CZ20032015A3 - Nová sůl thiazolidindionu a její polymorfy jako antidiabetická činidla a metoda jejich získávání - Google Patents

Nová sůl thiazolidindionu a její polymorfy jako antidiabetická činidla a metoda jejich získávání Download PDF

Info

Publication number
CZ20032015A3
CZ20032015A3 CZ20032015A CZ20032015A CZ20032015A3 CZ 20032015 A3 CZ20032015 A3 CZ 20032015A3 CZ 20032015 A CZ20032015 A CZ 20032015A CZ 20032015 A CZ20032015 A CZ 20032015A CZ 20032015 A3 CZ20032015 A3 CZ 20032015A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
solution
polymorph
dione
preparing
Prior art date
Application number
CZ20032015A
Other languages
English (en)
Inventor
Castillo Nieto Juan Carlos Del
Olondriz Francisco Marquillas
Ramon Amat Elisabet De
Original Assignee
Laboratorios Vita, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Vita, S. A. filed Critical Laboratorios Vita, S. A.
Publication of CZ20032015A3 publication Critical patent/CZ20032015A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové sole thiazolidindionu a jejích polymorfů, které mají vysokou hypoglykemickou aktivitu a které jsou proto potencionálně využitelné k léčbě a (nebo) profylaxi diabetů a (nebo) jiných modifikací nebo komplikací vztahujících se k diabetů, jako je hyperglykemie nebo hyperlipidemie.
Vynález se také týká metody výroby zmiňované nové sole thiazolidindionu, společně s jejími polymorfy.
Dosavadní stav techniky
Španělská patentová přihláška č. 9902533 zahrnuje sloučeniny thiazolidindionu, které vykazují vysokou hypoglykemickou aktivitu a které jsou proto potencionálně využitelné k léčbě a (nebo) profylaxi diabetů a (nebo) jiných modifikací nebo komplikací vztahujících se k diabetů, jako je hyperglykemie nebo hyperlipidemie.
Významnou z těchto sloučenin je 5-(4-{2-[(6methoxypyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin-2,4-dion (dále označovaná jako Sloučenina I), popisovaná v patentové přihlášce ve formě volné báze. Sloučenina I ve formě volné báze projevuje problémy se • · • · · · thiazolidindionů vodném systému stabilitou a rozpustností, což nedovoluje jí přečistit a vhodně upravit. Literatura popisuje zlepšení stability podobné struktury jako Sloučenina I ve a v pevné formě prostřednictvím tvorby odpovídajících solí kyselin, především kyseliny maleinové.
Sloučenina I však nemůže tvořit sole s kyselinami, jako jsou kyselina vinná nebo citrónová, a její odpovídající sole s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou nemají požadovanou rozpustnost ve vodě, a zmiňované roztoky nejsou ani dostatečně stabilní.
Autoři tohoto vynálezu překvapivě objevili novou sůl Sloučeniny I, která je silně rozpustná ve vodě (více než 1 mg/ml) a je dobře stabilní. Výhodou je, že sůl, která je předmětem tohoto vynálezu, je možné přečistit bez problémů s hygroskopicitou nebo tvorbou solvátů, což jsou velmi výhodné vlastnosti pro průmyslovou výrobu a využití této látky. Nová sůl ukazuje také lepší orální absorpční profil než volná báze.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sodná sůl 5-(4-{2-[(6-methoxypyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin2,4-dion (dále se označuje jako Sodná sůl).
Předmětem tohoto vynálezu jsou také polymorfické formy Sodné sole, které se uvádějí níže:
a) Polymorfická forma Sodné sole (dále se označuje jako Polymorf I) se charakterizuje RTG difrakcí s využitím (text.doc)
Cu Κα záření, (difraktogram na obr. 4) . Pozice některých významných píků tohoto difraktogramu ukazuje tabulka 1.
