KR20200100081A - 옥소아크리디닐 아세트산 유도체 및 사용 방법 - Google Patents

옥소아크리디닐 아세트산 유도체 및 사용 방법 Download PDF

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KR20200100081A
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sting
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브라이언 티. 체임벌린
제임스 엠. 라이스
피니스 이. 3세 저니건
우디 셔먼
메가나 엠. 쿨카르니
샤론 쉑터
브라이스 케이. 앨런
다즈 탄
크리스텐 에이. 마리노
즈시옹 린
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실리콘 스왓, 인크.
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Abstract

인터페론 유전자의 자극제(STING) 단백질에 결합하여 그 단백질의 활성을 조절할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르가 제공된다. STING의 효과적인 조절제로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 방법이 또한 제공된다.

Description

옥소아크리디닐 아세트산 유도체 및 사용 방법
관련 출원
본 출원은 2017년 11월 20일자 출원된 미국 가출원 제62/588,820호, 2018년 2월 16일자 출원된 제62/631,530호 및 2018년 8월 28일자 출원된 제62/723,660호의 우선권 및 이익을 주장하고, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참고로 포함되어 있다.
패턴 인식 수용체(PRR: pattern recognition receptor)를 작용시키거나 길항시킴으로써 선천성 면역 활성을 조절하는 것은 단일요법으로서 및 다른 약학제제 또는 생물 약학제제와의 조합으로서 둘 모두가 임상 적용에 대해 큰 잠재력을 갖는다. 적용은 면역 억제를 통해 자가면역 장애 완화에서부터 선천적 항종양 면역을 자극하여 고형암 및 혈액암 치료뿐만 아니라 항 바이러스 요법 또는 백신 애주번트로 사용하기까지 다양하다.
항원 제시 세포(APC: antigen presenting cell)의 효과적인 활성화에 관여하는 PRR 중 하나는 인터페론 유전자 자극제(STING: stimulator of interferon gene) 단백질이다. STING은 cGAS-CDN-STING 축의 일부인 진화적으로 보존된 사이토솔 PRR이다. 세포 스트레스, 바이러스 또는 세포내 세균 감염, 유사분열 실패 또는 식균작용의 결과로서 사이토솔 내 비정상적인 dsDNA는 비표준적인 시클릭 디뉴클레오티드(CDN: cyclic di-nucleotide), 2'3'cGAMP를 합성하는 cGAS 효소에 의해 인식된다. 2'3'cGAMP는 STING 이량체에 결합하고 안정화하여 IRF3 및 NFkB 활성화 및 I형 인터페론의 합성을 초래한다. STING 단백질은 표적 세포 및 반응하는 선천성 면역 세포 모두에서 바이러스 감염 및 비정상적인 사이토솔 DNA 축적에 대한 선천적인 세포 반응에 중요한 역할을 한다. STING 활성화의 다면발현 효과는 세포 유형 및 상황에 따라 다르다. 예를 들어, STING을 통한 T 세포 및 B 세포의 과도한 자극은 프로아폽토시스 표현형을 야기하는 반면, 골수성 세포에서 STING 활성화는 아폽토시스의 증가 없이 I형 IFN 및 염증 유발성 사이토카인을 상승시킨다.
종양 유래 dsDNA는 상주하는 수지상 세포(DC: dendritic cell)에 의해 포식되며, 이는 cGAS-CDN-STING 축을 자극하고 DC를 활성화시켜, 림프절 이동 및, 궁극적으로 항원 특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 야기한다. 이러한 과정 및 수반하는 I형 IFN 반응은 종종 T 세포 침윤이 없는 종양에서는 결여되어 있어, 이들 종양이 이용하는 탈출 기전을 직접 처리하는 STING 작동화의 가능성이 강조되고 있다. 몇몇 CDN 유래 리간드가 STING 아고니스트로서 전임상적인 전망을 보여주었지만, 이들의 비교적 큰 분자량 및 극성은 종양 내 주사로의 이들의 적용을 제한하였다. 더욱이, 사이토솔 STING 단백질의 결합 및 활성화/억제는 생체 내 세포막 투과성에 의해 제한된다. 또한, 전신 투여(i.v. 또는 i.p.)를 통한 이들의 치료 효능에도 불구하고, 이전에 확인된 소 분자 STING 아고니스트 DMXAA 및 CMA는 종 선택성을 나타내어 인간 치료제로서의 이들의 사용을 금지하고 있다. 따라서, 효과적인 치료제로서 사용하기 위한 STING의 인간 활성 소분자 조절제(modulator)가 필요하다. 본 출원은 이러한 필요성을 다룬다. 본 출원의 신규 화합물은 CDN 유래 리간드의 한계를 극복한다.
개요
한 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중, X, Y, Z, Z1, m, 및 n은 각기 본원에서 정의된다.
다른 양상에서, 본 출원은 치료적 유효량의 본 출원의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 인터페론 유전자 자극제(STING) 단백질을 조절(예컨대, 억제 또는 자극)하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 그러한 조절을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, STING 단백질은 인간 STING 단백질이다.
본 출원의 다른 양상은 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 여기서 질환은 STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션(deregulation))에 의해 유발되거나, 이와 관련된다. 상기 방법은 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 그러한 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 그러한 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원의 다른 양상은 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에서 사용하기 위한, STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에서 사용하기 위한, 또는 STING 단백질의 조절(예컨대, 억제 또는 자극)하는 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질을 조절(예컨대, 억제 또는 자극)하는 의약의 제조에서의, STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 또는 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에서의, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에서의, 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질의 조절(예컨대, 억제 또는 자극)에 사용하기 위한, STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 또는 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질의 조절(예컨대, 억제 또는 자극)에서의, STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의, 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 암 및 면역학적 장애와 같은 질환의 치료 또는 예방에서 치료제 인 STING 단백질의 조절제를 제공한다.
본 개시의 세부 사항은 하기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 이제 예시적인 방법 및 물질이 설명된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 이점은 기술 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 또한 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌(문헌 참조, 특허 공개, 공개 특허 출원 및 동시 계류중인 특허 출원 포함)의 내용은 그의 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에 인용된 참고 문헌은 본 출원의 선행 기술로 인정되지 않는다.
상세한 설명
본 출원은 STING 단백질(예컨대, 인간 STING 단백질)을 강력하고 선택적으로 나타내는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 하기 화학식 I로 표시되거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00002
식 중,
X는 C(RX)2, O, S, CH=CH, 또는 부재(absent)이고;
각각의 RX는 독립적으로 H, CH3, CF3, CF2H, 또는 F이거나, 2개의 RX는 함께 =O, =CH2, 또는 =CF2를 형성하거나, 2개의 RX는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하며;
Z1은 (C(RZ)2)p-T1이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
각각의 RZ은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 할로겐이고;
T1은 CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2, NR1C(S)R1, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, 또는 C(O)NHCN이며;
RS는 R1, C3-C8 시클로알킬, 하나의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 C6-C10 아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 독립적으로 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), 또는 Q-T이고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나이상의 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Y는 이들이 결합된 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 5 내지 7원 카르보사이클 또는 페닐을 형성하며;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), 또는 Q-T이며, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
각각의 Q는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C3 알킬), O, S, S(O), S(O)2, Q', NH-Q', N(C1-C3 알킬)-Q', O-Q', S-Q', S(O)-Q', 또는 S(O)2-Q'이고;
각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2, C(RQ)2-C(RQ)2, CRQ=CRQ, 또는 C≡C를 포함하는 탄소 링커이며;
각각의 RQ는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 T는 독립적으로 C(O)-C1-C6 알킬, C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 또는 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환되며;
각각의 RT는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, CN, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), O-(C1-C6 할로알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2-(C1-C6 알킬), (CH2)q-C3-C8 시클로알킬, (CH2)q-헤테로시클릴, (CH2)q-페닐, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고,
여기서 X가 C(O)이고 각각의 RZ이 H일 때:
m 및 n은 둘 모두 0이 아니며;
화학식 I의 화합물은 2- 또는 7-위치에서 Cl에 의해 일치환되지 않고;
화학식 I의 화합물은 2- 및 8-위치에서 또는 1- 및 7-위치에서 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐에 의해 이치환되지 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00003
화학식 I, Ia 또는 Ib 중 임의의 것에 대하여, 하기의 것들이 적용 가능하다:
(a1) 한 실시양태에서, X는 C(RX)2이다.
(b1) 한 실시양태에서, 각각의 RX는 H이다.
(b2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RX는 CH3, CF3, CF2H, 또는 F이다.
(b3) 한 실시양태에서, 하나의 RX는 CH3, CF3, CF2H, 또는 F이고, 다른 하나의 RX는 H이다.
(b4) 한 실시양태에서, 각각의 RX는 독립적으로 CH3, CF3, CF2H, 또는 F이다. 한 실시양태에서, 각각의 RX는 CH3이다. 한 실시양태에서, 각각의 RX는 CF3이다. 한 실시양태에서, 각각의 RX는 CF2H이다. 한 실시양태에서, 각각의 RX는 F이다.
(b5) 한 실시양태에서, 2개의 RX는 함께 =O, =CH2, 또는 =CF2를 형성한다.
(b6) 한 실시양태에서, 2개의 RX는 함께 =O를 형성한다.
(b7) 한 실시양태에서, 2개의 RX는 함께 =CH2를 형성한다.
(b8) 한 실시양태에서, 2개의 RX는 함께 =CF2를 형성한다.
(b9) 한 실시양태에서, 2개의 RX는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필을 형성한다.
(a2) 한 실시양태에서, X는 O이다.
(a3) 한 실시양태에서, X는 S이다.
(a4) 한 실시양태에서, X는 CH=CH이다.
(a5) 한 실시양태에서, X는 부재이다.
(a6) 한 실시양태에서, X는 부재가 아니다.
(c1) 한 실시양태에서, p는 1, 2, 또는 3이다.
(c2) 한 실시양태에서, p는 1 또는 2이다.
(c3) 한 실시양태에서, p는 1이다.
(c4) 한 실시양태에서, p는 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
(d1) 한 실시양태에서, 각각의 RZ은 H이다.
(d2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RZ은 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 각기 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸), 또는 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)이다.
(d3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RZ은 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(d4) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RZ은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 각기 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(d5) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RZ은 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)이다.
(e1) 한 실시양태에서, T1은 CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, 또는 NR1C(O)R1이다.
(e2) 한 실시양태에서, T1은 C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, 또는 NR1C(O)R1이다.
(e3) 한 실시양태에서, T1은 C(O)R1, C(O)OR1, 또는 C(O)N(R1)2이다.
(e4) 한 실시양태에서, T1은 C(O)OR1 또는 C(O)N(R1)2이다.
(e5) 한 실시양태에서, T1은 C(O)R1 또는 C(O)OR1이다.
(e6) 한 실시양태에서, T1은 C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2, 또는 NR1C(S)R1이다.
(e7) 한 실시양태에서, T1은 C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)N(R1)2, 또는 NR1C(S)R1이다.
(e8) 한 실시양태에서, T1은 C(O)OR1, C(O)N(R1)2, 또는 C(S)N(R1)2이다.
(e9) 한 실시양태에서, T1은 C(S)R1, C(S)N(R1)2, 또는 NR1C(S)R1이다.
(e10) 한 실시양태에서, T1은 C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, 또는 C(O)NHCN이다.
(e11) 한 실시양태에서, T1은 C(O)OR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, 또는 C(O)NHCN이다.
(f1) 한 실시양태에서, 각각의 R1은 H이다.
(f2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R1은 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸), 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 각기 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸), 또는 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)이다.
(f3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R1은 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(f4) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R1은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 각기 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(f5) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 R1은 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)이다.
(g1) 한 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
(g2) 한 실시양태에서, m은 0, 1, 또는 2이다.
(g3) 한 실시양태에서, m은 0이다.
(g4) 한 실시양태에서, m은 1 또는 2이다.
(g5) 한 실시양태에서, m은 1이다.
(g6) 한 실시양태에서, m은 2이다.
(h1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬이고 본원에서 기재된 바와 같이 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 OH, NH2, N3, 할로겐, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 메틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 에틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 i-프로필이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 t-부틸이다.
(h2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알케닐(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 OH, NH2, 할로겐, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알케닐이다.
(h3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C4-C6 분지형 알키닐(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 OH, NH2, 할로겐, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C4-C6 분지형 알키닐이다.
(h4) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 F이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 Cl이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 Br이다.
(h5-1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 OH 또는 O-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이고, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-메틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-에틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-i-프로필이다.
(h5-2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 O-(C2-C4 알케닐)(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 또는 부테닐)이며, 여기서 알케닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-에테닐이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-프로페닐이다.
(h5-3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 O-(C2-C4 알키닐)(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 또는 부티닐)이며, 여기서 알키닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-에티닐이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-프로피닐이다.
(h6-1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 S-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이며, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S-메틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S-에틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S-i-프로필이다.
(h6-2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 S(O)-(C1-C6 알킬) 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이며, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S(O)2CH3이다.
(h7) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 NH2, NH-C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실), 또는 N-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)2(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이며, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환되고 2개의 C1-C6 알킬은 동일한 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환되고 2개의 C1-C6 알킬은 상이한 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 N(CH3)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 N(CH3)(CH2CH3)이다.
(h8) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 Q-T이다.
(h9) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(h10) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(h11) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(h12) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(h13) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(h14) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다.
(h15) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 Cl이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 Cl이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 Cl이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Cl, O-(C1-C6 알킬), 또는 S-(C1-C6 알킬)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Y는 Cl이고, 적어도 다른 Y는 본원에서 기재된 바와 같이 Cl 또는 O-(C1-C6 알킬)이다.
(h16) 한 실시양태에서, 2개의 Y는 이들이 결합된 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로펜티닐, 시클로헥시닐, 또는 시클로헵티닐을 형성한다. 한 실시양태에서, 2개의 Y는 이들이 결합된 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 시클로헥실을 형성한다.
(h17) 한 실시양태에서, 2개의 Y는 이들이 결합된 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 페닐을 형성한다.
(h18) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Y는 6-위치에 있다.
(h19) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Y는 5-위치에 있다.
(h20) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Y는 7-위치에 있다.
(h21) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Y는 5-위치에 있고 적어도 하나의 Y는 6-위치에 있다.
(h22) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Y는 7-위치에 있고 적어도 하나의 Y는 6-위치에 있다.
(h23) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 하나의 Y는 5-위치에 있고 다른 하나의 Y는 6-위치에 있다.
(h24) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 하나의 Y는 7-위치에 있고 다른 하나의 Y는 6-위치에 있다.
(i1) 한 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
(i2) 한 실시양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다.
(i3) 한 실시양태에서, n은 0이다.
(i4) 한 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
(i5) 한 실시양태에서, n은 1이다.
(i6) 한 실시양태에서, n은 2이다.
(j1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬이며 본원에서 기재된 바와 같이 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 OH, NH2, N3, 할로겐, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 메틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 에틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 i-프로필이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 t-부틸이다.
(j2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알케닐(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 OH, NH2, 할로겐, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알케닐이다.
(j3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C4-C6 분지형 알키닐(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 OH, NH2, 할로겐, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C2-C6 직쇄 또는 C4-C6 분지형 알키닐이다.
(j4) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 F이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 Z은 Cl이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 Br이다.
(j5-1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 OH 또는 O-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이고, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-메틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-에틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-i-프로필이다.
(j5-2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 O-(C2-C4 알케닐)(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 또는 부테닐)이고, 여기서 알케닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-에테닐이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-프로페닐이다.
(j5-3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 O-(C2-C4 알키닐)(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 또는 부티닐)이며, 여기서 알키닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-에티닐이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 O-프로피닐이다.
(j6-1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 S-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이고, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S-메틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S-에틸이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S-i-프로필이다.
(h6-2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 S(O)-(C1-C6 알킬) 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이며, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 S(O)2CH3이다.
(j7) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 NH2, NH-C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실), 또는 N-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)2 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이고, 여기서 알킬 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환되고 2개의 C1-C6 알킬은 동일한 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환되고 2개의 C1-C6 알킬은 상이한 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 N(CH3)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된 N(CH3)(CH2CH3)이다.
(j8) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 Q-T이다.
(j9) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(j10) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(j11) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(j12) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(j13) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 C1-C6 알킬, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 S(O)2-(C1-C6 알킬)이다.
(j14) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다.
(j15) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 Cl이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 Cl이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 Cl이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Cl, O-(C1-C6 알킬), 또는 S-(C1-C6 알킬)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Z은 Cl이고, 적어도 다른 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Cl 또는 O-(C1-C6 알킬)이다.
(j16) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에서 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Z은 3-위치에 있다.
(j17) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Z은 4-위치에 있다.
(j18) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 Z은 3-위치에 있고 적어도 하나의 Z은 4-위치에 있다.
(j19) 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib에 나타낸 바와 같이 하나의 Z은 3-위치에 있고 다른 하나의 Z은 4-위치에 있다.
(k1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Q는 결합이다.
(k2) 한 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 NH, N(C1-C3 알킬), O, S, S(O), S(O)2, Q', NH-Q', N(C1-C3 알킬)-Q', O-Q', S-Q', S(O)-Q', 또는 S(O)2-Q'이다.
(k3) 한 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 NH, O, S, 또는 Q'이다.
(k4) 한 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 Q', NH-Q', O-Q', 또는 S-Q'이다.
(k5) 한 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 NH, S, Q', NH-Q', 또는 S-Q'이다.
(k6) 한 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 NH, Q', 또는 NH-Q'이다.
(k7) 한 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 O, Q', 또는 O-Q'이다.
(k8) 한 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 S, S(O), S(O)2, Q', S-Q', S(O)-Q', 또는 S(O)2-Q'이다.
(k9) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 Q는 Q'이다.
(l1) 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2 또는 C(RQ)2-C(RQ)2를 포함하는 탄소 링커이다. 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2를 포함하는 탄소 링커이다. 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2-C(RQ)2를 포함하는 탄소 링커이다.
(l2) 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 CRQ=CRQ를 포함하는 탄소 링커이다.
(l3) 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C≡C를 포함하는 탄소 링커이다.
(l4) 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2 또는 C(RQ)2-C(RQ)2 및 CRQ=CRQ를 포함하는 탄소 링커이다. 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2 및 CRQ=CRQ를 포함하는 탄소 링커이다. 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2-C(RQ)2 및 CRQ=CRQ를 포함하는 탄소 링커이다.
(l5) 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2 또는 C(RQ)2-C(RQ)2 및 C≡C를 포함하는 탄소 링커이다. 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2 및 C≡C를 포함하는 탄소 링커이다. 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2-C(RQ)2 및 C≡C를 포함하는 탄소 링커이다.
(l6) 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 CRQ=CRQ 및 C≡C를 포함하는 탄소 링커이다.
(l7) 한 실시양태에서, 각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2, C(RQ)2-C(RQ)2, CRQ=CRQ, 및 C≡C를 포함하는 탄소 링커이다.
(m1) 한 실시양태에서, 각각의 RQ는 H이다.
(m2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RQ는 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
(n1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸이며, 이들 각각은 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다.
(n2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 또는 시클로옥테닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 RT에 임의로 치환된다.
(n3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리 와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴(예컨대, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐)이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다.
(n4) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
(n5) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴(예컨대, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 퀴녹살리닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐)이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 1-2개의 N을 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 1-2개의 N을 포함하는 헤테로아릴이며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다.
(n6) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 T는 각기 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 C(O)-C1-C6 알킬 또는 C(O)O-C1-C6 알킬이다.
(o1) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(o2) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 C1-C6 할로알킬, 즉, 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 C1-C4 할로알킬, 즉, 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(o3) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 OH, CN, 할로겐, 또는 NH2이다.
(o4) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)이다.
(o5) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 O-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 O-C1-C4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(o6) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 O-(C1-C6 할로알킬)(즉, 여기서 C1-C6 할로알킬은 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 O-(C1-C4 할로알킬)(즉, 여기서 C1-C4 할로알킬은 하나 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, 또는 I)으로 치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다)이다.
(o7) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 S-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 S-C1-C4 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(o8) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 NH2, NH-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬), N-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)2, 또는 NHS(O)2-(C1-C6 알킬)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 NH-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 NH-C1-C4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 NH-(C1-C6 직쇄 또는 C3-C6 분지형 알킬)2(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 또는 헥실)이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 NH-(C1-C4 알킬)2(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸)이다.
(o9) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 (CH2)q-C3-C8시클로알킬, (CH2)q-헤테로시클릴, (CH2)q-페닐, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이다.
(o10) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 (CH2)q-C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 C3-C8 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸로부터 선택된다.
(o11) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 (CH2)q-헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다(예컨대, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐). 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함한다.
(o12) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 (CH2)q-페닐이다.
(o13) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다(예컨대, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 퀴녹살리닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐). 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5 또는 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 5원 고리와 1-2개의 N을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 본원에서 기재된 것과 같은 1개의 6원 고리와 1-2개의 N을 포함한다.
(o14) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 본원에서 기재된 바와 같이 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, CN, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), O-(C1-C6 할로알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, (CH2)q-헤테로시클릴, 또는 (CH2)q-페닐이다.
(o15) 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 본원에서 기재된 바와 같이 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, CN, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), O-(C1-C6 할로알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, (CH2)q-헤테로시클릴, 또는 (CH2)q-페닐이다. 한 실시양태에서, 적어도 하나의 RT는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, CF3, OH, CN, F, Cl, 메톡시, 에톡시, OCF3, SCH3, NH2, (CH2)-모르폴리닐, 또는 (CH2)-페닐이다.
(p1) 한 실시양태에서, q는 0, 1, 또는 2이다.
(p2) 한 실시양태에서, q는 1, 2, 또는 3이다.
(p3) 한 실시양태에서, q는 0 또는 1이다.
(p4) 한 실시양태에서, q는 1 또는 2이다.
(p5) 한 실시양태에서, q는 0이다.
(p6) 한 실시양태에서, q는 1이다.
(p7) 한 실시양태에서, q는 2이다.
(p8) 한 실시양태에서, q는 3이다.
(q1) 한 실시양태에서, RS는 R1이다.
(q2) 한 실시양태에서, RS는 C3-C8 시클로알킬, 1개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 C6-C10 아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 독립적으로 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다.
(q3) 한 실시양태에서, RS는 각기 독립적으로 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 또는 C6-C10 아릴이다.
(q4) 한 실시양태에서, RS는 각기 독립적으로 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 또는 페닐이다.
임의의 X, Y, Z, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q', T1, T, m, n, p, 및 q에 대하여 본원에서 기재된 임의의 기는 하나 이상의 나머지 X, Y, Z, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q', T1, T, m, n, p, 및 q에 대하여 본원에서 기재된 임의의 기와 조합될 수 있다.
(A1) 한 실시양태에서, p는 (c1) 내지 (c3) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RZ는 (d1)에서 기재된 바와 같다.
(A2) 한 실시양태에서, p는 (c1) 내지 (c3) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RZ는 (d2)-(d5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(A3) 한 실시양태에서, p는 (c3)에서 기재된 바와 같고, RZ은 (d1)에서 기재된 바와 같다.
(A4) 한 실시양태에서, p는 (c3)에서 기재된 바와 같고, RZ은 (d2)-(d5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(A5) 한 실시양태에서, p는 (c4)에서 기재된 바와 같고, RZ은 (d1)에서 기재된 바와 같다.
(A6) 한 실시양태에서, p는 (c4)에서 기재된 바와 같고, RZ은 (d2)-(d5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B1) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A1)-(A6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e1)-(e5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B2) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A1)-(A6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e3)-(e5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B3) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A1)-(A6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e4)에서 기재된 바와 같다.
(B4) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A1)-(A6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e5)에서 기재된 바와 같다.
(B5) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A1)-(A6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같, T1은 (e6)-(e9) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B6) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A1)-(A6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e10)-(e11) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B7) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)-(A4) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e1)-(e5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B8) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)-(A4) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e3)-(e5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B9) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)-(A4) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e4)에서 기재된 바와 같다.
(B10) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)-(A4) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e5)에서 기재된 바와 같다.
(B11) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)-(A4) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e6)-(e9) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B12) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)-(A4) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T1은 (e10)-(e11) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B13) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)에서 기재된 바와 같고, T1은 (e1)-(e5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B14) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)에서 기재된 바와 같고, T1은 (e3)-(e5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B15) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)에서 기재된 바와 같고, T1은 (e4)에서 기재된 바와 같다.
(B16) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)에서 기재된 바와 같고, T1은 (e5)에서 기재된 바와 같다.
(B17) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)에서 기재된 바와 같고, T1은 (e6)-(e9) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(B18) 한 실시양태에서, p 및 RZ은 (A3)에서 기재된 바와 같고, T1은 (e10)-(e11) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C1) 한 실시양태에서, m은 (g1) 또는 (g2)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h1)-(h7) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C2) 한 실시양태에서, m은 (g4)-(g6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h1)-(h7) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C3) 한 실시양태에서, m은 (g5)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h1)-(h7) 및 (h18)-(h20) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C4) 한 실시양태에서, m은 (g6)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h1)-(h7) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C5) 한 실시양태에서, m은 (g1) 또는 (g2)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h8) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(C6) 한 실시양태에서, m은 (g4)-(g6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h8) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(C7) 한 실시양태에서, m은 (g5)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h8) 및 (h18)-(h20)에서 기재된 바와 같다.
(C8) 한 실시양태에서, m은 (g6)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h8) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(C9) 한 실시양태에서, m은 (g1) 또는 (g2)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h9)-(h15) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C10) 한 실시양태에서, m은 (g4)-(g6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h9)-(h15) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C11) 한 실시양태에서, m은 (g5)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h9)-(h15) 및 (h18)-(h20) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(C12) 한 실시양태에서, m은 (g6)에서 기재된 바와 같고, Y는 (h9)-(h15) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(D1) 한 실시양태에서, m 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(C12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, n은 (i1) 또는 (i2)에서 기재된 바와 같다.
(D2) 한 실시양태에서, m 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(C12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, n은 (i3)에서 기재된 바와 같다.
(D3) 한 실시양태에서, m 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(C12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, n은 (i4)-(i6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(D4) 한 실시양태에서, m 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(C12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, n은 (i5)에서 기재된 바와 같다.
(D5) 한 실시양태에서, m 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(C12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, n은 (i6)에서 기재된 바와 같다.
(E1) 한 실시양태에서, Y는 (h16)에서 기재된 바와 같고, n은 (i1) 또는 (i2)에서 기재된 바와 같다.
(E2) 한 실시양태에서, Y는 (h16)에서 기재된 바와 같고, n은 (i3)에서 기재된 바와 같다.
(E3) 한 실시양태에서, Y는 (h16)에서 기재된 바와 같고, n은 (i4)-(i6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(E4) 한 실시양태에서, Y는 (h16)에서 기재된 바와 같고, n은 (i5)에서 기재된 바와 같다.
(E5) 한 실시양태에서, Y는 (h16)에서 기재된 바와 같고, n은 (i6)에서 기재된 바와 같다.
(E6) 한 실시양태에서, Y는 (h17)에서 기재된 바와 같고, n은 (i1) 또는 (i2)에서 기재된 바와 같다.
(E7) 한 실시양태에서, Y는 (h17)에서 기재된 바와 같고, n은 (i3)에서 기재된 바와 같다.
(E8) 한 실시양태에서, Y는 (h17)에서 기재된 바와 같고, n은 (i4)-(i6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(E9) 한 실시양태에서, Y는 (h17)에서 기재된 바와 같고, n은 (i5)에서 기재된 바와 같다.
(E10) 한 실시양태에서, Y는 (h17)에서 기재된 바와 같고, n은 (i6)에서 기재된 바와 같다.
(F1) 한 실시양태에서, n은 (i1) 또는 (i2)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j1)-(j7) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F2) 한 실시양태에서, n은 (i4)-(i6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Z은 (j1)-(j7) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F3) 한 실시양태에서, n은 (i5)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j1)-(j7) 및 (j16)-(j17) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F4) 한 실시양태에서, n은 (i6)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j1)-(j7) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F5) 한 실시양태에서, n은 (i1) 또는 (i2)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j8) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F6) 한 실시양태에서, n은 (i4)-(i6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Z은 (j8) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F7) 한 실시양태에서, n은 (i5)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j8) 및 (j16)-(j17) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F8) 한 실시양태에서, n은 (i6)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j8) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F9) 한 실시양태에서, n은 (i1) 또는 (i2)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j9)-(j15) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F10) 한 실시양태에서, n은 (i4)-(i6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Z은 (j9)-(j15) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F11) 한 실시양태에서, n은 (i5)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j9)-(j15) 및 (j16)-(j17) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(F12) 한 실시양태에서, n은 (i6)에서 기재된 바와 같고, Z은 (j9)-(j15) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다 .
(G1) 한 실시양태에서, n 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(F12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, m은 (g1) 또는 (g2)에서 기재된 바와 같다.
(G2) 한 실시양태에서, n 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(F12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, m은 (g3)에서 기재된 바와 같다.
(G3) 한 실시양태에서, n 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(F12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, m은 (g4)-(g6) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(G4) 한 실시양태에서, n 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(F12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, m은 (g5)에서 기재된 바와 같다.
(G5) 한 실시양태에서, n 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(F12) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, m은 (g6)에서 기재된 바와 같다.
(H1) 한 실시양태에서, m, n, 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(D1), (D3)-(E1), (E3)-(E6), 및 (E8)-(E10) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Z은 (j1)-(j7) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(H2) 한 실시양태에서, m, n, 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(D1), (D3)-(E1), (E3)-(E6), 및 (E8)-(E10) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Z은 (j8)에서 기재된 바와 같다.
(H3) 한 실시양태에서, m, n, 및 Y는 적용 가능한 경우, (C1)-(D1), (D3)-(E1), (E3)-(E6), 및 (E8)-(E10) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Z은 (j9)-(j15) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(I1) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(G1) 및 (G3)-(G5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h1)-(h7) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(I2) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(G1) 및 (G3)-(G5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h8)에서 기재된 바와 같다.
(I3) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(G1) 및 (G3)-(G5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h9)-(h15) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(I4) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(G1) 및 (G3)-(G5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h16)에서 기재된 바와 같다.
(I5) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 적용 가능한 경우, (F1)-(G1) 및 (G3)-(G5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Y는 (h17)에서 기재된 바와 같다.
(J1) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k1)에서 기재된 바와 같다.
(J2) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k2)-(k9) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(J3) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우,(A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k4)에서 기재된 바와 같다.
(J4) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k5)에서 기재된 바와 같다.
(J5) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k6)에서 기재된 바와 같다.
(J6) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k7)에서 기재된 바와 같다.
(J7) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k8)에서 기재된 바와 같다.
(J8) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), 및 (F5)-(I5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q는 (k9)에서 기재된 바와 같다.
(K1) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), 및 (J2)-(J8) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q'는 (l1)에서 기재된 바와 같다.
(K2) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), 및 (J2)-(J8) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q'는 (l2)에서 기재된 바와 같다.
(K3) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), 및 (J2)-(J8) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q'는 (l3)에서 기재된 바와 같다.
(K4) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), 및 (J2)-(J8) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q'는 (l4)에서 기재된 바와 같다.
(K5) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우 (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), 및 (J2)-(J8) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q'는 (l5)에서 기재된 바와 같다.
(K6) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), 및 (J2)-(J8) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q'는 (l6)에서 기재된 바와 같다.
(K7) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), 및 (J2)-(J8) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, Q'는 (l7)에서 기재된 바와 같다.
(L1) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), 및 (K1)-(K7) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T는 (n1)에서 기재된 바와 같다.
(L2) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), 및 (K1)-(K7) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T는 (n2)에서 기재된 바와 같다.
(L3) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), 및 (K1)-(K7) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T는 (n3)에서 기재된 바와 같다.
(L4) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), 및 (K1)-(K7) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T는 (n4)에서 기재된 바와 같다.
(L5) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(B18), (C5)-(D5), (F5)-(I5), (J1)-(J8), 및 (K1)-(K7) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, T는 (n5)에서 기재된 바와 같다.
(M1) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a1)에서 기재된 바와 같다.
(M2) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a2)에서 기재된 바와 같다.
(M3) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a3)에서 기재된 바와 같다.
(M4) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a4)에서 기재된 바와 같다.
(M5) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a5)에서 기재된 바와 같다.
(N1) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b1)에서 기재된 바와 같다.
(N2) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b2)에서 기재된 바와 같다.
(N3) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b3)에서 기재된 바와 같다.
(N4) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b4)에서 기재된 바와 같다.
(N5) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b5)에서 기재된 바와 같다.
(N6) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b6)에서 기재된 바와 같다.
(N7) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b7)에서 기재된 바와 같다.
(N8) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b8)에서 기재된 바와 같다.
(N9) 한 실시양태에서, Y, Z, RZ, T, T1, Q, Q', X, m, n, 및 p는 적용 가능한 경우, (A1)-(L5) 및 (M1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b9)에서 기재된 바와 같다.
(O1) 한 실시양태에서, m은 1이고 n은 0이다.
(O2) 한 실시양태에서, m은 0이고 n은 1이다.
(O3) 한 실시양태에서, m은 1이고 n은 1이다.
(O4) 한 실시양태에서, m은 2이고 n은 0이다.
(O5) 한 실시양태에서, m은 2이고 n은 1이다.
(O6) 한 실시양태에서, m은 0이고 n은 2이다.
(O7) 한 실시양태에서, m은 1이고 n은 2이다.
(O8) 한 실시양태에서, m은 3이고 n은 0이다.
(O9) 한 실시양태에서, m은 3이고 n은 1이다.
(O10) 한 실시양태에서, m은 3이고 n은 2이다.
(O11) 한 실시양태에서, m은 0이고 n은 3이다.
(O12) 한 실시양태에서, m은 1이고 n은 3이다.
(O13) 한 실시양태에서, m은 2이고 n은 3이다.
(P1) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), 및 (O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h1)-(h7) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(P2) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), 및 (O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h8) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(P3) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), 및 (O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h9)-(h15) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(P4) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), 및 (O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h16)에서 기재된 바와 같다.
(P5) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O1), (O3)-(O5), (O7)-(10), (O12), 및 (O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h17)에서 기재된 바와 같다.
(Q1) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O2), (O3), (O5)-(O7), 및 (O9)-(O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Z은 (j1)-(j7) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(Q2) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O2), (O3), (O5)-(O7), 및 (O9)-(O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Z은 (j8) 및 (j16)-(j19)에서 기재된 바와 같다.
(Q3) 한 실시양태에서, m 및 n은 (O2), (O3), (O5)-(O7), 및 (O9)-(O13) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Z은 (j9)-(j15) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(R1) 한 실시양태에서, m, n, 및 Y는 (P1)-(P5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Z은 (j1)-(j7) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(R2) 한 실시양태에서, m, n, 및 Y는 (P1)-(P5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Z은 (j8) 및 (j16)-(j19)에서 기재된 바와 같다.
(R3) 한 실시양태에서, m, n, 및 Y는 (P1)-(P5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Z은 (j9)-(j15) 및 (j16)-(j19) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(S1) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 (Q1)-(Q3) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h1)-(h7) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(S2) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 (Q1)-(Q3) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h8) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(S3) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 (Q1)-(Q3) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h9)-(h15) 및 (h18)-(h24) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(S4) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 (Q1)-(Q3) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h16) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(S5) 한 실시양태에서, m, n, 및 Z은 (Q1)-(Q3) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, 적용 가능한 경우, Y는 (h17) 및 (h18)-(h24)에서 기재된 바와 같다.
(T1) 한 실시양태에서, m, n, Y, 및 Z은 (O1)-(S5) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, p, RZ, 및 T1은 적용 가능한 경우, (A1)-(B18) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같다.
(U1) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a1)에서 기재된 바와 같다.
(U2) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a2)에서 기재된 바와 같다.
(U3) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a3)에서 기재된 바와 같다.
(U4) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, X는 (a4)에서 기재된 바와 같다.
(U5) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1)에서 기재된 바와 같고, X는 (a5)에서 기재된 바와 같다.
(V1) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b1)에서 기재된 바와 같다.
(V2) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b2)에서 기재된 바와 같다.
(V3) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b3)에서 기재된 바와 같다.
(V4) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b4)에서 기재된 바와 같다.
(V5) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b5)에서 기재된 바와 같다.
(V6) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b6)에서 기재된 바와 같다.
(V7) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b7)에서 기재된 바와 같다.
(V8) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b8)에서 기재된 바와 같다.
(V9) 한 실시양태에서, p, RZ, T1, m, n, X, Y, 및 Z은 적용 가능한 경우, (O1)-(T1) 및 (U1) 중 어느 하나에서 기재된 바와 같고, RX는 (b9)에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I1, I1a, 또는 I1b, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00004
식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I2 또는 I2a, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00005
식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I3, I3a, 또는 I3b, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00006
식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I4, I4a, I4b, I4c, 또는 I4d, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00007
식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5, 또는 I5d6, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
화학식 I1, I1a, I1b, I2, I2a, I3, I3a, I3b, I4, I4a, I4b, I4c, I4d, I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5, 및 I5d6 중 어느 하나의 화합물에 대하여, X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q', T, m, 및 q는 각기 본원의 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 임의의 X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q', T, m, 및 q에 대하여 본원에서 기재된 각각의 기는 상기 본원에서 기재된 바와 조합될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, I1, I1a, I1b, I2, I2a, I3, I3a, I3b, I4, I4a, I4b, I4c, I4d, I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5, 및 I5d6 중 어느 하나의 화합물에 대하여, 하기의 것들이 적용 가능하다:
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이며, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이며, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이며, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이며, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, CN, F, Cl, Br, I, 또는 N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 메틸, F, Cl, Br, CN, 또는 N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 F, Cl, 또는 Br이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 Cl 또는 Br이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 Cl이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 Br이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 Br이고, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, 하나의 Z은 4-위치에서 Br이고, 다른 하나의 Z은 3-위치에서 Cl이다.
