CZ296472B6

CZ296472B6 - Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití

Info

Publication number: CZ296472B6
Application number: CZ20040844A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Ales
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2006-03-15
Also published as: WO2006010345A1; CZ2004844A3; EA010317B1; EA200700206A1; CA2574660A1; US20070219248A1; DE602005003477D1; EP1771444A1; EP1771444B1

Abstract

Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, vcetne jejích tautomeru a solvátu. Zpusob prípravy soli kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem spocívající v tom, ze se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion s kyselinou stavelovou, pricemz reakce se provádí v roztoku v organickém rozpoustedle nebo jeho smesi s vodou. Resení se takétýká pouzití této slouceniny pro prípravu léciva s antihyperglykemickým úcinkem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové soli rosiglitazonu, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, s kyselinou šťavelovou, včetně způsobu její přípravy. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého 10 typu.

Dosavadní stav techniky

Rosiglitazon, chemicky 5-[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP 306 228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon se v praxi používá ve formě solí, zejména s kyselinou maleinovou (WO 94/05669 AI, vzorec II). V současné době je známa řada krystalových modifikací rosiglitazonu maleatu II a jeho hydrátů (WO 2000/064893 A2 a WO 2000/064892 20 A2, WO 2002/026737 AI, WO 99/31095 AI, WO 99/31094 AI a WO 99/31093 AI). Dále je známa řada jiných adičních solí, jednak s minerálními kyselinami, jednak se silnými organickými kyselinami (WO 2002/020519 AI, WO 2002/020518 AI).

(I)

Námi předkládané řešeni umožňuje získat dosud nepopsanou sůl rosiglitazonu s kyselinou šťavelovou v kvalitě požadované pro farmaceutické substance. U získané soli je možné předpokládat antihyperglykemickou účinnost stejně jako u ostatních solí rosiglitazonu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká soli kyseliny šťavelové s 5-[4~[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce ΙΠ a způsobu její přípravy, který se vyznačuje reakcí 535 [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, která se provádí ve vhodném rozpouštědle. Použitý proces, při kterém lze bez problému dosáhnout chemické čistoty produktu 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, popisuje rovnice ve schématu 1. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy této soli, který je možné použít i ve výrobním měřítku.

(COOH)₂

ROZPOUŠTĚDLO

Schéma 1

-1 CZ 296472 B6

Z chemického hlediska je našim produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinou šťavelovou ((COOHh) v poměru 1:1, což je rosiglitazon oxalát. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorci ΙΠ, IlI-a, ΠΙ-b a ΙΠ-c, které jsou vzájemně rovnocenné. Pro jednoduchost však bude v textu dále užíván vzorec ΙΠ.

Způsob přípravy látky vzorce ΙΠ se vyznačuje použitím vhodného rozpouštědla. Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanoly), estery karboxylových kyselin (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ketony (např. aceton, cyklobutanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech. Výhodné provedení vynálezu je pak v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Bylo prokázáno, že zvolený postup vede ke krystalické soli sloučeniny vzorce ΠΙ, která obsahuje sloučeninu vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1.

Chemickou stabilitu soli vzorce ΙΠ dokládá výsledek příkladu 3, kdy při reakci dvou ekvivalentů volné báze rosiglitazonu I s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové nevzniká sůl vzorce IV, jak by bylo možno předpokládat, ale ekvimolámí směs soli vzorceΙΠ a rosiglitazonu I.

(IV) (COO*)₂

Pokud se při reakci sloučeniny vzorce I s kyselinou šťavelovou použije nadbytek kyseliny šťavelové (příklad 4), získá se jako výlučný produkt krystalická sůl sloučeniny vzorce ΠΙ, která obsahuje látku vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1. Výše popsané efekty mají mimořádný vliv na dosažitelnou čistotu a stabilitu produktu.

-2CZ 296472 B6

Výhodná forma soli sloučeniny vzorce ΙΠ je forma krystalická, která je chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové, kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli sloučeniny vzorce III.

Krystalická struktura této soli vzorce ΙΠ byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (dále jen XRPD), teplota tání, diferenční skenovací kalorimetrie (dále jen DSC), ¹³C CP-MAS NMR a FT-IR spektroskopie. Výsledky analýz jsou prezentovány v příkladech a na přiložených obrázcích.

Na rozdíl od některých jiných solí rosiglitazonu je výše popsaná krystalická sůl sloučeniny vzorce ΙΠ dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové. Zejména rozpustnost v roztocích kyseliny chlorovodíkové je velmi důležitá, a to vzhledem k acidobazickým podmínkám v trávicím traktu (zejména v žaludku). Lze tak usuzovat na rozpustnost substance po jejím požití, což je velmi důležitý faktor pro posouzení farmaceutické účinnosti substance. Porovnání rozpustnosti soli sloučeniny vzorce ΙΠ v kyselém prostředí s některými dalšími solemi rosiglitazonu je doloženo v příkladu 7. Např. 1 g krystalické soli sloučeniny vzorce ΠΙ lze při teplotě 25 °C beze zbytku rozpustit v 40 ml 0,1 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stejných podmínek se však nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu Π připraveného postupem dle WO 94/05659.

