KR100749219B1 - 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방의 효능이 있는 신규 화합물인 하기 화학식 2의 로지글리타존 옥살산염의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라 합성된 신규한 로지글리타존 옥살산염은 수분 및 열에 대해 매우 안정한 화합물로서 기존의 로지글리타존 말레산 염에 비하여 용해도가 매우 우수하고, 비흡습성인 성질을 띠고 있어 약제학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 2>
Figure 112006018161715-pat00001

Description

신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel Rosiglitazone oxalate salt, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising it}
도 1은 본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산염의 적외선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 로지글리타존 옥살산염의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 로지글리타존 옥살산염의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 표 1의 로지글리타존 옥살산염의 X-선 분말회전(XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.
본 발명은 신규한 로지글리타존 옥살산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이 염의 제조에 관한 것이다.
로지글리타존(Rosiglitazone), 즉 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 구조는 하기 <화학식 1>과 같다.
<화학식 1>
Figure 112006018161715-pat00002
로지글리타존 및 이를 포함하는 많은 종류의 티아졸리딘 유도체들은 당뇨병의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(국제특허 공개 제 1994/05659호, 국제특허 공개 제 2000/64896호, 국제특허 공개 제 2001/68646호, 국제특허 공개 제 2001/68646호, 국제특허 공개 제 2002/12231호, 국제특허 공개 제 2002/12232호, 국제특허 공개 제 2002/12233호, 국제특허 공개 제 2002/20518호, 국제특허 공개 제 2002/26735호, 국제특허 공개 제 2002/51839호, 국제특허 공개 제 2003/045946호, 국제특허 공개 제 2003/045947호 참조).
로지글리타존은 최초로 유럽 특허 제 306,228호에 개략적으로 언급되어 있으며, 국제특허 제 9,837,073호, 9,923,095호, 미국특허 제 5,002,953호에 보다 구체적으로 언급되어 있다.
하지만, 로지글리타존은 용해도가 낮은 난용성 물질로 제약학적으로 다루기 어렵기 때문에, 용해도를 개선할 수 있는 산-부가염 형태로 전환시켜 사용하는 것이 필요했으며, 이러한 로지글리타존의 낮은 용해도 문제를 해결하기 위하여 다양한 방법으로 여러 가지 산-부가염이 합성되어졌다.(국제특허 공개 제 2003045947호, 제 200220518호, 제 200212231호, 제 200212233호, 제 200220520호, 제 200212234호, 제 200212232호, 제 200063206호, 국제특허 9,405,659호 참조)
그중 대표적인 것으로 국제특허 9,405,659호를 보면 로지글리타존 말레산염 및 이들 유도체에 합성 및 물성에 관한 내용이 언급되어 있다. 하지만 로지글리타존 말레산염에 대한 실험결과 물에 대한 용해도는 21℃에서 10.4mg/mL, 인공위액(pH 1.2)에 대한 용해도는 21℃에서 13.4mg/mL 및 인공장액(pH 6.8)에 대한 용해도는 21℃에서 4.3mg/mL를 나타내어, 비록 개선이 되었지만 여전히 낮은 용해도를 가진다는 것이 확인되었다.
앞에서 언급한 것처럼, 로지글리타존 및 그의 말레산 염은 당뇨병을 치료할 수 있는 유용한 효과에도 불구하고 낮은 용해도 및 안정성 때문에 사용상 제약이 있어 왔다.
이에 본 발명에서는 수분 및 열에 대하여 충분히 안정하면서도 동시에 용해도가 개선된 신규한 로지글리타존 옥살산염을 합성하였다.
본 발명의 목적은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방하기 위한, 용해도가 우수하고, 수분 및 열에 대해 안정한 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적에 따라, 본 발명은 수분 및 열에 대해 안정하면서도 용해도가 개선된 하기 <화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산 염을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112006018161715-pat00003
본 발명은 또한 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 로지글리타존 옥살산 염을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 로지글리타존 옥살산 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방을 요하는 인간 또는 인간 이외의 포유동물에게 무독성 유효량의 로지글리타존 옥살산 염을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 용어인 "신규한 로지글리타존 옥살산 염"은 로지글리타존 1분자와 옥살산 1분자로 이루어진 조성물로 일종의 염을 의미한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
<화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산염을 제조하는 방법은 다음과 같다.