한 실시양태에서, X는 C(RX)2이고, 각각의 RX는 독립적으로 H, CH3, CF3, CF2H, 또는 F이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RX는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 추가의 실시양태에서, 각각의 RX는 H이다. 다른 추가의 실시양태에서, 각각의 RX는 CH3이다.
한 실시양태에서, X는 C(RX)2이고, 2개의 RX는 함께 =O, =CH2, 또는 =CF2를 형성한다. 추가의 실시양태에서, 2개의 RX는 함께 =O를 형성한다.
한 실시양태에서, R'는 H이다.
한 실시양태에서, R'는 메틸이다. 추가의 실시양태에서, R'는 (S)-메틸이다. 다른 추가의 실시양태에서, R'는 (R)-메틸이다.
X, Z 및 R'중 임의의 것에 대해 상기 기재된 임의의 기는 나머지 X, Z 및 R'에 대해 상기 기재된 임의의 기와 조합될 수 있고, X, Z 및 R'의 조합은 적용 가능한 경우, Y, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q', T1, T, m, n, p, 및 q 중 하나 이상에 대해 본원에서 기재된 임의의 기와 더 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I5a1, I5b1, I5c1, 또는 I5d1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00010
식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
화학식 I5a1, I5b1, I5c1 및 I5d1 중 어느 하나의 화합물에 대해, X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q', T, m, 및 q는 각기 본원의 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X, Y, Z, RQ, RT, RX, Q, Q', T, m, 및 q 중 임의의 것에 대해 본원에 기재된 각각의 기는 상기 본원에 기재된 바와 같이 조합될 수 있다.
예를 들어, 적용 가능한 경우 화학식 I, Ia, Ib, I5a1, I5b1, I5c1 및 I5d1 중 어느 하나의 화합물에 대하여, 하기의 것들이 적용 가능하다:
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이고, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이고, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이고, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, 또는 N-(C1-C6 알킬)2이고, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, CN, F, Cl, Br, I, 또는 N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 메틸, F, Cl, Br, CN, 또는 N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 F, Cl, 또는 Br이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 독립적으로 Cl 또는 Br이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 Cl이다.
한 실시양태에서, 각각의 Z은 Br이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 Br이고 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, 하나의 Z은 4-위치에서 Br이고, 다른 하나의 Z은 3-위치에서 Cl이다.
본원에서 기재된 임의의 화학식에 대하여, 하기의 것들이 적용 가능하다:
한 실시양태에서, 하나의 Z은 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), N-(C1-C6 알킬)2, 또는 Q-T이고, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같으며, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이고, 4-위치에서 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), N-(C1-C6 알킬)2, 또는 Q-T이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), 또는 N-(C1-C6 알킬)2이고, 이들 각각은 본원에서 기재된 바와 같으며, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이고, 4-위치에서 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), 또는 N-(C1-C6 알킬)2 이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 할로겐이고, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이고, 할로겐은 4-위치에 있다. 추가의 실시양태에서, 할로겐은 Cl, Br, 또는 I이다. 추가의 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 O-(C1-C6 알킬)이고, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이고, O-(C1-C6 알킬)은 4-위치에 있다. 추가의 실시양태에서, O-(C1-C6 알킬)은 O-메틸이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 S-(C1-C6 알킬)이며, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이고, S-(C1-C6 알킬)은 4-위치에 있다. 추가의 실시양태에서, S-(C1-C6 알킬)은 S-메틸이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 N-(C1-C6 알킬)2이고, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이고, N-(C1-C6 알킬)2은 4-위치에 있다. 추가의 실시양태에서, N-(C1-C6 알킬)2은 N(CH3)2 또는 N(CH3)(CH2CH3)이다.
한 실시양태에서, 하나의 Z은 본원에서 기재된 바와 같이 Q-T이고, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이고, Q-T는 4-위치에 있다. 추가의 실시양태에서, Q는 결합이고 T는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 각기 본원에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, Q는 결합이고 T는 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다. 추가의 실시양태에서, T는 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, Y는 tert-부틸이고, 하나의 Z은 S-CH3이며, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, 하나의 Z은 4-위치에서 S-CH3이고, 다른 하나의 Z은 3-위치에서 Cl이다.
한 실시양태에서, Y는 tert-부틸이고, 하나의 Z은 O-CH3이며, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, 하나의 Z은 4-위치에서 O-CH3이고, 다른 하나의 Z은 3-위치에서 Cl이다.
한 실시양태에서, Y는 메틸, i-프로필, 또는 t-부틸이고, 하나의 Z은 페닐이며, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, 하나의 Z은 4-위치에서 페닐이고, 다른 하나의 Z은 3-위치에서 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Y는 메틸 또는 i-프로필이다. 추가의 실시양태에서, Y는 6-위치에 있다.
한 실시양태에서, Y는 메틸, i-프로필, 또는 t-부틸이고, 하나의 Z은 N(CH3)2이며, 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, 하나의 Z은 4-위치에서 N(CH3)2이고, 다른 하나의 Z은 3-위치에서 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Y는 메틸 또는 t-부틸이다. 추가의 실시양태에서, Y는 6-위치에 있다.
한 실시양태에서, Y는 NH-페닐이고, 하나의 Z은 N(CH3)2이며 다른 하나의 Z은 Cl이다. 추가의 실시양태에서, 하나의 Z은 4-위치에서 N(CH3)2이고, 다른 하나의 Z은 3-위치에서 Cl이다. 추가의 실시양태에서, Y는 6-위치에 있다.
한 실시양태에서, X는 C(RX)2이고, 각각의 RX는 독립적으로 H, CH3, CF3, CF2H, 또는 F이다. 추가의 실시양태에서, 각각의 RX는 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 추가의 실시양태에서, 각각의 RX는 H이다. 다른 추가의 실시양태에서, 각각의 RX는 CH3이다.
한 실시양태에서, X는 C(RX)2이고, 2개의 RX는 함께 =O, =CH2, 또는 =CF2를 형성한다. 추가의 실시양태에서, 2개의 RX는 함께 =O를 형성한다.
한 실시양태에서, Y는 NH-(페닐)이고 하나의 Z은 N-(CH3)2이며, 다른 하나의 Z은 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다.
한 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬이고 하나의 Z은 페닐이며, 다른 하나의 Z은 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다. 다른 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이다. 다른 추가의 실시양태에서, Y는 메틸이다.
한 실시양태에서, Y는 이소프로필이고 하나의 Z은 N-(CH3)2이며, 다른 하나의 Z은 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다. 다른 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이다.
한 실시양태에서, Y는 C1-C6 알킬이고 하나의 Z은 N-(CH3)2이며, 다른 하나의 Z은 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다. 다른 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 Cl이다. 다른 추가의 실시양태에서, Y는 메틸이다. 다른 추가의 실시양태에서, Y는 6-위치에서 메틸이다.
한 실시양태에서, Y는 분지형 C1-C6 알킬이고 하나의 Z은 페닐이며 다른 하나의 Z은 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, Z은 3-위치에서 할로겐이다. 추가의 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다. 다른 추가의 실시양태에서, Y는 이소프로필이다.
한 실시양태에서, R'는 H이다.
한 실시양태에서, R'는 메틸이다. 추가의 실시양태에서, R'는 (S)-메틸이다. 다른 추가의 실시양태에서, R'는 (R)-메틸이다.
X, Z 및 R' 중 임의의 것에 대해 상기 기재된 임의의 기는 나머지 X, Z 및 R'에 대해 상기 기재된 임의의 기와 조합될 수 있고, X, Z 및 R'의 조합은 적용 가능한 경우, Y, Z1, R1, RQ, RT, RX, RZ, RS, Q, Q', T1, T, m, n, p, 및 q 중 하나 이상에 대해 본원에 기재된 임의의 기와 더 조합될 수 있다.
본 출원의 대표적인 화합물을 하기 표 1에 나타낸다.
Figure pct00011
Figure pct00012
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Figure pct00014
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Figure pct00039
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Figure pct00041
Figure pct00042
상기 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예컨대 입체 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 출원의 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태 일 수 있거나, 또는 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 순수 거울상 이성질체 화합물이다. 다른 실시양태에서, 입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
다른 양상은 본원에 기술된 임의의 화학식의 동위 원소 표지된 화합물이다. 이러한 화합물은 화합물에 도입된 방사성일 수 있거나 방사성이 아닐 수 있는 하나 이상의 동위 원소 원자(예컨대, 3H, 2H, 14C, 13C, 18F, 35S, 32P, 125I, 및 131I)를 갖는다. 이러한 화합물은 약물 대사 연구 및 진단뿐만 아니라 치료 적용에 유용하다.
효능은 또한 IC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건하에서 결정될 때 IC50 값이 낮은 화합물은 IC50 값이 높은 화합물에 비해 더 강력하다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 유사한 조건은 본 출원의 화합물의 존재하에 시험관내 또는 생체내 STING 단백질에 대한 공지된 STING 리간드의 결합 레벨을 결정하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환 또는 본원에서 기재된 바와 같은 STING이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로(예컨대, 세포내 DNA 매개 I형 인터페론 활성화의 레귤레이션)와 관련된 질환의 치료제로서 유용하며 따라서 이러한 질환의 치료에 유용할 수 있다.
"선택적 STING 조절제(selective STING modulator)"는 예를 들어, STING 발현/활성/기능을 조절하는 화합물의 능력을 다른 단백질 또는 다른 종으로부터의 STING 단백질을 조절하는 능력과 비교함으로써 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택성은 화합물의 EC50 또는 IC50을 측정함으로써 확인될 수있다. 일부 실시 양태에서, 본 출원의 화합물은 "선택적 인간 STING 조절제"이다.
특정 실시 양태에서, 본 출원의 화합물은 다른 단백질 또는 다른 종(예컨대, 마우스와 같은 비인간 동물)의 STING 단백질보다 적어도 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 100배의 선택성을 나타내는 STING 조절제(예컨대, 선택적 인간 STING 조절제)이다. 다양한 실시 양태에서, 본 출원의 화합물은 다른 단백질 또는 다른 종으로부터의 STING 단백질에 비해 1000배의 선택성을 나타낸다.
본 출원의 화합물은 본원에서 그의 화학 구조 및/또는 화학명으로 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 둘 모두로 지칭되고 화학 구조 및 화학명이 상충되는 경우, 화학 구조는 화합물의 동일성을 결정한다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서 화학 군의 목록의 언급은 임의의 단일 군 또는 열거된 군의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 실시양태의 언급은 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 일부와의 조합으로서의 실시양태를 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 본원에 개시된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 출원의 화합물의 합성은 본원 및 하기 실시예에서 찾을 수 있다. 다른 실시양태는 본원에 기술된 반응 중 어느 하나 또는 이의 조합을 사용하여 본원의 임의의 화학식의 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 본원에서 기술된 하나 이상의 중간체 또는 화학 시약의 사용을 포함할 수 있다.
본 출원은 또한 치료적 유효량의 본 출원의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 출원의 다른 양상은 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 다른 양상에서, 본 출원은 임의로 제2 약제와 조합하여 본원에 개시된 하나 이상의 화합물로부터 선택된 STING 활성을 조절할 수 있는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질을 조절(예컨대, 억제 또는 자극)하는 의약의 제조에 사용하기 위한, STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질을 조절(예컨대, 억제 또는 자극)하는 의약의 제조에서의, STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에서의, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에서의, 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질의 조절(예컨대, 억제 또는 자극)에 사용하기 위한, STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양상은 STING 단백질의 조절(예컨대, 억제 또는 자극)에서의, STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의, 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
화합물의 합성 방법
본 출원의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하여 당업자에게 공지되어 있거나 또는 본원의 교시의 관점에서 당업자에게 명백할 것인 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 변환 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 해당 분야의 표준 텍스트북에서 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 몇몇 출처로 제한되는 것은 아니지만, 고전 텍스트 예컨대 본원에서 참고로 포함시킨 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; 및 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]은 당업자에게 공지된 유용한 것으로 인정된 유기 합성의 참고 텍스트북이다. 합성 방법에 대한 하기의 설명은 본 출원의 화합물 제조를 위한 일반적인 절차를 예시하기 위해 고안되었으며 이것으로 제한하는 것은 아니다. 공정은 일반적으로 전체 공정의 말미 또는 그 근처에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정한 경우에 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그로 더 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 합성 경로를 하기 도식에 나타낸다.
당업자는 입체 중심이 본원에 개시된 화합물에 존재하는지 인식할 것이다. 따라서, 본 출원은 가능한 입체 이성질체 둘 모두를 포함하고(합성에서 특정되지 않는 한) 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체도 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 요구되는 경우, 이것은 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 입체특이적 합성 또는 분할에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분할은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).]을 참조한다.
본 출원의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 당업자에 의해 인식되는 바의 유기 합성 화학 분야에서 공지된 합성 방법, 또는 그에 대한 변형과 함께 하기 기술된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 출원의 화합물은 상이한 순서의 조립 중간체를 포함하는 하기 도식에 요약된 단계를 수행함으로써 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 보고된 문헌의 공지된 절차 또는 예시된 바에 의해 제조된다. 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 본 출원의 화합물은 공지된 화합물과의 전이 금속 촉매화된 교차 커플링 반응으로부터 합성될 수 있다. 하기에 예시된 바의 교차 커플링 반응은 본 출원의 화합물 또는 추가의 수소화 또는 탈 보호로 표적 화합물을 제공할 수 있는 중간체를 제공할 수 있다.
도식 1a-1d
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
도식 1a-1d에서 나타낸 바와 같이, 필수 아닐린(B1, B2, B3 또는 B4)과 적절히 치환된 2-브로모벤조산 또는 2-요오도벤조산(A) 사이의 구리 촉매화된 울만 형 커플링은 상응하는 디페닐아민(C1, C2, C3 또는 C4)(1a- 1)을 생성한다. 대안적으로, 디페닐아민(C1, C2, C3, 또는 C4)은 1a-2 또는 1a'에 따라 제조될 수 있다. 디페닐아민(C1, C2, C3, C4)의 시클로탈수(cyclodehydration)는 치환된 10H-아크리딘-9-온(D1, D2a, D2b, D3, 또는 D4)(1b)를 제공한다. 10H-아크리딘-9-온(D1, D2a, D2b, D3, 또는 D4)을 알킬화하고 이어서 비누화 하여 표적 화합물(E1, E2a, E2b, E3, 또는 E4)(1c)을 생성한다. 대안적으로, 10H-아크리딘-9-온(D1, D2a, D2b, D3, 또는 D4)을 수소화하고 이어서 비누화 하여, 추가의 표적 화합물(F1, F2a, F2b, F3, 또는 F4)(1d)을 생성한다.
도식 2
Figure pct00049
도식 2에 나타낸 바와 같이, 본 출원의 화합물 또는 이의 전구체는 화합물 F의 브롬화에 이어 상기 절차의 비누화를 통해 제조될 수 있다.
도식 3a
Figure pct00050
도식 3b
Figure pct00051
도식 3a 및 3b에서 나타낸 바와 같이, 본 출원의 화합물은 소노가시라 커플 링을 통해 제조될 수 있으며, 이의 생성물은 본 출원의 추가 화합물을 생성하기 위해 수소화될 수 있다.
도식 4
Figure pct00052
도식 4에 나타낸 바와 같이, 본 출원의 화합물은 스즈키 커플링을 통해 제조될 수 있으며, 이의 생성물을 비누화 또는 수소화하여 본 출원의 추가 화합물을 생성할 수 있다.
도식 5
Figure pct00053
도식 6
Figure pct00054
도식 7a 및 7b
Figure pct00055
Figure pct00056
도식 8a-8f
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
도식 9
Figure pct00063
도식 10
Figure pct00064
도식 11
Figure pct00065
도식 12a
Figure pct00066
도식 12b
Figure pct00067
도식 13
Figure pct00068
도식 14
Figure pct00069
본 출원의 추가의 화합물은 도식 5-14에 따른 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
본 출원의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용 가능한 산부가 염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 출원의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 화합물의 유리산 형태를 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 다양한 반대이온, 예컨대, 무기 또는 유기산의 반대이온, 무기 또는 유기 염기의 반대이온, 또는 반대이온 교환에 의해 제공된 반대이온을 포함할 수 있다.
본원의 방법에서 유용한 산 및 염기는 당업계에 공지되어 있다. 산 촉매는 임의의 산성 화학 물질이며, 이는 사실상 무기(예컨대, 염산, 황산, 질산, 삼염화 알루미늄) 또는 유기(예컨대, 캄포술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 이테르븀 트리플레이트)일 수 있다. 산은 화학 반응을 촉진하기 위해 촉매량 또는 화학량론적 양으로 유용하다. 염기는 사실상 무기(예컨대, 중탄산나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예컨대, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 임의의 염기성 화학 물질이다. 염기는 화학 반응을 촉진하기 위해 촉매량 또는 화학량론적 양으로 유용하다.
대안적으로, 본 출원의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다. 본 출원의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각기 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 본 출원의 화합물은 적합한 염기(예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 본 출원의 화합물은 적합한 산(예컨대, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
질소를 함유하는 본 출원의 화합물은 산화제(예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리함으로써 N-옥시드로 전환되어 본 출원의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 나타내고 청구된 질소 함유 화합물은 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 나타낸 바의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체(N→O 또는 N+-O-로 표기될 수 있음) 둘 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 다른 경우에, 본 출원의 화합물에서 질소는 N-히록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-히드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제에 의해 모체 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 모든 나타내고 청구된 질소 함유 화합물은 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 나타낸 바의 화합물 및 그의 N-히드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6　알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14 원 카르보사이클 또는 3-14 원 헤테로사이클) 유도체 둘 모두를 커버하는 것으로 또한 간주된다.
본 출원의 화합물의 프로드러그는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수있다(예컨대, 더 상세한 내용은 문헌[Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p. 1985] 참조)). 예를 들어, 적절한 프로드러그는 본 출원의 비유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제(예컨대, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 중심 N-아세트산 모이어티, 및 기타 유사한 카르복실산 기는 당업계에서 공지된 기술을 통해 변형되어 본 발명의 효과적인 프로드러그을 생성할 수 있다.
본 출원의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조 될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 확인할 수 있다.
본 출원의 화합물은 용매화물(예컨대, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 본 출원의 공정 동안 형성될 수 있다. 본 출원의 화합물의 수화물은 다이옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정함으로써 편리하게 제조될 수 있다.
광학 이성질체는 본원에 기재된 절차에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지 된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분할에 대한 추가의 자세한 내용은 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers , Racemates , and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인할 수 있다.
합성된 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토 그래피 또는 재결정과 같은 방법으로 더 정제할 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 다양한 합성 단계가 원하는 화합물을 제공하기 위해 교대 서열 또는 순서로 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 기술된 용매, 온도, 반응 시간 등은 단지 예시의 목적이며, 당업자는 반응 조건의 변화가 본 출원의 원하는 가교된 매크로시클릭 생성물을 생성할 수 있음을 인식할 것이다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속 판에 기재된 것과 같은 것들을 포함한다.
본 출원의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 향상시키기 위해 본원에서 기술된 임의의 합성 수단을 통해 다양한 작용가를 첨가하여 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 사용가능성을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경하며, 배출 속도를 변경하는 것을 포함한다.
생물학적 어세이
본 출원의 화합물의 생물학적 활성은 당업자에게 공지된 다양한 생화학적 또는 세포 어세이에 의해 측정될 수 있다. 생화학적 및 세포 어세이의 비제한적인 예는 본원에서 하기에 나열된다.
SWAT 단백질 FP 경쟁 용량 반응 어세이
판독 신호(예컨대, 플루오레세인과 같은 형광 신호)로 표지된 c-di-GMP와 같은 검증된 STING 리간드는 본 출원의 화합물의 존재 또는 부재하에 STING-CTD(예컨대, 마우스 STING-CTD 또는 인간 STING-CTD)와 혼합된다. 판독 신호의 변화(예컨대, 형광 이방성에 의해)를 측정하여 STING-CTD에 대한 화합물의 결합을 결정한다.
약제학적 조성물
다른 양상에서, 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 출원의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 장 내, 예컨대, 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 비경구, 예컨대 주사 가능한 용액 또는 현탁액 형태, 또는 국소 적으로, 예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 코 또는 좌약 형태로 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 본 출원의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 a) 희석제, 예컨대, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 활택제, 예컨대, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제를 위해 또한 c) 결합제, 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면 d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사 가능한 조성물은 수성 등장 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 좌제는 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 애주번트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀션화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 다른 물질도 또한 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 출원의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주 피부의 통과를 돕기 위해 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재(backing member), 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장용기, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 제어된 소정의 속도로 장기간 동안 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태일 수 있다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 예컨대 피부 및 눈에 국소 적용하기에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이들은 가용화제, 안정제, 긴장성 향상제(tonicity enhancing agent), 완충액 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화된 본 출원의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 비 독성, 불활성 고체, 반 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌폴리옥시 프로필렌 블록 중합체, 양모지(wool fat), 슈가 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 오일 예컨대 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, 한천; 완충제 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물, 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 기타 비독성의 상용성 활택제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함할 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비경구, 수조내(intracisternally), 질내, 복강 내, 국소(분말, 연고 또는 점적에 의해), 협측 또는 경구 또는 코 스프레이로써 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 예를 들어 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에멀션화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 콤(com) 유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 애주번트 예컨대 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 애주번트도 또한 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성, 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 자극성이 없는 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수 용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 후 용해 속도에 의존하며, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 출원의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용해하여 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로도 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상술한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 제형은 코팅제 및 쉘 예컨대 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제 및 약제학적 조제 기술에 공지된 다른 코팅제로 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 일반적인 관행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예컨대 타정 활택제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스도 또한 포함할 수있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합된다. 안과용 제제, 점안액, 안 연고, 분말 및 용액도 또한 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 출원의 활성 화합물 이외에 부형제 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 출원의 화합물 외에, 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로히드로카본과 같은 통상적인 추진제를 더 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
임의의 화합물에 대하여, 치료적 유효량은 예컨대, 신생물 세포의 세포 배양 어세이에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 투여 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 그 후, 이러한 정보를 사용하여 인간에서의 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성, 예컨대, ED50(집단의 50%까지 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50(집단의 50%까지 치명적인 용량)은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용된 제형, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변경될 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 레벨의 활성제(들)을 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상의 일반적인 건강, 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 투여 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기간 작용하는 약제학적 조성물은 특정 제제의 반감기 및 제거율(clearance rate)에 따라 3 내지 4일마다, 주마다, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
조성물의 단위 용량 중의 활성 성분(예컨대, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이며 관련된 특정 치료에 따라 변화한다. 당업자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량을 일상적으로 변화시키는 것이 필요하다는 것을 인식할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉강내, 경막내, 비내(intranasal) 등을 포함하는 다양한 경로가 고려된다. 본 출원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요한 임의의 보존제, 완충액 또는 추진제와 혼합된다.
본 출원의 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 공지된 방식, 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 마쇄, 에멀션화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
본 출원의 개시된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기법은 문헌 [Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA(1995))에서 확인할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 제제에서 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위 내의 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약제학적 조성물 내에 존재할 것이다.
사용 방법
한 양상에서, 본 출원은 STING 단백질을 조절(예컨대, 억제 또는 자극)하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 단백질 활성의 조절은 IC50에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, STING 단백질 활성의 조절은 EC50에 의해 측정된다.
본 출원의 화합물(예컨대, 본원에 기재되거나 본원에서 기재된 임의의 화합물로부터 선택된 임의의 화학식의 화합물)은 STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
한 양상에서, 본 출원은 STING 발현, 활성 및/또는 기능(예컨대, STING 발현, 활성 및/또는 기능의 디레귤레이션)에 의해 유발되거나, 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 양상에서, 질환은 STING 매개 장애이다.
한 양상에서, 본 출원은 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션(예컨대, 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화의 디레귤레이션)과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이 방법은 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 출원은 대상이 인간인 본원에서 기재된 임의의 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 출원은 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 출원은 예방 방법을 제공한다.
STING 단백질의 조절제로서, 본 출원의 화합물 및 조성물은 STING 단백질 또는 STING과 관련된 하나 이상의 세포내 경로가 질환, 상태 또는 장애에 연루된 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 약화시키기 위해 특히 유용하다. 한 실시양태에서, 본 출원은 STING 단백질로의 2'3'cGAMP와 같은 비정규적 시클릭 디뉴클레오티드(CDN)의 결합을 조절하는 화합물을 사용한 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 약화시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 출원은 I형 인터페론 및/또는 I형 IFN 반응의 합성을 조절하는 화합물을 사용한 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료 또는 약화시키는 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 출원은 또한 과형성증, 이형성증, 또는 전암성 병변과 같은 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이형성증은 병리학자가 생검에서 인식할 수 있는 전 암성 병변의 가장 초기 형태이다. 본 출원의 화합물은 과형성증, 이형성증 또는 전암성 병변이 계속 확장되거나 암성이 되는 것을 방지하기 위해 투여될 수 있다. 전암성 병변의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 자궁경부 상피내 조직에서 발생할 수 있다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 면역 장애, 자가 면역, 세포 증식성 질환 또는 장애, 암, 염증, 악액질, 신경변성 질환 또는 장애, 신경계 질환 또는 장애, 심장기능 장애, 이식, 또는 감염(예컨대, 바이러스, 세균, 및/또는 진균 감염, 또는 다른 미생물로 인한 감염)을 포함한다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 세포 증식성 질환 또는 장애이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "세포 증식성 장애"는 세포의 비레귤레이션 또는 이상 성장, 또는 둘 모두가 암성이거나 암성이 아닐 수 있는 원치 않는 상태 또는 질환의 발달을 초래할 수 있는 상태를 의미한다. 예시적인 세포증식성 질환 또는 장애는 세포 분할이 디레귤레이션되는 다양한 상태를 포함한다. 예시적인 세포 증식성 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 상태, 제자리 종양(in situ tumor), 피포성 종양(encapsulated tumor), 전이성 종양, 액형 종양(liquid tumor), 고형 종양, 면역학적 종양, 혈액학적 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종, 및 급속 분열 세포를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "급속 분열 세포(rapidly dividing cell)"는 동일 조직 내 인접하거나 병치된 세포 간에서 예상되거나 관찰되는 것보다 초과하거나 추월하는 속도로 분열하는 임의의 세포로 정의된다. 세포 증식성 질환 또는 장애는 전암 또는 전암성 상태를 포함한다. 세포 증식성 질환 또는 장애는 암을 포함한다.
한 실시양태에서, 증식성 질환 또는 장애는 비암성이다. 한 실시양태에서, 비암성 질환 또는 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 류마티스 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 상태; 말단비대증; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍; 다른 관절염 상태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그람 음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡곤란증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐 염증; 염증성 장 질환; 크론병; 피부 관련 과증식성 장애; 건선; 습진; 아토피 피부염; 과색소침착 장애; 눈 관련 과증식성 장애; 나이 관련 황반 변성; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 과민성 대장 증후군; 발열(pyresis); 재협착; 뇌 말라리아; 뇌졸증 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤 병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상 동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈만편모충증(leishmaniasis); 라임 병(Lyme disease); 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 급성 활막염(acute synovitis); 근육 변성, 윤활낭염(bursitis); 건염(tendonitis); 건초염(tenosynovitis); 추간판 탈장 증후군(herniated intervertebral disk syndrome), 추간판 파열 증후군(rupture intervertebral disk syndrome), 또는 추간판 탈출 증후군(prolapsed intervertebral disk syndrome); 골화석증; 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐 육종; 골 흡수 질환, 예컨대 골다공증; 이식편 대 숙주 반응; 섬유지방 과형성증; 척추소뇌 실조증 1형(spinocerebullar ataxia type 1); CLOVES 증후군; 할리퀸 비늘증(Harlequin ichthyosis); 대지증 증후군; 프로테우스 증후군(위드만(Wiedemann) 증후군); 레오파드 증후군; 전신 경화증; 다발성 경화증; 낭창; 섬유 근육통; AIDS 및 기타 바이러스 질환 예컨대 대상 포진(Herpes Zoster), 단순 포진(Herpes Simplex) I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 거대세포바이러스; 진성 당뇨병; 편측성 비대-다발 지방종 증후군(hemihyperplasia-multiple lipomatosis syndrome); 거대뇌증(megalencephaly); 희귀 저혈당증(rare hypoglycemia), 클리펠-트레노우네이 증후군(Klippel Trenaunay syndrome); 과오종; 카우덴 증후군(Cowden syndrome); 또는 과성장-고혈당증(overgrowth-hyperglycemia)을 포함한다.
한 실시양태에서, 증식성 질환 또는 장애는 암이다. 한 실시양태에서, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유두 신장 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 또는 고형 종양이다.
용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암을 포함한다: 유방; 난소; 자궁경부; 전립선; 고환, 비뇨생식관; 식도; 후두, 교모세포종; 신경모세포종; 위; 피부, 각질가시세포종; 폐, 표피모양 암종(epidermoid carcinoma), 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종; 뼈; 결장; 결장직장; 선종; 췌장, 선암종; 갑상선, 소포 암종, 미분화 암종, 유두모양 암종; 정상피종; 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담도 계대(biliary passage); 신장 암종; 골수성 장애(myeloid disorder); 림프성 장애(myeloid disorder), 호지킨스, 털모양 세포(hairy cell); 구강(buccal cavity) 및 인두(구두), 입술, 혀, 입, 인두; 소장; 결장직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추 신경계; 만성 골수성 백혈병(CML), 및 백혈병. 용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암을 포함한다: 골수종, 림프종, 또는 위암, 신장암 또는 하기 암으로부터 선택된 암을 포함한다: 두경부, 입인두(oropharangeal), 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막, 간암종, 비호지킨 림프종, 및 폐.
용어 "암"은 또한 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 야기된 임의의 암을 의미한다. 예를 들어, 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 중피종(mesothelioma), 백혈병 및 림프종 예컨대 피부 T 세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T 세포 림프종, 인간 T 세포 림프구 친화성 바이러스(HTLV: human T-cell lymphotrophic virus) 예컨대 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL: adult T-cell leukemia/lymphoma)과 관련된 림프종, B-세포 림프종, 급성 비림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수형성 백혈병, 급성 골수형성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL: acute lymphatic leukemia), 만성 림프성 백혈병(CLL: chronic lymphatic leukemia), 호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 성인 T 세포 백혈병 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML: acute-myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병 (CML: chronic myeloid leukemia), 또는 간세포 암종을 포함한다. 추가의 예는 골수 이형성 증후군, 소아기 고형 종양 예컨대 뇌종양, 신경 모세포종, 망막 모세포종, 윌 름스 종양, 골 종양 및 연조직 육종, 성인의 흔한 고형 종양 예컨대 두 경부암(예를 들어, 구강, 후두, 비 인두 및 식도), 비뇨 생식기 암(예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환), 폐암(예를 들어, 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 기타 피부암, 위암, 뇌종양, 골린 증후군(예를 들어, 수모세포종, 수막종, 등)과 관련된 종양, 및 간암을 포함한다. 대상 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 예시적인 형태의 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 골격근 또는 평활근의 암, 위암, 소장의 암, 직장 암종, 침샘의 암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선암, 및 뇌하수체암을 포함한다.
암은 또한 결장 암종, 가족성 선종성 폴리포시스 암종(familiary adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성 비폴리포시스 결장직장암(hereditary non-polyposis colorectal cancer), 또는 흑색종을 포함할 수 있다. 또한, 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 음순 암종, 후두 암종, 하인두 암종(hypopharynx carcinoma), 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선 암(수질(medullary) 및 유두(papillary) 갑상선 암종), 신장 암종, 신장 실질 암종, 자궁경부 암종, 자궁 체부 암종(uterine corpus carcinoma), 자궁내막 암종, 융모막 암종(chorion carcinoma), 고환 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저세포종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종(craniopharyngeoma), 골육종, 연골육종(chondrosarcoma), 근육종, 지방육종(liposarcoma), 섬유육종, 유잉 육종(Ewing sarcoma), 및 형질세포종을 포함한다.
암은 또한 결장직장, 갑상선, 유방, 및 폐암; 및 골수증식성 장애, 예컨대 진성적혈구증가증(polycythemia vera), 혈소판증가증(thrombocythemia), 골수섬유증을 동반한 골수화생(myeloid metaplasia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 과다호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 소아 골수단핵구 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 및 전신성 비만 세포 질환을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 조혈 장애, 특히, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수구 백혈병(acute-promyelocytic leukemia), 및 급성 림프구 백혈병(ALL)의 치료에 유용하다.
예시적인 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 부신피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관의 암, 맹장암, 소아기 소뇌 성상세포종(childhood cerebellar astrocytoma), 소아기 뇌성 성상세포종, 기저 세포 암종, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer), 간내 담관암, 방광암, 비뇨 방광암, 골 및 관절 암, 골육종 및 악성 섬유 조직구종, 뇌암, 뇌종양, 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 소뇌 성상세포종, 뇌성 성상세포종/악성 신경교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodeimal tumor), 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추 신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 소아기 암, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 림프성 신생물, 균상 식육종(mycosis fungoides), 세지아리 증후군(Seziary Syndrome), 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 성선외 생식 세포 종양(extragonadal germ cell 종양), 간외 담관암, 안암(eye cancer), 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위(stomach)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumor), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신 융모 종양 신경교종(gestational trophoblastic tumor glioma), 두경부암, 간세포(간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암(hypopharyngeal cancer), 안내 흑색종, 안구 암, 섬세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암(kidney cancer), 신장암(renal cancer), 신장암, 후두암, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털모양 세포 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소 세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 발덴스트람 마크로글로불린혈증(Waldenstram macroglobulinemia), 수모세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메르켈 세포 암종(merkel cell carcinoma), 중피종 악성, 중피종, 전이성 편평 목 암(metastatic squamus neck cancer), 입 암(mouth cancer), 혀의 암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구순암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 난소암, 난소 상피암, 난소 저악성도 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암, 섬세포 췌장암, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종(pheochromocytoma), 송과체 모세포종(pineoblastoma) 및 천막상 원시 신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 전립선암, 직장암, 신장 골반 및 요관, 전이 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종 종양의 유잉 패밀리, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부암종, 소장 암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위(gastric) 암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 고환 암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선 암, 신장 골반과 요관 및 기타 비뇨 기관의 전이 세포암, 임신 융모 종양, 요도 암, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 자궁 체부암(uterine corpus cancer), 질암(vaginal cancer), 외음부 암, 및 윌름 종양(Wilm's Tumor)을 포함할 수 있다.
"혈액계의 세포 증식성 장애"는 혈액계의 세포를 포함하는 세포 증식성 질환 또는 장애이다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 림프종, 백혈병, 골수 신생물, 비만 세포 신생물, 골수이형성증, 양성 단일클론성 감마글로불린병증(benign monoclonal gammopathy), 림프종모양 육아종중(lymphomatoid granulomatosis), 림프종모양 구진증(lymphomatoid papulosis), 진성적혈구증가증(polycythemia vera), 만성 골수구 백혈병, 원인불명 골수화생, 및 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia)을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 혈액계 세포의 과형성증, 이형성증, 및 화생을 포함할 수 있다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 혈액암 또는 혈액 세포 증식성 장애로 구성된 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 혈액암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종, 소아기 림프종, 및 림프구 및 피부 기원의 림프종 포함), 백혈병(소아기 백혈병, 털모양 세포 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 비만 세포 백혈병 포함), 골수성 신생물, 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.
"폐의 세포 증식성 장애"는 폐의 세포를 포함하는 세포 증식성 질환 또는 장애이다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 상태, 폐의 양성 성장 또는 병변, 및 폐의 악성 성장 또는 병변, 및 폐가 아닌 신체의 조직 및 장기에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 폐암은 폐의 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 제자리 암종, 전형적 카르시노이드 종양, 및 비전형적 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소 세포 폐암("SCLC"), 비소세포 폐암("NSCLC"), 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평 세포 암종, 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 세기관지폐포 암종(bronchioalveolar carcinoma), 거대세포 암종, 방추세포 암종, 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 초미세구조 이질성(예컨대, 혼합된 세포형)을 갖는 폐 신생물을 포함할 수 있다.
폐의 세포 증식성 장애는 또한 폐의 과형성증, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 석면 유발 과형성증, 편평 화생, 및 양성 반응성 중피 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 원주상피의 중층 편평 상피(stratified squamous epithelium)로의 대체 및 점막 이형성증을 포함할 수 있다. 유해한 환경 물질, 예컨대 담배 연기 및 석면의 흡입에 노출된 개체는 폐의 세포 증식성 장애의 발병 위험이 증가될 수 있다. 개체를 폐의 세포 증식성 장애의 발병에 잘 걸리게 할 수 있는 선행 폐질환은 만성 간질 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 피부경화증, 류마티스 질환, 사르코이드증, 간질폐렴, 결핵, 반복폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유화 폐포염, 및 호지킨병을 포함할 수 있다.
"결장의 세포 증식성 장애"는 결장의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장암을 포함한다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 결장암은 모든 형태의 결장의 암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발적 및 유전적 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 악성 결장 신생물, 제자리 암종, 전형적 카르시노이드 종양, 및 비전형적 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 결장암은 선암종, 편평 세포 암종, 및 선편평 세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전적 비폴리포시스 결장직장암, 가족성 선종성 폴리포시스, 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-예거 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터코트 증후군(Turcot's syndrome) 및 소아 폴리포시스(juvenile polyosis)로 구성된 군으로부터 선택된 유전적 증후군과 관련될 수 있다. 결장암은 유전적 비폴리포시스 결장직장암, 가족성 선종성 폴리포시스, 가드너 증후군, 포이츠-예거 증후군, 터코트 증후군, 및 소아 폴리포시스로 구성된 군으로부터 선택된 유전적 증후군에 의해 유발될 수 있다.
