцил, циклофосфамид, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвин-калейкобластин, доцетаксел, доксетаксел, циклофосфамид, карбоплатин, кармустин, цисплатин, криптофицин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин (DTIC), дактиномицин, даунорубицин, децитабин, доластатин, доксорубицин (адриамицин), этопозид, 5-флуороурацил, финастерид, флутамид, гидроксимочевину и таксаны, мфосфамид, лиарозол, лонидамин, ломустин (CCNU), MDV3100, мехлорэтамин (азотистый иприт), мелфалан, мивобулин изетионат, ризоксин, сертенеф, стрептозоцин, митомицин, метотрексат, таксаны, нилутамид, онапристон, паклитаксел, пембролизумаб, преднемустин, прокарбазин, RPR109881, страмустин сульфат, тамоксифен, тасонермин, таксол, третиноин, винбластин, винкристин, виндезин сульфат и винфлюнин.
Дополнительные терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, также включают в себя ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла, проапоптические средства, ингибиторы PARP, терапевтические средства контрольных точек и иммунные модуляторы.
Ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемых циклинзависимыми киназами (CDK), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, контролирует прохождение эукариотического клеточного цикла. Координация активации и инактивации различных комплексов циклин/CDK необходима для нормального прохождения клеточного цикла. Несколько ингибиторов передачи сигнала клеточного цикла находятся в стадии разработки. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, и их ингибиторов описаны в Ехр. Opin. Ther. Patents 10, 215 (2000).
Терапевтические средства, используемые в проапоптических режимах (например, антисмысловые олигонуклеотиды bcl-2), также могут быть использованы в комбинации соединений в соответствии с настоящей заявкой.
Используемый в настоящем документе термин ингибиторы PARP относится к группе фармакологических ингибиторов фермента поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP). Иллюстративные ингибиторы PARP включают в себя без ограничения олапариб (AZD-2281, Lynparza® компании Astra Zeneca), рукапариб (PF-01367338, Rubraca® компании Clovis Oncology), нирапариб (МК-4827, Zejula® компании Tesaro), талазопариб (BMN-673), велипариб (АВТ-888), олапариб (AZD-2281), олапариб TOPARP-A, рукапариб (PF-01367338, AGO14699), СЕР 9722, Е7016 (разработанный компанией Eisai), BGB-2901, инипариб (BSI201) и 3-аминобензамид.
Средства, используемые в иммунотерапевтических режимах, также могут быть применимы в комбинации с соединениями в соответствии с настоящей заявкой. Иммунотерапевтические подходы, в том числе ex vivo и in vivo подходы для усиления иммуногенности опухолевых клеток больного, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, подходы со снижением энергии Т-клеток, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, например, трансфицированных цитокинами дендритных клеток, подходы с использованием трансфицированных цитокинами линий опухолевых клеток и подходы с использованием антиидиотипических антител.
Используемый в настоящем документе термин терапия ингибиторами контрольных точек относится к форме иммунотерапии лечения злокачественной опухоли, которая нацелена на иммунные контрольные точки, ключевые регуляторы иммунной системы, которые стимулируют или ингибируют ее действия, что может позволить опухолям защищать себя от атак иммунной системы. Терапия контрольных точек может блокировать ингибиторные контрольные точки, восстанавливая функцию иммунной системы.
Используемый в настоящем документе термин иммунные-модуляторы или иммуномодуляторы относится к любому веществу, в том числе к моноклональным антителам, которое влияет на иммунную систему. Иммуномодуляторы могут быть использованы в качестве противонеопластических средств для лечения злокачественной опухоли. Например, иммунные модуляторы включают в себя без ограничения антитела против CTLA-4, такие как ипилимумаб (YERVOY) и антитела против PD-1 (Opdivo/ниволумаб и Keytruda/пембролизумаб). Другие иммуномодуляторы включают в себя без ограничения антитела ICOS, антитела ОХ-40, антитела PD-L1, антитела LAG3, антитела TIM-3, антитела 41ВВ и антитела GITR.
Пути CLTA-4 и PD-1 являются важными негативными регуляторами иммунного ответа. Активированные Т-клетки активируют CTLA-4, который связывается на антигенпрезентирующих клетках и ингибирует Т-клеточную стимуляцию, экспрессию гена IL-2 и Т-клеточную пролиферацию. PD-1 связывается с активными Т-клетками и подавляют Т-клеточную активацию. Антагонисты PD-1 продемонстрировали противоопухолевые эффекты. Антагонисты путей CTLA-4 и PD-1, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями в соответствии с настоящей заявкой, включают в себя ипилимумаб, треме
- 129 044594 лимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, СТ-011, АМР-224 и MDX-1106.
Используемые в настоящем документе термины ингибиторы PD-1 и ингибиторы PD-L1 относятся к группе ингибиторов контрольных точек или ингибиторов иммунных контрольных точек, применимых в лечении злокачественной опухоли. Оба PD1 и PD-L1 представляют собой белки, присутствующие на поверхности клеток. Ингибиторы PD-1 и PD-L1 действуют с ингибированием связи лиганда программируемой смерти (PD-L1) с его рецептором, белок программируемой смерти клетки 1 (PD-1). Иллюстративные ингибиторы PD-1 и/или PD-L1 включают в себя без ограничения ниволумаб (Opdivo), пембролизумаб (MK-3475 или ламбролизумаб, Keytruda), атезолизумаб (Tecentriq), авелумаб (Bavencio), дурвалумаб (Imfinzi), пидилизумаб, АМР-224, АМР-514, PDR001, цемиплимаб, BMS-936559 и CK-301.
Антитела против PD-L1 и способы их получения известны в уровне техники. Такие антитела против PD-L1 могут быть поликлональными или моноклональными, и/или рекомбинантными, и/или гуманизированными. Иллюстративные антитела против PD-L1 раскрыты в патентах США №№ 8217149, 8383796, 8552154, 9212224 и 8779108, а также в публикациях заявок на выдачу патентов США №№ 20110280877, 20140341902 и 20130045201. Дополнительные иллюстративные антитела против PD-L1 (также называемые CD274 или В7-Н1) и способы применения раскрыты в патентах США №№ 7943743, 8168179 и 7595048, в WO 2014055897, WO 2016007235, а также в публикациях заявок на выдачу патентов США №№ 20130034559 и 20150274835. Согласно одному варианту осуществления антитело против PD-L1 представляет собой BMS-936559 (MDX-1105), MPDL3280A (RG7446), MEDI4736, TECENTRIQ™ (атезолизумаб), YW243.55.S70, MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, или MSB0010718C, или антитело, которое содержит VH и VL, описанное в WO 2013019906 (например, SEQ ID NO: 21 и 24 в указанном документе). Примеры антител против PD-L1 и способы их получения также описаны в WO 2010077634, WO 2007005874, WO 2011066389, WO 2013019906, WO 2010077634, в патентах США №№ 8217149 и 8383796, а также в публикации заявки на выдачу патента США №2013034559.
Антагонисты PD-1 или ингибиторы PD-1 относятся к любым химическому соединению или биологической молекуле, которые блокируют связывание PD-L1, экспрессированного в клетке злокачественной опухоли, с PD-1, экспрессированным в иммунной клетке (Т-клетке, В-клетке или NKT-клетке), и предпочтительно также блокируют связывание PD-L2, экспрессированного в клетке злокачественной опухоли, с экспрессированным в иммунной клетке PD-1. Альтернативные названия или синонимы PD-1 и его лигандов включают в себя PDCD1, PD1, CD279 и SLEB2 для PD-1; PDCD1L1, PDL1, В7Н1, В7-4, CD274 и В7-Н для PD-L1, а также PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc и CD273 для PD-L2. Аминокислотные последовательности человеческого PD-1 могут быть найдены в NCBI локусе № NP_005009. Аминокислотные последовательности человеческих PD-L1 и PD-L2 могут быть найдены в NCBI локусах №№ NP_054862 и NP_079515, соответственно.
Антагонисты PD-1 включают в себя моноклональное антитело (mAb) или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с PD-1 или PD-L1 и предпочтительно специфически связывается с человеческим PD-1 или человеческим PD-L1. mAb может представлять собой человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело и может включать в себя человеческую константную область. Согласно некоторым вариантам осуществления человеческая константная область выбрана из группы, состоящей из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и согласно предпочтительным вариантам осуществления человеческая константная область представляет собой константную область IgG1 или IgG4. Согласно некоторым вариантам осуществления антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv и Fv фрагментов.
Примеры mAb, которые связываются с человеческим PD-1, описаны в патентах США №№ 7488802, 7521051, 8008449, 8354509 и 8168757, в WO 2004004771, WO 2004072286, WO 2004056875, а также в публикации заявки на выдачу патента США № 20110271358. Согласно одному варианту осуществления mAb против человеческого PD-1, применимые в качестве антагонистов PD-1, включают в себя МК-3475, ниволумаб, гуманизированные антитела h409All, h409A16 и h409A17, которые описаны в WO 2008156712, и АМР-514.
Другие антагонисты PD-1, применимые в каком-либо из аспектов и вариантов осуществления настоящей заявки, включают в себя иммуноадгезин, который специфически связывается с PD-1 и предпочтительно специфическими связывается с человеческим PD-1, например, белок слияния, содержащий внеклеточную или связывающую PD-1 часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константной областью, такой как Fc-область молекулы иммуноглобулина. Примеры молекул иммуноадгезии, которые специфически связываются с PD-1, описаны в WO 2010027827 и WO 2011066342. Согласно одному варианту осуществления антагонисты PD-1 включают в себя AMP-224 (также известный как В7-DCIg), который является белком слияния PD-L2-FC и связывается с человеческим PD-1.
Согласно одному варианту осуществления антитело против PD-1 представляет собой KEYTRUDA/пембролизумаб, раскрываемый в патенте США № 8168757, или Opdivo/ниволумаб (также известный как BMS-936558, MDX-1106 и ONO-4538, раскрываемый в патенте США № 8008449).
Согласно одному варианту осуществления антагонист CTLA-4 представляет собой Yervoy (ипилимумаб), описанный в патентах США №№ 6984720 и 7605238.
Дополнительные примеры других терапевтических средств (противонеопластических средств) для
- 130 044594 применения в комбинации или в совместном введении с соединением в соответствии с настоящей заявкой включают в себя антитела против ICOS. Агонистические антитела против ICOS или связывающих ICOS белков раскрыты в WO 2012013004, WO 2014033327, WO 2016120789, в публикациях заявок на выдачу патентов США №№ 20160215059 и 20160304610, например, SEQ ID NO: 1-6, или непосредственный их эквивалент, раскрываемый в WO 2016120789, домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную по отношению к SEQ ID NO: 7, раскрываемой в WO 2016120789, и/или домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную по отношению к SEQ ID NO: 8, раскрываемой в WO 2016120789.
Дополнительные примеры других терапевтических средств (противонеопластических средств) для применения в комбинации или в совместном введении с соединением в соответствии с настоящей заявкой включают в себя антитела против ОХО40. Такие антитела описаны в WO 2012027328, WO 2013028231 (например, антитело, содержащее VL, имеющую последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную по отношению к SEQ ID NO: 10, и/или VH, имеющую последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную по отношению к SEQ ID NO: 4 в упомянутых документах).
Дополнительные примеры других терапевтических средств (противонеопластических средств) для применения в комбинации или в совместном введении с соединением в соответствии с настоящей заявкой включают в себя иммуностимулирующие средства. Используемый в настоящем документе термин иммуностимулирующее средство относится к любому средству, которое может стимулировать иммунную систему. Используемые в настоящем документе иммуностимулирующие средства включают в себя без ограничения вакцинные адъюванты, такие как агонисты Toll-подобных рецепторов, Т-клеточные блокаторы контрольных точек, такие как mAb против PD-1 и CTL4, и Т-клеточный агонист контрольных точек, такой как агонистические mAb против ОХ-40 и ICOS. Используемый в настоящем документе термин иммуностимулирующее средство относится к любому средству, которое может стимулировать иммунную систему. Используемые в настоящем документе иммуностимулирующие средства включают в себя без ограничения вакцинные адъюванты.
Согласно одному варианту осуществления агонисты TLR включают в себя без ограничения Pam3Cys, агонист TLR1/2; CFA, агонист TLR2; MALP2, агонист TLR2; Pam2Cys, агонист TLR2; FSL-I, агонист TLR-2; Hib-OMPC, агонист TLR-2; полиинозиновую:полицитидиловую кислоту (Poly I:C), агонист TLR3; полиаденозин-полиуридиловую кислоту (poly AU), агонист TLR3; полиинозиновуюполицитидиловую кислоту, стабилизированную поли-Ь-лизином и карбоксиметилцеллюлозой (Hiltonol), агонист TLR3; бактериальный флагеллин, агонист TLR5; имиквимод, агонист TLR7; резиквимод, агонист TLR7/8; локсорибин, агонист TLR7/8; и неметилированный динуклеотид CpG (CpG-ODN), агонист TLR9. Дополнительные агонисты TLR включают в себя без ограничения аминоалкилглюкозаминидфосфаты (AGP). Примером встречающегося в природе агониста TLR4 является бактериальный LPS. Примером полусинтетического агониста TLR4 является монофосфориллипид A (MPL). Дополнительные производные AGP раскрыты в патентах США №№ 7129219, 6525028 и 6911434.
Согласно одному варианту осуществления иммуностимулирующее средство для применения в комбинации с соединениями в соответствии с настоящей заявкой представляет собой агонист TLR4. Согласно одному варианту осуществления агонист TLR4 представляет собой CRX-601, CRX-527 или CRX 547. Другие варианты осуществления включают в себя AGP, такие как CRX 602 или CRX 526.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть объединены с другими терапевтическими средствами, которые, по своей адъювантной природе, могут действовать со стимуляцией иммунной системы в ответ на антигены злокачественной опухоли, присутствующие в инактивированной(ых) опухолевой(ых) клетке(ах). Такие адъюванты включают в себя без ограничения липиды, липосомы, инактивированные бактерии, которые индуцируют врожденный иммунитет (например, инактивированные или аттенуированные Listeria monocytogenes), композиции, которые опосредуют активацию врожденного иммунитета через (NOD)-подобные рецепторы (NLR), основанные на индуцируемом ретиноевой кислотой гене (RIG)-1-подобные рецепторы (RLR) и/или лектиновые рецепторы С-типа (CLR). Примеры РАМР включают в себя липопротеины, липопротеиды, пептидогликаны, зимосан, липополисахариды, нейссериальные порины, флагеллин, профиллин, галактоцерамид, мурамилдипептид. Пептидогликаны, липопротеины и липотейхоевые кислоты являются компонентами клеточной стенки грамположительных бактерий. Липополисахариды экспрессируются большинством бактерий, при этом одним из примеров является MPL. Флагеллин относится к структурному компоненту бактериального жгутика и секретируется патогенными и комменсальными бактериями, а-галактозилцерамид (α-GalCer) является активатором натуральных киллерных Т-клеток (NKT). Мурамилдипептид представляет собой биоактивный пептидогликановый мотив, общий для всех бактерий.
Дополнительные примеры других терапевтических средств (противонеопластических средств) для применения в комбинации или в совместном введении с соединением в соответствии с настоящей заявкой включают в себя ингибиторы IDO (например, эпакадостат, раскрываемый в патенте США № 8034953), ингибиторы CD73 и антагонисты аденозина А2а и А2Ь.
Согласно одному варианту осуществления соединения могут быть введены в комбинации с одним или несколькими отдельными фармацевтическими средствами, например химиотерапевтическим средст- 131 044594 вом, иммунотерапевтическим средством или вспомогательным терапевтическим средством.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, применимым для предупреждения или лечения бактериальных и вирусных инфекций. Примеры таких средств включают в себя без ограничения ингибиторы полимеразы, такие как раскрываемые в WO 2004037818 и WO 2006045613; JTK-003, JTK-019, NM283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, а также раскрываемые в WO 2006018725, WO 2004074270, WO 2003095441, в публикации заявки на выдачу патента США № 20050176701, в WO 2006020082, WO 2005080388, WO 2004064925, WO 2004065367, WO 2003007945, WO 2002004425, WO 2005014543, WO 2003000254, ЕР 1065213, WO 2001047883, WO 2002057287, WO 2002057245; ингибиторы репликации, такие как ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, цидофовир, ламивудин и подобные средства; ингибиторы протеаз, такие как ингибиторы протеазы HIV саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, атазанавир, типранавир, палинавир, лазинавир, и ингибиторы протеазы HCV BILN2061, VX-950, SCH503034 и подобные средства; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставидин, адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин, тенофовир диспроксил фумарат, тенофовир алафенамид фумарат/гемифумарат и подобные средства; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в том числе средство, обладающее антиоксидантной активностью, такое как иммунокал, олтипраз и т. п.), такие как невирапин, делавирдин, эфавиренц, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, ТМС-278, ТМС-125, этравирин рилпивирин и подобные средства; ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Т-20), Т-1249, PRO-542, PRO140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix и подобные средства; ингибиторы интегразы, такие как долутегравир, элвитегравир, ралтегравир L-870,180 и подобные средства; ингибиторы почкования, такие как РА-344, РА-457 и подобные средства; ингибиторы хемокиновых рецепторов, такие как викривирок (Sch-C), SchD, TAK779, маравирок (UK-427,857), TAK449, а также те, которые раскрыты в WO 2002074769, WO 20040054974, WO 2004055012, WO 2004055010, WO 2004055016, WO 2004055011 и WO 2004054581, и подобные средства; усилители фармакокинетических параметров, такие как кобицистат; ингибиторы нейраминидазы, такие как CS-8958, занамивир, оселтамивир, перамивир и подобные средства; блокаторы ионных каналов, такие как амантадин или римантадин и подобные средства; а также интерферирующую РНК, антисмысловые олигонуклеотиды и такие как ISIS-14803 и подобные средства; противовирусные агенты с неустановленным механизмом действия, например, раскрываемые в WO 2005105761, WO 2003085375, WO 2006122011, рибавирин и подобные средства.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, которое может быть применимо в лечении связанных с саркомой Капоши герпевирусных инфекций (KSHV и связанных с KSHV), в том числе без ограничения химиотерапевтические средства, такие как блеомицин, винбластин, винкристин, циклофосфамид, преднизон, алитретиноин и липосомные антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, иммунотерапевтические средства, такие как ритуксимаб, тоцилизумаб, силтуксимаб и другие, такие как паклитаксел и рапамицин.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, которое может быть применимо в лечении инфекции ТВ (Mycobacterium tuberculosis) и туляремии (Franciseiia tularensis), в том числе без ограничения пероральные средства первой линии, такие как изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, рифабутин; инъекционные средства, в том числе канамицин, амикацин, капреомицин, стрептомицин; фторхинолоны, в том числе левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин; пероральные бактериостатические средства, такие как пара-аминосалициловая кислота, циклосерин, теризидон, тионамид, протионамид; SQ-109 PNU-100480, рифапентин, ленизолид, РА-824, AZD5847, гатифлоксацин, моксифлоксацин, Sirturo (бедаквилин), деламанид (ОРС-67683), а также средства с неопределенным механизмом действия в лечении устойчивого к лекарственному средству ТВ, в том числе клофазимид, линезолид, амоксициллин/клавуланат, тиоацетазон, имипенем/циластатин, изониазид при высокой дозе, кларитромицин и ципрофлоксацин.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним противомикобактериальным средством (таким как изониазид (INH), этамбутол (Myambutol®), рифампин (Rifadin®) и пиразинамид (PZA)), бактерицидным антибиотиком (таким как рифабутин (Mycobutin®) или рифапентин (Priftin®)), аминогликозидом (Capreomycin®), фторхинолоном (левофлоксацином, моксифлоксацином, офлоксацином), тиоамидом (этионамидом), циклоспорином (Sandimmune®), пара-аминосалициловой кислотлй (Paser®), циклосерином (Seromycin®), канамицином (Kantrex®), стрептомицином, биомицином, капреомицином (Capastat®), бедаквилин фумаратом (Sirturo®), оксазолидинонлм (Sutezolid®), PNU-100480 или деламанидом (ОРС-67683).
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, которое может быть применимо в лечении инфекции Chlamydia, в том числе без ограничения азитромицин, доксициклин, эритромицин, левофлоксацин и
- 132 044594 офлоксацин.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, которое может быть применимо в лечении инфекции Plasmodium, в том числе без ограничения хлорохин, атоваквон-прогуанил, артеметер-лумефантрин, мефлохин, хинин, хинидин, доксоциклин, циндамицин, артесунат и примахин.
В лечении амиотрофического латерального склероза (ALS) соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с блокатором глутамата (Riluzole (Rilutek®)), хинидином (Nuedexta®), антихолинергическими средствами (Amitriptyline®, Artane®, скополаминовый пластырь (Transderm Scop®)), симпатомиметиками (псевдоэфедрином), муколитическими средствами (гвайфенезином) или анальгетиками (трамадолом (Ultram®); кеторолаком (Toradol®); морфином или фентаниловым пластырем (Duragesic®)).
В лечении рассеянного склероза соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с кортикостероидами (преднизоном, метилпреднизолоном), интерфероном бета 1-А (Avonex®, Extavia®, Rebif®, Betaseron®), пэгинтерфероном бета-IA (Plegridy®), глитирамер ацетатом (Сорахопе®); глатирамер ацетатом (Glatopa® - непатентованным эквивалентом Сорахопе); диметилфумаратом (Tecfidera®); финголимодрм (Gilenya®)); терифлуномидом (Aubagio®); дальфампридином (Ampyra®); даклизумабом (Zinbryta); алемтузумабом (Lemtrada®); натализумабом (Tysabri®) или митоксантрон гидрохлоридом (Novantrone®).
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с одними или несколькими вакцинами или иммуногенными антигенами, применимыми в предупреждении или лечении вирусных инфекций. Такие вакцины или иммуногенные антигены включают в себя без ограничения полученные из патогена белки или частицы, такие как аттенуированные вирусы, вирусные частицы и вирусные белки, как правило, используемые в качестве иммуногенных веществ. Примеры вирусов и вирусных антигенов включают в себя без ограничения полиовирусы, Coronaviridae и коронавирусы, риновирус (все подтипы), аденовирусы (все подтипы), вирусы гепатита А, гепатита В, гепатита С, гепатита D, папилломавирус человека (включая все подтипы), вирусы бешенства, Т-лимфотропный вирус человека (все подтипы), вирус краснухи, вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки А (все подтипы), вирус Коксаки В (все подтипы), энтеровирусы человека, вирусы герпеса, в том числе цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы герпеса человека (все подтипы), вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы, вирус иммунодефицита человека (HIV) (все подтипы), вирус Эпштейна-Барр, реовирусы (все подтипы), филовирусы, в том числе вирус, вызывающий марбургскую болезнь, и вирус Эбола (все штаммы), аренавирусы, в том числе вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Ласса, вирус Хунин и вирус Мачупо, арбовирусы, в том числе вирус Западного Нила, вирусы денге (все серотипы), вирус Зика, вирус колорадской клещевой лихорадки, вирус Синдбис, Togaviraidae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Reoviridae, Rhabdoviridae, Orthomyxoviridae, вирусы оспы, в том числе ортопоксвирус (вирус натуральной оспы, вирусы оспы обезьян, вирус осповакцины, вирус коровьей оспы), Yatapoxvirus (танапоксвирус, вирус опухоли обезьян Яба), парапоксвирус, Molluscipoxvirus, вирус желтой лихорадки, хантавирусы, в том числе Хантаан, Сеул, Добрава, Син Номбре, Пуумала и Добрава-подобный Сааремаа, вирусы парагриппа человека и вирусы гриппа (все типы), вирусы гриппа HIM и свиного гриппа, респираторный синцитиальный вирус (все подгруппы), ротавирусы, в том числе ротавирусы человека А-Е, ротавирус крупного рогатого скота, ротавирус макака резус, полиомавирусы, в том числе вирус обезьяны 40, вирус JC, вирус BK, колтивирусы, вирус Айах, кальцивирусы, а также Parvoviridae, в том числе депендовирус, парвовирус и эритровирус.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, которое может быть применимо в предупреждении или лечении вирусных инфекций, например, иммунные терапевтические средства (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы цитокиновых/хемокиновых рецепторов, агонисты или антагонисты цитокина и подобные средства); а также терапевтические вакцины, противофиброзные средства, противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды или NSAID (нестероидные противовоспалительные средства) и подобные средства.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с другими противовоспалительными средствами, в том числе с пероральными или местными кортикостероидами, средствами против TNF, 5-аминосалициловой кислотой и месаламиновыми препаратами, гидроксихлорохином, тиопуринами, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином, ингибиторами кальциневрина, микофеноловой кислотой, ингибиторами MTOR, ингибиторами JAK, ингибиторами Syk, противовоспалительными биологическими средствами, в том числе биологическими средствами против IL6, средствами против IL1, биологическими средствами против IL7, против CD22, средствами против интегрина, биологическими средствами против IFNa, против CD20 или CD4 и другими ингибиторами цитокина или биологическими средствами для Т-клеточных или В-клеточных рецепторов или интерлейкинов.
Например, в лечении системной красной волчанки и связанных с волчанкой нарушений соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним
- 133 044594 другим терапевтическим средством, в том числе с кортикостероидом (таких как преднизолон (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), иммуносупрессивным средством (таким как метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), дексаметазон (Decadron®, Solurex®), микофенолата мофетилом (Cellcept®), Tacrolimus®, Sirolimus®), В-клеточной терапией (белимумабом (Benlysta®), Bклеточным ингибитором (Atacicept®, Apratuzumab® (антителом против CD22), SBI-087 (антителом против CD20), антителом против BAFF (LY2127399, А623), Velcade®), азатиоприном (Azasan®, Imuran®), триамцинолоном (Clinacort®, Kenalog-10®), гидроксихлорохином (Plaquenil®), талидомидом (Immunoprin®, Contergan®), иммуноглобулиновой терапией (HyQiva®, Flebogamma®, Gamunex®, Privigen®, Gammagard®), терапией против интерферона-альфа (Rontalizumab®, Sifalimumab®, AGS-009®, IFN Kinoid), блокаторами TLR7 и TLR9 (IMO-3100), противоцитокиновыми терапевтическими средствами (антителом против IL6 (CNTO-136), против интерферона-гамма (AMG811), иммуномодуляторной терапией (Lupuzor™, Abatacept, Orencia®, AMG557, лаквинимодом, паквинимодом, лефлуномидом, антителом против ICOS (Medi-570), антителом против лиганда CD40 (CDP7657)) и/или ингибитором агрегации тромбоцитов (аспирином).
В лечении васкулита и заболевания с воспалением кровеносных сосудов небольшого или среднего размера соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с алкилирующими средствами (циклофосфамидом, Cytoxan®), противоревматическим антителом против CD20 (Rituxan®, Rituximab®) и ингибиторами против TNF (Etanrcept®).
В лечении псориаза соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с иксекизумабом, тилдакизумабом (MK-3222) или секукинумабом (AIN457).
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере одно другое терапевтическое средство выбрано из ингаляционного кортикостероида, бета-агониста длительного действия, комбинации ингаляционного кортикостероида и бета-агониста длительного действия, бета-агониста кратковременного действия, лейкотриенового модификатора, антитела против IgE, метилксантинового бронходилататора, ингибитора тучных клеток и мускаринового антагониста длительного действия. Например, в лечении астмы соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с ингаляционным кортикостероидом ((ICS), таким как флутиказон пропионат (Flovent®), беклометазон дипропионат (QVAR®), будесонид (Pulmicort), триамцинолон ацетонид (Azmacort®), флунизолид (Aerobid®), мометазон фуроат (Asmanex® Twisthaler®) или циклесонид (Alvesco®)), бета-агонистом длительного действия ((LABA) таким как формотерол фумарат (Foradil®), сальметерол ксинафоат (Serevent®)), комбинацией из ICS и LABA (такой как флутиказон фуроат и вилантерол (Breo Ellipta®), ингаляция формотерола/будесонида (Symbicort®), беклометазон дипропионат/формотерол (Inuvair®) и флутиказон пропионат/сальметерол (Advair®), бета-агонистом кратковременного действия ((SABA), таким как альбутерол сульфат (ProAir®, Proventil FIFA®, Ventolin FIFA®, раствор для ингаляции AccuNeb®), левальбутерол тартрат (Xopenex® HFA), ипратропий бромид/альбутерол (Combivent® Respimat®), ипратропий бромид (Atrovent® HFA)), лейкотриеновым модификатором (таким как монтелукаст натрия (Singulair®), зафирлукаст (Accolate®) или зилейтон (Zyflo®)) и антителом против IgE (таким как омализумаб (Xolair®)), метилксантиновым бронходилататором (таким как теофиллин (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, QuibronT®, Slo-Bid®, Slo-Phyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®)), ингибитором тучных клеток (таким как кромолин натрия (Nasalcrom®) и недокромил натрия (Tilade®)), мускариновым антагонистом длительного действия ((LAMA), таким как мометазон фуроат/формотерол фумарат дигидрат (Dulera®)).
Другие средства, которые могут быть подходящими для применения в комбинированной терапии для лечения астмы включают в себя ингибитор протеинтирозинкиназы (маситиниб), антагонист рецептора CRTFEZ/D-простаноида (AMG 853), индакатерол (Arcapta®, Neohaler®), ингаляционный аэрозоль эпинефрина (Е004), флутиказон фуроат/флутиказон пропионат, ингаляционный препарат винантерола/порошок флутиказон фуроата (Relovair™), флутиказон пропионат/еформотерол фумарат дигидрат (Flutiform®), реслизумаб, ингаляционный препарат сухого порошка сальбутамола, тиотропий бромид (Spiriva®, HandiHaler®), формотерол/будесонид (Symbicort®, SMART®), флутиказон фуроат (Veramyst®), VR506 компании Vectura, лебрикизумаб (RG3637), комбинацию ингибитора фосфодиэстеразы (PDE)-3 и (PDE)-4 (RPL554).
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере одно другое терапевтическое средство выбрано из бета-агониста длительного действия, ингаляционного антихолинергического средства и мускаринового антагониста длительного действия, ингибитора фосфодиэстеразы, комбинации ингаляционного кортикостероида, бета-агониста длительного действия, бета-агониста кратковременного действия и ингаляционного кортикостероида. Например, в лечении COPD, соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с LABA (таким как сальметерол ксинафоат (Serevent),
- 134 044594 умеклидиний/вилантерол (Anoro Ellipta®), умеклидиний (Incruse Ellipta®), аформотерол тартрат (Brovana®), ингаляционный порошок формотерол фумарата (Foradil®), индактерол малеат (Arcapta®, Neohaler®) или флутиказон пропионат/еформотерол фумарат дигидрат (Flutiform®)), ингаляционным антихолинергическим средством длительного действия (или мускариновым антагонистом, таким как тиотропий бромид (Spiriva®) и аклидиний бромид (Tudorza®, Pressair®), ингибитором фосфодиэстеразы (PDEr) (таким как рофлумиласт, Daliresp®), комбинацией ICS/LABA (такой как флутиказон фуроат и вилантерол (Breo Ellipta®), флутиказон пропионат/сальметерол (Advair®), будесонид/формотерол (Symbicort®), мометазон/формотерол (Dulera®), ипратропий бромид/альбутерол сульфат (Duoneb®, Atrovent®), альбутерол/ипратропий (Combivent Respimat®)), SABA (таким как ипратропий бромид (Atrovent®) и альбутерол сульфат (ProAir®, Proventil®)), а также ICS (таким как будесонид (Pulmicort®) и флутиказон пропионат (Flovent®), беклометазон дипропионат (QVAR®)).
Другие средства, которые могут быть подходящими для применения в комбинированной терапии в лечении COPD включают в себя SCH527123 (антагонист CXCR2), гликопирроний бромид ((NVA237) Seebri®, Breezhaler®), гликопирроний бромид и индакатерол малеат ((QVA149) Ultibro®, Breezhaler®), гликопирролат и формотерол фумарат (РТ003), индакатерол малеат (QVA149), олодатерол (Striverdi®, Respimat®), тиотропий (Spiriva® )/олодатерол (Striverdi®, Respimat®)) и ингаляционный препарат аклидиния/формотерола.
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере одно другое терапевтическое средство выбрано из перорального кортикостероида, антитимоцитарного глобулина, талидомида, хлорамбуцила, блокатора кальциевых каналов, местного смягчающего средства, ингибитора АСЕ, ингибитора обратного захвата серотонина, ингибитора рецептора эндотелина-1, противофиброзного средства, ингибитора протонной помпы или иматиниба, ARG201 и тоцилизумаба.
Например, в лечении системной склеродермии соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с пероральным кортикостероидом (таким как преднизолон (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), иммуносупрессивным средством (таким как метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), циклоспорином (Sandimmune®), антитимоцитарным глобулином (Atgam®), микофенолата мофетилом (CellCept®), циклофосфамидом (Cytoxan®), FK506 (такролимусом), талидомидом (Thalomid®), хлорамбуцилом (Leukeran®), азатиоприном (Imuran®, Azasan®)), блокатором кальциевых каналов (таким как нифедипин (Procardia®, Adalat®) или никардипин (Cardene®)), местным смягчающим средством (нитроглицериновой мазью), ингибитором АСЕ (таким как лизиноприл (Zestril®, Prinivil®), дилтиазем (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), ингибитором обратного захвата серотонина (таким как флуоксетин (Prozac®)), ингибитором рецептора эндотелина-1 (таким как бозентан (Tracleer®) или эпопростенол (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)), противофиброзным средством (таким как колхицины (Colcrys®), пара-аминобензойная кислота (РАВА), диметилсульфоксид (DMSO) и D-пеницилламин (Cuprimine®, Depen®), интерферон альфа и интерферон гамма (INF-g)), ингибитором протонной помпы (таким как омепразол (Prilosec®), метоклопрамид (Reglan®), лансопразол (Prevacid®), эсомепразол (Nexium®), пантопразол (Protonix®), рабепразол (Aciphex®)) или иматинибом (Gleevec®), ARG201 (arGentis Pharmaceutical), белимумабом (Benlysta®), тоцилизумабом (Actema®).
В лечении синдром Шегрена соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с противоревматическими средствами (гидроксихлорохином и Plaquenil®, Ridaura®, Kineret®), холинергическими агонистами (Salagen®, Evoxac®), ингибитором JAK (Xelijanz®) и лекарственными средствами против TNF (Remicade®, Humira®, Enbrel®, Cimzia®, Simponi®).
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно другое терапевтическое средство представляет собой цилиарный нейротрофический фактор роста или средство переноса гена. Например, в лечении пигментной дегенерации сетчатки соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с цилиарным нейротрофическим фактором роста (NT-501-CNTF) или средством переноса гена UshStat®.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно другое терапевтическое средство выбрано из трехвалентной (IIV3) инактивированной вакцины против гриппа, четырехвалентной (IIV4) инактивированной вакцины против гриппа, трехвалентной рекомбинантной вакцины против гриппа, четырехвалентной живой аттенуированной вакцины против гриппа, противовирусного средства или инактивированной вакцины против гриппа. Например, в лечении гриппа соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с трехвалентной (IIV3) инактивированной вакциной против гриппа (такой как Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), четырехвалентной (IIV4) инактивированной вакциной против гриппа (такой как Fluarix® четырехвалентная, Flulaval® четырехвалентная, Fluzone® четырехвалентная), трехвалентной рекомбинантной вакциной против гриппа (такой как FluBlok®), четырехвалентной живой аттенуированной вакциной против гриппа (такой как FluMist® четырехвалентная), противовирусным средством (та- 135 044594 ким как оселтамивир (Tamiflu®), занамивир (Relenza®), римантадин (Flumadine®) или амантадин (Symmetrel®)) или Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflucel или VaxiGrip®.
В лечении стафилококковой инфекции соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с антибиотиком (таким как β-лактам цефалоспорин (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef® и т.п.), нафциллин (Unipen®), сульфонамид (сульфаметоксалон и триметоприм (Bacrim®, Septra®,) сульфасалазин (Azulfidine®), ацетилсульфисоксазол (Gantrisin®) и т.п.) или ванкомицин (Vancocin®)).
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере одно другое терапевтическое средство выбрано из местного иммуномодулятора или ингибитора кальциневрина, местного кортикостероида, перорального кортикостероида, интерферона гамма, антигистамина или антибиотика. Например, в лечении атопического дерматита соединения в соответствии с настоящей заявкой могут быть использованы в комбинации с местным иммуномодулятором или ингибитором кальциневрина (таким как пемикролимус (Elidel®) или мазь такролимуса (Protopic®)), местным кортикостероидом (таким как гидрокортизон (Synacort®, Westcort®), бетаметазон (Diprolene®), флурандренолид (Cordan®), флутиказон (Cutivate®), триамцинолон (Kenalog®), флуоцинонид (Lidex®) и клобетазол (Temovate®)), пероральным кортикостероидом (таким как гидрокортизон (Cortef®), метилпреднизолон (Medrol®) или преднизолон (Pediapred®, Prelone®), иммуносупрессант (такой как циклоспорин (Neoral®) или интерферон гамма (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), антигистамином (противозудным средством, таким как Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), антибиотиком (таким как производные пенициллина флуклоксациллин (Floxapen®) или диклоксациллин (Dynapen®), эритромицин (Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm® и т.д.)), нестероидным иммуносупрессивным средством (таким как азатиоприн (Imuran®, Azasan®), метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), циклоспорин (Sandimmune®) или микофенолата мофетил (CellCept®)).
Согласно одному варианту осуществления соединения могут быть введены в комбинации с одним или несколькими отдельными фармацевтическими средствами, например, химиотерапевтическим средством, иммунотерапевтическим средством, или вспомогательным терапевтическим средством и одним или несколькими другими вторыми средствами, описываемыми в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин комбинированная терапия или сопутствующая терапия включает в себя введение соединения в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и по меньшей мере второго средства как часть специфического режима лечения, предназначенного для обеспечения полезного эффекта от совместного действия этих терапевтических средств. Полезный эффект комбинации включает в себя без ограничения фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие в результате комбинации терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации, как правило, выполняют за определенный период времени (обычно минуты, часы, сутки или недели в зависимости от выбранной комбинации). Термин комбинированная терапия может предусматривать, но, как правило, не предусматривает введение двух или более из этих терапевтических средств как часть режимов отдельной монотерапии, которые случайно и произвольно дают в результате комбинации в соответствии с настоящей заявкой.
Термин комбинированная терапия предназначен охватывать введение этих терапевтических средств последовательным образом, при этом каждое терапевтическое средство вводят в разное время, а также практически одновременное введение этих терапевтических средств или по меньшей мере двух терапевтических средств. Практически одновременное введение может быть осуществлено, например, путем введения субъекту одной капсулы, имеющей фиксированное отношение каждого терапевтического средства, или нескольких отдельных капсул для каждого из терапевтических средств. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического средства может быть осуществлено любым подходящим путем, в том числе без ограничения пероральными путями, внутривенными путями, внутримышечными путями и непосредственной абсорбцией через ткани слизистой оболочки. Терапевтические средства могут быть введены одним и тем же путем или разными путями. Например, первое терапевтическое средство выбранной комбинации может быть введено внутривенной инъекцией, тогда как другие терапевтические средства комбинации могут быть введены перорально. В качестве альтернативы, например, все терапевтические средства могут быть введены перорально, или все терапевтические средства могут быть введены внутривенной инъекцией. Последовательность введения терапевтических средств не является особо критичной.
Термин комбинированная терапия также охватывает введение терапевтических средств, описываемых в настоящем документе, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными терапевтическими средствами (например, хирургическое вмешательство или радиационное лечение). Если комбинированная терапия дополнительно предусматривает немедикаментозное лечение, то немедикаментозное лечение может быть осуществлено в любое подходящее время до тех пор, пока не будет достигнут полезный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях полезный эффект все еще достигается, когда немедикаментозное лечение временно убирается от введения терапевтических средств, возможно, на несколько суток или даже недель.
- 136 044594
Используемый в настоящем документе термин иммунный ответ относится к любому одному или нескольким из следующего: специфический иммунный ответ, неспецифический иммунный ответ, как специфический, так и неспецифический ответ, врожденный ответ, первичный иммунный ответ, адаптивный иммунитет, вторичный иммунный ответ, иммунный ответ памяти, активация иммунных клеток, пролиферация иммунных клеток, дифференцировка иммунных клеток и экспрессия цитокинов. Согласно одному варианту осуществления соединение в соответствии с настоящей заявкой или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир вводят совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в том числе с противовирусными соединениями, вакцинами, предназначенными для стимуляции иммунного ответа на одно или несколько предварительно определенных средств, адъювантами, антагонистами пути CTLA-4 и PD-1 и другими иммуномодуляторными средствами, липидами, липосомами, пептидами, противораковыми средствами, химиотерапевтическими средствами и т.д.
Определения
Ниже перечислены определения различных терминов, используемых в настоящей заявке. Такие определения относятся к терминам, как они используются по всему такому описанию и формуле изобретения, если иное не ограничено в конкретных случаях, или отдельно, или как часть большей группы.
Используемый в настоящем описании термин алкил относится к насыщенным, с неразветвленной или разветвленной цепью углеводородным радикалам, содержащим согласно определенным вариантам осуществления от одного до шести атомов углерода. Примеры С1-С6 алкильных радикалов включают в себя без ограничения метальные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, трет-бутильные, неопентильные и н-гексильные радикалы.
Используемый в настоящем описании термин алкенил означает моновалентную группу, полученную из углеводородного фрагмента, содержащего согласно определенным вариантам осуществления от двух до шести атомов углерода, содержащих по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Двойная связь может быть или не быть точкой присоединения к другой группе. Алкенильные группы включают в себя без ограничения, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин алкинил означает моновалентную группу, полученную из углеводородного фрагмента, содержащего согласно определенным вариантам осуществления от двух до шести атомов углерода, содержащих по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Тройная связь может быть или не быть точкой присоединения к другой группе. Алкинильные группы включают в себя без ограничения, например, этинил, пропинил, бутинил, гептенил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.
Термин алкокси относится к -О-алкильному радикалу.
Используемые в настоящем описании термины гал, гало и галоген относятся к атому, выбранному из фтора, хлора, брома и йода.
Используемый в настоящем описании термин циклоалкил означает моновалентную группу, полученную из моноциклического или полициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольцевого соединения. Примеры С3-С8 циклоалкила включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил; и примеры С3-С12циклоалкила включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил.
