JP4965428B2 - セミカルバジド誘導体を含むフリーラジカル消去剤 - Google Patents

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Description

本発明は、セミカルバジド誘導体またはその塩を含むことを特徴とするフリーラジカル消去剤に関する。さらにフリーラジカル消去作用を有する新規なセミカルバジド誘導体またはその塩に関する。
酸素には、Ｏ２の他、活性酸素と呼ばれる反応性の強い分子種があることが知られている。活性酸素には、スーパーオキシド（アニオン）、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、一重項酸素、一酸化窒素などが挙げられ、これらは不対電子を有するものが多く、一般にフリーラジカルと呼ばれている。活性酸素は、生体の防御機能に大きく関与する一方で、各種の疾患に関与していることが解明されつつあり、それに伴い、フリーラジカル消去剤が医薬として注目されている。
そもそも生体内には、活性酸素を中和するスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）という酵素が存在する。しかしながら、ＳＯＤは蛋白質製剤であり血中半減期が短い、細胞内に取り込まれにくい等の問題点があるため、直接投与することは困難であり、これに代わるフリーラジカル消去剤の開発が行われてきた。その代表的な例は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン：
Figure 0004965428
を有効成分とする、一般名「エダラボン」である。エダラボンは、ヒドロキシルラジカルなどのフリーラジカルを消去し脂質過酸化を抑制する作用により、脳細胞（血管内皮細胞・神経細胞）の酸化的障害を抑制する。すなわち、脳梗塞急性期に作用し、脳浮腫、脳梗塞、神経症候、遅発性神経細胞死などの虚血性脳血管障害の発現および進展（憎悪）を抑制することにより脳保護作用示すものである。また近年、エダラボンを含むフリーラジカル消去剤は、脳保護作用のみならず、心筋炎の予防および／または治療にも有用であることが報告されている（例えば、特許文献１参照。）。
さらに天然のフリーラジカル消去剤として、ビタミンＣ（アスコルビン酸）やビタミンＥ（トコフェロール）などが広く知られている。これらは優れた安全性と、天然由来製品であるという安心感から、保存剤（安定化剤）として、あるいは紫外線などによる活性酸素の発生による皮膚の老化促進予防剤として、食品（特に、健康食品、機能性食品など）や化粧品などに配合されている。またフリーラジカル消去剤は抗酸化剤として、劣化や褪色の防止などの目的に、ポリマーなどに配合し、広く工業製品一般に適用することもできる。
一方、セミカルバジド誘導体またはチオセミカルバジド誘導体（本願明細書では、両者を併せてセミカルバジド誘導体という。）は、従来、例えばコーティング分野における被覆用組成物の硬化剤（架橋剤）として、耐水性や耐汚染性の向上のために汎用されているが（例えば、特許文献２参照。）、抗酸化作用やフリーラジカル消去作用について、これまで報告がなかった。
特開２００４−１３７２５３号公報 特開２００３−２５２８４７号公報
本発明の課題は、このように、生体においては各種の疾患の原因となり、製品においては劣化や褪色などの原因となる活性酸素を除去するための、新規なフリーラジカル消去剤を提供することにある。
本発明者は、種々研究を行い、一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を含むことを特徴とするフリーラジカル消去剤が、優れたフリーラジカル消去作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、エダラボンまたはビタミンＣ（アスコルビン酸）やビタミンＥ（トコフェロール）などと比較しても優れたフリーラジカル消去作用を示す。また本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消去作用を有すると共に、低毒性であり、したがって本発明は、安全域の広い有用なフリーラジカル消去剤を提供するものである。さらにまた、本発明は、フリーラジカル消去作用を有する新規なセミカルバジド誘導体またはその塩を提供するものである。
本発明は、一般式（１）：
Figure 0004965428
〔式中、
Ｒは、水素、あるいは非置換または１個以上の置換基で置換された、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、フェニル、ピリジル、フリルもしくはチエニル（前記置換基は、独立して、炭素原子数１〜４個のアルキル基、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくはハロゲン原子から選択され、Ｒ２は、水素もしくは炭素原子数１〜４個のアルキル基である）であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ１は、水素、−ＮＨ２または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ’であり、そして
Ｒ’は、Ｒと同義であるが、Ｒと同一であってもまたは異なっていてもよい〕で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤に関する。
好ましくは、本発明は、
Ｒが、非置換または１〜３個の置換基で置換された、フェニル、ピリジルもしくはチエニル（前記置換基は、独立して、炭素原子数１〜４個のアルキル基、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２もしくはハロゲン原子から選択され、Ｒ２は、水素もしくは炭素原子数１〜４個のアルキル基である）であり、
Ｘが、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ１が、水素、−ＮＨ２または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ’であり、そして
Ｒ’が、Ｒと同一である、前記一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤に関する。
さらに本発明は、一般式（２）：
Figure 0004965428
〔式中、
Ａｒは、非置換または１〜３個の置換基で置換されたフェニル、ピリジルもしくはチエニル（前記置換基は、独立して、炭素原子数１〜４個のアルキル基、−ＯＲ２’、−ＣＯＯＲ２’もしくはハロゲン原子から選択され、Ｒ２’は、水素もしくは炭素原子数１〜４個のアルキル基である）であり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、そして
Ｒ１’は、−ＮＨ２または−Ｎ＝ＣＨ−Ａｒである〕で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩に関する。
好ましくは、本発明は、Ｒ１’が、−ＮＨ２である、前記一般式（２）で示される新規なセミカルバジド誘導体またはその塩に関する。
さらに好ましくは、本発明は、Ｒ１’が、−Ｎ＝ＣＨ−Ａｒである、前記一般式（２）で示される新規なセミカルバジド誘導体またはその塩に関する。
本発明において、炭素原子数１〜４個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル基、またはｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル基であり、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロポキシ基、またはｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
本発明に用いる一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体の具体例としては、例えば以下に示す化合物が挙げられる。
