CZ296472B6 - Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití - Google Patents
Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296472B6 CZ296472B6 CZ20040844A CZ2004844A CZ296472B6 CZ 296472 B6 CZ296472 B6 CZ 296472B6 CZ 20040844 A CZ20040844 A CZ 20040844A CZ 2004844 A CZ2004844 A CZ 2004844A CZ 296472 B6 CZ296472 B6 CZ 296472B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- formula
- oxalic acid
- pyridyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 abstract 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 ethyl acetate) Chemical class 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZGRMKPSQTQQYNY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)CSC1=O ZGRMKPSQTQQYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, vcetne jejích tautomeru a solvátu. Zpusob prípravy soli kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem spocívající v tom, ze se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion s kyselinou stavelovou, pricemz reakce se provádí v roztoku v organickém rozpoustedle nebo jeho smesi s vodou. Resení se takétýká pouzití této slouceniny pro prípravu léciva s antihyperglykemickým úcinkem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové soli rosiglitazonu, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, s kyselinou šťavelovou, včetně způsobu její přípravy. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého 10 typu.
Dosavadní stav techniky
Rosiglitazon, chemicky 5-[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP 306 228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon se v praxi používá ve formě solí, zejména s kyselinou maleinovou (WO 94/05669 AI, vzorec II). V současné době je známa řada krystalových modifikací rosiglitazonu maleatu II a jeho hydrátů (WO 2000/064893 A2 a WO 2000/064892 20 A2, WO 2002/026737 AI, WO 99/31095 AI, WO 99/31094 AI a WO 99/31093 AI). Dále je známa řada jiných adičních solí, jednak s minerálními kyselinami, jednak se silnými organickými kyselinami (WO 2002/020519 AI, WO 2002/020518 AI).
(I)
Námi předkládané řešeni umožňuje získat dosud nepopsanou sůl rosiglitazonu s kyselinou šťavelovou v kvalitě požadované pro farmaceutické substance. U získané soli je možné předpokládat antihyperglykemickou účinnost stejně jako u ostatních solí rosiglitazonu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká soli kyseliny šťavelové s 5-[4~[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce ΙΠ a způsobu její přípravy, který se vyznačuje reakcí 535 [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, která se provádí ve vhodném rozpouštědle. Použitý proces, při kterém lze bez problému dosáhnout chemické čistoty produktu 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, popisuje rovnice ve schématu 1. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy této soli, který je možné použít i ve výrobním měřítku.
(COOH)2
ROZPOUŠTĚDLO
Schéma 1
-1 CZ 296472 B6
Z chemického hlediska je našim produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinou šťavelovou ((COOHh) v poměru 1:1, což je rosiglitazon oxalát. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorci ΙΠ, IlI-a, ΠΙ-b a ΙΠ-c, které jsou vzájemně rovnocenné. Pro jednoduchost však bude v textu dále užíván vzorec ΙΠ.
Způsob přípravy látky vzorce ΙΠ se vyznačuje použitím vhodného rozpouštědla. Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery karboxylových kyselin (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ketony (např. aceton, cyklobutanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech. Výhodné provedení vynálezu je pak v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Bylo prokázáno, že zvolený postup vede ke krystalické soli sloučeniny vzorce ΠΙ, která obsahuje sloučeninu vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1.
Chemickou stabilitu soli vzorce ΙΠ dokládá výsledek příkladu 3, kdy při reakci dvou ekvivalentů volné báze rosiglitazonu I s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové nevzniká sůl vzorce IV, jak by bylo možno předpokládat, ale ekvimolámí směs soli vzorceΙΠ a rosiglitazonu I.
(IV) (COO*)2
Pokud se při reakci sloučeniny vzorce I s kyselinou šťavelovou použije nadbytek kyseliny šťavelové (příklad 4), získá se jako výlučný produkt krystalická sůl sloučeniny vzorce ΠΙ, která obsahuje látku vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1. Výše popsané efekty mají mimořádný vliv na dosažitelnou čistotu a stabilitu produktu.