Используемый в настоящем описании термин циклоалкенил означает моновалентную группу, полученную из моноциклического или полициклического насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольцевого соединения, соединения по меньшей мере с одной двойной связью углеродуглерод. Примеры C4-C8 циклоалкенила включают в себя без ограничения циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктенил.
Используемый в настоящем описании термин арил относится к моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей одно или несколько ароматических колец, конденсированных или не конденсированных, включая без ограничения фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин аралкил относится к алкильному остатку, такому, как описано в настоящем изобретении, который присоединен к арильному кольцу, такому, которое описано в настоящем изобретении. Примеры включают в себя без ограничения бензил, фенэтил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин гетероарил относится к моно- или полициклическому (например, би- или трициклическому или более) конденсированному или не конденсированному радикалу или кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее от пяти до десяти кольцевых атомов, из которых один из кольцевых атомов выбран из S, О и N; ноль, один или два кольцевых атома представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из S, О и N; и оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода. Гетероарил включает в себя без ограничения пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бен- 137 044594 зимидазолил, бензооксазолил, хиноксалинил, индазолил, циннолинил, фталазинил, пиридазинил, индолил, акридинил, бензохинолинил, пиримидинил, пуринил, пирролопиримидинил, хиноксалинил, хиназолинил, индазолинил и фталазинил и т.п.
Используемый в настоящем описании термин гетероаралкил относится к алкильному остатку, такому, который описан в настоящем изобретении, присоединенному к гетероарильному кольцу, такому, которое описано в настоящем изобретении. Примеры включают в себя без ограничения пиридинилметил, пиримидинилэтил и т.п.
Согласно настоящей заявке любой из описанных в настоящем изобретении арилов, замещенных арилов, гетероарилов и замещенных гетероарилов может быть любой ароматической группой. Ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.
Используемый в настоящем описании термин гетероциклил относится к неароматическому моноили полициклическому (например, би- или трициклическому или более) конденсированному или не конденсированному радикалу или кольцевой системе, содержащей от трех до десяти кольцевых атомов, из которых один из кольцевых атомов выбран из S, О и N; ноль, один или два кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из S, О и N; и оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода. Приводимые в качестве примера гетероциклоалкильные группы включают в себя без ограничения [1,3]диоксоланил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидин и тетрагидрофурил и т.п.
Термин алкиламино относится к группе, характеризующейся структурой -NH(C1-C12 алкил), например, -NH(C1-C6 алкил), где С1-С6 алкил определен ранее.
Термин диалкиламино относится к группе, характеризующейся структурой -N(C1-C12 алкил)2, например, -NH(C1-C6 алкил), где С1-С6 алкил определен ранее.
Термин ацил включает в себя остатки, полученные из кислот, включая без ограничения карбоновые кислоты, карбаминовые кислоты, угольные кислоты, сульфоновые кислоты и фосфорные кислоты. Примеры включают в себя алифатические карбонилы, ароматические карбонилы, алифатические сульфонилы, ароматические сульфинилы, алифатические сульфинилы, ароматические фосфаты и алифатические фосфаты. Примеры алифатических карбонилов включают в себя без ограничения ацетил, пропионил, 2-фторацетил, бутирил, 2-гидроксиацетил и т.п.
Термин сложный эфир включает в себя соединения или фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанные с атомом углерода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин сложный эфир включает в себя алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п.
Как описано в настоящем изобретении, соединения по настоящей заявке и фрагменты, присутствующие в соединениях, необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, как в общем показано выше, или как представлено в качестве примеров конкретными классами, подклассами и видами настоящей заявки. Будет отмечено, что выражение необязательно замещенный использовали взаимозаменяемо с выражением замещенный или незамещенный. В общем, термин замещенный, предшествует ли ему термин необязательно или нет, относится к замене радикалов водорода в представленной структуре радикалом конкретного заместителя. Если не отмечено иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой представленной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, заместитель может быть или одинаковым, или разным в каждом положении. Термины необязательно замещенный, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил и любая другая необязательно замещенная группа, используемая в настоящем описании, относится к группам, которые замещены или не замещены независимой заменой одного, двух или трех или более атомов водорода на ней заместителями, включая без ограничения:
-F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенный гидрокси, -NO2, -CN, -NH2, защищенный амино, -NH-С1-С12-алкил, -NH-С2-С12-алкенил, -NH-С2-С12-алкенил, -NH -С3-С12-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NHгетероциклоалкил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -О-С1-С12-алкил, -О-С2-С12алкенил, -О-С2-С12-алкенил, -О-С3-С12-циклоалкил, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклоалкил, -C(O)С1-С12-алкил, -С(О)-С2-С12-алкенил, -С(О)-С2-С12-алкенил, -С(О)-С3-С12-циклоалкил, -С(О)-арил, -С(О)гетероарил, -С(О)-гетероциклоалкил, -CONH2, -CONH-С1-С12-алкил, -CONH-C2-C12-алкенил, -CONH-C2С12-алкенил, -CONH-С3-С12-циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -OCO2-С1-С12-алкил, -OCO2-С2-С12-алкенил, -ОСО2-С2-С12-алкенил, -OCO2-С3-С12-циkлоалкил, -OCO2арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклоалкил, -OCONH2, -OCONH-С1-С12-алкил, -OCONH- С2-С12алкенил, -OCONH-С2-С12-алкенил, -OCONH-Сз-Сп-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)-С1-С12-алкил, -NHC(O)-С2-С12-алкенил, -NHC(O)-C2-C12-алкенил,
- 138 044594
-NHC(О)-С3-С12-циклоалкил, -КНС(О)-арил, -NHC(О)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO2С1-С12-алкил, -NHCO2-С2-С12-алкенил, -NHCO2-C2-C12-алкенил, -NHCO2-С3-С12-циклоалкил, -NHCO2арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкил, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-С1-С12-алкил, -NHC(O)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(O)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(O)NH-С3-С12-циклоалкил, -NHC(O)NHарил, -NHC(O)NH-гетероарил, NнC(O)NH-гетероциклоалкил, -NHC(S)NH2, -NHHC(S)NH-С1-С12-алкил, -NHC(S)NH-С2-С12-алкенил, -NHHC(S)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(S)NH-С3-С12-циклоалкил,
-NHHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- С1-С12-алкил, -NHC(NH)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(NH)NH-C2-C12-алкенил, -NHC(NH)NHС3-С12-циклоалкил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)-С1-С12-алкил, -NHC(NH)-C2-C12-алкенил, -NHC(NH)-С2-С12-алкенил, -NHC(NH)-C3-Ci2циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -C(NH)NH-C1-C12алкил, -С(NH)NH-С2-С12-алкенил, -С(NH)NH-С2-С12-алкенил, С(NH)NH-С3-С12-циклоалкил, -C(NH)NHарил, -С(NH)NH-гетероарил, -С(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(О)-С1-С12-алкил,- S(О)-С2-С12-алкенил,S(О)-С2-С12-алкенил, -S(О)-С3-С12-циклоалкил,- S(О)-арил, -S(О)-гетероарил, -S(О)-гетероциклоалкилSO2NH2, -SO2NH-С1-С12-алкил, -SO2NH-С2-С12-алкенил, -SO2NH-С2-С12-алкенил, -SO2NH-C3-C12циклоалкил, -SO2NH-apmi, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкил, -NHSO2-С1-С12-алкил, -NHSO2-С2-С12-алкенил,-NHSO2-С2-С12-алкенил, -NHSO2-С3-С12-циклоалкил, -NHSO2-арил, -NHSO2гетероарил, -NHSO2-гетероциклоалкил, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -С3-С12-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-С1-С12-алкил, -S-С2-С12-алкенил, -S-С2-С12-алкенил, -S-C3-C12циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил или метилтиометил.
Термин злокачественная опухоль включает в себя без ограничения следующие злокачественные опухоли: эпидермоид ротовой полости: буккальной полости, губы, языка, рта, глотки; сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкого: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная или эпидермоидная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома, гортани, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки или тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки или толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), толстой кишки, ободочной и прямой кишки, толстой и прямой кишки, прямой кишки; мочеполовой системы: почки (аденокарцинома, опухоль Вильма (нефробластома), лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичка (семинома, тартома, эмриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печени: гепатома (почечноклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, почечноклеточная аденома, гемангиома, желчных путей; кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркомы, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухолевая хордома, остеохондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичника (серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неуточненная карцинома), опухоли гранулезотекальнокльных клеток, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома), молочной железы; гематологические: крови (миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома) волосатых клеток, лимфоидные нарушения, кожи: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; щитовидной железы: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы; медуллярная карцинома щитовидной железы, недиффе- 139 044594 ренцированный рак щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия типа 2А, множественная эндокринная неоплазия типа 2В, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; а также надпочечников: нейробластома. Таким образом, представленный в настоящем документе термин раковая клетка включает в себя клетку, пораженную любым из указанных выше состояний.
Используемый в настоящем документе термин субъект относится к млекопитающему. Субъект, таким образом, относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и т.п. Предпочтительно субъект представляет собой человека. Если субъект является человеком, то субъект может называться в настоящем документе больным.
Термины лечить, процесс лечения и лечение относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или его сопутствующих симптомов.
Используемый в настоящем документе термин предупреждение или предупреждать описывает снижение или устранение проявления симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения.
Термины заболевание(ия), нарушение(ия), и состояние(ия) используют взаимозаменяемо, если в контексте четко не указано иное.
Используемый в настоящем документе термин терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой означает количество соединения или фармацевтической композиции, достаточное для снижения симптомов нарушения у субъекта. Как хорошо известно в области медицины, терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой будет отвечать целесообразному соотношению пользы и риска, применимому к любому медицинскому лечению. Однако следует понимать, что суммарное суточное использование соединений и композиций в соответствии с настоящей заявкой будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного врачебного заключения. Конкретная модуляторная (например, ингибирующая или стимулирующая) доза для любого конкретного больного будет зависеть от ряда факторов, в том числе нарушения, подлежащего лечению, и тяжести нарушения; активности конкретного используемого соединения; конкретной используемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона больного; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного используемого соединения; продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением; и подобных факторов, хорошо известных в медицинской области.
Используемая в настоящем документе фраза фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям, носителям и/или дозированным формам, которые в рамках обоснованного врачебного заключения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения с целесообразным соотношением пользы и риска.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям соединений, образованным процессом в соответствии с настоящей заявкой, которые в рамках обоснованного врачебного заключения подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют целесообразному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в уровне техники. Например, S. M. Berge, et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Соли могут быть получены in situ в ходе конечного выделения и очистки соединений в соответствии с настоящей заявкой или отдельно путем осуществления реагирования функциональной группы свободных основания или кислоты с подходящими кислотой или основанием.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничения нетоксические соли присоединения кислоты: соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя без ограничения соли адипата, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, бутирата, камфората, камфорсульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этансульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидройодида, 2-гидрокси-этансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталенсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, 7-толуолсульфоната, ундеканоата, валерата и т.д. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают в себя соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.д. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя, при необходимости, нетоксические катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид,
- 140 044594 гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый сложный эфир относится к сложным эфирам соединений, образованных процессом в соответствии с настоящей заявкой, который гидролизуется in vivo и включают в себя такие, которые легко разрушаются в организме человека, оставляя исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают в себя, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандиовой кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно имеет не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают в себя без ограничения формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемые пролекарства относится к таким пролекарствам соединений, образованным процессом в соответствии с настоящей заявкой, которые в рамках обоснованного врачебного заключения подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и отвечают целесообразному соотношению пользы и риска, эффективному для предназначенного их применения, а также к цвиттер-ионным формам, если возможны, соединений в соответствии с настоящей заявкой.
Используемый в настоящем документе термин пролекарство означает соединение, которое превращается in vivo метаболическими путями (например, гидролизом) с получением любого соединения, описываемого формулами в соответствии с настоящей заявкой. В уровне техники известны различные формы пролекарств, например, описанные в Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); и Bernard Testa & Joachim Mayer, Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology, John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное средство означает вспомогательное средство, которое применимо в получении фармацевтической композиции, которая, как правило, является безопасной, нетоксической, не является биологически или иным образом нежелательной и включает в себя вспомогательное средство, которой является приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для людей. Используемый в настоящем описании и формуле изобретения термин фармацевтически приемлемое вспомогательное средство включает в себя как один, так и несколько таких вспомогательных средств.
Настоящая заявка также охватывает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые пролекарства соединений в соответствии с настоящей заявкой, и способы лечения нарушений путем введения фармацевтически приемлемых пролекарств соединений в соответствии с настоящей заявкой. Например, соединения в соответствии с настоящей заявкой, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, в которых аминокислотный остаток или полипептидная цепь двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединяется через амидную или сложноэфирную связь к свободной амино, гидрокси или карбоновокислотной группе соединений в соответствии с настоящей заявкой. Аминокислотные остатки включают в себя без ограничения 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают в себя 4гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гаммааминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Также охватываются дополнительные типы пролекарств. Например, свободные карбоксильные группы могут быть дериватизированы как амиды или алкильные сложные эфиры. Свободные гидроксигруппы могут быть дериватизированы с использованием групп, включающих в себя без ограничения гемисукцинаты, фосфаты сложных эфиров, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1-15. Также предусматриваются карбаматные пролекарства гидрокси и аминогрупп, как и карбонатные пролекарства, сульфонаты сложных эфиров и сульфаты сложных эфиров гидроксигрупп. Также охватывается дериватизация гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, в которых ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, необязательно замещенный группами, включающими в себя без ограничения функциональные группы эфира, амина и карбоновой кислоты, или в которых ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описывается в настоящем документе. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Свободные амины также могут быть дериватизированы в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти пролекарственные фрагменты могут включать группы, включающие в себя ограничения функциональные группы эфира, амина и карбоновой кислоты.
Комбинации заместителей и переменных, предусмотренных настоящей заявкой, являются исклю- 141 044594 чительно такими, которые приводят к образованию стабильных соединений. Используемый в настоящем документе термин стабильный относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для изготовления, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть применимыми для целей, подробно описанных в настоящем документе (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).
Если какая-либо переменная (например, R1) встречается более чем один раз в любом компоненте или формуле для соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена одним или несколькими фрагментами R, тогда R в каждом случае выбирается независимо от определения R. Также допустимы комбинации заместителей и/или переменных, но только если таковые комбинации приводят к стабильным соединениям в пределах нормальной валентности указанного атома.
Кроме того, некоторые из соединений в соответствии с настоящей заявкой имеют одну или несколько двойных связей или один или несколько асимметричных центров. Такие соединения могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, отдельных диастереомеров, диастереомерных смесей и цис-, или транс-, или Е-, или Z-двойных изомерных форм, а также других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (R)или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Если соединения, описываемые в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, то подразумевается, что соединения включают в себя как Е, так и Z геометрические изомеры. Конфигурация любой углерод-углеродной двойной связи, представленной в настоящем документе, выбрана исключительно для удобства и не предназначена для обозначения конкретной конфигурации, если в тексте так не указано; таким образом, углерод-углеродная двойная связь, произвольно обозначаемая в настоящем документе как транс, может представлять собой цис, транс или смесь обеих в любой пропорции. Все такие изомерные формы таких соединений определенно включены в настоящую заявку.
Термин изомерия означает соединения, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но различаются последовательностью связей своих атомов или расположением своих атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются диастереоизомерами, а стереоизомеры, которые не являются наложенными друг на друга зеркальными изображениями, называются энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Смесь, содержащая равные количества отдельных энантиомерных форм с противоположной хиральностью, называется рацемической смесью.
Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называется хиральным центром.
Термин хиральный изомер означает соединение по меньшей мере с одним хиральным центром. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать либо в виде отдельного диастереомера, либо в виде смеси диастереомеров, называемой диастереомерной смесью. Если имеется один хиральный центр, то стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра, например, углерода. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, ранжируются в соответствии с правилом последовательности КанаИнгольда-Прелога (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
Термин геометрический изомер означает диастереомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей. Названия этих конфигураций различаются приставками цис и транс или Z и Е, которые указывают на то, что группы находятся на одной или противоположной стороне двойной связи в молекуле в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога.
Кроме того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в настоящей заявке, включают в себя все свои атропические изомеры. Термин атропические изомеры означает тип стереоизомера, при этом атомы двух изомеров располагаются по-разному в пространстве. Атропические изомеры обязаны своим существованием ограниченному вращению, что вызвано затруднением вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропические изомеры, как правило, существуют в виде смеси, однако, в результате недавних достижений в методиках хроматографии в отдельных случаях удалось разделить смеси двух атропических изомеров.
Термин таутомер представляет собой один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Такое превращение приводит к формальной миграции атома водорода, сопровождаемой переключением соседних сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси таутомерного набора в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. В растворах, где возможна таутомеризация, будет достигнуто химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включающих в себя температуру, растворитель и рН. Концепция таутомеров, которые могут быть преоб- 142 044594 разованы посредством таутомеризации, называется таутомерией.
Из различных возможных типов таутомерии обычно наблюдаются два. При кето-енольной таутомерии происходит одновременное смещение электронов и атома водорода. Таутомерия с кольцевой цепью возникает в результате реакции альдегидной группы (-СНО) в молекуле с сахарной цепью с одной из гидроксигрупп (-ОН) в той же молекуле, что обеспечивает ей циклическую (кольцеобразную) форму, как показано на примере глюкозы. Обычными таутомерными парами являются: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, таутомерия амид-имидовой кислоты в гетероциклических кольцах (например, в нуклеиновых основаниях, таких как гуанин, тимин и цитозин), амин-енамин и енамин-енамин. Соединения в соответствии с настоящей заявкой также могут быть представлены в нескольких таутомерных формах, в таких случаях настоящая заявка определенно включает в себя все таутомерные формы соединений, описываемых в настоящем документе (например, алкилирование кольцевой системы может привести к алкилированию по нескольким сайтам, при этом настоящая заявка определенно включает в себя все такие продукты реакции).
В настоящей заявке структурная формула соединения представляет собой определенный изомер для удобства в некоторых случаях, но настоящая заявка включает в себя все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п. В настоящем описании структурная формула соединения представляет собой определенный изомер для удобства в некоторых случаях, но настоящая заявка включает в себя все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящей заявкой, например соли соединений, могут существовать в гидратированной или негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают в себя моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают в себя сольваты этанола, сольваты ацетона и т.д.
Термин сольват означает формы добавления растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения характеризуются тенденцией захватывать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, то образованный сольват представляет собой гидрат; и если растворителем является спирт, то образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в результате сочетания одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, при этом вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H2O.
Примеры
Чистота всех соединений составляла более 95% и ее анализировали при помощи системы Waters LC/MS. 1H ЯМР получали при 400 МГц. Химические сдвиги сообщали по отношению к диметилсульфоксиду (S = 2,50) для 1Н ЯМР. Данные сообщали как (br = широкий, s = синглет, d= дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет).
Далее представлены аббревиатуры, используемые в следующих примерах и других местах:
АсОН - уксусная кислота атм - атмосфера
ВОС2О - ди-трет-бутилдикарбонат br - широкий
CuSO4 - сульфат меди
CDCl3 - дейтерированный хлороформ
DCM - дихлорметан
DIEA - К,К-диизопропилэтиламин
DMA - К,К-диметилацетамид
DMAP - 4-диметиламинопиридин
DMF - К,К-диметилформамид
DMSO - диметилсульфоксид
DMSO-d6 - дейтерированный диметилсульфоксид
EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ESI - ионизация электрораспылением
EtOAc - этилацетат
HCl - хлористоводородная кислота ч - час(ы)
HATU - бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография
KHMDS - гексаметилсилазид калия
LCMS - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия m - мультиплет
- 143 044594 мл - миллилитр
MeCN - ацетонитрил
MeOH - метанол мг - милиграмм ммоль - милимоль
MgSO4 - сульфат магния
МГц - мегагерц мин - минуты
MS - масс-спектрометрия
Na2CO3 - карбонат натрия
NaHCO3 - бикарбонат натрия
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс
Tf - трифлат
Pd2(dba)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
Pd(PPh3)2Cl2 - бис(трифенилфосфин)палладия(11) дихлорид
PhN(SO2CF3)2 - N-фенил-бис(трифторметансульфонамид)
РМе3 - триметилфосфин ppm - частей на миллион
PTSA - пара-толуолсульфоновая кислота
к.т. - комнатная температура
TBAF - тетра-н-бутиламмония фторид трет-BuOH - трет-бутанол
TFA - трифторуксусная кислота
TMS - триметилсилан
THF - тетрагидрофуран
TLC - тонкослойная хроматография мкл - микролитр
Xphos - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Z' - статистическое значение Z-фактора
Пример 1. Синтез соединений 1-20 и 29-38
Соединения 1-20 и 29-38 получали согласно схемам 1а-1с. Первой стадией было катализируемое медью сочетание по типу Ульмана между необходимым анилином и должным образом замещенной 2бромбензойной кислотой или 2-йодбензойной кислотой с образованием соответствующего дифениламина. Иллюстративные условия реакции включают в себя любой Cu2O (0,05 экв.), Cu (0,1 экв.) и K2CO3 (1,2 экв.), нагревали с обратным холодильником в DMF всю ночь. Могут быть использованы вариации в основании, растворителе и источнике меди.
Второй стадией было циклодегидрирование в H2SO4: H2O (10:1) при повышенной температуре (80°С или выше, всю ночь) с получением замещенного 10Н-акридин-9-она. Другие сильно кислотные реагенты, например, полифосфорная кислота, также были эффективны для этой цели. В случаях, если дифениламин синтезировали из исходного анилина, который не обладал ортозаместителем, смесь региоизомеров получали из циклодегидрирования. Такая смесь может быть разделена с применением силикагелевой хроматографии с нормальной фазой.
Алкилирование 10Н-акридин-9-она проводили с этилбромацетатом и избытком Cs2CO3 с нагреванием в DMF (80°С, 2 ч). Сложный эфир бромацетата, основание и растворитель, что использовали на этой стадии, могут быть модифицированы при необходимости. Если алкилирование при получении предполагаемой смеси N- и О-алкилированных продуктов, соотношение зависит от 10Н-акридин-9оновых заместителей. Такие продукты омыливали в виде смеси с применением гидроксида металла (NaOH, LiOH или KOH) в протонном растворителе, таком как метанол или смесь THF/вода. Очисткой методом экстракции или методом преп.-HPLC с обращенной фазой получали требуемый замещенный 10карбоксиметил-9-акридинон.
Пример 2. Синтез соединения 13
Стадия 1: Синтез N-(2,3-дихлорфенил)антраниловой кислоты
2-Бромбензойную кислоту (4,0 г, 19,9 ммоль, 1 экв.), 2,3-дихлоранилин (3,55 г, 21,9 ммоль, 1,1 экв.), Cu2O (849 мг, 5,9 ммоль, 0,3 экв.), Cu (384 мг, 5,9 ммоль, 0,3 экв.) и K2CO3 (5,8 г, 41,3 ммоль, 2,05 экв.) объединяли в DMF и нагревали до 140°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, подкисляли 2 М водным HCl и экстрагировали этилацетатом (25 мл х 5). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который растирали в порошок с петролейным эфиром с получением 2,9 г требуемого вещества в виде твердого вещества. Рассчит. для C13H9Cl2NO2+H: 282,0; получено: 282,1 m/z.
Стадия 2: Синтез 3,4-дихлоракридона
2,9 г неочищенной N-(2,3-дихлорфенил)антраниловой кислоты объединяли с 30 мл полифосфорной
- 144 044594 кислоты, а затем нагревали до 140°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Значение рН нейтрализировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь затем экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 880 мг неочищенного 3,4-дихлоракридона в виде твердого вещества.
Рассчит. для C13H7Cl2NO+H: 264,0; получено: 264,2 m/z.
Стадия 3: Синтез сложного этилового эфира 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты
Неочищенный 3,4-дихлоракридон (360 мг, 1,36 ммоль, 1 экв.) объединяли с бромэтилацетатом (295 мг, 1,8 ммоль, 1,3 экв.) и Cs2CO3 (886 мг, 2,72 ммоль, 2 экв.) в ацетонитриле (10 мл). Смесь нагревали с перемешиванием до 80°С всю ночь, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 294 мг неочищенного масла, которое использовали сразу на следующей стадии. Рассчит. для C17H13Cl2NO3+H: 350,0; получено: 350,2 m/z.
Стадия 4: Синтез соединения 13
Неочищенный сложный этиловый эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты (294 мг, 0,82 ммоль, 1 экв.) перемешивали в THF (5 мл) при комнатной температуре. LiOH (133 мг, 3,28 ммоль, 4 экв.) растворяли в 2 мл H2O и добавляли по каплям к реакционной смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли в воде и экстрагировали этилацетатом (5 мл х 3). Органический слой затем промывали водой (5 мл). Водные слои объединяли, значение рН доводили до ~2 при помощи 2 М водной HCl и экстрагировали этилацетатом (5 мл х 3). Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который растирали в порошок с петролейным эфиром:этилацетатом (3:1, 4 мл) с получением заданного соединения в виде желтого твердого вещества (37,1 мг, 14%).
Пример 3. Синтез соединения 26
Соединение 26 получали из сложного этилового эфира 3-бром-4-метил-9-оксоакридин-10-уксусной кислоты сочетанием по Соногашира (Nal, 1 экв.; CuI, 1 экв.; PPh3, 1 экв.; Pd(PPh3)4, 0,1 экв.; TEA, 75°C всю ночь; 43%) с последующим каталитическим гидрированием (Pd/C, MeOH/THF, к.т. всю ночь, 84%) и сапонификацией обычным способом.
Пример 4. Синтез соединения 27
Соединение 27 получали из сложного этилового эфира 3-бром-4-метил-9-оксоакридин-10-уксусной кислоты реакцией Сузуки пинаколового сложного эфира 1-циклогексен-1-илбороновой кислоты со сложным этиловым эфиром 3-бром-4-метил-9-оксоакридин-10-уксусной кислоты сочетанием по Соногашира (PdCl2(dppf)CH2Cl2, 0,1 экв.; K2CO3, 2 экв.; диоксан/вода, 15 мл/3 мл; 78°С, всю ночь, 19%) с последующей сапонификацией сложного этилового эфира обычным способом.
Пример 5. Синтез соединения 21
Соединение 21 получали бромированием 10-карбоксиметил-9-акридона (Br2, 1,3 экв.; АсОН, к.т.), после чего получали 2:1 смесь моно- и ди-бромированного продукта. Смесь алкилировали бромэтилацетатом и омыляли с применением стандартных условий.
Пример 6. Синтез соединения 22
Соединение 22 получали из сочетания по Соногашира фенилацетиена с соединением 21 (NaI, 1 экв.; CuI, 1 экв.; PPh3, 1 экв.; Pd(PPh3)4, 0,1 экв.; TEA, 75°C всю ночь; 22%) с последующей сапонификацией с применением стандартных условий.
Пример 7. Синтез соединения 25
Соединение 25 получали сочетанием по Сузуки пинаколового сложного эфира 1-циклогексен-1илбороновой кислоты с соединением 21 (PdCl2(dppf)CH2Cl2, 0,1 экв.; K2CO3, 2 экв.; диоксан/вода, 15 мл/3 мл; 78°С, всю ночь, 16%) с последующим каталитическим гидрированием на палладиуме, а затем сапонификацией обычным способом получали заданное соединение.
Пример 8. Синтез соединений 47-49, 51-53, 55-58, 66, 78, 79, 81-85, 89, 92-94, 96-99, 102, 111, 112, 120, 121, 124, 127 и 128
Соединения 47-49, 51-53, 55-58, 66, 78, 79, 81-85, 89, 92-94, 96-99, 102, 111, 112, 120, 121, 124, 127 и 128 получали согласно стадиям, описанным на схеме 1, с соответствующими исходными веществами.
Пример 9: Синтез соединений 86 и 90
Соединения 86 и 90 получали согласно стадиям, описанным на схеме 2, с соответствующими исходными веществами.
Пример 10. Синтез соединений 39, 40, 42, 43, 74-76, 80, 88 и 90
Соединения 39, 40, 42, 43, 74-76, 80, 88 и 90 получали согласно стадиям, описанным на схеме 3, с соответствующими исходными веществами.
Пример 11. Синтез соединений 41, 50, 54, 65, 67, 68, 72, 73, 77, 91,114-116 и 125
Соединения 41, 50, 54, 65, 67, 68, 72, 73, 77, 91, 114-116 и 125 получали согласно стадиям, описанным на схеме 4, с соответствующими исходными веществами.
Пример 12. Синтез соединений 44-46, 59-64, 69, 70, 71, 95, 107, 117-119, 122, 123, 126 и 129
Соединения 44, 46, 59-61, 69, 71, 95, 117-119, 122, 123, 126 и 129 получали нуклеофильным замещением из соединения 30.
- 145 044594
Соединения 70 и 107 получали нуклеофильным замещением из соединения 83.
Соединения 45 и 62-64 получали нуклеофильным замещением из соединения 93.
Пример 13. Синтез соединения 90
Соединение 90 получали согласно стадиям, описанным на схеме 3, с соответствующими исходными веществами.
Пример 14. Синтез соединений 67, 68, 72, 88 и 125
Соединение 88 и соединения 67, 68, 72 и 125 получали из соединения 89 согласно схеме 3 и схеме 4 соответственно.
Пример 15. Синтез соединений 73, 74 и 80
Соединение 73 и соединения 74 и 80 получали из соединения 21 согласно схеме 4 и схеме 3 соот ветственно.
Пример 16. Синтез соединений 75-77
Соединения 75 и 76 и соединение 77 получали из соединения 78 согласно схеме 3 и схема 4 соот ветственно.
Пример 17. Синтез соединений 50, 65, 91 и 114-116
Соединения 50, 65, 91 и 114-116 получали из соединения 79 согласно схеме 4.
Пример 18. Синтез соединения 87
1с 87
Стадия 1.
К смеси соединения 1а (880 мг, 4,2 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (3,4 г, 10,5 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле/THF (5,0 мл/4,0 мл) добавляли соединение 1b (1,02 мг, 6,3 ммоль, 1,50 экв.) при к.т. Смесь затем перемешивали при 80°С в течение 2 суток, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, объем/объем=10:1-1:2) с получением соединения 1с (80 мг, 6,4%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 296,2 [М+Н]+.
Стадия 2.
К смеси соединения 1с (15,0 мг; 0,05 ммоль, 1,0 экв.) в THF (3 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (8,0 мг, 0,2 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 35°С всю ночь, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой (3,0 мл), экстрагировали DCM (3,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН 3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (5,0 мл х 4). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=3:1) и фильтровали с получением соединения 87 (5,0 мг, 37,6%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.43 (m, 2Н), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 4.68 (s, 2H), 1.51 (s, 6H). LC/MS: 268,4 [М+Н]+.
Пример 19. Синтез соединения 85
2f 85
Стадия 1.
Смесь соединения 2а (5,0 г, 23,25 ммоль, 1,0 экв.), соединения 2b (4,14 г, 25,58 ммоль, 1,1 экв.), карбоната калия (8,02 г, 58,13 ммоль, 2,5 экв.), порошкообразной меди (443,0 мг, 6,98 ммоль, 0,3 экв.) и оксида меди (I) (997,0 мг, 6,98 ммоль, 0,3 экв.) в DMF (100,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли воду (50,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20,0 мл х 5), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 2с (неочищенное соединение, 4,61 г, 67,0%). LC/MS: 296,1 [М+Н]+.
- 146 044594
Стадия 2.
Смесь соединения 2с (4,61 г, 15,6 ммоль), серной кислоты (20,0 мл) и H2O (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды. Суспензию фильтровали и фильтрационный кек промывали водой (20,0 мл х 3), сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 2d (1,0 г, 20,4%). LC/MS: 278,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 2d (300,0 мг, 1,08 ммоль) в THF (10,0 мл) добавляли BH3-THF (1M в THF, 5,5 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, разбавляли водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=20:1) и фильтровали с получением соединения 2е (120 мг, 42,0%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 264,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 2е (120,0 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (446,0 мг, 1,37 ммоль, 3,0 экв.) в смеси растворителя ацетонитрила/THF (5,0 мл/5,0 мл) добавляли соединение 1b (153,0 мг, 0,92 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=10:1) и фильтровали с получением соединения 2f (40 мг, 25,5%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 350,1 [М+Н]+.
Стадия 5.
К смеси соединения 2f (40 мг; 0,12 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20,0 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (19,0 мг, 0,46 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (8,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли ледяной водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25,0 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 85 (15,0 мг, 40,8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.27 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 7.03 (d, J=7.6 Гц, 1 Н), 6.80 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 3.92 (s, 2Н), 2.26 (s, 3Н). LC/MS: 322,1 [М+Н]+.
Пример 20. Синтез соединения 81
Стадия 1.
Смесь 2-амино-3,4-дихлорбензойной кислоты (1,0 г, 4,85 ммоль, 1,0 экв.), соединения 3а (1,93 г, 9,70 ммоль, 2,0 экв.), карбоната калия (1,34 г, 9,70 ммоль, 2,0 экв.), L-пролина (0,17 г, 1,46 ммоль, 0,3 экв.) и йодида меди (I) (0,28 г, 1,46 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (30,0 мл). Смесь фильтровали через целит.
Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли воду (30,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (30,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30,0 мл х 3), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 3b (1 г, 63,6%). LC/MS: 324,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 3b (1,0 г, 3,09 ммоль, 1,0 экв.), серной кислоты (20,0 мл) и H2O (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (20,0 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 3с (0,3 г, 31,9%). LC/MS: 306,0 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 3с (0,3 г, 0.98 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (0,96 г, 2,94 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле/THF (15,0 мл/15,0 мл) добавляли соединение 1b (0,33 г, 1,96 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 30°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=10:1) и фильтровали с получением соединения 3d (0,05 г, 13,2%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 392,1 [М+Н]+.
- 147 044594
Стадия 4.
К смеси соединения 3d (50,0 мг; 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в THF (4,0 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (20,8 мг, 0,52 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли ледяной водой (20,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25,0 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 81 (40,0 мг, 86,9%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.11 (br, 1Н), 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.50(s, 1Н), 7.31 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 5.22 (s, 2Н), 3.65 (m, 1Н), 1.27 (d, J=6.8 Гц, 6Н). LC/MS: 364,2 [М+Н]+.
Пример 21. Синтез соединения 79
Стадия 1.
Смесь 2-амино-3,4-дихлорбензойной кислоты (5,0 г, 24,3 ммоль, 1,0 экв.), соединения 4а (17,2 г, 72,9 ммоль, 3,0 экв.), карбоната калия (10 г, 72,9 ммоль, 3,0 экв.), L-пролина (0,84 г, 7,29 ммоль, 0,3 экв.) и йодида меди (I) (1,39 г, 7,29 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (50 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли воду (50,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30,0 мл х 3), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 4b (4,0 г, 48,0%). LC/MS: 359,9 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 4b (4,0 г, 11,1 ммоль, 1,0 экв.), серной кислоты (20,0 мл) и H2O (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (100,0 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 4с (2,5 г, 65,8%). LC/MS: 341,9 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 4с (2,5 г, 7,29 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (7,13 г, 21,87 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле/THF (15,0 мл/15,0 мл) добавляли соединение 1b (2,43 г, 14,6 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 30°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=10:1) и фильтровали с получением соединения 4d (0,2 г, 6,5%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 427,9 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 4d (0,2 г; 0,47 ммоль, 1,0 экв.) в THF (4,0 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (75,2 мг, 1,88 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли ледяной водой (20,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25,0 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 79 (0,18 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.22 (s, 1Н), 8.20 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.56 (dd, J=8.4 Гц, 1.6 Гц, 1Н), 5.23 (s, 2Н). LC/MS: 399,9 [М+Н]+.
- 148 044594
Пример 22. Синтез соединения 59
ОО о
5е 5f 59
Стадия 1.
Смесь соединения 5а (5,0 г, 18,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения 5b (4,60 г, 28,2 ммоль, 1,5 экв.), карбоната калия (6,5 г, 47,0 ммоль, 2,5 экв.), порошкообразной меди (360,0 мг, 5,64 ммоль, 0,3 экв.) и оксида меди (I) (810,0 мг, 5,64 ммоль, 0,3 экв.) в DMF (100,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли воду (50,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20,0 мл х 5), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 5с (3,0 г, 54,0%). LC/MS: 300,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 5с (3,0 г, 10 ммоль), серной кислоты (15,0 мл) и H2O (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (100,0 мл). Суспензию фильтровали и фильтрационный кек промывали водой (20,0 мл х 3) и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 5d (1,7 г, 60,0%). LC/MS: 282,0 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 5d (1,7 г, 6,05 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (5,92 г, 18,15 ммоль, 3,0 экв.) в смеси растворителя ацетонитрила/THF (15,0 мл/15,0 мл) добавляли соединение 1b (2,02 г, 12,1 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 65°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=10:1) и фильтровали с получением соединения 5е (1,6 г, 73,0%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 368,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 5е (1,6 г; 4,35 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20,0 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (696,0 мг, 17,39 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (8,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли ледяной водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25,0 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 5f (1,5 г, 95%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 340,0 [М+Н]+.
Стадия 5.
К смеси соединения 4f (60 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2,0 мл) добавляли соединение 4g (3 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение трех суток, охлаждали до комнатной температуры и очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 59 (45 мг, 60,8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.17 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.00 (s, 2Н), 1.96 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 1.74 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 1.63 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.41-1.18 (m, 6H). LC/MS: 419,1 [М+Н]+.
Пример 23. Синтез соединения 71
Смесь соединения 5f (20 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и (2 мл, 2 М в THF) перемешивали при 100°С всю ночь в закупоренной пробирке, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали методом преп.HPLC с получением соединения 71 (20 мг, 93,0%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, BMSO-d6): δ 8.16 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=12 Гц, 1Н), 6.84 (d, J=12 Гц, 1Н), 6.54 (d, J=2 Гц, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 3.09 (s, 6Н). LC/MS: 365,1 [М+Н]+.
Пример 24. Синтез соединения 72
- 149 044594
7Ь /с
Стадия 1.
Смесь 2-амино-3,4-дихлорбензойной кислоты (3,0 г, 14,56 ммоль, 1,0 экв.), соединения 7а (10,27 г, 43,69 ммоль, 3,0 экв.), карбоната калия (6,03 г, 43,69 ммоль, 3,0 экв.), йодида меди (830,0 мг, 4,37 ммоль, 0,3 экв.) и L-пролина (502,0 мг, 5,64 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (100,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли воду (50,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20,0 мл х 5), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 7b (неочищенное соединение, 4,0 г, 76,0%). LC/MS: 359,9 [М+Н]+
Стадия 2.
Смесь соединения 7b (4,0 г, 11,14 ммоль), серной кислоты (20,0 мл) и H2O (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (100,0 мл). Суспензию фильтровали и фильтрационный кек промывали водой (20,0 мл х 3), сушили в вакууме с получением соединения 7с (неочищенное соединение, 1,0 г, 26,0%). LC/MS: 341,9 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 7с (1,0 г, 2,92 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (2,90 г, 8,77 ммоль, 3,0 экв.) в смеси растворителя ацетонитрила/THF (15,0 мл/15,0 мл) добавляли соединение 1b (950 мг, 5,85 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при к.т. всю ночь, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме.
Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=10:1) и фильтровали с получением соединения 7d (неочищенное соединение, 350 мг, 28,0%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенное соединение 7d использовали на следующей стадии без очистки. LC/MS: 427,9 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 7d (100 мг, 0,233 ммоль) и соединения 7е (38 мг, 0,233 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH/H2O (8,0 мл/2,0 мл) добавляли K2CO3 (128 мг, 0,932 ммоль, 4 экв.) и Pd(PPh3)4 (14 мг, 0,017 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 50°С всю ночь в атмосфере N2, затем разбавляли водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Экстракты концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 72 (7,5 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.21 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.16-8.14 (d, J=8.0 Гц, 1Н,), 1.11-1.66 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.24 (s, 2Н), 3.09 (s, 6 ), 1.27 (d, J=2.0 Гц, 6Н). LC/MS: 440,1 [М+Н]+.
Пример 25. Синтез соединения 68
7d 68
К смеси соединения 7d (100 мг, 0,233 ммоль) и соединения 8а (38 мг, 0,233 ммоль, 1 экв.) в EtOH/H2O (10,0 мл/2,0 мл) добавляли K2CO3 (128 мг, 0,932 ммоль, 4 экв.), Pd(PPh3)4 (14 мг, 0,017 ммоль, 0,1 экв.) при к.т. Смесь затем перемешивали при 50°С всю ночь в атмосфере N2. Разбавляли водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 68 (7 мг, 7%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.15 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.56 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.40 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 5.25 (s, 2Н), 2.42 (s, 3Н). LC/MS: 412.1 [М+Н]+.
- 150 044594
Пример 26. Синтез соединения 52
Вг
9d
9е 52
Стадия 1.
Смесь соединения 9а (340 мг, 2,47 ммоль, 1,0 экв.), соединения 9b (1,0 г, 3,70 ммоль, 1,5 экв.), карбоната калия (1,03 г, 7,41 ммоль, 3,0 экв.), йодида меди (141,0 мг, 0,74 ммоль, 0,3 экв.) и L-пролина (85,0 мг, 0,74 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли воду (50,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20,0 мл х 5), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 9с (неочищенное соединение, 600 мг, 74,5%). LC/MS: 326,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 9с (600 мг, 1,84 ммоль), серной кислоты (15,0 мл) и H2O (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (50,0 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением соединения 9d (неочищенное соединение, 500 мг, 88,4%). LC/MS: 307,9 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 9d (300 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (950 мг, 2,91 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле/THF (10,0 мл/10,0 мл) добавляли соединение 1b (320 мг, 1,94 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=10:1) и фильтровали с получением соединения 9е (77 мг, 20,0%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 394,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 9е (70 мг; 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5,0 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (28,0 мг, 0,71 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли ледяной водой (10,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25,0 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 52 (61,0 мг, 93,8%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ =13.1 (br, 1Н), 8.19 (d, J= 8.0 Гц, 1Н), 8.13 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.787.85 (m, 2Н), 7.68 (d, J=8.4 Гц 1Н), 7.39 (t, J= 7.2 Гц, 1Н), 5.18 (s, 2Н). LC/MS: 366,0 [М+Н]+
Пример 27. Синтез соединения 51
10а Юс 10d
О о ш 51
Стадия 1.