하기 <화학식 1>의 로지글리타존을 알코올, 아세톤, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 옥살산과 반응시켜 상기 <화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산염을 제조한다.
<화학식 1>
Figure 112006018161715-pat00004
본 발명에 사용되는 출발물질인 로지글리타존은 J. Med. Chem. 37, 3977∼3985(1994), Med. Chem. Lett. 4(1). 29(1994). J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ,1994, 3319, J. Chem. Technol. Biotechnol. 68 (3), 324-330 (1997), 미국특허 제 5,002,953 호 및 유럽 특허 제 306,228호 및 국제특허 제 9,310,254호, 제 9,923,095호, 제 9,837,073호와 같이 공지된 방법에 따라 합성되어질 수 있다.
또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 용매로서 사용가능한 알코올은, 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜타놀, 헥사놀, 헵타놀, 노나놀, 옥타놀을 포함하는 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 알코올을 포함한다.
본 발명의 신규한 로지글리타존 옥살산염의 합성 방법은 아래와 같다.
반응조건 중에서, 합성에 사용되는 옥살산의 양은 로지글리타존 1.0 몰당량에 대하여 1.0 내지 3.0 몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 2.0 몰당량의 비율로 사용 할 수 있다. 옥살산은 고체 또는 유기 용매에 녹인 용액으로 첨가한다.
상기 유기용매는 알코올, 아세톤, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 및 아세토니트릴 등에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다.
반응조건 중에서, 온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃이다.
반응조건 중에서, 반응 시간은 30분 내지 12시간, 바람직하게는 2 시간 내지 8시간 동안 수행한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물의 온도를 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 20℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과한다.
반응조건 중에서, 유기 용매의 양은 로지글리타존 유기염기 1 단위 중량에 대하여 3 내지 30부피, 바람직하게는 5 내지 20부피의 비율로 사용한다.
반응조건 중에서, 생성된 로지글리타존 신규염 고체 생성물은 감압 하에서 누체 여과 또는 원심분리 여과하고, 반응에 사용한 유기 용매로 충분히 세척한다. 여과된 신규염은 20 내지 80℃의 온도에서, 대기압 또는 감압하에서, 또는 공기를 이용하여 오산화인 조건하에서 건조시킨다.
본 발명의 로지글리타존 옥살산염은 실질적으로 순수한 형태의 화합물 및/또는 결정질 형태의 화합물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 로지글리타존 옥살산염을 당업계의 통상의 방법에 따라 수화물의 형태로 제조하여 사용할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
다음은 신규한 로지글리타존 옥살산염의 흡습성, 용해도 및 안정성에 관한 자료이다.
흡습성: 흡습성과 관련된 용어는 문헌(J. C. Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69)에 기재된 공지된 기준에 따라 사용되었다. 이 기준에 의하여 흡습성을 조절된 온도 및 습도 조건(하기 흡습도 조건 참조)하에 시험 화합물의 중량% 수율에 대하여 분류하였다. 실험 결과 비흡습성으로 판정되었다. 실험방법 및 실험의 자세한 결과는 표 4에 나타나 있다.
용해도: 본 발명에 따라 합성되어진 신규한 로지글리타존 옥살산염은 용해도가 우수한 것으로 나타났다. 로지글리타존 말레산 염의 경우 21℃ 비이온수에서 약 10.4mg/mL의 용해성을 가지지만, 본 발명에 따른 신규로지글리타존 옥살산염은 15mg/mL의 용해도를 가지는 것으로 나타났다. (표 2 참조)
안정성: 본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산염은 안정성 면에서도 매우 우수하다. 100℃에서 7일 동안 안정성 시험을 진행한 결과 거의 분해된 것이 없는 것으로 확인되었다. 로지글리타존 말레산염의 경우에는 약 6.5% 정도가 분해되는 것으로 나타난 반면에, 로지글리타존 옥살산염은 약 0.04%정도만 분해되는 것으로 나타나 150배정도 안정한 화합물임이 확인되었다.