-2CZ 296472 B6
Výhodná forma soli sloučeniny vzorce ΙΠ je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové, kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli sloučeniny vzorce III.
Krystalická struktura této soli vzorce ΙΠ byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (dále jen XRPD), teplota tání, diferenční skenovací kalorimetrie (dále jen DSC), 13C CP-MAS NMR a FT-IR spektroskopie. Výsledky analýz jsou prezentovány v příkladech a na přiložených obrázcích.
Na rozdíl od některých jiných solí rosiglitazonu je výše popsaná krystalická sůl sloučeniny vzorce ΙΠ dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové. Zejména rozpustnost v roztocích kyseliny chlorovodíkové je velmi důležitá, a to vzhledem k acidobazickým podmínkám v trávicím traktu (zejména v žaludku). Lze tak usuzovat na rozpustnost substance po jejím požití, což je velmi důležitý faktor pro posouzení farmaceutické účinnosti substance. Porovnání rozpustnosti soli sloučeniny vzorce ΙΠ v kyselém prostředí s některými dalšími solemi rosiglitazonu je doloženo v příkladu 7. Např. 1 g krystalické soli sloučeniny vzorce ΠΙ lze při teplotě 25 °C beze zbytku rozpustit v 40 ml 0,1 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stejných podmínek se však nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu Π připraveného postupem dle WO 94/05659.
Krystalickou formu soli sloučeniny vzorce ΙΠ podle vynálezuje zvláště výhodné připravit v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Proces vede výlučně k definované krystalové modifikaci (stanovené pomocí DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc se tento proces vyznačuje vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli sloučeniny vzorce ΙΠ jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.
Použitý proces vedl opakovaně s výtěžky 85 až 95 % ke krystalické soli kyseliny šťavelové s 5[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce ΠΙ a vyznačující se jednoznačně definovanou krystalovou modifikací, kterou nejlépe dokládá výsledek měření pomocí XRPD na obr. 1.
Tímto postupem je možné získat krystalický produkt s velikostí částic 1 až 80 pm, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm. K dosažení tohoto výsledku nebylo nutné použít komplikovaného mletí nebo jiné dezintegrace obvyklé ve farmaceutické technologii. Velikost částic má mimořádný význam pro farmaceutické využití produktu a často je velmi pracné nebo nemožné získat produkt, který by byl svou velikostí částic vhodný. Metody výroby, které k takovému produktu vedou přímo jsou tedy jedinečné a výjimečně žádoucí.
Získanou sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzylJthiazolidin-2,4-dionem, vzorce ΠΙ, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, zejména léčiva s antihyperglykemickým účinkem.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na rozsah ochrany definovaný patentovými nároky.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny šťavelové srosiglitazonem vzorce III připravené podle příkladu 1.
-3CZ 296472 B6
Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem vzorce III připravená podle příkladu 1.
Na obr. 3 je znázorněno 13C CP-MAS NMR spektrum krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem III připravené podle příkladu 1.
Na obr. 4 je znázorněno infračervené spektrum s Fourierovou transformací (FT-IR spektrum) krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem ΙΠ připravené dle příkladu 1.
Na obr. 5 je znázorněn graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) pro krystalickou sůl kyseliny šťavelové s rosiglitazonem III připravené dle příkladu 1.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Smícháno bylo 20 g volné báze rosiglitazonu vzorce I, 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové a 600 ml ethanolu. Směs byla míchána a zahřívána k varu. Získaný roztok byl míchán a volně chlazen po dobu 5 hodin. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 50 ml ethanolu a sušen ve vakuové sušárně. Byla získána krystalická sůl látky vzorce ΠΙ s výtěžkem 90 %, t.t. 155 až
157 °C. Chemická čistota produktu byla dle HPLC 99,76 %, obsahy individuálních nečistot byly vždy pod 0,1%.