Krystalickou formu soli sloučeniny vzorce ΙΠ podle vynálezuje zvláště výhodné připravit v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Proces vede výlučně k definované krystalové modifikaci (stanovené pomocí DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc se tento proces vyznačuje vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli sloučeniny vzorce ΙΠ jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.

Použitý proces vedl opakovaně s výtěžky 85 až 95 % ke krystalické soli kyseliny šťavelové s 5[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce ΠΙ a vyznačující se jednoznačně definovanou krystalovou modifikací, kterou nejlépe dokládá výsledek měření pomocí XRPD na obr. 1.

Tímto postupem je možné získat krystalický produkt s velikostí částic 1 až 80 pm, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm. K dosažení tohoto výsledku nebylo nutné použít komplikovaného mletí nebo jiné dezintegrace obvyklé ve farmaceutické technologii. Velikost částic má mimořádný význam pro farmaceutické využití produktu a často je velmi pracné nebo nemožné získat produkt, který by byl svou velikostí částic vhodný. Metody výroby, které k takovému produktu vedou přímo jsou tedy jedinečné a výjimečně žádoucí.

Získanou sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzylJthiazolidin-2,4-dionem, vzorce ΠΙ, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, zejména léčiva s antihyperglykemickým účinkem.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na rozsah ochrany definovaný patentovými nároky.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny šťavelové srosiglitazonem vzorce III připravené podle příkladu 1.

-3CZ 296472 B6

Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem vzorce III připravená podle příkladu 1.

Na obr. 3 je znázorněno ¹³C CP-MAS NMR spektrum krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem III připravené podle příkladu 1.

Na obr. 4 je znázorněno infračervené spektrum s Fourierovou transformací (FT-IR spektrum) krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem ΙΠ připravené dle příkladu 1.

Na obr. 5 je znázorněn graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) pro krystalickou sůl kyseliny šťavelové s rosiglitazonem III připravené dle příkladu 1.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Smícháno bylo 20 g volné báze rosiglitazonu vzorce I, 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové a 600 ml ethanolu. Směs byla míchána a zahřívána k varu. Získaný roztok byl míchán a volně chlazen po dobu 5 hodin. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 50 ml ethanolu a sušen ve vakuové sušárně. Byla získána krystalická sůl látky vzorce ΠΙ s výtěžkem 90 %, t.t. 155 až

157 °C. Chemická čistota produktu byla dle HPLC 99,76 %, obsahy individuálních nečistot byly vždy pod 0,1%.

Příklad 2

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce ΠΙ s výtěžkem 90 %, t.t. 157 až

158 °C.

Příklad 3

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 1,8 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 30 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně bylo získáno 11,2 g směsi výchozí látky vzorce I a krystalické soli vzorce ΙΠ. Tato směs byla identifikována pomocí DS bez dalšího bližšího stanovení. Tím bylo potvrzeno, že nevzniká předpokládaná jediná látka hydrogen oxalát rosiglitazonu.

Příklad 4

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce ΠΙ s výtěžkem 84 %, t.t. 154 až 157 °C.

-4CZ 296472 B6

Příklad 5

Ve 250 ml vroucího acetonitrilu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml acetonitrilu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml acetonitrilu a sušení ve vakuové sušárně byla získána kiystalická sůl vzorce ΙΠ s výtěžkem 78 %, t.t. 153 až 156 °C.

Příklad 6

Ve 250 ml vroucího izopropylalkoholu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml izopropylalkoholu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml izopropylalkoholu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 87 %, t.t. 155 až 157 °C.

Příklad 7 - rozpustnosti solí rosiglitazonu

Rozpustnost byla zjišťována pro krystalický rosiglitazon oxalát chemického vzorce ΠΙ, který byl připraven postupem dle příkladu 1. lg krystalické soli vzorce ΠΙ byl za míchání a při teplotě 25 °C smíchán s 20, 30, 35 a 40 ml 0,lM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla při teplotě 25 °C míchána 5 minut. Při použití 20 a 30 ml rozpouštědla nedošlo ke vzniku roztoku. Při použití 35 ml rozpouštědla byl získán zakalený roztok. Při použití 40 ml rozpouštědla byl získán roztok bez zákalu. Za stejných podmínek se nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleátu vzorce Π připraveného postupem dle WO 94/05659. Roztoky se nepodařilo získat ani prodlužováním doby rozpouštění ani po dalším ředění O,1M roztokem kyseliny chlorovodíkové.

Analytická data (A-F): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl rosiglitazonu oxalátu chemického vzorce ΙΠ.