Смесь соединения 10а (3,5 г, 14,1 ммоль, 1,0 экв.), соединения 10b (2,9 г, 14,1 ммоль, 1,0 экв.), карбоната калия (3,9 г, 28,2 ммоль, 2,0 экв.), порошкообразной меди (605 мг, 4,2 ммоль, 0,3 экв.) и оксида меди (I) (267 мг, 4,2 ммоль, 0,3 экв.) в DMF (100,0 мл) перемешивали при 140°С в течение 4,0 ч в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли дополнительное количество воды (250,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (100,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100,0 мл х 3), сушили над безводным Na2SO4
- 151 044594 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 10с (6,1 г,
100%). LC/MS: 326,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 10с (6,1 г, 18,8 ммоль), серной кислоты (40,0 мл) и H2O (4,0 мл) нагревали при 80°С всю ночь, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (140,0 мл), Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 10d (2,0 г, 35,0%). LC/MS: 307,9 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 10d (2,0 г, 6,5 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (6,4 г, 19,5 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле/THF (30,0 мл/30,0 мл) добавляли соединение 1b (1,3 г, 7,8 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение всей ночи, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=10:1) и фильтровали с получением соединения 10f (150 мг, 1%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 394,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 10f (150 мг; 0,38 ммоль, 1,0 экв.) в THF (15,0 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (153 мг, 3,80 ммоль, 10,0 экв.) в H2O (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С всю ночь, разбавляли ледяной водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25,0 мл х 3). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 51 (110 мг, 73%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.0 (br, 1H), 8.23 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.18 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Гц, 1H), 5.29 (s, 2H). LC/MS: 366,0 [M+H]+.
Пример 28. Синтез соединения 47
11a 11b
нс 11d Οχ|
Стадия 1.
Смесь 2-амино-3,4-дихлорбензойной кислоты (1,5 г, 7,3 ммоль, 1,0 экв.), соединения 11а (3 г, 14,6 ммоль, 2,0 экв.), карбоната калия (2,0 г, 14,6 ммоль, 2,0 экв.), L-пролина (252,0 мг, 2,18 ммоль, 0,3 экв.) и оксида меди (I) (406,0 мг, 2,19 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30,0 мл) перемешивали при 130°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, затем добавляли воду (50,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20,0 мл х 5), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 11b (1,7 г, 69%). LC/MS: 338,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 11b (1,7 г, 5,0 ммоль) и конц. H2SO4/H2O (50 мл /5 мл) нагревали при 80°С всю ночь, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенного соединения 11с (1,05 г, 65,2%). LC/MS: 320,1 [М+Н]+
Стадия 3.
К смеси соединения 11с (1,05 г, 3,3 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (910,8 мг, 6,6 ммоль, 2,0 экв.) в ацетонитриле/THF (20,0 мл /40,0 мл) добавляли соединение 1b (651,0 мг, 3,9 ммоль, 1,20 экв.). Смесь перемешивали при 80°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом преп.HPLC с получением соединения 11d (97 мг, 7,2%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 406,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 11d (197,0 мг; 0,24 ммоль, 1,0 экв.) в THF (15 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (38,0 мг, 0,96 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой (3,0 мл), экстрагировали DCM (3,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc
- 152 044594 (5,0 мл х 4). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с РЕ/EtOAc (объем/объем=3:1) и фильтровали с получением соединения 47 (71,0 мг, 78,5%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.48 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 5.21 (s, 2Н), 1.35 (s, 9Н). LC/MS: 378.3 [М+Н]+.
Пример 29. Синтез соединения 102
1с 102
Стадия 1.
К смеси соединения 1а (500 мг, 2,6 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (3,4 г, 10,5 ммоль, 2,5 экв.) в ацетоне/THF (20 мл/10 мл) добавляли соединение 1b (1,4 г, 7,8 ммоль, 3,0 экв.) при к.т. Смесь затем перемешивали при 40°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, объем/объем=2:1) с получением 853 мг неочищенного соединения, которое дополнительно очищали методов преп.-HPLC с получением соединения 1с (182 мг, 24,1%). LC/MS: 296,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
К смеси соединения 1с (182 мг; 0,62 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) добавляли по каплям раствор NaOH (98,7 мг, 2,5 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С всю ночь, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ледяной водой (3,0 мл), экстрагировали DCM (3,0 мл х 3). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (5,0 мл х 4). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 102 (161 мг, 93,1%) в виде желтого твердого веще ства.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.31 (s, 1Н), 8.37 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.82 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.69 (br, 2Н), 7.36 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 6.07 (q, J=6.8 Гц, 1Н), 1.76 (d, J=6.8 Гц, 3Н). LC/MS: 268,1 [М+Н]+.
Пример 30. Синтез соединения 137
Стадия 1.
Смесь соединения 12а (50 мг, 0,11 ммоль), тиометилата натрия (11 мг, 0,13 ммоль), Pd2(dba)3 (10 мг, 0,005 ммоль), Xantphos (12 мг, 0,01 ммоль), TEA (0,5 мл) в толуоле (4 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 80°С в закупоренной пробирке всю ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 12b (17,0 мг, 35,0%), LC/MS: 396.2 [М+Н]+.
Стадия 2.
К смеси соединения 12b (17 мг; 0,04 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор NaOH (4 мг, 0,1 ммоль) в H2O (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (10 мл), подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 137 (10,0 мг, 62,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 113.16 (br, 1Н), 8.19 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.64 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 2.60 (s, 3Н) ppm, LC/MS: 368,0 [М+Н]+.
- 153 044594
Пример 31. Синтез соединения 145
Стадия 1.
К смеси соединения 13а (2,46 г, 10 ммоль) и соединения 13b (3,3 г, 20 ммоль) в EtOH/H2O (50 мл/10,0 мл) добавляли K2CO3 (5,5 г, 40 ммоль), Pd(PPh3)4 (580 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С всю ночь в атмосфере N2. Растворитель выпаривали, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 13с (2,7 г, неочищенного). LC/MS: 206,2 [М-Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 13с (2,7 г, неочищенного) и Pd/C (500 мг, 20%) в МеОН (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (1 атм) в течение 5 ч, затем отфильтровывали. Pd/C промывали МеОН (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 13d (2,4 г, 100%). LC/MS: 180,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения 13d (540 мг, 3,0 ммоль), соединения 13е (1,2 г, 4,5 ммоль), KOAc (600 мг, 6,0 ммоль), Cu(OAc)2 (160 мг, 0,9 ммоль) и Cu (60 мг, 0,9 ммоль) в 2-пентаноле (10,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду (50,0 мл), подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc объем/объем=5/1) с получением соединения 13f (680 мг, 61,8%). LC/MS: 368,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения 13f (680 мг, 1,85 ммоль), серной кислоты (80%, 20,0 мл) нагревали при 70°С всю ночь, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением неочищенного соединения 13g (610 мг, 95,3%). LC/MS: 350,0 [М+Н]+.
Стадия 5.
К смеси соединения 13g (710 мг, 2,06 ммоль) и Cs2CO3 (750 мг, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли метил-2-бромацетат (0,35 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. В реакционную смесь добавляли 2 н HCl (20 мл), экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением первой партии неочищенного продукта. Ту же реакцию повторяли с первой партией неочищенного продукта. Неочищенный продукт из второй реакции очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 13h (300 мг, 31,7%), LC/MS: 422,1 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения 13h (100 мг, 0,23 ммоль), Zn(CN)2 (45 мг, 0,35 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0,02 ммоль), dppf (24 мг, 0,4 ммоль), Zn (2 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при 130°С под микроволновым облучением в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (20,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии насиликагеле (PE/EtOAc объем/объем=5/1) с получением соединения 13i (45 мг, 51,7% неочищенного соединения), LC/MS: 369,1 [М+Н]+.
Стадия 7.
К смеси соединения 13i (45 мг; 0,12 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор NaOH (10 мг, 0,24
- 154 044594 ммоль) в H2O (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (10 мл), подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х
2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме.
Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 145 (10,4 мг, 23,0%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1Н), 8.33 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.2 Гц, 6H) ppm, LC/MS: 355,1 [M+H]+.
Пример 32. Синтез соединения 146 о
14с
Стадия 1.
Смесь соединения 2b (5,7 г, 35,2 ммоль, 1,0 экв.), соединения 10а (17,5 г, 70,4 ммоль, 2,0 экв.), карбоната калия (21,9 г, 158,4 ммоль, 4,5 экв.), порошкообразной меди (1,1 г, 17,6 ммоль, 0,5 экв.) и оксида меди (I) (2,5 г, 17,6 ммоль, 0,5 экв.) в DMF (60,0 мл) перемешивали при 100°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли 2 н NaOH (200,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенного соединения 14с (содержащего соединение 2b, 2b:14c=4:5). LC/MS: 282,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь неочищенного соединения 14с и конц. H2SO4 (50,0 мл) нагревали при 90°С в течение 20 мин в атмосфере аргона, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенного продукта, который растирали в порошок с ацетонитрилом, фильтровали и сушили с получением соединения 14d (3,5 г, 38,1%). LC/MS: 264,0 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 14d (500,0 мг, 1,9 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (2,5 г, 7,6 ммоль, 4,0 экв.) в ацетоне (10,0 мл) добавляли этил-2-бромацетат (952,0 мг, 5,7 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали ЕА. Органический слой концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, объем/объем=2:1) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали на колонке с обращенной фазой с получением соединения 14f (173 мг, 26,1%). LC/MS: 350,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения 14f (34,0 мг) и NH3 в МеОН (6 М, 10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 9 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением соединения 146 (31,0 мг, -100%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.18-8.25 (m, 2Н), 7.82 (m, 2Н), 7.62 (m, 2Н), 7.32-7.38 (m, 2Н), 5.03 (s, 2Н). LC/MS: 321,2 [М+Н]+.
Пример 33. Синтез соединения 197
- 155 044594
Стадия 1.
Смесь соединения 15а (2,4 г, 9,6 ммоль), соединения 15b (2,0 г, 8,0 ммоль), K2CO3 (3,4 г, 24,5 ммоль), CuI (1,6 г, 8,4 ммоль) в DMF (24 мл)/Н2О (2,4 мл) перемешивали при 100°С в микроволновом облучении в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл), подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc объем/объем=5/1) с получением соединения 15с (1,8 г, неочищенного соединения). LC/MS: 374,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 15с (1,7 г, 4,5 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) по каплям добавляли POCl3 (1,1 мл, 11,4 ммоль) при 80°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл), экстрагировали ЕА (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали нас. Na2CO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc объем/объем=10/1) с получением соединения 15d (270 мг, 16,9%). LC/MS: 355,9 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 15d (270 мг, 0,76 ммоль) и Cs2CO3 (750 мг, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли соединение 15е (350 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. В реакционную смесь добавляли 2 н HCl (20 мл), экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением первой партии неочищенного продукта. Ту же реакцию повторяли с первой партией неочищенного продукта. Неочищенный продукт из второй реакции очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 15f (80 мг, 23,8%). LC/MS: 442,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 15f (70 мг; 0,15 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор NaOH (15 мг, 0,3 ммоль) в H2O (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (40 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 104 (32,9 мг, 50,0%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.86 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.17-8.12 (m, 1Н), 7.87-7.64 (m, 2Н), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.35 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 5.35 (s, 2Н) ppm, LC/MS: 824,7 [2М-Н]+.
Стадия 5.
Смесь соединения 104 (30,4 мг, 0,07 ммоль), соединения 15g (40 мг, 0,2 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5,0 мг, 0,007 ммоль), CuI (1 мг), PPh3 (1 мг), Et3N (22 мг, 0,2 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл), подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH объем/объем=10/1) с получением соединения 15h (20,0 мг, 57,8). LC/MS: 468,3 [М+Н]+.
Стадия 6.
К раствору соединения 15h (20,0 мг; 0,042 ммоль) в THF (2 мл) добавляли TBAF (1 н, 0,05 мл, 0,05
- 156 044594 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл), подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с ацетонитрилом (2 мл) и фильтровали с получением соединения 197 (7,1 мг, 54,3%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.29-8.24 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2Н), 7.41 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 5.53 (s, 2Н), 5.18 (s, 1Н) ppm , LC/MS: 312,1 [М+Н]+.
Пример 34. Синтез соединения 205
Стадия 1.
Смесь соединения 16а (1 г, 3,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения 16b (2,2 г, 7,6 ммоль, 2,0 экв.), Cs2CO3 (3,7 г, 11,4 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (10,0 мл) перемешивали при 40°С в течение трех суток в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, объем/объем=10:1) с получением соединения 16с (0,3 г, 18,9%) LC/MS: 338,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 16с (0,3 г) и HCl в МеОН (6 М, 10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением соединения 16d (0,2 г, 83%). LC/MS: 336,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 16d (30 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.) и NaIO4 (96 мг, 0,45 ммоль, 5,0 экв.) в смеси растворителя ацетонитрила/ТНР/воды (2 мл/2 мл/3 мл) добавляли RuCl3 (3 мг, 0,01 ммоль, 0,15 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали с получением неочищенного соединения 16f (30 мг, 60% соединения 16d, 40% соединения 16f). LC/MS: 334,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения 16d и соединения 16f (30 мг, 60% соединения 16d, 40% соединения 16f, 0,09 ммоль, 1,0 экв.) в H2O (5,0 мл) добавляли KMnO4 (2 М, 0,5 мл, 0,18 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl, экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали с получением 205 (2,4 мг, 19,2%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.07 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.84 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.39 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 4.66 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.89 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 1.55 (t, J=7.2 Гц, 2Н)
LC/MS: 350,1 [М+Н]+.
- 157 044594
Пример 35. Синтез соединения 209
Стадия 1.
К смеси соединения 17а (1,25 г, 5,0 ммоль) мл/10,0 мл) добавляли K2CO3 (2,0 г, 15,0 ммоль) и соединения 17b (1,15 г, 6,0 ммоль) в EtOH/H2O (30,0 и Pd(PPh3)4 (280 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С всю ночь в атмосфере N2, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc объем/объем= 100/1) с получением соединения 17с (1,26 г, 91,3%) в виде белого твер дого вещества.
Стадия 2.
Смесь соединения 17с (130 мг, 0,5 ммоль), PPh3 (400 мг, 1,5 ммоль) в дихлорбензоле (3 мл) нагревали до 200°С в течение 1 ч под микроволновым облучением. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc объем/объем=20/1) с получением соединения 17d (150 мг, неочищенное соединение). LCMS: 234,2 [М-Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 17d (150 мг, неочищенного соединения) и Cs2CO3 (290 мг, 0,9 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) добавляли соединение 17f (130 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc объем/объем=30/1) с получением соединения 17g (88 мг, 91,3%).
Стадия 4.
К раствору соединения 17g (88 мг; 0,27 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли раствор LiOH.H2O (25 мг, 0,59 ммоль) в H2O (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25,0 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 209 (60,6 мг, 76,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.16 (br, 1H), 8.24-8.17 (m, 2 Н), 7.72 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.52 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.72 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.30 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 5.52 (s, 2Н) ppm, LC/MS: 292,1 [М-Н]+.
Пример 36. Синтез соединения 212
- 158 044594
Стадия 1.
Смесь соединения 18а (5,0 г, 28,48 ммоль, 1,0 экв.) и NaSMe (2,6 г, 37,03 ммоль, 1,3 экв.) в DMF (50,0 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь в атмосфере аргона, концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, объем/объем=50:1) с получением соединения 18b (3,4 г, 59%). LC/MS: 204,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 18b (3,4 г, 16,75 ммоль, 1,0 экв.), Fe (4,7 г, 83,75 ммоль, 5,0 экв.) и NH4Cl (4,5 г, 83,75 ммоль, 5,0 экв.) в EtOH/H2O (25 мл/5 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, объем/объем=30:1) с получением соединения 18с (2,8 г, 96%). LC/MS: 174,0 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения 18d (1,2 г, 4,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения 18с (1,0 г, 4,8 ммоль, 1,2 экв.), ацетата калия (940 мг, 9,6 ммоль, 2,0 экв.), порошкообразной меди (92 мг, 1,44 ммоль, 0,3 экв.) и ацетата меди (262 мг, 1,44 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2 н NaOH (100,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl, экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали. Остаток растирали в порошок с РЕ и фильтровали с получением соединения 18е (880 мг, 63%). LC/MS: 294,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения 18е (400 мг, 1,37 ммоль, 1 экв.), TFAA (1 мл) и эфирата трехфтористого бора (1 М, 0,5 мл) перемешивали при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере аргона, выливали в смесь льда и воды. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили до образования неочищенного соединения 18f (350 мг, 93%). LC/MS: 276,0 [М+Н]+.
Стадия 5.
К смеси соединения 18f (350 мг, 1,27 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (1,25 г, 3,81 ммоль, 3,0 экв.) в MeCN (20 мл) добавляли этилйодацетат (680 мг, 3,17 ммоль, 5,0 экв.) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке с обращенной фазой с получением соединения 18g (130 мг, 28%). LC/MS: 362,0 [М+Н]+.
Стадия 6.
К смеси соединения 18g (120 мг; 0,33 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл) добавляли по каплям раствор
LiOH-H2O (56 мг, 1,33 ммоль, 4,0 экв.) в H2O (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 212 (85,2 мг, 77%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.96 (brs, 1Н), 8.25-8.19 (m, 2Н), 7.84-7.77 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.37 (t, J=8.0 Гц, 1Н), 5.41 (s, 2Н), 2.33 (s, 3Н). LC/MS: 334,1 [М+Н]+.
Пример 37. Синтез соединения 215
215
Стадия 1.
Смесь соединения 19а (1,0 г, 4,0 ммоль, 1,0 экв.), Pd2(dba)3 (230 мг, 0,4 ммоль, 0,1 экв.), Xantphos (232 мг, 0,4 ммоль, 0,1 экв.), MeSNa (420 мг, 6,0 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (1,0 мл) в толуоле (10,0 мл) перемешивали при 80°С всю ночь в атмосфере аргона, затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc, объем/объем=20:1) с получением соединения 19b (912 мг,
- 159 044594 прибл. 100%). LC/MS: 174,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения 19b (912 мг, 5,3 ммоль, 1,0 экв.) и 2 н HCl (20,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли NaNO2 (439 мг, 6,4 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, добавляли KI (2,6 г, 15,9 ммоль, 3,0 экв.), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения 19с (1,2 г, 80%).
Стадия 3.
Смесь соединения 19d (600 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.), соединения 19с (1,3 г, 4,0 ммоль, 1,3 экв.), ацетата калия (608 мг, 6,2 ммоль, 2,0 экв.), порошкообразной меди (60 мг, 0,93 ммоль, 0,3 экв.) и ацетата меди (169 мг, 0,93 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (60,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2 н NaOH (200,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl, экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали. Остаток растирали в порошок с РЕ и фильтровали с получением соединения 19е (755 мг, 68,6%). LC/MS: 350,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения 19е (400 мг) и РРА (10,0 мл) нагревали при 140°С в течение 1 ч в атмосфере аргона, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды, Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили до неочищенного соединения 19f (377 мг, прибл. 100%). LC/MS: 332,1 [М+Н]+.
Стадия 5.
К смеси соединения 19f (377 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (1,1 г, 3,4 ммоль, 3,0 экв.) в MeCN (20 мл) добавляли этилйодацетат (1,2 г, 5,7 ммоль, 5.0 экв.) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 40°С и перемешивали всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc.
Органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке с обращенной фазой с получением соединения 19g (210 мг, 44,2%). LC/MS: 418,1 [М+Н]+.
Стадия 6.
К смеси соединения 19g (50 мг; 0,12 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) по каплям добавляли раствор LiOH-H2O (51 мг, 1,2 ммоль, 10,0 экв.) в H2O (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и разбавляли водой, экстрагировали EtOAc. Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 215 (34,6 мг, 62,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.54 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 5.39 (s, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 1.36 (s, 9Н). LC/MS: 390.2 [М+Н]+.
Пример 38. Синтез соединения 229
Стадия 1.
К раствору соединения 20а (5,0 г, 19,8 ммоль) в CCl4 (50 мл) добавляли ВРО (48,0 мг, 0,2 ммоль) и NBS (3,52 г, 19,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 90°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ) с получением соединения 20b (3,0 г, 46%) в виде белого твердого ве щества.
- 160 044594
Стадия 2.
К раствору соединения 20b (3,0 г, 9,1 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли CH3ONa (491,4 мг, 9,1 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 80°С всю ночь, охлаждали до комнатной температуры, выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концертировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали методом хроматографии на колонке силикагеле (РЕ) с получением соединения 20с (1,1 г, 43%) в виде желтого масла.
Стадия 3.
Смесь соединения 20с (0,9 г, 3,2 ммоль), соединения 20d (364 мг, 2,7 ммоль), ацетата калия (521 мг, 5,3 ммоль), ацетата меди (160 мг, 0,8 ммоль) и порошкообразной меди (51 мг, 0,8 ммоль) в 2-пентаноле (30 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере азота, затем охлаждали до к. т. Добавляли воду (30 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 1 н HCl, экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50,0 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали методом растирания в порошок с ацетонитрилом и фильтровали с получением соединения 20е (560 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. LC/MS: 290,2 [М-Н].
Стадия 4.
К раствору соединения 20е (210 мг, 0,8 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли BF3.Et2O (1 М, 0,5 мл) и TFAA (1,0 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфера N2. Добавляли воду (10 мл). Смесь доводили до рН= 7-8 при помощи нас. NaHCO3 (водн.), экстрагировали DCM (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 20f (190 мг, 96%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 274,2 [М+Н]+.
Стадия 5.
Смесь соединения 20f (100 мг, 0,37 ммоль), соединения 20g (157 мг, 0,73 ммоль) и Cs2CO3 (359 мг, 1,10 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/ЕА=10:1) с получением соединения 20h (25 мг, 17%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 360,2 [М+Н]+.
Стадия 6.
К раствору соединения 20h (25 мг, 0,07 ммоль) в THF (5 мл) добавляли LiOH-H2O (15 мг, 0,35 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, подкисляли 2 н HCl (20 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл х 3). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (DCM/MeOH=10:l) с получением соединения 229 (10 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, de-DMSO): δ 8.26 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.20 (d, J=8 Гц, 1 Н), 7.74 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.60 (d, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.30 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 4.85 (s, 2Н), 4.74 (s, 2Н), 3.46 (s, 3Н) ppm. LC/MS: 332,2 [М+Н]+.
Пример 39. Синтез соединения 204 о
21Ь 21с
О
214 21s 21 h
204
Стадия 1.
Смесь соединения 21а (2,0 г, 12,7 ммоль) и 4 н H2SO4 (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли раствор NaNO2 (0,96 г, 14,0 ммоль) в воде (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 5°С в течение 20 мин, затем добавляли к раствору KI (10 г,
- 161 044594
63,5 ммоль) в воде (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали Na2SO3 (50 мл х 2) и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 21b (3,5 г, 100%).
Стадия 2.
Смесь соединения 21b (1,1 г, 3,9 ммоль), соединения 21с (0,5 г, 2,6 ммоль), KOAc (510 мг, 5,2 ммоль), Cu(OAc)2(140 мг, 0,78 ммоль) и Cu (50 мг, 0,78 ммоль) в 2-пентаноле (10,0 мл) перемешивали при 140°С в закупоренной пробирке всю ночь в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50,0 мл). Смесь подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc объем/объем=5/1) с получением соединения 21d (810 мг, 93,5%). LC/MS: 334,2 [М+Н]+.
Стадия 3.
К раствору соединения 21d (810 мг; 2,43 ммоль) в ацетонитриле (30,0 мл) добавляли POCl3 (0,56 мл, 6,1 ммоль) по каплям при 80°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры. Остаток добавляли EtOAc (50,0 мл), промывали нас. Na2CO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc объем/объем=10/1) с получением соединения 21е (350 мг, 46,8%). LC/MS: 316,2 [М+Н]+.
Стадия 4.
К смеси соединения 21е (350 мг, 1,11 ммоль) и Cs2CO3 (1,08 г, 3,33 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли соединение 21g (480 мг, 2,22 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. В реакционную смесь добавляли 2 н HCl (20 мл), экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 21h (300 мг, 67,2%). LC/MS: 402,4 [М+Н]+.
Стадия 5.
К смеси соединения 21h (300 мг; 0,76 ммоль) в THF (15 мл) добавляли раствор LiOH-H2O (70 мг, 1,5 ммоль) в H2O (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (40 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 204 (280 мг, 97,9%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.49-7.42 (m, 3Н), 5.16 (s, 2Н), 3.76 (s, 3Н), 1.36 (s, 9Н) ppm, LC/MS: 374,3 [М+Н]+.
Пример 40. Синтез соединения 237
Стадия 1.
Смесь соединения 22а (100 мг, 0,407 ммоль, 1,0 экв.), соединения 22b (100 мг, 0,488 ммоль, 1,2 экв.), ацетата калия (100 мг, 1,018 ммоль, 2,5 экв.), ацетата меди (37 мг, 0,204 ммоль, 0,5 экв.) и порошкообразной меди (13 мг, 0,204 ммоль, 0,5 экв.) в 2-пентаноле (8,0 мл) перемешивали при 120°С всю ночь в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который растирали в порошок с РЕ (2 мл) и фильтровали с получением соединения 22с (112 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. LC/MS: 324,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
К смеси соединения 22с (102 мг, 0.315 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (257 мг, 0,785 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли этилйодацетат (168 мг, 0,785 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь пере- 162 044594 мешивали при комнатной температуре всю ночь. Добавляли воду (10 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии ни силикагеле (РЕ: ЕА=4:1) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 22d (32 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. LC/MS: 410,2 [М+Н]+
Стадия 3.
Смесь соединения 22d (32 мг; 0,078 ммоль, 1,0 экв.), LiOH-H2O (10 мг, 0,234 ммоль, 3,0 экв.) в THF (1 мл) и H2O (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (1 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3 мл х 2). Нормальный водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (3 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 237 (10 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.86 (br, 1Н), 8.98(s, 1Н), 8.83(s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.36 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.67 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.42 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 6.78 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.12 (s, 2Н). LC/MS: 382,3 [М+Н]+.
Пример 41. Синтез соединения 244
-----Fe- NH*CI'---- γ W THF. Одо к. T.,34 - I ЕЮН. H2O. нагрев, собр.
F --/ ХОЛОД., 1 ч
23a 23b
23e
О
244
Стадия 1.
К смеси этанола (15,8 г, 342 ммоль, 3,0 экв.), NaH (60%) (16 г, 399 ммоль, 3,5 экв.) в THF (150 мл) медленно добавляли раствор соединения 23а (20 г, 114 ммоль, 1,0 экв.) в THF (50 мл) для сохранения температуры реакции ниже 10°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (300 мл) и полученную смесь экстрагировали EtOAc (150,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150,0 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 23b в виде желтого масла (30 г, прибл.100%).
Стадия 2.
Смесь соединения 23b (30 г, 114 ммоль, 1,0 экв.), NH4Cl (6,1 г, 114 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (210 мл) и воде (90 мл) нагревали до температуры образования флегмы и частями добавляли Fe (19 г, 342 ммоль, 3,0 экв.). После добавления смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду (400 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 23с в виде желтого масла (26 г, прибл. 100%). LC/MS: 172,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения 23с (3,0 г, 17,5 ммоль, 1,0 экв.), соединения 23d (4,3 г, 17,5 ммоль, 1,0 экв.), ацетата калия (3,5 г, 35,0 ммоль, 2,0 экв.), ацетата меди (0,96 г, 5,3 ммоль, 0,3 экв.) и порошкообразной меди (0,34 г, 5,3 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (50,0 мл) перемешивали при 120°С всю ночь в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (30,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl и добавляли воду (50,0 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50,0 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали растиранием в порошок с РЕ (20 мл) с получением соединения 23е (3,7 г, 60%). LC/MS: 292,2 [М+Н]+.
- 163 044594
Стадия 4.
Смесь соединения 23е (500 мг, 1,7 ммоль) и реагента Итона (5 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенного соединения 23f (300 мг, 63%). LC/MS: 274,1 [М+Н]+
Стадия 5.
К смеси соединения 23f (230 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (824 мг, 2,5 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (10 мл) добавляли этилйодацетат (363 мг, 1,68 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 23g (310 мг, прибл. 100%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 360,1 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения 23g (200 мг; 0,55 ммоль, 1,0 экв.), LiOH-H2O (116 мг, 2,77 ммоль, 5,0 экв.) в THF (5,0 мл) и H2O (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (15,0 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10,0 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 244 (55 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.19 (s, 1Н), 8.24 (dd, J=1.6 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.37 (m, 1Н), 5.19 (s, 2Н), 3.92 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 1.38 (t, J=6.8 Гц, 3Н). LC/MS: 332,1 [М+Н]+.
Пример 42. Синтез соединения 273
273
Стадия 1.
Смесь соединения 24а (2,7 г, 9,3 ммоль) и конц. H2SO4 (27 мл) нагревали при 80°С в течение 30 мин, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение растирали в порошок с EtOAc (10 мл) и фильтровали с получением соединения 24b (1,4 г, 55%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11.29 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.76-7.69 (m, 2Н), 7.27 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=8.8 Гц, 1Н). LC/MS: 246,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
К смеси соединения 24b (245 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (25 мл) добавляли NaH (60%) (48 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли аллилбромид (121 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь в атмосфере азота. Добавляли воду (75 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали растиранием в порошок с EtOAc/РЕ (3 мл/9 мл) с получением соединения 24с (130 мг, 45%). LC/MS: 286,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения 24с (130 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (446 мг, 1,38 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (15 мл) добавляли этилйодацетат (196 мг, 0,92 ммоль, 2,0 экв.).
Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали методом преп.-HPLC с получением соединения 24d (113 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 372,2 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения 24d (105 мг; 0,28 ммоль, 1,0 экв.), LiOH-H2O (60 мг, 1,4 ммоль, 5,0 экв.) в THF (10,0 мл) и H2O (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, разбавляли водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (30,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30,0 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с по
- 164 044594 лучением соединения 273 (30 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.14 (s, 1Н), 8.25 (dd, J=0.8, 8.0 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.847.80 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.37 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.11-6.04 (m, 1H), 5.445.39 (dd, J=1.6, 17.2 Гц, 1Н), 5.28 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 5.24 (s, 2Н), 4.44 (d, J=6.0 Гц, 2H).LC/MS: 344,2 [М+Н]+.
Пример 43. Синтез соединения 336
С
О
Стадия 1.
Смесь соединения а (1,33 г, 5 ммоль, 1,0 экв.), соединения b (1,5 г, 7,5 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (1,3 г, 12,5 ммоль, 2,5 экв.), порошкообразной меди (100,0 мг, 1,5 ммоль, 0,3 экв.) и Cu(OAc)2 (270,0 мг, 1,5 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфера N2, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (100 мл), подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (EtOAc) с получением соединения с (1,14 г, 66%). LC/MS: 341,9 [М-Н]-.
Стадия 2.
Смесь соединения с (1,14 г, 3,3 ммоль) в реагенте Итона (10 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. Смесь выливали в ледяную воду (50 г) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения d (0,54 г, 50%). LC/MS: 325,9 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения d (540,0 мг, 1,66 ммоль, 1,0 экв.), соединения е (205,0 мг, 1,66 ммоль, 1,0 экв.), Pd(PPh3)4 (96 мг, 0,08 ммоль, 0,05 экв.), K2CO3 (700,0 мг, 4,98 ммоль, 3,0 экв.) в EtOH/HO (50,0 мл/10 мл) перемешивали при 70°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=2/1) с получением соединения f (480 мг, 89%). LC/MS: 324,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения f (480,0 мг, 1,48 ммоль, 1,0 экв.), соединения g (475,1 мг, 2,22 ммоль, 1,5 экв.), Cs2CO3 (1,0 г, 2,96 ммоль, 2,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до 50°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли 1 н HCl до значения рН=3 и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения h (220 мг, 36%). LC/MS: 410,2 [М+Н]+
Стадия 5.
Смесь соединения h (220,0 мг, 0,29 ммоль), LiOH (40,0 мг, 0,88 ммоль, 3,0 экв.) в THF/H2O/EtOH (5 мл/1 мл/2 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водную фазу доводили до значения рН = 3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения i (170 мг, 83%). LC/MS: 382,0 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения i (60 мг, 0,15 ммоль) в THF (5 мл) и соединения j (2 М в THF, 2 мл) перемешивали при 120°С в закупоренной пробирке в течение 7 суток. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали методом преп.-HPLC (С18) с получением соединения 336 (19,5 мг, 30%). LC/MS: 421.2 [М+Н]+, 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.92 (d, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.45-7.55 (m, 4Н), 7.34-7.36 (m, 2Н), 6.58-6.61 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.64-3.70 (m, 1H), 1.12-1.13 (m, 6H).
- 165 044594
Пример 44. Синтез соединения 334
Стадия 1.
Смесь соединения а (7,9 г, 38 ммоль, 1,2 экв.), соединения b (8,0 г, 32 ммоль, 1,0 экв.), порошкообразной Cu (0,61 г, 9,6 ммоль, 0,3 экв.), Cu(OAc)2 (1,7 г, 9,6 ммоль, 0,3 экв.) и KOAc (9,4 г, 96 ммоль, 3,0 экв.) в 2-пентаноле (200 мл) перемешивали при 120°С всю ночь в атмосфере N2 и охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в Н2О (100 мл), подкисляли до значения рН=5 при помощи 1 н HCl, и экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое растирали в порошок с ацетонитрилом (30 мл), фильтровали с получением соединения с (4,2 г, 40%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 326,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения с (4,2 г, 12,9 ммоль, 1,0 экв.) в реагенте Итона (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч в атмосфере N2 и охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Суспензию фильтровали и твердое вещество сушили с получением соединения d (4,0 г, прибл. 100%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1Н), 8.26 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.79 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.35 (t, J=7.2 Гц, 1Н). LC/MS: 307,9 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения d (400,0 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв.), соединения е (330,0 мг, 2,6 ммоль, 2,0 экв.), Pd(PPh3)4 (150,0 мг, 0,13 ммоль, 0,1 экв.) и K2CO3 (540,0 мг, 3,9 ммоль, 3,0 экв.) в 1,4-диоксане/Н2О (20 мл /4 мл) перемешивали при 90°С всю ночь в атмосфере N2, а затем концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (EtOAc) с получением соединения f (260,0 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 307,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения f (260,0 мг, 0,85 ммоль, 1,0 экв.), соединения g (370,0 мг, 1,7 ммоль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (830,0 мг, 2,55 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 50°С всю ночь в атмосфере N2, а затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ЕА/РЕ=1:1) с получением соединения h (25,0 мг, 7%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 379,1 [М+Н]+.
Стадия 5.
Смесь соединения h (25 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (25 мг, 0,6 ммоль, 10,0 экв.) в ТНБ/Н2О (5 мл /1 мл) перемешивали при к. т. всю ночь в атмосфере N2. Добавляли H2O (20 мл) и полученную смесь подкисляли до значения рН=1 при помощи 1 н HCl, затем фильтровали с получением соединения 334 (3,1 мг, 14%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.74 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J =8.4 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.89 (d, J =7.6 Гц, 1Н), 7.74 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.62-7.55 (m, 2Н), 7.47 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н). LC/MS: 365,1 [М+Н]+.
- 166 044594
Пример 45. Синтез соединения 332
Стадия 1.
К раствору соединения а (20 г, 114 ммоль, 1,0 экв.) и Et3N (13,7 г, 136 ммоль, 1,2 экв.) в DCM (100 мл) добавляли Me2NH (2M в THF, 91 мл, 182 ммоль, 1,6 экв.). Смесь перемешивали при к. т. всю ночь, добавляли DCM (300 мл) и промывали солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения b (21,6 г, 95%) в виде бесцветной жидкости. LCMS: 201,2 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения b (21,6 г, 108 ммоль, 1,0 экв.), порошкообразного Fe (30,8 г, 550 ммоль, 5,1 экв.) и NH4Cl (59,0 г, 1,1 моль, 10,2 экв.) в EtOH/Н2О (250 мл/50 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Осадок промывали EtOAc. Фильтрат выпаривали и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (ЕА/РЕ=1/30) с получением соединения с (18 г, 96%) в виде светло-коричневой жидкости. LCMS: 171,4 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения с (18,0 г, 106 ммоль, 1,0 экв.) в воде (240 мл) и конц. H2SO4 (60 мл) добавляли раствор NaNO2 (7,32 г, 106 ммоль, 1,0 экв.) в 30 мл воды с поддержанием температуры ниже 10°С. После добавления смесь перемешивали в течение 30 мин и выливали в раствор KI (21,9 г, 132 ммоль, 1,25 экв.) в воде (120 мл). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч, охлаждали и добавляли CHCl3 (300 мл). Органический слой отделяли и последовательно промывали нас. Na2CO3 (100 мл), 1 М тиосульфатом натрия (100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения d (20,6 г, 69,2%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.69 (dd, J=1.2, 8.0, 1Н), 7.22 (dd, J=1.2, 8.0, 1H), 6.69 (t, J=8.0 Гц, 1H), 2.77 (s, 6 H). LCMS: 282,0[M+H]+.
Стадия 4.
Смесь соединения е (2,0 г, 9,3 ммоль, 1,0 экв.), соединения d (3,9 г, 14,0 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (2,7 г, 28,0 ммоль, 3,0 экв.), порошкообразной меди (179 мг, 2,8 ммоль, 0,3 экв.) и Cu(OAc)2 (510 мг, 2,8 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2 н NaOH (100,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl и экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток растирали в порошок с РЕ/ЕА (10/1) и фильтровали с получением соединения f (1,6 г, 47%). LC/MS: 369,0 [М+Н]+.
Стадия 5.
Раствор соединения f (1,6 г, 4,3 ммоль, 1,0 экв.) в реагенте Итона (20,0 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Твердое вещество сушили с получением соединения g (1,3 г, 87%). LC/MS: 351,0 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения g (1,3 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.), соединения h (1,6 г, 7,4 ммоль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (3,6 г, 11,1 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (50,0 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. Добавляли воду (50 мл) к водяной реакционной смеси (50 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали в порошок с ацетонитрилом и фильтровали с получением соединения i (850,0 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 437,0 [М+Н]+.
Стадия 7.
Смесь соединения i (150,0 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.), анилина (65,0 мг, 0,7 ммоль, 2,0 экв.), Pd2(dba)3 (32,0 мг, 0,035 ммоль, 0,1 экв.), Xantphos (20,0 мг, 0,035 ммоль, 0,1 экв.) и Cs2CO3 (343,0 мг, 1,05 ммоль,
- 167 044594
3,0 экв.) в толуоле (5 мл) нагревали до 60°С и перемешивали всю ночь. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1 2/1) с получением соединения j (103,0 мг, 67%). LC/MS: 450,2 [М+Н]+.
Стадия 8.
Смесь соединения j (103,0 мг, 0,67 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (281,0 мг, 6,7 ммоль, 10,0 экв.) в смеси растворителей THF (10,0 мл), EtOH (6,0 мл) и H2O (3,0 мл) перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (20 мл), а затем экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи конц. HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой (H2O/MeCN=1/9 - 1/1, 1% TFA) с получением соединения 332 (50,0 мг, 52,1%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1Н), 9.06 (s, 1Н), 8.11 (d, J =8.8 Гц, 1Н), 8.04 (d, J =8.8 Гц, 1Н), 7.34 (m, 3Н), 7.27 (m, 2Н), 7.02 (m, 3Н), 4.72 (s, 2Н), 2.11 (s, 6Н). LC/MS: 422,1 [М+Н]+.
Пример 46. Синтез соединения 326
t а о
азе
Стадия 1.
Смесь соединения а (10,0 г, 48,4 ммоль, 1,0 экв.) и 2 н HCl (240,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли NaNO2 (4,0 г, 58,1 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, добавляли KI (24,1 г, 145,3 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем экстрагировали DCM (100 мл х 3). Экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения b (10,8 г, 71%).
Стадия 2.
Смесь соединения с (1,2 г, 7,95 ммоль, 1,0 экв.), соединения b (3,0 г, 9,5 ммоль, 1,2 экв.), Cu (150,0 мг, 2,4 ммоль, 0,3 экв.) и KOAc (4,2 г, 23,4 ммоль, 3 экв.) в 2-пентаноле (50 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 2/1) с получением соединения d (2,3 г, 85%). LC/MS: 340,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения d (2,3 г, 6,8 ммоль, 1,0 экв.) в реагенте Итона (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 2/1) с получением соединения е (997 мг, 46%). LC/MS: 322,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения е (500,0 мг, 1,46 ммоль, 1,0 экв.), фенилбороновой кислоты (357,0 мг, 2,93 ммоль, 2,0 экв.), K2CO3 (504,0 мг, 3,65 ммоль, 2,5 экв.) и Pd(PPh3)4 (84,0 мг, 0,073 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 90°С всю ночь в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 2/1) с получением соединения f (325,0 мг, 69%). LC/MS: 320,1 [М+Н]+.
Стадия 5.
Смесь соединения f (320,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), (3-бромпроп-1-ин-1-ил)триметилсилана (391,0 мг, 2,05 ммоль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (653,0 мг, 1,79 ммоль, 2,0 экв.) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали.
- 168 044594
Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 2/1) с получением соединения g (120,0 мг, 33%). LC/MS: 358,1 [М+Н]+.
Стадия 6.
К раствору соединения g (50,0 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) и NaIO4 (148,0 мг, 0,7 ммоль, 5,0 экв.) в THF/H2O (10 мл/2 мл) добавляли RuCl3 (6,2 мг, 0,028 ммоль, 0,2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное соединение очищали методом преп.-HPLC (ацетонитрил и вода с TFA как модификатор) с получением соединения 326 (16 мг, 30,4%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.29 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.10 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 7.55-7.50 (m, 4Н), 7.377.32 (m, 3Н), 7.14 (d, J= 8.0 Гц, 1Н), 4.34 (s, 2Н), 2.45 (s, 3Н). LC/MS: 378,1 [М+Н]+.
Пример 47. Синтез соединения 324
С
Стадия 1.