（１）Ｎ−（２−チエニルメチレン）チオカルボノヒドラジド、
（２）Ｎ−（２−チエニルメチレン）カルボノヒドラジド、
（３）１，５−ビス（２−チエニルメチレン）チオカルボノヒドラジド、
（４）Ｎ−（４−ピリジルメチレン）チオカルボノヒドラジド、
（５）Ｎ−（４−ピリジルメチレン）カルボノヒドラジド、
（６）１，５−ビス（４−ピリジルメチレン）チオカルボノヒドラジド、
（７）１，５−ビス（４−ピリジルメチレン）カルボノヒドラジド、
（８）Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（９）Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
（１０）１，５−ビス（４−メトキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（１１）１，５−ビス（４−フルオロベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（１２）Ｎ−（４−カルボキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（１３）Ｎ−（４−カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
（１４）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（１５）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
（１６）Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（１７）Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
（１８）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（１９）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
（２０）１−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）チオセミカルバジド、
（２１）Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（２２）１，５−ビス（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（２３）１，５−ビス（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
（２４）Ｎ−（２，４，６−トリヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（２５）Ｎ−（２，４，６−トリヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジド、
（２６）Ｎ−（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド、
（２７）Ｎ−（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジド
（２８）１，５−ビス（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド。
本発明において、一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、一般式（１）で示される遊離形態の化合物のほか、例えば医薬として用いる場合、あるいは化粧品または食品に配合される場合には、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミンなどのアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体を用いる場合は、一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩の水和物、あるいは、一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、医薬として用いる場合、あるいは化粧品または食品に配合される場合には、生理学的に許容される溶媒であればよく、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサンなどを例示することができる。また、一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、例えば置換基の種類などにより立体異性体が存在する場合があるが、場合により、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、例えばラセミ体などを用いてもよい。
一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、公知のいずれか適切な方法で合成することができる。例えば、一般式（１）において、Ｒ１が水素である一般式（１ａ）の化合物は、以下のようにセミカルバジドまたはチオセミカルバジドと、アルデヒドとを反応させることにより得られる。
Figure 0004965428
（式中、Ｒ、Ｘは、上記に定義した通りである。）
反応は、セミカルバジドまたはチオセミカルバジドに対し、アルデヒドを０．９〜１．５当量、好ましくは１〜１．２当量、最も好ましくは１．０当量用いて実施される。
一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体において、Ｒ１が、−ＮＨ２または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ’である一般式（１ｂ）または（１ｃ）の化合物は、以下のようにカルボヒドラジドまたはチオカルボヒドラジドと、アルデヒドとを反応させることにより得られる。
Figure 0004965428
（式中、Ｒ、Ｘは、上記に定義した通りである。）
一般式（１ｂ）の化合物を主生成物として得るためには、反応は、カルボヒドラジドまたはチオカルボヒドラジドに対し、アルデヒドを０．９〜１．５当量、好ましくは１〜１．２当量、最も好ましくは１．０当量用いて実施される。一方、一般式（１ｃ）の化合物を主生成物として得るためには、反応は、カルボヒドラジドまたはチオカルボヒドラジドに対し、アルデヒドを１．５〜２．５当量、好ましくは２〜２．２当量、最も好ましくは２．０当量用いて実施される。なお一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体において、Ｒ１が、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ’であり、ＲとＲ’とが異なるセミカルバジド誘導体は、得られた一般式（１ｂ）の化合物を、さらに異なるアルデヒドと反応させることにより得ることができる。
これらの反応は、それぞれ極性溶媒中、酸触媒の存在下に行われる。使用しうる極性溶媒としては、メタノール、エタノールなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）などが挙げられるが、好ましくは、メタノール、エタノールなどの低級アルコールが用いられる。溶媒は、反応基質（アルデヒド、セミカルバジドなどの原料）を溶解しうる量を用いればよく、通常、反応基質に対し１〜５０倍量（重量基準）の範囲で適宜設定される。使用しうる酸触媒としては、酢酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、好ましくは酢酸が用いられる。酸触媒は、通常、反応系に適当量、例えば０．０１〜１００モル％の範囲で、添加される。
反応は、室温から、使用する溶媒の沸点の間、好ましくは２０〜７０℃の範囲で行われる。反応時間は、アルデヒドの種類により異なるが、１〜１２時間、好ましくは１〜３時間で行われる。
