JP2828777B2 - 置換チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

置換チアゾリジンジオン誘導体

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JP2828777B2
JP2828777B2 JP6506983A JP50698394A JP2828777B2 JP 2828777 B2 JP2828777 B2 JP 2828777B2 JP 6506983 A JP6506983 A JP 6506983A JP 50698394 A JP50698394 A JP 50698394A JP 2828777 B2 JP2828777 B2 JP 2828777B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規化合物、かかる化合物の製
造、かかる化合物を含有した医薬組成物および治療にお
けるかかる化合物ならびに組成物の使用に関する。
欧州特許出願公開第0,306,228号は、血糖値低下およ
び血中脂肪低下活性を有するものとして開示されたある
チアゾリジンジオン誘導体に関連している。
驚くべきことに、欧州特許出願公開0,306,228号の式
（Ｉ）に含まれる特定の群の化合物の作用選択性か改良
され、それゆえII型糖尿病の治療に特に有用であること
がついに示された。これらの化合物は、高脂血症、高血
圧および心臓血管系疾患、とりわけアテローム動脈硬化
をはじめとする他の疾患の治療および／または予防に特
に有用であることも示されている。さらに、これらの化
合物は、ある種の食事障害、特に、神経性食欲不振のご
とき食事の減少、および肥満ならびに神経性食欲亢進の
ごとき過食に関連した疾患に苦しんでいる対象における
食欲および食物摂取の調節に有用であると考えられてい
る。
これらの化合物は、水系での良好な安定性および固体
状態での良好な安定性を示し、これらの化合物のある種
のものは特に安定である。さらに、これらの化合物は、
対応する遊離塩基よりも有意に水に溶け易い。
これらの化合物の驚くべきそして有利な安定性は、重
要な処方および大量に取り扱うことの有利さえを与え
る。
したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は水素原子、アルキル基、アシル基、アリー
ル残基が置換または未置換であってよいアラルキル基、
あるいは置換もしくは未置換アリール基を意味し；A1は
水素またはアルキル、アルコキシ、アリールおよびハロ
ゲンからなる群より選択される所望により存在していて
もよい１ないし４個の置換基であってもよく、あるいは
A1は隣接した炭素原子上の２個の置換基であって結合炭
素原子と一緒になって置換または未置換アリール基を形
成し；A2は所望により存在していてもよい１ないし３個
の置換基を有するベンゼン環を表し；M-は対イオンを意
味する］ で示される化合物あるいはその互変異性体および／また
はその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
適当な対イオンM-としては、医薬上許容される酸によ
り提供されるイオンが挙げられる。
対イオンM-の適当な源は、0.1ないし4.5の範囲、特に
1.75ないし2.5の範囲のpKaを有する医薬上許容される酸
により提供される。
好ましい医薬上許容される酸としては、臭化水素酸、
塩酸および硫酸のごとき無機酸、ならびにメタンスルホ
ン酸、酒石酸およびマレイン酸のごとき有機酸、特に酒
石酸およびマレイン酸が挙げられる。
好ましい対イオンはマレアートイオンHOOC.CH＝CH.CO
O-である。
好ましくはA1は水素である。
A2に対する所望により存在していてもよい適当な置換
基は、ハロゲン、置換または未置換アルキルもしくはア
ルコキシから選択される３個までの置換基である。
好ましくは、A2は式（ｅ）： ［式中、R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、置換または未置換アルキルもしくはアルコキシを意
味する］ で示される残基を意味する。
適当には、R2およびR3はそれぞれ独立して水素、ハロ
ゲン、アルキルまたはアルコキシを意味する。
好ましくはR2およびR3はそれぞれ水素を意味する。
適当には、R1は水素、アルキル、アシル、特にアセチ
ルまたはベンジルを意味する。
好ましくは、R1はアルキル基、例えばメチル基を意味
する。
好ましくは、式（Ｉ）中の残基： が、残基： ［A1およびR1は前記定義に同じ］であることが好まし
い。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］チ
アゾリジン−2,4−ジオンマレイン酸塩ある。
式（Ｉ）の化合物は塩である。本発明は、塩形成性水
素および分子の塩形成可能なすべての部分ならびにピリ
ジン窒素により生成するすべての塩を包含する。
上記のごとく、式（Ｉ）の化合物は、そのすべてが本
発明に包含されるいくつかの互変異性体のうちの１つの
形態で存在していてもよい。本発明が、立体異性体をは
じめとする式（Ｉ）の化合物の異性体のすべての形態
（個々の異性体であっても異性体混合物であってもよ
い）およびその医薬上許容される塩を包含することが理
解されよう。
本明細書で用いる「アリール」は、所望により、ハロ
ゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アル
コキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ
またはアルキルカルボニル基からなる群より選択される
５個までの、好ましくは３個までの基で置換されていて
もよいフェニルおよびナフチルを包含する。
本明細書において「ハロゲン」なる語を用いる場合に
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、好まし