Раствор соединения а (1,0 г, 5,2 ммоль, 1,0 экв.), соединения b (2,2 г, 7,8 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (1,6 г, 15,6 ммоль, 3,0 экв.), порошкообразной меди (100,0 мг, 1,6 ммоль, 0,3 экв.) и Cu(OAc)2 (291,0 мг, 1,6 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2 н NaOH (100,0 мл). Смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl и экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1, 1% АсОН) с получением соединения с (950,0 мг, 53%). LC/MS: 347,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
Раствор соединения с (950,0 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) в реагенте Итона (20,0 мл) перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Твердое вещество сушили с получением соединения d (1,0 г, прибл. 100%). LC/MS: 329,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
Раствор соединения d (600,0 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения е (783,0 мг, 3,6 ммоль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (1,8 г, 5,4 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (20,0 мл) перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Органический слой концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой (H2O/MeCN=3/7 - 0/100, 1% NH3.H2O) с получением соединения f (162,0 мг, 21,4%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 415,2 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения f (162,0 мг; 0,39 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (164,0 мг, 3,9 ммоль, 10,0 экв.) в смеси рстворителей THF (10,0 мл), EtOH (6,0 мл) и H2O (3,0 мл) перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи концентрированной HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали с получением соединения 324 (50 мг, 33,1%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.91 (s, 1Н), 8.13 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.36 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 2.73 (s, 3Н), 2.73 (s, 3Н), 1.36 (s, 9Н). LC/MS: 387,1 [М+Н]+.
- 169 044594
Пример 48. Синтез соединения 322
Стадия 1.
Смесь этанола (1,6 г, 31,4 ммоль, 3,0 экв.) и Cs2CO3 (13,3 г, 41,0 ммоль, 3,6 экв.) в DMF (20 мл) перемешивали в ледяной бане и медленно добавляли раствор соединения а (2,0 г, 11,4 ммоль, 1,0 экв.). После добавления смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали EtOAc (30,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения b (2,3 г, прибл. 100%) в виде желтого масла. LC/MS: 202,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения b (2,3 г, 11,4 ммоль, 1,0 экв.) и NH4Cl (2,9 г, 54,7 ммоль, 5,0 экв.) в этаноле (25 мл) и воде (5 мл) нагревали до температуры образования флегмы и частями добавляли Fe (3,1 г, 54,7 ммоль, 5,0 экв.). После добавления смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до к. т. и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного соединения с (1,9 г, прибл. 100%) в виде желтого масла. LC/MS: 172,1 [М+Н]+.
Стадия 3
Раствор соединения с (1,9 г, 11,1 ммоль, 1,0 экв.) в 3 М HCl (20 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор NaNO2 (840,0 мг, 12,2 ммоль, 1,1 экв.) в воде (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли раствор KI (5,5 г, 33,3 ммоль, 3,0 экв.) в 5 мл воды. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои последовательно промывали нас. Na2SO3 (25 мл х 2) и солевым раствором (25 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения d (2,6 г, 83%) в виде красной жидкости. LCMS: 282,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения d (580,0 мг, 3,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения е (1,3 г, 4,6 ммоль, 1,2 экв.), KOAc (753,0 мг, 7,7 ммоль, 2,0 экв.), Cu(OAc)2 (210,0 мг, 1,2 ммоль, 0,3 экв.) и Cu (74,0 мг, 1,2 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (20,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере азота, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (30 мл) и смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали растиранием в порошок с РЕ (20 мл) и фильтровали с получением соединения f (800,0 мг, 68%). LC/MS: 306,1 [М+Н]+.
Стадия 5.
Смесь соединения f (400,0 мг, 1,3 ммоль) и реагента Итона (5 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч, охлаждали и выливали в смесь льда и воды (20 г). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением соединения g (380,0 мг, прибл. 100%). LC/MS: 288,1 [М+Н]+.
Стадия 6.
К смеси соединения g (380,0 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (1,3 г, 3,9 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли соединение h (710,0 мг, 3,3 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при к.т. всю ночь, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл х 2). Объединенные органические слои
- 170 044594 промывали солевым раствором (25 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=30/1) с получением соединения i (430,0 мг,
87%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 374,1 [М+Н]+.
Стадия 7.
Смесь соединения i (420,0 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (470 мг, 11,2 ммоль, 10,0 экв.) в THF (10,0 мл) и H2O (4,0 мл) перемешивали при к.т. всю ночь, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (15 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали.
Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения j (360,0 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 346,1 [М+Н]+.
Стадия 8.
Смесь соединения j (30,0 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.) и SOCl2 (470,0 мг, 0,18 ммоль, 2,0 экв.) в МеОН (5,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч, разбавляли водой (15,0 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10,0 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 322 (28,8 мг, 92%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 360,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J=8.0 Гц, 1н), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.46 (d, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 5.25 (s, 2Н), 3.93-3.88 (m, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 2.48 (s, 3Н), 1.33 (t, J=6.8 Гц, 3 Н).
Пример 49. Синтез соединения 320
g
Стадия 1.
Смесь соединения а (2 г, 7,38 ммоль), LiOH-H2O (1,55 г, 36,9 ммоль, 5,0 экв.) в THF/H2O (10 мл/ 10 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водную фазу доводили до значения рН = 3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения b (1,7 г, 90%). LC/MS: 260,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения b (1,7 г, 6,61 ммоль, 1,0 экв.), соединения с (2,7 г, 9,92 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (1,9 г, 19,8 ммоль, 3,0 экв.), порошкообразной меди (127,0 мг, 1,98 ммоль, 0,3 экв.) и Cu(OAc)2 (360,0 мг, 1,98 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (20 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 5/1) с получением соединения d (1,8 г, 68%). LC/MS: 398,1 [М-Н]-.
Стадия 3.
Смесь соединения d (1,8 г, 4,5 ммоль) в реагенте Итона (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь выливали в ледяную воду (50 г) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения е (1,4 г, 81%). LC/MS: 382,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения е (1,4 г, 3,69 ммоль, 1,0 экв.), соединения f (1,2 г, 5,54 ммоль, 1,5 экв.), Cs2CO3 (2,4 г, 7,38 ммоль, 2,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. Реакционную смесь разбавляли 2 н HCl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом преп.-HPLC (С18) с получени- 171 044594 ем соединения g (1,1 г, 63,9%). LC/MS: 466,2 [М+Н]+.
Стадия 5.
Смесь соединения g (50,0 мг, 0,107 ммоль, 1,0 экв.), соединения h (30,0 мг, 0,214 ммоль, 2,0 экв.), Xantphos (13,0 мг, 0,0214 ммоль, 0,2 экв.) и Cs2CO3 (70,0 мг, 0,214 ммоль, 2 экв.) в толуоле (10 мл) дегазировали и заполняли N2 трижды. Затем добавляли Pd2(dba)3 в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 110°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc, 10/1) с получением соединения i (28,0 мг, 50%). LC/MS: 523,3 [М+Н]+.
Стадия 6.
К раствору соединения i (22,0 мг, 0,042 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь доводили до значения рН=8 при помощи нас. NaHCO3 (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом преп.-TLC (РЕ/EtOAc, 5/1) с получением соединения j (15,0 мг, 88%). LC/MS: 403,3 [М+Н]+.
Стадия 7.
К смеси соединения j (13,0 мг, 0,032 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH (4,0 мг, 0,16 ммоль, 5,0 экв.) в THF/H2O (2 мл/2 мл) перемешивали при к.т. всю ночь. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и доводили до значения рН=6~7 при помощи 2 н HCl, экстрагировали этилацетатом (5 мл х 3). Объединенные органические вещества сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали методом преп.-HPLC (С18) с получением соединения 320 (2,2 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.15-8.13 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.27-7.25 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 5.05 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.19-3.16 (m, 1Н), 1.34 (d, 6Н). LC/MS: 375,4 [М+Н]+.
Пример 50. Синтез соединения 314
Стадия 1.
К смеси соединения а (6,0 г, 29,1 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (29,0 г, 87,4 ммоль, 3,0 экв.) в DMF (100 мл) добавляли изопропанол (5,3 г, 87,4 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором и концентрировали с получением соединения b (7,1 г, 99%) в виде коричневого масла.
Стадия 2.
Смесь соединения b (7,1 г, 28,8 ммоль, 1,0 экв.), NH4C1 (1,5 г, 28,8 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (120 мл) и воде (20 мл) нагревали до температуры образования флегмы и частями добавляли Fe (4,8 г, 86,4 ммоль, 3,0 экв.). После добавления смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду (300 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения с (6,0 г, 96,7%) в виде коричневого масла. LC/MS: 216,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения с (6,0 г, 27,8 ммоль, 1,0 экв.), (н-Bu)4NBr3(14,0 г, 29,2 ммоль, 1,05 экв.) в DCM (180 мл) и СН3ОН (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением соединения d (4,9 г, 59%) в виде желтого масла. LC/MS: 294,0 [М+1]+.
- 172 044594
Стадия 4.
Смесь соединения d (4,9 г, 16,6 ммоль, 1,0 экв.) и изоамилнитрита (3,9 г, 33,2 ммоль, 2,0 экв.) в THF (200 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения е (4,2 г, 90%).
Стадия 5.
Смесь соединения е (4,2 г, 15,0 ммоль, 1,0 экв.), антраниловой кислоты (1,44 г, 10,5 ммоль, 0,7 экв.), ацетата калия (2,94 г, 30,0 ммоль, 2,0 экв.), ацетата меди (0,8 г, 4,5 ммоль, 0,3 экв.) и порошкообразной меди (0,3 г, 4,5 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (80 мл) перемешивали с обратным холодильником всю ночь в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (200 мл). Смесь подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали EtOAc (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток растирали в порошок с РЕ (20 мл) и фильтровали с получением соединения f (2,0 г, 40%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9.56 (s, 1H), 8.09 (dd, J=1.6 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.47-7.38 (m, 2Н), 6.92 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 6.88-6.83 (m, 1Н), 6.60 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3Н), 1.32 (d, J=6.0 Гц, 6Н). LC/MS: 336,2 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения f (2,0 г, 5,95 ммоль) в реагенте Итона (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, затем выливали в смесь льда и воды (50 г). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением соединения g (500,0 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.90 (s, 1Н), 11.74 (s, 1Н), 8.22 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.00 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 7.83 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.37 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 3.88 (s, 3Н). LC/MS: 276,1 [М+Н]+.
Стадия 7.
К смеси соединения g (310,0 мг, 1,13 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (919,0 мг, 2,82 ммоль, 2,5 экв.) в ацетонитриле (60 мл) добавляли этилйодацетат (363,0 мг, 1,69 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при к. т. всю ночь и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали методом преп.-HPLC с получением соединения h (20,0 мг, 4,9%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 362,0 [М+Н]+.
Стадия 8.
Смесь соединения h (20,0 мг, 0,055 ммоль, 1,0 экв.), LiOH-H2O (12,0 мг, 0,277 ммоль, 5,0 экв.) в THF (5,0 мл) и H2O (5,0 мл) перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (15,0 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (15,0 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10,0 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения 314 (15,0 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.26 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1 Н), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.42 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 5.14 (s, 2Н), 3.66 (s, 3Н). LC/MS: 334.0 [М+Н]+. NOESY.
Пример 51. Синтез соединения 313
Стадия 1.
К раствору соединения а (2,5 г, 13,4 ммоль, 1,0 экв.) в DCM/MeOH (60 мл/40 мл) добавляли TBABr3 (6,8 г, 14,1 ммоль, 1,05 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали DCM (100 мл х 2). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом
- 173 044594 хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 10/1) с получением соединения b (1,9 г, 54%).
Стадия 2.
Смесь соединения b (1,9 г, 7,2 ммоль, 1,0 экв.) в 5 н HCl/THF (6 мл/3 мл) добавляли NaNO2 (0,6 г, 8,6 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и добавляли NaBH4 (0,8 г, 21,6 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 10/1) с получением соединения с (1,2 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Раствор соединения с (1,2 г, 4,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения d (789,0 мг, 5,8 ммоль, 1,2 экв.), KOAc (1,4 г, 14,4 ммоль, 3,0 экв.), порошкообразной меди (92,0 мг, 1,4 ммоль, 0,3 экв.) и Cu(OAc)2 (261,0 мг, 1,4 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (15 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2 н NaOH (100,0 мл). Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl, затем экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1, 1% АсОН) с получением соединения е (620,0 мг, 34%). LC/MS: 308,2 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения е (620,0 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в реагенте Итона (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc, 2/1) с получением соединения f (280,0 мг, 48%). LC/MS: 290,1 [М+Н]+.
Стадия 5.
Смесь соединения f (280,0 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.), соединения g (415,0 мг, 1,94 ммоль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (949,0 мг, 2,91 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом (С18) преп.-HPLC (ацетонитрил/вода с TFA как модификатор) с получением соединения h (180,0 мг, 49%). LC/MS: 376,2 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения h (180,0 мг; 0,48 ммоль, 1,0 экв.), LiOH-H2O (96,0 мг, 2,4 ммоль, 5,0 экв.) в THF (5,0 мл) и H2O (5,0 мл) перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи концентрированной HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои концентрировали и очищали методом хроматографии с обращенной фазой (H2O/MeCN=1/9 - 1/1, 1% TFA) с получением соединения 313 (46,2 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.74-7.70 (m, 1Н), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.327.28 (m, J=8.0, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 4.94 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.65 (s, 3Н). LC/MS: 348,1 [М+Н]+.
Пример 52. Синтез соединения 309
Стадия 1.
К раствору соединения а (1,5 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) в 6 н HCl (16 мл, 11 экв.) при -5°С добавляли по каплям раствор NaNO2 (654,0 мг, 9,5 ммоль, 1,1 экв.) в воде (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор KI (4,33 г, 26,1 ммоль, 3,0 экв.) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0-15°С в течение 1 ч, выливали в воду (80 мл) и экстрагировали EtOAc (80 мл х 2). Объединенные экстракты промывали нас. раствором Na2SO3 (10 мл х 2) и солевым раствором (10 мл х 2)
- 174 044594 последовательно. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения b (2,18 г, 88%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=7.83 (dd, J=1.2 Гц, J=8.0 Гц, 1H), 7.44 (dd, J=1.2 Гц, J=8.0 Гц, 1H), 6.90 (t, J=8.0 Гц, 1H), 2.43 (s, 3Н).
Стадия 2.
Раствор соединения b (928,0 мг, 2,62 ммоль, 1,0 экв.), соединения с (2,18 г, 7,67 ммоль, 1,0 экв.), Cu (147,0 мг, 2,3 ммоль, 0,3 экв.), Cu(OAc)2 (460,0 мг, 2,3 ммоль, 0,3 экв.) и KOAc (2,25 г, 23 ммоль, 3,0 экв.) в 2-пентаноле (30 мл) перемешивали при 130°С всю ночь в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл), подкисляли 1 н HCl до значения рН=3 и экстрагировали ЕА (50 мл х 2). Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали. Неочищенное соединение очищали методом хроматографии на силикагеле (ЕА/РЕ=1/5) с получением соединения d (1,77 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: 374,0 [М+Н]+.
Стадия 3.
Раствор соединения d (1,65 г, 7,67 ммоль, 1,0 экв.), соединения е (1,68 г, 7,86 ммоль, 3,0 экв.) и Cs2CO3 (2,56 г, 7,86 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при к. т. всю ночь, а затем разбавляли водой (90 мл). Смесь подкисляли 2 н HCl до значения рН=3, перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили при помощи безводного Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом С18 преп.-HPLC с получением соединения f (553,0 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: 442,2 [М+Н]+.
Стадия 4.
Раствор соединения f (50,0 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (24,0 мг, 0,55 ммоль, 5,0 экв.) в THF/H2O (5 мл/5 мл) перемешивали при к.т. всю ночь, а затем разбавляли водой (10 мл). Смесь подкисляли 2 н HCl до значения рН=5 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 309 (27,6 мг, 59%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.02 (brs, 1Н), 8.19 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.10-8.08 (m, 2Н), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.54-7.52 (m, 1H), 5.47 (s, 2Н), 2.34 (s, 3Н). LCMS: 412,1 [М+Н]+.
Пример 53. Синтез соединения 308
Стадия 1.
Смесь соединения а (1,03 г, 6,82 ммоль, 1,0 экв.), соединения b (2,3 г, 8,19 ммоль, 1,2 экв.), ацетата калия (2,0 г, 20,5 ммоль, 3,0 экв.), ацетата меди (373,0 мг, 2,05 ммоль, 0,3 экв.) и порошкообразной меди (131,0 мг, 2,05 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (20,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (30,0 мл). Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl, экстрагировали
EtOAc (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения, которое растирали в порошок с РЕ (20 мл) и фильтровали с получением соединения с (1,6 г, 77%). LC/MS: 305,1 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения с (1,6 г, 5,25 ммоль) и реагента Итона (20 мл) нагревали при 70°С в течение 30 мин, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (30 г). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенного соединения d (1,5 г, 99%). LC/MS: 287,1 [М+Н]+.
Стадия 3.
К смеси соединения d (1,5 г, 5,25 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (5,1 г, 15,74 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (30 мл) добавляли соединение е (2,3 г, 10,49 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения f (1,9 г, 98%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 373,1 [М+Н]+.
- 175 044594
Стадия 4.
Смесь соединения f (1,9 г, неочищенное соединение, 5,1 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (860,0 мг, 20,4 ммоль, 4,0 экв.) в THF (10,0 мл) и H2O (4,0 мл) перемешивали при к.т. всю ночь, а затем разбавляли водой (30,0 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (15 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 308 (640,0 мг, 37%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 345,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.84 (brs, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.10 (d, J =8.0 Гц, 1Н), 7.43 (s, 1 Н), 7.38 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.18 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 2.72 (s, 6 Н), 2.48 (s, 3Н).
Пример 54. Синтез соединения 305
Стадия 1.
Раствор соединения а (1,8 г, 6,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения b (1,0 г, 7,5 ммоль, 1,1 экв.), KOAc (2,0 г, 20,4 ммоль, 3,0 экв.), порошкообразной меди (132,0 мг, 2,0 ммоль, 0,3 экв.) и Cu(OAc)2 (364,0 мг, 2,0 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (50,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения с (2,2 г, прибл. 100%). LC/MS: 262,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Раствор соединения с (неочищенное соединение, 2,2 г, 8,4 ммоль, 1,0 экв.) в реагенте Итона (25,0 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 часов, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (50 г). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением соединения d (1,0 г, 60%). LC/MS: 244,3 [М+Н]+.
Стадия 3.
Раствор соединения d (800,0 мг, 3,3 ммоль, 1,0 экв.), соединения е (1,4 г, 6,6 ммоль, 2,0 экв.), Cs2CO3 (3,2 г, 9,9 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (50,0 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. 1 М HCl добавляли к смеси до значения рН = 5. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения f (400,0 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 330,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения f (50,0 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), NBS (31,0 мг, 0,17 ммоль, 1,1 экв.) и AIBN (1,0 мг) в CCl4 (5 мл) нагревали до 70°С при УФ облучении в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения g (33,0 мг, 54%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.29-8.40 (m, 2Н), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.27 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.19 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 4.78 (s, 2H), 4.21 (q, J=16 Гц, 2H), 1.26-1.16 (m, 4Н).
Стадия 5.
Смесь соединения g (21,0 мг, 0,05 ммоль, 1,0 экв.) и NaN3 (6,0 мг, 0,08 ммоль, 1,6 экв.) в DMSO (2 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения h (15,0 мг, 80%). LC/MS: 371,2 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения h (15,0 мг, 0,04 ммоль) и LiOH-H2O (5,0 мг, 0,12 ммоль) в THF/H2O/EtOH (5 мл/1 мл/2 мл) перемешивали при к. т. всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Водную фазу доводили до значения рН=4 при помощи 1 н HCl и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 305 (8,6 мг, 63%). LC/MS: 343,2 [М+Н]+,
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.34 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.18-8.20 (m, 1Н), 7.84-7.80 (m, 1 Н), 7.55-7.60 (m, 2Н), 7.37 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H).
- 176 044594
Пример 55. Синтез соединения 346
ОН
Стадия 1.
К смеси соединения а (2,0 г, 10,34 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (20 мл) медленно добавляли MeONa (1,7 г, 31,01 ммоль, 3,0 экв.) в ледяной бане. После добавления смесь перемешивали при к. т. всю ночь. Добавляли воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=30/1) с получением соединения b (2,0 г, 88,9%). LC/MS: 218,0 [М+Н]+.
Стадия 2.
Смесь соединения b (2,0 г, 9,20 ммоль, 1,0 экв.) и NH4Cl (2,5 г, 46,00 ммоль, 5,0 экв.) в этаноле (20 мл) и воде (5 мл) нагревали до температуры образования флегмы и частями добавляли Fe (2,6 г, 46,00 ммоль, 5,0 экв.). После добавления смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду (50 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения с (1,6 г, 93,0%) в виде желтого масла. LC/MS: 187,0 [М+Н]+.
Стадия 3.
Смесь соединения с (1,6 г, 8,56 ммоль, 1,0 экв.), соединения d (2,7 г, 11,12 ммоль, 1,3 экв.), ацетата калия (2,5 г, 25,68 ммоль, 3,0 экв.), ацетата меди (470,0 мг, 2,57 ммоль, 0,3 экв.) и порошкообразной меди (164,0 мг, 2,57 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (30,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (30,0 мл). Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения, которое очищали растиранием в порошок с РЕ (20 мл) с получением соединения е (1,7 г, 65%). LC/MS: 308,1 [М+Н]+.
Стадия 4.
Смесь соединения е (1,7 г, 5,54 ммоль) и реагента Итона (20 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч, затем охлаждали и выливали в смесь льда и воды (50 г). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенного соединения f (1,2 г, 75,0%). LC/MS: 290,1 [М+Н]+
Стадия 5.
К смеси соединения f (300,0 мг, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) и Cs2CO3 (1,0 г, 3,12 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) добавляли соединение g (450,0 мг, 2,08 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Остаток очищали методом преп.-HPLC с получением соединения h (200,0 мг, 51,4%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 376,1 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения h (200,0 мг, 0,53 ммоль, 1,0 экв.), LiOH-H2O (90,0 мг, 2,13 ммоль, 4,0 экв.) в THF (10 мл) и H2O (2 мл) перемешивали при к. т. всю ночь, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Водный слой подкисляли до значения рН=3 при помощи 2 н HCl и экстрагировали EtOAc (15 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл х 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 346 (165,0 мг, 89,2%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 348,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.16 (s, 1Н), 8.26 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.35 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 5.11 (s, 2Н), 3.98 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н).
- 177 044594
Пример 56. Синтез соединения 338
Стадия 1.
Раствор соединения а (15,76 г, 100 ммоль, 1,0 экв.) в 3 М HCl (100 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор NaNO2 (7,59 г, 110 ммоль, 1,1 экв.) в воде (20 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли к раствору KI (49,8 г, 300 ммоль, 3,0 экв.) в воде (40 мл). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл х 2). Объединенные органические слои промывали нас. раствором Na2SO3 (50 мл х 2) и солевым раствором (50 мл х 2), последовательно, а затем сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ) с получением соединения b (26,0 г, 97%) в виде красной жидкости. LCMS: 268,9 [М+Н]+.
Стадия 2.
Раствор соединения b (7,5 г, 27,8 ммоль, 1,2 экв.), соединения с (5,0 г, 23,2 ммоль, 1,0 экв.), KOAc (6,7 г, 69,5 ммоль, 3,0 экв.), порошкообразной меди (450 мг, 7,0 ммоль, 0,3 экв.) и Cu(OAc)2 (1,3 г, 7,0 ммоль, 0,3 экв.) в 2-пентаноле (50,0 мл) перемешивали при 140°С всю ночь в атмосфере N2, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2 н NaOH (100 мл). Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли до значения рН=2 при помощи конц. HCl и экстрагировали EtOAс (100 мл х 3). Органический слой концентрировали. Остаток растирали в порошок с РЕ и фильтровали с получением соединения d (5,5 г, 67%). LC/MS: 356,0 [М+Н]+.
Стадия 3.
Раствор соединения d (5,5 г, 15,5 ммоль, 1,0 экв.) в реагенте Итона (30,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь выливали в ледяную воду (50 г). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением соединения е (5,2 г, 99%). LC/MS: 338,0 [М+Н]+.
Стадия 4.
Раствор соединения е (5,2 г, 15,4 ммоль, 1,0 экв.), соединения f (6,6 г, 30,9 ммоль, 2,0 экв.) и Cs2CO3 (15,1 г, 40,3 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (100,0 мл) перемешивали при 45°С всю ночь, затем добавляли 1 н HCl до значения рН = 2~3 и экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Органический слой промывали солевым раствором, затем сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения g (6,2 г, 95%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 424,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.55 (dd, J=8.4 Гц, 1Н), 7.50 (d, J =8.4 Гц, 1Н), 5.15 (s, 2Н), 4.30-4.25 (m, 2Н), 3.73 (s, 3Н), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 5.
Смесь соединения g (2,0 г, 4,8 ммоль, 1,0 экв.), соединения h (864,0 мг, 14,4 ммоль, 3,0 экв.), Pd(dppf)Cl2 (352,0 мг, 0,48 ммоль, 0,1 экв.) и CsF (2,4 г, 16,4 ммоль, 3,4 экв.) в диоксане (28 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали при помощи целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 5/1) с получением соединения i (1,45 г, 68%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: 360,1 [М+Н]+.
Стадия 6.
Смесь соединения i (1,45 г, 4,0 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (1,1 г, 26,0 ммоль, 6,5 экв.) в THF/H2O/EtOH (10 мл/2 мл/4 мл) перемешивали при 25°С всю ночь. Реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (100 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Водную фазу подкисляли конц. HCl до значения рН = 2, а затем экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Органические фазы объединяли и концентрировали с получе- 178 044594 нием соединения j (1,4 г, 96%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: [М+Н]+, рассчит.:332,0, получено: 332,0;
1Н ЯМР: (DMSO-d6, 400 МГц), δ 8.13 (d, J=8 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=8 Гц, 1Н), 7.42-7.45 (m, 2Н), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 3.76 (s, 3Н), 2.48 (s, 3Н).
Стадия 7.
Смесь соединения j (50,0 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), NH2CN (7,6 мг, 0,18 ммоль, 1,2 экв.), HATU (68,0 мг, 0,18 ммоль, 1,2 экв.) и DIEA (58,0 мг, 0,45 ммоль, 3 экв.) в DMF (3,0 мл) перемешивали при 10°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Органические слои объединяли и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали методом С18 преп.-HPLC (ацетонитрил/вода с NH3.H2O как модификатор) с получением соединения 338 (16,7 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: [М+Н]+, рассчит.:356,1, получено: 356,1;
1Н ЯМР: (CD3OD, 400 МГц), δ 8.23 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.34-7.36 (m, 2Н), 7.20 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 5.07 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.53 (s, 3Н).
Пример 57. Синтез соединения 339
a 339
EDCI (69,0 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору соединения а (100 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.), О-метилгидроксиламина гидрохлорида (30 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (49 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламина (0,1 мл, 0,66 ммоль, 2,2 экв.) в DCM (8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили нас. водным NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали DCM (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом С18 преп.-HPLC (ацетонитрил/вода с TFA как модификатор) с получением соединения 339 (63,6 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ = 11.49 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.94 (s, 2 Н), 3.77 (s, 3Н), 3.68 (s, 3Н), 2.49 (s, 3Н). LCMS: 361,3 [М+Н]+.
Пример 58. Синтез соединения 347
Смесь соединения а (50,0 мг, 0,15 ммоль), соединения b (17,0 мг, 0,18 ммоль), HATU (68,0 мг, 0,18 ммоль) и DIEA (58,0 мг, 0,45 ммоль) в DMF (3,0 мл) перемешивали при 10°С всю ночь. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл х 3). Органические слои объединяли и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали методом С18 преп.-HPLC (ацетонитрил/вода с NH3-H2O как модификатор) с получением соединения 347 (17,3 мг, 28,2%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: [М+Н]+, рассчит.: 409,1, получено: 409,3.
1Н ЯМР: (CD3OD, 400 МГц), δ 8.21 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 1 H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.06 (s, 2 H), 3.85 (s, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 2.52 (s, 3H).
Пример 59. Синтез соединений 261, 262, 348, 349, 351 и 352
Соединения 261, 262, 348, 349, 351 и 352 получали на основе синтеза соединения 347 с применением необходимого сульфонамида.
Пример 60. Конкурентный анализ ответа на концентрацию человеческого белка STING FP
Меченный флуоресцеином c-di-GMP, подтвержденный лиганд STING, смешивали с рекомбинантным hSTING-CTD в формате гомогенного анализа с присутствием или без присутствия соединения в соответствии с настоящей заявкой (титрованного) в PBS в черных 384-луночных планшетах (10 мкл на лунку). Анизотропию флуоресценции определяли на многомодовом устройстве для считывания планшетов PerkinElmer EnVisions. Планшет можно было считывать сразу после смешивания реагентов или через несколько часов без изменения сигналов.
Материалы и оборудование
1) hSTING (поставщик: HDB).
2) 2'-Fluo-AHC-c-diGMP (BIOLOG, № F009).
3) 2'3'-cGAMP (BIOLOG, № С161).
- 179 044594
4) DMXAA (InvivoGen, № tlrl-dmx).
5) DMSO (Sigma, № D5879-100 мл).
6) 10 x PBS (HDB, № MCP-020).
7) Аналитический планшет, 384-луночный черный планшет, твердое черное дно (Greiner, № 784076).
8) Промежуточный планшет для разбавления соединений, планшет 384 LDV (Labcyte, № LP-0200).
9) Устройство для манипуляций с жидкостями, ЕСНО550 (Labcyte).
10) Устройство для манипуляций с жидкостями, Bravo (Aglient).
11) Устройство для считывания планшетов, Envision (PerkinElmer).
12) Центрифуга (Eppendorf).
13) Многоканальная пипетка (Raining).
14) 10-мл резервуар (Corning).
15) 15-мл центрифужная пробирка (Corning).
16) Самоклеящаяся пленка для запечатывания планшетов (BioRad).
Получение соединений
a) Контейнеры каждого соединения центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 5 мин.
b) Соединения растворяли в DMSO при 30 мМ.
c) Соединения в достаточной степени откручивали на вортексе и центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
d) 16 мкл раствора соединения переносили в планшет LDV с соединением.
e) Готовили 2-кратные серийные разбавления раствора соединения с помощью DMSO и получали 14 концентраций в 384-луночном планшете LDV с соединением.
f) Планшет LDV откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 60 с и запечатывали фольгой (хранили при -20°С, если не использовали немедленно).
g) 335 нл каждого соединения из планшета LDV с соединением переносили в аналитический планшет (ECHO550).
Получение зонда
a) 200 мкМ маточный раствор зонда (2'-Fluo-AHC-c-diGMP) разбавляли с помощью ddH2O до 6 мкМ рабочей концентрации.
b) 10-12 мкл 6 мкМ рабочего раствора зонда переносили в планшет LDV.
c) 50 нл на лунку 6 мкМ рабочего раствора зонда переносили из планшета LDV в каждую лунку пустого аналитического планшета (Greiner 784076) с помощью режима ЕСНО550 Buffer.
d) Конечная концентрация зонда составляла 30 нМ, когда аналитическая система составляла 10 мкл.
e) Аналитический планшет откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
Добавление соединения
a) После подготовки планшета LDV с соединением 335 нл соединения (режим ЕСНО550 DMSO) переносили из планшета LDV с соединением в аналитический планшет (Greiner 784076), содержащий 50 нл зонда в каждой лунке согласно схеме аналитического планшета.
b) Конечная концентрация DMSO составляла 3,35%, когда аналитическая система составляла 10 мкл.
c) Аналитический планшет откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
Добавление белка
а) Аликвоту белка hSTING размораживали на льду за короткое время для получения однородного раствора.
b) 55 мкМ маточный раствор белка разбавляли 1 x аналитическим буфером на основе PBS для создания 10 мкМ конечных растворов.
c) Для лунок с тестируемым соединением и ZPE с использованием многоканальной пипетки добавляли по 10 мкл на лунку 10 мкМ растворы белка в аналитический планшет, содержащий как зонд, так и тестируемые соединения или DMSO.
d) Для лунок с НРЕ с использованием многоканальной пипетки добавляли 10 мкл/лунка 1 x аналитического буфера на основе PBS вместо белка в аналитический планшет, содержащий как зонд, так и DMSO.
e) Аналитический планшет откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
f) Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10-20 мин.
- 180 044594
Схема планшета с соединением
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | ||
| А | Доза (мМ) | НРЕ | ZPE | ||||||||||||||||||||||
| В | 30 | Сое дине ние 1 | Сое дине ние 2 | Сое дине ние 3 | Сое дине ние 4 | Сое дине ние 5 | Сое дине ние 6 | Сое дине ние 7 | Сое дине ние 8 | Сое дине ние 9 | Сое дине ние 10 | Сое дине ние И | Сое дине ние 12 | Сое дине ние 13 | Сое дине ние 14 | Сое дине ние 15 | Сое дине ние 16 | Сое дине ние 17 | Сое дине ние 18 | Сое дине ние 19 | Сое дине ние 20 | Сое дине ние 21 | Сое дине ние 22 | Сое дине ние 23 | Сое дине ние 24 |
| С | 15 | ||||||||||||||||||||||||
| D | 7,5 | ||||||||||||||||||||||||
| Е | 3,75 | ||||||||||||||||||||||||
| F | 1,875 | ||||||||||||||||||||||||
| G | 0,9375 | ||||||||||||||||||||||||
| Н | 0,4688 | ||||||||||||||||||||||||
| I | 0,2344 | ||||||||||||||||||||||||
| J | 0,1172 | ||||||||||||||||||||||||
| К | 0,0586 | ||||||||||||||||||||||||
| L | 0,0293 | ||||||||||||||||||||||||
| М | 0,0146 | ||||||||||||||||||||||||
| N | 0,0073 | ||||||||||||||||||||||||
| О | 0,0037 | ||||||||||||||||||||||||
| Р | ZPE | НРЕ |
Каждый планшет с соединением содержал HPE/ZPE и 24 тестируемых соединения. Каждый анализ предусматривал тестируемые соединения и два эталонных соединения DMXAA и 2'3'-cGAMP.
Тестируемые соединения дозировали со 100% DMSO при 30 мМ в качестве самой высокой концентрации и с 14 концентрациями, понижающимися посредством 2-кратного серийного разбавления, в 384луночный планшет LDV с соединением. DMXAA дозировали со 100% DMSO при 8,95 мМ в качестве самой высокой концентрации и с 14 концентрациями, понижающимися посредством 2-кратного серийного разбавления, в 384-луночный планшет LDV с соединением. 2'3'-cGAMP дозировали со 100% DMSO при 2,23 мМ в качестве самой высокой концентрации и с 14 концентрациями, понижающимися посредством 2-кратного серийного разбавления, в 384-луночный планшет LDV с соединением.
Схема аналитического планшета
| 1 2 | I3 4 | I5 I6 | I7 8 | I9 10 | 11 12 | 13 14 | 15 16 | 17 18 | 19 20 | 21 22 | 23 I 24 | ||
| А | Доза (мкМ) | НРЕ | ZPE | ||||||||||
| В | 1000 | Соедине ние 1 | Соедине ние 2 | Соедине ние 3 | Соедине ние 4 | Соедине ние 5 | Соедине ние 6 | Соедине ние 7 | Соедине ние 8 | Соедине ние 9 | Соедине ние 10 | Соедине ние 11 | Соедине ние 12 |
| С | 500 | ||||||||||||
| D | 250 | ||||||||||||
| Е | 125 | ||||||||||||
| F | 62,5 | ||||||||||||
| G | 31,25 | ||||||||||||
| Η | 15,625 | ||||||||||||
| I | 7,8125 | ||||||||||||
| J | 3,9063 | ||||||||||||
| К | 1,9531 | ||||||||||||
| L | 0,9766 | ||||||||||||
| м | 0,4883 | ||||||||||||
| N | 0,2441 | ||||||||||||
| О | 0,1221 | ||||||||||||
| Р | ZPE | НРЕ |
Каждый аналитический планшет содержал HPE/ZPE и 12 тестируемых соединений.
Лунки с НРЕ содержали 335 нл DMSO + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера.
Лунки с ZPE содержали 335 нл DMSO + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера, содержащего 10 мкМ белок hSTING.
Лунки с тестируемым соединением содержали 335 нл DMSO, содержащего соединение (самая высокая концентрация при 1000 мкМ, и 14 концентраций, понижающихся посредством 2-кратного серийного разбавления) + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера, содержащего 10 мкМ белок hSTING.
Для каждого анализа в последний аналитический планшет включали два эталонных соединения DMXAA и 2'3'-cGAMP.
Лунки с DMXAA содержали 335 нл DMSO, содержащего DMXAA (самая высокая концентрация при 8,95 мМ, и 14 концентраций, понижающихся посредством 2-кратного серийного разбавления) + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд + 10 нл аналитического буфера, содержащего 10 мкМ белок hSTING.
- 181 044594
Лунки с 2'3'-cGAMP содержали 335 нл DMSO, содержащего 2'3l-cGAMP (самая высокая концентрация при 2,23 мМ, и 14 концентраций, понижающихся посредством 2-кратного серийного разбавления) + нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера, содержащего 10 мкМ белок hSTING.
Считывание планшетов
Устройство для считывания планшетов EnVision использовали для регистрации значения FA каждой лунки сразу же после смешивания реагентов или через несколько часов без изменения сигналов.
Анализ данных
Необработанные данные и расчетные данные (флуоресцентной анизотропии (FA)) экспортировали из устройства для считывания планшетов EnVision. Флуоресцентная анизотропия (FA) = 1000 * (S - G * P)/(S + G * 2 * Р), при этом S = <детектор 2 или канал STING FP(1) 2>, Р = <детектор 1 или канал STING FP(1) 1>, G = G-фактор. Значение FA каждой концентрации дозы сначала нормализовали как процент ингибирования по сравнению с контролями ZPE (DMSO отдельно) и НРЕ (2'3'cGAMP + DMSO), что обеспечивало диапазон 0-100% ингибирования. Затем по точкам данных строили график с использованием моделирования нелинейной регрессии (4-параметровой логистической модели, сигмоидальной модели доза-ответ) и наименьшей суммы квадратов. Полученную в результате модель использовали для вычисления значения IC50 для соединения.
Пример 61. Конкурентный анализ ответа на концентрацию мышиного белка STING FP
Меченный флуоресцеином c-di-GMP смешивали с mSTING-CTD с присутствием или без присутствия соединения в соответствии с настоящей заявкой в PBS в черных 384-луночных планшетах (10 мкл на лунку). Анизотропию флуоресценции определяли на многомодовом устройстве для считывания планшетов PerkinElmer En Visions. Планшет можно было считывать сразу после смешивания реагентов или через несколько часов без изменения сигналов.
Материалы и оборудование
1) 6xhis-sumo-mSTING (поставщик: HDB).
2) 2'-Fluo-AHC-c-diGMP (BIOLOG, № F009).
3) 2'3'-cGAMP (BIOLOG, № С161).
4) DMXAA (InvivoGen, № tlrl-dmx).
5) DMSO (Sigma, № D5879-100 мл).
6) 10 x PBS (HDB, № MCP-020).
7) Аналитический планшет, 384-луночный черный планшет, твердое черное дно (Greiner, № 784076).
8) Промежуточный планшет для разбавления соединений, планшет 384 LDV (Labcyte, № LP-0200).
9) Устройство для манипуляций с жидкостями, ЕСНО550 (Labcyte).
10) Устройство для манипуляций с жидкостями, Bravo (Aglient).
11) Устройство для считывания планшетов, Envision (PerkinElmer).
12) Центрифуга (Eppendorf).
13) Многоканальная пипетка (Raining).
14) 10-мл резервуар (Corning).
15) 15-мл центрифужная пробирка (Corning).
16) Самоклеящаяся пленка для запечатывания планшетов (BioRad).
Получение соединений
a) Контейнеры каждого соединения центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 5 мин.
b) Соединения растворяли в DMSO при 30 мМ.
c) Соединения в достаточной степени откручивали на вортексе и центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
d) 16 мкл раствора соединения переносили в планшет LDV с соединением.
e) Готовили 2-кратные серийные разбавления раствора соединения с помощью DMSO и получали 14 концентраций в 384-луночном планшете LDV с соединением.
f) Планшет LDV откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 60 с и запечатывали фольгой (хранили при -20°С, если не использовали немедленно).
g) 335 нл каждого соединения из планшета LDV с соединением переносили в аналитический планшет (ECHO550).
Получение зонда
a) 200 мкМ маточный раствор зонда (2'-Fluo-AHC-c-diGMP) разбавляли с помощью ddH2O до 6 мкМ рабочей концентрации.
b) 10-12 мкл 6 мкМ рабочего раствора зонда переносили в планшет LDV.
c) 50 нл на лунку 6 мкМ рабочего раствора зонда переносили из планшета LDV в каждую лунку пустого аналитического планшета (Greiner 784076) с помощью режима ЕСНО550 Buffer.
d) Конечная концентрация зонда составляла 30 нМ, когда аналитическая система составляла 10 мкл.
- 182 044594
e) Аналитический планшет откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
Добавление соединения
а) После подготовки планшета LDV с соединением 100 нл соединения (режим ЕСНО550 DMSO) переносили из планшета LDV с соединением в аналитический планшет (Greiner 784076), содержащий 50 нл зонда в каждой лунке согласно схеме аналитического планшета.
b) Конечная концентрация DMSO составляла 1%, когда аналитическая система составляла 10 мкл.
c) Аналитический планшет откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
Добавление белка
a) Аликвоту белка 6xhis-sumo-mSTING размораживали на льду за короткое время для получения однородного раствора.
b) 66 мкМ маточный раствор белка разбавляли 1 х аналитическим буфером на основе PBS для создания 8 мкМ конечных растворов.
c) Для лунок с тестируемым соединением и ZPE с использованием многоканальной пипетки добавляли по 10 мкл на лунку 8 мкМ растворы белка в аналитический планшет, содержащий как зонд, так и тестируемые соединения или DMSO.
d) Для лунок с НРЕ с использованием многоканальной пипетки добавляли 10 мкл/лунка 1 х аналитического буфера на основе PBS вместо белка в аналитический планшет, содержащий как зонд, так и DMSO.
e) Аналитический планшет откручивали при 1000 оборотах в минуту в течение 1 мин.
f) Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10-20 мин.