Polymorf I poskytuje IČ spektrum s charakteristickými pásy při 3009, 2990, 2915 a 2904 nm, a slabší intenzitou při 1427, 1226, 1026, 553 nm (viz obr. 1).
Tabulka 1
úhel 2Θ [°] ď[A] Hkl indexy
3.16 ±0.10 28.0± 0.1 00 1
6.31 ± 0.05 14.01 ±0.05 002
9.47 ± 0.05 9.33 ±0.05 003
15.78 ±0.05 5.61 ±0.05 1 1 0
18.19 ±0.05 4.87 ± 0.05 0 1 4
19.39 ±0.05 4.57 ± 0.05 2 0-3
20.68 ± 0.05 4.29 ± 0.05 1 1 4
22.47 ± 0.05 3.96 ± 0.05 2 1 1
29.92 ± 0.05 2.98 ± 0.05 2 0-8
b) Polymorfická forma Sodné sole (dále se označuje jako Polymorf II) se charakterizuje RTG difrakcí s využitím Cu Κα záření, (difraktogram na obr. 5) . Pozice některých významných píků tohoto difraktogramu ukazuje tabulka 2.
c) Polymorfická forma Sodné sole (dále se označuje jako Polymorf III) se charakterizuje RTG difrakcí s využitím Cu Κα záření, (difraktogram na obr. 6) . Pozice některých významných píků tohoto difraktogramu ukazuje tabulka 3.
(text.doc)
Tabulka 2
úhel 20 [°] d[A]
2.96 ±0.10 29.9 ±0.10
5.92 ± 0.05 14.93 ±0.05
8.87 ± 0.05 9.97 ± 0.05
13.58 ±0.05 6.52 ± 0.05
15.95 ±0.05 5.55 ± 0.05
16.41 ±0.05 5.40 ± 0.05
21.55 ±0.05 4.12 ±0.05
26.13 ±0.05 3.41 ± 0.05
Tabulka 3
úhel 20 [°] d[A]
3.14 ±0.10 28.1 ±0.10
6.25 ± 0.05 14.13 ±0.05
9.40 ± 0.05 9.41 ± 0.05
14.43 ±0.05 6.13 ±0.05
15.79 ±0.05 5.61 ± 0.05
16.52 ±0.05 5.36 ± 0.05
18.05 ±0.05 4.91 ± 0.05
IČ spektra Polymorfů II (viz obr. 2) a III (viz obr. 3) jasně ukazují rozdíly mezí intenzitami pásů mezi 1200 - 1185 nm a mezi 570 - 550 nm (viz obr. 10 a 11) . Přestože lze rozeznat malé rozdíly ve spektrech, IČ metoda není dost přesná pro vzájemné rozlišení Polymorfů II a III, i když umožňuje rozlišit tyto dva polymorfy od Polymorfů I.
(text.doc) • · • · • ·
Polymorf I je monoklinický. Organický anion má centrum chirality a v Polymorfu I se vyskytují oba enantiomery. Sodný kation je obklopen čtyřmi atomy kyslíku, dvěma atomy dusíku a jedním atomem síry patřícími 1,3-thiazolidin-2,4dionovému zbytku pěti aniontů. Se dvěma z nich tvoří čtyřčlenné cheláty přes dusík a jeden kyslík mnohostěnem sodíku je silně deformovaná Ionty se v krystalu ukládají s rovinou (001). Středy vrstev tvoří sodné kationty obklopené 1,3-thiazolidin-2,4-dionovými zbytky. Aniontová zakončení se odpuzují ke stranám centrální části, (viz obr. 8) .
Koordinačním pentagonální ve vrstvách bipyramida. paralelních
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy Sodné sole. Sodná sůl se připraví reakcí 5-(4-{2-[(6-methoxypyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin2,4-dionu se zdrojem sodného iontu (Na+) bazického charakteru, jako je hydroxid sodný, alkoxid sodný, hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy
Polymorfu I. krystalizací.