くは塩素である。
適当なアルキル基は、アルキル基自体およびアルコキ
シ基のごとき他の基の一部を形成するアルキル基を包含
し、直鎖または分枝炭素鎖を有するＣ１〜12アルキル
基、とりわけ例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチ
ルのごときＣ１〜６アルキル基を包含する。
いずれのアルキル基に対しても適当な置換基として
は、上記「アリール」について指示した置換基が挙げら
れる。
適当なアシル基としてはアルキルカルボニル基が挙げ
られる。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては水和物が挙
げられる。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）またはその
互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和
物の製造法を提供する。該製造法は、式（II）： ［R1、A1およびA2は式（Ｉ）に関して定義されている］
で示される化合物を上で定義した対イオンM-の源と反応
させ、ついで、所望ならばその医薬上許容される溶媒和
物を合成することからなる。
対イオンM-の適当な源は医薬上許容される塩である。
対イオンの適当な源としては1.5ないし4.5の範囲、特に
1.75ないし2.5の範囲のpKaを有する医薬上許容される酸
が挙げられる。
好ましい医薬上許容される酸としては臭化水素酸、塩
酸および硫酸のごとき無機酸、ならびにメタンスルホン
酸、酒石酸およびマレイン酸のごとき有機酸が挙げられ
る。対イオンの好ましい源はマレイン酸である。
式（Ｉ）の化合物と対イオンM-の源との間の反応は、
一般的には、慣用的な塩形成条件下で、例えば、一般的
にはエタノールのごときＣ１〜４アルカン溶媒中、所望
生成物を適当な速度で得ることができるいずれかの温度
でにおいて、一般的には例えば溶媒の還流温度のごとく
昇温して、適当には等モル量であるが好ましく僅かに過
剰の対イオンM-源と式（Ｉ）の化合物とを混合し、つい
で、所望生成物を結晶化させることにより行う。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物を慣用
的な化学的方法を用いて合成することができる。
式（II）の化合物を欧州特許出願公開第0,306,228号
に開示された方法により合成することができる。
対イオンの適当な源は、マレイン酸のように既知で市
販されている源であるかまたは所望の源を既知方法によ
り合成することができる。
式（Ｉ）の化合物の適当な異性体形態およびその医薬
上許容される塩を合成する場合には、慣用的な化学的方
法が使用できる。
本発明化合物の安定性を、慣用的な定量分析法を用い
て調べることができる。例えば、試験化合物を温度、湿
度が一定の条件下に定められた時間置く慣用的な保存試
験や、示差スキャンニング熱量測定法（differential s
canning calorimetry）（DSC）、昇温して行う熱重量分
析法（thermogravimetric analysis）（TGA）および等
温試験（isothermal testing）のごとき加速安定性試験
（accelerated stability tests）により固体形態の化
合物の安定性を調べることができる。適当な対照標準物
質に対する試験化合物の定量分析を保存期間の前、保存
期間中および保存期間後に行って試験化合物の安定性を
調べることができる。
上記のごとく、本発明化合物は、対応する塩よりも有
意に水に溶け易い。よって、水溶液中における本発明化
合物の安定性を調べるための慣用的な方法としては、既
知温度および既知時間の条件下において試験化合物の水
溶液からの元の遊離塩基の沈澱の程度を調べることが挙
げられる。式（Ｉ）の化合物が水溶液中で良好な安定性
を示すことを本発明者らは見いだした。とりわけ、M-が
マレアート（maleate）およびタータラート（tartarat
e）である式（Ｉ）の化合物が水溶液中で安定である。
さらに驚くべきことに、M-がマレアートイオンHOOC.CH
＝CH.COO-である式（Ｉ）の化合物が水溶液中で特に安
定であることが見いだされた。
上記試験における試験化合物の定量分析を、慣用的方
法、一般的には高速液体クロマトグラフィーのごときク
ロマトグラフィー法を用いて行うことができる。
上記のごとく、本発明化合物は、有用な治療特性を有
することが示されている。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
そして／または活性のあるな治療物質として使用するた
めのその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
よって、本発明は、高血糖症の治療および／または予
防に用いる式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体およ
び／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、高脂血症の治療お
よび／または予防に用いる式（Ｉ）の化合物またはその
互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和
物を提供する。
上記のごとく、本発明は、高血圧、心臓血管系疾患お
よびある種の食事障害の治療に用いる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異性体および／またはその医薬上許容さ
れる溶媒和物も提供する。
心臓血管系疾患としては、特に、アテローム動脈硬化
症が挙げられる。
ある種の食事障害としては、特に、食欲および食物摂
取神経性食欲不振のごとき食事の減少、および肥満なら
びに神経性食欲亢進のごとき過食に関連した疾患に苦し
んでいる対象における食欲および食物摂取の調節が挙げ