Схема планшета с соединением
| 1 | 2 | I3 | 4 | 5 | п | 7 | 8 | 9 | 0 | 11 | 12 | 13 | 4 | 5 | 6 | 7 | 18 | 9 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | ||
| А | Доза (мМ) | НРЕ | ZPE | ||||||||||||||||||||||
| В | 30 | Сое дине ние 1 | Сое дине ние 2 | Сое дине ние 3 | Сое дине ние 4 | Сое дине ние 5 | Сое дине ние 6 | Сое дине ние 7 | Сое дине ние 8 | Сое дине ние 9 | Сое дине ние 10 | Сое дине ние И | Сое дине ние 12 | Сое дине ние 13 | Сое дине ние 14 | Сое дине ние 15 | Сое дине ние 16 | Сое дине ние 17 | Сое дине ние 18 | Сое дине ние 19 | Сое дине ние 20 | Сое дине ние 21 | Сое дине ние 22 | Сое дине ние 23 | Сое дине ние 24 |
| С | 15 | ||||||||||||||||||||||||
| D | 7,5 | ||||||||||||||||||||||||
| Е | 3,75 | ||||||||||||||||||||||||
| F | 1,875 | ||||||||||||||||||||||||
| G | 0,9375 | ||||||||||||||||||||||||
| Н | 0,4688 | ||||||||||||||||||||||||
| I | 0,2344 | ||||||||||||||||||||||||
| J | 0,1172 | ||||||||||||||||||||||||
| К | 0,0586 | ||||||||||||||||||||||||
| L | 0,0293 | ||||||||||||||||||||||||
| М | 0,0146 | ||||||||||||||||||||||||
| N | 0,0073 | ||||||||||||||||||||||||
| О | 0,0037 | ||||||||||||||||||||||||
| Р | ZPE | НРЕ |
Каждый планшет с соединением содержал HPE/ZPE и 24 тестируемых соединения. Каждый анализ предусматривал тестируемые соединения и два эталонных соединения DMXAA и 2'3'-cGAMP.
Тестируемые соединения дозировали со 100% DMSO при 30 мМ в качестве самой высокой концентрации и с 14 концентрациями, понижающимися посредством 2-кратного серийного разбавления, в 384луночный планшет LDV с соединением. DMXAA дозировали со 100% DMSO при 10 мМ в качестве самой высокой концентрации и с 14 концентрациями, понижающимися посредством 2-кратного серийного разбавления, в 384-луночный планшет LDV с соединением. 2'3'-cGAMP дозировали со 100% DMSO при 7,5 мМ в качестве самой высокой концентрации и с 14 концентрациями, понижающимися посредством 2кратного серийного разбавления, в 384-луночный планшет LDV с соединением.
- 183 044594
Схема аналитического планшета
| 1 2 | 3 4 | 5 6 | 7 8 | 9 10 | ч 12 | 13 14 | 15 Г | 17 18 | 19 20 | 21 22 | 23 24 | ||
| А | Доза (мкМ) | НРЕ | ZPE | ||||||||||
| В | 1000 | Соедине ние 1 | Соедине ние 2 | Соедине ние 3 | Соедине ние 4 | Соедине ние 5 | Соедине ние 6 | Соедине ние 7 | Соедине ние 8 | Соедине ние 9 | Соедине ние 10 | Соедине ние 11 | Соедине ние 12 |
| С | 500 | ||||||||||||
| D | 250 | ||||||||||||
| Е | 125 | ||||||||||||
| F | 62,5 | ||||||||||||
| G | 31,25 | ||||||||||||
| Н | 15,625 | ||||||||||||
| I | 7,8125 | ||||||||||||
| J | 3,9063 | ||||||||||||
| К | 1,9531 | ||||||||||||
| L | 0,9766 | ||||||||||||
| М | 0,4883 | ||||||||||||
| N | 0,2441 | ||||||||||||
| О | 0,1221 | ||||||||||||
| Р | ZPE | НРЕ |
Каждый аналитический планшет содержал HPE/ZPE и 12 тестируемых соединений.
Лунки с НРЕ содержали 100 нл DMSO + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера. Лунки с ZPE содержали 100 нл DMSO + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера, содержащего 8 мкМ белок 6xhis-sumo-mSTING.
Лунки с тестируемым соединением содержали 100 нл DMSO, содержащего соединение (самая высокая концентрация при 30 мМ, и 14 концентраций, понижающихся посредством 2-кратного серийного разбавления) + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера, содержащего 8 мкМ белок 6xhis-sumo-mSTING.
Для каждого анализа в последний аналитический планшет включали два эталонных соединения DMXAA и 2'3'-cGAMP.
Лунки с DMXAA содержали 100 нл DMSO, содержащего DMXAA (самая высокая концентрация при 10 мМ, и 14 концентраций, понижающихся посредством 2-кратного серийного разбавления) + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд + 10 нл аналитического буфера, содержащего 8 мкМ белок 6xhis-sumo-mSTING.
Лунки с 2'3'-cGAMP содержали 100 нл DMSO, содержащего 2'3'-cGAMP (самая высокая концентрация при 7,5 мМ, и 14 концентраций, понижающихся посредством 2-кратного серийного разбавления) + 50 нл аналитического буфера, содержащего 6 мкМ зонд +10 мкл аналитического буфера, содержащего 8 мкМ 6xhis-sumo-mSTING.
Считывание планшетов
Устройство для считывания планшетов EnVision использовали для регистрации значения FA каждой лунки сразу же после смешивания реагентов или через несколько часов без изменения сигналов.
Анализ данных
Необработанные данные и расчетные данные (флуоресцентной анизотропии (FA)) экспортировали из устройства для считывания планшетов EnVision. Флуоресцентная анизотропия (FA) = 1000 * (S - G * P)/(S + G * 2 * Р), при этом S = <детектор 2 или канал STING FP(1) 2>, Р = <детектор 1 или канал STING FP(1) 1>, G = G-фактор. Значение FA каждой концентрации дозы сначала нормализовали как процент ингибирования по сравнению с контролями ZPE (DMSO отдельно) и НРЕ (2'3'cGAMP + DMSO), что обеспечивало диапазон 0-100% ингибирования. Затем по точкам данных строили график с использованием моделирования нелинейной регрессии (4-параметровой логистической модели, сигмоидальной модели доза-ответ) и наименьшей суммы квадратов. Полученную в результате модель использовали для вычисления значения IC50 для соединения.
Биологические активности соединений в соответствии с настоящей заявкой показаны в приведенной ниже табл. 2.
- 184 044594
Таблица 2
| № соедине НИЯ | Ή ЯМР | Масса + Н (расч.) | Найде иная масса | ICso hSTING (мкМ) | IC50 mSTING (мкМ) |
| 1 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-P): 5=8,28 (d, 1 Н), 7,80 (t, 1 Н), 7,69 (t, 1 Н), 7,59 (t, 2 Н), 7,38 (t, 2 Н), 5,26 (s, 2 Н) ppm. | 272,1 | 272,2 | NA | С |
| 2 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): 5=8,28 (d, 1 Η), 7,80 (t, 1 Η), 7,69 (t, 1 Η), 7,59 (t, 2 Η), 7,38 (t, 2 Η), 5,26 (s, 2 H) ppm. | 288,0 | 288,0 | NA | С |
| 3 | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5=8,37 (d, 1 Η), 7,75 (t, 1 Η), 7,60 (t, 1 Η), 7,54 (d, 1 Η), 7,39 (d, 1 Η), 7,32 (t, 1 Η), 7,11 (d, 1 Η), 5,21 (s, 2 Η), 2,94 (s, 3 H) ppm. | 268,1 | 268,2 | NA | в |
| 4 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-P): 5=13,29 (brs, 1 Η), 8,42 (t, 1 Η), 8,36 (d, 1 Η), 7,85 (t, 1 Η), 7,65-7,58 (m, 2 Η), 7,38 (t, 1 Η), 7,21 (t, 1 Η), 5,31 (s, 2 H) ppm. | 272,1 | 272,3 | NA | в |
| 5 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-P): 5=8,35 (d, 2 Η), 7,83 (s, 2 Η), 7,66 (d, 1 Η), 7,39 (d, 2 Η), 5,35 (s, 2 H) ppm. | 288,0 | 288,1 | NA | в |
| 6 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-P): 5=8,34 (d, 1 Η), 8,25 (d, 1 Η), 7,79 (t, 1 Η), 7,63 (d, 1 Η), 7,50 (s, 1 Η), 7,35 (t, 1 Η), 7,19 (d, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 2,49 (s, 3 H) ppm. | 268,1 | 268,2 | NA | в |
| 7 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-P): 5=13,17 (bs, IH), 8,21 (d, 1 Η), 8,20 (d, 1 Η), 7,79 (t, 1 Η), 7,63 (d, 1 Η), 7,54 (d, 1 Η), 7,28 (m, 2 Η), 5,08 (s, 2 Η), 2,64 (s, 3 H) ppm. | 268,1 | 268,3 | D | в |
| 8 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-P): 5=13,20 (brs, 1 Η), 8,30-8,22 (m, 2H), 7,93 (d, 1 Η), 7,82 (t, 1 Η), 7,62 (d, 1 Η), 7,38 (t, 2 Η), 5,20 (s, 2 H) ppm. | 288,0 | 288,2 | D | в |
| 9 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,17 (d, 1 Η), 8,02 (d, 1 Η), 7,73 (t, 1 Η), 7,62 (d, 1 Η), 7,28 (t, 1 Η), 7,13(d, 1 Η), 4,99 (s,2H), 2,95-2,92 (m, 4 Η), 1,84-1,81 (m, 2 Η), 1,62-1,61 (m, 2 H) ppm. | 308,1 | 308,3 | С | А |
| 10 | XHЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5= 13,32 ( brs, 1 Η), 8,34 (d, 1 Η), 8,15 (s, 1 Η), 7,80 (s, 1 Η), 7,66 (d, 2 Η), 7,64 (d, 1 Η), 7,33 (t, 1 Η), 5,31 (s, 2 Η), 2,50 (s, 3 Η) ppm. | 268,1 | 268,3 | D | В |
- 185 044594
| и | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6): δ= 13,10 (brs, 1 Η), 8,14 (m, 2 Η), 7,61 (d, 1 Η), 7,34 (s, 1 Η), 7,28 (t, 1 Η), 7,15 (d, 1 Η), 5,05 (s, 2 Η), 2,63 (s, 3 Η), 2,46 (s, 3 Η) ppm. | 282,1 | 282,3 | C | A |
| 12 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6): 5=13,15 (brs, 1 Η), 8,28-8,25 (m, 1 Η), 8,12-8,10 (d, 1 Η), 7,91-7,89 (m, 1 Η), 7,41 (s, 1 Η), 7,37-7,34 (t, 1 Η), 7,21-7,19 (d, 1 Η), 5,20 (s, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η) ppm. | 302,1 | 302,3 | c | A |
| 13 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ= 13,12 (brs, 1 Η), 8,25-8,19 (m, 2 Η), 7,83 (t, 1 Η), 7,67 (t, 2 Η), 7,40 (t, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η) ppm. | 322,0 | 322,2 | в | В |
| 14 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ= 13,12 (brs, 1 Η), 8,16 (d, 1 Η), 7,62 (t, 1 Η), 7,41 (s, 1 Η), 7,38 (d, 1 Η), 7,14 (d, 1 Η), 7,08 (d, 1 Η), 5,21 (s, 2 Η), 2,88 (s, 3 Η), 2,47 (s, 3 Η) ppm. | 282,1 | 282,2 | NA | В |
| 15 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ= 8,23 (d, 2 Η), 7,45 (s, 2 Η), 7,17 (d, 2 Η), 5,29 (s, 2 Η), 2,49 (s, 6 Η) ppm. | 282,1 | 282,2 | D | В |
| 16 | ΉЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ= 13,32 (brs, 1 Η), 8,16 (d, 1 Η), 7,67 (t, 1 Η), 7,54 (d, 1 Η), 7,44 (s, 1 Η), 7,34 (d, 1 Η), 7,19 (d, 1Η), 5,25 (s, 2 H), 2,43 (s, 3H) ppm. | 302,1 | 302,1 | NA | в |
| 17 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ= 13,32 (brs, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H) ppm. | 302,1 | 302,1 | C | в |
- 186 044594
| 18 | ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=13,36 (brs, 1 Η), 8,35-8,33 (d, 1 Η), 8,26-8,24 (d, 1 Η), 7,97 (s, 1 Η), 7,86-7,82 (t, 1 Η), 7,66-7,62 (t, 1 Η), 7,53-7,51 (d, 1 Η), 7,41-7,37 (t, 1 Η), 5,36 (s, 2 H) ppm. | 332,0 | 332,1 | ΝΑ | Β |
| 19 | XHЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ= 13,07 (brs, 1 Η), 8,20 (d, 1 Η), 8,17 (d, 1 Η), 7,79 (t, 1 Η), 7,66 (d, 1 Η), 7,42 (d, 1 Η), 7,38 (t, 1 Η), 5,16 (s, 2 Η), 2,52 (s, 3 Η) ppm. | 302,1 | 302,3 | D | Β |
| 20 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=13,46 (brs, 1 Η), 8,28-8,26 (d, 1 Η), 7,81-7,77 (t, 1 Η), 7,62-7,58 (m, 4 Η), 7,37-7,34 (m, 1 Η), 5,26 (s, 2 Η) ppm. | 332,0 | 332,1 | ΝΑ | C |
| 21 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-tL): 5=8,38 (d, 1 Η), 8,32 (d, 1 Η), 7,87 (dd, 1 Η), 7,78-7,76 (m, 1 Η), 7,65-7,61 (m, 2 Η), 7,33 (t, 1 Η), 4,72 (s, 2 Η) ppm. | 332,0 | 332,2 | ΝΑ | D |
| 22 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,47 (s, 1 Η), 8,38 (d, 1 Η), 7,96 (dd, 1 Η), 7,86 (t, 1 Η), 7,76 (d, 1 Η), 7,71 (d, 1 Η), 7,647,62 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 3 Η), 5,38 (s, 2H) ppm. | 354,1 | 354,3 | C | Β |
| 23 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-<A): 5=8,34 (dd, 1 Η), 8,17 (d, 1 Η), 7,78 (m, 1 Η), 7,69 (d, 1 Η), 7,65-7,59 (m, 2 Η), 7,32 (t, 1 Η), 7,28-7,27 (m, 4Η), 7,18 (m, 1 Η), 5,22 (s, 2Η), 3,02 (m, 2Н), 2,96 (m, 2Н) ppm. | 358,1 | 358,4 | Β | Β |
- 187 044594
| 24 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,32 (d, 1 Η), 8,13 (s, 1 Η), 7,73 (t, 1 Η), 7,62 (d, 1 Η), 7,56 (m, 2 Η), 7,25 (t, 1 Η), 4,66 (s, 2H), 2,65 (m, 1 Η), 1,88-1,82 (m, 5H), 1,49-1,40 (m, 5H) ppm. | 336,2 | 336,3 | c | D |
| 25 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,33 (m, 2 Η), 7,84-7,80 (m, 2 Η), 7,66-7,64 (m, 3 Η), 7,48-7,43 (m, 4 Η), 7,34 (t, 1 Η), 5,06 ppm. | 354,1 | 354,1 | NA | В |
| 26 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Jd): 5= 8,32 (d, 1 Η), 8,23 (d, 1 Η), 7,75 (t, 1 Η), 7,61 (d, 1 Η), 7,54 (s, 1 Η), 7,33- 7,18 (m, 7H), 5,14 (s, 2H), 3,02 (d, 2 Η), 2,96 (d, 2H) ppm. | 358,1 | 358,2 | C | A |
| 27 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,20 (d, 1 Η), 8,03 (d, 1 Η), 7,64 (m, 2 Η), 7,29-7,21 (m, 7 Η), 4,65 (s, 2 Η), 3,00 (m, 2Η), 2,91 (m, 2Н), 2,50 (s, ЗН) ppm. | 372,2 | 372,3 | D | C |
| 28 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,16 (d, 1 Η), 8,05 (d, 1 Η), 7,66 (d, 2 Η), 7,21 (m, 1 Η), 7,03 (d, 2 Η), 5,68 (s, IH), 4,40 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,24-2,18 (m, 4 H), 1,75-1,67 (m, 4 H) ppm. | 348,2 | 348,3 | C | В |
| 29 | ХНЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=13,13 (br, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 5,19 (s, 2 H), -2,50 (s, 3 H) ppm. | 336,0 | 336 | В | В |
| 30 | ДЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=13,15 (br, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,66 (d, IH), 7,52 (d, 1 H), 7,13 (d, IH), 5,18 (s, 2H) ppm. | 340,0 | 340,0 | D |
- 188 044594
| 31 | ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): 5=13,15 (br, 1 Η), 7,78 (d, 1 Η), 7,76 (ddd, 1 Η), 7,65 (d, 1 Η), 7,52 (d, 1 Η), 7,12 (dd, 1 Η), 5,79 (s, 2 H) ppm. | 340,0 | 340,0 | С | |
| 32 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,29 (d, 1 Η), 7,67 (t, 1 Η), 7,31 (s, 1 Η), 7,15 (d, 1 Η), 7,05 (d, 1 Η), 6,86 (d, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 3,96 (s, 3 Η), 2,51 (s, 3 Η) ppm. | 298,1 | 298,1 | ΝΑ | D |
| 33 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 5=8,49 (dd, 1 Η), 8,33 (d, 1 Η), 7,38 (s, 1 Η), 7,35 (d, 1 Η), 7,24 (d, 1 Η), 7,12 (ddd, 1 Η), 5,28 (s, 2 Η), 2,56 (s, 3 H) ppm. | 286,1 | 286,1 | ΝΑ | В |
| 34 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): 5=13,33 (br, 1 Η), 8,25 (d, 1 Η), 8,20 (d, 1 Η), 7,15 (s, 1 Η), 6,98 (d, 1 Η), 6,96-6,94 (m, 2 Η), 5,3 (s, 2 Η), 3,92 (s, 3 Η), 2,5 (s, 3 Η) ppm. | 298,1 | 298,1 | D | В |
| 35 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): 5=13,33 (br, 1 Η), 8,20 (d, 1 H), 7,58(t, 1 Η), 7,3 8(d, 1 H), 7,07(d, 1 H), 6,92(d, 2 Η), 5,20 (s, 2 Η), 3,91 (s, 3 Η), 2,87 (s, 3 Η) ppm. | 298,1 | 298,1 | ΝΑ | В |
| 36 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): 5=13,39 (br, 1 Η), 8,16 (d, 1 Η), 7,74 (dd, 1 Η), 7,39 (s, 1 Η), 7,18(d, 1 Η), 7,06(d, 1 Η), 7,03(dd, 1 Η), 5,26 (s, 2 Η), 2,49 (s, 3 Η) ppm. | 286,1 | 286,1 | ΝΑ | В |
| 37 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): 5=13,18 (br, 1 Η), 8,21 (d, 1 Η), 8,08 (s, 1 Η), 7,80 (m, 2 Η), 7,58 (d, 1 Η), 7,34 (t, 1 Η), 5,17 (s, 2 Η), 2,42 (s, 3 H) ppm. | 302,1 | 302,0 | ΝΑ |
- 189 044594
| 38 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 5=13,12 (br, 1 Η), 8,10 (d, 1 Η), 8,07 (s, 1 Η), 7,76 (s, 1 Η), 7,39 (s, 1 Η), 7,18 (d, 1 Η), 5,17 (s, 2 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,41 (s, 3 H) ppm. | 316,1 | 316,2 | С | |
| 39 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 5=8,34 (d, 1 Η), 8,27 (s, 1 Η), 7,83 (t, 1 Η), 7,77 (d, 1 Η), 7,69 (t, 2 Η), 7,38 (t, 1 Η), 5,33 (s, 2 Η), 2,49 (s, 1 Η), 1,90 (m, 2 Η), 1,70 (m, 2 Η), 1,51 (m, 3 Η), 1,34 (m, 3 Η) ppm. | 360,2 | 360,3 | В | |
| 40 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 5=13,28 (br, 1 Η), 8,34 (d, 1 Η), 8,13 (s, 1 Η), 7,94 (t, 1 Η), 7,65 (d, 1 Η), 7,59 (d, 1 Η), 7,34 (t, 1 Η), 5,30 (s, 2 Η), 2,73 (t, 2 Η), 1,76 (d, 2 Η), 1,67 (m, 3 Η), 1,53 (dt, 2 Η), 1,16 (m, 4 Η), 0,94 (m, 2 H) ppm. | 364,2 | 364,3 | А | |
| 41 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 5=13,50 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 8,37 (d, 1 Η), 8,12 (d, 1 Η), 7,84 (m, 3 Η), 7,60 (d, 3 Η), 7,36 (m, 3 Η), 5,32 (s, 2 Η), 2,95 (sept, 1 Η), 1,24 (d, 6 H) ppm. | 372,2 | 372,4 | А | |
| 42 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 5=8,34 (d, 1 Η), 8,15 (s, 1 Η), 7,77 (t, 1 Η), 7,66 (m, 3 Η), 7,33 (t, 1 Η), 7,16 (m, 2 Η), 6,95 (d, 1 Η), 6,84 (t, 1 Η), 5,29 (s, 2 Η), 3,79 (s, 3 Η), 2,95 (m, 4 Η) ppm. | 388,2 | 388,3 | С | |
| 43 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 5=8,35 (d, 1 Η), 8,19 (s, 1 Η), 7,75 (t, 1 Η), 7,72 (d, 1 Η), 7,63 (m, 2 Η), 7,33 (t, 1 Η), 7,18 (t, 1 Η), 6,85 (d, 2 Η), 6,74 (d, 1 Η), 5,30 (s, 2 Η), 3,72 (s, 3 Η), 3,02 (m, 2 Η), 2,92 (m, 2 H) ppm. | 388,2 | 388,3 | С |
- 190 044594
| 44 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6): δ 8,30 (d, J=9,2 Гц, 1 Η), 8,17 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,31 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 6,89-6,80 (m, 2 Η), 5,05 (s, 2 Η), 2,60 (s, 3 Η) ppm | 350,0256 | 350,0 [М+1] | NA | |
| 45 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,128,03 (m, 2 Η), 7,45 (d, J=12,8 Гц, 1 Η), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 4,78 (s, 2 Η), 3,14 (s, 2 Η), 2,93-2,90 (m, 2 Η), 2,30 (s, 3 Η), 1,75-1,53 (m, 6 Η) ppm | 403,1226 | 403,3 [М+1] | NA | |
| 46 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,12 (s, 1 Η), 8,19 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,16 (d, J=6,4 Гц, 1 Η), 7,36-7,23 (m, 2 Η), 7,21 (d, J=l,6 Гц 1 Η), 5,17 (s, 2 Η), 2,60 (s, 3 Η), 2,58 (s, 3 H) ppm | 380,0184 | 380,0 [М+1] | D | |
| 47 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-tZe): δ 8,21 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,21 (s, 2 Η), 1,35 (s, 9 Η) pm | 378,0665 | 378,3 [М+1] | А | В |
| 48 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,51 (br, 1 Η), 8,30-8,24 (m, 1 Η), 8,95 (d, J=9,2 Гц, 1 Η), 7,83-7,79 (m, 1 Η), 7,64 (t, J=10,0 Гц, 1 Η), 7,38 (t, J=7,4 Гц, 1 Η), 5,29 (s, 2 Η) ppm | 322,0039 | 322,0 [М+1] | D | |
| 49 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,11 (br, 1 Η), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,697,51 (m, 3 Η), 7,16 (d, J=7,2 Гц 1 Η), 5,16 (s, 2 Η), 3,23 (q, J=7,6 Гц, 2 Η), 1,20 (t, J=7,4 Гц, 3 H) ppm | 350,0352 | 350,2 [М+1] | D |
- 191 044594
| 51 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): δ 13,0 (br, 1 Η), 8,23 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,18 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,77-7,80 (m, 2 Η), 7,64 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,37 (t, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,29 (s, 2 H) ppm | 365,9534 | 366,0 [M+1] | в | |
| 52 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,1 (br, 1 Η), 8,19 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,13 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,78-7,85 (m, 2 Η), 7,68 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,39 (t, J = 7,2 Гц, IH), 5,18 (s, 2 H) ppm | 365,9534 | 366,0 [M+1] | в | |
| 53 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,13 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 7,50-7,55 (m, 3 H), 7,39 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 2,44 (s, 3 H) ppm | 346,0081 | 346,1 [M+1] | в | в |
| 54 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-i/б): δ 13,1 (br, 1 Η), 7,93 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,677,76 (m, 2 Η), 7,60 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,24 (d, J = 8,4 Гц, 2 Η), 7,18 (d, J = 8,4 Гц, 2 Η), 7,11 (d, J = 6,8 Гц, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 2,90-2,99 (m, 1 Η), 1,26 (d, J = 7,2 Гц, 6 H) ppm | 440,0822 | 440,2 [M+1] | в | |
| 55 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,0 (br, 1 Η), 8,08 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,68 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,60 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,34 (d, J = 7,2 Гц, 1 Η), 5,15 (s, 2 Η), 4,42-4,45 (m, 1 Η), 1,24 (d, J = 6,8 Гц, 6 H) ppm | 364,0509 | 364,1 [M+1] | с | |
| 56 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,0 (br, 1 Η), 8,05 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,83 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,74-7,78 (m, 1 Η), 7,68 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,42 (d, J = 8,8 | 322,0039 | 322,2 [M+1] | с |
- 192 044594
| Гц, 1 Η), 7,33-7,37 (m, 1 Η), 5,16 (s, 2 Η) PPm | |||||
| 57 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,43 (s, 1 Η), 8,37 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 8,12 (s, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η), 7,70(s, 1 Η),7,43 (s, 1 Η), 5,32 (s, 2 Η) ppm | 322,0039 | 322,0 [M+l] | D | |
| 58 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,27 (s, 1 Η), 8,22 (d, J=7,2 Гц, 2 Η), 8,09 (s, 1 Η), 7,85 (s, 1 Η), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,40 (s, 1 Η), 5,20 (s, 2 Η) ppm | 322,0039 | 322,0 [M+l] | D | |
| 59 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,17 (s, 1 Η), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,88 (d, J=8,4 Гц,1 Η), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 6,88 (s, 1 Η), 6,66 (d, J=9,2 Гц, 1 Η), 6,40 (s,l Η), 5,00 (s, 2 Η),1,96 (d, J=12,0 Гц, 2 Η), 1,74 (d, J=12,4 Гц, 2 Η), 1,63 (d, 4=12,8Гц,1 Η),1,41-1,18 (m, 6 Н) ppm | 419,0931 | 419,1 [M+l] | A | В |
| 60 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,03 (s, 1 Η),8,16 (d, J=8,4 Гц, 1 Η),8,00 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,59 (d, J=8,4Hz, 1 Η), 7,06 (dd, J=8,8Hz, 2,0 Гц, 1 Η), 6,86 (d, J=2,0 Гц, 1 Η), 5,18 (s, 2 Η), 3,76 (t, Ji=9,2 Гц, J2=4,4Hz, 4 H), 3,40-3,35 (m, 4 H) ppm | 407,0567 | 407,1 [M+l] | A | В |
| 61 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-A): δ 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,59 (d,J=8,4Hz, 1 Η), 7,02 (d, J=9,2Hz, 1 H), 6,78 (s,l H), 5,14 (s, 2 H), 3,45 (s, 4H), 1,62 (s, 6 H) ppm | 405,0774 | 405,1 [M+l] | A | В |
- 193 044594
| 62 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,19 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,91 (s, 1 Η), 7,52 (d, J=8,4Hz, 1 Η), 7,16 (s, 1 Η), 4,78 (s, 2 Η), 2,95-2,90 (m, 4 Η), 1,69-1,49 (m, 6 Η) PPm | 419,0931 | 419,2 [М+1] | D | |
| 63 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,25 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,00 (s, 1 Η), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,01 (s, 1 Η), 4,91 (s, 2 Η), 3,86 (t, J=8,0 Гц, 4 Η), 3,05 (s, 4 Η), 2,37 (s, 3 Η), ppm | 421,0724 | 421,2 [М+1] | В | |
| 64 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,17 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,07 (s, 1 Η), 4,78 (s, 2 Η), 2,80 (s, 6 Η), 2,34 (s, 3 Η), ppm | 379,0618 | 379,2 [М+1] | В | |
| 65 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,17 (s, 1Η), 8,28-8,23 (m, 2H),7,90 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,58 -7,54 (m, 2H),7,50-7,47 (m, 1H) ppm | 398,0 | 398,1 [М+Н] | А | |
| 66 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,318,22 (m, 2 Η), 7,37-7,48 (m, 2 Η), 7,167,21 (m, 1H), 4,81 (s, 2 H) ppm | 324,0241 | 324,2 [М+1] | NA | |
| 67 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,17 (s,l Η), 8,24 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,11 (s, 1 Η), 8,15 (d, J=ll,6 Гц, 1 Η), 7,95 (d, J=9,6 Гц, 1 Η), 7,63 (t, J=8,8 Гц, 1 Η), 6,29 (s, 1 Η), 5,20 (s, 2 Η), 2,24 (s, 4 Η), 1,40 (s, 2 Η), 1,00 (s, 6 H) ppm | 430,0978 | 430,2 [М+1] | С | D |
| 68 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,24 (s, 1 Η), 8,41 (s, 1 Η), 8,27 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,15 (d, J=ll,6 Гц, 1 Η), 7,77 (d, | 412,0509 | 412,1 [М+1] | А | В |
- 194 044594
| J=8,8 Гц, 1 Η), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 7,40 (t, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,23 (d, J=7,2 Гц,1 Η), 5,25 (s, 2 Η), 2,42 (s, 3 Η) ppm | |||||
| 69 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1 Η,), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,05 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 6,76 (d, J=12,0 Гц, 1 Η), 6,50 (d, J=4 Гц,1 Η), 5,07 (s, 2 Η), 3,13 (s, 6 Η), 2,94 (s, 6 Η) ppm | 374,1273 | 374,3 [М+1] | ΝΑ | |
| 70 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1 Η), 8,18 (d, J=8,0 Гц, 1 Η,), 8,12 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,77-7,73 (m, 1 Η), 7,60 (d, J=8,0Hz, 1 Η),7,34-7,31 (m,l Η), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 5,14 (s, 2 Η), 2,99 (s, 6H) ppm | 331,0851 | 331,0 [М+1] | ΝΑ | |
| 71 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,16 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,98 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,57 (d,J=12 Гц, 1 Η), 6,84 (d, J=12 Гц, 1 Η), 6,54 (d, J=2 Гц, 1 Η), 5,14 (s, 2 Η), 3,09 (s, 6 H) ppm | 365,0461 | 365,1 [М+1] | В | в |
| 72 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,21 (s, 1 Η),8,40 (s, 1 Η),8,27 (d, J=8,0 Гц,1 Η), 8,16-8,14 (d, J=8,0 Гц, 1 Η,), 7,777,66 (m, 1Η), 7,439 (d, J=8,0 Гц,1 H), 5,24 (s, 2 H), 3,09 (s, 6 H), 1,27 (d, J=2,0Hz, 6 H) ppm | 440,0822 | 440,1 [М+1] | А | |
| 73 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,25 (s, 1 Η), 7,85 (d, J=12,0 Гц, 1 Η), 7,75-7,71 (m, , 1 Η), 7,62-7,56 (m, 2 Η), 7,29-7,26 (m„ 1 Η), | 362,1758 | 362,1 [М+1] | в |
- 195 044594
| 6,23 (s, 1 Η), 4,78 (s, 2H), 2,25 (s, 4 Η), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,01 (s, 6H) ppm | |||||
| 74 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ =8,35 (d, 7=7,6 Гц, 1 Η), 8,19 (d, J= 2 Гц, 1 Η), 7,78 (t, J = 7,2 Гц, 1 Η), 7,72 (d, J= 8,8Hz, 1 H ), 7,66-7,60 (m, 2 H) , 7,34 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,167,09 (m, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 2,95-2,89 (m, 4H), 2,31 (s, 3 H) ppm | 372,1601 | 372,2 [M+l] | В | |
| 75 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-JQ: δ = 13,31 (br, 1 Η), 8,25 (d, 7=8,0 Гц, 1 Η), 8,18 (d, 7= 1,6 Гц, 1 Η), 7,72-7,69 (m, 1 Η), 7,58 (d,7 = 8,8 Гц,1 Η), 7,49 (s, 1 Η), 7,22-7,09 (m, 5 Η), 5,30( s, 2 Η), 2,952,91 (m, 4 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,31 (s, 3 Η) PPm | 386,1758 | 386,4 [M+l] | В | D |
| 76 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ =8,24 (d, 7=8 Гц, 1 Η), 8,12 (s, 1 Η), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 9,2 Гц, 1 H ), 7,48 (s, 1 H), 7,17 (d, 7 =8,2 Гц, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 2,74 (t, 7=7,6 Гц, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,78 -1,75 (m, 2 H), 1,69 -1,62 (m, 3 H), 1,55-1,50 (m, 2 H), 1,25-1,2 (m, 4 H), 0,95-0,92 (m, 2 H) ppm | 378,207 | 378,4 [M+l] | в | |
| 77 | ^ЯМР (400 МГц, DMSO-t/Q: δ =13,40 (br, 1 H), 8,56 (d, 7=2,4 Гц, 1 H), 8,28 (d, J= 8,0 Гц, 1 H), 8,33 (dd, J= 8,8, 6,8 Гц, 1 H ), 7,74-7,69 (m, 3 H),7,54 (s, 1 H), 7,38 (d, 7=8,4 Гц, 1 H), 7,21 (d, 7=8,4 Гц, 1 H), 5,37(s, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,99 -2,92 (m, 1 H),l,26 (d, 7=6,8 Гц, 6 H) PPm | 386,1758 | 386,3 [M+l] | в |
- 196 044594
| 78 | ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ =13,43 (br, 1 Η), 8,38 (s, 1 Η), 8,24 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η),7,95 (dd, J= 9,2, 6,8 Гц, 1 Η ), 7,65 (d, J = 9,6 Гц, 1 Η), 7,53 (s, 1 Η), 7,23 (d, J =8,0 Гц, 1 Η), 5,32 (s, 2 Η), 2,50 (s, 3Η) ppm | 346,0081 | 691,0 [2M1] | D | |
| 79 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,22 (s, 1 Η), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,96 (d, J=l,6 Гц, 1 Η), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,56 (dd, J=8,4 Гц, 1,6Hz, 1 Η), 5,23 (s, 2 H) ppm | 399,9145 | 399,9 [М+1] | В | |
| 80 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,30 (m, 1 Η), 8,26 (m, 1 Η), 7,80 (m, 1 Η), 7,63-7,70 (m, 4 Η), 7,29 (m, 6 Η), 6,76 (q, J=12 Гц, 1 Η), 5,27 (s, 2 H) ppm | 356,1288 | 356,3 [М+1] | В | |
| 81 | H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,11 (br, 1 Η), 8,21 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,50(s, 1 Η), 7,31 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 5,22 (s, 2 Η), 3,65 (m, 1 Η), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 6 H) ppm | 364,0509 | 364,2 [М+1] | А | В |
| 82 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): δ 13,12 (s, 1 Η), 8,21 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,50(s, 1 Η) 7,26 (d, J=8 Гц, 1 Η), 5,21 (s, 2 Η), 2,75 (q, J=7,2 Гц, 2 Η), 1,25 (t, J=7,6 Гц, 3 H) ppm | 350,0352 | 350,2 [М+1] | В | С |
| 83 | 1НЯМР(400 МГц, DMSO-d6): δ 1,30 (s, 1 H), 8,34 (dd, J=6,4 Гц, 8,8Hz,l H), 8,23 (dd, J=l,6 Гц, 8 Гц, 1 Η), 7,84 (m, 1 Η), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,38-7,48 (m, 2 Η), 5,22 (s, 1 H) ppm | 306,0335 | 306,1 [М+1] | D |
- 197 044594
| 84 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,38 (s, 1 Η), 8,29 (dd, J=l,6 Гц, 8 Гц,1 Η), 8,14 (dd, J=l,6 Гц, 8,8 Гц, 1 Η), 7,86 (m, 1 Η), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,51 (dd, J=6,4Hz, 8,8 Гц, 1 Η), 7,42 (t, J=6,8 Гц, IH), 5,19 (s, 1 H) ppm | 306,0335 | 306,1 [М+1] | D | |
| 85 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOX): δ 7,27 (d, J=8,0 Гц,1 H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 6,80 (d, J=7,2 Гц, 1 H), 4,75 (s, 2H), 3,92 (s, 2 H), 2,26 (s, 3H) ppm | 322,0403 | 322,0 [М+1] | С | |
| 86 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,05 (s, 1 H), 7,51 (d, J=2 Гц, 1 H), 7,43 (dd, J=l,2 Гц, 7,6 Гц, 1 Η), 7,34 (dd, J=2 Гц, 8,8 Гц, 1 Η)), 7,19 (m, 1 Η), 6,99 (t, J=7,2 Гц, 1 Η), 6,82-6,77 (m, 2Η), 4,67 (s, 2 Η), 1,47 (s, 6 Η) ppm | 346,0444 | 346,2 [М+1] | С | |
| 87 | 'Η ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 7,43 (m, 2 Η), 7,18-7,14 (m, 2 Η), 6,98-6,94 (m, 2 Η), 6,81 (d, J=8 Гц, 2 Η), 4,68 (s, 2Η), 1,51 (s, 6Н) ppm | 268,1339 | 268,4 [М+1] | NA | NA |
| 88 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,18 (s, 1 Η), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,02 (s, 1 Η), 7,72 (dd, J=2 Гц, 9,2 Гц, 1 Η)), 7,64-7,59 (m, 2 Η), 7,27 (m, 4 Η), 7,18 (m, IH), 5,17 (s, 2 H), 3,02 (dd, J=5,2 Гц, 8,4 Гц, 2 Η, ), 2,94 (dd, J=6 Гц, 9,6 Гц, 2 Η,) ppm | 426,0665 | 426,0 [М+1] | В | |
| 89 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,218,26 (m, 2 Η), 7,96-7,99 (m, 1 Η), 7,677,69 (m, 2 Η), 5,18 (s, 2 Η) ppm | 399,9145 | 402,0 [М+1] | В |
- 198044594
| 90 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 7,107,15 (m, 2 Η), 6,93-6,97 (m, 2 Η), 6,87 (t, J=7,2 Гц, 1 Η), 6,71 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 4,56 (s, 2 Η), 3,87 (s, 2 Η), 2,50 (s, 2 Η), 1,57-1,75 (m, 6 Η, ), 1,40-1,46 (m, 2 Η), 1,14-1,23 (m, 5 Η) ppm | 350,2122 | 350,3 [M+l] | c | |
| 91 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,15 (s, IH), 8,26-8,23 (m, 2H), 7,86 (s , IH), 7,74 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,33 (s, IH), 3,01-2,94 (m, 1H),1,26 (d, J=7,2 Гц, 6H) ppm | 440,1 | 440,2 [M+H] | A | |
| 92 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,53 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,08-8,10 (m, 2 Η), 7,74-7,77 (m, 1 Η), 7,50-7,54 (m, 2 Η), 4,39 (s, 2 Η), 2,78 (s, 3 Η), 1,59 (s, 3 Η) PPm | 282,1132 | 282,2 [M+l] | NA | |
| 93 | ДЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,13 (brs, 1 Η), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,51 (d, J=12,0 Гц, 1 Η), 5,18 (s, 2 Η), 2,34 (s, 3 Η) ppm | 354,0102 | 354,2 [M+l] | C | |
| 94 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,11 (brs, 1 Η), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,94 (s, 1 Η), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 5,18 (s, 2 Η), 2,39 (s, 3 Η), 2,34 (s, 3 H) ppm | 350,0352 | 350,2 [M+l] | В | с |
| 95 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,14 (s, IH), 8,20 (d, J=8,8 Гц, IH), 8,12 (d, J=9,2 Гц, IH), 7,63 (d, J=8,8 Гц, IH), 7,08 (m, IH), 7,01 (m, IH), 5,20 (s, 2H), 3,91 (s, 3H) ppm | 352,0145 | 352,0 [M+l] | в |
- 199 044594
| 96 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,98 (s, IH), 8,07 (d, J=8,4 Гц, IH), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, IH), 5,14 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm | 350,0352 | 350,2 [M+l] | В | |
| 97 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 7,24 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,16 (m, 4H), 6,94 (m, IH), 4,61 (s, 2H), 3,98 (s, 2H) ppm | 308,0247 | 308,0 [M+l] | c | D |
| 98 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,17 (d, J=8,4 Гц, IH), 8,10 (d, J=8,4 Гц, IH), 7,70 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, IH)), 7,28 (m, IH), 4,49 (s, 2H), 2,69 (s, 3H) PPm | 302,0586 | 302,2 [M+l] | c | В |
| 99 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,28 (m, IH), 8,12 (d, J=8,0 Гц, IH), ДЯМР (400 МГц, DMSO-Jd): 7,74 (m, IH), 7,61 (m, IH)), 7,30 (m, IH), 7,24 (d, J=8,0 Гц, IH), 5,03 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) ppm | 282,1132 | 282,3 [M+l] | c | C |
| 102 | ДЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,31 (s, 1 H), 8,37 (d, J=8,0 Гц, 2 H), 7,82 (t, J=7,6 Гц, 2 H), 7,69 (br, 2 H), 7,36 (t, J=7,6 Гц, 2 H), 6,07 (q, J=6,8 Гц, 1 H), 1,76 (d, J=6,8 Гц, 3 H) ppm | 268,1 | 268,1 [M+H] | NA | |
| 107 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,35 (d, 7=8,4 Гц, IH), 8,21 (d, J =8,0 Гц, IH), 7,88 (d, J =8,4 Гц, IH), 7,69 (d, J =8,8 Гц, IH), 7,42 (t, J =7,6 Гц, IH), 5,23 (s. 2H) | 313,0 | 313,1 [M+l] | A | |
| 111 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,94 (br, IH), 8,22 (d, J=8,8 Гц, IH), 8,09 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,62 (d, J=8,8 Гц, | 408,0 | 408,0 [M+l] | A |
- 200 044594
| 1H),7,6O (s, 1Н),7,29 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,31 (s, 2H),3,08-3,01 (m, 1H),1,27 (d, J=6,8 Гц, 6 H) | |||||
| 112 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,22 (d, J =8,4 Гц, 1H), 8,06 (d, J =8,0 Гц, 1H), 7,62 (d, J =8,4 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,20 (d, J =8,0 Гц, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,46 (s, 3 H) ppm | 380,0 | 380,1 [M+H] | A | |
| 114 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,21 (s, 1H), 8,21 (d, J=12 Гц, 1H), 8,12 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 2,74-2,72 (m, 2H),2,56-2,50 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H) ppm | 388,0 | 388,1 [M+H] | A | |
| 115 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,22 (d, J =8,6 Гц, 1H), 8,11 (d, J =8,2 Гц, 1H), 7,63 (d, J =8,6 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,29 (d, J =8,2 Гц, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,69 (m, 1 H), 1,85-1,72 (m, 5 H), 1,57-1,22 (m, 5H) ppm | 404,1 | 404,1 [M+H] | A | |
| 116 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,14 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,0 Гц,1Н), 8,11 (d, J=8,0 Гц,1Н), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H),7,48 (d, J=8,0 Гц,1Н), 6,47 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,26-2,25 (m, 2H), 1,77-1,75 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 2H) ppm | 402,1 | 402,1 [M+H] | A | |
| 117 | ^ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,11 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,62-6,60 (m, | 391,1 | 391,2 [M+H] | A |
-201 044594
| 1H), 6,30 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,99-3,94 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H) ppm | |||||
| 118 | ^ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,11 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H),7,OO (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,68-6,65 (m, 1H), 6,38(s, 1H), 5,01(s, 2H),3,83-3,80 (m, 1H),2,00-1,94 (m, 2H),1,69 (d,J=6,4 Гц, 2H), 1,60-1,48 (m, 4H) ppm | 405,1 | 405,2 [M+H] | A | |
| 119 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,64-6,61 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,70-3,64 (m, 1H),1,18 (d,J=6,4 Гц, 6 H) ppm | 379,1 | 379,2 [M+H] | A | |
| 120 | ^ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,35 (s, 1H), 8,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,85 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,19 (s. 2H) ppm | 356,0 | 356,0 [M+H] | NA | |
| 121 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,22 (d, J =8,8 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) ppm | 336,0 | 336,2 [M+H] | C | |
| 122 | Ti ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,58 (d, J =8,6 Гц, 1H), 7,89 (d, J =8,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J =8,6 Гц, 1H), 6,91 (bs, 1H), 6,64 (d, J =8,6 Гц, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,99 (s, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 1,68-1,50 (m, 11 H) ppm | 433,1 | 433,1 [M+l] | A |
- 202 044594
| 123 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSOY): δ 13,04 (s, IH), 8,15 (d, J=7,6 Гц, IH), 7,89 (d, J=7,6 Гц, IH), 7,55 (d, J=7,2 Гц, IH), 6,97 (s, IH), 6,64 (d, J=7,6 Гц, IH), 6,39 (s, IH), 5,04 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,21 (s, 3H) ppm | 365,0 | 365,1 [M+H] | A | |
| 124 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,20 (d, J=8,0 Гц, 1 H), 7,48 (t, J=8,4 Гц, 3 H), 7,17 (d, J=6,8 Гц 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 3,33-3,30 (m, 1 H), 2,00-1,93 (m, 2 H), 1,78-1,68 (m, 2 H),1,43-1,30 (m, 2 H), 1,28-1,18 (m, 4 H) ppm | 419,1 | 419,1 [M+H] | NA | |
| 125 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,43 (d, J =2,0 Гц, IH), 8,27 (d, J =8,8 Гц, IH), 8,17 (dd, J =8,9, 2,8 Гц, IH), 7,807,78 (m, 3H), 7,67 (d, J =8,6 Гц, IH), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, IH), 4,02 (s, 2H) ppm | 398,0 | 398,1 [M+H] | A | |
| 126 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,08 (s, IH), 8,24 (d, J=8,8 Гц, IH), 8,11 (d, J=8,8 Гц, IH), 7,26 (d, J=8,8 Гц, IH), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) ppm | 348,1 | 348,2 [M+H] | D | |
| 127 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,18 (d, J =8,8 Гц, IH), 8,04 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,58 (d, J= 8,8 Гц, IH), 4,84 (s, 2H), 2,44, (s, 3H). | 370,0 | 370,1 [M+l] | B | |
| 128 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): δ 8,07 (d,J=8,8 Гц, IH), 7,64 (s, IH), 7,55-7,51 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,66 (s, 3H) ppm | 354,0 | 354,0 [M+H] | D | |
| 129 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 8,14 (d, J =8,8 Гц, IH), 7,87 (d, J =8,8 Гц, IH), 7,51 (d, J =8,8 Гц, IH), 6,79 (bs, IH), 6,75 (d, J =8,8 Гц, IH), 6,54 (s, IH), 4,96 (s, 2H), 2,96 (d, J =5,6 Гц, 2H), 0,96 (s, 9H) ppm | 407,1 | 407,2 [M+H] | A |
IC50 mSTING: A < 10 мкМ; В = 10-50 мкМ; С = 50-100 мкМ; D > 100 мкМ.