本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消去作用を有することから、医薬品、食品、化粧品、高分子物質、油脂などの分野における抗酸化剤、活性酸素および／またはフリーラジカル消去剤として使用することができる。本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を、それ自体でまたは適切な担体との組成物として、医薬として、あるいは食品用、化粧品用、工業用の添加剤として使用することができる。
本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消去作用を有することから、脳保護剤、過酸化脂質生成抑制剤などの医薬として、各種疾患の治療、予防、処置に用いることができる。本発明の医薬は、本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を有効成分とするものであり、この有効成分単独で、または有効成分と他の製薬学的に許容される賦形剤、結合剤、希釈剤などの担体とからなるものであることができる。本発明の医薬物は、各種の製薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等に製剤化することができる。これらの製剤は公知の方法で製造することができる。例えば経口投与用製剤とする場合には、本発明の化合物を澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤：軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤などを適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
本発明の医薬は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、本発明の一般式（１）の誘導体として、通常成人の場合、１日１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇであり、これを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消去作用を有することから、和菓子類、洋菓子類、米菓・スナック類、主食類、農産加工品類、水産加工品類、畜産加工品類、調味・嗜好品類、生成食品類、健康食品類などの食品用、化粧品用、衣類用及び電気電子部品、樹脂製品、金属製品、溶剤などの工業用の添加剤として使用することができる。例えば、工業製品一般の製造に用いられる各種の高分子物質に対して、劣化や褪色を防止するための安定剤として添加することができる。添加量は、用いられる高分子物質の種類や組成、その用途に応じて異なるが、本発明の一般式（１）の誘導体として、組成物の全重量に対して約０．０１〜約１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％である。
以下、具体例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。なお、得られた化合物については、ＮＭＲおよび質量分析にて構造決定を行った。また得られた化合物について、フリーラジカル消去作用および急性毒性を調べた。
（合成例１）Ｎ−（２−チエニルメチレン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、１２時間還流した。反応後、溶媒を留去して残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．０２ｇ（４０％）
ｍ．ｐ．１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．８３（ｓ，ＮＨ２，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝５．１３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），９．３８（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２７．８２，１２８．７３，１３０．２４，１３７．３４（Ｃ−Ｈ），１３８．６８，１７５．４９（Ｃ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ６Ｈ８Ｎ４Ｓ２：Ｃ，３５．９８；Ｈ，４．０３；Ｎ，２７．９７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３６．１１；Ｈ，３．８４；Ｎ，２８．２５．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２００（Ｍ＋）
（合成例２）Ｎ−（２−チエニルメチレン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、４時間還流した。反応後、溶媒を留去して残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．０８ｇ（４５％）
ｍ．ｐ．１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．１９（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），８．４１（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２７．２５，１２８．７０，１２９．４１，１３５．８２（Ｃ−Ｈ），１３９．４０，１５６．７１（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋）
（合成例３）１，５−ビス（２−チエニルメチレン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、６時間還流した。反応後、室温まで冷却して、析出した結晶を吸引濾取してメタノールから再結晶した。
収量：０．１３ｇ（４２％）
ｍ．ｐ．１８０〜１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．１２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝４．９５５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝４．４０５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝４．９５５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），１１．５６（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２７．８６，１２９．０９，１３０．８４（Ｃ−Ｈ），１３８．４９，１７３．９９（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋１）
（合成例４）Ｎ−（４−ピリジルメチレン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加えた後、６時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．５４ｇ（２７％）
ｍ．ｐ．２１１〜２１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．９２（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝１．２７Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，２Ｈ），１０．０５（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２１．１４，１３９．１５，１４９．９２（Ｃ−Ｈ），１４１．５３，１７５．７５（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９５（Ｍ＋）