Polymorf I se připraví srážením nebo
Způsob přípravy Polymorfu I podle předkládaného vynálezu tedy zahrnuje:
a) přípravu roztoku Sodné sole v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel při refluxu a ochlazení na laboratorní teplotu, nebo
b) přípravu nasyceného roztoku Sodné sole při laboratorní teplotě v methyl nebo ethylalkoholu a ochlazení na teplotu nižší než je laboratorní teplota, nebo (text.doc)
c) přípravu roztoku Sodné sole ve vodě nebo methylalkoholu a jeho převedení do nerozpustitelného roztoku, nebo
d) reakci roztoku 5-(4-{2-[(5-methoxy-pyrimidin-4yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin-2,4-dionu v propanolu se zdrojem sodného iontu bazického charakteru, především hydroxidem sodným při refluxní teplotě a ochlazení na teplotu nižší než je laboratorní teplota a pak izolaci polymorfické formy z rozpouštědla.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy Polymorfu II. Polymorf II se připraví odpařováním. Způsob přípravy Polymorfu II podle předkládaného vynálezu tedy zahrnuj e:
a) přípravu v alkoholu a roztoku Sodné sole ve vodě nebo eliminaci rozpouštědla odpařováním za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě, nebo b) přípravu roztoku Sodné sole v alkoholu a eliminaci rozpouštědla odpařováním za sníženého tlaku v teplotním rozmezí 30 - 80 °C.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy Polymorfu III. Polymorf III se připraví odpařováním vodného roztoku. Způsob přípravy Polymorfu III podle předkládaného vynálezu tedy zahrnuje přípravu roztoku Sodné sole ve vodě a eliminaci rozpouštědla zasníženého tlaku a při teplotě 40 80 °C.
Sloučenina (I) se připravuje způsobem popsaným ve španělské patentové přihlášce č. 9902533, na kterou se tento vynález dále odkazuje.
(text.doc) • · ··· ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu prokazují hyperglykemickou a hyperlipidickou aktivitu.
Vynález tedy uvádí Sodnou sůl a její polymorfické formy nazývané Polymorf I, II a III pro jejich využití jako terapeuticky aktivních látek, především pro využití při léčbě a (nebo) profylaxi hyperglykemie a (nebo) hyperlipidemie a (nebo) pro využití při léčbě komplikací souvisejících s rezistencí vůči inzulínu, jako je hypertenze, hyperurikemie nebo jiné kardiovaskulární, metabolické a endokrinologické poruchy.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, se mohou využít samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více antidiabetickými činidly, jako jsou sulfonylureázy, biguanidiny, inhibitory a-glukosidázy, β-agonisté nebo inzulín.
Takže jinak řečeno, tento vynález přináší Sodnou sůl a její polymorfické formy nazývané Polymorf I, II a III, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více antidiabetickými činidly pro výrobu léčiv pro léčbu a (nebo) profylaxi hyperglykemie a (nebo) hyperlipidemie a (nebo) pro léčbu komplikací souvisejících s rezistencí vůči inzulínu, jako je hypertenze, hyperurikemie nebo jiné kardiovaskulární, metabolické a endokrinologické poruchy.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, se podávají tak, jak jsou, ale především jako farmaceutická složení obsahující alespoň jeden farmaceuticky vhodný základ.
(text.doc) ·· ···· • · · · · 4 e · ·· ·· • · * * • · · · · • · · 4 9 ··· ·· ··· ··· vynález přináší Sodnou sůl a její II a III, a vhodné — ó
V souladu s tím předkládaný farmaceutické složení, které obsahuje polymorfické formy nazývané Polymorf I, množství alespoň jednoho terapeuticky aktivního základu.
Složení uváděná v tomto vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv přijatelným způsobem, ale především orálně nebo parenterálně.