IC50 hSTING: A < 100 мкМ; В = 100-500 мкМ; С = 500-1000 мкМ; D > 1000 мкМ.
NA: не выполняли в проведенном анализе.
Пример 62. Анализ конкурентного связывания с использованием радиометрической фильтрации
Анализ конкурентного связывания с использованием радиометрической фильтрации выполняли для количественного определения аффинности связывания соединений в соответствии с настоящей заявкой с человеческим или мышиным белком STING или связанной с HAQ человеческой изоформой. Анализ конкурентного связывания с форматом фильтрации выявлял способность низкомолекулярных соединений связываться и ингибировать последующее связывание меченного тритием [Н3] лиганда STING 2'3'cGAMP с высокой аффинностью. Полученный в результате ответ на дозу подбирали с помощью нелинейной регрессии для определения значения IC50, из которого экстраполировали значение Ki для каждого соединения.
Вкратце, рекомбинантный С-концевой лигандсвязывающий домен человеческого белка STING (140-379) или мышиного белка STING (139-328) [0,5 мкМ] инкубировали в присутствии соединения в соответствии с настоящей заявкой (8 точек, 2-кратное разбавление, начиная с 300 мкМ) в течение 30 мин или в контролируемых условиях. Затем добавляли меченный Н3 2'3'cGAMP [25 нМ] и обеспечивали достижение равновесия связывания (1 ч). Затем полученные в результате комплексы фильтровали, сушили, добавляли сцинтилляционную жидкость и измеряли оставшийся радиосигнал для определения степени ингибирования соединением лиганда. Данный формат анализа оптимизировали как для WT, так и для HAQ изоформ человеческого белка и мышиного ортологичного белка.
Разработка анализа Оптимизированные параметры
a) Форма белка: 6XHIS-SUMO с меткой или без метки.
b) Концентрация целевого белка: минимальная концентрация, которая достигала > 80 макс, сигнала.
- 203 044594
c) Аналитическая концентрация DMSO: 10-0,1%.
d) Аналитический буфер: основание (Tris или фосфат), концентрация соли, +/-Tween (0,1-2%).
e) Синтез зонда: (1) ферментативное включение S35-ATO и холодной GTP в продукт 2'3'cGAMP с использованием мышиного фермента cGAS с последующей очисткой; (2) включение трития в
2'3'cGAMP.
f) Концентрация зонда: минимальная концентрация, которая достигала макс, аналитического окна.
g) Формат анализа: планшет для анализа связывания с помощью сцинтилляционных гранул или фильтрации.
h) Аналитический планшет: 384-луночный формат в отличие от 96-луночного.
i) Анализ времени инкубации для последующих стадий инкубации
| Целевой белок | Контроль 2’3’cGAMP | Z-фактор | Аналитическое окно | |
| Kd [нМ] | Ki [нМ] | |||
| hSTING-WT | 11 ±4 | 61+9 | 0,75 | 21,5 |
| hSTING-HAQ | 10 + 4 | 50,5 + 8 | 0,78 | 22,3 |
| mSTING | 16 + 5 | 362,5 + 21 | 0,65 | 27 |
| Параметр анализа | Компонент анализа | Анализ STX | ||
| Принцип | Анализ непосредственной конкуренции на основе фильтрации | |||
| Рекомбинантный целевой белок | Вектор экспрессии | рЕТ | ||
| Конструкция экспрессии | 6XHIS-SUMO-hSTING (140-379) | |||
| Г ей, кодирующий белок | Экспрессируемый в Е. coli кодоноптимизированный hSTING (140-379) | |||
| Клеточная линии для экспрессии | Е. coli BL-21(DE3) | |||
| Стратегия очистки | (1) Металл-хелатная аффинная смола Talon. | |||
| (2) Обессоливание (HiTrap). (3) Концентрирование. (6) Гель-фильтрация (Superdex 200). (7) Концентрирование и хранение. (8) QC с помощью аналитического SEC, SDS-PAGE. | ||||
| Буфер для хранения | 20 мМ PBS, pH 8,0, 150 мМ NaCl, 0,2% Tween-20 и 10% глицерина (hSTING) | |||
| Рабочая аналитическая концентрация | 0,5 мкМ | |||
| Зонд | Радиационная метка зонда | Н3 | ||
| Концентрация зонда | 25 нМ | |||
| Контроли | ZPE | + буфер | ||
| НРЕ | + 10 мкМ 2’3’cGAMP | |||
| Положительный контроль | 2’3’cGAMP (20 мкМ - 310 нМ) | |||
| Отрицательный контроль | DMXAA (150 мкМ - 150 нМ) | |||
| Буфер | Аналитический буфер | 1 х PBS + 1%DMSO | ||
| Планшет | 96-луночный планшет GF/C Unifilter | |||
| Считывание данных | Устройство | РЕ Microbeta | ||
| Сигнал | Сцинтилляция (число импульсов в минуту) | |||
| Нормализованный сигнал | % ингибирования = (φ Х-ф ΖΡΕ))/(φ НРЕ-ф ΖΡΕ) * 100 |
Биологические активности соединений в соответствии с настоящей заявкой показаны в табл. 3.
WT-hSWAT: IC50 WT FBA HIS-SUMO-hSWAT (мкМ) (WT = дикий тип); HAQ-hSWAT: IC50 HAQ FBA HIS-SUMO-hSWAT (мкМ) (HAQ = человеческий аллель HAQ белка STING); и WT-mSWAT: IC50
- 204 044594
MOUSE FBA HIS-SUMO-mSWAT (мкМ), который представляет собой мышиную изоформу белка
STING.
Таблица 3
| № соеди нения | Перечни пиков ЯМР | Найде иная масса | IC50 WThSWAT (мкМ) | IC50 HAQhSWAT (мкМ) | IC50 WTmSWAT (мкМ) |
| 13 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А: δ 13,26 (br, 1 Η), 8,23 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,19 (dd, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,82 (m, 1 Η), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,39 (m, ΙΗ), 5,18 (s, 2 H). | 322,1 [М+Н] | D | D | |
| 100 | ЩЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,18 (d, J=7,2 Гц, 2 H), 7,78 (d, J=3,2 Гц, 2 H), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 5,31 (q, J=7,2 Гц, 1 H), 1,64 (d, J=7,2 Гц, 3 H). | 336,2 [М+Н] | D | ||
| 101 | ЩЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,18 (d, J=8,4 Гц, 2 H), 7,79 (d, J=3,2 Гц, 2 H), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 5,31 (q, J=7,2 Гц, 1 H), 1,64 (d, J=7,2 Гц, 3 H). | 336,2 [М+Н] | D | ||
| 108 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-<A): δ 12,97 (br, 1 H), 8,18-8,13 (m, 2 H), 7,80-7,78 (m, 3 H), 7,37 (t, J=7,2 Гц, 1 H), 5,29 (s, 2 Η), δ 12,97 (br, 1 H), 8,18-8,13 (m, 2 H), 7,80-7,78 (m, 3 H), 7,37 (t, J=7,2 Гц, 1 H), 5,29 (s, 2 H) | 409,9 [М+Н] | D | С | |
| 109 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): δ 13,13 (br, 1 H), 8,37 (d, J=2,4 Гц, 1 H), 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,85 (d, J=9,2 Гц, 1 H), 7,70-7,64 (m, 3 H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 2,992,92 (m, 1 H), 1,28-1,24 (m , 6 H), | 484,1 [М+Н] | В | ||
| 110 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,14 (d, J=8,4 Гц, 1 H),7,84 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 7,47 (d, J 8,0 Гц, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,59 (d, J = 8,2 Гц, 1 H),6,52 (s, 1H), 4,85 (s, 2 H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2 H), 1,51-1,36 (m, 1 H), 1,23-1,17 (m, 6 H). | 465,1 [М+Н] | А | В | А |
- 205 044594
| 111 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,95 (s, 1 Η), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,09 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J=8,4Hz, 1 Η), 7,60 (s,l Η), 7,29 (d, J=8,4 Гц, 1 Η),5,32 (s,2H), 3,06-3,01 (m,l H), 1,27 (d, J=6,8 Гц,6 Η), δ 8,18 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,04 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,50 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 7,19 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 2,98-3,05 (m, 1 H), 1,26 (d, J= 7,2 Гц, 6 H). | 408,0 [М+Н] ,408 [М+Н] ,408,1 [М+Н] | В | с | в |
| 112 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,94 (br, 1 Η), 8,23 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,28 (s, 2 Η), 2,46 (s, 3 Η) | 382,1 [М+Н] | в | ||
| ИЗ | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,208,18 (m, 1 Η), 8,10-8,17 (m, 1 Η), 7,587,55 (m, 1 Η), 7,24-7,23 (m, 1 Η), 4,87 (s, 2 Η), 3,12-3,09 (m, 1 Η), 2,06-2,05 (m, 2 Η), 1,81-1,80 (m, 2 Η), 1,67-1,64 (m, 4 Η), δ 8,20-8,18 (m, 1 Η), 8,10-8,17 (m, 1 Η), 7,58-7,55 (m, 1 Η), 7,24-7,23 (m, 1 Η), 4,87 (s, 2 Η), 3,12-3,09 (m, 1 Η), 2,062,05 (m, 2 Η), 1,81-1,80 (m, 2 Η), 1,671,64 (m, 4 Η), δ 13,21 (s, 1 Η), 8,20 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,62 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,50 (s, 1 Η), 7,29 (dd, 1 Η), 5,16 (s, 2 Η), 3,14 (m, 1 Η), 2,06 (m, 2 Η), 1,80 (m, 2 Η), l,68(m, 4 Η). | 390,0 [М+Н] , 390,2 [М+Н] | в | А |
- 206 044594
| 115 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOx/Q: δ 13,12 (br, 1 Η), 8,21 (d, J=8 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J=8 Гц, 1 Η), 7,64-7,57 (m, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 7,29 (d, J=8 Гц, 1 Η), 5,21 (s, 2 Η), 2,71-2,68 (m, IH) , 1,84-1,82 (m, 4 H), 1,75-1,72 (m, 1 H), 1,54-1,36 (m, 4 H), 1,31-1,23 (m, 1 H) | 404,1 [M+H] | В | C | A |
| 122 | ХНЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,88 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 6,90 (s, 1 Η), 6,64 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 6,31 (s, 1 Η), 4,99 (s, 2 Η), 1,95-1,91 (m, 2 Η), 1,68-1,50 (m, 11 Η) | 433,1 [M+H] | в | ||
| 125 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-l/Q: δ 13,26 (br, 1 Η), 8,43 (d, J=2,0 Гц, 1 Η), 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,20-8,15 (m, 1 Η), 7,817,75 (m, 3 Η), 7,66 (d, J=8,4 Гц 1 Η), 7,56-7,50 (m, 2 Η), 7,41 (t, J =7,2 Гц, 1 Η), 5,23 (s, 2 Η) | 398,1 [M+H] | в | ||
| 130 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-l/Q: δ 13,10 (brs, 1 Η), 8,30 (dd, J=l,6 Гц, 1 Η), 8,20 (dd, J=l,2 Гц, 1 Η), 8,11 (dd, J=l,6 Гц, 1 Η), 7,82-7,79 (m, 1 Η), 7,69-7,67 (m, 1 Η), 7,37-7,29 (m, 2 Η), 5,30 (s, 2 Η). | 332,1 [M+H] | D | ||
| 131 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 12,94 (brs, 1 Η), 8,24 (d, J = 7,2 Гц, IH), 7,91 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 7,80-7,76 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 6,6 Гц, 1 H), 7,43 ( d, J = 8,0 Гц, 1 H), 7,35-7,28 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), | 284,2 [M+H] | D | ||
| 132 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOx/Q: δ 12,47 (s, 1 H), 7,93 (d, J=7,6 Гц, 2 H), 7,57 (d, | 282,3 [M+H] | C |
- 207 044594
| J=6,4 Гц, 2 Η), 7,28 (m, 2 Η), 4,64 (s, 2 Η), 2,57 (s, 6 Η). | |||||
| 133 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 13,02 (br, 1 Η), 8,07 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,597,55 (m, 2 Η), 7,51-7,48 (m, 1 Η) , 5,12 (s, 2 Η), 3,85 (s, 3 Η), 2,63 (s, 3 Η). | 366,1 [М+Н] | С | ||
| 134 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 12,81 (s, 1 Η), 8,02 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,83 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 5,07 (d, J=18,0 Гц, 1 Η), 5,48 (d, J=18,0 Гц, 1 Η), 2,42 (s, 3 Η), 2,38 (s, 3 Η). | 350,1 [М+Н] | в | ||
| 135 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 13,09 (brs, 1 Η), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,647,60 (m, 3 Η), 5,16 (s, 2 Η), 2,66 (d, J=2,4 Гц, 3 Η). | 354,1 [М+Н] | с | ||
| 136 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 12,86 (s, 1 Η), 8,20 (t, J=6,8 Гц, 1 Η), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,81 (t, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,36 (t, J=7,2 Гц, 1 Η), 4,89 (s, 2 Η), 2,73 (s, 6 Η). | 331,3 [М+1] | в | ||
| 137 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 13,16 (br, 1 Η), 8,19 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,39 (s, 1 Η), 7,28-7,24 (m, 1 Η), 5,23 (s, 2 Η), 2,60 (s, 3 Η) | 368,0 [М+Н] | с | ||
| 138 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 8,14 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 6,79 (s, 1 Η), 6,75 | 407,2 [М+Н] | в |
- 208 044594
| (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 6,54 (s, 1 Η), 4,90 (s, 2 Η), 2,96 (d,J=5,6 Гц, 2 Η),0,96 (s, 9 Η) | |||||
| 139 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): δ 13,10 (br, 1 Η), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 6,81 (br, 1 Η), 6,64 (dd, J=9,0 Гц, 1 Η), 6,36 (s, 1 Η), 5,00 (s, 2 Η), 3,49 (m, 1 Η), 1,99 (d, J=13 2 Гц, 1 Η), 1,72 (d, J=11,6 Гц, 1 Η), 1,52-1,63 (m, 2 Η), 1,36 (d, J=13,6 Гц, 1 Η), 0,99-1,16 (m, 3 Η), 1,02 (s, ЗН), 0,94 (s, 3 Η). | 447,2 [M+H] | В | ||
| 140 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,09 (br, 1 Η), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,907,86 (m , 1 Η), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 6,88-6,81 (m, 1 Η), 6,74 (d, J=8,0 Гц, 0,5 Η), 6,64 (d, J=9,2 Гц, 0,5 Η), 6,44 (s, 0,5 Η), 6,40 (s, 0,5 Η), 5,01 (s, 2 Η), 2,07-1,98 (m, 1 Η), 1,74-1,58 (m, 6 Η), 1,49-1,43 (m, 2 Η), 1,23-1,20 (m, 1 Η), 0,94-0,90 (m, 3 Η) | 433,1 [M+H] | в | ||
| 141 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,08 (br, 1 Η), 8,17 (d, J=8,0 Гц, 2 Η), 7,78 (s, 2 Η), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,40 (m, 1 Η), 5,31 (q, J=6,8 Гц, 1 Η), 1,64 (d, J=6,8 Гц, 3 Η). | 336,0 [M+H] | D | ||
| 142 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,09 (s, 1 Η), 8,16 (d, J = 10,0 Гц, IH), 7,90 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 7,56 (d, J = 10,0 Гц, 1 H), 6,94 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 6,70 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 3,92 (d, J =12 Гц, 2 H),3,64-3,58 (m, 1 H), | 421,1 [M+H] | C |
- 209 044594
| 3,44 (t, J =11,6 Гц, 2 Η), 1,93 (d, J =12,4 Гц,2Н), 1,48-1,40 (m, 2 Η). | |||||
| 143 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): δ 8,62 (s, 1 Η), 8,15 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,92 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,56 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,05 ( d, J = 7,2 Гц, 1 Η), 6,70 (d. J =7,6 Гц, 1 Η), 6,52 (s, 1 Η), 5,04 (s, 2 Η), 3,733,71( m, 1 Η), 3,02 (t, J =11,6 Гц, 2 Η), 2,09 (d, J = 10,8 Гц, 2 Η), 1,65-1,57 (m, 2 Η) (2Η является, как предполагают, пиком от воды), 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,26 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,50 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 6,74 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 6,57 (s, 1 Η), 5,06 (s, 2 Η), 3,77-3,83 (m, 1 Η), 3,463,49 (m, 2 Η), 3,17-3,23 (m, 2 Η), 2,282,32 (m, 2 Η), 1,70-1,79 (m, 2 Η). | 420,1 [M+H] | D | ||
| 144 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): δ 8,20 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,14 (d, J = 8,8 Гц, IH), 7,57 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 7,46 (d, J =7,6 Гц, 1 H), 7,31-7,25 (m, 3 H), 7,17 ( t, J = 7,6 Гц, 1 H), 6,89 (t. J =7,2 Гц, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,11-4,06 (m, 2 H), 3,18-3,14 (m, 2H), | 439,3 [M+H] | C | ||
| 145 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,24 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 7,86 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,08-2,99 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 7,2 Гц, 6 H). | 355,1 [M+H] | C |
- 210 044594
| 146 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,188,25 (m, 2 Η), 7,82 (m, 2 Η), 7,62 (m, 2 Η), 7,32-7,38 (m, 2 Η), 5,03 (s, 2 Η) | 321,2 [Μ+Η] | |||
| 147 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,98 (br, 1 Η), 8,21 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,63-7,58 (m, 2 Η), 7,25 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η) , 5,29 (s, 2 Η), 2,67(1, J = 11,2 Гц, 1 Η), 1,83-1,81 (m, 4 Η), 1,75-1,71 (m, 1 Η),1,51-1,25 (m, 5 Η). | 448,0 [Μ+Η] | Α | Β | Α |
| 148 | 1НЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,99 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,51 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 6,75 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 6,56 (s, 1 Η), 5,13 (s, 2 Η), 3,06 (s, 2 Η), 1,02 (s, 9 Η). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,90 (s, 1 Η), 8,15 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,84 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,54 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 6,82-6,74 (m, 2 Η), 6,57 (s, 1 Η) , 5,12 (s, 2 Η), 2,99 (d, J = 6,0 Гц, 2 Η), 0,97 (s, 9 Η). | 453,2 [Μ+Η] , 451,1 [Μ+Η] | Β | ||
| 149 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOWQ: δ 13,19 (br, 1 Η), 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 7,29-7,26 (m, 1 Η), 5,20 (s, 2 Η), 3,86-3,78 (m, IH), 1,34 (d, J=6,8 Гц, 6H) | 396,0 [Μ+Η] | С | ||
| 150 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-r/Q: δ 13,14 (br, 1 Η), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,01 (m, 3 Η), 6,71 (dd, J=9,0 Гц, 1 Η), 6,55 (m, 3 Η), 5,06 (s, 2 Η), 3,41 (m, 4 Η), | 482,2 [Μ+Η] | С |
- 211 044594
| 3,28 (t, J=6,8 Гц, 2 Η), 3,28 (t, J=8,0 Гц, 2 Η). | |||||
| 151 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): δ 13,16 (s, 1 Η), 8,23-8,27 (m, 2 Η), 7,89 (s, 1 Η), 7,71-7,58(m, 4 Η), 7,44 (t, J= 7,6 Гц, 1 Η), 7,29 (d, J= 7,2 Гц, 1 Η), 5,35 (s, 2 Η), 2,43 (s, 3 Η)., δ 13,15 (s, 1 Η), 8,27-8,23 (m, 2 Η), 7,89(s, 1 Η), 7,71-7,64 (m, 3 Η), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,44 (t, J=7,6 Гц, 1 Η), 7,29 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 5,35 (s, 2 Η), 2,42 (s, 3 Η). | 412,1 [М+Н] | В | в | А |
| 152 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): δ 13,37 (s, 1 Η), 8,26-8,22 (m, 2 Η), 7,95 (s, 1 Η), 7,72-7,64 (m, 4 Η), 7,61-7,55 (m, 1 Η), 7,33-7,29 (m, 1 Η), 5,26 (s, 2 Η). | 416,1 [М+Н] | в | В | |
| 153 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): δ 8,21 (d, J=8,0 Гц, 2 Η),7,96 (s, 1 Η), 7,82 (m, 2 Η), 7,57 (m, 2 Η), 7,34 (m, 2 Η), 4,88 (s, 2 Η), | 416,2 [М+Н] | в | ||
| 154 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): δ 8,21 (d, J = 8,0 Гц, 2 Η), 7,97 (s, 1 Η), 7,69 (d, J = 8,0 Гц, 2 Η), 7,55-7,60 (m, 2 Η), 7,34 (d, J = 8,0 Гц, 2 Η), 4,84 (s, 2 Η), 2,38 (s, 3 Η). | 412,2 [М+Н] | с | ||
| 155 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): δ 8,228,26 (m, 2 Η), 7,96 (s, 1 Η), 7,92 (s, 1 Η), 7,77 (d, J= 7,2 Гц, 1 Η), 7,62-7,70 (m, 2 Η), 7,52-7,58 (m, 2 Η), 5,22 (s, 2 Η). | 430,0 [М-1] | с | ||
| 156 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,22 (dd, J=8,0 Гц, J=5,l Гц, 2 Η), 8,00 (s, 1 | 432,0 [М+Н] | с | А |
- 212 044594
| Η), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 2 Η), 7,55-7,61 (m, 4 Η), 4,83 (s, 2 Η), | |||||
| 157 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,21 (s, 1 Η), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,57 (s, 1 Η), 7,45-7,49 (m, 1 Η), 6,41 (s, 1 Η), 5,22 (s, 2 Η), 2,23-2,28 (m, 4 Η), 1,40 (t, 2 Η), 0,99 (s, 6 Η). | 430,1 [М+Н] | в | ||
| 158 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,12 (s, 1 Η), 8,21 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,49 (s, 1 Η), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,22 (s, 2 Η), 2,88 (t, 1 Η), 1,80-1,83 (m, 1 Η), 1,57-1,64 (m, 2 Η), 1,33-1,52 (m, 4 Η), 1,17-1,24 (m, 1 Η), 1,02 (s, 3 Η), 0,96 (s, ЗН). | 432,1 [М+Н] | А | ||
| 159 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,15 (s, 1 Η), 8,21 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,65-7,59 (m, 2 Η), 7,51 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 6,45-6,40 (m, 1 h), 5,24 (s, 2 H), 2,48-2,43 (m, 2 H), 2,082,02 (m, 2 H), 1,52 (t, J = 6,0 Гц, 2 H), 0,97 (s, 6 H). | 430,2 [М+Н] | В | в | А |
| 160 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,13 (s, 1 Η), 8,21 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,51 (s, 1 Η), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,22 (s, 2 Η), 2,63-2,54 (m, 1 Η), 1,721,62 (m, 4 Η), 1,52-1,44 (m, 2 Η), 1,411,30 (m, 2 Η)), 1,00 (s, 3 Η), 0,96 (s, 3 Η). | 432,2 [М+Н] | в |
- 213 044594
| 161 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,278,22(m, 2 Η), 8,13 (s, 1 Η), 8,10 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,04 (s, 1 H),7,83(d,J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,77 (t, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,69 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,61 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 5,06 (s,2H). | 466,1 [М+Н] | в | ||
| 162 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSOX6): δ 8,32 (s, 1 Η), 8,28 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,23 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,16 (d,J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,08-7,99 (m, 2 Η), 7,63 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,59 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 5,12 (s, 2 Η). | 433,0 [М+Н] | с | ||
| 163 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6): δ 13,14 (s, 1 Η), 8,26-8,22 (m, 2 Η), 7,92 (s, 1 Η), 7,73-7,65 (m, 3 Η), 7,61-7,57 (m, 1 Η), 7,46 (t, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,37 (s, 2 Η), 2,31 (s, 3 Η). | 430,1 [М+Н] | в | ||
| 164 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-X): δ 13,15 (s, 1 Η), 8,26-8,23 (m, 2 Η), 7,95-7,91 (m, 2 Η), 7,73-7,70 (m, 2 Η), 7,67 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 2,41 (s, ЗН). | 446,0 [М+Н] | в | ||
| 165 | XH ЯМР (400 МГц, DMSOX6): δ 8,37 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,23 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,09 (s, IH), 7,69-7,72 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H) | 390,1 [М+Н] | D | ||
| 166 | ^ЯМР (400 МГц, DMSO4): δ 8,26 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,19 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,97 (s, 1 Η), 7,59 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,45 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,14 (t, J = 15,2 Гц, 1 Η), 4,90 (s, 1 Η). | 372,3 [М+Н] | D |
- 214 044594
| 167 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/Q: δ 8,37 (d,J=8,8 Гц, 1 Η), 8,32 (d,J=8,8 Гц, 1 Η), 7,57-7,74 (m, 3 Η), 5,11-5,35 (m, 2 Η). | 488,0 [M+H] | D | ||
| 168 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,28 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,17 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,86 (s, 1 Η), 7,58 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,6 Гц, 1 Η), 5,15 (s, 2 Η), 1,25 (s, 6 Η). | 402,0 [Μ+Ν а] | C | ||
| 169 | Ή ЯМР (400 МГц, DM SOW): δ 12,84 (brs, 1 Η), 8,13-8,08 (m, 2 Η) , 7,76 (d, J=8,4Hz, 1 Η ), 7,60 (s, 1 Η), 7,29-7,27 (m, 1 Η), 5,29 (s, 2 Η), 3,06-3,03 (m, 1 Η), 1,28-1,17 (m, 6 Η). | 354,0 [M+H] | В | ||
| 170 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOW): δ 13,23 (s, 1 Η), 8,14-8,08 (m, 2 Η), 7,76 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,51 (s, 1 Η), 7,29 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,17 (s, 2 Η), 3,10-3,01 (m, 1 Η), 1,27 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η). | 408,1 [M+H] | В | ||
| 171 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,33 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,70 (s, 1 Η), 7,49 (s, 1 Η), 7,33 (dd, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 5,97 (q, J=7,2 Гц, 1 Η), 2,54 (s, 3 Η),1,86 (d, J=7,2 Гц, 3 Η). | 316,2 [M+H] | D | ||
| 172 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOW): δ 12,86 (br, 1 Η), 8,10 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,677,58 (m, 3 Η), 7,28 (d, J = 7,2 Гц, 1 Η) , 5,23 (s, 2 Η), 4,01-3,98 (m, 1 Η), 1,821,73 (m, 5 Η), 1,42-1,40 (m, 4 Η),1,301,25 (m, 1 Η). | 448,0 [M+H] | A | В |
- 215 044594
| 173 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,15 (s, 1 Η), 8,35 (m, 1 Η), 8,20 (dd, 1 Η), 7,81 (m, 1 Η), 7,67 ( d, J=8,4, 1 Η), 7,39 ( m, 2 Η), 5,30 (s, 2 Η) | 352,2 [M+H] | D | ||
| 174 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,17 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,56 (m, 2 Η), 7,29 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 3,96 (s, 3 Η), 3,10 (m, 1 Η), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6 Η). | 320,2 [M+H] | D | ||
| 175 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,16 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,86 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,22 (d, J = 6,0 Гц, 1 Η), 6,58 (dd, J = 8,8 Гц, 1 Η), 6,38 (s, 1 Η) , 5,04 (s, 2 Η), 4,02-3,94 (m, 1 Η), 2,42-2,36 (m, 2 Η), 1,92-1,85 (m, 2 Η), 1,78-1,72 (m, 2 Η). | 435,1 [M+H] | В | ||
| 176 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 12,98 (s, 1 Η), 8,22 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,68-7,60 (m, 2 Η), 7,477,31 (m, 1 Η), 5,31 (s, 2 Η), 1,35 (s, 9 Η). | 422,1 [M+H] | В | В | А |
| 177 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,238,26 (m, 2 Η), 8,03 (s, 1 Η), 7,83-7,83 (m, 2 Η), 7,64-7,70 (m, 2 Η), 7,53-7,57 (m, 2 Η), 7,46-7,50 (m, 1 Η), 5,42 (s, 2 Η). | 441,8 [M+H] | В | С | В |
| 178 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,30 (s, 1 Η), 8,24 (dd, 1 Η), 8,07 ( d, J=8,8, 1 Η), 7,82 (m, 1 Η), 7,61 ( d, J=8,8, 1 H), 7,45 ( d, J=8,8, 1 H), 7,31 (t, J=7,2, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H). | 318,3 [M+H] | D | D |
- 216 044594
| 179 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,41 (s, 1 Η), 8,32 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,70 (m, 2 Η), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 6,06 (br, 1 Η), 2,49 (s, 3 Η), 1,73 (d, J=6,8 Гц, 3 Η). | 316,1 [М+Н] | С | ||
| 180 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,41 (s, 1 Η), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,70 (m, 2 Η), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 6,05 (m, 1 Η), 2,49 (s, 3 Η), 1,73 (d, J=7,2 Гц, 3 Η). | 316,1 [М+Н] | в | ||
| 181 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,21 (s, 1 Η), 9,14 (s, 1 Η), 8,19 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,59 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,36 (t, J =8,0 Гц, 2 Η), 7,27 ( d, J =8,0 Гц, 2 Η), 7,07-6,99 (m, 3 Η), 4,98 (s, 2 Η). | 413,2 [М+Н] | А | в | А |
| 182 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,25 (br, 1 Η), 8,21-8,24 (m, 2 Η), 8,09 (s, 1 Η), 7,84 (d, J = 7,2 Гц, 2 Η), 7,64 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 6,95 (d, J = 2,4 Гц, 1 Η), 5,27 (s, 2 Η). | 388,3 [М+Н] | С | ||
| 183 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOA): δ 13,07 (s, 1 Η), 8,45 (s, 1 Η), 8,16-8,22 (m, 2 Η), 7,90 (s, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η), 7,64-7,67 (m, 2 Η), 7,14 (s, 1Η), 5,36 (s, 2 Η). | 388,2 [М+Н] | в | в | |
| 184 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13,20 (br, 1 Η), 8,22 (t, J = 8,8 Гц, 2 Η), 8,02 (s, 1 Η), 7,81-7,84 (m, 2 Η), 7,64 (d, J = 8,4 | 402,3 [М+Н] | D |
- 217 044594
| Гц, 1 Η), 6,92 (d, J = 2,4 Гц, 1 Η), 5,26 (s, 2 Η), 3,94 (s, 3 Η). | |||||
| 186 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,23 (br, 1 Η), 8,21 (q, J =4,4 Гц, 2 Η), 7,92 (m, 2 Η), 7,73 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,65 ( d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,29 ( d, J =3,2 Гц, 1 Η), 6,71 ( q, J =1,6 Гц, 1 Η), 5,25 (s, 2 Η) | 388,1 [М+Н] | В | ||
| 187 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,31 (s, 1 Η), 8,30 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,278,21 (m, 2 Η), 8,09-8,05 (m , 1 Η), 8,007,95 (m , 1 Η), 7,94 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,68 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,26 (s, 2 Η). | 405,2 [М+Н] | с | ||
| 188 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-cA): δ 13,27 (br, 1 Η), 8,36 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,25 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,16 (s, 1 Η), 7,707,83 (m, 4 Η), 5,29 (s, 2 Η), 3,94 (s, 3 Η). | 402,3 [М+Н] | D | ||
| 189 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-rA): δ 13,17 (s, 1 Η), 8,88 (m, 2 Η), 8,33 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,24 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,13 (s, 1 Η), 8,10 ( m, 2 Η), 7,85 (d. J =8,4 Гц, 1 Η), 7,69 (d, J =8,4 Гц, 2 Η), 5,40 (s, 1 Η) | 399,1 [М+Н] | С | ||
| 190 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 9,01 (s, 1 Η), 8,66 (d, J = 4,8 Гц, 1 Η), 8,26-8,20 (m, 3 Η), 8,07 (s, 1 Η), 7,66 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,59-7,54 (m, 2 Η), 4,90 (s, 2 Η). | 399,1 [М+Н] | D | ||
| 191 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,19 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J =8 Гц, 1 Η), 7,71 (s, 1 Η), 7,54 (d, Л = 8,8 Гц, 1 Н), 7,30 (d, J = 8,4 Гц, 1 Н), 5,43 (d, J =4,4 | 366,3 [М+Н] | D |
- 218 044594
| Гц, 1 Η), 4,89 (s, 2 Η), 4,82-4,85 (m, 1 Η), 1,36 (d, J =6,4 Гц, 3 Η), | |||||
| 192 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76): δ 13,02 (brs, 1 Η), 8,41 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,65-7,62 (m, 2 Η), 7,30 ( d, J =7,6 Гц, 1 Η), 5,05 (brs, 2 Η), 3,07-3,03 (m, 1 Η), 1,26 ( d, J =6,8 Гц, 6 Η). | 398,2 [M+H] | В | В | С |
| 193 | Ή ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 8,03-7,94 (m, 2 Η), 7,37 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,18 (d, J = 18,0 Гц, 1 Η), 4,46 (d, J = 18,0 Гц, 1 Η), 3,30-3,21 (m, 1 Η), 2,53 (s, 3 Η), 1,30 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 1,22 (d, J = 6,8 Гц, 3 Η). | 378,1 [M+H] | В | D | |
| 194 | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,17 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,74-7,72 (m, 1 Η), 7,63-7,76 (m, 1 Η), 7,54-7,52 (m, 1 Η), 5,35 (s, 2 Η), 3,083,06 (m, 1 Η), 1,34 (d, J =7,2 Гц, 6 Η), | 456,0 [M+H] | с | ||
| 195 | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,26 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,07-7,93 (m, 2 Η),7,49 (s, 1 Η), 7,30 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,10 (s, 2 Η), 3,13-3,04 (m, IH), 1,34 (d, J = 6,4 Гц, 6H). | 456,2 [M+H] | D | ||
| 196 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76): δ 13,00 (br, 1 H), 8,20 (d, J =8,4 Гц, 1 H), 8,04 (d, J =8,4 Гц, 1 H), 7,63 ( d, J =8,4 Гц, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,23 ( d, J =8,4 Гц, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 2,60 (s, 3 H) | 412,0 [M+H] | В |
- 219 044594
| 197 | ХНЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,33 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,29-8,24 (m, 1 Η), 7,877,81 (m, 1 Η), 7,59-7,52 (m, 2 Η), 7,41 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 5,53 (s, 2 Η), 5,18 (s, 1 Η). | 312,1 [M+H] | D | D | |
| 198 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,16 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,94 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,56 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 6,94 (dd, Л = 9,2 Гц, J2= 1,2 Гц, 1 Η), 6,87 (s, 1 Η), 5,23 (s, 2 Η), 3,46 (s, 4 Η), 1,61 (s, 6 Η) | 448,8 [M+H] | C | C | |
| 201 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-tifc): δ 12,88 (s, 1 Η), 8,16 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 7,95 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 6,64 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 6,46 (s, 1 Η), 5,20 (s, 2 Η), 3,38 (s, 4 Η), 2,00 (s, 4 Η) | 435,0 [M+H] | C | ||
| 202 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Jd): δ 8,16 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,94 (d,J=8,8 Гц, 1 Η), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 6,65 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 6,46 (s, 1 Η), 5,10 (s,2 Η), 4,07 (d, J =4,8 Гц, 1 Η), 3,48-3,46 (m, 2 Η), 2,07-2,01 (m, 3 Η), 1,73 (s,lH), 1,15 (d, J=4,8 Гц,ЗН) | 451,0 [M+H] | В | ||
| 203 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,168,14 (m, 1 Η), 7,94-7,92 (m, 1 Η), 7,557,52 (m, 1 Η), 6,64 (s, 1 Η), 6,46 (s, 1 Η), 5,12 (s,2 Η), 4,07 (d, J =3,6 Гц, 1 Η), 3,493,44 (m, 2 Η), 2,11-1,97 (m, 3 Η),1,71 (s,lH), 1,15 (s, ЗН) | 451,0 [M+H] | В | ||
| 204 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-<A): δ 13,19 (s, 1 Η), 8,17 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,49-7,41 (m, 3 Η), 5,16 | 374,4 [M+H] | A | В | A |
- 220 044594
| (s, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 1,36 (s, 9 Η)., δ 13,41 (s, 1 Η), 8,17 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,49-7,42 (m, 3 Η), 5,16 (s, 2 Η), 3,76 (s, 3 Η), 1,36 (s, 9 Η). | , 374,3 [M+H] | ||||
| 205 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOX): δ 12,07 (s, 1 Η), 8,17-8,20 (m, 1 Η), 7,93 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,84 (t, J = 7,2 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J =8,8 Гц, 2 Η), 7,39 (t, J =7,6 Гц, 1 Η), 4,66 (t, J =7,2 Гц, 2 Η), 1,89 (t, J =7,0 Гц, 2 Η), 1,55 (t, J =7,2 Гц, 2 Η) | 350,1 [M+H] | D | ||
| 206 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOX): δ 13,08 (br, 1 Η), 9,10 (s, 1 Η), 8,20 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,02 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,58 ( d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,36 (t, J =7,6 Гц, 2 Η), 7,26 ( d, J =8,0 Гц, 2 Η),7,05 (d, J =10,0 Гц, 2 Η), 6,98 ( d, J =9,2 Гц, 1 Η), 5,04 (s, 2 Η). | 457,1 [M+H] | В | A | |
| 207 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,20 (brs, 1 Η), 9,08 (s, 1 Η), 8,08-8,01 (m, 2 Η), 7,41-7,34 (m, 3 Η), 7,28-7,27 ( m, 2 Η), 7,06-6,96 (m, 3 Η), 4,93 ( s, 2 Η), 3,73 (s, 3 Η)., δ 9,09 (brs, 1 Η), 8,07-8,01 (m, 2 Η), 7,37-7,31 (m, 3 Η), 7,26-7,24 (m, 2 Η), 7,06 (s, 1 Η), 7,02-6,98 (m, 2 Η), 4,89 (brs, 2 Η), 3,74 (s, 3 Η). | 409,2 [M+H] | A | В | A |
| 209 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): δ 13,16 (br, 1 Η), 8,24-8,17 (m, 2 Η), 7,72 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,52 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,72 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,30 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 5,52 (s, 2 Η) | 292,1 [M-l] | D |
- 221 044594
| 210 | 'НЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): 513,11 (s, 1 Η), 8,15-8,07 (m, 2 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,41 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,20 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,51 (s, 2 Η), 3,12-3,02 (m, 1 Η), 1,30 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η) | 334,2 [М-1] | В | ||
| 212 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 12,96 (brs, 1 Η), 8,25-8,19 (m, 2 Η),7,84-7,77 (m, 2 Η), 7,57 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,37 (t, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,41 (s, 2 Η), 2,33 (s, 3 Η) | 334,1 [М+Н] | с | D | С |
| 213 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-rb): δ 13,21 (br, 1 Η), 8,21 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,58 (s, 1 Η), 7,47 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 6,34 (s, 1 Η), 5,21 (s, 2 Η), 4,75 (s, 1 Η), 4,02 (s, 1 Η), 2,10 (m, 2 Η), 1,89 (m, 2 Η), 1,65 (m, 2 Η) | 418,2 [М+Н] | с | В | |
| 214 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-rb): δ 13,20 (br, 1 Η), 8,22 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,12 (d, J =8,0 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,47 (s, 1 Η), 7,29 (d, J =8,0 Гц, 1 Η), 5,18 (s, 2 Η), 4,40 (s, 1 Η), 3,92 (s, 1 Η), 2,69 (m, 1 Η), 1,90 (m, 2 Η), 1,77 (m, 2 Η), 1,57 (m, 4 Η) | 420,1 [М+Н] | в | ||
| 215 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 12,98 (s, 1 Η), 8,22 (d, J =7,6 Гц, 1 Η), 8,12 (d, J =7,6 Гц, 1 Η), 7,67 (s, 1 Η), 7,54 (d, J =7,6 Гц, 1 Η), 7,44 (d, J =7,6 Гц, 1 Η), 5,39 (s, 2 Η), 2,34 (s, 3 Η), 1,36 (s, 9 Η) | 390,2 [М+Н] | А | А | А |
| 216 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-rb): δ 13,24 (s, 1 Η), 10,36 (s, 1 Η), 8,60 (d, J=4,8 Гц, 2 Η), 8,42 (s, 1 Η), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), | 415,1 [М+Н] | В | В | А |
- 222 044594
| 8,11 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,03 (t, J=4,4 Гц, 1 Η), 5,06 (s, 2 Η). | |||||
| 217 | Ή ЯМР (400 МГц, DM SOY): δ 13,27 (s, 1 Η), 10,22 (s, 1 Η), 8,37 (s, 1 Η), 8,27 (d, J=l,2 Гц, 1 Η), 8,21-8,25 (m, 2 Η), 8,14 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J=2,4 Гц, 1 Η), 7,62 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,57-7,59 (dd, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, IH), 5,06 (s, 2 H). | 415,1 [M+H] | В | C | А |
| 218 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO Y): δ 9,09 (s, 1 H), 8,21-8,19 (m, 1 H), 8,05-8,03 (m, 1 H), 7,60-7,58 (m, 1 H), 7,29 (d, J =3,2 Гц, 2 H), 7,20 (s, 2 H), 6,94 (s, 2 H), 4,96 (s,2 H). | 431,1 [M+H] | A | В | А |
| 219 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): δ 13,19 (brs, 1 Η), 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,47-7,44 (m, 3 Η), 6,45 (s, 1 Η), 5,17 (s, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 2,462,45 (m, 2 Η), 2,25-2,24 (m, 2 Η), 1,771,75 (m, 2 Η), 1,66-1,64 (m, 2 Η). | 398,2 [M+H] | A | В | А |
| 220 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): δ 13,14 (brs, 1 Η), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,43 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,40 (s, 1 Η), 7,27 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,13 (s, 2 Η), 3,76 (s, 3 Η), 2,73-2,67 (m, 1 Η), 1,84-1,82 (m, 4 Η), 1,75-1,72 (m, 1 Η),1,55-1,31 (m, 4 Η), 1,28-1,25 (m, 1 Η). | 400,3 [M+H] | A | в | В |
| 221 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): δ 13,20 (s, IH), 8,90 (d, J =4,0 Гц, 1 H), 8,21-8,18 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,61-7,40 (m, 3 H), | 449,1 [M+H] | A | в |
- 223 044594
| 7,13-7,10 (m, 1 Η), 6,85 (s,l Η), 6,77-6,76 (m, 1 Η), 4,94 (s,2 Η). | |||||
| 223 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 13,13 (br, 1 Η), 9,82 (s, 1 Η), 8,22 (t, J =8,8 Гц, 2 Η), 7,80 (s, 1 Η), 7,65 (m, 4 Η), 6,92 (d, J =8,4 Гц, 2 Η), 5,31 (s, 2 Η) | 414,1 [М+Н] | В | В | А |
| 224 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 13,22 (br, 1 Η), 8,16 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,45 (m, 3 Η), 5,24 (s, 2 Η), 3,92 (q, J =6,8 Гц, 2 Η), 1,36 (m, 12 Η) | 388,3 [М+Н] | в | ||
| 225 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 12,96 (br, 1 Η), 8,16 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,66 (s, 1 Η), 7,45 (m, 2 Η), 5,54 (s, 2 Η), 4,50 (m, 1 Η), 1,36 (s, 9 Η), 1,23 (d, J =6,0 Гц, 6 Η) | 402,4 [М+1] | А | В | |
| 226 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J0 δ 8,76 (br, 1 Η), 8,74 (br, 1 Η), 8,24 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,48 (d, J = 5,2 Гц, 1 Η), 7,39 (s, 1 Η), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,10 (s, 2 Η), 3,74 (s, 3 Η), 3,44-3,41 (m, 2 Η), 3,10-3,01 (m, 3 Η), 2,03-1,99 (m, 2 Η), 1,92-1,36 (m, 2 Η). | 401,3 [М+1] | С | ||
| 227 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): δ 8,98 (brs, 1 Η), 8,61 (brs, 1 Η), 8,22 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,50 (s, 1 Η), 7,46 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,33 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,14 (s, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 3,56-3,55 (m, 1 Η), 3,22-3,10 (m, 3 Η), 2,96-2,91 (m, 1 Η), 1,96-1,94 (m, 2 Η), 1,83-1,80 (m, 2 Η). | 401,2 [М+1] | D |