（合成例５）Ｎ−（４−ピリジルメチレン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、５時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．１５ｇ（３０％）
ｍ．ｐ．２０７〜２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．１７（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝５．６８９Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝５．８７２Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２０．６８，１３７．３１，１４９．８７（Ｃ−Ｈ），１４１．９４，１５６．６７（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７９（Ｍ＋）
（合成例６）１，５−ビス（４−ピリジルメチレン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、５時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．５０ｇ（１７％）
ｍ．ｐ．２１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．７６（ｓ，Ｃ−Ｈ，４Ｈ），７．８２（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），１１．６８（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２１．１９，１４１．１８，１５０．１８（Ｃ−Ｈ），１４１．００，１７５．６１（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋）
（合成例７）１，５−ビス（４−ピリジルメチレン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、５時間還流した。反応後、溶媒を留去して、残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．１０ｇ（３４％）
ｍ．ｐ．２１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．７６（ｓ，Ｃ−Ｈ，４Ｈ），７．８２（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝６．０５６Ｈｚ，４Ｈ），１１．６８（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２１．１９，１４１．１８，１５０．１８（Ｃ−Ｈ），１４１．００，１７５．６１（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋）
（合成例８）Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−メトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、４時間還流した。反応後、室温まで冷却して、析出した結晶を吸引濾取して、メタノールから再結晶した。
収率：０．１２ｇ（５２％）
ｍ．ｐ．１８２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３．３４（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ），４．８１（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６２５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６２５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），９．７０（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５５．２６（ＣＨ３），１２６．８６，１１４．０８，１２８．９４，１４２．０４（Ｃ−Ｈ），１２６．８６，１６０．５６，１７５．７７（Ｃ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１０Ｎ４ＯＳ：Ｃ，４８．２０；Ｈ，５．３９；Ｎ，２４．９８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．３６；Ｈ，５．３１；Ｎ，２５．２８．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋）
（合成例９）Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−メトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、５時間還流した。反応後、室温まで冷却して、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．１２ｇ（５８％）
ｍ．ｐ．１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３．７６（ｓ，ＣＨ３，３Ｈ），４．０３（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．８０９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．８０９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），７．９１（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５５．２０（ＣＨ３），１１４．０２，１２８．１７，１４０．０１（Ｃ−Ｈ），１２７．３９，１５７．２２，１６０．０５（Ｃ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｏ２：Ｃ，５１．９２；Ｈ，５．８１；Ｎ，２６．９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５２．１２；Ｈ，５．７６；Ｎ，２７．４２．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０９（Ｍ＋１）
（合成例１０）１，５−ビス（４−メトキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−メトキシベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、２時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．２８ｇ（８２％）
ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３．７９（ｓ，ＣＨ３，６Ｈ），７．００（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，４Ｈ），７．７１（ｓ，Ｃ−Ｈ，４Ｈ），８．０８（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５５．２７（ＣＨ３），１１４．２３，１２９．３０，１２９．９８（Ｃ−Ｈ），１２８．８５，１６０．８１，１７４．２１（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋１）
（合成例１１）１，５−ビス（４−フルオロベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−フルオロベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、２時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．２０ｇ（６３％）