이 세 가지 물리적인 특성(흡습성, 용해도, 안정성)은 의약학적으로 매우 중요한 성질이며, 본 발명에서 합성한 신규한 로지글리타존 옥살산염은 매우 실용적인 화합물임이 확인되었다.
본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산염은,
(1) 도 1에 따른 3425, 2941, 2775, 1750, 1700, 1644, 1612, 1545, 1511, 1462, 1404, 1387, 1328, 1249, 1162, 1050, 1032, 1007, 907, 827, 765, 717, 528, 495 및 468 cm-1에서 피크를 나타내는 적외선 스펙트럼을 제공하고(하거나),
(2) 도 2에 따른 8.2(d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.15(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.74(d, 1H), 6.62(t, 1H), 4.83(m, 1H), 4.15(t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.1(s, 3H), 3.0-3.4(m, 2H) ppm에서 피크를 나타내는 1H NMR 스펙트럼을 제공하고(하거나)
(3) 도 3에 따른 176.4, 172.4, 162.5, 158.1, 157.5, 146.1, 139.1, 131.1, 129.4, 114.9, 112.3, 107.7, 65.9, 53.7, 49.5, 37.9, 36.9 ppm에서 피크를 나타내는 13C NMR 스펙트럼을 제공하고(하거나)
(4) 도 4에 따른 2θ값이 15.6, 16.48, 18.74, 19.38, 20.4, 22.2, 24.06, 24.34, 24.72°를 가지는 X-선 분말회전(XRPD) 패턴을 제공하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산염의 형태를 가지는 것으로 확인되었다.
본 발명에 따라 형성되어진 신규한 로지글리타존 옥살산염은 당 업계에서 알려진 통상적인 방법에 따라 경구투여용 정제 또는 캅셀제등으로 제조되어질 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 <화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산 염 및 그의 제조방법을 하기의 실시예에 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(로지글리타존) 옥살산 염
로지글리타존 (13.0 g)과 옥살산 (6.6g) 및 프로판-2-올 150 mL의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (14.2 g)을 얻었다.
물 함량 (칼-피셔 (Karl-Fisher)): 0.20 ％(중량/중량)
1H-NMR(DMSO-d6) : 3.0∼3.4(2H,m), 3.1(3H,s), 3.95(2H,t), 4.15(1H,t), 4.83(1H,m), 6.62(1H,t), 6.74(1H,d), 6.9(2H,d), 7.15(2H,d), 7.6(1H,m), 8.2(1H,d) ppm
원소분석 : 계산값 C, 53.68; H, 4.73; N, 9.39; O, 25.03; S, 7.17
실측값 C, 53.56; H, 4.82; N, 9.34; O, 25.23; S, 7.05
실시예 2 : 로지글리타존 옥살산 염
로지글리타존 (10.0 g) 및 프로판-2-올 (100 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 옥살산 (5.07g)을 넣고 2시간 동안 교반을 계속하였으며, 이 시간동안 결정화가 시작되는 것으로 관찰되었다. 21 ℃로 냉각시킨 다음, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (20 mL)로 세척하고, 진공하에 오산화인 상에서 건조시켜 백색 결정질 고체인 로지글리타존 로지 옥살산 염 (10.5 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염과 일치.
실시예 3 : 로지글리타존 옥살산 염
로지글리타존 (4.0 g)과 옥살산 (2.0g) 및 아세토니트릴 (150 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (4.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염와 일치.
실시예 4 : 로지글리타존 옥살산 염
로지글리타존 (8.0 g)과 옥살산 (4.0g) 및 테트라히드로푸란 (150 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (7.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염와 일치.
실시예 5 : 로지글리타존 옥살산 염
로지글리타존 (3.0 g)과 옥살산 (1.5g) 및 아세톤 (30 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (2.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염와 일치.