- 224 044594
| 228 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76): δ 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,03 (d, J=8,4 Гц,1 Η), 7,64 (s,l Η), 7,43 (d, J= 8,8Hz, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 4,60-4,56 (m, 1 H), 2,27-2,15 (m, 4 H), 1,68-1,66 (m, 1 H), 1,41-1,40 (m,l H), 1,36 (s,9 H). | 414,2 [M+l] | В | ||
| 229 | ХНЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,26 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 8,20 (d, J = 8 Гц, 1 H), 7,74 (t, J = 7,2 Гц, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 7,30 (t, J = 7,2 Гц, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 3,46 (s, 3 H). | 332,2 [M+l] | D | ||
| 231 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76):5 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 8,04 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H),3,19-3,15 (m, 2 H), 1,33 (t, J=7,2, 3 H). | 378,1 [M+l] | В | A | |
| 232 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-бД): δ 13,21 (s, 1 Η), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,03 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,44 ((d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,36 (s, 1 Η), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,13 (s, 2 Η), 3,84-3,78 (m, IH), 3,76 (s, 3 H), 1,34 (d, J=6,4 Гц, 6H). | 392,3 [M+l] | C | A | |
| 233 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO4): δ 8,10 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,03 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,44 (d, J=8,8 Гц,1 Η), 7,34 (s, 1 Η), 7,24 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,10 (s, 2 Η), 3,76 (s,3 Η), 3,56 (m, 1 Η), 2,02 (m, 2 Η), 1,74 (m, 2 Η), 1,60 (m, IH), 1,42 (m, 4 H), 1,27 (m, IH). | 432,4 [M+l] | A |
- 225 044594
| 234 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6):5 8,21 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,13 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,37 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,29 (s, 1 Η), 7,21 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,06 (s, 2 Η), 3,86 (s, 3 Η), 2,65 (s, 3 Η). | 364,2 [M+1] | в | A | |
| 235 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6):5 13,16(s, 1 H), 9,44(s, 1 H), 8,97(s, 1 Η), 8,06 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,02 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,40 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,12 (t, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,01 (d, J = 8,8Hz, 1 H),6,94 (s, 1 H) , 6,72 (d, J = 9,2 Гц, 1 H),6,66 (s, 1 H),6,45 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,73(s, 3 H). | 425,2 [M+1] | A | A | |
| 236 | 'НЯМР (400 МГц, DMSO-t/6):5 13,16 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Гц, 2 H), 7,38 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Гц, 2 H), 6,83-6,77 (m, 3 H), 6,71 (s, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H). | 425,2 [M+1] | A | ||
| 238 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6):5 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 762 (m, 3 H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,43 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 7,28 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,78 (s, 3H), 2,42 (s, 3 H). | 408,3 [M+1] | A | ||
| 240 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 13,06 (s, 1 Η), 8,47 (s, 1 Η), 8,10 (s, 1 Η), 7,94 (s, 1 Η), 7,46 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,417,37 (m, 1 Η), 5,23 (s, 2 Η), 3,11-3,00 (m, IH), 1,30 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η) | 334,1 [M-l] | В |
- 226 044594
| 243 | ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,54 (d, J= 5,6 Гц, 1 Η), 8,40 (dd, J= 1,6 Гц, 8,0 Гц, 1 Η), 8,30 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 8,17 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 8,09 (d, J= 5,6 Гц, 1 Η), 7,83 (t, J= 8,0 Гц, 1 Η), 7,57-7,45 (m, 4 Η), 7,36 (t, J= 7,6 Гц, 1 Η), 6,35 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 4,01 (d, J= 15,2 Гц, 1 Η), 3,84 (d, J= 15,2 Гц, 1 Η), | 431,3 [M+1] | В | c | |
| 244 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,19 (s, 1 Η), 8,24 (dd, J=l,6 Гц, 8,0 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,84-7,80 (m, 1 Η), 7,59 (d, J=8,8Hz,l H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 3,92 (q, J=6,8Hz, 2 H), 1,38 (t, J=6,8Hz, 3 H). | 332,1 [M+1] | c | в | |
| 245 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,14 (s, 1 Η), 8,17 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,46-7,39 (m, 2 Η), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,14 (s, 2 Η), 3,76 (s, 3 Η), 3,12-3,02 (m, 1 Η), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 6 Η). | 360,3 [M+1] | в | ||
| 246 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,97 (s, 1 Η), 8,24-8,21 (m, 1 Η), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,80-7,78 (m, 2 Η), 7,47 (d, J=8,4Hz,l Η), 7,37-7,33 (m, 1 Η), 5,51 (s, 2 Η), 4,48-4,45 (m, 1 Η), 1,23 (d, J=6,4 Гц, 6 Η). | 346,3 [M+1] | c | ||
| 247 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,00 (s, 1 Η), 8,24-8,22 (m, 1 Η), 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,81-7,79 (m, 2 Η), 7,46 (d, J=8,4Hz,l Η), 7,38-7,36 (m, 1 Η), 5,49 (s, 2 Η), 4,58-4,55 (m, 1 Η), 2,50-2,15 (m, 4 | 358,3 [M+1] | c |
- 227 044594
| Η) ,1,68-1,65 (m, 1 Η), 1,40-1,37 (m, 1 Η). | |||||
| 248 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,04 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,81 (d, J=10,4 Гц, 1 Η), 7,54 (d, J=6,0 Гц,1 Η), 7,44 (d, J=9,6 Гц, 1 Η), 5,11 (s, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 6 Η). | 378,3 [М+1] | D | ||
| 249 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,43 (d, >8,4Гц, 1 Η), 8,14 (s, 1 Η),8,07 (d, J=8,8 Гц,1 Η), 7,81 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 5,14 (s, 2 Η), 3,79 (s, 3 Η), 3,34 (s, 3 Η). | 396,0 [М+1] | D | ||
| 250 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 9,01 (s, 1 Η), 8,06-8,00 (m, 2 Η), 7,38 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,29-7,26 (m, 2 Η), 7,19-7,14 (m, 2 Η), 6,93-6,91 (m, 2 Η), 4,88 (s, 2 Η), 3,73 (s, 3 Η). | 427,2 [М+1] | А | А | |
| 251 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 9,14 (s, 1 Η), 8,07-8,01 (m, 2 Η), 7,34-7,30 (m, 3 Η), 7,25-7,23 (m, 2 Η), 7,11 (s, 1 Η), 6,96 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 4,81 (s, 2 Η), 3,75 (s, ЗН). | 443,2 [М+1] | В | А | |
| 252 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,50 (s, 1 Η), 7,31-7,37 (m, 2 Η), 6,49 (s, 1 Η), 4,99 (s, 2 Η), 4,48 (s, 2 Η), 3,79 (s, 3 Η), 3,74 (s, 2 Η), 2,28 (s, 2 Η).. | 400,3 [М+1] | В | ||
| 253 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,14 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,50 (s, 1 Η), 7,39 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,25 | 402,3 [М+1] | В | В |
- 228 044594
| (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 5,07 (s, 2 Η), 3,85 (d, J= 11,2 Гц, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η), 3,60 (t, J= 6,8 Гц, 2 H), 2,90-2,95 (m, 1 H), 1,74-1,81 (m, 2H), l,64(s, 2H). | |||||
| 254 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSO4): δ 8,18 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 8,06 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,51-7,44 (m, 3 H), 6,55 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,86-3,84 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,50 (s, 2 H). | 400,4 [М+1] | В | ||
| 255 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO4): δ 8,17 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,45 (s, 1 Η), 7,40 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,26 (d, 8,4 Гц, 1 Η), 5,03 (s, 2 Η), 3,96-3,94 (m, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 3,47-3,41 (m, 2 Η), 2,94-2,90 (m, 1 Η), 1,73-1,71 (m, 4 Η) | 402,4 [М+1] | в | ||
| 256 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 8,32(d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,23 (dd, J=l,6 Гц, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,71 (t, J=7,2 Гц,1 Η), 7,58-7,49 (m, 5 Η), 7,39-7,31 (m, 3 Η), 4,46 (s, 2 Η). | 364,3 [М+1] | с | в | |
| 257 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 9,78 (s, 1 Η), 9,21 (s, 1 Η), 8,20 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J=9,2 Гц, IH), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 7,29 (t, J=8,0 Гц, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,05-7,02 (m, 3 H), 6,89 (d, J=9,6 Гц, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 3,03 (s, 3H). | 506,0 [М+1] | в | А | |
| 258 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-i/б): δ 10,68 ( br. 1 Η), 8,28 (s, 1 Η), 8,19 (d, J = 8,8 Гц. 1 Η), 8,13 (s, 1 Η), 8,05 (d. J = 8,8 Гц. 1 Η), 7,98 (s, 1 Η), 766 ( d, J = 8,4 Гц. 1 Η), 7,53 (d. J = 8,8 Гц, 1 Η), 4,81 (s, 2 Η). | 451,2 [М+1] | в |
- 229 044594
| 259 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,00 (s, 1 Η), 9,04 (s, 1 Η), 8,20(d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 8,02 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,27-7,30 (m, 2 Η), 7,19 (t, J=8,8 Гц, 2 Η), 7,01 (s, 1 Η), 6,92 (d, J=8,8 Гц, ΙΗ), 5,01 (s, 2H), 2,28 (s, 3H) | 443,2 [М+1] | А | ||
| 260 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,96 (s, , 1 Η), 8,24 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 8,13 (d,J=8,4 Гц, 1 Η), 7,64 (s, 1 Η),7,57 (d, J=8,4, 1 H), 7,46 (dd, J=l,2 Гц ,8,4 Гц, 1 Η), 5,33 (s, 2 Η), 2,77-2,75 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,93 (t, J=7,2, 3H) | 404,1 [М+1] | А | ||
| 261 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 8,16 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,30-7,23 (m, 2 Η), 5,04 (br, 2 Η), 3,75 (s, 3 Η), 3,04-2,95 (m, 1 Η), 1,26 (d, J=7,2 Гц, 6 Η) | 491,2 [М+1] | В | В | |
| 262 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,18 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,47-7,43 (m, 2 Η), 7,40 (s, 1 Η), 5,12 (s, 2 Η), 3,74 (s, 3 Η), 3,28 (s, 3 Η), 1,36 (s, 9 Η). | 451,3 [М+1] | В | А | |
| 263 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,3 (br, 1 Η), 10,1 (s, 1 Η), 8,38 (s, 1 Η), 8,23-8,04 (m, 5 Η), 7,64 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,44 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 5,04 (s, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η). | 411,3 [М+1] | В | А | |
| 264 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,11 (br, 1 Η), 8,21 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,63 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,50 (s, 1 Η), 7,29 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 5,20 | 418,2 [М-1] | А |
- 230 044594
| (s, 2 Η), 4,61 (d, J=4,4 Гц, 1 Η), 3,48 (m, 1 Η), 2,63 (m, 1 Η), 1,96 (m, 2 Η), 1,82 (m, 2 Η), 1,55 (m, 2 Η), 1,34 (m, 2 Η) | |||||
| 265 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 8,24-8,21 (m, 1 Η), 8,09 (d, J=9,2 Гц, 1 Η), 7,787,74 (m, 1 Η), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,33-7,22 (m, 1 Η), 7,21 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 5,00 (s, 2 Η), 3,97 (s, 3 Η), 3,72 (s, 3 Η). | 314,3 [М+1] | D | ||
| 266 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,20 (s, 1 Η), 9,22 (s, 1 Η), 8,10 (d, J=8,8 Гц,1 Η), 8,02 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,41 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,35-7,34 (m, 4 Η), 7,05-7,02 (m, 1 Η), 6,97 (s, 1 Η), 4,96 (s, 2 Η), 3,74 (s, 3 Η). | 493,3 [М+1] | А | А | |
| 267 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSOY): δ 8,63 (s, 1 Н), 8,06-8,061(m, 2 Η), 7,53-7,50 (m, 2 Η), 7,35-7,31 (m, 2 Η), 7,13-7,11 (m, 2 Η), 6,91 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 4,81 (s, 2 Η), 3,75 (s, 3 Η) | 443,3 [М+1] | А | А | |
| 268 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSOY): δ 8,29 (s, 1 Η), 8,04 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,58 (s, 1 Η), 7,41 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 5,04 (s, 2 Η),3,78 (s, 1 Η), 3,30-3,35 (m, 1 Η), 1,25 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η) | 438,2 [М+1] | В | С | |
| 269 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,08 (d, J=7,2 Гц, 1 Η) 7,72-7,64 (m, 3 Η), 7,60 (d, J=8,4 Гц,1 Η),7,45 (d, J=8,8 Гц,1 Η), 6,93 (d, J=8,8 Гц,2 Η), 5,26 (s, 2 Η), 3,79 (s, 3 Η) | 410,3 [М+1] | А | А |
- 231 044594
| 270 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 9,70 (s, 1 Η), 8,29 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,70 (s, 1 Η), 7,62-7,58 (m, 1 Η), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,34 (t, J= 7,8 Гц, 1 Η), 7,25-7,16 (m, 2 Η), 6,906,86 (m, 1 Η), 5,25 (s, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η) | 410,3 [M+l] | A | A | |
| 271 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 12,9 (s, 1 Η), 9,80 (s, 1 Η), 8,21 (t, J=8,4 Гц, 2 Η), 7,92 (s, 1 Η), 7,72-7,65 (m, 2 Η), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 6,92 (d, J=8,4 Гц, 2 Η), 5,54 (s, 2 Η), 2,36 (s, 3 Η) | 426,2 [M+l] | A | A | |
| 272 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,24 (s, 1 Η), 8,24 (dd, J=l,6, 8,0 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,84-7,80 (m, 1 Η), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1 Η), 5,27 (s, 2 Η), 4,71 (d, J=2 Гц, 2 Η), 3,60 (t, J=2,4 Гц, 1 Η). | 342,1 [M+l] | C | D | |
| 273 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 13,14 (s, 1 Η), 8,25 (dd, J=0,8, 8,0 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,84-7,80 (m, 1 Η), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1 Η), 6,11-6,04 (m, 1 Η), 5,44-5,39 (dd, J=l,6, 17,2 Гц, 1 Η), 5,28 (d, J=15,6 Гц, 1 Η), 5,24 (s, 2 Η), 4,44 (d, J=6,0 Гц, 2 Η). | 344,2 [M+l] | В | В | |
| 274 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,69-7,56 (m, 4 Η), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 1 | 409,3 [M+l] | A | A |
- 232 044594
| Η), 6,87 (d, J=8,4 Гц, 2 Η), 5,25 (s, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η) | |||||
| 275 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,08 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,69 (s, 1 Η), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,37 (t, J= 7,8 Гц, 1 Η), 7,31-7,22 (m, 2 Η), 7,001-6,92 (m, 1 Η), 5,23 (s, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η) | 409,3 [М+1] | В | А | |
| 276 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 10,31 (s, 1 Η), 8,60 (d, J= 4,8 Гц, 2 Η), 8,42 (s, 1 Η), 8,24 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,70 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,54 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,02 (t, J= 4,8 Гц, 1 Η), 5,18 (s, 2 Η), 2,31 (s, 3 Η). | 427,2 [М+1] | А | А | |
| 277 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/e): δ 8,43 (s, 1 Η), 8,21 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,78-7,81 (m, 2 Η), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,13 (s, 1 Η), 5,25 (s, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η) | 384,3 [М+1] | А | ||
| 278 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 9,0ΙΟ,02 (m, 2 Η), 8,40-8,44 (m, 3 Η), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,87-7,89 (m, 2 Η), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 5,34 (s, 2 Η), 3,80 (s, 3 Η) | 395,3 [М+1] | В | ||
| 279 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): δ 8,20 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,08 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 5,41 (s, 2 Η), 2,47 (s, 3 H), 2,32(s, 3 Η). | 348,2 [М+1] | В | В |
- 233 044594
| 280 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,16 (s, 1 Η), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,47-7,40 (m, 2 Η), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 5,10 (s, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 2,48 (s, 3 Η). | 332,2 [M+l] | В | ||
| 281 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,18 (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 8,09 (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 7,58 (s, 1 Η), 7,48 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,22 (d, J= 7,6 Гц, 1 Η), 5,22 (s, 2 Η),3,02 (m, 1 Η), 2,31 (s, 3 Η), 1,26 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η) | 376,2 [M+l] | A | A | |
| 282 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,13 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,45 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,41 (s, 1 Η), 7,20 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 3,95-3,90 (m, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η), 1,38 (t, J = 7,2 Гц, 3 Η). | 346,2 [M+l] | В | ||
| 283 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 6,61-6,58 (m, 1 Η), 6,4 l(s, 1 Η), 6,35 (s, 2 Η), 4,87 (s, 2 Η), 3,73 (s, 3 Η) | 333,1 [M+l] | c | ||
| 284 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 13,17 (s, 1 Η), 8,25 (dd, J= 1,6, 8,0 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,84-7,80 (m, 1 Η), 7,61 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,46 (dd, J= 1,2, 8,8 Гц, 1 Η), 7,37 (t, J= 7,2 Гц, 1 Η), 5,25 (s, 2 Η), 3,82 (t, J= 6,8 Гц, 2 Η), 1,851,79 (m, 2 Η), 1,00 (t, J= 7,2 Гц, 3 Η). | 346,2 [M+l] | D | ||
| 285 | XH ЯМР (400 МГц, DMSO-А): δ 8,14 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), | 408,3 [M+l] | В | В |
- 234 044594
| 7,55 (d, J=7,2 Гц, 2 Η), 7,48 (t, J=4,4 Гц, 2 Η), 7,42-7,36 (m, 3 Η), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,38 (s, 2 Η), 4,94 (s, 2 Η),2,49 (s, 3 Η). | |||||
| 286 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 13,34 (brs, 1 Η), 8,86 (s, 1 Η), 8,01-8,09 (m, 2 Η) ,7,57 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,36-7,46 (m, 3 Η), 7,17-7,22 (m, 1 Η), 7,95-7,00 (m, 2 Η), 4,91 (brs, 2 Η), 3,74 (s, 3 Η) | 493,3 [M+l] | A | A | |
| 287 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): δ 13,04 (brs, 1 Η), 8,25-8,30 (m, 2 Η), 7,77-7,82 (m, 1 Η), 7,54-7,57 (m, 2 Η), 7,37 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,32 (t, J = 8,0 Гц, 2 Η), 7,07 (t, J = 7,2 Гц, 1 Η), 6,76 (d, J = 8,0 Гц, 2 Η), 5,10 (s, 2 Η) | 380,3 [M+l] | D | ||
| 288 | 'Η ЯМР (400 МГц, DMSO-<4): 13,17 (brs, 1 H), 8,17 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,05 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 7,45 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 7,45 (s, 1 H), 7,30 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,95-3,89 (m, 2 H), 3,10-3,03 (m, 1 H), 1,38 (t, J=7,2, 3 H),l,27 (d, J= 3,2 Гц, 6 H) | 374,2 [M+l] | A | A | |
| 289 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 12,70 (brs, 1 H), 8,31 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 8,16 (d, J= 8,0 Гц, 1 H), 7,58-7,51 (m, 4 H), 7,39 (m, J= 6,8 Гц, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,26 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,02-2,95 (m, 1 H), 1,22 (d, J= 6,8 Гц, 6 H). | 406,2 [M-l] | A | A | |
| 290 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Y): 8,21 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,10 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), | 418,3 [M+l] | A | В |
- 235 044594
| 7,64 (s, 1 Η), 7,50 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,39 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 5,10 (s, 2 Η), 3,30 (t, J = 6,4 Гц, 1 Η), 1,33 (s, 9 Η), 0,92 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η). | |||||
| 291 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOW): 10,20 (br, 1 Η), 8,33 (s, 1 Η), 8,23 (s, 1 Η), 8,16 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,06-8,10 (m, 2 Η), 8,03 (s, 1 Η), 7,64 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,44 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,06 (s, 2 Η), 2,32 (s, 3 Η). | 427,2 [M+l] | A | A | |
| 292 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSOW): 13,2 (brs, 1 Н), 8,00-7,93 (m, 2 Н), 7,36 (d, J= 8,8 Гц, 1 Н), 7,19 (d, J= 5,6 Гц, 1 Н), 6,61-6,59 (m, 1 Н), 6,21 (s, 1 Н), 4,94 (s, 2 Н), 3,99-3,97 (m, 1 Н), 3,73 (s, 3 Н), 2,38-2,34 (m, 2 Н), 1,93-1,74 (m, 4 Н), | 387,1 [M+l] | A | A | |
| 293 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOW): 13,20 (s, 1 Н), 8,00-7,92 (m, 2 Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 6,92 (d, J=4,8 Гц, 1 Н), 6,65 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 6,30 (s,lH), 4,95 (s, 2 Η), 3,82-3-3,83 (m, 1 Η), 3,73 (s, 3 Η), 1,981,95 (m, 2 Η), 1,70-1,51 (m, 6 Η) | 401,1 [M+l] | A | A | |
| 294 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOW): 8,15 (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,44 (s, 1 Η), 7,35 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,18 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 4,87 (s, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η), 2,74 (d, J= 7,6 Гц, 2 Η), 1,25 (t, J = 7,6 Гц, 3 Η). | 346,2 [M+l] | В | В | |
| 295 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOW): 12,92 (brs, 1 Η), 8,17 (d, J=9,6 Гц, 1 Η), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,77 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), | 408,3 [M+l] | C | D |
- 236 044594
| 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,37 (d, J=6,8 Гц, 2 Η), 7,33 (t, J=7,2 Гц, 1 Η), 7,24 (t, J=7,2 Гц, 1 Η), 7,16 (d, J=18,0 Гц, 1 Η), 5,65 (d, J=18,8 Гц, 1 Η), 5,44 (d, J=18,8 Гц, 1 Η), 5,31 (dd, J=5,6 Гц, J=13,2 Гц, 1 Η), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 3 Η), | |||||
| 296 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-Je): 12,97 (s, 1 Η), 8,17 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,81-7,64 (m, 2 Η), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,40-7,30 (m, 3 Η), 7,25-7,11 (m, 3 Η), 5,69-5,38 (m, 2 Η), 5,35-5,26 (m, 1 Η), 1,59 (d, J=6,4 Гц, 3 Η) | 408,3 [M+l] | D | D | |
| 297 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 9,08 (s,l Η), 8,14 (d, J=8,4 Гц,1 Η), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 2 Η), 7,94 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,52 (m, 4 Η), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,19 (s, 1 Η). 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 4,75 (brs, 2 Η), 3,74 (s, 3 Η), | 459,4 [M+l] | A | A | |
| 298 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 8,32 (s,l Η), 8,14 (d, J=8,4 Гц, 2 Η), 7,37 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,07 (d, J=8,0 Гц, 2 Η), 6,99 (s, 1 Η), 6,94 (m,l Η), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 4,78 (brs, 2 Η), 3,82 (s, 3 Η), 3,73 (s, 3 Η) | 439,3 [M+l] | В | A | |
| 299 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 8,01-7,94 (m, 2 Η), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 6,656,62 (m, 1 Η), 6,26 (s, 1 Η), 5,00 (s, 2 Η), 3,74 (s, 3 Η), 2,80 (s, 3 Η) | 347,1 [M+l] | В |
- 237 044594
| 300 | 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A): 8,00-7,92 (m, 2 Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 6,736,62 (m, 2 Н), 6,34 (s,l Н), 4,93 (s, 2 Н), 3,74 -3,67(т, 4 Н), 1,16 (d , J=6,0 Гц, 6 Н) | 373,2 [М-1] | В | ||
| 301 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-A): 13,41 (s, 1 Н), 9,11 (s, 1 Н), 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,81 (s, 1 Н), 7,397,22 (m, 5 Н), 7,08-6,99 (m, 2 Н), 6,92 (s, 1 Н), 5,37 (s, 1 Н), 4,87 (s, 1 Н) | 379,2 [М+1] | в | А | |
| 302 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-A): 8,25 (d, J=7,2 Гц, 1 Н), 8,08 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,82 (t, J=7,2 Гц, 1 Н), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,37 (t, J=7,2 Гц, 1 Н), 5,49 (brs, 2 Н), 4,07-4,11 (m, 1 Н), 3,69-3,78 (m, 2 Н), 1,15-1,23 (т, 3 Н) | 362,3 [М+1] | D | D | |
| 303 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-tk): 13,19 (s, 1 Н), 8,25 (dd, Л =1,6 Гц, J2 =8 Гц, 1 Н), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,82-7,80 (m, 1 Н), 7,61 (d, J =8,4 Гц, 1 Н), 7,47 (d, J =8,8 Гц, 1 Н), 7,39-7,35 (m, 1 Н), 5,25 (s, 2 Н), 3,87-3,83 (m, 2 Н), 1,83-1,76 (m, 2 Н), 1,47-1,42 (m, 2 Н), 1,33-1,23 (m, 4 Н), 0,90-0,86 (т, 3 Н) | 388,3 [М+1] | в | С | |
| 304 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 12,93 (brs, 1 Н), 8,22 (d, J= 8,8 Гц, 1 Н), 8,09 (d, J= 8,0 Гц, 1 Н),7,57 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,20 (d, J= 8,0 Гц, 1 Н), 5,38 (s, 2 Н), 2,77 (q, J=7,2,14,4 Гц, 2 Н), 2,47 (s, 3 Н), 0,91 (t, J=7,2, 3 Н) | 362,1 [М+1] | в | А |
- 238 044594
| 305 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 13,34 (brs, 1 Η), 8,26 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,218,16 (m, 1 Η), 7,85-7,79 (m, 1 Η), 7,627,54 (m, 2 Η), 7,36 (t, J=7,2 Гц, 1 Η), 5,11 (s,2H), 4,91 (s, 2H) | 343,2 [M+l] | D | D | |
| 306 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 13,17 (s, 1 Η), 8,16 (d, J= 7,2 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 7,46-7,41 (m, 2 Η), 7,25 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 5,20 (s, 2 Η), 3,92 (d, J=6,4 Гц, 2 Η), 2,78 (d, J=6,8, 2 Η), 1,381,25 (m, 6 Η). | 360,1 [M+l] | A | A | |
| 307 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 12,84 (brs, 1 Η), 8,13 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 8,09 (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 7,47 (s, 1 Η), 7,36 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,074,94 (m, 2 Η), 3,14-2,94 (m, 2 Η), 2,89 (s, 3 Η), 2,48 (s, 3 Η), 0,73 (s, 3 Η). | 359,4 [M+l] | В | В | |
| 308 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 12,81 (brs, 1 Η), 8,14 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,09 (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 7,43 (s, 1 Η), 7,35 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 4,87 (s, 2 H), 2,72(s, 6 Η), 2,48 (s, 3 Η). | 345,3 [M+l] | A | A | |
| 309 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 13,02 (brs, 1 Η), 8,19 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,108,08 (m, 2 Η), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,54-7,52 (m, 1H), 5,47 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H). | 412,1 [M+l] | В | В | |
| 310 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6): 8,14 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 7,99 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 7,77 (d, J=3,6 Гц, 2 H), 7,30 (d, J= 8,4 Гц, | 407,3 [M+l] | C | D |
- 239 044594
| 2 Η), 7,08 (t, J=7,6 Гц, 5 Η), 5,39-5,17 (m, 2 Η), 4,14-4,04 (m, 2 Η), 3,04 (s, 3 Η). | |||||
| 311 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): 13,09 (s, 1 Η), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,46-7,42 (m, 2 Η), 7,20 (d, J= 8,0 Гц, 1 Η), 6,13-6,04 (m, 1 Η), 5,42 (d, J= 17,2 Гц, 1 Η), 5,28 (d, J= 10,4 Гц, 1 Η), 5,23 (s, 2 Η), 4,43 (d, J= 5,2 Гц, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η). | 358,2 [M+1] | В | A | |
| 312 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): 8,25 (d, J= 7,6 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,81 (t, J=7,6 Гц, 1 Η), 7,56 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,47 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 7,36 (t, J= 7,2 Гц, 1 Η), 5,24 (brs, 2 Η), 4,57 (s, 2 Η), 2,22 (s, 3 Η). | 360,1 [M+1] | D | D | |
| 313 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): 8,07 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,74-7,70 (m, 1 Η), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,32-7,28 (m, J=8,0, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H). | 348,1 [M+1] | D | D | |
| 314 | ЩЯМР (400 МГц, DMSO-Дб): 8,27 (dd, J= 1,6, 8,0 Гц, 1 H), 7,90-7,86 (m, 1 H), 7,64 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 7,42 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,66 (s, 3H). | 334,0 [M+1] | D | C | |
| 315 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 10,76 (brs, 1 Η), 8,20 (d, J=6,8, 1 H), 8,20 (t, J=7,2, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,59 (d, J=8,8, 1 H), 7,25 (t, J=7,2, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H) | 334,0 [M+1] | D | D |
- 240 044594
| 316 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOA6): 8,32 (dd, J =8,0 Гц, 1 Η), 7,77-7,73 (m, 1 Η), 7,61 (s, 1 Η), 7,52 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,29 (t, J =7,6 Гц, 1 Η), 5,01 (s, 2 Η), 3,83 (s, 3 Η), | 333,0 [М+1] | D | D | |
| 317 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): 9,86 (brs, 1 Η), 8,04 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,38 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,32 (s, 1 Η), 5,14 (s, 2 Η), 3,75 (s, 3 Η), 3,24-3,19 (m, 1Η), 1,23 (s, 6H) | 376,1 [М+1] | D | D | |
| 318 | ТЗЯМР (400МГц, DMSO-t/б): 13,3 (brs, 1 Η), 8,07 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,61 (s, 1 Η), 7,41 (d, J =7,6 Гц, 2 Η), 5,17 (s, 2 Η), 3,91 (s, 3 Η), 3,76 (s, 3 Η), 3,46-3,43 (m, 1Η), 1,24 (d, J =6,8 Гц„ 6 Η) | 390,1 [М+1] | С | D | |
| 319 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): 8,07(s, 1 Η), 8,05 (s, 1 Η), 7,45 (s, 1 Η), 7,43 (s, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 3,76 (s, 3 Η), 2,81 (m, 1 Η), 2,50 (s, 6 Η), 1,27 (d, 6 Η) | 403,3 [М+1] | D | D | |
| 320 | ΉЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): 8,15-8,13 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,47 (s, 1 Η), 7,27-7,25 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 5,05 (s, 2 Η), 3,87 (s, 3 Η), 3,19-3,16 (m, 1 Η), 1,34 (d, 6 Η) | 375,4 [М+1] | С | D | |
| 321 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): 8,13 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,46 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,42 (s, 1 Η), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 5,27 (s, 2 Η), 4,23-4,18 (m, 2 Η), 3,95-3,89 (m, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η), 1,34 (t, J= 6,8 Гц, 3 Η), 1,23 (t, J= 7,2 Гц, ЗН). | 374,2 [М+1] | D | D |
- 241 044594
| 322 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,05 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,46 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,43 (s, 1 Η), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 5,25 (s, 2 Η), 3,93-3,88 (m, 2 Η), 3,78 (s, 3 Η), 2,48 (s, 3 Η), 1,33 (t, J= 6,8 Гц, 3 Η). | 360,2 [М+1] | D | D | |
| 323 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 13,07 (brs, 1 Η), 8,25 (d, J =7,2 Гц, 1 Η), 8,08 (d, J = 8,8 Гц,1 Η), 7,86-7,78 (m, 1 Η), 7,68 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,47 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,39-7,35 (m, 1 Η), 5,50 (s, 2 Η), 4,97 (s, 1 Η), 4,07 (s, 1 Η), 3,77-3,69 (m, 2 Η), 1,19 (d, J =6,0 Гц, 3H) | 362,2 [М+1] | А | А | |
| 324 | ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 12,91 (brs, 1 Η), 8,13 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 8,12 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,51 (s, 1 Η), 7,44 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 7,36 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 4,89 (s, 2 Η), 2,73 (s, 3 Η), 2,73 (s, 3 Η), 1,36 (s, 9 Η) | 387,1 [М+1] | А | А | |
| 325 | Tl ЯМР (400 МГц, DMSO-0): 8,12 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,45-7,43 (m, 2 Η), 7,19 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,33 (s, 2 Η), 3,72 (d, J = 7,2 Гц, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η), 1,33-1,29 (m, 1 Η), 0,560,51 (m, 2 Η), 0,34-0,30 (m, 2 Η). | 372,3 [М+1] | С | С | |
| 326 | TlЯМР (400 МГц, DMSO-0): 8,30 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J = 8,4 Гц. 1 Η), 7,55-7,50 (m, 4 Η), 7,37-7,32 (m, 3 Η), 7,15 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 4,34 (s, 2 Η), 2,39 (s, 3 Η). | 378,1 [М+1] | А | А |
- 242 044594
| 327 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): 13,02 (brs, 1 Η), 8,17 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,06 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,49 (s, 1 Η), 7,45 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,29 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 5,53 (s, 2 Η), 4,95 (s, 1 Η), 4,14-4,03 (m, 1 Η), 3,79-3,66 (m, 2 Η) 3,12-3,01 (m, 1 Η), 1,27 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η), 1,21 (d, J=6,4 Гц, 3 Η), | 404,2 [М+1] | D | D | |
| 328 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,81 (t, J=8,6 Гц, 1 Η), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,36 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 5,37 (s, 2 Η), 3,94 (t, J=5,0 Гц, 2 Η), 3,76 (t, J=5,0 Гц, 2 Η) | 348,0 [М+1] | D | D | |
| 329 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): 8,25 (dd, J= 1,6, 8,0 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,82-7,80 (m, 1 Η), 7,62 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η),7,47 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,37 (t, J= 7,2 Гц, 1 Η), 5,28 (s, 2 Η), 3,93 (t, J= 6,8 Гц, 2 Η), 3,60 (t, J= 6,4 Гц, 2 Η), 1,991,94 (m, 2 Η). | 362,0 [М+1] | D | D | |
| 330 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): 8,22 (d, J = 9,6 Гц, 1 Η), 8,07 (d, J = 8,8 Гц. 1 Η), 7,73 (t, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,62 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,36 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,28 (t, J = 7,2 Гц, 1 Η), 4,94 (s, 2 Η), 4,04 (t, J = 4,8 Гц, 2 Η), 3,70 (t, J = 4,8 Гц, 2 Η), 3,31 (s, 3 Η). | 361,0 [М+1] | D | D | |
| 332 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSOY): 12,87 (brs, 1 Η), 9,06 (s, 1 Η), 8,11 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,32-7,37 | 422,1 [М+1] | А | А |
- 243 044594
| (m, 3 Η), 7,26-7,28 (m, 2 Η), 6,98-7,05 (m, 3 Η), 4,72 (s, 2 Η), 2,11 (s, 6 Η) | |||||
| 333 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-6%: 12,60 (brs, 1 Η), 7,93 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,77 (d, J =7,6 Гц, 1 Η), 7,46 (t, J =7,6 Гц, 2 Η), 7,37 (t, J =8,0 Гц, 1 Η), 5,24 (s, 2 Η), 4,00 (s, 3 H), 3,87(s, 3 Η) | 348,0 [M+l] | D | D | |
| 334 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-6%: 12,74 (brs, 1 Η), 8,69 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 8,37 (d, J =8,4 Гц, 1 Η), 8,25 (d, J =8,0 Гц, 1 Η), 7,89 (d, J =7,6 Гц, 1 Η), 7,74 (t, J =7,6 Гц, 1 Η), 7,62-7,55 (m, 2 Η), 7,47 (d, J =8,8 Гц, 1 Η), 7,36 (t, J =7,6 Гц, 1 Η), 4,55 (s, 2 Η) | 365,1 [M+l] | D | ||
| 336 | 3H ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): 8,24 (d, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,55-7,45 (m, 5 Η), 7,35 (d, J=6,4 Гц, 2 Η), 6,60 (dd, J=8,8 Гц, 1 Η), 6,16 (s, 1 Η), 4,34 (s, 2 Η), 3,70 -3,64(m, 1 Η), 1,12 (d , J=6,0, 6 H) | 421,2 [M+l] | A | ||
| 338 | Ή ЯМР: (400 МГц, CD3OD), δ 8,23 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 8,14 (d, J= 8,8 Гц, 1 Η), 7,34-7,36 (m, 2 Η), 7,20 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,07 (s, 2 Η), 3,85 (s, ЗН), 2,53 (s, 3 Η). | 356,1 [M+l] | C | ||
| 339 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/6): 5=11,49 (s, IH), 8,14 (d, 7=8,4 Гц, IH), 8,06 (d, 7=8,4 Гц, IH), 7,44 (d, 7=8,4 Гц, IH), 7,37 (s, IH), 7,20 (d, 7=8,0 Гц, IH), 4,94 (s, 2 H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). | 361,3 [M+l] | D |
- 244 044594
| 346 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-б/и): δ 13,16 (s, 1 Η), 8,26 (d, J=8,0 Гц, 1 Η), 7,80 (t, J= 7,6 Гц, 1 Η), 7,68 (s, 1 Η), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 7,35 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 5,11 (s, 2 Η), 3,98 (s, 3 Η), 3,78 (s, 3 Η) | 348,1 [M+1] | |||
| 347 | ЛЯМР: (400 МГц, CD3OD), δ 8,21 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 8,12 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,36-7,38 (m, 2 Η), 7,20 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 5,06 (s, 2 Η), 3,85 (s, ЗН), 3,28 (s, ЗН), 2,52 (s, 3 Η) | 409,1 [M+1] | c | ||
| 348 | ДЯМР: (400 МГц, CD3OD), δ 8,23 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 8,14 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 7,35-7,40 (m, 2 Η), 7,19 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,10 (s, 2 Η), 3,89 (s, 3 Η), 2,99-3,02 (m, IH), 2,53 (s,3H), 1,17-1,20 (m,2H), 0,96-1,01 (m, 2H) | 435,3 [M+1] | c | ||
| 349 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/Q: δ 12,15 (brs, 1 Η), 8,14 (d, J=6,4 Гц, 1 Η), 8,04 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 7,44 (d, J=7,2 Гц, 1 Η), 7,31 (s, 1 Η), 7,20 (d, J=6,4 Гц, 1 Η), 5,14 (s, 2 Η), 3,73 (s, 3 Η), 3,46-3,47 (m, 2 Η), 2,48 (s, 3 Η), 1,33 (t, 3 Η) | 423,2 [M+1] | D | ||
| 350 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-б/и): δ 12,17 (br, 1 Η ), 8,24 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,11 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J = 8,8 Гц , 1 Η), 7,43 (s, 1 Η), 7,30 (s, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,29 (s, 2 Η), 3,07 (s, 3 Η), 3,06-3,02 (m, IH), 1,28 (d, J = 6,8 Гц, 6 H) | 485,0 [M+1] | C | ||
| 351 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б): δ 12,60 (br, 1 Η),8,19 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,10 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,81 (d, J = 8,0 Гц, 2 Η), | 517,2 [M+1] | В | ||
| 7,60 (d, 7,2 Гц, 1 Η), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, 2 Η), 7,28 (d, 8,0 Гц, 1 Η), 7,13 (s, 1 Η), 5,96 (s, 2 Η), 2,94 -2,87 (m, 1 Η), 2,35 (s, ЗН), 1,18 (d, J = 6,8 Гц, 6 Η) | |||||
| 352 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-ίό): δ 12,28 (br, 1 Η), 8,24 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η ), 8,14 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,66 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 7,37 (s, 1 Η), 7,33 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 5,22 (s, 2 Η), 3,21 (s, 3 Η), 3,06-3,03 (m, 1 Η), 1,27 (d, J =6,8 Гц, 6 Η) | 441,3 [M+1] | В | ||
| 353 | ΧΗ ЯМР (400 МГц, DMSO-ίό): δ 10,88 (s, 1 Η), 8,98 (s, 1 Η), 8,17-8,25 (m, 2 Η), 7,80-7,83 (m, 1 Η), 7,63 (d, J= 8,4 Гц, 2 Η), 7,38 (t, J= 7,6 Гц, 1 Η), 5,00 (s, 2 Η) | 337,0 [M+1] | С |
IC50 WT FBA HIS-SUMO-hSWAT (мкМ); IC50 HAQ FBA HIS-SUMO-hSWAT (мкМ); и IC50 MOUSE_FBA_HIS-SUMO-mSWAT (мкМ): A < 20 мкМ; В = 20-100 мкМ; С = 100-300 мкМ; D > 300 мкМ.