ｍ．ｐ．２２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．２８（ｔ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．８７（ｓ，Ｃ−Ｈ，４Ｈ），８．１３（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），１１．５８（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １１５．７２，１２９．４４，１２９．５８（Ｃ−Ｈ），１３０．８０，１６４．８０，１７４．８８（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋）
（合成例１２）Ｎ−（４−カルボキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−カルボキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、４時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収率：０．２２ｇ（９０％）
ｍ．ｐ．＞３００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．９１（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６２５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６２５Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２７．２７，１２９．４９，１４０．７３（Ｃ−Ｈ），１３１．１８，１３８．４８，１６６．９８，１７５．７５（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋）
（合成例１３）Ｎ−（４−カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−カルボキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、５時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．１５ｇ（６６％）
ｍ．ｐ．＞３００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．８４（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．４４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．４４２Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２６．６１，１２９．４７，１３８．８７（Ｃ−Ｈ），１３０．７５，１５６．８５，１６７．０３（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋）
（合成例１４）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−カルボキシベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、５時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．３１４ｇ（８８％）
ｍ．ｐ．２８４〜２８７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．８９−７．９８（ｍ，Ｃ−Ｈ，８Ｈ），８．６６（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），１１．５５（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ），１２．１０（ｓ，ＣＯＯＨ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２７．３２，１２９．７４，１４０．７１（Ｃ−Ｈ），１３１．７０，１４２．４８，１６６．９６，１７５．２２（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋）
（合成例１５）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−カルボキシベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、１２時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．２９ｇ（８２％）
ｍ．ｐ．＞３００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．８５（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．２５８Ｈｚ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．０７１Ｈｚ，４Ｈ），８．２４（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），１０．９２（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２６．７９，１２９．６３，１４１．２５（Ｃ−Ｈ），１３０．６７，１３１．１３，１５０．８４，１６６．９６（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋１）
（合成例１６）Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、３時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収率：０．１８ｇ（８７％）
ｍ．ｐ．２２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．８０（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６０９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．４７２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），９．５９（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １１５．４８，１２９．０９，１１４２．５５（Ｃ−Ｈ），１２５．２７，１５９．１３，１７５．７６（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１０（Ｍ＋）
（合成例１７）Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、６時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．１１ｇ（５１％）
ｍ．ｐ．２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．０４（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｐｈ−Ｈ，Ｊ＝８．２５，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｐｈ−Ｈ，Ｊ＝８．４４，２Ｈ），７．７３（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １１５（ＣＨ），１２５（Ｃ），１２８（ＣＨ），１４０（ＣＨ），１５７（Ｃ＝Ｏ），１５８（Ｃ−ＯＨ）