결장의 세포 증식성 장애는 또한 결장암, 결장의 전암성 상태, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 후시성 병변(metachronous lesion)을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 선종을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장의 과형성증, 화생, 및 이형성증을 특징으로 할 수 있다. 개체를 결장의 세포 증식성 장애의 발병에 잘 걸리게 할 수 있는 선행 결장 질환은 선행 결장암을 포함할 수 있다. 개체가 결장의 세포 증식성 장애의 발병에 잘 걸리게 할 수 있는 현재의 질환은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 p53, ras, FAP 및 DCC로 구성된 군으로부터 선택된 유전자에서의 돌연변이와 연관될 수 있다. 개체는 p53, ras, FAP 및 DCC로 구성된 군으로부터 선택된 유전자에서의 돌연변이의 존재에 기인하여 결장의 세포 증식성 장애의 발병 위험이 증가될 수 있다.
"췌장의 세포 증식성 장애"는 췌장의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 췌장암 또는 췌장의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암성 상태, 췌장의 과형성증, 및 췌장의 이형성증, 췌장의 양성 성장 또는 병변, 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장이 아닌 신체의 조직 및 장기에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 모든 형태의 췌장의 암을 포함한다. 췌장암은 도관 선암종, 선편평세포 암종, 다형성 거대세포 암종, 점액 선암종, 파골 세포 유사 거대세포 암종, 점액 낭선암종, 세엽 암종, 미분류 대세포 암종, 소세포 암종, 췌모세포종(pancreatoblastoma), 유두 신생물, 점액 낭선종, 유두 낭종 신생물, 및 장액 낭선종이 포함될 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 및 초미세구조 이질성(예컨대, 혼합된 세포형)을 갖는 췌장 신생물을 포함할 수 있다.
"전립선의 세포 증식성 장애"는 전립선의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 전립선암 또는 전립선의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암성 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선이 아닌 신체의 조직 및 장기에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선의 과형성증, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"피부의 세포 증식성 장애"는 피부의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 피부암 또는 피부의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부의 전암 또는 전암성 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종 및 피부의 기타 악성 성장 또는 병변, 및 피부가 아닌 신체의 조직 및 장기에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부의 과형성증, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"난소의 세포 증식성 장애"는 난소의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 난소암 또는 난소의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 전암 또는 전암성 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소가 아닌 신체의 조직 및 장기에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 과형성증, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
"유방의 세포 증식성 장애"는 유방의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 본 출원의 화합물 및 조성물은 유방암 또는 유방의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방이 아닌 신체의 조직 및 장기에서의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방의 과형성증, 화생, 및 이형성증을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 엔타모에바 히스톨리티카 ( Entamoeba histolytica ), 뉴모시스티스 카리니 이(Pneumocystis carinii ), 트리파노소마 크루지 ( Trypanosoma cruzi ), 트리파노소 마 브루세이 ( Trypanosoma brucei ), 리슈마니아 멕시카나 ( Leishmania mexicana ), 클 로스트리디움 히스톨리티쿰 (Clostridium histolyticum ), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus ), 발 및 입 질환 바이러스, 또는　크리티디아 파스시쿨라 타(Crithidia fasciculata )에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 장애뿐만 아니라 골다공증, 자가 면역, 주혈흡충증(schistosomiasis), 말라리아, 종양 전이, 이염성 백질디스트로피(metachromatic leukodystrophy), 근디스트로피(muscular dystrophy), 또는 근위축증과 관련된 질환 또는 장애를 포함한다.
질환 또는 장애의 추가의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수의과 및 인간 병원성 원생동물, 정복합체충 문(phylum Apicomplexa) 또는 육질 편모충류 문(Sarcomastigophora)의 세포내 활성 기생충, 트리파노소마(Trypanosoma), 플라스모디아(Plasmodia), 리슈마니아(Leishmania), 바베시아(Babesia) 및 테일레리아(Theileria), 크립토스포리디아(Cryptosporidia), 사크로시스티다(Sacrocystida), 아모에바(Amoeba), 콕시디아(Coccidia), 및 트리코모나디아(Trichomonadia)에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 장애를 포함한다. 예를 들어, 질환 또는 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어,　플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum )에 의해 유발된 말라리아 트로피카(Malaria tropica ); 플라스모듐 비박스 (Plasmodium vivax ) 또는 플라스모 듐 오발레(Plasmodium ovale)에 의해 유발된 말라리아 테르티아나 (Malaria tertiana); 플 라스모듐 말라리아에(Plasmodium malariae)에 의해 유발된 말라리아 쿠아르타 나(Malaria quartana ); 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)에 의해 유발된 톡소플라스마증(Toxoplasmosis); 아이소스포라 벨리(Isospora belli)에 의해 유발된 콕시디아증(Coccidiosis); 사르코시스티스 수이호미니스 ( Sarcocystis suihominis )에 의해 유발된 장내 주육포자충증(intestinal Sarcosporidiosis); 엔타모에바 히스톨리티카에 의해 유발된 이질(dysentery); 크립토스포리듐 파붐(Cryptosporidium parvum)에 의해 유발된 크립토스포리디움증 ( Cryptosporidiosis ); 트리파노소마 크 루지에 의해 유발된 사가스병(Chagas' disease); 트리파노소마 브루세이 로데시엔스 (Trypanosoma brucei rhodesiense ) 또는 감비엔스(gambiense)에 의해 유발된 수면병, 피부 및 내장뿐만 아니라 다른 형태의 리슈만편모충증(Leishmaniosis); 소 이스트 코스트 열병을 유발하는 병원체인 테일레리아 파바 ( Theileria parva ), 아프리카에서 나가나(Nagana) 소 질환을 유발하는 병원체인 트리파노소마 콘골렌스 콘골렌 스(Trypanosoma congolense congolense ) 또는 트리파노소마 비박스 비박스(Trypanosoma vivax vivax ), 트리파노소마 브루세이 브루세이 ( Trypanosoma brucei brucei ), 슈라(Surra)를 유발하는 트리파노소마 브루세이 에반 시(Trypanosoma brucei evansi ), 소와 물소에서 텍사스 열을 유발하는 병원체인 바베시아 비게미나(Babesia bigemina ), 개, 고양이 및 양에서의 바베스열원충증뿐만 아니라 유럽 소 바베스열원충증(European bovine Babesiosis)을 유발하는 병원체인 바베시아 보비스 ( Babesia bovis), 양, 소 및 돼지에서 근육포자충증을 초래하는 병원체인 사르코시스티스 오비카니스 ( Sarcocystis ovicanis ), 소 및 조류에서 크립토스포리디움증(Cryptosporidioses)을 유발하는 병원체인 크립토스포리디아, 토끼, 소, 양, 염소, 돼지 및 조류, 특히 닭 및 칠면조에서 콕시디아증을 유발하는 병원체인 아이메리아 ( Eimeria ) 및 아이소스포라 ( Isospora ) 종과 같은 수의과 병원성 원생동물에 의해 유발된 질환 또는 장애를 포함한다. 리케차는　리케차 펠리스 (Rickettsia felis ), 리케차 프로바제키이 (Rickettsia prowazekii ), 리케차 리케치이 (Rickettsia rickettsii ), 리케차 티피(Rickettsia typhi ), 리케차 코노리이 (Rickettsia conorii ), 리케차 아프리카에(Rickettsia africae )와 같은 종을 포함하며　발진티푸스(typhus), 리케차폭스, 부토뇌즈열(Boutonneuse fever), 아프리카 좀 진드기열(African Tick Bite Fever), 로키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever), 오스트레일리아 진드기 발진티푸스(Australian Tick Typhus), 플린더스 아일랜드 홍반열(Flinders Island Spotted Fever) 및 퀸즐랜드 진드기 발진티푸스(Queensland Tick Typhus)와 같은 질환을 유발한다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 하나 이상의 세균에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 세균의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 그람 양성 유기체(예컨대, 스타필로코커스 아우레우스 , 스타필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 엔테로코커스 페칼리스 ( Enterococcus faecalis )　및　이. 파에시움 (E. faecium ), 스트렙토코커스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae))　및 그람 음성 유기체(예컨대,　슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 버크홀디아 세 파시아(Burkholdia cepacia ), 크산토모나스 말토필라 ( Xanthomonas maltophila ), 에쉐리키아 콜라이 ( Escherichia coli ), 엔테로박터 에스피피 ( Enterobacter spp ), 클렙시엘라 뉴모니아에 ( Klebsiella pneumoniae ) 및　살모넬라 에스피 피(Salmonella　spp))를 포함한다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 하나 이상의 진균에 의해 유발되거나 이와 관련된다. 진균의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 칸디다 알비칸 스(Candida albicans ), 히스토플라스마 네오포르만스 ( Histoplasma neoformans ), 콕 시디오이데스 임미티스 ( Coccidioides immitis ) 및 페니실리움 마네페 이(Penicillium marneffei)를 포함한다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경계 질환 또는 장애이다. 한 실시양태에서, 신경계 질환 또는 장애는 중추 신경계(예컨대, 뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계(예컨대, 뇌 신경), 및/또는 자율 신경계(예컨대, 그의 일부가 중추 및 말초 신경계 둘 모두에 위치함)를 포함한다.
신경 장애의 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 후천성 간질양 실어증(acquired epileptiform aphasia); 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis); 부신백질디스트로피(adrenoleukodystrophy); 나이 관련 황반 변성; 뇌량 무형성(agenesis of the corpus callosum); 실인증; 에카르디 증후군(aicardi syndrome); 알렉산더 병(Alexander disease); 알퍼스 병(Alpers' disease); 교대 반마비(alternating hemiplegia); 알츠하이머병; 혈관 치매; 근위축성 측삭경화증; 무뇌증(anencephaly); 엔젤맨 증후군; 혈관종증; 산소결핍증; 실어증; 실행증(apraxia); 지주막낭종(arachnoid cyst); 지주막염; 아로늘-키아리 기형(Anronl-Chiari malformation); 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome); 혈관확장성 운동실조증(ataxia telegiectasia); 주의력 결핍 과다활동 장애(attention deficit hyperactivity disorder); 자폐증; 자율신경 기능장애(autonomic dysfunction); 요통(back pain); 배튼병(Batten disease); 베체트병(Behcet's disease); 벨 마비(Bell's palsy); 양성 본태성 안검경련(benign essential blepharospasm); 양성 국소(benign focal); 근위축증(amyotrophy); 양성 두개 내 고혈압; 빈스방거병(Binswanger's disease); 안검경련; 블로치 슐츠버거 증후군(Bloch Sulzberger syndrome); 상완 신경총 손상(brachial plexus injury); 뇌 농양; 뇌 손상; 뇌 종양(다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme) 포함); 척추 종양; 브라운-세쿼드 증후군(Brown-Sequard syndrome); 캐너번병(Canavan disease); 수근관 증후군; 작열통(causalgia); 중추 통증 증후군; 중심 뇌교수초용해증(central pontine myelinolysis); 두부 장애; 뇌 동맥류; 뇌동맥 경화증; 뇌 위측; 뇌성 거인증(cerebral gigantism); 뇌성 마비; 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease); 화학요법 유도된 신경병증 및 신경병성 통증(neuropathic pain); 키아리 기형(Chiari malformation); 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy); 만성 통증; 만성 국소 통증 증후군(chronic regional pain syndrome); 코핀 로리 증후군(Coffin Lowry syndrome); 지속 식물 상태를 포함하는 혼수; 선천성 안면 마비(congenital facial diplegia); 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration); 두개 동맥염; 두개골 유합증(craniosynostosis); 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease); 누적 외상 장애; 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome); 거대세포 봉입체 질환(cytomegalic inclusion disease); 거대세포바이러스 감염; 춤추는 눈 춤추는 발 증후군(dancing eyes-dancing feet syndrome); 댄디-워커 증후군(Dandy-Walker syndrome); 도슨병(Dawson disease); 드 모르시어 증후군(De Morsier's syndrome); 데제린-클룸케 마비(Dejerine-Klumke palsy); 치매; 피부 근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경기능이상(dysautonomia); 필기곤란증(dysgraphia); 난독증(dyslexia); 근긴장이상(dystonia); 초기 영아 간질 뇌병증(early infantile epileptic encephalopathy); 빈 안장 증후군(empty sella syndrome); 뇌염; 뇌탈출증(encephaloceles); 뇌삼차신경 혈관종증(encephalotrigeminal angiomatosis); 간질; 에르브 마비(Erb's palsy); 본태 떨림(essential tremor); 파브리병(Fabry's disease); 파르 증후군(Fahr's syndrome); 기절; 가족성 강직 마비(familial spastic paralysis); 열성 경련; 피셔 증후군; 프리드리히 운동실조증(Friedreich's ataxia); 전두측두엽 치매(fronto-temporal dementia) 및 기타 "타우병증"; 고셔병(Gaucher's disease); 게르스트만 증후군(Gerstmann's syndrome); 거대세포 동맥염; 거대세포 봉입 질환; 구형 세포 백질디스트로피(globoid cell leukodystrophy); 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome); HTLV-1 관련 골수병증; 할러보르덴-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease) ; 두부 손상; 두통; 반얼굴 연축(hemifacial spasm); 유전적 강직 하반신마비(hereditary spastic paraplegia); 유전성 다발신경염성 실조(heredopathia atactica polyneuritiformis); 귀 대상포진(herpes zoster oticus); 대상포진; 히라야마 증후군(Hirayama syndrome); HIV 관련 치매 및 신경병증(또한 AIDS의 신경학적 징후); 전전뇌증(holoprosencephaly); 헌팅톤 병 및 기타 폴리글루타민 반복 질환; 수두무뇌증(hydranencephaly); 뇌수종; 고코르티솔증(hypercortisolism); 저산소증; 면역 매개 뇌척수염; 봉입체 근염; 색소실조증(incontinentia pigmenti); 영아 피탄산 축적 질환(infantile phytanic acid storage disease); 영아 레프숨 질환(infantile refsum disease); 영아 경련; 염증성 근병증; 두개 내 낭종; 두개 내 고혈압; 주버트 증후군(Joubert syndrome); 컨스-세이어 증후군(Kearns-Sayre syndrome); 케네디병 킨스본 증후군(Kennedy disease Kinsbourne syndrome); 클리펠 페일 증후군(Klippel-Feil syndrome); 크라베병(Krabbe disease); 쿠겔베르그-벨란더병(Kugelberg-Welander disease); 쿠루(kuru); 라포라병(Lafora disease); 램버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myosthenic syndrome); 랜다우-클리프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome); 연수 외측(발덴버그) 증후군(lateral medullary (Wallenberg) syndrome); 학습 장애; 라이병(Leigh's disease); 렌녹스-거스타우트 증후군(Lennox-Gustaut syndrome); 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome); 백질디스트로피(leukodystrophy); 루이 소체 치매(Lewy body dementia); 뇌이랑없음증(Lissencephaly); 감금 증후군(locked-in syndrome); 루 게릭병(Lou Gehrig's disease)(즉, 운동 신경 질환 또는 근위축성 측삭경화증); 요추 디스크 질환; 라임병-신경학적 후유증; 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease); 대뇌증(macrencephaly); 거대뇌증; 멜커슨 로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal syndrome); 메니에르병(Menieres disease); 수막염; 멘케스병(Menkes disease); 이염성 백질디스트로피; 소두증(microcephaly); 편두통; 밀러 피셔 증후군(Miller Fisher syndrome); 미니 뇌졸증(mini-stroke); 미토콘드리아 근병증(mitochondrial myopathy); 뫼비우스 증후군(Mobius syndrome); 단일사지 근위축증(monomelic amyotrophy); 운동 신경 질환; 모야모야병(Moyamoya disease); 뮤코다당증(mucopolysaccharidoses); 다발 경색 치매(milti-infarct dementia); 다병소성 운동 신경병증(multifocal motor neuropathy); 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 장애(demyelinating disorder); 체위 저혈압을 동반하는 다계통 위축증(multiple system atrophy with postural hypotension); p 근디스트로피; 중증 근무력증; 말이집탈락성 미만성 경화증(myelinoclastic diffuse sclerosis); 영아의 근간대성 뇌병증; 근간대경련(myoclonus); 근병증; 선천성 근긴장증(myotonia congenital); 기면증; 신경섬유종증(neurofibromatosis); 신경이완 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome); AIDS의 신경학적 징후; 낭창의 신경학적 후유증; 신경근육긴장증(neuromyotonia); 신경 지방 갈색소증(neuronal ceroid lipofuscinosis); 신경 이동 장애; 니만-피크병(Niemann-Pick disease); 오설리번-맥레오드 증후군(O'Sullivan-McLeod syndrome); 후두 신경통; 잠재 척추 유합부전 시컨스(occult spinal dysraphism sequence); 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome); 올리브뇌교소뇌 위축증(olivopontocerebellar atrophy); 안구간대경련 근간대경련(opsoclonus myoclonus); 시신경염(optic neuritis); 기립성 저혈압; 과용 증후군; 감각이상; 파킨슨병; 선천성 이상근긴장증(paramyotonia congenital); 부신생물 질환(paraneoplastic disease); 발작성 공격(paroxysmal attack); 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome); 펠리체우스-메르츠바허병(Pelizaeus-Merzbacher disease); 주기적 마비(periodic paralyses); 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병성 통증; 지속 식물 상태; 전반 발달 장애(pervasive developmental disorder); 빛 재채기 반사(photic sneeze reflex); 피탄산 축적 질환; 피크병(Pick's disease); 신경 압박(pinched nerve); 뇌하수체 종양; 다발성 근염; 공뇌증(porencephaly); 소아마비후 증후군; 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia); 감염 후 뇌척수염; 체위 저혈압; 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome); 원발성 측삭 경화증; 프리온 질환; 진행성 반얼굴 위축증; 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy); 진행성 경화성 폴리오디스트로피(progressive sclerosing poliodystrophy); 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy); 가뇌종양(pseudotumor cerebri); 램지 헌트 증후군(Ramsay-Hunt syndrome)(I형 및 II형); 라스무센 뇌염(Rasmussen's encephalitis); 반사 교감신경 이상증 증후군(reflex sympathetic dystrophy syndrome); 레프숨 질환; 반복 동작 장애; 반복 스트레스 손상(repetitive stress injury); 하지 불안 증후군(restless legs syndrome); 레트로바이러스 관련 골수병증; 레트 증후군(Rett syndrome); 레이예 증후군(Reye's syndrome); 세인트 비투스 댄스(Saint Vitus dance); 샌드호프병(Sandhoff disease); 쉴더병(Schilder's disease); 뇌갈림증(schizencephaly); 격막안 이형성증(septo-optic dysplasia); 흔들린 아이 증후군(shaken baby syndrome); 대상포진(shingles); 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome); 쇼그렌 증후군; 수면 무호흡증; 소토 증후군(Soto's syndrome); 강직(spasticity); 척추갈림증(spina bifida); 척수 손상(spinal cord injury); 척수 종양; 척추 근육 위축증; 강직 인간 증후군(Stiff-Person syndrome); 뇌졸증; 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome); 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis); 피질하 동맥경화성 뇌병증(subcortical arteriosclerotic encephalopathy); 시데남 무도병(Sydenham chorea); 실신; 척수공동증(syringomyelia); 지연성 운동장애; 테이 삭스병(Tay-Sachs disease); 측두 동맥염(temporal arteritis); 척수 견인 증후군(tethered spinal cord syndrome); 톰슨병(Thomsen disease); 흉곽 출구 증후군;(thoracic outlet syndrome); 동통성 틱(Tic Douloureux); 토드 마비(Todd's paralysis); 투렛 증후군(Tourette syndrome); 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증(transmissible spongiform encephalopathies); 횡단 척수염(transverse myelitis); 외상성 뇌 손상; 떨림; 삼차 신경통(trigeminal neuralgia); 열대성 강직 하반신 마비(tropical spastic paraparesis); 결절 경화증(tuberous sclerosis); 혈관 치매(다발 경색성 치매); 측두 동맥염을 포함하는 혈관염; 폰 힙펠-린도우병(Von Hippel-Lindau disease); 발덴버그 증후군; 베르드니그-호프만병(Werdnig-Hoffman disease); 웨스트 증후군(West syndrome); 편타(whiplash); 윌리엄스 증후군(Williams syndrome); 와일드온병(Wildon's disease); 및 젤위거 증후군(Zellweger syndrome)을 포함한다.
신경변성 질환의 예는 또한 제한함이 없이, 부신백질디스트로피(ALD), 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(루 게릭 병), 모세혈관확장성 실조증(Ataxia telangiectasia), 배튼병(스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로도 알려져 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE: bovine spongiform encephalopathy), 카나반 질환, 코케인 증후군(Cockayne syndrome), 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 가족 치명적 불면증(Familial fatal insomnia), 전두측두엽 변성(Frontotemporal lobar degeneration), 헌팅톤 병, HIV 관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 루이 소체 치매, 신경보렐리아증(Neuroborreliosis), 마카도-조셉병(척추소뇌 실조증 3형), 다계통 위축증 (Multiple System Atrophy), 다발성 경화증, 기면증, 니만 피크 병(Niemann Pick disease), 파킨슨병, 펠리체우스-메르츠바허병, 피크병, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 레프숨 병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 속발하는 척수의 아급성 복합 변성(Subacute combined degeneration of spinal cord secondary to Pernicious Anaemia), 스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼병(배튼병으로도 알려져 있음), 척추소뇌 실조증(다양한 특징을 갖는 다중 유형), 척추 근육 위축증, 스틸-리차드슨-올스제브스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 척수매독(Tabes dorsalis), 및 독성 뇌병증을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환이다. 자가면역 질환의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 크론병(CD: Crohn disease)을 포함하는 염증성 장 질환(IBD: inflammatory bowel disease), 및 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 상태인 궤양성 대장염(UC)을 포함한다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 및 다른 관절염 상태, 전신 홍반 루푸스(SLE: systemic lupus erthematosus), 피부 관련 상태, 건선, 습진, 화상, 피부염, 신경 염증, 알레르기, 통증, 신경병성 통증, 열, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡곤란증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 규폐증, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심혈관 질환, 동맥경화증, 심근 경색(심근 경색 후의 징후 포함), 혈전증, 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상(cardiac reperfusion injury), 뿐만 아니라 고혈압 및/또는 심부전과 관련된 합병증 예컨대 혈관 장기 손상(vascular organ damage), 재협착, 심근병증, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌졸중, 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 뇌졸증 및 뇌 허혈을 포함하는 허혈, 및 심장/관상 우회로에 의한 허혈, 신경변성 장애, 간 질환 및 신장염, 위장관 상태, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 궤양성 질환, 위궤양, 바이러스 및 세균 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성종양에 속발하는 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 속발하는 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합체), 폐렴, 헤르페스 바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 자가면역 질환, 이식편대 숙주반응 및 동종이식 거부, 골 흡수 질환의 치료, 골다공증, 다발성 경화증, 암, 백혈병, 림프종, 결장직장암, 뇌암, 골암, 상피 세포 유래의 신생물(상피암종), 기저 세포 암종, 선암종, 위장관 암, 입술암, 입 암, 식도암, 소장 암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 편평 세포 및/또는 기저 세포 암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 신체 전체의 상피 세포에 영향을 주는 기타 알려진 암, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 전골수구 백혈병(APL), 신생물을 포함하는 혈관신생, 전이, 중추 신경계 장애, 염증성 또는 아폽토시스 성분을 갖는 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭경화증, 척수 손상, 말초 신경병증, 또는 B 세포 림프종이다.
한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식, 및 알츠하이머병로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 증식성 장애 및 면역 장애로부터 선택된다.
STING 단백질의 조절제로서, 본 출원의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플을 평가, 연구 또는 테스트하는데 유용하다. 본 출원의 한 양상은 생물학적 샘플을 본 출원의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 STING 단백질의 활성을 조절하는 것에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "생물학적 샘플"은 제한함이 없이 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하는 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미한다. 생물학적 샘플에서 단백질 키나아제 활성의 조절(예컨대, 억제 또는 자극)은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식 및 생물학적 표본 저장을 포함한다.
본 출원의 다른 양상은 생물학적 및 병리학적 현상에서 STING 단백질의 연구; STING 단백질에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구에 관한 것이다. 이러한 용도의 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 효소 어세이 및 세포 기반 어세이와 같은 생물학적 어세이를 포함한다.
STING 조절제로서 본 출원의 화합물 및 조성물의 활성은 시험 관내, 생체내 또는 세포주내 어세이될 수 있다. 시험관내 어세이는 경쟁적 결합 어세이를 통해 STING 단백질로의 STING 리간드의 결합 조절(예컨대, 억제 또는 자극)을 결정하는 어세이를 포함한다. 대안적인 시험관내 어세이는 단백질 키나아제에 결합하는 조절제(예컨대, 억제제 또는 자극제)의 능력을 정량화하며, 결합하기 전에 조절제(예컨대, 억제제 또는 자극제)를 방사성 표지하고, 리간드/단백질 복합체를 단리하며 방사성 표지 결합의 양을 결정하여 측정될 수 있다. 본 출원에서 조절제 또는 STING 단백질로서 이용되는 화합물을 어세이하기 위한 세부 조건은 하기 예에 기재되어 있다.
전술한 바에 따라, 본 출원은 치료적 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 출원의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로하는 대상에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
본 출원의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 치료제(약제학적 조합) 또는 양식, 예컨대 항 증식성, 항암, 면역 조절(예컨대, CTLA-4 및 PD-1 경로 안타고니스트 및 기타 면역 조절제), 항염증 및/또는 항 바이러스제 및/또는 비 약물 요법 등과의 조합 요법으로 치료적 유효량이 투여될 수 있다. 예를 들어, 시너지 효과는 항 증식성, 항암, 면역 조절(예컨대, CTLA-4 및 PD-1 경로 안타고니스트 및 기타 면역조절제), 항염증 및/또는 항바이러스 물질과 함께 발생할 수 있다. 본 출원의 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 공동투여된 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.
조합 요법은 하나 이상의 다른 생물학적 활성 성분(예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 제2 STING 조절제, cGAS-CDN-STING 축의 조절제, 또는 세포내 dsDNA 매개 I형 인터페론 활성화에 관련된 조절제)과 더 조합한 대상 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 다른 생물학적 활성 성분은 또한 항 증식제, 항암제(예컨대, 화학요법제), 면역 조절(예컨대, CTLA-4 및 PD-1 경로 아고니스트 및 기타 면역 조절제) 약제, 항체, 지질, 리포솜, 펩티드 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 출원의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물은 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 다른 약물 요법 또는 치료 방식에 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 단일주기 또는 요법 과정 동안 2종 이상의 약물의 투여를 계획한다.
한 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제; 항생물질; 항 대사물질; 해독제; 인터페론; 폴리클로날 또는 모노클로날 항체; EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라아제 억제제; 호르몬; 유사분열 억제제; MTOR 억제제; 멀티 키나아제 억제제; 세린/트레오닌 키나아제 억제제; 티로신 키나아제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타아제 억제제, 안트라사이클린, 미세관 표적화 약물, 토포이소머라아제 독 약물, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예컨대, 키나아제 억제제), 시티딘 유사체 약물, 또는 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에서 나열된 임의의 화학요법, 항 신생물 또는 항 증식성 약제이다.
알킬화제는 비 시기 특이적 약제(non-phase specific agent) 및 강한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 알킬화에 의해 포스페이트, 아미노, 설프히드릴, 히록시, 카르복실 및 이미다졸기와 같은 DNA 분자의 친핵성 모이어티를 통해 DNA에 공유 결합을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 방해하여 세포 사멸(cell death)을 초래한다. 알킬화제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 질소 머스타드 예컨대 시클로포스파미드(예컨대, CYTOXAN®), 멜팔란(예컨대, ALKERAN®), 및 클로람부실(예컨대, LEUKERAN®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판(예컨대, MYLERAN®); 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴(예컨대, BiCNU®); 및 다카바진과 같은 트리아진(예컨대, DTIC-Dome®)을 포함한다.
예시적인 알킬화제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 부술판(Busulfex), 로무스틴(CeeNU), 옥살리플라틴(Eloxatin), 카르무스틴(Gliadel), 이포스파미드(Ifex), 메클로레타민(Mustargen), 부술판(Myleran), 카보플라틴 (PARAPLATIN®), 시스플라틴(CDDP, PLATINOL®), 테모졸로마이드(Temodar), 티오테파(Thioplex), 벤다무스틴(Treanda), 스트렙토조신(Zanosar), 5-아자시티딘(예컨대, VIDAZA), 데시타빈(예컨대, DECOGEN), 테모졸로마이드(예컨대, TEMODAR 및 TEMODAL), 닥티노마이신(액티노마이신-D로도 알려져 있으며 상표명 COSMEGEN으로 시판됨), 멜팔란(L-PAM, L-사르코리신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려져 있으며, 상표명 ALKERAN으로 시판됨), 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려져 있으며, 상표명 HEXALEN으로 시판됨), 카르무스틴(예컨대, BCNU), 벤다무스틴(예컨대, TREANDA), 카보플라틴(예컨대, PARAPLATIN®), 로무스틴(CCNU로도 알려져 있으며, 상표명 CEENU®으로 시판됨), 시스플라틴(CDDP로도 알려져 있으며, 상표명 PLATINOL® 및 PLATINOL®-AQ로 시판됨), 시클로포스파미드(상표명 CYTOXAN® 및 NEOSAR®로 시판됨), 다카바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드로도 알려져 있으며, 상표명 DTIC-DOME®으로 시판됨), 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려져 있으며 상표명 HEXALEN®으로 시판됨), 이포스파미드(예컨대, IFEX®), 프로카바진(예컨대, MATULANE®), 메클로레타민(질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로도 알려져 있으며, 상표명 MUSTARGEN®으로 시판됨), 스트렙토조신(예컨대, ZANOSAR®), 및 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려져 있으며, 상표명 THIOPLEX®로 시판됨)를 포함한다.
항생물질 항신생물은 DNA와 결합하거나 개재되는 비 시기 특이적 약제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥의 파손을 초래하며, 이는 핵산의 통상적인 기능을 방해하여 세포 사멸을 초래한다. 항생물질 항신생물 약제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 액티노마이신 예컨대 닥티노마이신(예컨대, COSMEGEN®), 안트라사이클린 예컨대 다우노루비신(예컨대, DAUNOXOME®의 리포솜 주사 형태로서 또는 CERUBIDINE®의 주사 가능한 것으로서) 및 독소루비신(예컨대, RUBEX® 또는 ADRIAMYCIN RDF®), 및 블레오마이신(예컨대, BLENOXANE®)을 포함한다.
예시적인 항생물질은 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 독소루비신(Adriamycin), 독소루비신 리포소말(Doxil), 미톡산트론(Novantrone), 블레오마이신(Blenoxane), 다우노루비신(Cerubidine), 다우노루비신 리포소말(DaunoXome), 닥티노마이신(Cosmegen), 에피루비신(Ellence), 이다루비신(Idamycin), 플리카마이신(Mithracin), 미토마이신(Mutamycin), 펜토스타틴(Nipent), 발루비신(Valstar), 독소루비신(예컨대, ADRIAMYCIN® 및 RUBEX®), 블레오마이신(예컨대, LENOXANE®), 다우노루비신(다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드로도 알려져 있으며, 상표명 CERUBIDINE®으로 시판됨), 다우노루비신 리포소말(다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 DAUNOXOME으로 시판됨), 미톡산트론(DHAD로도 알려져 있으며, 상표명 NOVANTRONE®으로 시판됨), 에피루비신(예컨대, ELLENCETM), 이다루비신(예컨대, IDAMYCIN®, IDAMYCIN PFS®), 및 미토마이신 C(예컨대, MUTAMYCIN®)를 포함한다.
항 대사물질 항신생물 약제는 DNA 합성을 억제하거나 푸린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제함으로써 세포주기의 S기(DNA 합성)에서 작용하며 이에 의해 DNA 합성을 제한하는 시기 특이적 약제(phase specific agent)이다. 결과적으로, S기는 진행되지 않으며 세포 사멸이 뒤 따른다. 항 대사물질 항신생물 약제의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 플루오로우라실 및 이의 유사체(예컨대, 5-플루오로 데옥시우리딘(플록스우리딘), 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트 메토트렉세이트), 시타라빈(Ara-C으로도 알려져 있으며, CYTOSAR-U®로서 입수가능) 및 이의 유사체(예컨대, 아자시티딘, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘(젬시타빈)), 머캅토퓨린(예컨대, PURINETHOL®) 및 이의 유사체(예컨대, 아자티오프린), 티오구아닌(예컨대, TABLOID®) 및 이의 유사체(예컨대, 펜토스타틴, 에리트로히드록시-노닐아데닌(EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 및 클라드리빈), 젬시타빈(예컨대, GEMZAR®), 및 메토트렉세이트를 포함한다.
예시적인 항 대사물질은 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 플루오로우라실(Adrucil), 카페시타빈(Xeloda), 히드록시우레아(Hydrea), 머캅토퓨린(Purinethol), 페메트렉시드(Alimta), 플루다라빈(Fludara), 넬라라빈 (Arranon), 클라드리빈(Cladribine Novaplus), 클로파라빈(Clolar), 시타라빈 (Cytosar-U), 데시타빈(Dacogen), 시타라빈 리포소말(DepoCyt), 히드록시우레아 (Droxia), 프랄라트렉세이트(Folotyn), 플록스우리딘(FUDR), 젬시타빈(Gemzar), 클라드리빈(Leustatin), 플루다라빈(Oforta), 메토트렉세이트(MTX, Rheumatrex), 메토트렉세이트(Trexall), 티오구아닌(Tabloid), TS-1 또는 시타라빈(Tarabine PFS), 클라리빈(2-클로로데옥시아데노신, 상표명 LEUSTATIN®으로 시판됨), 5-플루오로우라실(상표명 ADRUCIL®으로 시판됨), 6-티오구아닌(상표명 PURINETHOL®로 시판됨), 페메트렉시드(상표명 ALIMTA®로 시판됨), 시타라빈(아라비노실시토신(Ara-C)으로도 알려져 있으며, 상표명 CYTOSAR-U®으로 시판됨), 시타라빈 리포소말(리포소말 Ara-C로도 알려져 있으며, 상표명 DEPOCYTTM으로 시판됨), 데시타빈(상표명 DACOGEN®으로 시판됨), 히드록시우레아 및 (상표명 HYDREA®, DROXIATM 및 MYLOCELTM로 시판됨), 플루다라빈(상표명 FLUDARA®로 시판됨), 플록스우리딘(상표명 FUDR®로 시판됨), 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신(2-CdA)으로도 알려져있으며 상표명 LEUSTATINTM으로 시판됨), 메토트렉세이트(아메토프테린, 메토트렉세이트 나트륨(MTX)으로도 알려져 있으며, 상표명 RHEUMATREX® 및 TREXALLTM으로 시판됨), 및 펜토스타틴(상표명 NIPENT®로 시판됨)을 포함한다.
예시적인 해독제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아미포스틴(Ethyol), 및 메스나(Mesnex)를 포함한다.
예시적인 인터페론은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 인터페론 알파-2b(인트론 A), 및 인터페론 알파-2a(로페론-A)를 포함한다.
예시적인 폴리클로날 또는 모노클로날 항체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 트라스투주맙(Herceptin), 오파투무맙(Arzerra), 베바시주맙(Avastin), 리툭시맙(Rituxan), 세툭시맙(Erbitux), 파니투무맙(Vectibix), 토시투모맙/요오드131 토시투모맙(Bexxar), 알렘투주맙(Campath), 이브리투모맙(Zevalin, In-111, Y-90 Zevalin), 젬투주맙(Mylotarg), 에쿨리주맙(Soliris), 및 오르데노수맙을 포함한다.
예시적인 EGFR 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 게피티닙(Iressa), 라파티닙(Tykerb), 세툭시맙(Erbitux), 에를로티닙(Tarceva), 파니투무맙(Vectibix), PKI-166, 카네르티닙(CI-1033), 마투주맙(Emd7200), 및 EKB-569를 포함한다.
예시적인 HER2 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 트라스투주맙 (Herceptin); 라파티닙(Tykerb), 및 AC-480을 포함한다.
예시적인 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 보리노스타트(Zolinza)를 포함한다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결여 사이에 관계가 있는 암 치료에 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아드레노코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타아제 억제제 에컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 및 엑세메스탄; 프로게스틴 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 및 항 에스트로겐 예컨대 풀베스트란트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5-리덕타아제 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 항 에스트로겐 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오도옥시펜, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 제 5,681,835호, 제5,877,219호, 및 제6,207,716호에 기재된 것과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS: selective estrogen receptor modulators); 및 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH: selective estrogen receptor modulators) 및 이의 유사체; 및 LHRH 아고니스트 및 안타고니스트 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 루프롤라이드를 포함한다.
예시적인 호르몬은 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 타목시펜 (Soltamox, Nolvadex), 랄록시펜(Evista), 메게스트롤(Megace), 류프롤라이드(Lupron, Lupron Depot, Eligard, Viadur), 풀베스트란트(Faslodex), 레트로졸 (Femara), 트립토렐린(Trelstar LA, Trelstar Depot), 엑세메스탄(Aromasin), 고세렐린(Zoladex), 비칼루타미드(Casodex), 아나스트로졸(Arimidex), 플루옥시메스테론(Androxy, Halotestin), 메드록시프로게스테론(Provera, Depo-Provera), 에스트라무스틴(Emcyt), 플루타미드(Eulexin), 토레미펜(Fareston), 데가렐릭스(Firmagon), 닐루타미드(Nilandron), 아바렐릭스(Plenaxis), 또는 테스토락톤 (Teslac)을 포함한다.
항 미세관 또는 항 유사분열제 또는 유사분열 억제제는 세포주기의 M기 또는 유사 분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 시기 특이적 약제이다. 항 미세관제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함한다. 디테르페노이드의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀(예컨대, 탁솔®) 및 그의 유사체 도세탁셀(예컨대, TAXOTERE®)을 포함한다. 빈카 알칼로이드의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 빈블라스틴(예컨대, VELBAN®), 빈크리스틴(예컨대, ONCOVIN®), 및 비노렐빈(예컨대, 나벨빈®)을 포함한다.