られる。
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／また
はその医薬上許容される溶媒和物を、そのまま、あるい
は好ましくはさらに医薬上許容される担体からなる医薬
組成物として投与することができる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその
互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和
物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物も提
供する。
本明細書で用いる「医薬上許容される」なる語は、ヒ
トおよび家畜両方に用いる化合物、組成物および成分を
包含する：例えば、「医薬上許容される塩」なる語は、
獣医学的に許容される塩を包含する。所望ならば、化合
物が手書きまたは印刷された使用説明書を添付した包装
の形態であってもよい。
注射および経皮的吸収のごとき他の経路による組成物
の投与も考えられるが、通常は、本発明医薬組成物は経
口的に適用されるであろう。経口投与に特に適した組成
物は、錠剤およびカプセルのごとき単位剤型である。香
粉として提供される粉末のごとき他の固定量の単位剤型
も使用することができる。慣用的な医療の実施において
は、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑
剤、着色料、香料または他の慣用的なアジュバントから
なっていてもよい。
典型的な担体としては、例えば、微細結晶セルロー
ス、澱粉、ソジウムスターチグリコラート、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸
マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ
る。
最も適当には、組成物は単位剤型として処方されるで
あろう。かかる単位剤型は、通常には、0.1ないし1000m
g、より通常には0.1ないし500mg、そしてより特別には
0.1ないし250mgの範囲の量の活性成分を含有するであろ
う。
さらに本発明は、治療を必要とする高血糖症のヒトま
たはヒトでない哺乳動物に有効かつ無毒の量の式（Ｉ）
の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬
上許容される溶媒和物を投与するとからなる、ヒトまた
はヒトでない哺乳動物における高血糖症の治療および／
または予防のための方法を提供する。
さらに本発明は、治療を必要とする高脂血症のヒトま
たはヒトでない哺乳動物に有効かつ無毒の量の式（Ｉ）
の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬
上許容される溶媒和物を投与するとからなる、ヒトまた
はヒトでない哺乳動物における高脂血症の治療および／
または予防のための方法を提供する。
便利には、活性成分を上記定義した医薬組成物として
投与するとができ、このことは本発明のと区別な態様を
形成する。
高血糖症のヒトの治療および／または予防、ならびに
／あるいは高脂血症のヒトの治療および／または予防に
おいて、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および
／またはその医薬上許容される溶媒和物を、上記剤型と
して、１日１ないし６回、体重70kgの成人の１日の全用
量が一般的には0.1ないし6000mg、そしてより通常には
約１ないし500mgとなるように与える。
高血糖症のヒトでない哺乳動物、特にイヌの治療およ
び／または予防においては、活性成分を口から投与し、
通常には、１日１回または２回、約0.025mg/kgないし25
mg/kg、例えば0.1mg/kgないし20mg/kgの範囲の量を投与
する。同様の服用規則がヒトでない哺乳動物における高
脂血症の治療および／または予防に適する。
高血圧、心臓血管系疾患および食事障害の治療の治療
用の服用規則は、一般的には上記高血糖症の服用規則を
同じであろう。
さらなる態様において、本発明は、高血糖症の治療お
よび／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）
の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬
上許容される溶媒和物の使用を提供する。
また本発明は、高脂血症、高血圧、心臓血管系疾患ま
たはある種の食事障害の治療および／または予防のため
の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその互変
異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物の
使用を提供する。
以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限
定するものではない。
実施例１ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジ
オンマレイン酸塩 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−2,4
−ジオン（470g）およびマレイン酸（137g）を沸騰して
いるエタノール（4L）中に溶解した。熱溶液をケイソウ
土で濾過し、ついで、ゆるやかに攪拌しながらゆっくり
と冷却した。０〜５℃の冷蔵庫に数時間入れ、マレイン
酸塩を濾別し、エタノールで洗浄し、50℃で真空乾燥し
て446g（73％）の生成物を得た。融点120〜121℃。1 H NMR δ （d6−DMSO:3.0〜3.35（2H,コンプレック
ス）;3.10（3H,s）;3.95（2H,t）;4.15（2H,t）;4.85
（1H,コンプレックス）;6.20（2H,s）;6.65（1H,t）;6.