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν ３４２９（−ＮＨ２），３３１８（−ＮＨ），１６９７（Ｃ＝Ｏ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ２：Ｃ，４９．４８；Ｈ，５．１９；Ｎ，２８．８５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５０．２２；Ｈ，５．１２；Ｎ，２７．３５．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９４（Ｍ＋）
（合成例１８）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、２時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．２４ｇ（７６％）
ｍ．ｐ．２２２〜２２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．８２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６２４Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝１６．６９Ｈｚ，４Ｈ），８．０３（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），９．８９（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １１５．６１，１２８．８５，１２９．１０（Ｃ−Ｈ），１２５．１１，１５９．３８，１７３．９５（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）
（合成例１９）１，５−ビス（４−カルボキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、６時間還流した。反応終了後、室温まで冷却し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：０．１２ｇ（４２％）
ｍ．ｐ．２６１〜２６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．８１（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．６２５Ｈｚ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．４４１Ｈｚ，４Ｈ），８．０５（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），９．７６（ｓ，Ｏ−Ｈ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １１５．５０，１２８．３１，１４３．０９（Ｃ−Ｈ），１２５．７０，１５２．１４，１５８（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋１）
（合成例２０）１−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）チオセミカルバジドの合成
Figure 0004965428
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、チオセミカルバジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、５時間還流した。反応終了後、溶媒を留去して残留物をメタノールから再結晶した。
収量：０．１６ｇ（７７％）
ｍ．ｐ．２０９−２１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．２７（ｓ，ＯＨ，１Ｈ），６．２８（ｓ，ＯＨ，１Ｈ），７．６５（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，ＣＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，ＣＨ，１Ｈ），９．７９（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），１１．１６（ｓ，ＮＨ，１Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋）
（合成例２１）Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、４時間還流した。反応終了後、溶媒を留去して残留物をメタノールから再結晶した。
収量：０．１７ｇ（７４％）
ｍ．ｐ．２１６〜２１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．８０（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），９．５３（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０２．３１，１０７．６０，１２８．８０，１４０．９２（Ｃ−Ｈ），１２９．４５，１５６．２１，１６０．２５，１７５．７３（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋）
（合成例２２）１，５−ビス（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、６時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧条件下で留去して、残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．２４ｇ（６８％）
ｍ．ｐ．２５６〜２６０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．３２（ｓ，ＣＨ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．４４２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝８．４４２Ｈｚ，２Ｈ），９．８６（ｓ，ＮＨ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０２．４４，１０７．６０，１０８．１８，１３２．９２（Ｃ−Ｈ），１１０．２０，１６０．６５，１６２．０３，１７３．４１（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋１）
（合成例２３）１，５−ビス（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（１ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、６時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧条件下で留去して、残留物を２−ブタノールから再結晶した。
収量：０．２３ｇ（７０％）
ｍ．ｐ．２３７〜２４１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．２９（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｃ−Ｈ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），１０．５０（ｓ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０２．４９，１０７．４４，１２９．９５（Ｃ−Ｈ），１１１．４４，１５２．０１，１５８．３１，１５９．９５（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋１）