예시적인 유사분열 억제제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀(Taxol, Onxol, Abraxane), 도세탁셀(Taxotere), 빈크리스틴(Oncovin, Vincasar PFS), 빈블라스틴(Velban), 에토포시드(Toposar, Etopophos, VePesid), 테니포시드(Vumon), 익사베필론(Ixempra), 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈(Navelbine), 캄프토테신(CPT), 이리노테칸(Camptosar), 토포테칸(Hycamtin), 암사크린, 및 라멜라린 D(LAM-D)를 포함한다.
예시적인 MTOR 억제제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에버롤리무스(Afinitor), 템시롤리무스(Torisel), 라파뮨(rapamune), 리다포롤리무스, 및 AP23573을 포함한다.
예시적인 멀티 키나아제 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 소라페닙(넥사바), 수니티닙(수텐트), BIBW 2992, E7080, Zd6474, PKC-412, 모테사닙, 및 AP24534를 포함한다.
예시적인 세린/트레오닌 키나아제 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 루복시스타우린, 에릴/이수딜 히드로클로라이드, 플라보피리돌, 셀리시클립 (CYC202, Roscovitrine), SNS-032(BMS-387032), Pkc412, 브리오스타틴, KAI-9803, SF1126, VX-680, Azd1152, Arry-142886(AZD-6244), SCIO-469, GW681323, CC-401, CEP-1347, 및 PD 332991을 포함한다.
세린/트레오닌 키나아제의 억제제는 또한 Raf 키나아제(rafk), 미토겐 또는 세포 외 레귤레이티드 키나아제(MEK), 및 세포 외 레귤레이티드 키나아제(ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나아제 캐스케이드 차단제; 및 PKC(알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 요타, 제타), IkB 키나아제 패밀리(IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나아제, AKT 키나아제 패밀리 구성원 및 TGF 베타 수용체 키나아제의 차단제를 포함하는 단백질 키나아제 C 패밀리 구성원 차단제를 포함한다. 세린/트레오닌 키나아제의 억제제는 또한 문헌[J. Biochem . 126, 799 (1999), Biochem . Pharmacol . 60, 1101 (2000); Cancer Surveys 27, 41 (1996); Cancer Treatment Res. 78, 3 (1995); Bioorg . Med . Chem . Letters 10, 223 (2000); 미국 특허 번호 제6,268,391호; 및 Int. J. Cancer 88, 44 (2000)]에 기재되어 있다.
티로신 키나아제(또한 비수용체 티로신 키나아제)는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK(Focal adhesion kinase), 브루톤 티로신 키나아제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 비 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 문헌[in J. Hematotherapy Stem Cell Res. 8, 465 (1999) and Annual Rev. Immunol . 15, 371 (1997)]에 기재되어 있다.
예시적인 티로신 키나아제 억제제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에를로티닙(Tarceva), 게피티닙(Iressa), 이마티닙(Gleevec), 소라페닙(Nexavar), 수니티닙(Sutent), 트라스투주맙(Herceptin), 베바시주맙(Avastin), 리툭시맙 (Rituxan), 라파티닙(Tykerb), 세툭시맙(Erbitux), 파니투무맙(Vectibix), 에버롤리무스(Afinitor), 알렘투주맙(Campath), 젬투주맙(Mylotarg), 템시롤리무스 (Torisel), 파조파닙(Votrient), 다사티닙(Sprycel), 닐로티닙(Tasigna), 바탈라닙(Ptk787, ZK222584), CEP-701, SU5614, MLN518, XL999, VX-322, Azd0530, BMS-354825, SKI-606 CP-690, AG-490, WHI-P154, WHI-P131, AC-220, 및 AMG888을 포함한다.
예시적인 VEGF/VEGFR 억제제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 베바시주맙(Avastin), 소라페닙(Nexavar), 수니티닙(Suten), 라니비주맙, 페가프타닙, 및 반데티닙, 악시티닙, 브리바닙 알라니네이트((S)-((R)-l-(4-(4-플루오로-2-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, BMS-582664으로로 알려져 있음), 모테사닙(TST-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-lH-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복사미드), 및 파시레오타이드(SO 230으로도 알려져 있음)를 포함한다.
페키니즈(Pekinese), ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나아제 패밀리 구성원의 억제제는 또한 본 출원의 화합물과 조합될 수 있다. 이러한 억제제는 문헌[Curr . Opinion Immunol . 8, 412 (1996); Oncogene 17, 3301(1998); Int . J. Biochem . Cell Biol . 29, 935 (1997); 및 Cancer Res. 60, 1541 (2000)]에서 논의된다.
예시적인 키나아제 억제제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 베바시주맙(표적 VEGF), BIBW 2992(표적 EGFR 및 Erb2), 세툭시맙/얼비툭스(표적 Erb1), 이마티닙/글리빅(표적 Bcr-Abl), 트라스투주맙(표적 Erb2), 게피티닙/이레사(표적 EGFR), 라니비주맙(표적 VEGF), 페가프타닙(표적 VEGF), 에를로티닙/타세바(표적 Erb1), 닐로티닙(표적 Bcr-Abl), 라파티닙(표적 Erb1 및 Erb2/Her2), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(표적 HER2/Erb2), 파니투무맙/벡티빅스(표적 EGFR), 반데티닙(표적 RET/VEGFR), E7080(RET 및 VEGFR을 포함하는 다중 표적), 허셉틴(표적 HER2/Erb2), PKI-166(표적 EGFR), 카네르티닙/CI-1033(표적 EGFR), 수니티닙/SU-11464/수텐트(표적 EGFR 및 FLT3), 마투주맙/Emd7200(표적 EGFR), EKB-569(표적 EGFR), Zd6474(표적 EGFR 및 VEGFR), PKC-412(표적 VEGR 및 FLT3), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(표적 VEGR), CEP-701(표적 FLT3), SU5614(표적 FLT3), MLN518(표적 FLT3), XL999(표적 FLT3), VX-322(표적 FLT3), Azd0530(표적 SRC), BMS-354825(표적 SRC), SKI-606(표적 SRC), CP-690(표적 JAK), AG-490(표적 JAK), WHI-P154(표적 JAK), WHI-P131(표적 JAK), 소라페닙/넥사바(표적 RAF 키나아제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- ß, KIT, FLT-3, 및 RET), 다사티닙/스프라이셀(BCR/ABL 및 Src), AC-220(표적 Flt3), AC-480(표적 모든 HER 단백질, "panHER"), 모테사닙 디포스페이트(표적 VEGF1-3, PDGFR, 및 c-키트), 데노수맙(표적 RANKL, SRC를 억제함), AMG888(표적 HER3), 및 AP24534 (Flt3을 포함하는 다중 표적)을 포함한다.
예시적인 미세관 표적화 약물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈을 포함한다.
예시적인 토포이소머라아제 독 약물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신, 및 이다루비신을 포함한다.
추가의 토포이소머라아제 독 약물은 토포이소머라아제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신을 포함한다. 에피포도필로톡신의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에토포시드(VP-16, VePESID®)및 테니포시드(VM-26, VUMON®)를 포함한다.
예시적인 탁산 또는 탁산 유도체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함한다.
수용체 키나아제 리간드 결합에 대한 항체 안타고니스트는 또한 억제제로서 작용할 수 있다. 예로는 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체(문헌 [Cancer Treat. Rev. 26, 269 (2000)] 참조), 허셉틴® erbB2 항체(문헌 [Breast Cancer Res. 2, 176 (2000)] 참조), 및 2CB VEGFR2 특이적 항체(문헌 [Cancer Res. 60, 5117 (2000)] 참조)를 포함한다.
비 수용체 MEK 혈관신생 억제제를 포함하는 항 혈관형성 치료제가 또한 본 출원의 화합물과 조합될 수 있다. 항 혈관형성제는 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들(예를 들어, 베바시주맙 [AvastinTM]) 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴)을 포함한다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나아제, 어댑터 분자(She, Crk, Nek, Grb2), 및 Ras-GAP를 포함하는 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 방해하는 SH2/SH3 도메인 차단제를 포함한다. 항암 약물로서 SH2/SH3 도메인 차단제는 문헌 [J. Pharm . Toxicol . Methods 34, 125 (1995)]에서 논의된다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 미오-이노시톨 신호전달 억제제 예컨대 포스포리파아제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체를 포함한다. 이러한 신호 억제제는 문헌[New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 파르네실트랜스퍼라아제, 제라닐-제라닐 트랜스퍼라아제, 및 CAAX 프로테아제의 억제제를 비롯한 Ras 종양유전자의 억제제뿐만 아니라, 안티 센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 문헌[J. Biomed . Sci . 7, 292 (2000); Curr. Opin . Lipidology 9, 99 (1998); 및 BioChim . Biophys . Acta, 1423, 19 (1989)]에 논의되어 있다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 예시적인 일반적인 화학요법제, 항신생물제 또는 항 증식제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알트레타민(Hexalen), 이소트레티노인(Accutane, Amnesteem, Claravis, Sotret), 트레티노인(Vesanoid), 아자시티딘(Vidaza), 보르테조밉(Velcade) 아스파라기나제 (Elspar), 레바미솔(Ergamisol), 미토탄(Lysodren), 프로카바진(Matulane), 페가스파르가제(Oncaspar), 데닐류킨 디프티톡스(Ontak), 포르피머(Photofrin), 알데스류킨(Proleukin), 레날리도마이드(Revlimid), 벡사로텐(Targretin), 탈리도마이드(Thalomid), 템시롤리무스(Torisel), 삼산화비소(Trisenox), 베르테포르핀 (Visudyne), 미모신(Leucenol), (1M 테가푸르-0.4 M 5-클로로-2,4-디히드로시피리미딘 - 1 M 포타슘 옥소네이트), 및 로바스타틴을 포함한다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만 B형 간염 바이러스(HBV) 억제제, C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, HCV NS4A 억제제, HCV NS5 A 억제제, HCV NS5b 억제제, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 억제제를 비롯한 항바이러스제를 포함한다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만 B7 공동자극 분자, 인터루킨-2, 인터페론-y, GM-CSF, CTLA-4 안타고니스트, OX-40/0X-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 살그라모스팀, 레바미솔, 백시니아 바이러스, BCG(Bacille Calmette-Guerin), 리포솜, 명반, 프로인트의 완전 또는 불완전 애주번트, 해독된 내독소, 미네랄 오일, 표면 활성 물질 예컨대 리폴레시틴(lipolecithin), 플루로닉 폴리올, 폴리음이온, 펩티드 및 오일 또는 탄화수소 에멀션을 비롯한 항원 또는 애주번트를 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 반응을 유발, 향상 또는 연장시키는 백신의 능력을 증가시키기 위해 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄과 같은 애주번트가 첨가될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가 물질 예컨대 사이토카인, 케모카인, 및 세균 핵산 서열, 예컨대 CpG, 톨 유사 수용체(TLR) 9 아고니스트뿐만 아니라 지질단백질, LPS, 모노포스포릴리피드 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드를 포함하는 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR 9에 대한 추가의 아고니스트, 및 추가로 레티노산 유도성 유전자 I(RIG-I) 아고니스트, 예컨대 폴리 I:C가 또한 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만 삼산화비소(TRISENOX®), 아스파라기나제(L-아스파라기나제, 에르위니아 L-아스파라기나제로도 알려져 있으며, 상표명 ELSPAR® 및 KIDROLASE®으로 시판)를 비롯한 세포 독성제를 포함한다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알리트레티노인(상표명 PANRETIN®으로 시판), 트레티노인(모든 트랜스 레티노산, ATRA로도 알려져 있으며, 상표명 VESANOID®로 시판), 이소트레티노인(13-c/s-레티노산, 상표명 ACCUTANE®, AMNESTEEM®, CLARAVIS®, CLARUS®, DECUTAN®, ISOTANE®, IZOTECH®, ORATANE®, ISOTRET®, 및 SOTRET®로 시판), 및 벡사로텐(상표명 TARGRETIN®으로 시판)을 비롯한 레티노이드를 포함한다.
본 출원의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 예시적인 화학요법제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 언하이드로빈블라스틴, 오리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-1-L프롤린-t-부틸아미드, 카켁틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'데옥시-8'-노르빈-칼류코블라스틴, 도세탁솔, 독세탁셀, 시클로포스파미드, 카보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 히드록시우레아 및 히드록시우레아 및탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴(CCNU), MDV3100, 메클로레타민(질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프(sertenef), 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 니볼루맙, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 프레드니머스틴, 프로카바진, RPR109881, 스트라머스틴 포스페이트, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 술페이트(vindesine sulfate), 및 빈플루닌을 포함한다.
본 출원의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 또한 세포 주기 신호전달의 억제제, 프로아폽토틱제, PARP 억제제, 체크포인트 치료제, 및 면역 조절제를 포함한다.
세포주기 신호 전달 억제제는 세포주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나아제(CDK)로 지칭되는 단백질 키나아제의 패밀리 및 사이클린으로 지칭되는 단백질 패밀리와의 이들의 상호 작용은 진핵 세포주기를 통한 진행을 제어한다. 상이한 사이클린/CDK 복합체의 좌표 활성화 및 불활성화는 세포주기를 통한 정상적인 진행을 위해 필요하다. 세포주기 신호 전달의 몇몇 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함하는 시클린 의존성 키나아제의 예 및 이를 위한 억제제는 문헌[Exp . Opin . Ther . Patents 10, 215 (2000)]에 기재되어 있다.
프로아폽토틱 처방계획에 사용되는 치료제(예컨대, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)는 또한 본 출원의 화합물의 조합으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, PARP 억제제는 효소 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제 (PARP)의 약리학적 억제제의 군을 의미한다. 예시적인 PARP 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 올라파립(AZD-2281, Astra Zeneca의 Lynparza®), 루카파립(PF-01367338, Clovis Oncology의 Rubraca®), 니라파립(MK-4827, Tesaro의 Zejula®), 탈라조파립(BMN-673), 벨리파립(ABT-888), 올라파립(AZD-2281), 올라파립 TOPARP-A, 루카파립(PF-01367338, AG014699), CEP 9722, E7016(Eisai에 의해 개발), BGB-2901, 이니파립(BSI 201), 및 3-아미노벤즈아미드를 포함한다.
면역요법 처방계획에서 사용된 약제는 또한 본 출원의 화합물과의 조합으로 유용할 수 있다. 여기에는 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 사용한 형질 감염과 같은 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법을 포함한 면역 요법 접근법, T 세포 에너지 감소 접근법, 사이토카인 형질감염된 수지상 세포와 같은 형질 감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항 이디오 타입 항체를 사용하는 접근법이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 체크포인트 억제제 요법은 그의 작용을 자극 또는 억제하는 면역계의 주요 레귤레이터인 면역 체크포인트를 표적으로 하는 암 치료 면역 요법의 형태를 의미하며, 이는 종양이 면역계에 의한 공격으로부터 스스로를 보호할 수 있게 한다. 체크포인트 요법은 억제 체크 포인트를 차단하여 면역계 기능을 회복시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "면역-조절제(immune-modulartor)" 또는 "면역조절제(immunomodulartor)"는 면역계에 영향을 주는 모노클로날 항체를 포함하는 임의의 물질을 의미한다. 면역 조절제는 암 치료를 위한 항신생물제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역-조절제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 항-CTLA-4 항체 예컨대 이필리무맙(YERVOY) 및 항-PD-1 항체(옵디보/니볼루맙 및 키트루다/펨브롤리주맙)을 포함한다. 다른 면역-조절제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, ICOS 항체, OX-40 항체, PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체, 및 GITR 항체를 포함한다.
CLTA-4 및 PD-1 경로는 면역 반응의 중요한 네거티브 레귤레이터이다. 활성화된 T 세포는 항원 제시 세포에 결합하고 T 세포 자극, IL-2 유전자 발현 및 T 세포 증식을 억제하는 CTLA-4를 업-레귤레이트한다. PD-1은 활성 T 세포에 결합하여 T 세포 활성화를 억제한다. PD-1 안타고니스트는 항종양 효과가 입증되었다. 본 출원의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 CTLA-4 및 PD-1 경로 안타고니스트는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224 및 MDX-1106을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제는 암 치료에 유용한 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 억제제의 군을 의미한다. PD1 및 PD-L1은 둘 모두 세포의 표면상에 존재하는 단백질이다. PD-1 및 PD-L1 억제제는 프로그램된 사멸-리간드(PD-L1)와 그의 수용체, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1: programmed cell death protein 1)의 회합을 억제하는 작용을 한다. 예시적인 PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 니볼루맙(Opdivo), 펨브롤리주맙(MK-3475 또는 램브롤리주맙, Keytruda), 아테졸리주맙(Tecentriq), 아벨루맙(Bavencio), 더발루맙(Imfinzi), 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001, 세미플리맙, BMS-936559, 및 CK-301을 포함한다.
항-PD-Ll 항체 및 이의 제조 방법은 당 업계에 공지되어 있다. PD-Ll에 대한 이러한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 및/또는 재조합, 및/또는 인간화된 것일 수 있다. 예시적인 PD-Ll 항체는 미국 특허 번호 제8,217,149호, 제8,383,796호, 제8,552,154호, 제9,212,224호, 및 제8,779,108호, 및 미국 특허 출원 공보 번호 제20110280877호, 제20140341902호, 및 제20130045201호에 개시되어 있다. PD-Ll(CD274 또는 B7-H1으로도 또한 지칭됨)에 대한 추가의 예시적인 항체 및 사용 방법은 미국 특허 번호 제7,943,743호, 제8,168,179호, 및 제7,595,048호; WO2014055897, WO2016007235; 및 미국 특허 출원 공보 번호 제20130034559호 및 제20150274835호에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항 PD-Ll 항체는 BMS-936559(MDX-1105), MPDL3280A(RG7446), MEDI4736, 티센트릭TM(아테졸리주맙), YW243.55.S70, MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 또는 MSB0010718C, 또는 WO2013019906에서 기재된 VH 및 VL(예컨대, 서열 번호 21 및 24)을 포함하는 항체이다. 항 PD-Ll 항체의 예 및 이의 제조 방법은 또한 WO 2010077634, WO 2007005874, WO 2011066389, WO 2013019906, WO 2010077634, 미국 특허 번호 제 8,217,149호 및 제8,383,796호, 및 미국 특허 출원 공보 번호 제2013034559호에 기재되어 있다.
PD-1 안타고니스트 또는 PD-1 억제제는 암세포에서 발현된 PD-L1이 면역 세포(T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하고 바람직하게는 또한 암세포 상에서 발현된 PD-L2가 면역 세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대안적인 명칭 또는 동의어는 PD-1에 대한 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대한 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대한 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호: NP_005009에서 찾을 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각기 NCBI 로커스 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾을 수 있다.
PD-1 안타고니스트는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체(mAb), 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체 일 수 있으며, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgGl, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgGl 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하는 mAb의 예는 미국 특허 번호 제7,488,802호, 제7,521,051호, 제8,008,449호, 제8,354,509호, 및 제8,168,757호, WO 2004004771, WO 2004072286, WO 2004056875, 및 미국 특허 출원 공보 번호 제20110271358호에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1 안타고니스트로서 유용한 항 인간 PD-1 mAbs는 하기를 포함한다: MK-3475, 니볼루맙, WO 2008156712에 기재된 인간화 항체 h409All, h409A16 및 h409A17, 및 AMP-514.
본 출원의 임의의 양상 및 실시양태에서 유용한 기타 PD-1 안타고니스트는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 세포 외 또는 면역글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 PD-1 결합 부분을 함유하는 인간 PD-1, 예컨대 융합 단백질에 특이적으로 결합하는 면역접합체(immunoadhesin)를 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역접합체 분자의 예는 WO 2010027827 및 WO 2011066342에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1 안타고니스트는 PD-L2-FC 융합 단백질인 AMP-224(B7-DCIg로도 알려져 있음)를 포함하며 인간 PD-1에 결합한다.
한 실시양태에서, 항 PD-1 항체는 미국 특허 번호 제8,168,757호에 개시된 KEYTRUDA/펨브롤리주맙 또는 미국 특허 번호 US 8,008,449호에 개시된 옵디보/니볼루맙(BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538로도 알려져 있음)이다.
한 실시양태에서, CTLA-4 안타고니스트는 미국 특허 번호 제6,984,720호 및 제7,605,238호에 기재된 Yervoy(이필리무맙)이다.
본 출원의 화합물과의 조합 또는 공동 투여에 사용하기 위한 다른 치료제 (항신생물제)의 추가 예는 ICOS에 대한 항체를 포함한다. ICOS 또는 ICOS 결합 단백질에 대한 아고니스트 항체는 WO 2012013004, WO 2014033327, WO 2016120789, 미국 특허 출원 공보 번호 제20160215059호 및 US20160304610호에 개시되어 있으며, 예를 들어, WO 2016120789에 개시된 서열 번호 1-6 또는 이의 직접적인 등가물, WO 2016120789에 개시된 서열 번호 7과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및/또는 WO 2016120789에 개시된 서열 번호 8과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인이다.
본 출원의 화합물과의 조합 또는 공동 투여에 사용하기 위한 다른 치료제(항신생물제)의 추가적인 예는 OXO40에 대한 항체를 포함한다. 이러한 항체는 WO 2012027328, WO 2013028231에 기재되어 있다(예컨대, 서열 번호 10과 적어도 90% 동일한 서열을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 4와 적어도 90% 동일한 서열을 갖는 VH를 포함하는 항체).
본 출원의 화합물과 조합 또는 공동 투여하여 사용하기 위한 다른 치료제의 추가적인 예로는 면역자극제를 포함한다. 본원에서 사용되는 바의 면역자극제는 면역계를 자극할 수 있는 임의의 약제를 의미한다. 본원에서 사용되는 바의 면역자극제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 백신 애주번트, 예컨대 톨 유사 수용체 아고니스트, T 세포 체크포인트 차단제, 예컨대 PD-1 및 CTL4에 대한 mAbs 및 T 세포 체크포인트 아고니스트, 예컨대 OX-40 및 ICOS에 대한 아고니스트 mAbs를 포함한다. 본원에서 사용되는 바의 "면역자극제"는 면역계를 자극할 수 있는 임의의 약제를 의미한다. 본원에서 사용되는 바의 면역자극제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 백신 애주번트를 포함한다.
한 실시양태에서, TLR 아고니스트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, Pam3Cys, TLRl/2 아고니스트; CFA, TLR2 아고니스트; MALP2, TLR2 아고니스트; Pam2Cys, TLR2 아고니스트; FSL-I, TLR-2 아고니스트; Hib-OMPC, TLR-2 아고니스트; 폴리이노신산:폴리시티딜산(Poly I:C), TLR3 아고니스트; 폴리아데노신-폴리우리딜산(poly AU), TLR3 아고니스트; 폴리-L-리신 및 카르복시메틸셀룰로오스로 안정화된 폴리이노신산-폴리시티딜산(힐톤올), TLR3 아고니스트; 세균 플라젤린 (bacterial flagellin) TLR5 아고니스트; 이미퀴모드, TLR7 아고니스트; 레시퀴모드, TLR7/8 아고니스트; 록소리빈, TLR7/8 아고니스트; 및 메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오티드(CpG-ODN), TLR9 아고니스트를 포함한다. 추가의 TLR 아고니스트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트(AGP: aminoalkyl glucosaminide phosphate)를 포함한다. 자연적으로 발생하는 TLR4 아고니스트의 예는 세균 LPS이다. 반합성 TLR4 아고니스트의 예는 모노포스포릴 지질 A(MPL)이다. 추가의 AGP 유도체는 미국 특허 번호 제7,129,219호, 제6,525,028호 및 제6,911,434호에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 면역자극제는 TLR4 아고니스트이다. 한 실시양태에서, TLR4 아고니스트는 CRX-601, CRX-527, 또는 CRX 547이다. 다른 실시양태는 CRX 602 또는 CRX 526과 같은 AGP를 포함한다.
또한, 본 출원의 화합물은 이들 애주번트의 성질로 인해, 불활성화된 종양 세포(들)에 존재하는 암 항원에 반응하는 면역계를 자극하도록 작용할 수 있는 다른 치료제와 조합될 수 있다. 이러한 애주번트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 지질, 리포솜, 선천적 면역을 유도하는 불활성화된 세균(예컨대, 불활성화된 또는 약화된 리스테리아모노사이토진(Listeriamonocytogene)), (NOD) 유사 수용체(NLR), 레티노산 유도성 유전자 기반(RIG)-I 유사 수용체(RLR), 및/또는 C 유형 렉틴 수용체(CLR)를 통해 선천적 면역 활성화를 매개하는 조성물을 포함한다. PAMP의 예는 지질단백질, 지질폴리펩티드, 펩티도글리칸, 지모산, 지질폴리사카라이드, 니세리얼 포린(neisserial porin), 플라젤린, 프로필린, 갈락토세라마이드, 무라밀 디펩티드. 펩티도글리칸, 지질단백질, 및 리포테이코산을 포함하며 그람 양성의 세포벽 성분이다. 지질폴리사카라이드는 대부분의 세균에 의해 발현되며, MPL이 한 예이다. 플라젤린은 병원성 및 공생 세균에 의해 분비되는 세균 편모의 구조 성분을 의미하고, rt-갈락토실세라마이드(rt.-GalCer)는 자연 살해 T(NKT: natural killer T) 세포의 활성화제이다. 무라밀 디펩티드는 모든 세균에 공통적인 생물활성 펩티도글리칸 모티프이다.
본 출원의 화합물과 조합 또는 공동 투여하여 사용하기 위한 다른 치료제의 추가적인 예는 IDO 억제제(예를 들어, 미국 특허 번호 제8,034,953호에 개시된 바의 에파카도스타트), CD73 억제제, 및 A2a 및 A2b 아데노신 안타고니스트를 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물은 하나 이상의 별도의 약학제제, 예를 들어 화학 요법 제, 면역 치료제 또는 보조 치료제와 조합하여 투여될 수있다.
본 출원의 화합물은 세균 및 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 약제의 예는, 제한함이 없이: WO 2004037818 및 WO 2006045613에서 개시된 것과 같은 폴리머라아제 억제제; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, 뿐만 아니라 WO 2006018725, WO 2004074270, WO 2003095441, 미국 출원 공보 번호 제20050176701호, WO 2006020082, WO 2005080388, WO 2004064925, WO 2004065367, WO 2003007945, WO 2002004425, WO 2005014543, WO 2003000254, EP 1065213, WO 2001047883, WO 2002057287, WO 2002057245에서 개시된 것들; 아시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 라미부딘, 및 유사 약제와 같은 복제 억제제; 프로테아제 억제제 예컨대 HIV 프로테아제 억제제 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 앰프레나비르, 포스암프레나비르, 브레카나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 및 HCV 프로테아제 억제제 BILN2061, VX-950, SCH503034, 및 유사 약제; 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역 전사 효소 억제제 예컨대 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로 부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 테노포비르 디스프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트/헤미푸마레이트, 및 유사 약제; 비 뉴클레오시드 역 전사 효소 억제제(이뮤노칼, 올티프라즈 등과 같은 항산화 활성을 갖는 약제 포함) 예컨대 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비라이드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 릴피비린, 및 유사 약제; 진입 억제제 예컨대 엔푸비르티드(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스, 및 유사 약제; 인테그라아제 억제제 예컨대 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 랄테그라비르 L-870,180, 및 유사 약제; 버딩(budding) 억제제 예컨대 PA-344 및 PA-457, 및 유사 약제; 케모카인 수용체 억제제 예컨대 비크리비록(Sch-C), Sch-D, TAK779, 매라바이록(UK-427,857), TAK449, 뿐만 아니라 WO 2002074769, WO 20040054974, WO 2004055012, WO 2004055010, WO 2004055016, WO 2004055011, 및 WO 2004054581에 개시된 것들, 및 유사 약제; 약동학적 증강제 예컨대 코비시스타트; 뉴라미니다아제 억제제 예컨대 CS-8958, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 및 유사 약제; 이온 채널 차단제 예컨대 아만타딘 또는 리만타딘, 및 유사 약제; 간섭 RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 예컨대 ISIS-14803 및 유사 약제; 및 결정되지 않은 작용 메카니즘의 항바이러스제, 예를 들어 WO 2005105761, WO 2003085375, WO 2006122011에 개시된 것들, 리바비린, 및 유사 약제를 포함한다.
본 출원의 화합물은 제한함이 없이, 화학요법제 예컨대 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 프레드니손, 알리트레티노인 및 리포좀 안트라사이클린 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 면역요법제 예컨대 리툭시맙, 토실리주맙, 실툭시맙, 및 기타 예컨대 파클리탁셀 및 라파마이신을 포함하는 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스 감염(KSHV 및 KSHV 관련)의 치료에 사용될 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물은 제한함이 없이, 제1선 경구제 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 리파부틴; 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 스트렙토마이신을 포함하는 주사제; 레보플록사신 목시플록사신 오플록사신을 포함하는 플루오로퀴놀론; 경구 세균발육 저지제 파라-아미노살리실산 시클로세린 테리지돈 티온아미드 프로티온아미드; SQ-109 PNU-100480, 리파펜틴 리네졸리드, PA-824 AZD5847, 가티플록사신 목시플록사신, 시르투로(베다퀼린) 델라마니드(OPC-67683) 및 클로파지민, 리네졸리드, 아목시실린/클라불라네이트 티오아세타존 이미페넴/실라스티틴 고 용량 이소니아지드 클라리트로마이신, 및 시프로플록사신을 포함하는 약물 내성 TB의 치료에 결정되지 않은 작용 메커니즘을 갖는 약제를 포함하는 TB 감염 마이코박테리움 결핵 및 툴라레미아(프란시세이이아 툴라렌시스(Franciseiia tularensis))의 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다
본 출원의 화합물은 적어도 하나의 항마이코박테리아제(예컨대 이소니아지드(INH), 에함부톨(ehambutol)(Myambutol®), 리팜핀(Rifadin®), 및 피라진아미드(PZA)), 살세균 항생물질(예컨대 리파부틴(Mycobutin®) 또는 리파펜틴(Priftin®)), 아미노글리코시드(Capreomycin®), 플루오르퀴놀론(레보플록사신, 목시플록시신, 오플록사신), 티오아미드(ehionamide), 시클로스포린(Sandimmune®), 파라-아미노살리시클릭산(Paser®), 시클로세린(Seromycin®), 카나마이신(Kantrex®), 스트렙토마이신, 비오마이신, 카프레오마이신(Capastat®)), 베다퀼린 푸마레이트(Sirturo®), 옥사졸리디논(Sutezolid®), PNU-100480, 또는 델라마니드(OPC-67683)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물은 제한함이 없이, 아지트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 레보플록사신, 및 오플록사신을 포함하는 클라미디아(Chlamydia)의 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물은 제한함이 없이, 클로로퀸, 아토바쿠온-프로구아닐, 아르테메터-루메판트린, 메플로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 독소사이클린, 신다마이신(cindamycin), 아르테수네이트, 및 프리마퀸을 포함하는 열원충(Plasmodium) 감염의 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
근위축성 측삭경화증(ALS)의 치료에서, 본 출원의 화합물은 글루타메이트 차단제(릴루졸(Rilutek®)), 퀴니딘(Nuedexta®), 항콜린제(amitriptyline®, Artane®, 스코폴라민 패치(Transderm Scop®)), 교감신경유사약(슈도에페드린), 점액분해제(구아이페네신), 또는 진통제(트라마돌(Ultram®); 케토롤락(Toradol®); 모르핀; 또는 펜타닐 패치(Duragesic®))와 조합하여 사용될 수 있다.
다발성 경화증의 치료에서, 본 출원의 화합물은 코르티코스테로이드(프레드니손, 메틸프레드니솔론), 인터페론 베타 1-A(Avonex®, Extavia®, Rebif®, Betaseron®), 페그인터페론 베타-IA(Plegridy®), 글라티라머 아세테이트(코팍손®); 글라티라머 아세테이트(Glatopa®-코팍손의 일반 등가물); 디메틸 푸마레이트(Tecfidera®); 핑골리모드(Gilenya®)); 테리플루노마이드(Aubagio®); 달팜프리딘(Ampyra®); 다클리주맙(Zinbryta); 알렘투주맙(Lemtrada®); 나탈리주맙(Tysabri®); 또는 미톡산트론 히드로클로라이드(Novantrone®)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물은 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 백신 또는 면역원성 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 백신 또는 면역원성 항원은 제한함이 없이 병원체 유래 단백질 또는 입자 예컨대 약독화 바이러스, 바이러스 입자 및 면역원성 물질로서 전형적으로 사용되는 바이러스 단백질을 포함한다. 바이러스 및 바이러스 항원의 예는 제한함이 없이 폴리오바이러스, 코로나바이러스과 및 코로나바이러스, 리노바이러스(모든 아형), 아데노바이러스(모든 아형), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 인간 유두종바이러스(모든 아형 포함), 광견병 바이러스, 인간 T 세포 림프친화 바이러스(모든 아형), 풍진 바이러스, 볼거리 바이러스, 콕삭키 바이러스 A(모든 아형), 콕삭키 바이러스 B(모든 아형), 인간 장내 바이러스, 거대 세포 바이러스를 포함하는 헤르페스바이러스, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 인간 헤르페스바이러스(모든 아형), 단순포진 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)(모든 아형), 엡스타인-바 바이러스, 레오바이러스(모든 아형), 마르부르크 바이러스 및 에볼라 바이러스를 포함하는 필로바이러스(모든 스테인), 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocytic choriomeningitis virus), 라사 바이러스, 주닌 바이러스, 및 마츄포 바이러스를 포함하는 아레나바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 뎅기 바이러스를 포함하는 아르보바이러스(모든 혈청형), 지카 바이러스, 콜로라도 진드기열 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스, 토가바이러스과(Togaviraidae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 부니아바이러스과(Bunyaviridae), 레오바이러스과(Reoviridae), 랍도바이러스과(Rhabdoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 오르토폭스바이러스(orthopoxvirus)(천연두 바이러스, 원두 바이러스(monkypox virus), 백시니아 바이러스, 우두 바이러스(cowpox virus)), 야타폭스바이러스(yatapoxvirus)(타나폭스(tanapox) 바이러스, 야바 원숭이(Yaba monkey) 종양 바이러스), 파라폭스바이러스(parapoxvirus), 몰루시폭스바이러스(molluscipoxvirus)를 포함하는 폭스바이러스, 황열병, 한탄, 서울, 도브라바(Dobrava), 신 놈브레(Sin Nombre), 푸우말라, 및 도브라바 유사 사아레마아(Saaremaa)를 포함하는 한타바이러스, 인간 파라 인플루엔자 바이러스 및 인플루엔자 바이러스(모든 유형), HlNl 인플루엔자 및 돼지 인플루엔자 바이러스, 호흡기세포융합 바이러스(모든 하위군), 인간 로타바이러스 A-E, 소 로타바이러스, 붉은털 원숭이 로타바이러스(rhesus monkey rotavirus)를 포함하는 로타바이러스, 시미안(simian) 바이러스 40, JC 바이러스, BK 바이러스, 콜티바이러스(Coltivirus), 이야크(eyach) 바이러스, 칼시바이러스를 포함하는 폴리오마바이러스, 및 데펜도바이러스, 파르보바이러스 및 에리트로바이러스를 포함하는 파르보바이러스과(Parvoviridae)를 포함한다.
본 출원의 화합물은 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 적어도 하나의 다른 치료제 예를 들어 면역 요법제(예컨대, 인터페론 또는 다른 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 사이토카인 아고니스트 또는 안타고니스트 및 유사 약제); 및 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID(비스테로이드성 항염증제) 및 유사 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물은 기타 경구 또는 국소 코르티코스테로이드, 항 TNF 제, 5-아미노살리시클릭산 및 메살라민 제제, 히드록시클로로퀸, 티오푸린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 칼시뉴린 억제제, 미코페놀산, mTOR 억제제, JAK 억제제, Syk 억제제를 포함하는 항염증제, 항 IL6 생물의약품, 항 ILl 제, 항 IL17 생물의약품, 항 CD22, 항 인테그린제, 항 IFNa, 항 CD20을 포함하는 항염증성 생물학적 약제 또는 CD4 생물의약품 및 다른 사이토카인 억제제 또는 T 세포 또는 B 세포 수용체 또는 인터루킨에 대한 생물의약품과 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 전신 홍반 루푸스 및 관련 루푸스 장애의 치료에서, 본 출원의 화합물은 코르티코스테로이드(예컨대 프레드니솔론(Delatsone®, 오라프레드, 밀리프레드, 옴니프레드, 에코노프레드, 플로-프레드), 면역 억제제(예컨대 메토트렉세이트(Rhuematrex®, Trexall®), 덱사메타손(Decadron®, Solurex®), 미코페놀레이트 모페틸(Cellcept®), 타크롤리무스®, Sirolimus®), B 세포 요법(벨리무맙(Benlysta®)), B 세포 억제제(Atacicept®, Apratuzumab®(항 CD22), SBI-087(항 CD20), 항 BAFF 항체(LY2127399, A623), Velcade®), 아자티오프린(Azasan®, Imuran®), 트리암시놀론(Clinacort®, Kenalog-10®), 히드록시클로로퀸(Plaquenil®), 탈리도마이드(Immunoprin®, Contergan®), 면역글로불린 요법(HyQiva®, Flebogamma®, Gamunex®, Privigen®, Gammagard®), 항 인터페론-알파 요법(Rontalizumab®, Sifalimumab®, AGS-009®, IFN 키노이드), TLR7 및 TLR9 차단제(IMO-3100), 항 사이토카인 요법(항 IL6(CNTO-136), 항 인터페론-감마(AMG811), 면역조절요법(LupuzorTM, 아바타셉트, Orencia®, AMG557, 라퀴니모드, 파퀴니모드, 레플루노미드, 항 ICOS(Medi-570), 항 CD40 리간드 항체(CDP7657)) 및/또는 혈소판 응집 억제제(아스피린)을 포함하는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
중소형 혈관의 염증에 의한 혈관염 및 질환의 치료에서, 본 출원의 화합물은 알킬화제(시클로포스파미드, Cytoxan®), 항 류마티스성 항 CD20 항체(Rituxan®, Rutuximab®) 및 항 TNF 억제제(Etanrcept®)와 조합하여 사용될 수 있다.