Пример 63. Анализ STING с помощью дифференциальной сканирующей флуориметрии (DSF)
Выполняли анализ STING с помощью DSF для определения сдвига термостабильности белка в ответ на связывание низкомолекулярного лиганда. Анализ сдвига термостабильности STTNG, основанный на дифференциальной сканирующей флуориметрии, использовали для измерения (1) чистого сдвига температуры плавления ((ΔTm) между апо и связанными с лигандом состояниями белка STING и (2) кон
- 245 044594 центрации перехода термической денатурации (EC50), в качестве суррогатной меры аффинности связывания (Kd). Вкратце, рекомбинантный мышиный или человеческий белок STING (аа140-379), содержащий С-концевой связывающий домен (изоформы R232-WT или HAQ), очищали аффинной хроматографией и дополнительно обрабатывали для удаления метки очистки с последующей гель-фильтрацией до достижения чистоты > 95%. Белок в аналитическом буфере переносили в 384-луночный планшет и инкубировали с гидрофобным флуоресцентным красителем SYBR Orange. На пластину направляли температурную рампу и полученную флуоресценцию красителя наносили на график как функцию температуры. Первое производное этой функции (dF/dT) затем использовали для экстраполяции температуры плавления белка при различных концентрациях соединения и определения профиля термической денатурации комплекса белок/соединение.
Оптимизированные параметры анализа
1. Конструкция белка (конструкция с удаленной аффинной меткой против конструкции слияния, содержащей SUMO).
2. Концентрация белка.
3. Концентрация красителя.
4. Буфер.
5. Скорость тепловой рампы.
6. Толерантность к DMSO.
7. Параметры титрования соединения.
8. Контроли НРЕ и ZPE.
Параметры конечного анализа
1. hSTING-R232 или hSTING-HAQ (aa140-379), mSTING-R232 (aa139-378).
2. 5 мкМ очищенный целевой белок STING.
3. 8 мкМ краситель Sypro Orange.
4. Буфер: 100 мМ NaCl, 30 мМ HEPES, рН 7,5.
5. Тепловая рампа: 0,5°С/мин.
6. < 1% DMSO.
7. 11 точек, 2-кратное разбавление, две повторности, высокие концентрации 300 мкМ.
8. НРЕ (100 мкМ 2'3'cGAMP), ZPE (1% DMSO).
Биологические активности основанного на DSF анализа соединений в соответствии с настоящей заявкой представлены в приведенной ниже табл. 4.
Таблица 4
| № соединения | Сдвиг Тш WT DSF hSWAT (°C) | Сдвиг Тш HAQDSFhSWAT (°C) | Сдвиг Тш мышиного DSF 6xHIS-SUMO (°C) |
| 13 | в | С | |
| 100 | А | ||
| 101 | А |
- 246 044594
| 108 | С | С | |
| 109 | В | В | |
| 110 | D | D | D |
| 111 | D | D | С |
| 112 | В | С | |
| ИЗ | С | С | D |
| 115 | С | С | D |
| 122 | С | D | |
| 125 | С | В | |
| 130 | В | С | |
| 131 | А | А | |
| 132 | А | А | |
| 133 | А | В | |
| 134 | А | ||
| 135 | А | В | |
| 136 | D | ||
| 137 | С | ||
| 138 | С | С | |
| 139 | С | D | |
| 140 | С | D | |
| 141 | А | ||
| 142 | С | С | |
| 143 | В | В | |
| 144 | С | С | |
| 145 | А | А | |
| 146 | В | ||
| 147 | D | D | D |
| 148 | С | С | |
| 149 | С | ||
| 150 | С | С |
- 247 044594
| 151 | В | С | С |
| 152 | С | С | |
| 153 | с | D | |
| 154 | с | D | |
| 155 | с | D | |
| 156 | в | С | |
| 157 | с | D | |
| 158 | с | D | |
| 159 | А | А | С |
| 160 | В | В | D |
| 161 | в | В | D |
| 162 | А | С | |
| 163 | С | D | |
| 164 | в | В | D |
| 165 | в | С | |
| 166 | в | ||
| 167 | А | ||
| 168 | А | ||
| 169 | С | С | |
| 170 | в | С | |
| 171 | А | В | |
| 172 | А | А | |
| 173 | В | С | |
| 174 | В | В | |
| 175 | D | D | |
| 176 | D | D | D |
| 177 | С | ||
| 178 | С | С | |
| 179 | А | В | |
| 180 | А | В |
- 248 044594
| 181 | D | D | |
| 182 | С | ||
| 183 | С | ||
| 184 | С | ||
| 186 | С | ||
| 187 | В | ||
| 188 | А | ||
| 189 | С | С | |
| 190 | С | ||
| 191 | В | ||
| 192 | А | В | |
| 193 | А | ||
| 194 | С | ||
| 195 | С | ||
| 196 | D | ||
| 197 | С | ||
| 198 | С | ||
| 201 | С | ||
| 202 | С | ||
| 203 | С | ||
| 204 | D | D | |
| 205 | А | ||
| 206 | D | D | |
| 207 | D | D | D |
| 209 | А | ||
| 210 | А | ||
| 212 | С | ||
| 213 | С | ||
| 214 | D | ||
| 215 | D | D |
- 249 044594
| 216 | С | D | |
| 217 | D | D | |
| 218 | D | D | |
| 219 | D | ||
| 220 | D | D | |
| 221 | D | D | |
| 223 | C | D | |
| 225 | D | D | |
| 226 | C | ||
| 227 | C | ||
| 228 | C | ||
| 229 | В | ||
| 231 | D | D | |
| 232 | D | D | |
| 233 | D | ||
| 234 | D | D | |
| 235 | D | D | |
| 236 | D | ||
| 238 | D | ||
| 243 | A | ||
| 244 | D | C | |
| 245 | D | ||
| 246 | C | ||
| 247 | A | ||
| 248 | В | ||
| 249 | В | ||
| 250 | D | D | |
| 251 | D | D | |
| 252 | D | ||
| 253 | D |
- 250 044594
| 254 | D | ||
| 255 | С | ||
| 256 | С | ||
| 257 | D | D | |
| 258 | D | ||
| 259 | D | ||
| 260 | D | ||
| 261 | C | ||
| 262 | D | D | |
| 263 | D | D | |
| 264 | C | ||
| 265 | В | ||
| 266 | D | D | |
| 267 | D | D | |
| 268 | C | ||
| 269 | D | D | |
| 270 | D | D | |
| 271 | D | ||
| 272 | В | ||
| 273 | C | ||
| 274 | D | D | |
| 275 | D | ||
| 276 | D | ||
| 277 | D | ||
| 278 | D | ||
| 279 | D | ||
| 280 | D | ||
| 281 | D | ||
| 282 | D | ||
| 283 | C |
- 251 044594
| 284 | С | ||
| 285 | D | ||
| 286 | D | ||
| 287 | В | ||
| 288 | D | D | |
| 289 | D | C | |
| 290 | D | ||
| 291 | D | D | |
| 292 | D | D | |
| 293 | D | D | |
| 294 | D | C | |
| 295 | A | ||
| 296 | A | ||
| 297 | D | D | |
| 298 | D | D | |
| 299 | C | ||
| 300 | C | ||
| 301 | C | ||
| 302 | A | ||
| 303 | C | ||
| 304 | D | ||
| 305 | B | ||
| 306 | D | D | |
| 307 | D | D | |
| 308 | D | D | |
| 309 | D | C | |
| 310 | A | A | |
| 311 | D | C | |
| 312 | B | B | |
| 313 | B |
- 252 044594
| 314 | С | С | |
| 315 | В | ||
| 316 | в | ||
| 317 | в | ||
| 318 | с | В | |
| 319 | А | ||
| 320 | А | ||
| 321 | В | ||
| 322 | в | ||
| 323 | D | D | |
| 324 | D | D | |
| 325 | С | С | |
| 326 | D | D | |
| 327 | С | С | |
| 328 | В | С | |
| 329 | В | С | |
| 330 | В | В | |
| 332 | D | D | |
| 333 | В | В | |
| 334 | С | ||
| 336 | D | ||
| 338 | С | ||
| 339 | В | ||
| 347 | С | ||
| 348 | С | ||
| 349 | С | ||
| 350 | С | С | |
| 351 | А | А | |
| 352 | С | ||
| 353 | А |
Сдвиг Tm WT_DSF_hSWAT (°C) и сдвиг Tm HAQ_DSF_hSWAT (°C): A < 0°C; B = 0-2°C; C = 2-7°C; D > 7°C.
Сдвиг Tm мышиного DSF_6xHIS-SUMO (°C): A < 0°C; B = 0-5°C; C = 5-15°C; D > 15°C.
Пример 64. Клеточные анализы репортерного гена активации IRF или IFN-бета
Разрабатывали клеточные анализы репортерного гена для измерения способности соединений в соответствии с настоящей заявкой агонизировать белок STING и активировать сигнальные пути как IRF/IFN, так и NFkB в линии клеток ТНР-1 миелоидного происхождения, которая коммерчески доступна от нескольких поставщиков. Вкратце, моноциты TFIP-1 трансфицировали и отбирали по стабильной интеграции 2 репортерных конструкций. Клоны, включающие стабильно интегрированные векторы, далее отбирали по устойчивости к антибиотикам - бластоцидину и зеоцину. Репортерные конструкции включали в себя: (1) репортерный ген люциферазы светлячка под контролем промотора ISG54, слитый с пятью стимулируемыми интерфероном (IFN) отвечающими элементами для измерения активности связывания фактора транскрипции IRF, и (2) секретируемый репортерный ген эмбриональной щелочной фосфатазы под контролем транскрипции минимального промотора IFN-бета, слитого с 5 копиями консенсусного транскрипционного отвечающего элемента NFkB и 3 копиями сайта связывания c-Rel.
Полученную в результате линию клеток TFIP-1 дополнительно модифицировали для включения 3 аминокислотных точечных мутаций (H71R A230G Q293R). Эту модификацию нативного гена ТМЕМ173 в клетках TFIP-1 (HAQ) разрабатывали для получения клеточного репортера, который экспрессировал наиболее распространенный аллельный вариант в человеческой популяции (ТНР-1 R232, доступный от InvivoGen). В качестве альтернативы, ген ТМЕМ173 нокаутировали, чтобы обеспечить конгенный контроль для контр-скрининга по активации соединения, которая не зависела от белка STING (ТНР-1 STING KO).
После формирования клеточных линий разрабатывали и оптимизировали протоколы анализа репортерного гена для скрининга низкомолекулярных соединений по агонистической активности. Оптимизация анализа для эффективности и значения Z' предусматривала титрование следующих параметров.
- 253 044594
Параметры оптимизации анализа
1. Предварительная активация клеток с помощью РМА.
2. Плотность высевания клеток.
3. Толерантность к DMSO.
4. Среда отбора.
5. Концентрация FBS.
6. Время инкубации.
7. Совместное оценивание жизнеспособности клеток с помощью анализа CTG.
8. Соответствующие контроли НРЕ и ZPE.
9. Титрование дозозависимого ответа.
Условия конечного анализа SOP
1. Без предварительной активации клеток с помощью РМА.
2. 5х104 клеток/лунка в формате 96-луночного планшета.
3. <0,5% DMSO.
4. RPMI 1640 + 2,5 мг/мл глюкозы.
5. 10% FBS.
6. 14-18-часовая инкубация.
7. Реагент Cell Titer Glo (Promega) после удаления надосадочной жидкости.
8. HPEirf (100 мкМ 2'3'cGAMP), HPENFkB (50 нМ PM3CSK4), ZPE (DMSO 0,5%).
9. 8 точек, 2-кратное разбавление, две повторности, начиная с 150 мкМ.
Показатели анализа
| Линия клеток | Значение Z’ (IRF-luc) | Значение Z’ (NFkB-SEAP) | ||
| Z’ | Аналитическое окно | Z’ | Аналитическое окно | |
| ТНР-1 | 0,91 | >200 | 0,82 | > 15 |
| ТНР-1 R232 | 0,86 | > 120 | 0,96 | >30 |
| ТНР-1 STING КО | N/A | N/A | 0,91 | >30 |
Биологические активности клеточных анализов репортерного гена соединений в соответствии с настоящей заявкой представлены в приведенной ниже табл. 5.
- 254 044594
Таблица 5
| № соединения | ICso THPl-dual-KI R232 IRF(Luciferase) (мкМ) | Максимум измеряемой активности THPl-dual-KI R232 IRF(Luciferase) (%) |
| 108 | С | В |
| 109 | D | А |
| 110 | В | D |
| 111 | В | D |
| 112 | С | В |
| ИЗ | В | В |
| 115 | В | С |
| 122 | В | D |
| 125 | С | А |
| 132 | D | А |
| 134 | D | А |
| 135 | D | А |
| 137 | С | С |
| 138 | В | D |
| 139 | С | А |
| 140 | В | В |
| 142 | D | А |
| 144 | D | А |
| 145 | D | А |
| 147 | В | D |
| 148 | С | С |
| 149 | С | А |
| 150 | D | В |
| 151 | С | А |
| 152 | А | В |
| 153 | А | В |
| 154 | D | В |
| 155 | В | А |
| 156 | D | А |
| 157 | В | А |
- 255 044594
| 158 | В | А |
| 159 | А | В |
| 160 | В | в |
| 161 | D | А |
| 162 | D | А |
| 163 | В | В |
| 169 | В | D |
| 170 | С | С |
| 171 | D | А |
| 174 | D | А |
| 175 | С | D |
| 176 | А | D |
| 177 | D | А |
| 181 | В | D |
| 183 | В | С |
| 186 | D | С |
| 189 | D | В |
| 192 | D | А |
| 197 | D | А |
| 201 | С | В |
| 202 | С | В |
| 203 | В | D |
| 204 | А | D |
| 207 | В | D |
| 210 | А | |
| 215 | А | D |
| 216 | В | D |
| 217 | В | D |
| 218 | С | D |
| 220 | в | D |
- 256 044594
| 221 | С | D |
| 223 | D | А |
| 225 | А | D |
| 227 | А | |
| 228 | А | |
| 229 | А | |
| 231 | А | D |
| 232 | В | D |
| 233 | А | D |
| 234 | А | D |
| 235 | А | |
| 238 | А | D |
| 243 | А | |
| 244 | В | D |
| 250 | В | D |
| 251 | С | С |
| 254 | А | D |
| 253 | В | D |
| 257 | А | |
| 258 | D | А |
| 261 | А | А |
| 262 | А | D |
| 263 | D | А |
| 264 | D | В |
| 265 | А | |
| 266 | В | D |
| 267 | А | D |
| 268 | В | D |
| 269 | В | D |
| 270 | С | D |
- 257 044594
| 271 | В | D |
| 272 | А | |
| 273 | А | D |
| 274 | В | D |
| 275 | С | D |
| 276 | В | D |
| 277 | А | D |
| 278 | С | D |
| 279 | в | D |
| 280 | в | D |
| 281 | А | D |
| 282 | А | D |
| 283 | А | |
| 284 | С | В |
| 285 | В | С |
| 286 | А | D |
| 287 | D | А |
| 288 | А | D |
| 289 | А | D |
| 290 | С | С |
| 291 | D | А |
| 292 | А | D |
| 293 | А | D |
| 294 | А | D |
| 295 | D | А |
| 296 | D | А |
| 297 | В | D |
| 298 | В | D |
| 299 | В | D |
| 300 | В | D |
- 258 044594
| 301 | D | А |
| 302 | D | А |
| 303 | В | В |
| 304 | В | D |
| 305 | D | А |
| 306 | А | D |
| 307 | А | D |
| 308 | А | D |
| 309 | В | D |
| 310 | В | В |
| 311 | А | D |
| 312 | D | А |
| 313 | D | А |
| 314 | А | D |
| 315 | D | А |
| 316 | D | А |
| 317 | D | А |
| 318 | С | В |
| 319 | D | А |
| 320 | D | А |
| 321 | В | В |
| 322 | А | В |
| 323 | В | А |
| 324 | А | D |
| 325 | С | С |
| 326 | А | D |
| 327 | D | А |
| 328 | D | А |
| 329 | D | А |
| 330 | D | А |
| 332 | А | D |
| 333 | В | В |
| 334 | D | А |
| 336 | А | D |
| 338 | С | С |
| 339 | А | С |
| 347 | А | D |
| 348 | А | D |
| 349 | А | D |
| 350 | D | А |
| 351 | D | А |
| 352 | В | D |
IC50 THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) (мкМ): A < 50 мкМ; В = 50-100 мкМ; С = 100-150 мкМ; D > 150 мкМ.
Максимум измеряемой активности THP1-dual-KI R232_IRF(Luciferase) (%): А < 5%; В = 5-25%; С = 25-50%; D > 50%.
Эквиваленты
Специалистам в данной области будут понятны, или они смогут установить, используя не более чем рутинные эксперименты, множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления и способов, описываемых в настоящем документе. Такие эквиваленты охватываются объемом настоящей заявки.
Все патенты, заявки на выдачу патентов и литературные источники, цитируемые в настоящем документе, тем самым определенно включены посредством ссылки.
Claims (26)
1. Соединение формулы I:
8 у1
5 ।4 Z1(I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой C(RX)2 или отсутствует;
каждый RX независимо представляет собой Н, СН3, CF3, CF2H или F, или два RX вместе образуют =O;
Z1 представляет собой (C(RZ)2)p-T1;
р представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый RZ независимо представляет собой Н или С1-С4 алкил;
T1 представляет собой C(O)ORb C(O)N(Ri)2, C(O)NHS(O)2Rs, C(O)NHORi, C(O)NHOH или C(O)NHCN;
RS представляет собой R1, C3-C8 циклоалкил или С6-С10 арил, где циклоалкил или арил необязательно независимо замещен одной или несколькими С1-С4 алкильными группами;
каждый R1 независимо представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;
m представляет собой 0, 1 или 2;
каждый Y независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, CN, ОН, О-(С1-С6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил) или Q-T, где алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, N3, галогена или O-(C1-C6 алкил);
n представляет собой 2, 3 или 4;
каждый Z независимо представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, CN, ОН, O-(C1-C6 алкил), S-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), O-(C2-C4 алкинил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1C6 алкил)2, S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил) или Q-T, где алкильный, алкенильный или алкинильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, N3, галогена или O-(C1-C6 алкил);
каждый Q независимо представляет собой связь, NH, N(C1-C3 алкил), О, S, Q', NH-Q', N(C1-C3 алкил)-Q', O-Q' или S-Q';
каждый Q' независимо представляет собой одну или несколько C(Rq)2, C(Rq)2-C(Rq)2, CRq=CRq или С=С углеродный линкер;
каждый Rq независимо представляет собой Н или C1-C3 алкил;
каждый Т независимо представляет собой C(O)-C1-C6 алкил, C(O)O-C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, гетероциклил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, С6-С10 арил или гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, где циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими RT;
каждый RT независимо представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, ОН, галоген, O-(C1-C6 алкил), O-(C1-C6 галогеналкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или NHS(O)2-(C1-C6 алкил); и причем соединение формулы I замещено Z по меньшей мере в 3-положении и в 4-положении, при условии, что соединение не представляет собой
2. Соединение по п.1, где X представляет собой C(RX)2.
3. Соединение по п.1 или 2, где каждый RX представляет собой Н.
4. Соединение по п.3, где два RX вместе образуют =O.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где каждый RZ представляет собой Н.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где T1 представляет собой C(O)OR1 или C(O)N(R1)2.
7. Соединение по любому из пп.1-5, где T1 представляет собой C(O)OR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHS(O)2Rs, C(O)NHORi, C(O)NHOH или C(O)NHCN.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где каждый R1 представляет собой Н.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где m представляет собой 0 или 1.
- 260 044594
10. Соединение по любому из пп.1-9, где по меньшей мере один Y представляет собой С1-С6 алкил,
С2-С6 алкенил, C2-C6 алкинил, галоген, ОН, O-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), S-(C1C6 алкил), S(O)-(C1-C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил, N-(C1-C6 алкил)2 или Q-T, где алкил, алкенил или алкинил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, N3, галогена или O-(C1-C6 алкил).
11. Соединение по любому из пп.1-10, где по меньшей мере один Z представляет собой Q-T, C1-C6 алкил, галоген, CN, ОН, O-(C1-C6 алкил), О-(С2-С4 алкенил), О-(С2-С4 алкинил), S-(C1-C6 алкил), S(O)-(C1C6 алкил), S(O)2-(C1-C6 алкил), NH2, NH-C1-C6 алкил или N-(C1-C6 алкил)2, где предпочтительно по меньшей мере один Z представляет собой галоген.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где Q представляет собой NH, О, S, Q', NH-Q', N(C1-C3 алкил)-Q', O-Q' или S-Q'.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где Q' представляет собой C(Rq)2-C(Rq)2, C(Rq)2 или CRq=CRq.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где Т представляет собой циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил или циклооктенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими Rt, или где Т представляет собой гетероциклил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или гетероарил, содержащий один или два 5- или 6-членных кольца и 14 гетероатома, выбранные из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими Rt.
15. Соединение по п.1 формулы I5a1, I5b1, I5c1 или I5d1:
HOOC^R'Z (I5al), HOOC^R' Z (I5bl), ,αχ τχα HOOC R' (I5cl) или HOOC R' (I5dl) или его фармацевтически приемлемая соль, где R' представляет собой Н или метил, где X, Y и Z имеют значения, указанные в п.1.
16. Соединение по п.1, где R' представляет собой Н, Y представляет собой трет-бутил в 6положении, один Z представляет собой Cl в 3-положении, а другой Z представляет собой либо S-СН3 в 4положении, либо О-СН3 в 4-положении.
17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ модуляции стимулятора белка генов интерферона (STING), причем способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.20.
22. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли или
- 261 044594 фармацевтической композиции по п.20 при модуляции белка STING, или при лечении или предупреждении заболевания, вызванного или связанного с экспрессией, активностью и/или функцией STING, или связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING.
23. Применение соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п.20 при изготовлении лекарственного средства с целью модуляции белка STING или для лечения или предупреждения заболевания, вызванного или связанного с экспрессией, активностью и/или функцией STING или связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING.
24. Набор, содержащий соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию по п.20 и инструкцию по применению.
25. Применение соединения в качестве лекарственного средства с целью модуляции белка STING или для лечения или предупреждения заболевания, вызванного или связанного с экспрессией, активностью и/или функцией STING или связанного с нарушением регуляции одного или нескольких из внутриклеточных путей, в которые вовлечен белок STING, выбранного из группы, состоящей из:
- 262 044594
- 263 044594
35
0
CH3 ΗοΑ^ А?
о сн3
36
X ςιχ
F 0
37
0
оА
С|
ОН
38
0
Cl Х^Тон Xxr
0
39
кА °
Х0Э
он
40
Χίο
он
41
сн3
° jAl'CH3
сож
V
он
42
χγ он
43
/СН3 О
А
он
44
о JO0CX HO^J Cl Y
45
0 ^xxVx О с| к^°н
46
О χΑπ Ho J Cl 1
Y
47
χχ
' HO^J Cl
о
48
0 Cl οΫχ1 Ϊ
49
A 0 ίΥχι HO^^J Cl 0
50
о joAcy X^^N
Y
51
0 ούα У
52
о cAo.
oX θ1
он
53
0 ж
V
54
О о
ААх
“Ϋ .,
55
A^ 0 uAx
Ϋ
56
О Cl пАА
°чА θ1 он
57
0
ГТ Y τ
Ж'^М'ЖЖ'''С|
V он
- 264 044594
- 265 044594
82
o-7° О
1 A—^=°
83
oX z—<
О A
84
0 C0Cl
O^^J F
OH
85
0-0
о X \ / T
86
ГТ T X
V о
87
обэ ^Ά° OH
88
о rL oX
AA о
89
t y Ta Ϊ “
90
OH
91
о
Оj О
'—zZ X°
2Xy a
92
°A/ZA * О
93
0 χχΧχ ρ+^4χ^Ν''η/τ:ι H0X Cl 0
94
0 xxTi Ύ “
95
0 χχΧχ вс
- 266 044594
1 0
ΎτΥΊ
OLLA
96
L II 1. II
97
>01 но. A ci
I о
0 rvSn
98
[1 1^ II 1^
99
L As. A A^ л
о
—
~N
100
ОЛп
101
C0Ol ci
°yk Cl он
—
OH
о
103
C0Q.
θ1
0
ΙιίΓιιί
Q =
HN />. A />.
104
|l .1 II
105
TOL, 1
он
HOX___) Cl
I
106
0
Y !
107
о C0Cl Ά
0
ОлУ
/
° \
/ о
108
v
109
I A A A
HO^ Br 0
110
о
z /=°
o a
111
Ϊ
1 γ B, 0
112
о
ΧΧΧΔ
Ύ *
113
0 aLa
OH
114
7 О
-z Mo
115
о
ΧΎλΔ \__J °Л^ θ1
\X 0<5у^ θ1
OH
OH
116
оЛУ
117
о
o< xxVa M о
Γ\ Γυ\α
0
। aAa
118
\ A AL A AL
119
A A AL A A г
H H0' L “
0
- 267 044594
120
О
ГТ т т
°уГ θ1 он
121
о
YY*Yji У “
122
αχι/ςι, н С|
он
123
О ^.хДу. У ”
124
О сУхДх °уГ θ1 ОН
125
о
о / О
I \ / \
'—ζ 2=о °у~у
126
О Vy. θ1
он
127
о θ'χ^^ΤΤχ^Χ Т Т Т Ί
θ1 он
128
Υάχ у °
129
О
\ χΤυυ N N
I H H0X С| О
130
он
Вг Г^0 όρο
0
131
~7
V 0
132
О сСо НзС СНз
ОН
133
о сн3 χόάΓ
1 У о
134
О но—11 С! > СН3
с^+.1.сНз υψυ
О
135
о
CI |ббон с1\хГ^м^^^СНз uQla
о
136
О сАу, h3c/Nxch3
ОН
137
о гТхх сн СГ
” V О
138
О
нс /СНз н Н0\ ?
о
139
H3C CH3 q
140
Υαχ+ о
О
141
он
нзс\ Тх
CI ^2^-0 сХ^о
0
- 268 044594
142
αχΑ
-J 0
143
OXA
J ” 0
144
0 γΧΑ
J '
0
145
Η·^0γΑ
CH3 HO^J Cl
0
146
0 θόζ1
A XI
ΗζΝγΙ ci
0
147
PjY OH
148
0
Нзс н НоД Br
0
149
0
H0'X^X| Cl
НзС^/S^^^N^l^CI x ххдд
0
150
OH
YAj
151
0
0
0
AAi
152
'vAV4” m a °
0
153
aAA 0
154
aA 0
155
aA 0
156
0 /ЧХ0Э. A J HO J ci Cl^ Y 0
157
0 Axx LJ HOxJ Cl H3C CH3 J
158
0 A00Q < N Y^ Cl
IJ HO^ Cl
H3C CH3 о
159
A· дР A 1 0
160
AдР A ° 0
161
0 %АЭ0А / >1 γ< — γ^ \
Μ Ϋ ο 0
- 269 044594
- 270 044594
- 271 044594
- 272 044594
- 273 044594
- 274 044594
- 275 044594
- 276 044594
278
О
Cl
Y°H о
279
Ο jO0lX ,s γοΗ ο
280
о jO0Ol ° VH о
281
ο jOeYOl
у°н ' О
282
о jOcYOl О Y°H 1 о
283
о
HOY О
284
oJ Q \-z
Q
285
о jOcYOl HV у
° 0
286
ύΦ n
287
0 οΐγ Η0Υ °Гч 0
288
0 yx5l1 y^N^ci 1 0^ 0
OH '
289
0 uO0Q Υ Ν γ CI Ύό
290
yY.
HO^J Sx/ 0 '
291
0 ΧύΟΑΦ /S к^он н 0
292
0 oy0a/ J yH H
0
293
о
/~z /=°
°χ У=\
° yj
I ζ
b
294
0 ΓύΧ Cl γ N
Ох k^OH 0
295
0 οόα
Ν γ^ CI
H°xb 0^ Π ό
296
0 οόα H0? ν 0 ό
297
Υ-οάλ
Η HOyJ °\ 0
298
0
°χ Η ΠθΥ °>
0
299
0 XjYYl Η HOyJ 0x 0
- 277 044594
300
0 Α-οϊα Η HO^J °\ 0
301
0 Οη0α.-ο HV н О
302
0 оЛи Χ^Ν'γ'ΌΙ но? °η но
303
0 00Q
N Cl °? θ'] 0 >
304
О ιΥΥχ s γΗ 1 0
305
О
NV χ-
О
306
0 oc0x
»
1 0
307
о
_?хз Г~^ / ° о=\ ^=\
§ yj
308
0 XlbCk α γ n ζΝχ ^θπ 0
309
о
/—Z. \=о
о=\ у=\
ш
310
0 θΧπ θΙ V 0
311
δ О °=/ /=4
/ Ω
312
e э-о о
° \
/=\ /=° о *
313
;Я о
314
о он с? Η°η^ °\ О
315
0 αχ: но^ оч
0
316
0 α>χ V Л 0
317
0
CXXJX ci γ^ Ν у
Οχ
0
318
0
XX ФСС ci η^ Ν ι
ох Х^он 0
319
о
Γ~^ / °
о=\
° Ул
—( Z —
\ /
- 278 044594
- 279 044594
340
О ж / н он
341
0 ΫΑ XNX lyO H
OH
342
О Αια ClY> fo ДЧ ΙγΟ ОН
343
0
Ϋ
OH
344
О χία ΧΝΧ
он
345
0 Y, Ж 'yO OH
346
0 1 οάχ Н°? °
О
347
0 rAx ci ητ n
°' Or 0 0
348
О Ахх Cl^f N °' οα О о
349
0 xAx
0.
0 0
350
О jlAXCl 1
%
351
0 iAXci γ ν γ
U-b
°° Ta
352
О οΑΐ γ4ζΉΖγ'α o.^ οι
HN. .0 A 0 4
353
0 CAx
N Cl
H I Cl
“V
0 или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
№ соед.
Структура
1
F 0 όόο
OH
3
О I cA5
о
№ соед.
Структура
2
O Cl сА5
VH о
4
ο=ζ z-Я
6
0 сЛх
VH
0
- 280 044594
8
0 C0O
Cl φ0Η О
9
0 jC0O U γοκ О
И
О jC0O HV ι ο
12
О jC0O HO^J Cl О
13
ο rkVl Χ+Υ^γΌ HO^J Cl
О
14
0 1 jOAj /Χ/γ-'Ν/'
V О
15
О xVVi
VH о
16
О Cl rVYS
VH О
18
о xxbo
VH О
19
о C0U HO^J Cl
0
20
О Вг iVVS
γ°Η О
- 281 044594
- 282 044594
- 283 044594
- 284 044594
- 285 044594
- 286 044594
138
0
CH Cl
Χσ
0
139
0
ΗΟ'^^ Cl
X'
H3C CH3 q
140
Owr
0
0
141
он
Н3Х X.
ci χο
Υφο
0
142
αχό®
0
143
οχΧ
•4 ’ 0
144
V
0
145
X
CH3 HO^J Cl
0
146
0 oX H2N^J Cl 0
147
XT0 он
148
0
XC S Ύ Ϊ a v YQu'
0
149
О
НО''^ Cl
X UUU
0
150
OH
Cl AX
151
+χχ 0
152
χγ· 0
153
χγ· 0
154
χχ 0
155
χγ· 0
156
χΥ· 0
157
0 χχ ΑΧ Η°Χ ci X 5
- 287 044594
- 288 044594
- 289 044594
190
0 Жа и ·γ 0
191
-Жх
СН3 HO^J С1 О
192
0
„с ххХх сн3 ΗΟγ^ F—ПF 0
193
0 жХсх.
γ гг ηΧ ci
СН3 СН3 | ii
H0^J
0
194
-%X
СН3 0^ I он
195
СНз °<γ^ ά он
196
0 ^xXq ^|Г (31
°γ Br
ОН
197
0 οόχ γ ill 1 CH он
198
Y Y
0
199
ж сн3 Н0Х^ Вг
О
200
ОФЖх γχχγχ
γ Ν Cl
CH3 HOx^ Br
0
201
0 ж.
V
0
- 290 044594
- 291 044594
214
О б / ° о=\ / —
<+ 2—°
о
215
Υ,'γ0 “= 0
216
0
0
217
„YcuO
V0H H 0
218
Υογ
Cl L^oh 0
219
Yku ύ'υ™ Ύ 0
220
χάγ
0
221
Υαν
° V” 0
222
0 γ/ο Ύ
223
0
224
-φθ0^α ch3 HO^J к
¥ 1
0 сн3
225
0
γθόζχ Y %ι
СН3 Η°Ύ^ О^^СНз
0 сн3
- 292 044594
- 293 044594
- 294 044594
262
О, / л—К VK
X/ IZ '° /\ У° ° \ 7---
ϋ
263
О
nOl υοΛοι N N i
н η°ί^ ^° о
264
0 jOXx '''АА Cl L -OH L T 0
265
о joXo °\ Аг014 о
266
о
jrT YX ХУ f f
J ^OH о
267
„jpia.jp х° *χ-ΟΗ н С1
о
268
о
X\ /Вг XX χγ cr ηΥ
.· pо
269
о иОЛОк XX^^^n^X^ci HOJP^ HO^J о^ о
270
о ho^jO0Ql M но^ о. о
271
о jO^Ol
но+а HO^J
о
272
о оХа HV к ° ill
273
о oXlY HV °p
274
о О0С1 ν ci V X о
275
о h2n^jO0Ql 2 да Ар N
HOY o^ о
276
о ηΧχΟ /S ίγΟΗ H о
277
о jOXlX Cl
/° Y°H
О
278
о jOXOl Cl
^o Y°H о
279
О
ГЙСк ^S SrOH О
280
о jOXlX ----°^ k^ о
281
О ххХх CI^Y^N^^YX s- YOH 1 о
282
о jXXlY о к^он 1 о
283
о χαΛοι H2N^^^N^Y^CI HO^|X ^Ο о
284
о οΛίΥ Ύ<
285
о кОЛОк
H°Y х
° ό
- 295 044594
286
X
X о
287
0 00Q
Ν Υ^ CI
V °УЛ
0 \Χ
288
о
289
ο
° \ Χ’Ύ /=\ 7=°
ο °
290
уса
HV γ
0 1
291
0 „Хох XS kyOH н
0
292
0
'° γοΗ Η
0
293
Я”'
294
0 okCi Cl
ox kyOH
0
295
0 οώα
Ν Υ Cl
HV γ
ό
296
5 О
О =/ /=4
\=о
rv/w
\=/ϊ\ X
297
Χοάχ
Η ноу^ 0
298
0
0χ Η HOyJ Οχ 0
299
0 jO0Q Cl Η НОу^ °х 0
300
0 τχάλ Η HOyJ Οχ 0
301
0 xCcy Η°γ Η
0
302
0 οόχ
ν γ^ ci
HV Μ
0 НО
303
οάλ Υ Ν
0 Ί
304
0 jQ0Ck Cl Xr N
s γ0Η 1 0
305
0 ,χύ° w ν
0
- 296 044594
306
0 гйх ci ν
ο γ0Η
1 0
307
Ο
ΑχίΧ CiXXn^^^
,Ν ^ΟΗ
1 0
308
0 χΑχ ci Ν
0
309
0 jCoO. ci γΑ A ^OH
0
310
л я /=7° ζ \=ο Χχ ο
311
0 joAx Cl HV °Ί
0 Чч
312
0 oAli ^bl^A^CI ΗΥ °Ί
° <Α
313
о оЧ^Хо7 /-ζ \=о
О=(
° W
314
о он οϊχο Η°Α °0
315
0 οΟχ ΗΟ^ Οχ
О
316
0 οθχ ΗΟγ οχ
0
317
О ,Χς О\ 'чуон 0
318
0
XXX ci ν γ
οχ Χ^ΟΗ 0
319
? । ^XX^sXNX ί Т I Т CiXXn^^^Y^ О\ А^ОН 1 0
320
0 ^ΧΧ^/ΝΗ2 ί Τ 1 τ
CiXXn^^Y'
Ο. γ0Η 1 0
321
О jOulX CiXXn^^^^ χ О 1
322
/ \ Α° Ζ—'
ο
323
О οάχ но? °ί 0 но^
324
0 ΰόχ α γ Ν X χΝχ Α^ΟΗ 1
0
325
О jO0Ol ci ν ^он
- 297 044594
326
0 χία
он 0
327
0 HrVi γ'Α] γοι 1 HO^J О о Л? но
328
0 00Q ν ν οι
Η0+ °ί
0 он
329
о+ Q
\=о
0—7 о
X
330
0 C0Q ν γ ci
V °Ί
0 ko 1
331
0 oia ИО^ .N
0 он
332
0 Жав χΝχ куОН Η 0
333
О
Οχ /°
ΥΗ
0
334
Ο ° / \ )=° θΛ 2—> о
335
О Ж А %он 0
336
0 οΛγι ι ό/Η
337
0 лЛа S\ H
0
338
0 O0Ck
Μχ
ο -Ν
339
О ххУх Cl ЛУ N 0. I Η
YA
0
340
0 χόα+ /Νχ ΙγΟ Η ОН
341
О +0ΟΑ χΝχ к^О Η ОН
342
0
/Νχ %>°
ОН
343
О £00х F y^ N 4/4 /Nx *уО он
344
0 χΔχ γ ν ν /Νχ к^О ОН
345
О χόχ /Νχ *γθ ОН
- 298 044594
или его фармацевтически приемлемая соль.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/588,820 | 2017-11-20 | ||
| US62/631,530 | 2018-02-16 | ||
| US62/723,660 | 2018-08-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044594B1 true EA044594B1 (ru) | 2023-09-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11365190B2 (en) | Heterocyclic amides useful as protein modulators | |
| US10745358B2 (en) | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use | |
| AU2018344902B2 (en) | Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV | |
| US10975287B2 (en) | Heterocyclic amides useful as protein modulators | |
| JP7269917B2 (ja) | Ａｈｒ阻害剤およびその使用 | |
| EP3969438A1 (en) | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use | |
| WO2020232378A1 (en) | Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use | |
| US11414387B2 (en) | Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use | |
| EA044594B1 (ru) | Производные оксоакридинилуксусной кислоты и способы применения |