（合成例２４）Ｎ−（２，４，６−トリヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド（０．４ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（０．４ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を１滴加え、５時間還流した。反応終了後、室温まで冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量：０．０５ｇ（５３％）
ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５．８０（ｓ，Ａｒ，２Ｈ），８．６１（ｓ，ＣＨ＝Ｎ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９４．３４，１４４．２２（ＣＨ），９９．２２，１５９．０７，１５９．２３，１６０．９８（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋）
（合成例２５）Ｎ−（２，４，６−トリヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド（０．４ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（０．４ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を１滴加え、５時間還流した。反応終了後、室温まで冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量：０．０６ｇ（６９％）
ｍ．ｐ．２３８−２４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５．７８（ｓ，Ａｒ，２Ｈ），８．４６（ｓ，ＣＨ＝Ｎ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ，ＮＨ，１Ｈ），１０．９８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９４．３４，１４４．１１（ＣＨ），１０２．１８，１５７．６３，１５９．４２，１７３．２９（Ｃ）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋＋１）
（合成例２６）Ｎ−（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（０．４ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（０．４ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を１滴加え、５時間還流した。反応終了後、室温まで冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量：０．０４ｇ（４９％）
ｍ．ｐ．２２７〜２２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．７９（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．６９（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），７．８０（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），８．６６（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），９．４８（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０６．６６，１４３．４７（Ｃ−Ｈ），１２４．４８，１３５
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋）
（合成例２７）Ｎ−（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）カルボノヒドラジドの合成
Figure 0004965428
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（０．４ｍｍｏｌ）と、カルボヒドラジド（０．４ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を１滴加え、５時間還流した。反応終了後、室温まで冷却して、析出した結晶を吸引濾取した。
収量：０．０６ｇ（６９％）
ｍ．ｐ．２３８〜２４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．０６（ｓ，ＮＨ２，２Ｈ），６．６０（ｓ，Ｃ−Ｈ，２Ｈ），７．５４（ｓ，Ｃ−Ｈ，１Ｈ），７．６０（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，Ｎ−Ｈ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０５．８６，１４１．３９（Ｃ−Ｈ），１２５．０９，１３４．８５，１４６．０４，１５７．１５（Ｃ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋）
（合成例２８）１，５−ビス（３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）チオカルボノヒドラジド
Figure 0004965428
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）と、チオカルボヒドラジド（０．１２ｍｍｏｌ）とをメタノールに溶かし、酢酸を２滴加え、４時間還流した。反応終了後、メタノール溶媒を半分に濃縮し、析出した結晶を吸引濾取して、それをメタノールから再結晶した。
収量：２５ｍｇ（５６％）
ｍ．ｐ．２３０〜２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ６．８１（ｓ，ＣＨ＝，２Ｈ），７．８６（ｓ，ＣＨ，２Ｈ），８．０６（ｓ，ＣＨ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １０２．４０，１２４．３５（Ｃ−Ｈ），１４７．１２，１５４．１３，１６１．３２（Ｃ）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ６Ｓ：Ｃ，４７．６２；Ｈ，３．７３；Ｎ，１４．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．８７；Ｈ，３．５５；Ｎ，１５．０７．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋）
（試験例１）フリーラジカル消去作用（ＤＰＰＨ還元能）
各合成例で得られた化合物を、エタノール（エタノールのみに溶解しないものに関しては１０％ＤＭＦ含有エタノール）に溶解し、ＤＰＰＨ（α，α−ジフェニル−β−ピクリルヒドラジル）反応液中に添加した。ＤＰＰＨ反応は内山らの方法（薬学雑誌８８（６），６７８−６８３，１９６８）に準じて行った。すなわち、１００μＭ ＤＰＰＨ、６０％エタノール、４０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）及び適当濃度の各検体溶液からなる５ｍｌの反応液を３０℃で３０分間放置した後、５１７ｎｍにおける吸光度を測定し、吸光度を５０％減少させる検体の濃度をＩＣ５０として表した。結果を表１示す。なお、表中の化合物番号は、上記合成例の番号に対応する。対照として、エダラボン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびα−トコフェロール（ビタミンＥ）を用いた。
Figure 0004965428
（試験例２）急性毒性
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩水溶液に溶解または懸濁した検体を１群１０匹の雄性マウス（ｄｄＹ系、体重１８〜２０ｇ）に経口投与した。検体投与７日後の死亡匹数から５０％致死量（ＬＤ５０）をｐｒｏｂｉｔ法により算出した。結果を表２に示す。本発明の化合物は、１，０００ｍｇ／ｋｇ投与しても死亡例がなかった。