건선의 치료에서, 본 출원의 화합물은 익세키주맙(ixekizumab), 틸드라키주맙(tildrakizumab)(MK-3222) 또는 세큐키누맙(secukinumab)(AIN457)과 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 흡입 코르티코스테로이드, 장시간 작용 베타 아고니스트, 흡입 코르티코스테로이드 및 장시간 작용 베타 아고니스트의 조합, 단시간 작용 베타 아고니스트, 류코트리엔 개질제, 항 IgE, 메틸크산틴 기관지확장제, 비만 세포 억제제, 및 장시간 작용 무스카린 안타고니스트로부터 선택된다. 예를 들어, 천식 치료에서, 본 출원의 화합물은 흡입 코르티코스테로이드((ICS), 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트(Flovent®), 베클로메타손 디프로피오네이트(QVAR®), 부데소니드(Pulmicort), 트림시놀론 아세토니드(trimcinolone acetonide)(Azmacort®), 플루니솔리드(Aerobid®), 모메타손 푸오레이트(Asmanex® Twisthaler®), 또는 시클레소니드(Alvesco®), 장시간 작용 베타 아고니스트((LABA) 예컨대 포르모테롤 푸마레이트(Foradil®), 살메테롤 지나포에이트(salmeterol xinafoate)(Serevent®)), ICS와 LABA의 조합(예컨대 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤(Breo Ellipta®), 포모테롤(formoterol)/부데소니드 흡입(Symbicort®), 베클로메타손 디프로피오네이트/포모테롤(Inuvair®), 및 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤(Advair®), 단기간 작용 베타 아고니스트((SABA) 예컨대 알부테롤 술페이트(ProAir®, 프로벤틸 HFA®, 벤톨린 HFA®, AccuNeb® 흡입 용액), 레발부테롤 타르트레이트(Xopenex® HFA), 이프라트로피움 브로마이드/ 알부 테롤(Combivent® Respimat®), 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent® HFA), 류코트리엔 개질제(예컨대 몬테루카스트 나트륨(montelukast sodium)(Singulair®), 자필루카스트(zafirlukast)(Accolate®), 또는 질루톤(zileuton)(Zyflo®), 및 항 IgE(예컨대 오말리주맙(Xolair®)), 메틸크산틴 기관지확장제(예컨대 테오필린(Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, Slo-Phyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), 비만 세포 억제제(예컨대 크로물린 나트륨(cromulyn sodium)(Nasalcrom®) 및 네도크로밀 나트륨(Tilade®)), 장시간 작용 무스카린 안타고니스트 ((LAMA), 예컨대 모메타손 푸로에이트/포모테롤 푸마레이트 이수화물(Dulera®))과 조합하여 사용될 수 있다.
천식의 치료에서 조합 요법에 사용하기에 적합한 다른 약제에는 단백질 티로신 키나아제 억제제(마시티닙), CRTH2/D-프로스타노이드 수용체 안타고니스트(AMG 853), 인다카테롤(Arcapta®Neohaler®), 에피네프린 흡입 에어로졸(E004), 플루티카손 푸로에이트/플루티카손 프로프리오네이트, 비난테롤 흡입/플루티카손 푸로에이트 분말(RelovairTM), 플루티카손 프로피오네이트/에포모테롤 푸마레이트(eformoterol fumarate) 탈수제 (Flutiform®), 레슬리주맙, 살부타몰 건조 분말 흡입, 티오트로피움 브로마이드(Spiriva® HandiHaler®), 포모테롤/부데소니드(Symbicort®SMART®), 플루티카손 푸로에이트(Veramyst®), 벡트라 VR506(Vectura's VR506), 레브리키주맙(RG3637), 포스포디에스터라아제 PDE-3 및 (PDE)-4 억제제(RPL554)의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 장시간 작용 베타 아고니스트, 장시간 작용 흡입 항콜린제 또는 무스카린 안타고니스트, 포스포디에스터라아제 억제제, 흡입 코르티코스테로이드 장시간 작용 베타 아고니스트, 단시간 작용 베타 아고니스트의 조합, 흡입 코르티코스테로이드로부터 선택된다. 예를 들어, COPD의 치료에서, 본 출원의 화합물은 LABA(예컨대 살메테롤 지나포에이트(Serevent), 유메클리디늄/빌란테롤(Anoro Ellipta®), 유메클리디늄(Incruse Ellipta®), 아포모테롤 타르트레이트(aformoterol tartrate)(Brovana®), 포모테롤 푸마레이트 흡입 분말(Foradil®), 인닥테롤 말레에이트(indacterol maleate)(Arcapta® Neohaler®) 또는 플루티카손 프로피오네이트/에포모테롤 푸마 레이트 탈수제(Flutiform®), 장시간 작용 흡입 항콜린제(또는 무스카린 안타고니스트, 예컨대 티오트로피움 브로마이드(Spiriva®), 및 아클리디늄 브로마이드 (Tudorza® Pressair®), 포스포디에스터라아제(PDE-r) 억제제(예컨대 로풀루밀라스트, Daliresp®), ICS/LABA 조합(예컨대 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤(Breo Ellipta®), 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤(Advair®), 부데소니드/포모테롤(Symbicort®), 모메타손/포모테롤(Dulera®), 이프라트로피움 브로마이드/알부테롤 술페이트(Duoneb®, Atrovent®), 알부테롤/이프라트로피움(Combivent Respimat®)), SABA(예컨대 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®), 및 알부테롤 술페이트(ProAir®, Proventil®)), 및 ICS(예컨대 부데소니드(Pulmicort®) 및 플루티카손 프로피오네이트(Flovent®), 베클로메타손 디프로피오네이트(QVAR®)와 조합하여 사용될 수 있다.
COPD의 치료에서 조합 요법에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 약제에는 SCH527123(CXCR2 안타고니스트), 글리코프로늄 브로마이드((NVA237) Seebri® Breezhaler®), 글리코피로늄 브로마이드 및 인다카테롤 말레에이트((QVA149) Ultibro® Breezhaler®), 글리코피롤레이트 및 포모테롤 푸마레이트(PT003), 인다 카테롤 말레에이트(QVA149), 올로다테롤(Striverdi® Respimat®), 티오트로피움 (Spiriva®)/올로다테롤(Striverdi® Respimat®) 및 아클리디늄/포모테롤 흡입을 포함한다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 경구 코르티코스테로이드, 항흉선세포 글로불린(anti-thymocyte globulin), 탈리도마이드, 클로람부실, 칼슘 채널 차단제, 국소 완화제(topical emollient), ACE 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 엔도텔린-1 수용체 억제제, 항섬유화제, 프로톤 펌프 억제제 또는 이마티닙, ARG201, 및 토실리주맙으로부터 선택된다.
예를 들어, 전신 피부경화증의 치료에서, 본 출원의 화합물은 경구 코르티코스테로이드(예컨대 프레드니솔론(Delatsone®, 오라프레드, 밀리프레드, 옴니프레드, 에코노프레드, 플로-프레드), 면역 억제제(예컨대 메토트렉세이트(Rhuematrex®, Trexall®), 시클로스포린(Sandimmune®), 항흉선세포 글로불린(Atgam®), 미코페놀레이트 모페틸(CellCept®), 시클로포스파미드(Cytoxan®), FK506(타크롤리무스), 탈리도마이드(Thalomid®), 클로람부실(Leukeran®), 아자티오프린(Imuran®, Azasan®)), 칼슘 채널 차단제(예컨대 니페디핀(Procardia®, Adalat®) 또는 니카디핀(Cardene®), 국소 완화제(니트로글리세린 연고), ACE 억제제(예컨대 리시노프릴(Zestril®, Prinivil®), 딜타이젬(diltaizem)(Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대 플루옥세틴(Prozac®)), 엔도텔린-1 수용체 억제제(예컨대 보센탄(Tracleer®) 또는 에포프로스테놀(Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)) 항섬유화제(예컨대 콜히친(Colcrys®), 파라-아미노벤조산(PABA), 디메틸 술폭시드(DMSO), 및 D-페니실라민(Cuprimine®, Depen®), 인터페론 알파 및 인터페론 감마(INF-g)), 프로톤 펌프 억제제(예컨대 오메프라졸(Prilosec®), 메토클로프라미드(Reglan®), 란소프라졸(Prevacid®), 에소메프라졸(Nexium®), 판토프라졸(Protonix®), 라베프라졸 (Aciphex®)) 또는 이마티닙(Gleevec®) ARG201(arGentis Pharmaceutical), 벨리무맙(Benlysta®), 토실리주맙(Actema®)과 조합하여 사용될 수 있다.
쇼그렌 증후군의 치료에서, 본 출원의 화합물은 항 류마티스제(히드록시클로로퀸 및 Plaquenil®, Ridaura®, Kineret®), 콜린 아고니스트(Salagen®, Evoxac®), JAK 억제제(Xelijanz®, 및 항 TNF 치료제(Remicade®, Humira®, Enbrel®, Cimzia®, Simponi®)와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 섬모 신경 영양 성장 인자 또는 유전자 전이제(gene transfer agent)이다. 예를 들어, 망막 색소변성증의 치료에서, 본 출원의 화합물은 섬모 신경 영양 성장 인자(NT-501-CNTF) 또는 유전자 전이제, UshStat®와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신, 4가 약독화 생 인플루엔자 백신, 항바이러스제 또는 불활성화 인플루엔자 백신으로부터 선택된다. 예를 들어, 인플루엔자의 치료에서, 본 출원의 화합물은 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신(예컨대 Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신(예컨대 Fluarix® 4가, Flulaval® 4가, Fluzone® 4가), 3가 재조합 인플루엔자 백신(예컨대 FluBlok®), 4가 약화 생 인플루엔자 백신(예컨대 FluMist® 4가), 항 바이러스제(예컨대 오셀타미비르(Tamiflu®), 자나미비르(Relenza®), 리만타딘 (Flumadine®), 또는 아만타딘(Symmetrel®)), 또는 Fluad®, 풀루다제, FluNhance®, 프레플루셀, 또는 VaxiGrip®과 조합하여 사용될 수 있다.
스타필로코커스(staphylococcus) 감염의 치료에서, 본 출원의 화합물은 항생물질(예컨대 β-락탐 세팔로스포린(Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef® 등), 나프실린(Unipen®), 술폰아미드(술파메톡사졸 및 트리메토프림(Bacrim®, Septra®) 술파살라진(Azulfidine®), 아세틸 술피속사졸(Gantrisin®) 등) 또는 반코마이신(Vancocin®))과 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 국소 면역조절제 또는 칼시뉴린 억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 인터페론 감마, 항히스타민, 또는 항생물질로부터 선택된다. 예를 들어, 아토피 피부염의 치료에서, 본 출원의 화합물은 국소 면역조절제 또는 칼시뉴린 억제제(예컨대 피메크롤리무스(Elidel®) 또는 타크롤리무스 연고(Protopic®)), 국소 코르티코스테로이드(예컨대 히드로코르티존(Synacort®, Westcort®), 베타메타손(Diprolene®), 플루란드레놀라이드(Cordan®), 플루티카손(Cutivate®), 트리암시놀론(Kenalog®), 플루오시노나이드(Lidex®), 및 클로베타솔(Temovate®)), 경구 코르티코스테로이드(예컨대 히드로코르티손(Cortef®), 메틸 프레드니솔론(Medrol®), 또는 프레드니솔론(Pediapred®, Prelone®), 면역억제제(예컨대 시클로스포린(Neoral®) 또는 인터페론 감마(Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), 항히스타민(Atarax®, Vistaril®, Benadryl®와 같은 소양증용), 항생물질(예컨대 페니실린 유도체 플루클록스아실린(Floxapen®) 또는 디클록스아실린(Dynapen®), 에리트로마이신(Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm®, 등)), 비스테로이드성 면역억제제(예컨대 아자티오프린(Imuran®, Azasan®), 메토트렉세이트(Rhuematrex®, Trexall®), 시클로스포린(Sandimmune®), 또는 미코페놀레이트 모페틸(CellCept®))과 조합하여 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 하나 이상의 별도의 약학제제, 예컨대 화학요법제, 면역치료제 또는 보조 치료제, 및 본원에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 다른 제2 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "조합 요법(combination therapy)" 또는 "공동 요법(co-therapy)"은 본 출원의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 이들 치료제의 공동 작용에 의한 유리한 효과를 제공하도록 의도한 특정 치료 처방계획의 일부로서 적어도 제2 약제의 투여를 포함한다. 조합의 유익한 효과는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 치료제의 조합으로 인한 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 포함한다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 정해진 기간(일반적으로 선택된 조합에 따라 분, 시간, 일 또는 주)에 걸쳐 수행된다. "조합 요법"은 우발적으로 및 임의로 본 출원의 조합을 초래하는 별도의 단일 요법 처방계획의 일부로서 이들 치료제의 2종 이상의 투여를 포함하도록 의도할 수 있지만, 일반적으로 그런것은 아니다.
"조합 요법"은 각각의 치료제가 상이한 시간에 투여되는 순차적인 방식의 이들 치료제의 투여뿐만 아니라 실질적으로 동시 방식으로 이들 치료제, 또는 치료제의 적어도 2종을 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어, 고정된 비율의 각각의 치료제를 갖는 단일 캡슐 또는 각각의 치료제에 대해 다수의 단일 캡슐로 대상에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥 내 주사로 투여될 수 있으며 한편 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나 모든 치료제는 정맥 내 주사로 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 엄밀하게 중요하지 않다.
"조합 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비 약물 요법(예컨대, 수술 또는 방사선 치료)과의 추가의 조합으로 본원에서 기재된 바와 같이 치료제의 투여를 포함한다. 조합 요법이 비 약물 치료를 더 포함하는 경우, 비 약물 치료는 치료제와 비 약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비약물 치료가 치료제의 투여와 일시적으로, 아마도 며칠 또는 심지어 몇 주 동떨어져 있는 경우에도 여전히 유익한 효과가 달성된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "면역 반응"은 하기 중 어느 하나 이상에 관한 것이다: 특이적 면역 반응, 비특이적 면역 반응, 특이적 및 비특이적 반응 모두, 선천적 반응, 1차 면역 반응, 적응 면역력(adaptive immunity), 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화 및 사이토카인 발현. 한 실시양태에서, 본 출원의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 항바이러스 화합물, 하나 이상의 소정의 항원에 대한 면역 반응을 자극하고자 의도된 백신, 애주번트, CTLA-4 및 PD-1 경로 안타고니스트 및 다른 면역 조절제, 지질, 리포솜, 펩티드, 항암제 및 화학 요법 제 등을 포함하는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
정의
하기에 나열된 것은 본 출원에서 사용된 다양한 용어의 정의이다. 이러한 정의는 특정 예에서 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에서 사용되는 바의 용어에 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬"은 특정 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알케닐"은 특정 실시 양태에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가기를 나타낸다. 이중 결합은 다른 기에 대한 결합 지점이 될 수도 있고 아닐 수도 있다. 알케닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알키닐"은 특정 실시 양태에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가기를 나타낸다. 삼중 결합은 다른 기에 대한 결합 지점이 될 수도 있고 아닐 수도 있다. 알키닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O- 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "hal", "halo" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가기를 나타낸다. C3-C8 시클로알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로프로필, 시클로 부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하며; C3-C12 시클로알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가기를 나타낸다. C4-C8 시클로알케닐의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 융합 또는 비융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노 또는 폴리 시클릭 카르보시클릭 고리계를 의미한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "아르알킬"은 본원에서 기재된 것과 같은 아릴 고리에 결합된 본원에서 기재된 것과 같은 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "헤테로아릴"은 하나의 고리 원자가 S, O, 및 N으로부터 선택되며; 0, 1, 또는 2개의 고리 원자는 S, O, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 융합 또는 비융합된 모노 또는 폴리시클릭(예컨대, 비시클릭 또는 트리 시클릭 또는 그 이상) 라디칼 또는 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 아크리디닐, 벤조퀴놀리닐, 피리미디닐, 푸리닐, 피롤로피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸리닐, 및 프탈라지닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "헤테로아르알킬"은 본원에서 기재된 것과 같은 헤테로아릴 고리에 결합된 본원에서 기재된 것과 같은 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.
본 출원에 따르면, 본원에서 기재된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로 아릴은 임의의 방향족기일 수 있다. 방향족 기는 치환 또는 비치 환될 수 있다.
본원에서 사용된 방의 용어 "헤테로시클릴"은 하나의 고리 원자가 S, O, 및 N으로부터 선택되며; 0, 1, 또는 2개의 고리 원자는 S, O, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 융합 또는 비융합된 비 방향족 모노 또는 폴리시클릭(예컨대, 비시클릭 또는 트리 시클릭 또는 그 이상) 라디칼 또는 고리계를 의미한다. 대표적인 헤테로시클로알킬 기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 [1,3]디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라히드로푸릴, 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 구조 -NH(C1-C12 알킬)을 갖는 기, 예컨대, C1-C6 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 -NH(C1-C6 알킬)을 의미한다.
용어 "디알킬아미노"는 구조 -N(C1-C12 알킬)2를 갖는기, 예컨대, C1-C6 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 -NH(C1-C6 알킬)을 의미한다.
용어 "아실"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산, 카르밤산, 탄산, 술폰산 및 아인산을 비롯한 산으로부터 유도된 잔기를 포함한다. 예로는 지방족 카르보닐, 방향족 카르보닐, 지방족 술포닐, 방향족 술피닐, 지방족 술피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트를 포함한다. 지방족 카보닐의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-히드록시 아세틸 등을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르 보닐 등과 같은 알콕시카르복시기를 포함한다.
본원에서 기재된 바와 같이, 본 출원의 화합물 및 화합물에 존재하는 모이어티는 일반적으로 상기에서 예시된 것과 같은, 또는 본 출원의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 문구 "임의로 치환된"은 문구 "치환 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"라는 용어가 앞에 있든 없든 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼을 특정 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬," "임의로 치환된 알케닐," "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 시클로알킬," "임의로 치환된 시클로알케닐," "임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴," "임의로 치환된 아르알킬", "임의로 치환된 헤테로아르알킬," "임의로 치환된 헤테로시클릴," 및 본원에서 사용된 바와 같이 다른 임의로 치환된 기는 하기를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 치환기로 1, 2 또는 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 대체됨에 의한 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -CI, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬,-OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH- C2-C12-알케닐, -OCONH- C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬 -SO2NH2,
-SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸.
용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암을 포함한다: 표피모양 구부(epidermoid Oral): 구강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종(편평 세포 또는 표피모양, 미분화 소 세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종; 위장관: 식도(편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 작은창자 또는 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 큰창자 또는 대장(선암종, 관상 선종(tubular adenoma), 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장(colon-rectum), 결장직장(colorectal), 직장; 비뇨생식관: 신장(선암종, 윌름 종양(신모세포종)(nephroblastoma), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 전이 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양(adenomatoid tumor), 지방종); 간: 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담도 계대; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종(malignant giant cell tumor chordoma), 골연골종(osteochronfroma)(골연골성 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골점액 섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종(osteoid osteoma) 및 거대세포 종양(giant cell tumor); 신경계: 두개골(골종(osteoma), 혈관종, 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 변형성 골염(osteitis deformans)), 수막(meninges)(수막종(meningioma), 수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증(gliomatosis)), 뇌(성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 신경교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 배세포종(germinoma)(송과체종(pinealoma)), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiform), 핍지교종(oligodendroglioma), 슈반세포종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 선천성 종양(congenital tumors)), 척수 신경섬유종(spinal cord neurofibroma), 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종(endometrial carcinoma)), 자궁경부(자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증(pre-tumor cervical dysplasia)), 난소(난소 암종(ovarian carcinoma)(장액 낭선암종(serous cystadenocarcinoma), 점액 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma), 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양 (granulosa-thecal cell tumor), 세르톨리-라이디히 세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 미분화배세포종(dysgerminoma), 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피 내 암종(intraepithelial carcinoma), 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종(clear cell carcinoma), 편평 세포 암종, 포도상 육종(botryoid sarcoma)(배아성 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma)), 나팔관(암종), 유방; 혈액학: 혈액(골수성 백혈병(myeloid leukemia)(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비 호지킨 림프종 (악성 림프종) 털모양 세포; 림프 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각질가시세포종, 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종(angioma), 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종(follicular thyroid carcinoma); 수질 갑상선 암종, 미분화 갑상선 암, 다발성 내분비 신생물 2A형, 다발성 내분비 신생물 2B형, 가족성 갑상선 수질암(familial medullary thyroid cancer), 크롬친화세포종, 부신경절종(paraganglioma); 및 부신: 신경모세포종. 따라서, 본원에서 제공된 바의 용어 "암 세포"는 상기 확인된 상태 중 어느 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "대상"은 포유동물을 의미한다. 그러므로 대상은 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그 등을 의미한다. 바람직하게는 대상은 인간이다. 대상이 인간인 경우, 대상은 본원에서 환자로 지칭될 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 수반 증상을 완화 또는 약화시키는 방법을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방" 또는 "예방하다"는 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소 또는 제거하는 것을 기술한다.
용어 "질환(들)", "장애(들)" 및 "조건(들)"은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이 본 출원의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용어 "치료적 유효량"은 대상에서 장애의 증상을 감소시키기 위한 충분한 양의 화합물 또는 약제학적 조성물을 의미한다. 의학 분야에서 잘 이해되는 바와 같이, 본 출원의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비일 것이다. 그러나, 본 출원의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적 조절(예컨대, 억제 또는 자극) 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 것과 같은 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 본 출원의 방법에 의해 형성된 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지되어 있어 있다. 예를 들어, S. M. Berge, 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 염은 본 출원의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 염기 또는 산 작용기를 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 비독성 산 부가염: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부틸레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포 네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 7-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되고 인체 내에서 용이하게 분해되어 모체 화합물 또는 그의 염을 남기는 것들을 포함하는 본 출원의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스테르를 의미한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카복실산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티가 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디온산으로부터 유도된 것을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용 가능한 프로드러그"는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 함께, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고 이들의 의도된 용도에 효과적이되도록 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 본 출원의 방법에 의해 형성된 화합물의 프로드러그뿐만 아니라 가능한 경우 본 출원의 화합물의 쯔비터 이온 형태의 프로드러그를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "프로드러그"는 대사 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 생체 내에서 전환되어 본 출원의 화학식에 의해 기술된 임의의 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는 예를 들어 문헌 [Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에서 논의된 바와 같이, 당업자에게 공지되어 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로도 다른 점에서도 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약제학적 용도에도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구 범위에서 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 하나 이상의 이러한 부형제를 포함한다.
본 출원은 또한 본 출원의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드러그를 투여함으로써 장애를 치료하는 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 본 출원의 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다. 프로드러그는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 출원의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카복실산기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 일반적으로 3개의 문자 기호로 지정된 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하며 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 추가 유형의 프로드러그도 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬에스테르로 유도체화될 수 있다. 유리 히드록실기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1-15]에서 요약된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시 카르보닐을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 프로드러그는 또한 카르보네이트 프로드러그에서와 같이, 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르를 포함한다. 히드록시기를 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 유도체화 하는 것도 또한 포함되며 여기서 아실기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기에 의해 임의로 치환된 알킬 에스테르이거나, 또는 아실기는 본원에서 기재된 바와 같이 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 프로드러그는 문헌 [J. Med . Chem . 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 프로드러그 모이어티 모두는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기를 포함할 수 있다.
본 출원에 의해 예상되는 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에서 상세히 설명된 목적(예컨대, 대상에게 치료 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
임의의 변수(예컨대, R1)가 화합물의 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어, 기가 하나 이상의 R 모이어티로 치환된 것으로 나타난 경우, 각각의 경우에 R은 R의 정의에서 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 지정된 원자의 정상 원자가 내에서 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다.
또한, 본 출원의 화합물의 일부는 하나 이상의 이중 결합 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중 이성질체 형태, 및 절대 입체 화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태, (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)- 로서 발생할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의를 위해 선택되며, 본문이 명시하지 않는 한 특정 배열을 나타내도록 의도하는 것은 아니며; 따라서 본원에서 trans로서 임의로 묘사된 탄소-탄소 이중 결합은 cis, trans, 또는 임의의 비율의 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 출원에서 명백히 포함된다.
"이성질"은 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합 순서 또는 공간에서의 이들 원자 배치가 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자의 배치가 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라고 지칭한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성질체는 "부분 입체 이성질체"로 지칭되고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 입체이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 지칭된다. 동등한 양의 개별 거울상 이성질 형태의 반대 키랄성을 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"로 지칭한다.
4개의 동일하지 않은 치환기가 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 지칭한다.
"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분 입체 이성질체 또는 "부분 입체 이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심, 예컨대 탄소의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 고려중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 순위 결정 규칙(Sequence Rule)에 따라 순번이 정해진다. (Cahn et al., Angew . Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem . Educ . 1964, 41, 116).
"기하 이성질체"는 이중 결합에 대하여 회전을 방해하는 이들의 존재에 기인하는 부분 입체 이성질체를 의미한다. 이들 배열은 기가 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 분자 내의 이중 결합의 동일 또는 반대쪽에 있음을 나타내는 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 이들의 명칭이 구별된다.
또한, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 그의 모든 아트로프 이성질체를 포함한다. "아트로프 이성질체(atropic isomer)"는 두 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배치된 입체 이성질체의 한 유형이다. 아트로프 이성질체는 중심 결합에 대한 큰 기의 회전을 방해하여 야기된 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 아트로프 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술의 최근 진보의 결과로서; 선택된 경우에 2종의 아트로프 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하다.
"호변 이성질체"는 평형으로 존재하고 한 이성질체 형태에서 다른 것으로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환을 수반하는 수소 원자의 공식적인 이동을 초래한다. 호변 이성질체는 용액에서 호변 이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 용액에서 호변 이성질화가 가능한 경우, 호변 이성질체의 화학 평형이 도달될 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 의존한다. 호변 이성질체화에 의해 상호전환될 수 있는 호변 이성질체의 개념을 호변 이성질 현상으로 지칭한다.
가능한 다양한 유형의 호변 이성질 현상 중에서 2가지가 일반적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변 이성질 현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-사슬 호변 이성질 형상은 슈가 사슬 분자 내의 알데히드 기(-CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코오스로 나타낸 바와 같이 시클릭(고리 형상) 형태를 형성함으로써 발생한다. 일반적인 호변 이성질체 쌍은 헤테로시클릭 고리(예컨대, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기)내의 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 호변 이성질 현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 본 출원의 화합물은 또한 다수의 호변 이성질체 형태로 나타낼 수 있으며, 이러한 경우에 본 출원은 본원에 기술된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 명시적으로 포함한다(예컨대, 고리 시스템의 알킬화는 다수의 부위에서 알킬화를 초래할 수 있으며, 본 출원은 명시적으로 이러한 모든 반응 생성물을 포함한다).
본 출원에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 근거로한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체 등을 포함한다. 본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 출원은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 근거로한 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체 등을 포함한다.
또한, 본 출원의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화 또는 비 수화(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이며; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물이 분자 상태를 H2O로 유지하는 물질의 하나의 분자와의 조합에 의해 형성된다.
실시예
모든 화합물의 순도는 95%를 초과하였고 워터스(Waters) LC/MS 시스템으로 분석하였다. 400 MHz에서 1H NMR을 얻었다. 1H NMR에 대하여 디메틸 술폭시드(δ= 2.50)에 대한 화학 시프트가 보고된다. 데이터는 (br = 브로드, s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선)로 보고된다.
하기의 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약어는 하기이다:
AcOH 아세트산
atm 대기
BOC2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
br 브로드
CuSO4 황산 구리
CDCl3 중수소화 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸 술폭시드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ESI 전자분무 이온화(electrospray ionization)
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염산
h 시간(들)
HATU 비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5- b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로-포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KHMDS 포타슘 헥사메틸실라지드
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
m 다중선
mL 밀리리터
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mmol 밀리몰
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가헤르츠
min 분
MS 질량 분광법
Na2CO3 탄산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NMR 핵 자기 공명
Tf 트리플레이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아테톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
PhN(SO2CF3)2 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰아미드)
PMe3 트리메틸포스핀
ppm 백만분의 1
PTSA para-톨루엔 술폰산
rt 실온
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
t-BuOH tert-부탄올
TFA 트리플루오로아세트산
TMS 트리메틸실란
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
μL 마이크로리터
Xphos 2-디시클로헥실포스피노디시클로헥실포스피노-2',4',6'- 트리이소프로필비페닐
Z' Z-인자 통계 값
실시예 1: 화합물 1-20 및 29-38의 합성
도식 1a-1c에 따라 화합물 1-20 및 29-38을 제조하였다. 제1 단계는 필수 아닐린과 적절하게 치환된 2-브로모벤조산 또는 2-요오도벤조산 간의 구리 촉매 울만 유형 커플링(Ullmann-type coupling)으로 상응하는 디페닐 아민을 형성하였다. 대표적인 반응 조건은 DMF에서 밤새 환류된 Cu2O(0.05 eq), Cu(0.1 eq), 및 K2CO3(1.2 eq)를 포함한다. 염기, 용매 및 구리 공급원의 변형이 사용될 수 있다.
제2 단계는 승온(80℃ 이상, 밤새)에서 H2SO4:H2O(10:1) 중의 시클로탈수(cyclodehydration)하여 치환된 10H-아크리딘-9-온을 제공하였다. 다른 강산성 시약, 예를 들어 폴리인산도 또한 이 목적에 효과적이었다. 디페닐아민이 오르토-치환기를 갖지 않는 출발 아닐린으로부터 합성된 경우, 레지오이성질체(regioisomer)의 혼합물이 시클로탈수로부터 수득되었다. 이 혼합물은 정상 실리카 겔 크로마토 그래피를 사용하여 분리될 수 있다.
10H-아크리딘-9-온의 알킬화는 에틸 브로모아세테이트 및 과량의 Cs2CO3와 함께 DMF(80℃, 2 hr)에서 가열하여 달성하였다. 이 단계에서 사용되는 브로모아세테이트의 에스테르, 염기 및 용매는 필요에 따라 개질될 수 있다. 알킬화가 N- 및 O- 알킬화 생성물의 추정 혼합물을 생성하는 경우, 그 비율은 10H-아크리딘-9-온 치환기에 의존한다. 이들 생성물을 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 THF/물 혼합물에서 금속 수산화물(NaOH, LiOH 또는 KOH)을 사용하는 혼합물로서 비누화하였다. 추출 또는 역상 prep-HPLC에 의한 정제는 원하는 치환된 10-카르복시메틸-9-아크리디논을 제공하였다.
실시예 2: 화합물 13의 합성
단계 1: N-(2,3- 디클로로 -페닐)- 안트라닐산의 합성
2-브로모벤조산(4.0 g, 19.9 mmol, 1 eq), 2,3-디클로로아닐린(3.55 g, 21.9 mmol, 1.1 eq), Cu2O(849 mg, 5.9 mmol, 0.3 eq), Cu(384 mg, 5.9 mmol, 0.3 eq), 및 K2CO3(5.8 g, 41.3 mmol, 2.05 eq)를 DMF 내에서 조합하고 140℃로 4 hr 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하며, 얼음물에 붓고, 2M 수성 HCl로 산성화하며, 에틸 아세테이트(25 mL x 5)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척 및 농축하여 조 생성물을 수득하고 이것을 페트롤륨 에테르로 분쇄하여 2.9 g의 원하는 물질을 고체로서 수득하였다. C13H9Cl2NO2+H에 대한 계산치: 282.0; 실측치: 282.1 m/z.
단계 2: 3 ,4- 디클로로아크리돈의 합성
2.9 g의 조 N-(2,3-디클로로-페닐)-안트라닐산을 30 mL의 폴리인산과 조합하고 그 후 140℃에서 4 hr 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물을 부었다. pH를 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과, 및 농축하여 880 mg의 조 3,4-디클로로아크리돈을 고체로서 수득하였다. C13H7Cl2NO+H에 대한 계산치: 264.0; 실측치: 264.2 m/z.
단계 3: 9 - 옥소아크리딘 -10-아세트산 에틸 에스테르의 합성
조 3,4-디클로로아크리돈(360 mg, 1.36 mmol, 1 eq)을 아세토니트릴(10 mL) 중의 브로모 에틸아세테이트(295 mg, 1.8 mmol, 1.3 eq) 및 Cs2CO3(886 mg, 2.72 mmol, 2 eq)와 조합하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 교반하면서 가열하였고, 그 후 실온으로 냉각, 여과, 및 진공에서 농축하여 294 mg의 조질 오일을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. C17H13Cl2NO3+H에 대한 계산치: 350.0; 실측치: 350.2 m/z.
단계 4: 화합물 13의 합성
조 9-옥소아크리딘-10-아세트산 에틸 에스테르(294 mg, 0.82 mmol, 1 eq)를 실온에서 THF(5 mL) 중에서 교반하였다. LiOH(133 mg, 3.28 mmol, 4 eq)를 2 mL의 H2O 중에 용해시키고 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 그 후 유기층을 물(5 mL)로 세척하였다. 수성 층을 조합하고, 2M 수성 HCl로 pH를 ~ 2로 조정하고, 에틸 아세테이트(5mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트(3:1, 4mL)로 분쇄하여 목적 화합물을 황색 고체(37.1 mg, 14%)로서 수득하였다.
실시예 3: 화합물 26의 합성
화합물 26을 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling)(NaI, 1 eq; CuI, 1 eq; PPh3, 1 eq; Pd(PPh3)4, 0.1 eq; TEA, 75℃에서 밤새; 43%)에 이어 촉매 수소화 (Pd/C, MeOH/THF, rt 밤새, 84%) 및 통상의 방식으로 비누화하여 3-브로모-4-메틸-9-옥소아크리딘-10-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 4: 화합물 27의 합성
화합물 27을 소노가시라 커플링(PdCl2(dppf)CH2Cl2, 0.1 eq; K2CO3, 2 eq; 디옥산/물, 15mL/3mL; 78℃, 밤새, 19%)에 의해 3-브로모-4-메틸-9-옥소아크리딘-10-아세트산 에틸 에스테르와 1-시클로헥센-1-일-보론산 피나콜 에스테르의 스즈키 반응에 이어 통상의 방식으로 에틸 에스테르의 비누화에 의해 3-브로모-4-메틸-9-옥소아크리딘-10-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 5: 화합물 21의 합성
화합물 21을 10-카르복시메틸-9-아크리돈(Br2, 1.3 eq; AcOH, rt)의 브롬화로 제조하여 2:1 혼합물의 모노- 및 디- 브롬화 생성물을 수득하였다. 혼합물을 브로모 에틸아세테이트로 알킬화하고 표준 조건을 사용하여 비누화하였다.
실시예 6: 화합물 22의 합성
화합물 22를 페닐 아세틸렌과 화합물 21의 소노가시라 커플링(NaI, 1 eq; CuI, 1 eq; PPh3, 1 eq; Pd (PPh3) 4, 0.1 eq; TEA, 75℃; 22%)에 이어 표준 조건을 사용하여 비누화하여 제조하였다.
실시예 7: 화합물 25의 합성
화합물 25를 1-시클로헥센-1-일-보론산 피나콜 에스테르와 화합물 21의 스즈키 커플링(PdCl2(dppf)CH2Cl2, 0.1 eq; K2CO3, 2 eq; 디옥산/물, 15mL/3mL; 78℃, 밤새, 16%)하고 이어서, 팔라듐 상에서 촉매 수소화하고 그 후 목적 화합물을 수득하기 위한 통상의 방식으로 비누화하여 제조하였다.
실시예 8: 화합물 47-49, 51-53, 55-58, 66, 78, 79, 81-85, 89, 92-94, 96-99, 102, 111, 112, 120, 121, 124, 127, 및 128의 합성
화합물 47-49, 51-53, 55-58, 66, 78, 79, 81-85, 89, 92-94, 96-99, 102, 111, 112, 120, 121, 124, 127 및 128은 적절한 출발 물질을 사용하여 도식 1에 기재된 단계에 따라 제조하였다.
실시예 9: 화합물 86 및 90의 합성
화합물 86 및 90은 적절한 출발 물질을 사용하여 도식 2에 기재된 단계에 따라 제조하였다.
실시예 10: 화합물 39, 40, 42, 43, 74-76, 80, 88 및 90의 합성
화합물 39, 40, 42, 43, 74-76, 80, 88 및 90은 적절한 출발 물질을 사용하여 도식 3에 기재된 단계에 따라 제조하였다.
실시예 11: 화합물 41, 50, 54, 65, 67, 68, 72, 73, 77, 91, 114-116 및 125의 합성
화합물 41, 50, 54, 65, 67, 68, 72, 73, 77, 91, 114-116 및 125는 적절한 출발 물질을 사용하여 도식 4에 기재된 단계에 따라 제조하였다.
실시예 12: 화합물 44-46, 59-64, 69, 70, 71, 95, 107, 117-119, 122, 123, 126, 및 129의 합성
화합물 44, 46, 59-61, 69, 71, 95, 117-119, 122, 123, 126, 및 129는 화합물 30으로부터 친핵성 치환을 통해 제조하였다.
화합물 70 및 107은 화합물 83으로부터 친핵성 치환을 통해 제조하였다.
화합물 45 및 62-64는 화합물 93으로부터 친핵성 치환을 통해 제조하였다.
실시예 13: 화합물 90의 합성
화합물 90은 적절한 출발 물질을 사용하여 도식 3에 기재된 단계에 따라 제조하였다.
실시예 14: 화합물 67, 68, 72, 88, 및 125의 합성
화합물 88 및 화합물 67, 68, 72, 및 125는 각기 도식 3 및 도식 4에 따라 화합물 89로부터 제조하였다.
실시예 15: 화합물 73, 74, 및 80의 합성
화합물 73 및 화합물 74 및 80은 각기 도식 4 및 도식 3에 따라 화합물 21로부터 제조하였다.
실시예 16: 화합물 75-77의 합성
화합물 75 및 76 및 화합물 77은 각기 도식 3 및 도식 4에 따라 화합물 78로부터 제조하였다.