Příklad 2
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce ΠΙ s výtěžkem 90 %, t.t. 157 až
158 °C.
Příklad 3
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 1,8 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 30 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně bylo získáno 11,2 g směsi výchozí látky vzorce I a krystalické soli vzorce ΙΠ. Tato směs byla identifikována pomocí DS bez dalšího bližšího stanovení. Tím bylo potvrzeno, že nevzniká předpokládaná jediná látka hydrogen oxalát rosiglitazonu.
Příklad 4
Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce ΠΙ s výtěžkem 84 %, t.t. 154 až 157 °C.
-4CZ 296472 B6
Příklad 5
Ve 250 ml vroucího acetonitrilu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml acetonitrilu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml acetonitrilu a sušení ve vakuové sušárně byla získána kiystalická sůl vzorce ΙΠ s výtěžkem 78 %, t.t. 153 až 156 °C.
Příklad 6
Ve 250 ml vroucího izopropylalkoholu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml izopropylalkoholu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml izopropylalkoholu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 87 %, t.t. 155 až 157 °C.
Příklad 7 - rozpustnosti solí rosiglitazonu
Rozpustnost byla zjišťována pro krystalický rosiglitazon oxalát chemického vzorce ΠΙ, který byl připraven postupem dle příkladu 1. lg krystalické soli vzorce ΠΙ byl za míchání a při teplotě 25 °C smíchán s 20, 30, 35 a 40 ml 0,lM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla při teplotě 25 °C míchána 5 minut. Při použití 20 a 30 ml rozpouštědla nedošlo ke vzniku roztoku. Při použití 35 ml rozpouštědla byl získán zakalený roztok. Při použití 40 ml rozpouštědla byl získán roztok bez zákalu. Za stejných podmínek se nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu vzorce Π připraveného postupem dle WO 94/05659. Roztoky se nepodařilo získat ani prodlužováním doby rozpouštění ani po dalším ředění O,1M roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Analytická data (A-F): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl rosiglitazonu oxalátu chemického vzorce ΙΠ.
A RTG prášková difrakce (XRPD)
XRPD difřaktogram krystalické soli rosiglitazonu oxalátu ΠΙ, který byl připraven dle příkladu 1 je ukázán na obr. 1. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 1. Difraktogram byl změřen pomocí difraktometru Seifert 3000 XRD za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CoKa (X=1.7903Á)
Monochromátor: grafitový
Excitační proud: 35 kV
Anodový proud: 35 mA
Měřený rozsah: 4 - 40° 2Θ
Velikost kroku: 0,03 2Θ
Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0,5 mm
-5CZ 296472 B6
Tabulka 1
Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20 a mezirovinných vzdáleností d krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce ΙΠ
| c 20) | d(Á) | (° 20) | d(Á) |
| 15,6 | 5,68 | 23,6 | 3,77 |
| 16,5 | 5,38 | 24,0 | 3,70 |
| 17,7 | 5,00 | 24,3 | 3,66 |
| 18,2 | 4,87 | 24,7 | 3,59 |
| 18,7 | 4,73 | 25,9 | 3,44 |
| 19,4 | 4,58 | 26,8 | 3,33 |
| 20,4 | 4,35 | 26,9 | 3,31 |
| 21,2 | 4,20 | 27,5 | 3,24 |
| 22,2 | 4,00 | 28,3 | 3,15 |
| 22,9 | 3,89 | 31,2 | 2,86 |
B Teplota tání
Teploty tání krystalických solí rosiglitazonu oxalátu vzorce ΠΙ byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10 °C (do 120 °C) a 4 °C (nad 120 °C) za minutu. Naměřené hodnoty teplot tání se nalézají v teplotním rozsahu 154 až 160 °C. Typické hodnoty teplot tání jsou uvedeny v příkladech 1 až 6.