Figure 0004965428
（試験例３）フリーラジカル消去作用（ヒドロキシラジカル消去能）
ＥＳＲ（電子スピン共鳴）を用い、ヒドロキシラジカル消去能の測定を行った。なお、スピントラップ剤としてＤＭＰＯ（５，５−ジメチル−１−ピロリン−Ｎ−オキシド）を用い、以下：
（１）０．５ｍＭ ＦｅＳＯ４−ＤＥＴＡＰＡＣ※１ ｉｎ １００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ５０μＬ
（※１：Ｎ，Ｎ−ビス−［２−ビス（カルボキシメチル）アミノエチル］グリシン）
（２）検体 １００μＬ
（３）１／１００（ｖ／ｖ）ＤＭＰＯ（または１／１０（ｖ／ｖ）ＤＭＰＯ）／水 ５０μＬ
（４）０．１ｍＭ Ｈ２Ｏ２ ｉｎ １００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ５０μＬ
を、（１）から順に添加混和した反応液を、ＥＳＲ用扁平セルにとり、混和１分後にＥＳＲ装置（ＴＥ３００、日本電子製）を用いてＭｎを内部標準とし、次の条件でヒドロキシラジカルとＤＭＰＯとのアダクト（ＤＭＰＯ−ＯＨ）のＥＳＲスペクトルを測定した。なお、（２）の検体は、各合成例で得られた化合物を、炭酸ナトリウム水溶液で適当濃度に希釈することにより調製した。
ＥＳＲ測定条件：
Figure 0004965428
得られたＥＳＲスペクトルについて、既知濃度のＴＥＭＰＯＬ（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノール−１−オキシル）のスペクトルを標準として、スペクトルの面積からＤＭＰＯ−ＯＨ量を算出した。検体を添加しない反応液をブランクとし、このＤＭＰＯ−ＯＨ量を５０％減少させる検体の濃度をＩＣ５０として表した。結果を表３に示す。
（試験例４）フリーラジカル消去作用（スーパーオキシドラジカル消去能）
ＥＳＲを用い、スーパーオキシドラジカル消去能の測定を行った。なお、スピントラップ剤としてＤＭＰＯを用い、以下：
（１）２ｍＭヒポキサンチンｉｎ １００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ５０μＬ
（２）５．５ｍＭ ＤＥＴＡＰＡＣ ｉｎ １００ｍＭ Ｎａ／Ｎａリン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ３５μＬ
（３）検体 ２５μＬ
（４）８．０Ｍ ＤＭＳＯ ２５μＬ
（５）ＤＭＰＯ原液 １５μＬ
（６）０．２ｕｎｉｔ／ｍＬ ＸＯＤ※２ ｉｎ １００ｍＭ Ｎａ／Ｎａリン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ５０μＬ
（※２：キサンチンオキシダーゼ）
を、（１）から順に添加混和した反応液を、キャピラリにとって試料管にセットし、混和１分後にＥＳＲ装置（ＴＥ３００、日本電子製）を用いてＭｎを内部標準とし、次の条件でスーパーオキシドラジカルとＤＭＰＯとのアダクトのＥＳＲスペクトルを測定した。なお、（３）の検体は、試験例３と同様に調製した。
ＥＳＲ測定条件：
Figure 0004965428
得られたＥＳＲスペクトルについて、既知濃度のＴＥＭＰＯＬのスペクトルを標準として、スペクトルの面積からＤＭＰＯ−ＯＯＨ量を算出した。検体を添加しない反応液をブランクとし、このＤＭＰＯ−ＯＯＨ量を５０％減少させる検体の濃度をＩＣ５０として表した。結果を表３に示す。
（試験例５）ラット肝の過酸化脂質抑制作用
冷１．１５％ＫＣｌで灌流したラットの肝１ｇに１５０ｍＭ ＫＣｌ−１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）９ｍＬを加え、１０％（ｗ／ｖ）ホモジネートを調製した。
０．２５ｍＬの前記ホモジネート（肝組織として２５ｍｇ）、９０ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、２．５μＭ ＦｅＳＯ４、０．５ｍＭアスコルビン酸から成る全量０．５ｍＬの反応液に、検体０．０５ｍＬ（試験例３と同様に調製したもの）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートした後、冷１３．３％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１．５ｍＬを加えて反応を停止した。これに０．７％チオバルビツール酸２ｍＬを加え、１５分間沸騰させた後、５分間氷水中で冷却、６０％ＴＣＡ１ｍＬを加え、Ｈ２Ｏで全量を５ｍＬとして、水中に放置した。氷中冷却の２５分後に遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）し、上清の５３２ｎｍにおける吸光度を紫外可視分光光度計（ＵＶ ｍｉｎｉ−１２４０、島津製）を用いて測定した。検体を添加しない反応液をブランクとし、吸光度を５０％減少させる検体の濃度をＩＣ５０として表した。結果を表３に示す。
Figure 0004965428
本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、エダラボンまたはビタミンＣ（アスコルビン酸）やビタミンＥ（トコフェロール）などと比較しても、各種の試験系において、ほぼ同等か、あるいは優れたフリーラジカル消去作用を示した。また本発明の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体は、優れたフリーラジカル消去作用を示すと共に、低毒性であり、したがって安全域の広い有用なフリーラジカル消去剤を提供することが可能となった。本発明は、セミカルバジド誘導体のこれらの特徴を生かし、医薬品（例えば、脳保護剤、過酸化脂質生成抑制剤など）として、または化粧品分野において、例えば皮膚の老化促進予防剤として、食品分野において、例えば健康食品や機能性食品の有効成分として、あるいはこれらを含めた工業製品一般の安定剤（劣化防止剤、褪色防止剤、食品加工剤、化粧品添加剤など）として利用することが可能である。

Claims (2)

  1. 一般式（１）：
    Figure 0004965428
    式中、
    Ｒは、水素、あるいは非置換または１個以上の置換基で置換された、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基、フェニル、ピリジル、フリルもしくはチエニル（前記置換基は、独立して、炭素原子数１〜４個のアルキル基、−ＯＲ2、−ＣＯＯＲ2、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはハロゲン原子から選択され、Ｒ2は、水素もしくは炭素原子数１〜４個のアルキル基である）であり、
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、
    Ｒ1は、水素、−ＮＨ2または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ’であり、そして
    Ｒ’は、Ｒと同義であるが、Ｒと同一であってもまたは異なっていてもよい、
    で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤。
  2. Ｒが、非置換または１〜３個の置換基で置換された、フェニル、ピリジルもしくはチエニル（前記置換基は、独立して、炭素原子数１〜４個のアルキル基、−ＯＲ2、−ＣＯＯＲ2もしくはハロゲン原子から選択され、Ｒ2は、水素もしくは炭素原子数１〜４個のアルキル基である）であり、
    Ｘが、酸素原子または硫黄原子であり、
    Ｒ1が、水素、−ＮＨ2または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ’であり、そして
    Ｒ’が、Ｒと同一である、請求項１記載の一般式（１）で示されるセミカルバジド誘導体またはその塩を含む、フリーラジカル消去剤。
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