실시예 17: 화합물 50, 65, 91, 및 114-116의 합성
화합물 50, 65, 91, 및 114-116은 도식 4에 따라 화합물 79로부터 제조하였다.
실시예 18: 화합물 87의 합성
Figure pct00070
단계 1
아세토니트릴/THF(5.0 mL/4.0 mL) 중의 1a(880 mg, 4.2 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(3.4 g, 10.5 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 1b(1.02 mg, 6.3 mmol, 1.50 eq)를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 그 후 80℃에서 2일 동안 교반, 실온으로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, v/v=10:1~1:2)로 정제하여 1c(80 mg, 6.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 296.2 [M+H]+.
단계 2
THF(3 mL) 중의 1c(15.0 mg; 0.05 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(1.0 mL) 중의 NaOH(8.0 mg, 0.2 mmol, 4.0 eq) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, 그 후 실온으로 냉각, 및 얼음물(3.0 mL)로 희석, DCM(3.0 mL x 3)으로 추출하였다. 수성 층은 2N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(5.0 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=3:1)로 분쇄 및 여과하여 화합물 87(5.0 mg, 37.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.43(m, 2H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.98-6.94(m, 2H), 6.81(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 1.51(s, 6H). LC/MS: 268.4 [M+H]+.
실시예 19: 화합물 85의 합성
Figure pct00071
단계 1
DMF(100.0 mL) 중의 2a(5.0 g, 23.25 mmol, 1.0 eq), 2b(4.14 g, 25.58 mmol, 1.1 eq), 탄산칼륨(8.02 g, 58.13 mmol, 2.5 eq), 구리 분말(443.0 mg, 6.98mmol, 0.3 eq) 및 산화 구리(I)(997.0 mg, 6.98 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기하에서 교반하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20.0 mL x 5)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 2c(조 물질, 4.61 g, 67.0%)를 수득하였다. LC/MS: 296.1 [M+H]+.
단계 2
2c(4.61 g, 15.6 mmol), 황산(20.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크는 물(20.0 mL x 3)로 세척, 진공에서 건조하여 조 물질 2d(1.0 g, 20.4%)를 수득하였다. LC/MS: 278.1 [M+H]+.
단계 3
THF(10.0 mL) 중의 2d(300.0 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에 BH3·THF(THF에서 1 M, 5.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2h 동안 교반, 물(30.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=20:1)로 분쇄 및 여과하여 2e(120 mg, 42.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 264.1 [M+H]+.
단계 4
아세토니트릴/THF(5.0 mL/5.0 mL)의 혼합물 용매 중의 2e(120.0 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(446.0 mg, 1.37 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 1b(153.0 mg, 0.92 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=10:1)로 분쇄 및 여과하여 2f(40 mg, 25.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 350.1 [M+H]+.
단계 5
THF(20.0 mL) 중의 2f(40 mg; 0.12mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(8.0 mL) 중의 NaOH(19.0 mg, 0.46 mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 얼음물(30.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(25.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 화합물 85(15.0 mg, 40.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.27(d, J=8.0 Hz,1 H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 7.03(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.80(d, J=7.2Hz, 1 H), 4.75(s, 2H), 3.92(s, 2 H), 2.26(s, 3H). LC/MS: 322.1 [M+H]+.
실시예 20: 화합물 81의 합성
Figure pct00072
단계 1
2-펜탄올(30 mL) 중의 2-아미노-3,4-디클로로벤조산(1.0 g, 4.85 mmol, 1.0 eq), 3a(1.93 g, 9.70 mmol, 2.0 eq), 탄산칼륨(1.34 g, 9.70 mmol, 2.0 eq), L-프롤린(0.17 g, 1.46 mmol, 0.3 eq), 및 요오드화구리(I)(0.28 g, 1.46 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반하고, 그 후 실온으로 냉각하고 물(30.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 물(30.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30.0 mL x 3)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 3b(1 g, 63.6%)를 수득하였다. LC/MS: 324.0 [M+H]+.
단계 2
3b(1.0 g, 3.09 mmol，1.0 eq), 황산(20.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 냉각하며 얼음 및 물의 혼합물(20.0 mL)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 조 물질 3c(0.3 g, 31.9%)를 수득하였다. LC/MS: 306.0 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴/THF(15.0 mL/15.0 mL) 중의 3c(0.3 g, 0.98 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(0.96g, 2.94 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 1b(0.33 g, 1.96 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반, 실온으로 냉각하고 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=10:1)로 분쇄 및 여과하여 3d(0.05 g, 13.2%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 392.1 [M+H]+.
단계 4
THF(4.0 mL) 중의 3d(50.0 mg; 0.13mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(1 mL) 중의 NaOH(20.8 mg, 0.52mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 얼음물(20.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성층을 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(25.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 화합물 81(40.0 mg, 86.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.11(br, 1 H), 8.21(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.62(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.31(d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.22(s, 2 H), 3.65(m, 1 H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 6 H). LC/MS: 364.2 [M+H]+.
실시예 21: 화합물 79의 합성
Figure pct00073
단계 1
2-펜탄올(50 mL) 중의 2-아미노-3,4-디클로로벤조산(5.0 g, 24.3 mmol, 1.0 eq), 4a(17.2 g, 72.9 mmol, 3.0 eq), 탄산칼륨(10 g, 72.9 mmol, 3.0 eq), L-프롤린(0.84 g, 7.29 mmol, 0.3 eq), 및 요오드화구리(I)(1.39 g, 7.29 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기하에 교반하고, 그 후 실온으로 냉각, 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30.0 mL x 3)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 4b(4.0 g, 48.0%)를 수득하였다. LC/MS: 359.9 [M+H]+.
단계 2
4b(4.0 g, 11.1 mmol，1.0 eq), 황산(20.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각하며 얼음 및 물의 혼합물(100.0 mL)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 조 물질 4c(2.5 g, 65.8%)를 수득하였다. LC/MS: 341.9 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴/THF(15.0 mL/15.0 mL) 중의 4c(2.5 g, 7.29 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(7.13 g, 21.87 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 1b(2.43 g, 14.6 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하며 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=10:1)로 분쇄 및 여과하여 4d(0.2 g, 6.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 427.9 [M+H]+.
단계 4
THF(4.0 mL) 중의 4d(0.2 g; 0.47 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(1 mL) 중의 NaOH(75.2 mg, 1.88mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물(20.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(25.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 화합물 79(0.18 g, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.22(s, 1 H), 8.20(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.09(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.96(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.67(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.56(dd, J=8.4 Hz, 1.6Hz, 1 H), 5.23(s, 2 H). LC/MS: 399.9 [M+H]+.
실시예 22: 화합물 59의 합성
Figure pct00074
단계 1
DMF(100.0 mL) 중의 5a(5.0 g, 18.8 mmol, 1.0 eq), 5b(4.60 g, 28.2 mmol, 1.5 eq), 탄산칼륨(6.5 g, 47.0 mmol, 2.5 eq), 구리 분말(360.0 mg, 5.64 mmol, 0.3 eq), 및 산화 구리(I)(810.0 mg, 5.64 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20.0 mL x 5)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 5c(3.0 g, 54.0%)를 수득하였다. LC/MS: 300.0 [M+H]+.
단계 2
5c(3.0 g, 10 mmol), 황산(15.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각하며 얼음 및 물의 혼합물(100.0 mL)에 부었다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 물(20.0 mL x 3)로 세척 및 진공에서 건조하여 조 물질 5d(1.7 g, 60.0%)를 수득하였다. LC/MS: 282.0 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴/THF(15.0 mL/15.0 mL)의 혼합물 용매 중의 5d(1.7 g, 6.05 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(5.92 g, 18.15 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 1b(2.02 g, 12.1 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반, 실온으로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=10:1)로 분쇄 및 여과하여 5e(1.6 g, 73.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 368.0 [M+H]+.
단계 4
THF(20.0 mL) 중의 5e(1.6 g; 4.35 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(8.0 mL) 중의 NaOH(696.0 mg, 17.39 mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 얼음물(30.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(25.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 5f(1.5 g, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 340.0 [M+H]+.
단계 5
THF(2.0 mL) 중의 4f(60 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 4g(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반, 실온으로 냉각 및 prep-HPLC로 정제하여 화합물 59(45 mg, 60.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.17(s, 1H), 8.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.66(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.00(s, 2H), 1.96(d, J=12. 0 Hz, 2H), 1.74(d, J=12. 4 Hz, 2H), 1.63(d, J=12.8Hz, 1H), 1.41-1.18(m, 6H). LC/MS: 419.1 [M+H]+.
실시예 23: 화합물 71의 합성
Figure pct00075
5f(20 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 및 디메틸아민(2 mL, THF 중 2 M)의 혼합물을 밀폐된 관에서 밤새 100℃에서 교반하고, 그 후 실온으로 냉각 및 prep-HPLC로 정제하여 화합물 71(20 mg, 93.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57(d, J= 12 Hz, 1 H), 6.84(d, J= 12 Hz, 1 H), 6.54(d, J= 2 Hz, 1 H), 5.14(s, 2 H), 3.09(s, 6 H). LC/MS: 365.1 [M+H]+.
실시예 24: 화합물 72의 합성
Figure pct00076
단계 1
2-펜탄올(100.0 mL) 중의 2-아미노-3,4-디클로로벤조산(3.0 g, 14.56 mmol, 1.0 eq), 7a (10.27 g, 43.69 mmol, 3.0 eq), 탄산칼륨(6.03 g, 43.69 mmol, 3.0 eq), 요오드화 제일구리(830.0 mg, 4.37 mmol, 0.3 eq), 및 L-프롤린(502.0 mg, 5.64 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20.0 mL x 5)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 7b(조 물질, 4.0 g, 76.0%)를 수득하였다. LC/MS: 359.9 [M+H]+
단계 2
7b(4.0 g, 11.14 mmol), 황산(20.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물(100.0 mL)에 부었다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크는 물(20.0 mL x 3)로 세척, 진공에서 건조하여 7c (조 물질, 1.0 g, 26.0%)를 수득하였다. LC/MS: 341.9 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴/THF(15.0 mL/15.0 mL)의 혼합물 용매 중의 7c(1.0 g, 2.92mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3 (2.90 g, 8.77 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 1b(950 mg, 5.85 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=10:1)로 분쇄 및 여과하여 7d(조 물질, 350 mg, 28.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질 7d를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: 427.9 [M+H]+.
단계 4
EtOH/H2O(8.0 mL/2.0 mL) 중의 7d(100 mg, 0.233 mmol) 및 7e(38 mg, 0.233 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 K2CO3(128 mg, 0.932 mmol, 4 eq) 및 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.017 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 N2 하에 교반한 후, 물(30.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 화합물 72(7.5 mg, 8%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.21(s, 1 H), 8.40(s, 1 H), 8.27(d, J=8.0 Hz,1 H), 8.16-8.14(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.66(m, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz,1 H), 5.24(s, 2 H), 3.09(s, 6 H), 1.27(d, J=2.0 Hz, 6 H). LC/MS: 440.1 [M+H]+.
실시예 25: 화합물 68의 합성
Figure pct00077
EtOH/H2O(10.0 mL/2.0 mL) 중의 7d(100 mg, 0.233 mmol) 및 8a(38 mg, 0.233 mmol, 1 eq)의 혼합물에 K2CO3(128 mg, 0.932 mmol, 4 eq), Pd(PPh3)4(14 mg, 0.017 mmol, 0.1 eq)을 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 그 후 50℃에서 밤새 N2 하에 교반하였다. 물(30.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 68(7 mg, 7%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.24(s,1 H), 8.41(s, 1 H), 8.27(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.15(d, J=11. 6 Hz, 1 H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.56(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.40(t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.23(d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.25(s, 2 H), 2.42(s, 3 H). LC/MS: 412.1 [M+H]+.
실시예 26: 화합물 52의 합성
Figure pct00078
단계 1
2-펜탄올(30.0 mL) 중의 9a(340 mg, 2.47 mmol, 1.0 eq), 9b(1.0 g, 3.70 mmol, 1.5 eq), 탄산칼륨(1.03 g, 7.41 mmol, 3.0 eq), 요오드화 제일구리(141.0 mg, 0.74 mmol, 0.3 eq), 및 L-프롤린(85.0 mg, 0.74 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20.0 mL x 5)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 9c(조 물질, 600 mg, 74.5%)를 수득하였다. LC/MS: 326.0 [M+H]+.
단계 2
9c(600 mg, 1.84 mmol), 황산(15.0 mL) 및 H2O(2.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 2h 동안 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물(50.0 mL)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 9d(조 물질, 500 mg, 88.4%)를 수득하였다. LC/MS: 307.9 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴/THF(10.0 mL/10.0 mL) 중의 9d(300 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(950 mg, 2.91 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 1b(320 mg, 1.94 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2h 동안 교반, 실온으로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=10:1)로 분쇄 및 여과하여 9e(77 mg, 20.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 394.0 [M+H]+.
단계 4
THF(5.0 mL) 중의 9e(70 mg; 0.18 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(2.0 mL) 중의 NaOH(28.0 mg, 0.71mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 얼음물(10.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(25.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 화합물 52(61.0 mg, 93.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=13.1(br, 1 H), 8.19(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78-7.85(m, 2 H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.18(s, 2 H). LC/MS: 366.0 [M+H]+.
실시예 27: 화합물 51의 합성
Figure pct00079
단계 1
DMF(100.0 mL) 중의 10a(3.5 g, 14.1 mmol, 1.0 eq), 10b(2.9 g, 14.1 mmol, 1.0 eq), 탄산칼륨(3.9 g, 28.2 mmol, 2.0 eq), 구리 분말(605 mg, 4.2 mmol, 0.3 eq), 및 산화구리(I)(267 mg, 4.2 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 4.0 h 동안 아르곤 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 추가의 물(250.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100.0 mL x 3)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 10c(6.1 g, 100%)를 수득하였다. LC/MS: 326.0 [M+H]+.
단계 2
10c(6.1 g, 18.8 mmol), 황산(40.0 mL) 및 H2O(4.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물(140.0 mL)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 조 물질 10d(2.0 g, 35.0%)를 수득하였다. LC/MS: 307.9 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴/THF(30.0 mL/30.0 mL) 중의 10d(2.0 g, 6.5 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(6.4 g, 19.5 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 1b(1.3 g, 7.8 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반, 실온으로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=10:1)로 분쇄 및 여과하여 10f(150 mg, 1%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 394.0 [M+H]+.
단계 4
THF(15.0 mL) 중의 10f(150 mg; 0.38 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(3.0 mL) 중의 NaOH(153 mg, 3.80 mmol, 10.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반, 얼음물(30.0 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(25.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공에서 농축 및 Pre-HPLC로 정제하여 화합물 51(110 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.0(br, 1 H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.80(m, 2 H), 7.64(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.29(s, 2 H). LC/MS: 366.0 [M+H]+.
실시예 28: 화합물 47의 합성
Figure pct00080
단계 1
2-펜탄올(30.0 mL) 중의 2-아미노-3,4-디클로로벤조산(1.5 g, 7.3 mmol, 1.0 eq), 11a(3 g, 14.6 mmol, 2.0 eq), 탄산칼륨(2.0 g, 14.6 mmol, 2.0 eq), L-프롤린(252.0 mg, 2.18 mmol, 0.3 eq), 및 산화구리(I)(406.0 mg, 2.19 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 130℃에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물(20.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20.0 mL x 5)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 11b(1.7 g, 69%)를 수득하였다. LC/MS: 338.1 [M+H]+.
단계 2
11b(1.7 g, 5.0 mmol) 및 진한 H2SO4 /H2O(50 mL/5 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 수집 및 건조하여 조 물질 11c(1.05 g, 65.2%)를 수득하였다. LC/MS: 320.1 [M+H]+
단계 3
아세토니트릴/THF(20.0 mL/40.0 mL) 중의 11c(1.05 g, 3.3 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(910.8 mg, 6.6 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 1b(651.0 mg, 3.9 mmol, 1.20 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반, 실온으로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 prep-HPLC로 정제하여 11d(97 mg, 7.2%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 406.1 [M+H]+.
단계 4
THF(15 mL) 중의 11d(197.0 mg; 0.24 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(4.0 mL) 중의 NaOH(38.0 mg, 0.96 mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반, 실온으로 냉각, 및 얼음물(3.0 mL)로 희석, DCM(3.0 mL x 3)으로 추출하였다. 수성층을 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(5.0 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(v/v=3:1)로 분쇄 및 여과하여 화합물 47(71.0 mg, 78.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.21(s, 2 H), 1.35(s, 9 H). LC/MS: 378.3 [M+H]+.
실시예 29: 화합물 102의 합성
Figure pct00081
단계 1
아세톤/THF(20 mL/10 mL) 중의 1a(500 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(3.4 g, 10.5 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 1b(1.4 g, 7.8 mmol, 3.0 eq)를 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 그 후 40℃에서 밤새 교반, 실온으로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, v/v=2:1)로 정제하여 853 mg의 조 물질을 수득하고 이를 prep-HPLC로 더 정제하여 1c(182 mg, 24.1%)를 수득하였다. LC/MS: 296.1 [M+H]+.
단계 2
THF(10 mL) 중의 1c(182 mg; 0.62 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(2 mL) 중의 NaOH(98.7 mg, 2.5 mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각, 및 얼음물(3.0 mL)로 희석, DCM(3.0 mL x 3)으로 추출하였다. 수성층을 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(5.0 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 화합물 102(161 mg, 93.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.31(s, 1 H), 8.37(d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.82(t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.69(br, 2 H), 7.36(t, J=7.6 Hz, 2 H), 6.07(q, J=6.8 Hz, 1 H), 1.76(d, J=6.8 Hz, 3 H). LC/MS: 268.1 [M+H]+.
실시예 30: 화합물 137의 합성
Figure pct00082
단계 1
톨루엔(4 mL) 중의 12a(50 mg, 0.11 mmol), 소듐 티오메톡시드(11 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3(10 mg, 0.005 mmol), 잔트포스(12 mg, 0.01 mmol), TEA(0.5 mL)의 혼합물을 N2 하에 밀폐된 관 내에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 12b(17.0 mg, 35.0%)를 수득하였다, LC/MS: 396.2 [M+H]+.
단계 2
THF(5 mL) 중의 12b(17 mg; 0.04 mmol)의 혼합물에 H2O(0.1 mL) 중의 NaOH(4 mg, 0.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 물(10 mL)로 희석, 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 137(10.0 mg, 62.5%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 113.16(br, 1 H), 8.19(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.28-7.24(m, 1 H), 5.23(s, 2 H), 2.60(s, 3 H) ppm , LC/MS: 368.0 [M+H]+.
실시예 31: 화합물 145의 합성
Figure pct00083
단계 1
EtOH/H2O(50 mL/10.0 mL) 중의 13a(2.46 g, 10 mmol) 및 13b(3.3 g, 20 mmol)의 혼합물에 K2CO3(5.5 g, 40 mmol), Pd(PPh3)4(580 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 하에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(100 mL)로 희석, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 13c(2.7 g, 조 물질)을 수득하였다. LC/MS: 206.2 [M-H]+.
단계 2
MeOH(50 mL) 중의 13c(2.7 g, 조 물질) 및 Pd/C(500 mg, 20%)의 혼합물을 실온에서 H2(1 atm)하에서 5h 동안 교반하고, 그 후 여과로 제거하였다. Pd/C를 MeOH(30 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 13d(2.4 g, 100%)를 수득하였다. LC/MS: 180.1 [M+H]+.
단계 3
2-펜탄올(10.0 mL) 중의 13d(540 mg, 3.0 mmol), 13e(1.2 g, 4.5 mmol), KOAc(600 mg, 6.0 mmol), Cu(OAc)2(160 mg, 0.9 mmol), 및 Cu(60 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 물(50.0 mL)을 첨가하며, 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=5/1)로 정제하여 13f(680 mg, 61.8%)를 수득하였다. LC/MS: 368.0 [M+H]+.
단계 4
13f(680 mg, 1.85 mmol), 황산(80%, 20.0 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조하여 조 물질 13g(610 mg, 95.3%)를 수득하였다. LC/MS: 350.0 [M+H]+.
단계 5
아세토니트릴(20 mL) 중의 13g(710 mg, 2.06 mmol) 및 Cs2CO3(750 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트(0.35 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물의 제1 배치를 수득하였다. 동일한 반응을 조 생성물의 제1 배치를 사용하여 반복하였다. 제2 반응으로부터의 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 13h(300 mg, 31.7%)를 수득하였다, LC/MS: 422.1 [M+H]+.
단계 6
DMF(3 mL) 중의 13h(100 mg, 0.23 mmol), Zn(CN)2(45 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol), dppf(24 mg, 0.4 mmol), Zn(2 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(20 mL)을 첨가, EtOAc(20.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=5/1)로 정제하여 13i(45 mg, 51.7% 조 물질)을 수득하였다, LC/MS: 369.1 [M+H]+.
단계 7
THF(5 mL) 중의 13i(45 mg; 0.12 mmol)의 혼합물에 H2O(0.1 mL) 중의 NaOH(10 mg, 0.24 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 물(10 mL)로 희석, 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 145(10.4 mg, 23.0%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.25(s, 1 H), 8.33(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51(s, 1H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.25(s, 2 H), 3.11-3.00(m, 1 H), 1.27(d, J = 7.2 Hz, 6 H) ppm, LC/MS: 355.1 [M+H]+.
실시예 32: 화합물 146의 합성
Figure pct00084
단계 1
DMF(60.0 mL) 중의 2b(5.7 g, 35.2 mmol, 1.0 eq), 10a(17.5 g, 70.4 mmol, 2.0 eq), 탄산칼륨(21.9 g, 158.4 mmol, 4.5 eq), 구리 분말(1.1 g, 17.6 mmol, 0.5 eq), 및 산화구리(I)(2.5 g, 17.6 mmol, 0.5 eq)의 혼합물을 100℃에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반한 후, 실온으로 냉각, 2 N NaOH(200.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화 하였다. 고체를 여과로 수집하고 건조하여 조 물질 14c(2b 함유, 2b:14c=4:5)를 수득하였다. LC/MS: 282.0 [M+H]+.
단계 2
조 물질 14c 및 진한 H2SO4(50.0 mL)의 혼합물을 90℃에서 20분 동안 아르곤 대기 하에 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물에 붓는다. 고체를 여과로 수집하고 건조하여 조 생성물을 수득하고 이를 아세토니트릴로 분쇄, 여과 및 건조하여 14d(3.5 g, 38.1%)를 수득하였다. LC/MS: 264.0 [M+H]+.
단계 3
아세톤(10.0 mL) 중의 14d(500.0 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(2.5 g, 7.6 mmol, 4.0 eq)의 혼합물에 에틸 2-브로모아세테이트(952.0 mg, 5.7 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(100 mL)로 희석, EA로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, v/v=2:1)로 정제하여 조 생성물을 수득하고 이를 역상 컬럼으로 더 정제하여 14f(173 mg, 26.1%)를 수득하였다. LC/MS: 350.0 [M+H]+.
단계 4
MeOH(6 M, 10.0 mL) 중의 14f (34.0 mg) 및 NH3의 혼합물을 실온에서 9일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 146(31.0 mg, ~100%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18-8.25(m, 2 H), 7.82(m, 2 H), 7.62(m, 2 H), 7.32-7.38(m, 2 H), 5.03(s, 2 H). LC/MS: 321.2 [M+H]+.
실시예 33: 화합물 197의 합성
Figure pct00085
단계 1
DMF(24 mL)/H2O(2.4 mL) 중의 15a(2.4 g, 9.6 mmol), 15b(2.0 g, 8.0 mmol), K2CO3(3.4 g, 24.5 mmol), CuI(1.6 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 하에 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하며, 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=5/1)로 정제하여 15c(1.8 g, 조 물질)를 수득하였다. LC/MS: 374.0 [M+H]+.
단계 2
아세토니트릴(50 mL) 중의 15c(1.7 g, 4.5 mmol)의 용액에 POCl3(1.1 mL, 11.4 mmol)를 80℃에서 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 hr 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)에 붓고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 Na2CO3 및 염수로 희석하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=10/1)로 정제하여 15d(270 mg, 16.9%)를 수득하였다. LC/MS: 355.9 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴(20 mL) 중의 15d(270 mg, 0.76 mmol) 및 Cs2CO3(750 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 15e(350 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물의 제1 배치를 수득하였다. 동일한 반응을 조 생성물의 제1 배치를 사용하여 반복하였다. 제2 반응으로부터의 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 15f(80 mg, 23.8%)를 수득하였다. LC/MS: 442.0 [M+H]+.
단계 4
THF(5 mL) 중의 15f(70 mg; 0.15 mmol)의 혼합물에 H2O(0.2 mL) 중의 NaOH(15 mg, 0.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 물(30 mL)로 희석, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성층을 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 104(32.9 mg, 50.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86(s, 1 H), 8.19(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17-8.12(m, 1 H), 7.87-7.64(m, 2 H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.35(s, 2 H) ppm, LC/MS: 824.7 [2M-H]+.
단계 5
THF(5 mL) 중의 104(30.4 mg, 0.07 mmol), 15g(40 mg, 0.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(5.0 mg, 0.007 mmol), CuI(1 mg,), PPh3(1 mg), Et3N(22 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 70℃에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)을 첨가하며, 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH v/v=10/1)로 정제하여 15h(20.0 mg, 57.8)를 수득하였다. LC/MS: 468.3 [M+H]+.
단계 6
THF(2 mL) 중의 15h(20.0 mg; 0.042 mmol)의 용액에 TBAF(1N, 0.05 mL, 0.05 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(2 mL)로 분쇄 및 여과하여 197 (7.1 mg, 54.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.29-8.24(m, 1 H), 7.87-7.81(m, 1 H), 7.59-7.52(m, 2 H), 7.41(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.53(s, 2 H), 5.18(s, 1 H) ppm , LC/MS: 312.1 [M+H]+.
실시예 34: 화합물 205의 합성
Figure pct00086
단계 1
아세토니트릴(10.0 mL) 중의 16a(1 g, 3.8 mmol, 1.0 eq), 16b(2.2 g, 7.6 mmol, 2.0 eq), Cs2CO3(3.7 g, 11.4 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 40℃에서 3일 동안 아르곤 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각, 물로 희석, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, v/v=10:1)로 정제하여 16c(0.3 g, 18.9%)를 수득하였다 LC/MS: 338.1 [M+H]+.
단계 2
MeOH(6 M, 10.0 mL) 중의 16c(0.3 g) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 16d(0.2 g, 83%)를 수득하였다. LC/MS: 336.1 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴/THF/물(2 mL/2 mL/3 mL)의 혼합물 용매 중의 16d(30 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 NaIO4(96 mg, 0.45 mmol, 5.0 eq)의 혼합물에 RuCl3(3 mg, 0.01 mmol, 0.15 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 물로 희석, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하여 조 물질 16f(30 mg, 60%의 16d, 40%의 16f)를 수득하였다. LC/MS: 334.1 [M+H]+.
단계 4
H2O(5.0 mL) 중의 16d 및 16f(30 mg, 60%의 16d, 40%의 16f, 0.09 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 KMnO4(2M, 0.5 mL, 0.18 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응물은 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하여 205(2.4 mg, 19.2%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.07(s, 1 H), 8.17-8.20(m, 1 H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.65(d, J =8.8 Hz, 2 H), 7.39(t, J =7.6 Hz, 1 H), 4.66(t, J =7.2 Hz, 2 H), 1.89(t, J =7.0 Hz, 2 H), 1.55(t, J =7.2 Hz, 2 H)
LC/MS: 350.1 [M+H]+.
실시예 35: 화합물 209의 합성
Figure pct00087
단계 1
EtOH/H2O(30.0 mL/10.0 mL) 중의 17a(1.25 g, 5.0 mmol) 및 17b(1.15 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 K2CO3(2.0 g, 15.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4(280 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 N2 하에 교반하고, 물(100 mL)로 희석, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=100/1)로 정제하여 17c(1.26 g, 91.3%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
디클로로벤젠(3 mL) 중의 17c(130 mg, 0.5 mmol), PPh3(400 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 200℃에서 1h 동안 마이크로웨이브 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=20/1)로 정제하여 17d(150 mg, 조 물질)를 수득하였다. LCMS: 234.2 [M-H]+.
단계 3
아세토니트릴(5.0 mL) 중의 17d(150 mg, 조 물질) 및 Cs2CO3(290 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 17f(130 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=30/1)로 정제하여 17g(88 mg, 91.3%)을 수득하였다.
단계 4
THF(5.0 mL) 중의 17g(88 mg; 0.27 mmol)의 용액에 H2O(0.3 mL) 중의 LiOH.H2O(25 mg, 0.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 물(10 mL)로 희석, EtOAc(15.0 mL x 2)로 추출하였다. 수성층을 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(25.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 209(60.6 mg, 76.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.16(br, 1 H), 8.24-8.17(m, 2 H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.52(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.52(s, 2 H) ppm, LC/MS: 292.1 [M-H]+.
실시예 36: 화합물 212의 합성
Figure pct00088
단계 1
DMF(50.0 mL) 중의 18a(5.0 g, 28.48 mmol, 1.0 eq) 및 NaSMe(2.6 g, 37.03 mmol, 1.3 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA, v/v=50:1)로 정제하여 18b(3.4 g, 59%)를 수득하였다. LC/MS: 204.0 [M+H]+.
단계 2
EtOH/H2O(25 mL/5 mL) 중의 18b(3.4 g, 16.75 mmol, 1.0 eq), Fe(4.7 g, 83.75 mmol, 5.0 eq) 및 NH4Cl(4.5 g, 83.75 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 1 h 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA, v/v=30:1)로 정제하여 18c(2.8 g, 96%)를 수득하였다. LC/MS: 174.0 [M+H]+.
단계 3
2-펜탄올(30.0 mL) 중의 18d(1.2 g, 4.8 mmol, 1.0 eq), 18c(1.0 g, 4.8 mmol, 1.2 eq), 아세트산 칼륨(940 mg, 9.6 mmol, 2.0 eq), 구리 분말(92 mg, 1.44 mmol, 0.3 eq) 및 아세트산 제이구리(262 mg, 1.44 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기 하에 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 2 N NaOH(100.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAC로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물은 PE로 분쇄 및 여과하여 18e(880 mg, 63%)를 수득하였다. LC/MS: 294.0 [M+H]+.
단계 4
18e(400 mg, 1.37 mmol, 1 eq), TFAA(1 mL) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트(1 M, 0.5 mL)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 h 동안 아르곤 대기 하에서 교반하며, 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 조 물질 18f(350 mg, 93%)를 건조시켰다. LC/MS: 276.0 [M+H]+.
단계 5
MeCN(20 mL) 중의 18f(350 mg, 1.27 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(1.25 g, 3.81 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 에틸 요오도아테테이트(680 mg, 3.17 mmol, 5.0 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물은 역상 컬럼으로 정제하여 18g(130 mg, 28%)을 수득하였다. LC/MS: 362.0 [M+H]+.
단계 6
THF(5 mL) 중의 18g(120 mg; 0.33 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(2 mL) 중의 LiOH.H2O(56 mg, 1.33 mmol, 4.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석, EtOAc로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 212(85.2 mg, 77%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.96(brs, 1 H), 8.25-8.19(m, 2 H), 7.84-7.77(m, 2 H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.41(s, 2 H), 2.33(s, 3 H). LC/MS: 334.1 [M+H]+.
실시예 37: 화합물 215의 합성
Figure pct00089
단계 1
톨루엔(10.0 mL) 중의 19a(1.0 g, 4.0 mmol, 1.0 eq), Pd2(dba)3(230 mg, 0.4 mmol, 0.1 eq), 잔트포스(232 mg, 0.4 mmol, 0.1 eq), MeSNa(420 mg, 6.0 mmol, 1.5 eq) 및 TEA(1.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 아르곤 대기 하에서 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, v/v=20:1)로 정제하여 19b(912 mg, 약 100%)를 수득하였다. LC/MS: 174.1 [M+H]+.
단계 2
19b(912 mg, 5.3 mmol, 1.0 eq) 및 2 N HCl(20.0 mL)의 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각하고 NaNO2(439 mg, 6.4 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, KI(2.6 g, 15.9 mmol, 3.0 eq)를 첨가하며, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(PE)로 정제하여 19c(1.2 g, 80%)를 수득하였다.
단계 3
2-펜탄올(60.0 mL) 중의 19d(600 mg, 3.1 mmol, 1.0 eq), 19c(1.3 g, 4.0 mmol, 1.3 eq), 아세트산 칼륨(608 mg, 6.2 mmol, 2.0 eq), 구리 분말(60 mg, 0.93 mmol, 0.3 eq), 및 아세트산 제이구리(169 mg, 0.93 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 아르곤 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 2 N NaOH(200.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 농축하였다. 잔류물을 PE로 분쇄 및 여과하여 19e(755 mg, 68.6%)를 수득하였다. LC/MS: 350.1 [M+H]+.
단계 4
19e(400 mg) 및 PPA(10.0 mL)의 혼합물을 140℃에서 1 h 동안 아르곤 대기 하에서 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조하여 조 물질 19f(377 mg, 약 100%)을 수득하였다. LC/MS: 332.1 [M+H]+.
단계 5
MeCN(20 mL) 중의 19f(377 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.4 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 에틸 요오도아테테이트(1.2 g, 5.7 mmol, 5.0 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물은 역상 컬럼으로 정제하여 19g(210mg, 44.2%)을 수득하였다. LC/MS: 418.1 [M+H]+.
단계 6
THF(10 mL) 중의 19g(50 mg; 0.12 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 H2O(2 mL) 중의 LiOH.H2O(51 mg, 1.2 mmol, 10.0 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석, EtOAc로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 215(34.6 mg, 62.5%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.98(s, 1 H), 8.22(d, J =7.6 Hz, 1 H), 8.12(d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.54(d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.44(d, J =7.6 Hz, 1 H), 5.39(s, 2 H), 2.34(s, 3 H), 1.36(s, 9 H). LC/MS: 390.2 [M+H]+.
실시예 38: 화합물 229의 합성
Figure pct00090
단계 1
CCl4(50 mL) 중의 20a(5.0 g, 19.8 mmol)의 용액에 BPO(48.0 mg, 0.2 mmol) 및 NBS(3.52 g, 19.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE)로 정제하여 20b(3.0 g, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
MeOH(25 mL) 중의 20b(3.0 g, 9.1 mmol)의 용액에 CH3ONa(491.4 mg, 9.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 물 및 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE)로 정제하여 20c(1.1 g, 43%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3
2-펜탄올(30 mL) 중의 20c(0.9 g, 3.2 mmol), 20d(364 mg, 2.7 mmol), 아세트산 칼륨(521 mg, 5.3 mmol), 아세트산 제이구리(160 mg, 0.8 mmol) 및 구리 분말(51 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반한 후, rt로 냉각하였다. 물(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 1 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 아세토니트릴로 분쇄하여 정제 및 여과하여 20e(560 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 290.2 [M-H].
단계 4
DCM(15 mL) 중의 20e(210 mg, 0.8 mmol)의 용액에 BF3.Et2O (1 M, 0.5 mL) 및 TFAA(1.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.)을 사용하여 pH=7-8로 조정하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 20f(190 mg, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 274.2 [M+H]+.
단계 5
CH3CN(10 mL) 중의 20f(100 mg, 0.37 mmol), 20g(157 mg, 0.73 mmol) 및 Cs2CO3(359 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1)로 정제하여 20h(25 mg, 17%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 360.2 [M+H]+.
단계 6
THF(5 mL) 중의 20h(25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(15 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 2N HCl(20 mL)로 산성화하며, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 229(10 mg, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, d 6-DMSO): δ 8.26(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.74(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.85(s, 2 H), 4.74(s, 2 H), 3.46(s, 3 H) ppm. LC/MS: 332.2 [M+H]+.
실시예 39: 화합물 204의 합성
Figure pct00091
단계 1
21a(2.0 g, 12.7 mmol) 및 4 N H2SO4(20 mL)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고 물(5 mL) 중의 NaNO2(0.96 g, 14.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반한 후, 물(40 mL) 중의 KI(10 g, 63.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO3(50 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 21b(3.5 g, 100%)를 수득하였다.
단계 2
2-펜탄올(10.0 mL) 중의 21b(1.1 g, 3.9 mmol), 21c(0.5 g, 2.6 mmol), KOAc(510 mg, 5.2 mmol), Cu(OAc)2(140 mg, 0.78 mmol), 및 Cu(50 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 140℃ 밀폐된 관 내에서 밤새 N2 대기 하에 교반하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=5/1)로 정제하여 21d(810 mg, 93.5%)를 수득하였다. LC/MS: 334.2 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴(30.0 mL) 중의 21d(810 mg; 2.43 mmol)의 용액에 POCl3(0.56 mL, 6.1 mmol)을 80℃에서 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 5h 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 잔류물에 EtOAc(50.0 mL)를 첨가하고, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc v/v=10/1)로 정제하여 21e(350 mg, 46.8%)를 수득하였다. LC/MS: 316.2 [M+H]+.
단계 4
아세토니트릴(30 mL) 중의 21e(350 mg, 1.11 mmol) 및 Cs2CO3(1.08 g, 3.33 mmol)의 혼합물에 21g(480 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N HCl(20 mL)을 첨가하고, EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 21h(300 mg, 67.2%)를 수득하였다. LC/MS: 402.4 [M+H]+.
단계 5
THF(15 mL) 중의 21h(300 mg; 0.76 mmol)의 혼합물에 H2O(0.8 mL) 중의 LiOH.H2O(70 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30 mL)로 희석, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 204(280 mg, 97.9%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ13.41(s, 1 H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.49-7.42(m, 3 H), 5.16(s, 2 H), 3.76(s, 3 H), 1.36(s, 9 H) ppm, LC/MS: 374.3 [M+H]+.