Složení pro parenterální nebo lokální aplikaci mohou být injekční roztoky, infúze, čípky nebo transdermické systémy. Farmaceutická složení pro orální aplikaci mohou být tuhá, jako tablety nebo kapsle připravované konvenčním způsobem s farmaceuticky vhodným základem, nebo kapalná, jako vodné nebo olejové roztoky, sirupy, tinktury, emulze nebo suspenze připravované konvenčním způsobem s farmaceuticky vhodnou přísadou.
Tablety a kapsle jsou preferované formy aplikace.
Na základě konvenčních farmaceutických metod základ může obsahovat rozpouštědla, rozmělňovače, zvlhčující látky, lubrikanty, barviva, vůně a jiné konvenční adjuvans. Typické základy obsahují například mikrokrystalickou celulózu, škrob, polyvinyl pyrrolidon, stearat horečnatý nebo lauryl sulfát sodný.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude blíže vysvětlen prostřednictvím konkrétních příkladů provedení znázorněných na výkresech, na kterých představuje:
(text.doc)
4··· •4 4 ♦ 44
4 4
4 4 4
44
Obr. 1 ukazuje IČ spektrum Polymorfu I. Osa y znázorňuje procenta transmitance a osa x frekvenci v cm'1.
Obr. 2 ukazuje IG spektrum Polymorfu II.
Obr. 3 ukazuje IČ spektrum Polymorfu III.
Obr. 4 ukazuje RTG difraktogram Polymorfu I. Osa y znázorňuje intenzitu a osa x úhel 2Θ.
Obr. 5 ukazuje RTG difraktogram PolymorfuII.
Obr. 6 ukazuje RTG difraktogram Polymorfu III.
Obr. 7 ukazuje tři RTG difraktogramy Polymorfů I, II a III pro snazší porovnání, přičemž P I označuje Polymorf I, P II Polymorf II a P III Polymorf
III.
Obr. 8 ukazuje obsah elementární buňky Polymorfu I.
Obr. 9 ukazuje rozšíření IČ spektra Polymorfu I v oblasti mezi 2700 a 3150 cm'1.
Obr. 10 ukazuje rozšíření IČ spektra Polymorfu II v oblasti mezi 2700 a 3150 cm'1.
Obr. 11 ukazuje rozšíření IČ spektra Polymorfu III v oblasti mezi 2700 a 3150 cm1.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady přinášejí nenásilné vysvětlení předkládaného vynálezu.
PŘÍKLADY SYNTÉZY
Příklad 1:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (text.doc)
0 0 0 00 0·
Κ suspenzi 12.0 g 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl) thiazolidin-2,4-dionu v 60 ml 95% ethanolu se přidává po kapkách roztok 1.4 g NaOH ve směsi 6.0 ml 95% ethanolu a 3.6 ml vody. Když je přidán celý roztok, směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě.
Směs se ochladí na 0 - 5 °C, míchá se hodinu a pak se zfiltruje. Pevný podíl se vysuší v sušárně při 40 °C. Získá se 11.5 g produktu. Výtěžek: 90.8 %.
Většina získaného produktu odpovídá Polymorfu I.
1H-NMR spektrum (200 MHz , D2O, δ ppm, TMS) : 8.0 (s, 1H,
pyrimidin)/7.0 (d, 2H, benzenové jádro)/6 .65 (d, 2H,
benzenové jádro)/5.6 (s, 1H, pyrimidin)/4.4 (d : x d, 1H,
thiazolidindion)/4.0 (sc, 2H, CH2O)/3.7 (sc, 2H, NCH2) /3.7
(s, 3H, OCH3)/3.2 (d ί X d, 1H, CH2 můstek)/2.85 (s, 3H,
NCH3)/2.8 (d x d, 1H, CH2 můstek).