실시예 6. 적외선 분광 분석법
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 ((Perkin-Elmer Spectrum One) FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 3425, 2941, 2775, 1750, 1700, 1644, 1612, 1545, 1511, 1462, 1404, 1387, 1328, 1249, 1162, 1050, 1007, 827, 765, 717, 528, 495 및 468 cm-1 에서 관찰되었다.
실시예 7. 1 H NMR
300 MHz에서 작동하는 Varian 기기로 생성물의 1H NMR 스펙트럼 (도 2)을 기록하였다. 화학적 이동은 TMS를 참고하였으며, 피크는 3.0∼3.4(2H,m), 3.1(3H,s), 3.95(2H,t), 4.15(1H,t), 4.83(1H,m), 6.62(1H,t), 6.74(1H,d), 6.9(2H,d), 7.15(2H,d), 7.6(1H,m) 및 8.2(1H,d) ppm에서 관찰되었다.
실시예 8. 13 C NMR
300 MHz에서 작동하는 Varian 기기로 생성물의 13C NMR 스펙트럼 (도 3)을 기록하였다. 화학적 이동은 TMS를 참고하였으며, 피크는 36.9, 37.9, 49.5, 53.7, 65.9, 107.7, 112.3, 114.9, 129.4, 131.1, 139.1, 146.1, 157.5, 158.1, 162.5, 172.4 및 176.4 ppm에서 관찰되었다.
실시예 9. X-선 분말 회절 (XRPD)
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 엑스선 분말 회절 패턴 (도 4)을 기록하였다:
X-선 분말 회절 패턴은 케벡스 (Kevex) 고체상 Si(Li) 검출기로 40 KV및 40 ㎃에서 작동되는, Cu-Kα공급원 (λ = 1.540562Å)이 장착되어 있는 Rigaku Denki사의 D/max 2200 X-선 분말 회절계 상에서 얻었다. 무수 분말을 오목한 상부-부하 샘플 홀더에 넣고 유리 슬라이드를 사용하여 표면을 부드럽게 만들었다. 분당 4˚의 스캔 속도로 0.02˚크기의 단계로 0에서 40˚(2θ범위)까지 샘플을 스캐닝하였다. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.
신규한 로지글리타존 옥살산 염에 대한 분말 X-선 회절분석 스펙트럼에서 "2θ"는 회절각을, "d"는 결정면간의 거리를, "I/I0"는 피이크의 상대강도를 의미한 다. 로지글리타존 옥살산 염의 결정 상태는 분말 X-선 회절분광도로 측정하였으며(도 1 참조), 그 결과 신규한 로지글리타존 옥살산 염은 하기 표 1과 같은 특징적인 회절각을 갖는 결정이라는 것이 확인되었다.
표 1.
Figure 112006018161715-pat00005
실시예 10. 융점
부치 (Buchi) 540 융점 측정 기기를 이용하여 미국 약전 (USP 23,1995, < 741> " Melting range or temperature, Procedure for Class Ia" )의 방법에 따라 신규한 로지글리타존 옥살산 염의 융점을 측정하였다.
융점: 154∼159 ℃
실시예 11. 용해도 측정
본 발명에 따라 제조된 신규한 로지글리타존 옥살산 염을 대한약전 붕해시험법에 따라 측정하였다. 표 2 는 로지글리타존 옥살산 염 염과 로지글리타존 말레산염 및 다른 여러 가지 염들과의 용해도 비교 실험 결과를 나타내었다.
표 2.