C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
DSC záznam byl změřen na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření bylo provedeno pro vzorek o navážce 3,6 mg látky. Vzorek byl ohříván v rozsahu teplot 20 až 280 °C s rychlostí ohřevu 10 °C za minutu. Naměřená DSC křivka je ukázána na obr. 2. Krystalická sůl rosiglitazonu 20 oxalátu vzorce ΠΙ vykazuje maximum při teplotě 156,5 až 157,5 °C.
D Uhlíkové NMR spektrum v tuhém stavu (13C CP-MS NMR)
NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce ΠΙ pro izotop uhlíku 13C bylo změ25 řeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 125,77 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na obr. 3. Pozice hlavních píků (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm) jsou následující: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6.
E Infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR)
Infračervené spektrum soli vzorce ΙΠ bylo změřeno technikou KBr tablet na FT-IR spektrometru Perkin Elmer XB Spectrum s rozlišením 8 cm-1. Získané spektrum je ukázáno na obr. 4. Pozice hlavních píků (vlnočet vyjádřený v jednotkách cm“1) jsou následující: 2775, 1751, 1707, 1617, 35 1509, 1328, 1248, 1220, 1050, 826, 764, 710.
-6CZ 296472 B6
F Měření distribuce velikostí částic
Distribuce velikosti částic byla měřena mikroskopicky s automatickým vyhodnocením měření. Graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) je ukázán na obr. 5. Měřením bylo zjištěno, že krystalická sůl rosiglitazonu oxalátu ΙΠ vykazuje distribuci velikosti částic od 0 do 80 pm s maximem v intervalu 0 až 10 pm (četnost výskytu ca 65 %). Více než 99 % částic mělo maximální rozměr menší než 50 pm.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
1. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dionem vzorce ΙΠ, (ΠΙ) včetně jejich tautomerů a solvátů.
2. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dionem podle nároku 1 v krystalické formě.
3. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu: 15,6, 16,5, 18,7, 20,4, 22,2, 24,3 0 2Θ.
4. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována teplotou tání v teplotním intervalu 154 až 160 °C.
5. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem při 156,5 až 157,5 °C.
6. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována pásy v infračerveném spektru s Fourierovou transformací FT-IR v KBr: 1751, 1707, 1617, 1509, 1248 cm-1.
7. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována signály v 13C CP-MAS NMR: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6 ppm.
8. Sůl podle nároků 1 až 7, přičemž tato sůl je rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové.
9. Sůl podle nároku 8, přičemž tato sůl je charakterizována tím, že se 1 g soli vzorce ΠΙ rozpustí v 35 až 40 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové za dobu 1 až 10minut.
10. Způsob přípravy soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, vyznačující se tí m , že se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, přičemž reakce se provádí v roztoku v organickém rozpouštědle nebo jeho směsi s vodou za vzniku sloučeniny vzorce ΠΙ.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědlo použije alkoholů, esterů karboxylových kyselin, etherů, ketonů, acetonitrilu, jejich libovolných směsí a směsí s vodou v libovolných poměrech.
12. Způsob podle nároku 10, kteiý se vyznačuje tím, že je jako rozpouštědlo s výhodou použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech.
13. Krystalická sůl vyrobitelná podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, přičemž tato sůl se vyskytuje v krystalech o velikosti 1 až 80 μιη, přičemž více než 95 % částic má maximální rozměr menší než 50 pm.
14. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a 13 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
15. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a 13, pro přípravu léčiva s antihyperglykemickým účinkem.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040844A CZ296472B6 (cs) | 2004-07-27 | 2004-07-27 | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
| EP05759059A EP1771444B1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of oxalic acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)-amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation and its use |
| PCT/CZ2005/000058 WO2006010345A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of oxalic acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)-amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation and its use |
| US11/572,192 US20070219248A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of Oxalic Acid with -[4[2-(N-Methyl-N-(2-Pyridyl)-Amino)Ethoxy]Benzyl]Thiazolidin-2,4- Dione and a Method of its Preparation and its Use |
| DE602005003477T DE602005003477D1 (de) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salz von oxalsäure mit 5-ä4-ä2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxyübenzylüthiazolidin-2,4-dion und verfahren zu dessen herstellung und dessen anwendung |
| EA200700206A EA010317B1 (ru) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Соль щавелевой кислоты с 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дионом, способ её получения и применение |
| CA002574660A CA2574660A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-20 | Salt of oxalic acid with 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)-amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dione and a method of its preparation and its use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040844A CZ296472B6 (cs) | 2004-07-27 | 2004-07-27 | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004844A3 CZ2004844A3 (cs) | 2006-03-15 |
| CZ296472B6 true CZ296472B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=35044960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040844A CZ296472B6 (cs) | 2004-07-27 | 2004-07-27 | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070219248A1 (cs) |
| EP (1) | EP1771444B1 (cs) |
| CA (1) | CA2574660A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296472B6 (cs) |
| DE (1) | DE602005003477D1 (cs) |
| EA (1) | EA010317B1 (cs) |
| WO (1) | WO2006010345A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5441971A (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| HUP0301161A3 (en) * | 2000-09-26 | 2005-04-28 | Reddy S Res Foundation Hyderab | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| WO2005049532A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-06-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for purification |
-
2004
- 2004-07-27 CZ CZ20040844A patent/CZ296472B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-20 DE DE602005003477T patent/DE602005003477D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-07-20 WO PCT/CZ2005/000058 patent/WO2006010345A1/en active IP Right Grant
- 2005-07-20 EA EA200700206A patent/EA010317B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-20 US US11/572,192 patent/US20070219248A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-20 CA CA002574660A patent/CA2574660A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-20 EP EP05759059A patent/EP1771444B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA010317B1 (ru) | 2008-08-29 |
| CA2574660A1 (en) | 2006-02-02 |
| US20070219248A1 (en) | 2007-09-20 |
| CZ2004844A3 (cs) | 2006-03-15 |
| EP1771444B1 (en) | 2007-11-21 |
| EP1771444A1 (en) | 2007-04-11 |
| EA200700206A1 (ru) | 2007-06-29 |
| WO2006010345A1 (en) | 2006-02-02 |
| DE602005003477D1 (de) | 2008-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2571863B1 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
| RU2519717C2 (ru) | Кристаллические соли ситаглиптина | |
| CA2554888A1 (en) | Rosiglitazone phosphate and polymorphic forms | |
| CA2480352A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| WO2007080362A1 (en) | Pharmaceutically acceptable co-crystalline forms of sildenafil | |
| WO2012098501A1 (en) | Febuxostat co-crystals | |
| CZ296472B6 (cs) | Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití | |
| EP2021339B1 (en) | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate | |
| EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| CZ296468B6 (cs) | Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy | |
| WO2003050113A1 (en) | Hydrogensulfate salt of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy!benzyl!thia zolidine-2,4-dione | |
| WO2006125402A1 (en) | A process for the crystallization of rosiglitazone and its derivatives from mixed solvents | |
| WO2011085130A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof | |
| AU2001276508A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| KR100749219B1 (ko) | 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 | |
| BG107679A (bg) | Натриеви соли на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
| EP3075724B1 (en) | Solid form of agomelatine | |
| JP2007538087A (ja) | 結晶固形ファムシクロビルを調製するための乾燥方法 | |
| WO2010067136A1 (en) | Novel crystalline forms | |
| EP1751148A1 (en) | Ziprasidone hydrochloride polymorph and process for its preparation | |
| CZ2003315A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| KR20100125124A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme | |
| GB2421240A (en) | Phosphoric acid salt of rosiglitazone | |
| CZ20032015A3 (cs) | Nová sůl thiazolidindionu a její polymorfy jako antidiabetická činidla a metoda jejich získávání |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120727 |