Příklad 2:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf I)
11.5 g produktu získaného v příkladu 1 se rozmíchá ve 46 ml isopropylalkoholu na suspenzi. Směs se míchá a zahřívá se pod ref luxem. Pak se po kapkách přidává voda až do rozpuštění suspenze (12 ml). Zahřívání se přeruší a směs se míchá po dobu pěti hodin. Ochladí se na 0 - 5 °C, dále se míchá 1 hodinu a zfiltruje se. Pevný podíl se vysuší v sušárně při 40 °C. Získá se 9.7 g produktu. Výtěžek po (text.doc) • · · • · 1 • · · 4 ·· ·· rekrystalizaci: 84.3 %.
Bod tání: rozklad při přibližné 240 °C.
IČ spektrum (KBr) (Polymorf I): 3000-3050 (t CH ar.)/29003000 (t CH al.)/1670, 1600 (t C=N)/1560 (t C=0)/1540, 1510 (t C=C ar.)/1230 (t C-O).
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu I.
Příklad 3;
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf I)
0,1 g produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 3 ml vody. Roztok se převede najednou, za stálého míchání při laboratorní teplotě do 30 ml acetonu.
Produkt se nechá stát, pak se zfiltruje a sraženina se vysuší. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu I.
Příklady 4-8:
Sodná aůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf I)
0,1 - 0,3 g produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 10 ml ethanolu. Roztok se převede najednou, za stálého míchání při laboratorní teplotě do 100 ml níže uvedených rozpouštědel:
(text.doc)
Příklad Rozpouštědlo
4 tetrahydrofuran
5 aceton
6 ethylacetat
7 chloroform
8 toluen
Produkt se nechá stát, pak se zfiltruje a sraženina se vysuší. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: ve všech případech se získá difraktogram Polymorfu I.
Příklady 9-19:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf I)
Produkt získaný v příkladu 1 se rozpustí v rozpouštědle pod ref luxem. Výsledný roztok, se nechá pomalu zchladnout za stálého míchání při laboratorní teplotě. Vytvoří se pevná látka, která se zfiltruje a vysuší. Získá se látka uvedená v názvu. Následující tabulka ukazuje množství použitého produktu z příkladu 1, a také použité rozpouštědlo, případně směs rozpouštědel a jejich objem.
(text.doc)
• 4444 • 4 • »4 44
4 4 •
• 4 4
4 4 4 •
44 4 4 444 44
·« ····
Příklad MnOŽStVÍ (příklad 1) (g) Rozpouštědlo ^rozpouštědla (ml)
9 0,52 methanol 20
10 0,48 ethanol 124
11 0,32 isopropylalkohol 232
12 0,41 voda:aceton 1,2:10
13 1,51 voda:isopropylalk. 3,5:20
14 0,40 methanokaceton 15:20
15 0,50 methanokethylacetat 20:20
16 0,16 ethanol :aceton 15:15
17 0,17 ethanokethylacetat 37:37
18 0,21 ethanokTHF 31:31
19 0,40 ethanoktoluen 73:20
RTG spektrum: ve všech případech se získá difraktogram Polymorfu I.
Příklad 20:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf I)
Připraví se nasycený roztok produktu získaného v příkladu 1 v ethanolu.
Roztok se nechá vychladnout na 2 °C.
Po 48 hodinách se krystalický produkt zfiltruje a vysuší. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu I.
(text.doc)
-- 14
Příklad 21:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2f4-dionu (Polymorf I)
Připraví se nasycený roztok produktu získaného v příkladu 1 v methanolu.
Roztok se nechá vychladnout na 2 °C.
Po 48 hodinách se krystalický produkt zfiltruje a vysuší. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu I.
Příklad 22:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl) thiazolidin.-2,4-dionu (Polymorf I)
Připraví se nasycený roztok produktu získaného v příkladu 1 v ethanolu.
Roztok se nechá vychladnout na -3 °C.
Po 48 hodinách se krystalický produkt zfiltruje a vysuší. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu I.