실시예 40: 화합물 237의 합성
Figure pct00092
단계 1
2-펜탄올(8.0 mL) 중의 22a(100 mg, 0.407 mmol, 1.0 eq), 22b(100 mg, 0.488 mmol, 1.2 eq), 아세트산 칼륨(100 mg, 1.018 mmol, 2.5 eq), 아세트산 제이구리(37 mg, 0.204 mmol, 0.5 eq), 및 구리 분말(13 mg, 0.204 mmol, 0.5 eq)의 혼합물을 120℃에서 밤새 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 PE(2 mL)로 분쇄 및 여과하여 22c(112 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 324.1 [M+H]+.
단계 2
아세토니트릴(10 mL) 중의 22c(102 mg, 0.315 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(257 mg, 0.785 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 에틸 요오도아세테이트(168 mg, 0.785 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 규소 컬럼 크로마토그래피(PE: EA=4:1)로 정제하여 조 생성물을 수득하고 이를 prep-HPLC로 더 정제하여 22d(32 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 410.2 [M+H]+
단계 3
THF(1 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 22d(32 mg; 0.078 mmol, 1.0 eq), LiOH·H2O (10 mg, 0.234 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(3 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 237(10 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.86(br, 1 H), 8.98(s, 1 H), 8.83(s, 1 H), 8.75(s, 1 H), 8.36(d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.22(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67(t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.53(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.42(t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.12(s, 2 H). LC/MS: 382.3 [M+H]+.
실시예 41: 화합물 244의 합성 이튼 시약
Figure pct00093
단계 1
THF(150 mL) 중의 에탄올(15.8 g, 342 mmol, 3.0 eq), NaH(60%)(16 g, 399 mmol, 3.5 eq)의 혼합물에 THF(50 mL) 중의 23a(20 g, 114 mmol, 1.0 eq)의 용액을 10℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(150.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(150.0 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 23b를 황색 오일로서 수득하였다(30 g, 약 100%).
단계 2
에탄올(210 mL) 및 물(90mL) 중의 23b(30 g, 114 mmol, 1.0 eq), NH4Cl(6.1 g, 114 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 가열 환류하고 Fe(19 g, 342 mmol, 3.0 eq)를 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류하에 2h 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 물(400 mL)을 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 23c를 황색 오일로서 수득하였다(26 g, 약 100%). LC/MS: 172.1 [M+H]+.
단계 3
2-펜탄올(50.0 mL) 중의 23c(3.0 g, 17.5 mmol, 1.0 eq), 23d(4.3 g, 17.5 mmol, 1.0 eq), 아세트산 칼륨(3.5 g, 35.0 mmol, 2.0 eq), 아세트산 제이구리(0.96 g, 5.3 mmol, 0.3 eq), 및 구리 분말(0.34 g, 5.3 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 120℃에서 밤새 질소 대기 하에 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(30.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 물(50.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50.0 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질은 PE(20 mL)를 사용한 분쇄로 정제하여 23e(3.7 g, 60%)를 수득하였다. LC/MS: 292.2 [M+H]+.
단계 4
23e(500 mg, 1.7 mmol) 및 이튼 시약(5 mL)의 혼합물을 70℃에서 2h 동안 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 조 물질 23f(300 mg, 63%)를 수득하였다. LC/MS: 274.1 [M+H]+
단계 5
아세토니트릴(10 mL) 중의 23f(230 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(824 mg, 2.5 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 에틸 요오도아세테이트(363 mg, 1.68 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물 23g(310 mg, 약 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 360.1 [M+H]+.
단계 6
THF(5.0 mL) 및 H2O(5.0 mL) 중의 23g(200 mg; 0.55 mmol, 1.0 eq), LiOH·H2O(116 mg, 2.77 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(15.0 mL)로 희석, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(15.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10.0 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 244(55 mg, 29%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.19(s, 1 H), 8.24(dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 8.07(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.84-7.80(m, 1 H), 7.59(d, J=8.8Hz,1 H), 7.47(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.37(m, 1 H), 5.19(s, 2 H), 3.92 (q, J=6.8Hz, 2 H), 1.38(t, J=6.8Hz, 3 H). LC/MS: 332.1 [M+H]+.
실시예 42: 화합물 273의 합성
Figure pct00094
단계 1
24a(2.7 g, 9.3 mmol) 및 진한 H2SO4(27 mL)의 혼합물을 80℃에서 30 min 동안 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc(10 mL)로 분쇄 및 여과하여 24b (1.4 g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.29(s, 1 H), 10.51(s, 1 H), 8.21(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.98(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.76-7.69(m, 2 H), 7.27(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 1 H). LC/MS: 246.1 [M+H]+.
단계 2
DMF(25 mL) 중의 24b(245 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 NaH(60%)(48 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(121 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 질소 대기 하에 교반하였다. 물(75 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 EtOAc/PE(3 mL/9 mL)를 사용한 분쇄로 정제하여 24c(130 mg, 45%)를 수득하였다. LC/MS: 286.1 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴(15 mL) 중의 24c(130 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(446 mg, 1.38 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 에틸 요오도아세테이트(196 mg, 0.92 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 prep-HPLC로 더 정제하여 24d(113 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 372.2 [M+H]+.
단계 4
THF(10.0 mL) 및 H2O(10.0 mL) 중의 24d(105 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq), LiOH·H2O(60 mg, 1.4 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(30.0 mL)로 희석하며, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(30.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층 염수(30.0 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 273(30 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.14(s, 1 H), 8.25(dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1 H), 8.07(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.84-7.80(m, 1 H), 7.61(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.37(t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.11-6.04(m, 1 H), 5.44-5.39(dd, J=1.6, 17.2 Hz, 1 H), 5.28(d, J=15.6 Hz, 1 H), 5.24(s, 2 H), 4.44(d, J=6.0 Hz, 2 H).LC/MS: 344.2 [M+H]+.
실시예 43: 화합물 336의 합성
Figure pct00095
단계 1
2-펜탄올(30.0 mL) 중의 a(1.33 g, 5 mmol, 1.0 eq), b(1.5 g, 7.5 mmol, 1.5 eq), KOAc(1.3 g, 12.5 mmol, 2.5 eq), 구리 분말(100.0 mg, 1.5 mmol, 0.3 eq), 및 Cu(OAc)2(270.0 mg, 1.5 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 N2 대기 하에 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 c(1.14 g, 66%)를 수득하였다. LC/MS: 341.9 [M-H]-.
단계 2
이튼 시약(10 mL) 중의 c(1.14 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물(50 g)에 붓고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 d(0.54 g, 50%)를 수득하였다. LC/MS: 325.9 [M+H]+.
단계 3
EtOH/H2O(50.0 mL/10 mL) 중의 d(540.0 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq), e(205.0 mg, 1.66 mmol, 1.0 eq), Pd(PPh3)4(96 mg, 0.08 mmol, 0.05 eq), K2CO3 (700.0 mg, 4.98 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc=2/1)로 정제하여 f(480 mg, 89%)를 수득하였다. LC/MS: 324.1 [M+H]+.
단계 4
아세토니트릴(20 mL) 중의 f(480.0 mg, 1.48 mmol, 1.0 eq), g(475.1 mg, 2.22 mmol, 1.5 eq), Cs2CO3(1.0 g, 2.96 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 희석하여 pH=3으로 하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 h(220 mg, 36%)를 수득하였다. LC/MS: 410.2 [M+H]+
단계 5
THF/H2O/EtOH(5 mL/1 mL/2 mL) 중의 h(220.0 mg, 0.29 mmol), LiOH(40.0 mg, 0.88 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성상은 2 N HCl을 사용하여 pH = 3으로 조정하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 i(170 mg, 83%)를 수득하였다. LC/MS: 382.0[M+H]+.
단계 6
THF(5 mL) 중의 i(60 mg, 0.15mmol) 및 j(THF 중 2M, 2 mL)의 혼합물을 120℃에서 7일 동안 밀폐된 관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 Prep-HPLC(C18)로 정제하여 336(19.5 mg, 30%)을 수득하였다. LC/MS: 421.2 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45-7.55(m, 4 H), 7.34-7.36(m, 2 H), 6.58-6.61(m, 1 H), 6.16(s, 1 H), 4.34(s, 3 H), 3.64-3.70(m, 1 H), 1.12-1.13(m, 6 H).
실시예 44: 화합물 334의 합성
Figure pct00096
단계 1
2-펜탄올(200 mL) 중의 a(7.9 g, 38 mmol, 1.2 eq), b(8.0 g, 32 mmol, 1.0 eq), Cu 분말(0.61 g, 9.6 mmol, 0.3 eq), Cu(OAc)2(1.7 g, 9.6 mmol, 0.3 eq), 및 KOAc(9.4 g, 96 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 120℃에서 밤새 N2 대기 하에 교반, 실온으로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O(100 mL) 중에서 용해하고, 1 N HCl을 사용하여 pH=5로 산성화하며, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 농축하여 조 물질을 수득하고 아세토니트릴(30 mL)로 분쇄하고, 여과하여 c(4.2 g, 40%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 326.0 [M+H]+.
단계 2
이튼 시약(50 mL) 중의 c(4.2 g, 12.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 70℃에서 3h 동안 N2 대기하에 교반하고, 실온으로 냉각하며 얼음물을 부었다. 현탁액을 여과하고 고체를 건조시켜 d(4.0 g, 약 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76(s, 1 H), 8.26(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.21(d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.13(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.79(t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35(t, J=7.2 Hz, 1 H). LC/MS: 307.9 [M+H]+.
단계 3
1,4-디옥산/H2O(20 mL/4 mL) 중의 d(400.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq), e(330.0 mg, 2.6 mmol, 2.0 eq), Pd(PPh3)4(150.0 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq), 및 K2CO3(540.0 mg, 3.9 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 90℃에서 밤새 N2 대기 하에 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(EtOAc)으로 정제하여 f(260.0 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 307.1 [M+H]+.
단계 4
아세토니트릴(20 mL) 중의 f(260.0 mg, 0.85 mmol, 1.0 eq), g(370.0 mg, 1.7 mmol, 2.0 eq), 및 Cs2CO3(830.0 mg, 2.55 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 50℃에서 밤새 N2 대기하에 교반하고, 그 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EA/PE=1:1)로 정제하여 h(25.0 mg, 7%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 379.1 [M+H]+.
단계 5
THF/H2O(5 mL /1 mL) 중의 h(25 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH.H2O(25 mg, 0.6 mmol, 10.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 N2 대기 하에 교반하였다. H2O(20 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물은 1 N HCl을 사용하여 pH=1로 산성화하고, 여과하여 334(3.1 mg, 14%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.74(brs, 1 H), 8.69(s, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.37(d, J =8.4 Hz, 1 H), 8.25(d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.89(d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.74(t, J =7.6 Hz, 1 H), 7.62-7.55(m, 2 H), 7.47(d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.36(t, J =7.6 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H). LC/MS: 365.1 [M+H]+.
실시예 45: 화합물 332의 합성
Figure pct00097
단계 1
DCM(100 mL) 중의 a(20 g, 114 mmol, 1.0 eq) 및 Et3N(13.7g, 136 mmol, 1.2 eq)의 용액에 Me2NH(THF 중 2 M, 91 ml, 182 mmol, 1.6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, DCM(300 mL)을 첨가, 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE)로 정제하여 b(21.6 g, 95%)를 무색 액체로서 수득하였다. LCMS: 201.2 [M+H]+.
단계 2
EtOH/H2O(250 mL/50 mL) 중의 b(21.6 g, 108 mmol, 1.0 eq), Fe 분말(30.8 g, 550 mmol, 5.1 eq), 및 NH4Cl(59.0 g, 1.1 mol, 10.2 eq)의 혼합물을 1h 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EA/PE=1/30)로 정제하여 c(18 g, 96%)를 연갈색(light-brown) 액체로서 수득하였다. LCMS: 171.4 [M+H]+.
단계 3
물(240 mL) 및 진한 H2SO4(60 mL) 중의 c(18.0 g, 106 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 10℃ 미만의 온도를 유지한 물 30 mL 중의 NaNO2(7.32g, 106 mmol, 1.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고 물(120 mL) 중의 KI(21.9g, 132 mmol, 1.25 eq)의 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3h 동안 가열, 냉각, 및 CHCl3(300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 연속적으로 포화 Na2CO3(100 mL), 1 M 소듐 티오술페이트(100 mL), 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE)로 정제하여 d(20.6 g, 69.2%)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.69(dd, J=1.2, 8.0, 1 H), 7.22(dd, J=1.2, 8.0, 1 H), 6.69(t, J=8.0 Hz, 1 H), 2.77(s, 6 H). LCMS: 282.0[M+H]+.
단계 4
2-펜탄올(30.0 mL) 중의 e(2.0 g, 9.3 mmol, 1.0 eq), d(3.9 g, 14.0 mmol, 1.5 eq), KOAc(2.7 g, 28.0 mmol, 3.0 eq), 구리 분말(179 mg, 2.8 mmol, 0.3 eq), 및 Cu(OAc)2(510 mg, 2.8 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 N2 대기 하에 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 2 N NaOH(100.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하였다. 잔류물을 PE/EA(10/1)로 분쇄 및 여과하여 f(1.6 g, 47%)를 수득하였다. LC/MS: 369.0 [M+H]+.
단계 5
이튼 시약(20.0 mL) 중의 f(1.6 g, 4.3 mmol, 1.0 eq)의 용액을 70℃에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 여과하였다. 고체를 건조시켜 g(1.3 g, 87%)를 수득하였다. LC/MS: 351.0 [M+H]+.
단계 6
아세토니트릴(50.0 mL) 중의 g(1.3 g, 3.7 mmol, 1.0 eq), h(1.6 g, 7.4 mmol, 2.0 eq), 및 Cs2CO3(3.6 g, 11.1 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물 물(50 mL)에 첨가하고, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄 및 여과하여 i(850.0 mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 437.0 [M+H]+.
단계 7
톨루엔(5 mL) 중의 i(150.0 mg, 0.35mmol, 1.0 eq), 아닐린(65.0 mg, 0.7 mmol, 2.0 eq), Pd2(dba)3(32.0 mg, 0.035 mmol, 0.1 eq), 잔트포스(20.0 mg, 0.035 mmol, 0.1 eq), 및 Cs2CO3(343.0 mg, 1.05 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1 에서 2/1)로 정제하여 j(103.0 mg, 67%)를 수득하였다. LC/MS: 450.2 [M+H]+.
단계 8
THF(10.0 mL), EtOH(6.0 mL), 및 H2O (3.0 mL)의 혼합 용매 중의 j(103.0 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O(281.0 mg, 6.7 mmol, 10.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 희석한 후, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 진한 HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하고 역상 크로마토그래피(H2O/MeCN=1/9 에서 1/1, 1% TFA)로 정제하여 332(50.0 mg, 52.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.87(s, 1 H), 9.06(s, 1 H), 8.11(d, J =8.8 Hz, 1 H), 8.04(d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.34(m, 3 H), 7.27(m, 2 H), 7.02(m, 3 H), 4.72(s, 2 H), 2.11(s, 6 H). LC/MS: 422.1 [M+H]+.
실시예 46: 화합물 326의 합성
Figure pct00098
단계 1
a(10.0 g, 48.4 mmol, 1.0 eq) 및 2 N HCl(240.0 mL)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고 NaNO2(4.0 g, 58.1 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, KI(24.1 g, 145.3 mmol, 3.0 eq)를 첨가, 및 실온에서 40분 동안 교반하고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE)로 정제하여 b(10.8 g, 71%)를 수득하였다.
단계 2
2-펜탄올(50 mL) 중의 c(1.2 g, 7.95 mmol, 1.0 eq), b(3.0 g, 9.5 mmol, 1.2 eq), Cu (150.0 mg, 2.4 mmol, 0.3 eq), 및 KOAc(4.2 g, 23.4 mmol, 3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 2/1)로 정제하여 d(2.3 g, 85%)를 수득하였다. LC/MS: 340.1 [M+H]+.
단계 3
이튼 시약(40 mL) 중의 d(2.3 g, 6.8 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 2/1)로 정제하여 e(997 mg, 46%)를 수득하였다. LC/MS: 322.1 [M+H]+.
단계 4
1,4-디옥산(10 mL) 중의 e(500.0 mg, 1.46 mmol, 1.0 eq), 페닐보론산(357.0 mg, 2.93 mmol, 2.0 eq), K2CO3 (504.0 mg, 3.65 mmol, 2.5 eq), 및 Pd(PPh3)4(84.0 mg, 0.073 mmol, 0.05 eq)의 혼합물을 90℃에서 밤새 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액은 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 2/1)로 정제하여 f(325.0 mg, 69%)를 수득하였다. LC/MS: 320.1 [M+H]+.
단계 5
아세토니트릴(40 mL) 중의 f(320.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq), (3-브로모프로프-1-인-1-일)트리메틸실란(391.0 mg, 2.05 mmol, 2.0 eq), 및 Cs2CO3(653.0 mg, 1.79 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액은 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 2/1)로 정제하여 g(120.0 mg, 33%)를 수득하였다. LC/MS: 358.1 [M+H]+.
단계 6
THF/H2O(10 mL/2 mL) 중의 g(50.0 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) 및 NaIO4(148.0 mg, 0.7 mmol, 5.0 eq)의 용액에 RuCl3(6.2 mg, 0.028 mmol, 0.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액은 농축하였다. 조 물질은 prep-HPLC(개질제로서 TFA를 포함하는 아세토니트릴 및 물)로 정제하여 326(16 mg, 30.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.10(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.55-7.50(m, 4 H), 7.37-7.32(m, 3 H), 7.14(d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.34(s, 2 H), 2.45(s, 3 H). LC/MS: 378.1 [M+H]+.
실시예 47: 화합물 324의 합성
Figure pct00099
단계 1
2-펜탄올(30.0 mL) 중의 a(1.0 g, 5.2 mmol, 1.0 eq), b(2.2 g, 7.8 mmol, 1.5 eq), KOAc(1.6 g, 15.6 mmol, 3.0 eq), 구리 분말(100.0 mg, 1.6 mmol, 0.3 eq), 및 Cu(OAc)2(291.0 mg, 1.6 mmol, 0.3 eq)의 용액을 140℃에서 밤새 N2 대기 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 2 N NaOH(100.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1, 1% AcOH)로 정제하여 c(950.0 mg, 53%)를 수득하였다. LC/MS: 347.1 [M+H]+.
단계 2
이튼 시약(20.0 mL) 중의 c(950.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq)의 용액을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 여과하였다. 고체를 건조시켜 d (1.0 g, 약 100%)를 수득하였다 . LC/MS: 329.1 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴(20.0 mL) 중의 d(600.0 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq), e(783.0 mg, 3.6 mmol, 2.0 eq), 및 Cs2CO3(1.8 g, 5.4 mmol, 3.0 eq)의 용액을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(50 mL)로 희석, 및 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하고 역상 크로마토그래피(H2O/MeCN=3/7에서 0/100, 1% NH3.H2O)로 정제하여 f(162.0 mg, 21.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 415.2 [M+H]+.
단계 4
THF(10.0 mL), EtOH(6.0 mL) 및 H2O(3.0 mL)의 혼합 용매 중의 f(162.0 mg; 0.39 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O(164.0 mg, 3.9 mmol, 10.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 희석, 및 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 진한 HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 324(50 mg, 33.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.91(s, 1 H), 8.13(d, J =8.8 Hz, 1 H), 8.12(d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.51(s, 1 H), 7.44(d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.36(d, J =8.4 Hz, 1 H), 4.89(s, 2 H), 2.73(s, 3 H), 2.73(s, 3 H), 1.36(s, 9 H). LC/MS: 387.1 [M+H]+.
실시예 48: 화합물 322의 합성
Figure pct00100
단계 1
DMF(20 mL) 중의 에탄올(1.6 g, 31.4 mmol, 3.0 eq) 및 Cs2CO3(13.3 g, 41.0 mmol, 3.6 eq)의 혼합물을 얼음조에서 교반하고 a(2.0 g, 11.4 mmol, 1.0 eq)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 r.t.에서 3h 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(30.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE)로 정제하여 b(2.3 g, 약 100%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS: 202.0 [M+H]+.
단계 2
에탄올(25 mL) 및 물(5mL) 중의 b(2.3 g, 11.4 mmol, 1.0 eq) 및 NH4Cl(2.9 g, 54.7 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 가열 환류하고 Fe(3.1 g, 54.7 mmol, 5.0 eq)를 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1h 동안 환류 교반하고, r.t.로 냉각, 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물(50 mL)로 희석, 및 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 농축하여 조 물질 c(1.9 g, 약 100%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS: 172.1 [M+H]+.
단계 3
3M HCl(20 mL) 중의 c(1.9 g, 11.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0℃에서 물(2 mL) 중의 NaNO2(840.0 mg, 12.2 mmol, 1.1 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 5 mL 물 중의 KI(5.5 g, 33.3 mmol, 3.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 1 h 동안 교반하고, 물(30 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 연속적으로 포화 Na2SO3(25 mL x 2) 및 염수(25 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE)로 정제하여 d(2.6 g, 83%)를 적색 액체로서 수득하였다. LCMS: 282.1 [M+H]+.
단계 4
2-펜탄올(20.0 mL) 중의 d(580.0 mg, 3.8 mmol, 1.0 eq), e(1.3 g, 4.6 mmol, 1.2 eq), KOAc(753.0 mg, 7.7 mmol, 2.0 eq), Cu(OAc)2(210.0 mg, 1.2 mmol, 0.3 eq), 및 Cu (74.0 mg, 1.2 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물(30 mL)을 첨가하고 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(25 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 조 물질을 PE(20 mL)를 사용한 분쇄로 정제 및 여과하여 f(800.0 mg, 68%)를 수득하였다. LC/MS: 306.1 [M+H]+.
단계 5
f(400.0 mg, 1.3 mmol) 및 이튼 시약(5 mL)의 혼합물을 70℃에서 1h 동안 가열, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물(20 g)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조하여 g(380.0 mg, 약 100%)를 수득하였다. LC/MS: 288.1 [M+H]+.
단계 6
아세토니트릴(20 mL) 중의 g(380.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(1.3 g, 3.9 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 h(710.0 mg, 3.3 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반, 물(20 mL)로 희석, 및 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(25 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=30/1)로 정제하여 i(430.0 mg, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 374.1 [M+H]+.
단계 7
THF(10.0 mL) 및 H2O(4.0 mL) 중의 i(420.0 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O(470 mg, 11.2 mmol, 10.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(15 mL)로 희석, 및 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 j(360.0 mg, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 346.1 [M+H]+.
단계 8
MeOH(5.0 mL) 중의 j(30.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 및 SOCl2(470.0 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 60℃에서 3h 동안 교반하고, 물(15.0 mL)로 희석, 및 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10.0 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 322(28.8 mg, 92%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 360.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13(d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.05(d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.46(d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.43(s, 1 H), 7.21(d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.25(s, 2 H), 3.93-3.88(m, 2 H), 3.78(s, 3 H), 2.48(s, 3 H), 1.33(t, J= 6.8 Hz, 3 H).
실시예 49: 화합물 320의 합성
Figure pct00101
단계 1
THF/H2O(10 mL/10 mL) 중의 a(2 g, 7.38 mmol), LiOH·H2O(1.55 g, 36.9 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성상은 2 N HCl을 사용하여 pH = 3으로 조정하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 b(1.7 g, 90%)를 수득하였다. LC/MS: 260.1 [M+H]+.
단계 2
2-펜탄올(20 mL) 중의 b(1.7 g, 6.61 mmol, 1.0 eq), c(2.7 g, 9.92 mmol, 1.5 eq), KOAc(1.9 g, 19.8 mmol, 3.0 eq), 구리 분말(127.0 mg, 1.98 mmol, 0.3 eq), 및 Cu(OAc)2(360.0 mg, 1.98 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 N2 대기 하에 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하며, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 5/1)로 정제하여 d(1.8 g, 68%)를 수득하였다. LC/MS: 398.1 [M-H]-.
단계 3
이튼 시약(20 mL) 중의 d(1.8 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(50 g)에 붓고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 e(1.4 g, 81%)를 수득하였다. LC/MS: 382.1 [M+H]+.
단계 4
아세토니트릴(20 mL) 중의 e(1.4 g, 3.69 mmol, 1.0 eq), f(1.2 g, 5.54 mmol, 1.5 eq), Cs2CO3(2.4 g, 7.38 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl(30 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC(C18)로 정제하여 g(1.1 g, 63.9%)를 수득하였다. LC/MS: 466.2 [M+H]+.
단계 5
톨루엔(10 mL) 중의 g(50.0 mg, 0.107 mmol, 1.0 eq), h(30.0 mg, 0.214 mmol, 2.0 eq), 잔트포스(13.0 mg, 0.0214 mmol, 0.2 eq), 및 Cs2CO3(70.0 mg, 0.214 mmol, 2 eq)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 충전하였다. 그 후 Pd2(dba)3을 N2 대기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 10/1)로 정제하여 i(28.0 mg, 50%)를 수득하였다. LC/MS: 523.3 [M+H]+.
단계 6
DCM(2 mL) 중의 i(22.0 mg, 0.042 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA(2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물은 포화 NaHCO3(2 mL)를 사용하여 pH=8로 조정하고 에틸 아세테이트(5 mLХ3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 농축하였다. 조 생성물은 prep-TLC(PE/EtOAc, 5/1)로 정제하여 j(15.0 mg, 88%)를 수득하였다. LC/MS: 403.3 [M+H]+.
단계 7
THF/H2O(2 mL/2 mL) 중의 j(13.0 mg, 0.032 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH(4.0 mg, 0.16 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 2N HCl을 사용하여 PH=6~7로 조정하며, 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 조 물질을 수득하고 이를 prep-HPLC(C18)로 정제하여 320(2.2 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.15-8.13(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.27-7.25(d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.05(s, 2 H), 3.87(s, 3 H), 3.19-3.16(m, 1 H), 1.34(d, 6 H). LC/MS: 375.4 [M+H]+.
실시예 50: 화합물 314의 합성
Figure pct00102
단계 1
DMF(100 mL) 중의 a(6.0 g, 29.1 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(29.0 g, 87.4 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 이소프로판올(5.3 g, 87.4 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척 및 농축하여 b(7.1 g, 99%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
에탄올(120 mL) 및 물(20mL) 중의 b(7.1 g, 28.8 mmol, 1.0 eq), NH4Cl(1.5 g, 28.8 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 가열 환류하고 Fe(4.8 g, 86.4 mmol, 3.0 eq)를 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류하에 2h 동안 교반하고, r.t로 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 물(300 mL)을 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축하여 조 물질 c(6.0 g, 96.7%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS: 216.1 [M+H] +.
단계 3
DCM(180 mL) 및 CH3OH(120 mL) 중의 c(6.0 g, 27.8 mmol, 1.0 eq), (n-Bu)4NBr3(14.0 g, 29.2 mmol, 1.05 eq)의 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 d(4.9 g, 59%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS: 294.0 [M+1]+.
단계 4
THF(200 mL) 중의 d(4.9 g, 16.6 mmol, 1.0 eq) 및 이소아밀 니트라이트(3.9 g, 33.2 mmol, 2.0 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(PE)로 정제하여 e(4.2 g, 90%)를 수득하였다.
단계 5
2-펜탄올(80 mL) 중의 e(4.2 g, 15.0 mmol, 1.0 eq), 안트라닐산(1.44 g, 10.5 mmol, 0.7 eq), 아세트산 칼륨(2.94 g, 30.0 mmol, 2.0 eq), 아세트산 제이구리(0.8 g, 4.5 mmol, 0.3 eq), 및 구리 분말(0.3 g, 4.5 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 질소 대기 하에서 밤새 환류하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물은 PE(20 mL)로 분쇄 및 여과하여 f(2.0 g, 40%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.56(s, 1 H), 8.09(dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.47-7.38(m, 2 H), 6.92(d, J=2.8Hz, 1 H), 6.88-6.83(m, 1 H), 6.60(d, J=2.8Hz, 1 H), 4.47-4.40(m, 1 H), 3.82(s, 3 H), 1.32(d, J=6.0Hz, 6 H). LC/MS: 336.2 [M+H] +.
단계 6
이튼 시약(50 mL) 중의 f(2.0 g, 5.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 2h 동안 교반한 후, 얼음 및 물의 혼합물(50 g)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 g(500.0 mg, 30%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.90(s, 1 H), 11.74(s, 1 H), 8.22(d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.00(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.83(t, J=7.2Hz, 1 H), 7.37(t, J=7.2Hz, 1 H), 6.64(s, 1 H), 3.88(s, 3 H). LC/MS: 276.1 [M+H] +.
단계 7
아세토니트릴(60 mL) 중의 g(310.0 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(919.0 mg, 2.82 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 에틸 요오도아세테이트(363.0 mg, 1.69 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 Prep-HPLC로 정제하여 h(20.0 mg, 4.9%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 362.0 [M+H]+.
단계 8
THF(5.0 mL) 및 H2O (5.0 mL) 중의 h(20.0 mg, 0.055 mmol, 1.0 eq), LiOH·H2O(12.0 mg, 0.277 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(15.0 mL)로 희석, 및 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(15.0 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10.0 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축하여 314(15.0 mg, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26(dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.90-7.86(m, 1 H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1 H), 7.42(t, J=7.2Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 5.14(s, 2 H) , 3.66(s, 3 H). LC/MS: 334.0 [M+H] +. NOESY.
실시예 51: 화합물 313의 합성
Figure pct00103
단계 1
DCM/MeOH(60 mL/40 mL) 중의 a(2.5 g, 13.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TBABr3(6.8 g, 14.1 mmol, 1.05 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 물(100 mL)을 붓고, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 10/1)로 정제하여 b(1.9 g, 54%)를 수득하였다.
단계 2
5N HCl/THF(6 mL/3 mL) 중의 b(1.9 g, 7.2 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 NaNO2(0.6 g, 8.6 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고 NaBH4(0.8 g, 21.6 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 h 동안 더 교반하며, 물(100mL)에 붓고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 및 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 10/1)로 정제하여 c(1.2 g, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
2-펜탄올(15 mL) 중의 c(1.2 g, 4.8 mmol, 1.0 eq), d(789.0 mg, 5.8 mmol, 1.2 eq), KOAc(1.4 g, 14.4 mmol, 3.0 eq), 구리 분말(92.0 mg, 1.4 mmol, 0.3 eq), 및 Cu(OAc)2 (261.0 mg, 1.4 mmol, 0.3 eq)의 용액을 140℃에서 밤새 N2 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각하고 2 N NaOH(100.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, 그 후 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1, 1% AcOH)로 정제하여 e(620.0 mg, 34%)를 수득하였다. LC/MS: 308.2 [M+H]+.
단계 4
이튼 시약(8 mL) 중의 e(620.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석 및 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc, 2/1)로 정제하여 f(280.0 mg, 48%)를 수득하였다. LC/MS: 290.1 [M+H]+.
단계 5
아세토니트릴(15 mL) 중의 f(280.0 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq), g(415.0 mg, 1.94 mmol, 2.0 eq) 및 Cs2CO3 (949.0 mg, 2.91 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 (C18) prep-HPLC(개질제로서 TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제하여 h(180.0 mg, 49%)를 수득하였다. LC/MS: 376.2 [M+H]+.
단계 6
THF(5.0 mL) 및 H2O(5.0 mL) 중의 h(180.0 mg; 0.48 mmol, 1.0 eq), LiOH·H2O(96.0 mg, 2.4 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)로 희석 및 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 진한 HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하고 역상 크로마토그래피(H2O/MeCN=1/9에서 1/1, 1% TFA)로 정제하여 313(46.2 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.07(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.74-7.70(m, 1 H), 7.53(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.32-7.28(m, J=8.0, 1 H), 7.00(s, 1 H), 4.94(s, 2 H), 3.87(s, 3 H), 3.65(s, 3 H). LC/MS: 348.1 [M+H]+.
실시예 52: 화합물 309의 합성
Figure pct00104
단계 1
6N HCl(16 mL, 11 eq) 중의 a(1.5 g, 8.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 -5℃에서 물(2 mL) 중의 NaNO2(654.0 mg, 9.5 mmol, 1.1 eq) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 물(4 mL) 중의 KI(4.33 g, 26.1 mmol, 3.0 eq)용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-15℃에서 1 h 동안 교반하고, 물(80 mL)에 붓고, EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 Na2SO3 용액(10 mL x 2) 및 염수(10 mL x 2)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하여 b(2.18 g, 88%)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ=7.83(dd, J=1.2Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.44(dd, J=1.2Hz, J=8.0Hz, 1H), 6.90(t, J=8.0 Hz, 1H), 2.43(s, 3H).
단계 2
2-펜탄올(30 mL) 중의 b(928.0 mg, 2.62 mmol, 1.0 eq), c(2.18 g, 7.67 mmol, 1.0 eq), Cu(147.0 mg, 2.3 mmol, 0.3 eq), Cu(OAc)2(460.0 mg, 2.3 mmol, 0.3 eq), 및 KOAc(2.25 g, 23 mmol, 3.0 eq)의 용액을 130℃에서 밤새 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(150 mL)에 붓고, 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하며, EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척 및 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(EA/PE=1/5)로 정제하여 d(1.77 g, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 374.0 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴(30 mL) 중의 d(1.65 g, 7.67 mmol, 1.0 eq), e(1.68 g, 7.86 mmol, 3.0 eq) 및 Cs2CO3(2.56 g, 7.86 mmol, 3.0 eq)의 용액을 r.t.에서 밤새 교반한 후, 물(90 mL)로 희석하였다. 혼합물은 2N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고, r.t.에서 30분 동안 교반한 후, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(30 mL) 및 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 를 사용하여 건조 및 농축하였다. 잔류물을 C18 Prep-HPLC로 정제하여 f(553.0 mg, 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 442.2 [M+H]+.
단계 4
THF/H2O (5 mL/5 mL) 중의 f(50.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH.H2O(24.0 mg, 0.55 mmol, 5.0 eq)의 용액을 r.t.에서 밤새 교반한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물은 2N HCl을 사용하여 pH=5로 산성화 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 309(27.6 mg, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.02 (brs, 1 H), 8.19(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.10-8.08(m, 2 H), 7.58(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54-7.52(m, 1H), 5.47(s, 2 H), 2.34(s, 3 H). LCMS: 412.1[M+H]+.
실시예 53: 화합물 308의 합성
Figure pct00105
단계 1
2-펜탄올(20.0 mL) 중의 a(1.03 g, 6.82 mmol, 1.0 eq), b(2.3 g, 8.19 mmol, 1.2 eq), 아세트산 칼륨(2.0 g, 20.5 mmol, 3.0 eq), 아세트산 제이구리(373.0 mg, 2.05 mmol, 0.3 eq), 및 구리 분말(131.0 mg, 2.05 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각하고 물(30.0 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(25 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축하여 조 물질을 수득하고 이를 PE(20 mL)로 분쇄 및 여과하여 c(1.6 g, 77%)를 수득하였다. LC/MS: 305.1 [M+H]+.
단계 2
c(1.6 g, 5.25 mmol) 및 이튼 시약(20 mL)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물(30 g)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조하여 조 물질 d(1.5 g, 99%)를 수득하였다. LC/MS: 287.1 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴(30 mL) 중의 d(1.5 g, 5.25 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(5.1 g, 15.74 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 e(2.3 g, 10.49 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(25 mL)로 희석, 및 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(25 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 f(1.9 g, 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 373.1 [M+H]+.
단계 4
THF(10.0 mL) 및 H2O(4.0 mL) 중의 f(1.9 g 조 물질, 5.1 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O(860.0 mg, 20.4 mmol, 4.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한 후 물(30.0 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 308(640.0 mg, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 345.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.84 (brs, 1 H), 8.15(d, J =8.4 Hz, 1 H), 8.10(d, J =8.0 Hz, 1 H), 7.43(s, 1 H), 7.38(d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.18(d, J =8.4 Hz, 1 H), 4.87(s, 2 H), 2.72(s, 6 H), 2.48(s, 3 H).
실시예 54: 화합물 305의 합성
Figure pct00106
단계 1
2-펜탄올(50.0 mL) 중의 a(1.8 g, 6.8 mmol, 1.0 eq), b(1.0 g, 7.5 mmol, 1.1 eq), KOAc(2.0 g, 20.4 mmol, 3.0 eq), 구리 분말(132.0 mg, 2.0 mmol, 0.3 eq), 및 Cu(OAc)2(364.0 mg, 2.0 mmol, 0.3 eq)의 용액을 140℃에서 밤새 N2 대기 하에 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 물질 c (2.2 g, 약 100%)를 수득하였다. LC/MS: 262.0 [M+H]+.
단계 2
이튼 시약(25.0 mL) 중의 c(조 물질 2.2 g, 8.4 mmol, 1.0 eq)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물(50 g)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조하여 d(1.0 g, 60%)를 수득하였다. LC/MS: 244.3 [M+H]+.
단계 3
아세토니트릴(50.0 mL) 중의 d(800.0 mg, 3.3 mmol, 1.0 eq), e(1.4 g, 6.6 mmol, 2.0 eq), Cs2CO3(3.2 g, 9.9 mmol, 3.0 eq)의 용액을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 1 M HCl을 pH=5가 될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 f(400.0 mg, 39%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 330.1 [M+H]+.
단계 4
CCl4(5 mL) 중의 f(50.0 mg, 0.15mmol, 1.0 eq), NBS(31.0 mg, 0.17 mmol, 1.1 eq), 및 AIBN(1.0 mg)의 혼합물을 70℃로 UV 조사 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 g(33.0 mg, 54%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.29-8.40(m, 2 H), 7.61-7.65(m, 1 H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.19(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.78(s, 2 H), 4.21 (q, J = 16 Hz, 2 H), 1.26-1.16(m, 4 H).
단계 5
DMSO(2 mL) 중의 g(21.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) 및 NaN3(6.0 mg, 0.08 mmol, 1.6 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 h(15.0 mg, 80%)를 수득하였다. LC/MS: 371.2 [M+H]+.