A RTG prášková difrakce (XRPD)

XRPD difřaktogram krystalické soli rosiglitazonu oxalátu ΠΙ, který byl připraven dle příkladu 1 je ukázán na obr. 1. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 1. Difraktogram byl změřen pomocí difraktometru Seifert 3000 XRD za následujících experimentálních podmínek:

Záření: CoKa (X=1.7903Á)

Monochromátor: grafitový

Excitační proud: 35 kV

Anodový proud: 35 mA

Měřený rozsah: 4 - 40° 2Θ

Velikost kroku: 0,03 2Θ

Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0,5 mm

-5CZ 296472 B6

Tabulka 1

Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20 a mezirovinných vzdáleností d krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce ΙΠ

c 20)	d(Á)	(° 20)	d(Á)
15,6	5,68	23,6	3,77
16,5	5,38	24,0	3,70
17,7	5,00	24,3	3,66
18,2	4,87	24,7	3,59
18,7	4,73	25,9	3,44
19,4	4,58	26,8	3,33
20,4	4,35	26,9	3,31
21,2	4,20	27,5	3,24
22,2	4,00	28,3	3,15
22,9	3,89	31,2	2,86

B Teplota tání

Teploty tání krystalických solí rosiglitazonu oxalátu vzorce ΠΙ byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10 °C (do 120 °C) a 4 °C (nad 120 °C) za minutu. Naměřené hodnoty teplot tání se nalézají v teplotním rozsahu 154 až 160 °C. Typické hodnoty teplot tání jsou uvedeny v příkladech 1 až 6.

C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

DSC záznam byl změřen na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření bylo provedeno pro vzorek o navážce 3,6 mg látky. Vzorek byl ohříván v rozsahu teplot 20 až 280 °C s rychlostí ohřevu 10 °C za minutu. Naměřená DSC křivka je ukázána na obr. 2. Krystalická sůl rosiglitazonu 20 oxalátu vzorce ΠΙ vykazuje maximum při teplotě 156,5 až 157,5 °C.

D Uhlíkové NMR spektrum v tuhém stavu (¹³C CP-MS NMR)

NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce ΠΙ pro izotop uhlíku ¹³C bylo změ25 řeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 125,77 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na obr. 3. Pozice hlavních píků (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm) jsou následující: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6.

E Infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR)

Infračervené spektrum soli vzorce ΙΠ bylo změřeno technikou KBr tablet na FT-IR spektrometru Perkin Elmer XB Spectrum s rozlišením 8 cm^-1. Získané spektrum je ukázáno na obr. 4. Pozice hlavních píků (vlnočet vyjádřený v jednotkách cm“¹) jsou následující: 2775, 1751, 1707, 1617, 35 1509, 1328, 1248, 1220, 1050, 826, 764, 710.

-6CZ 296472 B6

F Měření distribuce velikostí částic

Distribuce velikosti částic byla měřena mikroskopicky s automatickým vyhodnocením měření. Graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) je ukázán na obr. 5. Měřením bylo zjištěno, že krystalická sůl rosiglitazonu oxalátu ΙΠ vykazuje distribuci velikosti částic od 0 do 80 pm s maximem v intervalu 0 až 10 pm (četnost výskytu ca 65 %). Více než 99 % částic mělo maximální rozměr menší než 50 pm.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dionem vzorce ΙΠ, (ΠΙ) včetně jejich tautomerů a solvátů.

2. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dionem podle nároku 1 v krystalické formě.

3. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu: 15,6, 16,5, 18,7, 20,4, 22,2, 24,3 ⁰ 2Θ.

4. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována teplotou tání v teplotním intervalu 154 až 160 °C.

5. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem při 156,5 až 157,5 °C.

6. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována pásy v infračerveném spektru s Fourierovou transformací FT-IR v KBr: 1751, 1707, 1617, 1509, 1248 cm^-1.

7. Sůl podle nároku 2, přičemž tato sůl je charakterizována signály v ¹³C CP-MAS NMR: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6 ppm.

8. Sůl podle nároků 1 až 7, přičemž tato sůl je rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové.

9. Sůl podle nároku 8, přičemž tato sůl je charakterizována tím, že se 1 g soli vzorce ΠΙ rozpustí v 35 až 40 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové za dobu 1 až 10minut.

10. Způsob přípravy soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, vyznačující se tí m , že se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, přičemž reakce se provádí v roztoku v organickém rozpouštědle nebo jeho směsi s vodou za vzniku sloučeniny vzorce ΠΙ.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědlo použije alkoholů, esterů karboxylových kyselin, etherů, ketonů, acetonitrilu, jejich libovolných směsí a směsí s vodou v libovolných poměrech.

12. Způsob podle nároku 10, kteiý se vyznačuje tím, že je jako rozpouštědlo s výhodou použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech.

13. Krystalická sůl vyrobitelná podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, přičemž tato sůl se vyskytuje v krystalech o velikosti 1 až 80 μιη, přičemž více než 95 % částic má maximální rozměr menší než 50 pm.

14. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a 13 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.

15. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a 13, pro přípravu léčiva s antihyperglykemickým účinkem.