(text.doc) • 4 · ·
4 · · · ·
Příklad 23:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyriirtidin-4-yl) amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf I)
Z 12 g 5 -(4 -(2 -(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu se připraví suspenze v 48 ml isopropanolu. Směs se míchá a zahřívá v refluxu. Pak se po kapkách přidá roztok 1,3 6 g NaOH ve 12 ml vody. Když směs dokape, přidají se po kapkách ještě 2 ml vody. Suspenze pak přejde v roztok a ukončí se zahřívání. Směs se míchá až do dosažení laboratorní teploty a během této doby opět přejde v suspenzi. Suspenze se pak se ochladí na 0 - 5 °C, míchá se 1 hodinu a pak se zfiltruje. Pevný podíl se suší v sušárně při 40 °C. Získá se 9,9 g produktu.
Výtěžek: 78,1 %.
Bod tání: rozklad přibližně při 240 °C.
IČ spektrum (KBr) (Polymorf I): 3000-3050 (t CH ar.)/
2900-3000 (t CH al. ) / 1670, 1600 (t C=N) / 1560 (t C=O) /
1540, 1510 (t C=C ar.)/ 1230 (t C-O).
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfů I.
Příklad 24:
Sodná sůl 5-(4-(2 -(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf II)
0,15 g produktu získaného v přikladu 1 se rozpustí v 5 ml vody.
Rozpouštědlo se odpaří při laboratorní teplotě v krystalizačních kapslích. Získá se látka uvedená (text.doc) • · · · · · v názvu.
IC spektrum (KBr): odpovídá obr. 2.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu II.
Příklad 25:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-xnethoxy-pyrimidin-4-yl) amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf II)
0,15 g produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí ve 20 ml methanolu.
Rozpouštědlo se odpaří při laboratorní teplotě v krystalizačních kapslích. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu II.
Příklad 26:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf II)
0,15 g produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí ve 180 ml ethanolu.
Rozpouštědlo se odpaří při laboratorní teplotě v krystalizačních kapslích. Získá se látka uvedená v názvu.
(text.doc)
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu II.
Příklad 27:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf II)
0,5 g produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 50 ml methanolu.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, při teplotě lázně udržované na 50 °C. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu II.
Příklad 28:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf II)
0,5 g produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 500 ml ethanolu.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, při teplotě lázně udržované na 50 °C. Získá se látka uvedená v názvu.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu II.
(text.doc) • · · · • · ·
Příklad 29:
Sodná sůl 5-(4-(2-(6-methoxy-pyrim.idin-4-yl) amino) ethoxy) benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (Polymorf III)
0,5 g produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 0,5 ml vody
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, při teplotě lázně udržované na 70 °C. Získá se látka uvedená v názvu.
IC spektrum (KBr): odpovídá obr. 3.
RTG spektrum: souhlasí s difraktogramem Polymorfu III.
(text.doc) • •4 ·· 444 444 ·· 44 pv X003-XW1

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sodná sůl 5-(4-{2-[ (6-methoxy-pyrimydin-4-yl)-methylamino] -ethoxy}-benzyl)-thiazolidin-2,4-dionu vyznačující se tím, že je sodnou solí 5-(4-{2-[(6-methoxy-pyrimydin4-yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin-2,4 dionu.
  2. 2 . Polymorfická forma sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že její RTG difraktogram ukazuje obr. 4.
  3. 3. Polymorfická forma sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že její RTG difraktogram ukazuje obr. 5.
  4. 4. Polymorfická forma sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že její RTG difraktogram ukazuje obr. 6.
  5. 5. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 5-(4-{2-[(6-methoxy-pyrimydin-4yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin-2,4-dionu se zdrojem sodného iontu (Na+) bazickéhocharakteru.
  6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že zmíněným zdrojem sodného iontu je hydroxid sodný, alkoxid sodný nebo hydrid sodný.