Figure 112006018161715-pat00006
본 발명에 따른 결정성 로지글리타존 옥살산 염의 용해도는 공지의 로지글리타존 말레산염, 염산염, DL-타르타르산염, 니트레이트염, 베실레이트염, 1,2-에탄디술폰산염에 비하여, 비이온수에서는 적게는 1.5배 향상되었으며, 최고 15배로 우수한 용해도를 가지는 것으로 나타났다.(국제공개특허 2001-68646호, 2002-12232호, 2002-20518호, 2002-151839호, 2003045946호, 2003-045947호 참조)
실시예 12. 안정성 시험
본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산 염 약 1.0 g을 아래의 두 가지 실험법에 의해서 안정성을 결정하였다. 최종함량 및 분해생성물의 양은 HPLC를 사용하여 분석하였다.
a) 40 ℃/75％ RH, 개방, 1달 방치: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분 석 100％ 초기)
b) 50 ℃, 밀폐, 1달 방치: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 99.8％ 초기)
본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산 염과 로지글리타존 말레산염의 시간 경과에 따른 안정성을 비교 결과를 표 3에 나타내었다.
각각의 화합물을 100℃의 온도에서 7일 보관 후의 결과이다.
표 3.
Figure 112006018161715-pat00007
실험결과에서 알 수 있듯이, 신규한 로지글리타존 옥살산 염은 기존의 말레산염보다 약 150배 안정한 화합물임을 확인할 수 있었다.
실시예 13 . 비흡습성 시험
25 ℃에서 상대습도 12 %, 33 %, 53 %, 76 %, 94 %를 조성하기 위하여 각각 LiCl, MgCl2, Mg(NO3)2, NaCl, KNO3의 포화용액을 만들어 데시케이터에 보관하였다. 여기에 건조된 시료를 200∼250 mg씩을 바이알에 넣고 초기무게를 잰 다음 각각의 데시케이터에 넣어두고 9일 동안 보관하면서 변화된 무게를 칭량하였다. 칭량 후 각각의 무게변화 %를 가지고 문헌 drug development and industrial pharmacy, 8(3), 355-369(1982)에 기재된 방식으로 흡습도를 판단하였다.
이러한 조건 및 기준에 의하여 신규한 로지글리타존 옥살산 염 및 말레산 염의 흡습도를 측정한 결과 다음과 같은 값을 얻었다.
표 4.
Figure 112006018161715-pat00008
실험결과, 본 발명에 따른 로지글리타존 옥살산 염이 기존의 말레산 염보다 비흡습성임을 확인할 수 있었다.
상기와 같이, 본 발명에 따라 합성된 신규한 로지글리타존 옥살산염은 수분 및 열에 대해 매우 안정한 화합물로서 기존의 로지글리타존 말레산 염에 비하여 용해도가 매우 우수하고, 비흡습성인 성질을 띠고 있어 약제학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염
  2. 제1항에 있어서,
    (ⅰ) 3425, 2941, 2775, 1750, 1700, 1644, 1612, 1545, 1511, 1462, 1404, 1387, 1328, 1249, 1162, 1050, 1007, 827, 765, 717, 528, 495 및 468 cm-1 에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼;
    (ⅱ) 3.0∼3.4(2H,m), 3.1(3H,s), 3.95(2H,t), 4.15(1H,t), 4.83(1H,m), 6.62(1H,t), 6.74(1H,d), 6.9(2H,d), 7.15(2H,d), 7.6(1H,m), 8.2(1H,d) ppm 에서의 피크를 포함하는 1H NMR 스펙트럼;
    (ⅲ) 36.9, 37.9, 49.5, 53.7, 65.9, 107.7, 112.3, 114.9, 129.4, 131.1, 139.1, 146.1, 157.5, 158.1, 162.5, 172.4, 176.4 ppm 에서의 피크를 포함하는 13C NMR 스펙트럼; 및
    (ⅳ) 2θ의 값이 5.6, 16.48, 18.74, 19.38, 20.4, 22.2, 24.06, 24.34, 24.72°에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 스펙트럼 또는 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 옥살산 염.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온과 옥살산의 비가 1:1 인 염.
  5. 제1항에 있어서, 단리된 형태의 화합물인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 결정질 형태의 화합물인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염.
  7. 용매중에 분산된 또는 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 염을 옥살산과 반응시키고, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 옥살산 염을 회수하는 것을 특징으로 하는, 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항에 따른 화합물의 제조 방법.
  8. 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염을 포함하는 약제학적 조성물.
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