85（3H,コンプレックス）;7.15（2H,d）;7.65（1H,t）;
8.05（1H,コンプレックス）;11.85〜12.1（1H,ブロー
ド，D2Oと交換）。
２〜5ppmにおいて非常に広いシグナルが観察され、残
存している溶媒由来の水および交換可能なカルボン酸プ
ロトンによるものと考えられた。
実施例２ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジ
オンマレイン酸塩 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−2,4
−ジオンマレイン酸塩（294.6g,0.825M）およびマレイ
ン酸（95.8g,0.825M）を還流エタノール（2.7L）中で固
体が溶解するまで攪拌した。脱色用活性炭を添加し、熱
溶液をセライトで濾過し、攪拌しながら室温まで冷却し
た。冷蔵庫で０〜５℃に数時間冷却した後、標記化合物
を濾過して集め、一晩50℃で真空乾燥して364.1g（87
％）の生成物を得た。融点119〜119.5℃。1 H NMRスペクトルは実施例１と同じであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローマン，ロビン・シャーウッド イギリス国サリー・ケイティー18・５エ ックスキュー、エプソム、ユー・トゥリ ー・ボトム・ロード、グレート・バーグ （番地の表示なし） スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ブライウェル，マルコム・デイビッド イギリス国エセックス・シーエム19・５ エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクル ズ、コールドハーバー・ロード（番地の 表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 トレンパー，アラン・ウィリアム イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エ イエヌ、トンブッリジ、ニアー・リー、 オールド・パウダー・ミルズ（番地の表 示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (56)参考文献 特開 平１−131169（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−90078（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−503129（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 417/12 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２
    −ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジ
    ン−2,4−ジオンマレイン酸塩の化合物あるいはその異
    性体または互変異性体および／またはその医薬上許容さ
    れる溶媒和物。
  2. 【請求項２】５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２
    −ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジ
    ン−2,4−ジオンをマレアートイオンHOOC.CH＝CH.COO-
    の供給源と反応させことからなる、５−［４−［２−
    （Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキ
    シ］ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオンマレイン酸
    塩あるいはその異性体または互変異性体および／または
    その医薬上許容される溶媒和物の製造方法。
  3. 【請求項３】高血糖症、高脂血症、高血圧および心臓血
    管系疾患の治療および／または予防に使用するための医
    薬組成物であって、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
    −（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チア
    ゾリジン−2,4−ジオンマレイン酸塩あるいはその異性
    体または互変異性体および／またはその医薬上許容され
    る溶媒和物、およびその医薬上許容される担体からなる
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】活性な治療物質としての使用のための５−
    ［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
    ノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオン
    マレイン酸塩の化合物あるいはその異性体または互変異
    性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物。
  5. 【請求項５】高血糖症、高脂血症、高血圧および心臓血
    管系疾患の治療および／または予防に使用するための５
    −［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ア
    ミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオ
    ンマレイン酸塩あるいはその異性体または互変異性体お
    よび／またはその医薬上許容される溶媒和物。
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