단계 6
THF/H2O/EtOH(5 mL/1 mL/2 mL) 중의 h(15.0 mg, 0.04 mmol) 및 LiOH·H2O(5.0 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 수상은 1N HCl을 사용하여 pH=4로 조정하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 305(8.6 mg, 63%)를 수득하였다. LC/MS: 343.2 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.34(s, 1 H), 8.26(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18-8.20(m, 1 H), 7.84-7.80(m, 1 H), 7.55-7.60(m, 2 H), 7.37(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.11(s, 2 H), 4.90(s, 2 H).
실시예 55: 화합물 346의 합성
Figure pct00107
단계 1
DMF(20 mL) 중의 a(2.0 g, 10.34 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 얼음 조 하에서 MeONa(1.7 g, 31.01 mmol, 3.0 eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=30/1)로 정제하여 b(2.0 g, 88.9%)를 수득하였다. LC/MS: 218.0 [M+H]+.
단계 2
에탄올(20 mL) 및 물(5mL) 중의 b(2.0 g, 9.20 mmol, 1.0 eq) 및 NH4Cl(2.5 g, 46.00 mmol, 5.0 eq)의 혼합물을 가열 환류하고 Fe(2.6 g, 46.00 mmol, 5.0 eq)를 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1 h 동안 환류하에 교반한 후, r.t.로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 물(50 mL)을 여액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질 c(1.6 g, 93.0%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS: 187.0 [M+H]+.
단계 3
2-펜탄올(30.0 mL) 중의 c(1.6 g, 8.56 mmol, 1.0 eq), d(2.7 g, 11.12 mmol, 1.3 eq), 아세트산 칼륨(2.5 g, 25.68 mmol, 3.0 eq), 아세트산 제이구리(470.0 mg, 2.57 mmol, 0.3 eq), 및 구리 분말(164.0 mg, 2.57 mmol, 0.3 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 질소 대기 하에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물(30.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 2 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(25 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 물질을 수득하고 이를 PE(20 mL)를 사용한 분쇄로 정제하여 e(1.7 g, 65%)를 수득하였다. LC/MS: 308.1 [M+H]+.
단계 4
e(1.7 g, 5.54 mmol) 및 이튼 시약(20 mL)의 혼합물을 60℃에서 1h 동안 가열한 후, 냉각하고 얼음 및 물의 혼합물(50 g)에 부었다. 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 조 물질 f(1.2 g, 75.0%)를 수득하였다. LC/MS: 290.1 [M+H]+
단계 5
아세토니트릴(20 mL) 중의 f(300.0 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3(1.0 g, 3.12 mmol, 3.0 eq)의 혼합물에 g(450.0 mg, 2.08 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반, 물(20 mL)로 희석, 및 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(25 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 h(200.0 mg, 51.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 376.1 [M+H]+.
단계 6
THF(10 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 h(200.0 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq), LiOH·H2O(90.0 mg, 2.13 mmol, 4.0 eq)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(15 mL)로 희석, 및 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 수성층은 2 N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 346(165.0 mg, 89.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 348.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.16(s, 1 H), 8.26(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.80(t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.60(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35(d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.11(s, 2 H), 3.98(s, 3 H), 3.78(s, 3 H).
실시예 56: 화합물 338의 합성
Figure pct00108
단계 1
3M HCl(100 mL) 중의 a(15.76 g, 100 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0℃에서 물(20 mL) 중의 NaNO2(7.59 g, 110 mmol, 1.1 eq) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 물(40 mL) 중의 KI(49.8 g, 300 mmol, 3.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1h 동안 교반하며, 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 Na2SO3 용액(50 mL x 2) 및 염수(50 mL x 2)로 연속적으로 세척한 후, 무수 Na2SO4를 사용하여 건조, 여과, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE)로 정제하여 b(26.0 g, 97%)를 적색 액체로서 수득하였다. LCMS: 268.9 [M+H]+.
단계 2
2-펜탄올(50.0 mL) 중의 b(7.5 g, 27.8 mmol, 1.2 eq), c(5.0 g, 23.2 mmol, 1.0 eq), KOAc(6.7 g, 69.5 mmol, 3.0 eq), 구리 분말(450 mg, 7.0 mmol, 0.3 eq), 및 Cu(OAc)2(1.3 g, 7.0 mmol, 0.3 eq)의 용액을 140℃에서 밤새 N2 대기하에 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 2 N NaOH(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액은 진한 HCl을 사용하여 pH=2로 산성화하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층은 농축하였다. 잔류물을 PE로 분쇄 및 여과하여 d(5.5 g, 67%)를 수득하였다. LC/MS: 356.0 [M+H]+.
단계 3
이튼 시약(30.0 mL) 중의 d(5.5 g, 15.5 mmol, 1.0 eq)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(50g)에 부었다. 고체를 여과로 수집 및 건조시켜 e(5.2 g, 99%)를 수득하였다. LC/MS: 338.0 [M+H]+.
단계 4
아세토니트릴(100.0 mL) 중의 e(5.2 g, 15.4 mmol, 1.0 eq), f(6.6 g, 30.9 mmol, 2.0 eq) 및 Cs2CO3(15.1 g, 40.3 mmol, 3.0 eq)의 용액을 45℃에서 밤새 교반한 후, 1 N HCl을 pH = 2~3이 될 때까지 첨가하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 g(6.2 g, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 424.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13(d, J =8.4 Hz, 1 H), 8.04(d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.55(dd, J =8.4 Hz, 1 H), 7.50(d, J =8.4 Hz, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.30-4.25(m, 2 H), 3.73(s, 3 H), 1.28(t, J =7.2 Hz, 3 H).
단계 5
디옥산(28 mL) 중의 g(2.0 g, 4.8 mmol, 1.0 eq), h(864.0 mg, 14.4 mmol, 3.0 eq), Pd(dppf)Cl2(352.0 mg, 0.48 mmol, 0.1 eq), 및 CsF(2.4 g, 16.4 mmol, 3.4 eq)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)로 정제하여 i(1.45 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 360.1 [M+H]+.
단계 6
THF/H2O/EtOH(10mL/2mL/4mL) 중의 i(1.45 g, 4.0 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH.H2O(1.1 g, 26.0 mmol, 6.5 eq)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석 및 여과하였다. 여액을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 수성상을 진한 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화한 후 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합 및 농축하여 j(1.4 g, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+, 계산치:332.0, 실측치: 332.0; 1HNMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz), δ 8.13(d, J = 8 Hz, 1 H), 8.06(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42-7.45(m, 2 H), 7.20(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.10(s, 2 H), 3.76(s, 3H), 2.48(s, 3 H).
단계 7
DMF(3.0 mL) 중의 j(50.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq), NH2CN(7.6 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq), HATU(68.0 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq), 및 DIEA(58.0 mg, 0.45 mmol, 3 eq)의 혼합물을 10℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합 및 농축하여 조 물질을 수득하고 이를 C18 prep-HPLC(개질제로서 NH3.H2O를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제하여 338(16.7 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+, 계산치:356.1, 실측치: 356.1; 1H NMR: (CD3OD, 400 MHz), δ 8.23(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34-7.36(m, 2 H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.07(s, 2 H), 3.85(s, 3H), 2.53(s, 3 H).
실시예 57: 화합물 339의 합성
Figure pct00109
EDCI(69.0 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq)를 DCM(8 mL) 중의 a(100 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(30 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq), HOBt(49 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq), 및 트리에틸아민(0.1 mL, 0.66 mmol, 2.2 eq)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반, 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 켄칭, 및 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 C18 Prep-HPLC(개질제로서 TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제하여 339(63.6 mg, 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ=11.49(s, 1H), 8.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.20(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.94(s, 2 H), 3.77(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.49(s, 3H). LCMS: 361.3 [M+H]+.
실시예 58: 화합물 347의 합성
Figure pct00110
DMF(3.0 mL) 중의 a(50.0 mg, 0.15 mmol), b(17.0 mg, 0.18 mmol), HATU(68.0 mg, 0.18 mmol), 및 DIEA(58.0 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 10℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합 및 농축하여 조 물질을 수득하고 이를 C18 Prep-HPLC(개질제로서 NH3 .H2O를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제하여 347(17.3 mg, 28.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+, 계산치: 409.1, 실측치: 409.3. 1H NMR: (CD3OD, 400 MHz), δ 8.21(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.12(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36-7.38(m, 2 H), 7.20(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.06(s, 2 H), 3.85(s, 3H), 3.28(s, 3H), 2.52(s, 3 H).
실시예 59: 화합물 261, 262, 348, 349, 351, 및 352의 합성
화합물 261, 262, 348, 349, 351, 및 352를 필수 술폰아미드를 사용한 화합물 347의 합성에 따라 제조하였다.
실시예 60: 인간 STING 단백질 FP 경쟁 농도 반응 어세이
검증된 STING 리간드인 플루오레세인 표지된 c-di-GMP를 흑색 384-웰 플레이트(10 μL/웰)에서 PBS 중의 (적정된) 본 출원의 화합물의 존재 또는 부재하에 동종 어세이 포맷에서 재조합 hSTING-CTD와 혼합하였다. 형광 이방성은 PerkinElmer EnVisions 다중 모드 플레이트 리더에서 결정하였다. 플레이트는 시약을 혼합한 직후 또는 신호 변화없이 몇 시간 후에 판독할 수 있다.
물질 및 장비
1) hSTING(공급업체: HDB)
2) 2'-Fluo-AHC-c-di GMP(BIOLOG #F009)
3) 2'3'-cGAMP(BIOLOG #C161)
4) DMXAA(InvivoGen # tlrl-dmx)
5) DMSO(Sigma, # D5879-100 mL)
6) 10 x PBS(HDB#MCP-020)
7) 어세이 플레이트, 384-웰 흑색 플레이트, 고체 흑색 저부(Greiner #784076)
8) 화합물 희석 중간 플레이트, 384 LDV 플레이트(Labcyte #LP-0200)
9) 액체 처리기, ECHO550(Labcyte)
10) 액체 처리기, Bravo(Aglient)
11) 리더, 엔비젼(PerkinElmer)
12) 원심분리기(Eppendorf)
13) 다채널 피펫(Raining)
14) 10 ml 저장용기(Corning)
15) 15 ml 원심분리 관(Corning)
16) 접착 플레이트 씰(BioRad)
화합물 제조
a) 각각의 화합물의 용기를 1000 rpm에서 5분 동안 원심 분리하였다.
b) 화합물을 30 mM에서 DMSO에 용해시켰다.
c) 화합물을 충분히 와류시키고, 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였다.
d) 16 uL의 화합물 용액을 LDV 화합물 플레이트로 옮겼다.
e) 화합물 용액의 2배 연속 희석을 DMSO를 사용하여 수행하고, 384-웰 LDV 화합물 플레이트에서 14개의 농도를 만들었다.
f) LDV 플레이트를 1000 rpm에서 60초 동안 회전시키고 포일로 밀봉하였다 (즉시 사용하지 않으면 -20℃에서 보관함).
g) LDV 화합물 플레이트로부터의 335 nL의 각각의 화합물을 어세이 플레이트(ECHO550)로 옮겼다.
프로브 제조
a) 200 u M 프로브 스톡(2'-Fluo-AHC-c-diGMP)을 6 uM 작업 농도까지 ddH2O로 희석하였다.
b) 10-12 uL의 6 uM 프로브 작업 용액을 LDV 플레이트로 옮겼다.
c) 50 nL/웰의 6 uM 프로브 작업 용액을 LDV 플레이트에서 비어있는 어세이 플레이트(Greiner 784076)의 각각의 웰에 ECHO550 완충액 모드로 옮겼다.
d) 어세이 시스템이 10 uL 일 때 프로브 최종 농도는 30 nM이었다.
e) 어세이 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 회전시켰다.
화합물 첨가
a) LDV 화합물 플레이트를 제조한 후, 어세이 플레이트 레이아웃에 따라 335 nL 화합물(ECHO550 DMSO 모드)을 LDV 화합물 플레이트로부터 각각의 웰 중에 50 nL 프로브를 함유하는 어세이 플레이트(Greiner 784076)로 옮겼다.
b) 어세이 시스템이 10 uL일 때 DMSO 최종 농도는 3.35%이었다.
c) 어세이 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 회전시켰다.
단백질 첨가
a) hSTING 단백질의 분취량을 얼음에서 해동하여, 간단히 균일 용액을 생성하였다.
b) 55 uM 스톡 단백질을 1 x PBS 어세이 완충액에서 희석하여 10 uM 최종 용액을 생성하였다.
c) 테스트 화합물 및 ZPE 웰의 경우, 다채널 피펫을 사용하여 프로브 및 테스트 화합물 또는 DMSO 둘 모두를 함유하는 어세이 플레이트에 10 μL/웰의 10 μM 단백질 용액을 첨가하였다.
d) HPE 웰의 경우, 단백질 대신 10 μL/웰의 1 x PBS 어세이 완충액을 다채널 피펫을 사용하여 프로브 및 DMSO 둘 모두를 함유하는 어세이 플레이트에 첨가하였다.
e) 어세이 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 회전시켰다.
f) 어세이 플레이트를 r.t.에서 10-20 분 동안 인큐베이션하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
플레이트 판독(Plate reading)
EnVision 플레이트 리더를 사용하여 시약을 혼합 한 직후 또는 신호 변화없이 수 시간 후에 각각의 웰의 FA 값을 기록하였다.
데이터 분석
원시 데이터 및 계산된 데이터(형광 이방성(FA: Fluorescence anisotropy))를 EnVision 리더에서 내보냈다. 형광 이방성(FA) = 1000*(S-G*P)/(S+G*2*P), 여기서 S = <검출기 2 또는 STING FP(1) 채널 2>, P = <검출기 1 또는 STING FP(1) 채널 1>, G = G 인자. 각각의 용량 농도의 FA 값은 ZPE(DMSO 단독) 및 HPE(2'3'cGAMP + DMSO) 대조와 비교하여 억제 백분율로서 먼저 정규화되었으며, 이는 0-100% 억제 범위를 제공하였다. 그 후 데이터 포인트는 비선형 회귀 모델링(4 파라미터 로지스틱 모델, S 자형 용량 반응 모델)과 최소 제곱 합을 사용하여 플롯되었다. 생성된 모델을 사용하여 화합물에 대한 IC50 값을 계산하였다.
실시예 61: 마우스 STING 단백질 FP 경쟁 농도 반응 어세이
플루오레세인 표지된 c-di-GMP를 흑색 384-웰 플레이트(10 μL/웰)에서 PBS 중의 본 출원의 화합물의 존재 또는 부재하에 mSTING-CTD와 혼합하였다. 형광 이방성은 PerkinElmer EnVisions 다중 모드 플레이트 리더에서 결정하였다. 플레이트는 시약을 혼합한 직후 또는 신호 변화없이 수 시간 후에 판독할 수 있다.
물질 및 장비
1) 6xhis-sumo-mSTING(공급업체: HDB)
2) 2'-Fluo-AHC-c-di GMP(BIOLOG #F009)
3) 2'3'-cGAMP(BIOLOG #C161)
4) DMXAA(InvivoGen # tlrl-dmx)
5) DMSO(Sigma, # D5879-100 mL)
6) 10xPBS(HDB#MCP-020)
7) 어세이 플레이트, 384-웰 흑색 플레이트, 고체 흑색 저부(Greiner #784076)
8) 화합물 희석 중간 플레이트, 384 LDV 플레이트(Labcyte #LP-0200)
9) 액체 핸들러, ECHO550(Labcyte)
10) 액체 핸들러, Bravo(Aglient)
11) 리더, 엔비젼(PerkinElmer)
12) 원심분리기(Eppendorf)
13) 다채널 피펫(Raining)
14) 10 ml 저장용기(Corning)
15) 15 ml 원심분리 관(Corning)
16) 접착 플레이트 씰(BioRad)
화합물 제조
a) 각각의 화합물의 용기를 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
b) 화합물을 30 mM에서 DMSO에 용해시켰다.
c) 화합물을 충분히 와류시키고, 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하였다.
d) 16 uL의 화합물 용액을 LDV 화합물 플레이트로 옮겼다.
e) 화합물 용액의 2배 연속 희석을 DMSO로 만들고, 384-웰 LDV 화합물 플레이트에서 14개의 농도를 만들었다.
f) LDV 플레이트를 1000 rpm에서 60초 동안 회전시키고 포일로 밀봉하였다 (즉시 사용하지 않을 경우 -20℃에서 저장함).
g) LDV 화합물 플레이트로부터의 335 nL의 각각의 화합물을 어세이 플레이트(ECHO550)로 옮겼다.
프로브 제조
a) 200 uM 프로브 스톡(2'-Fluo-AHC-c-di GMP)을 6 uM 작업 농도까지 ddH2O로 희석하였다.
b) 프로브의 10-12 uL 6 uM 작업 용액을 LDV 플레이트로 옮겼다.
c) 50 nL/웰의 6 uM 프로브 작업 용액을 LDV 플레이트에서 비어있는 어세이 플레이트(Greiner 784076)의 각각의 웰에 ECHO550 완충액 모드로 옮겼다.
d) 어세이 시스템이 10 uL 일 때 프로브 최종 농도는 30 nM이었다.
e) 어세이 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 회전시켰다.
화합물 첨가
a) LDV 화합물 플레이트를 제조한 후, 어세이 플레이트 레이아웃에 따라 100 nL 화합물(ECHO550 DMSO 모드)을 LDV 화합물 플레이트로부터 각각의 웰 중에 50 nL 프로브를 함유하는 어세이 플레이트(Greiner 784076)로 옮겼다.
b) 어세이 시스템이 10 uL일 때 DMSO 최종 농도는 1%이었다.
c) 어세이 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 회전시켰다.
단백질 첨가
a) 6xhis-sumo-mSTING 단백질의 분취량을 얼음에서 해동하여, 간단히 균일 용액을 생성하였다.
b) 66 uM 스톡 단백질을 1 x PBS 어세이 완충액에서 희석하여 8 uM 최종 용액을 생성하였다.
c) 테스트 화합물 및 ZPE 웰의 경우, 다채널 피펫을 사용하여 프로브 및 테스트 화합물 또는 DMSO 둘 모두를 함유하는 어세이 플레이트에 10 μL/웰의 8 μM 단백질 용액을 첨가하였다.
d) HPE 웰의 경우, 단백질 대신 10 μL/웰의 1 x PBS 어세이 완충액을 다채널 피펫을 사용하여 프로브 및 DMSO 둘 모두를 함유하는 어세이 플레이트에 첨가하였다.
e) 어세이 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 회전시켰다.
f) 어세이 플레이트를 r.t.에서 10-20 분 동안 인큐베이션하였다.
Figure pct00113
Figure pct00114
플레이트 판독
EnVision 플레이트 리더를 사용하여 시약을 혼합한 직후 또는 신호 변화없이 수 시간 후에 각각의 웰의 FA 값을 기록하였다.
데이터 분석
원시 데이터 및 계산된 데이터(형광 이방성(FA))를 EnVision 리더에서 내보냈다. 형광 이방성(FA) = 1000*(S-G*P)/(S+G*2*P), 여기서 S = <검출기 2 또는 STING FP(1) 채널 2>, P = <검출기 1 또는 STING FP(1) 채널 1>, G = G 인자. 각각의 용량 농도의 FA 값은 ZPE(DMSO 단독) 및 HPE(2'3'cGAMP + DMSO) 대조와 비교하여 억제 백분율로서 먼저 정규화되었으며, 이는 0-100% 억제 범위를 제공하였다. 그 후 데이터 포인트는 비선형 회귀 모델링(4 파라미터 로지스틱 모델, S 자형 용량 반응 모델)과 최소 제곱 합을 사용하여 플롯되었다. 생성된 모델을 사용하여 화합물에 대한 IC50 값을 계산하였다.
본 출원의 화합물의 생물학적 활성을 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 62: 방사측정 여과 결합 경쟁 어세이 (Radiometric Filtration Binding Competition Assay)
방사측정 여과 결합 경쟁 어세이는 인간 또는 마우스 STING 단백질, 또는 관련 HAQ 인간 동형에 대한 본 출원의 화합물의 결합 친화성을 정량화하기 위해 수행되었다. 경쟁 포맷 여과 결합 어세이는 소 분자 화합물의 삼중화된 [H3] 2'3'cGAMP 고 친화성 STING 리간드의 결합 및 후속 결합을 억제하는 능력을 검출한다. 생성된 용량 반응을 비선형 회귀에 의해 피팅하여 IC50 값을 결정하였으며, 이로부터 각각의 화합물에 대한 Ki 값을 외삽하였다.
간략하게, 인간 STING 단백질(140-379) 또는 마우스 STING 단백질(139-328) [0.5μM]의 재조합 C-말단 리간드 결합 도메인을 본 출원의 화합물(8 포인트, 300μM에서 시작하는 2배 희석)의 존재하에 30분 동안 또는 제어 조건하에서 인큐베이션하였다. 2'3'cGAMP[25nM]로 표지된 H3를 그 후 첨가하고 결합 평형(1 시간)에 도달하도록 하였다. 생성된 착물을 그 후 여과, 건조하고, 섬광 유체(scintillation fluid)를 첨가하며 나머지 라디오 신호(radio signal)를 측정하여 화합물 리간드 억제 정도를 결정하였다. 이 어세이 포맷은 인간 단백질 및 마우스 오르토로그(orthologue) 단백질의 WT 및 HAQ 동형 모두에 대해 최적화되었다.
어세이 개발
최적화된 파라미터:
a. 단백질 형태 : 6XHIS-SUMO 태그 또는 태그 없음
b. 표적 단백질의 농도 : > 80 최대 신호를 달성한 최소 농도
c. 어세이 DMSO 농도: 10%-0.1%
d. 어세이 완충액: 염기(트리스 또는 포스페이트), 염 농도, +/- 트윈(0.1-2%)
e. 프로브의 합성: (1) 후속 정제와 함께 마우스 cGAS 효소를 사용하여 2'3'cGAMP 생성물에 S35-ATP 및 차가운 GTP의 효소적 혼입. (2) 2'3'cGAMP에 삼중 수소 혼입
f. 프로브 농도: 최대 어세이 윈도우를 달성한 최소 농도
g. 어세이 포맷: 섬광 근접성 비드 또는 여과 결합 플레이트
h. 어세이 플레이트 : 384 vs 96 웰 포맷
i. 연속 인큐베이션 단계에 대한 어세이 인큐베이션 시간
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
본 출원의 화합물의 생물학적 활성을 하기 표 3에 나타낸다.
WT-hSWAT: WT_FBA_HIS-SUMO-hSWAT IC50(μM)("WT"=야생형); HAQ-hSWAT: HAQ_FBA_HIS-SUMO-hSWAT IC50(μM)("HAQ" = STING 단백질의 인간 HAQ 대립 유전자); 및 WT-mSWAT: STING 단백질의 마우스 동형인 MOUSE_FBA_HIS-SUMO-mSWAT IC50(μM).
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
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Figure pct00144
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Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 63: STING 시차 주사 형광측정( DSF ) 어세이
STING DSF 어세이는 소분자 리간드 결합에 반응하여 단백질 열안정성 이동을 결정하기 위해 수행하였다. 시차 주사 형광측정(differential scanning fluorimetry)을 근거로한 STING 열안정성 이동 어세이를 사용하여 (1) STING 단백질의 apo와 리간드 결합 상태 사이의 용융 온도(ΔTm)에서의 순 이동 및 (2) 결합 친화성(Kd)의 대용 척도로서 열 변성 전이의 농도(EC50)를 측정하였다. 간단히, C-말단 결합 도메인(R232-WT 또는 HAQ 동형)을 포함하는 재조합 마우스 또는 인간 STING 단백질(aa140-379)을 친화성 크로마토그래피로 정제하고 더 처리하여 정제 태그를 제거한 후 겔 여과하여 순도 > 95%를 달성하였다. 어세이 완충액 중의 단백질을 384 웰 플레이트로 옮기고 소수성 형광 염료 SYBR 오렌지와 함께 인큐베이션하였다. 온도 구배를 플레이트에 적용하고 생성된 염료 형광을 온도의 함수로서 플롯 하였다. 그 후, 이 함수의 1차 도함수(dF/dT)를 사용하여 다양한 농도의 화합물에서 단백질의 용융 온도를 외삽하고 단백질/화합물 복합체의 열 변성 프로파일을 결정하였다.
최적화된 어세이 파라미터
1. 단백질 구성체(친화성 태그 제거 vs SUMO-융합 구성체)
2. 단백질 농도
3. 염료 농도
4. 완충액
5. 열 구배 속도
6. DMSO 내성
7. 화합물 적정 파라미터
8. HPE 및 ZPE 대조
최종 어세이 파라미터
1. hSTING-R232 또는 hSTING-HAQ(aa140-379), mSTING-R232(aa139-378)
2. 5μM 정제된 표적 STING 단백질
3. 8μM 시프로 오렌지(Sypro Orange) 염료
4. 완충액: 100mM NaCl, 30mM HEPES, pH 7.5
5. 열 구배: 0.5℃/min
6. < 1% DMSO
7. 11 포인트, 2 배 희석, 복제, 300μM 고 농도.
8. HPE(100μM 2'3'cGAMP), ZPE(DMSO 1%)
본 출원의 화합물의 DSF 어세이를 근거로한 생물학적 활성을 하기 표 4에 나타낸다.
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
실시예 64: IRF 또는 IFN -베타 활성화의 세포 기반 리포터 어세이
세포 리포터 어세이는 STING 단백질을 자극하고 골수성 유래 세포주 THP-1에서 IRF/IFN 및 NFkB 신호전달 경로 둘 모두를 활성화시키는 본 출원의 화합물의 능력을 측정하기 위해 개발되었으며, 이는 몇몇 공급업체로부터 상업적으로 입수 가능하다. 간략하게, THP-1 단핵구를 형질 감염시키고 2개의 리포터 구성체의 안정적인 통합을 위해 선택하였다. 안정적으로 통합된 벡터를 포함하는 클론은 블라스토시딘 및 제오신에 대한 항생물질 내성에 의해 더 선택되었다. 리포터 구성체는 하기를 포함하였다: (1) IRF 전사 인자 결합 활성을 측정하기 위한 5개의 인터페론(IFN) 자극 반응 요소에 융합된 ISG54 프로모터의 제어하의 반딧불이 루시퍼라아제 리포터 유전자(firefly luciferase reporter gene) 및 (2) NFkB 콘센서스 전사 반응 요소의 5 복사 및 c-Rel 결합 부위의 3 복사에 융합된 IFN-베타 최소 프로모터의 전사 제어 하의 분비된 배아 알칼리성 포스파타아제(secreted embryonic alkaline phosphatase) 리포터 유전자.
생성된 THP-1 세포주는 3개의 아미노산 점 돌연변이(H71R A230G Q293R)를 포함하도록 더 변형되었다. THP-1 세포(HAQ)에서 고유 TMEM173 유전자의 이러한 변형은 인간 집단에서 가장 일반적인 대립 유전자 변이체 (InvivoGen에서 입수 가능한 THP-1 R232)를 발현하는 세포 리포터를 생성하도록 설계되었다. 대안적으로, TMEM173 유전자를 녹아웃시켜 STING 단백질(THP-1 STING KO)에 의존하지 않는 화합물 활성화에 대한 카운터 스크린을 위한 유사유전자형 대조를 제공하였다.
세포주가 확립되면, 리포터 어세이 프로토콜이 개발되어 아고니스트 활성에 대해 소분자 화합물을 스크리닝하도록 최적화된다. 효능 및 Z' 값에 대한 어세이 최적화는 하기 파라미터의 적정이 포함되어 있다 :
어세이 최적화 파라미터
1. PMA를 사용한 세포 사전 활성화
2. 세포 시딩 밀도
3. DMSO 내성
4. 배지 선택
5. FBS 농도
6. 인큐베이션 시간
7. CTG 어세이에 의한 세포 생존력의 공동 평가
8. 적절한 HPE 및 ZPE 대조
9. 용량 반응 적정
최종 어세이 SOP 조건
1. PMA를 사용한 사전 활성화 없음
2. 96 웰 플레이트 포맷에서 5 x 10^4 세포/웰
3. < 0.5% DMSO
4. RPMI 1640 + 2.5 mg/ml 글루코오스
5. 10% FBS
6. 14-18hr 인큐베이션
7. 상청액 제거 후 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo) 시약(Promega)
8. HPEIRF(100μM 2'3'cGAMP), HPENFkB(50nM PM3CSK4), ZPE(DMSO 0.5%)
9. 8 포인트, 2 배, 150μM에서 복제 시작
어세이 성능
Figure pct00169
본 출원의 화합물에 대한 세포 리포터 어세이에 근거한 생물학적 활성을 하기 표 5에 나타낸다.
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
등가물
당업자는 본원에 기술된 특정 실시양태 및 방법에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 출원의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 본원에 명백히 참고로 포함된다.

Claims (77)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00176

    식 중,
    X는 C(RX)2, O, S, CH=CH, 또는 부재(absent)이고;
    각각의 RX는 독립적으로 H, CH3, CF3, CF2H, 또는 F이거나, 2개의 RX는 함께 =O, =CH2, 또는 =CF2를 형성하거나, 2개의 RX는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하며;
    Z1은 (C(RZ)2)p-T1이고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    각각의 RZ은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 할로겐이고;
    T1은 CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, NR1C(O)R1, C(S)R1, C(S)N(R1)2, NR1C(S)R1, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, 또는 C(O)NHCN이며;
    RS는 R1, C3-C8 시클로알킬, 하나의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, 또는 C6-C10 아릴이고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    각각의 Y는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), 또는 Q-T이고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나이상의 기에 의해 임의로 치환되거나, 또는 2개의 Y는 이들이 결합된 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 5 내지 7원 카르보사이클 또는 페닐을 형성하며;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 Z은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), 또는 Q-T이며, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 모이어티는 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나이상의 기에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 Q는 독립적으로 결합, NH, N(C1-C3 알킬), O, S, S(O), S(O)2, Q', NH-Q', N(C1-C3 알킬)-Q', O-Q', S-Q', S(O)-Q', 또는 S(O)2-Q'이고;
    각각의 Q'는 독립적으로 하나 이상의 C(RQ)2, C(RQ)2-C(RQ)2, CRQ=CRQ, 또는 C≡C를 포함하는 탄소 링커이며;
    각각의 RQ는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 T는 독립적으로 C(O)-C1-C6 알킬, C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 또는 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환되며;
    각각의 RT는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, CN, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), O-(C1-C6 할로알킬), S-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, NHS(O)2-(C1-C6 알킬), (CH2)q-C3-C8 시클로알킬, (CH2)q-헤테로시클릴, (CH2)q-페닐, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고,
    여기서 X가 C(O)이고 각각의 RZ이 H일 때:
    m 및 n은 둘 모두 0이 아니며;
    화학식 I의 화합물은 2- 또는 7-위치에서 Cl에 의해 일치환되지 않고;
    화학식 I의 화합물은 2- 및 8-위치에서 또는 1- 및 7-위치에서 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐에 의해 이치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, X는 C(RX)2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 RX는 H인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 RX는 CH3, CF3, CF2H, 또는 F인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 RX는 함께 =O, =CH2, 또는 =CF2를 형성하는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 RX는 함께 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 O인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X는 S인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X는 CH=CH인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X는 부재인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1, 2, 또는 3인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 또는 2인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p는 2, 3, 4, 5, 또는 6인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RZ는 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 RZ는 C1-C4 알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 또는 할로겐인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, T1은 CHOR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)N(R1)2, 또는 NR1C(O)R1인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, T1은 C(O)OR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHS(O)2RS, C(O)NHCOR1, C(O)NHOH, 또는 C(O)NHCN인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 H인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1은 C1-C4 알킬, 또는 하나이상의 할로겐에 의해 치환된 C1-C4 알킬인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2인 화합물.
  23. 제1항 내지 제20항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), S-(C1-C6 알킬), S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 Q-T이고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제20항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), S-(C1-C6 알킬), S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2인 화합물.
  25. 제1항 내지 제20항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 Y는 이들이 결합된 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로펜티닐, 시클로헥시닐, 또는 시클로헵티닐을 형성하는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제20항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 Y는 이들이 결합된 2개의 인접 탄소 원자와 함께 페닐을 형성하는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 화학식 I의 5-위치에 있는 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 화학식 I의 6-위치에 있는 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 화학식 I의 7-위치에 있는 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 화학식 I의 5-위치에 있고, 적어도 하나의 Y는 화학식 I의 6-위치에 있는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Y는 화학식 I의 7-위치에 있고,` 적어도 하나의 Y는 화학식 I의 6-위치에 있는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인 화합물.
  34. 제1항 내지 제31항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), S-(C1-C6 알킬), S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, N-(C1-C6 알킬)2, 또는 Q-T이고, 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 OH, NH2, N3, 할로겐, O-(C1-C6 알킬), S-(C1-C6 알킬), NH-C1-C6 알킬, 및 N-(C1-C6 알킬)2로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제31항, 제33항, 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 Q-T, C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), S-(C1-C6 알킬), S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2인 화합물.
  36. 제1항 내지 제31항, 제33항, 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OH, O-(C1-C6 알킬), O-(C2-C4 알케닐), O-(C2-C4 알키닐), S-(C1-C6 알킬), S(O)-(C1-C6 알킬), S(O)2-(C1-C6 알킬), NH2, NH-C1-C6 알킬, 또는 N-(C1-C6 알킬)2인 화합물.
  37. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 할로겐인 화합물.
  38. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 Cl 또는 Br인 화합물.
  39. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z는 Cl인 화합물.
  40. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z는 Br인 화합물.
  41. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Z는 Cl이고, 다른 하나의 Z는 Br인 화합물.
  42. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 화학식 I의 3-위치에 있는 것인 화합물.
  43. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 4-위치에 있는 것인 화합물.
  44. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Z는 3-위치에 있고, 적어도 하나의 Z는 4-위치에 있는 것인 화합물.
  45. 제1항 내지 제31항 및 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Z는 3-위치에 있고, 다른 하나의 Z는 4-위치에 있는 것인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 결합인 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 NH, O, S, Q', NH-Q', N(C1-C3 알킬)-Q', O-Q', S-Q', S(O)-Q', 또는 S(O)2-Q'인 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 NH, O, S, 또는 Q'인 화합물.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Q', NH-Q', O-Q', 또는 S-Q'인 화합물.
  50. 제1항 내지 제45항 및 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Q'는 하나 이상의 C(RQ)2-C(RQ)2 또는 C(RQ)2를 포함하는 탄소 링커인 화합물.
  51. 제1항 내지 제45항 및 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Q'는 하나 이상의 CRQ=CRQ를 포함하는 탄소 링커인 화합물.
  52. 제1항 내지 제45항 및 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Q'는 하나 이상의 C≡C를 포함하는 탄소 링커인 화합물.
  53. 제1항 내지 제45항 및 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Q'는 하나 이상의 C(RQ)2-C(RQ)2, C(RQ)2, 및 CRQ=CRQ를 포함하는 탄소 링커인 화합물.
  54. 제1항 내지 제45항 및 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Q'는 하나 이상의 C(RQ)2-C(RQ)2, C(RQ)2, 및 C≡C를 포함하는 탄소 링커인 화합물.
  55. 제1항 내지 제45항 및 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Q'는 하나 이상의 CRQ=CRQ 및 C≡C를 포함하는 탄소 링커인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, T는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸이고, 이들 각각은 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, T는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 또는 시클로옥테닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
  58. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, T는 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  59. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, T는 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  60. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, T는 1개 또는 2개의 5 또는 6원 고리 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며, 하나 이상의 RT에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I1, I1a, 또는 I1b의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00177

    식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
  62. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I2 또는 I2a의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00178

    식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
  63. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I3, I3a, 또는 I3b의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00179

    식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
  64. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I4, I4a, I4b, I4c, 또는 I4d의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00180

    식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
  65. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I5, I5a1, I5a2, I5a3, I5a4, I5a5, I5a6, I5b1, I5b2, I5b3, I5b4, I5b5, I5b6, I5c1, I5c2, I5c3, I5c4, I5c5, I5c6, I5d1, I5d2, I5d3, I5d4, I5d5, 또는 I5d6의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00181

    Figure pct00182

    식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
  66. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I5a1, I5b1, I5c1, 또는 I5d1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00183

    식 중, R'는 H 또는 메틸이다.
  67. 제1항에 있어서, 표 1로부터 선택된 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R'는 H이고, Y는 6-위치에서 tert-부틸이며, 하나의 Z는 3-위치에서 Cl이고, 다른 하나의 Z는 4-위치에서 S-CH3인 화합물.
  69. 제67항에 있어서, R'는 H이고, Y는 6-위치에서 tert-부틸이며, 하나의 Z는 3-위치에서 Cl이고, 다른 하나의 Z는 4-위치에서 O-CH3인 화합물.
  70. 치료적 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 인터페론 유전자 자극제(STING: stimulator of interferon gene) 단백질을 조절하는 방법으로서, 그러한 조절을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 제70항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  72. 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 그러한 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 제70항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 질환은 STING 발현, 활성 및/또는 기능에 의해 유발되거나, STING 발현, 활성 및/또는 기능과 관련되거나, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션과 관련되는 것인 방법.
  73. STING 단백질의 조절에 사용하기 위한, 또는 STING 발현, 활성 및/또는 기능에 의해 유발되거나, STING 발현, 활성 및/또는 기능과 관련되거나, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 제70항의 약제학적 조성물.
  74. STING 단백질을 조절하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 또는 STING 발현, 활성 및/또는 기능에 의해 유발되거나, STING 발현, 활성 및/또는 기능과 관련되거나, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 제70항의 약제학적 조성물.
  75. STING 단백질의 조절에서의, 또는 STING 발현, 활성 및/또는 기능에 의해 유발되거나, STING 발현, 활성 및/또는 기능과 관련되거나, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 제70항의 약제학적 조성물의 용도.
  76. STING 단백질을 조절하는 의약의 제조에서의, 또는 STING 발현, 활성 및/또는 기능에 의해 유발되거나, STING 발현, 활성 및/또는 기능과 관련되거나, 또는 STING 단백질이 관여하는 하나 이상의 세포내 경로의 디레귤레이션과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 제70항의 약제학적 조성물의 용도.
  77. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 제70항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
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