  7. 7. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 2 vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) přípravu roztoku sloučeniny podle nároku 1 v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel pod refluxem a ochlazení na laboratorní teplotu, nebo
    b) přípravu nasyceného roztoku sloučeniny podle nároku 1 v methyl nebo ethylalkoholu při laboratorní teplotě a ochlazení na teplotu nižší, než je laboratorní teplota, • · · • · ·· nebo
    c) přípravu roztoku sloučeniny podle nároku 1 ve vodě nebo methylalkoholu a jeho přelití do inertního roztoku, nebo
    d) reakci pod refluxem 5-(4-{2-[(6-methoxy-pyrimydin4-yl)-methyl-amino]-ethoxy}-benzyl)-thiazolidin2,4-dionu v isopropanolu se zdrojem sodného iontu bazického charakteru, především hydroxidem sodným, a ochlazení pomalu na teplotu nižší než je laboratorní teplota, a pak získání polymorfické formy z rozpouštědla.
  8. 8. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 3 vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) přípravu roztoku sloučeniny podle nároku 1 ve vodě nebo v alkoholu a eliminaci rozpouštědla odpařením za atmosférického tlaku a při laboratorní teplotě, nebo
    b) přípravu roztoku sloučeniny podle nároku 1 v alkoholu a eliminaci rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a při teplotě v rozmezí 30-80 °C.
  9. 9. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 4 vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu roztoku sloučeniny podle nároku 1 ve vodě a eliminaci rozpouštědla za sníženého tlaku a při teplotě v rozmezí 40-80 °C.
  10. 10. Farmaceutické složení obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že je v terapeuticky aktivním množství a vhodném množství alespoň jednoho masřového základu.
    16 (text.doc)
  11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že se využívá jako antihyrperglykemická látka a (nebo) antihyperlipidemická látka a (nebo) inzulínový senzibilátor.
  12. 12. Způsob využití sloučeniny definované v kterémkoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že samotná nebo v kombinaci s jedním nebo více antidiabetickými činidly jako jsou sulfonylureázy, bihuanidy, inhibitory alfa glukosidázy, beta agonisté nebo inzulín se používá k výrobě léků pro léčbu a (nebo) profylaxi hyperglykemie a (nebo) hyperlipidemie a (nebo) pro léčbu obtíží souvisejících s rezistencí vůči inzulínu, jako je hypertenze, hyperurikémie nebo jiné kardiovaskulární, metabilické a endokrinologické poruchy.
CZ20032015A 2001-01-31 2002-01-21 Nová sůl thiazolidindionu a její polymorfy jako antidiabetická činidla a metoda jejich získávání CZ20032015A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200100273A ES2174748B1 (es) 2001-01-31 2001-01-31 Nueva sal de tiazolidindiona y sus polimorfos como agentes antidiabeticos y procedimiento para la obtencion de los mismos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032015A3 true CZ20032015A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=8496644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032015A CZ20032015A3 (cs) 2001-01-31 2002-01-21 Nová sůl thiazolidindionu a její polymorfy jako antidiabetická činidla a metoda jejich získávání

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20040106632A1 (cs)
EP (1) EP1355908A1 (cs)
JP (1) JP2004529870A (cs)
KR (1) KR20030078893A (cs)
CN (1) CN1694881A (cs)
AP (1) AP1281A (cs)
AR (1) AR042584A1 (cs)
BG (1) BG108047A (cs)
BR (1) BR0206850A (cs)
CA (1) CA2436556A1 (cs)
CZ (1) CZ20032015A3 (cs)
EA (1) EA200300842A1 (cs)
EE (1) EE200300356A (cs)
ES (1) ES2174748B1 (cs)
HU (1) HUP0302871A2 (cs)
IL (1) IL157028A0 (cs)
IS (1) IS6896A (cs)
MA (1) MA26988A1 (cs)
MX (1) MXPA03006722A (cs)
NO (1) NO20033375L (cs)
NZ (1) NZ527677A (cs)
PE (1) PE20020969A1 (cs)
PL (1) PL362527A1 (cs)
SK (1) SK9552003A3 (cs)
WO (1) WO2002060899A1 (cs)
YU (1) YU60303A (cs)
ZA (1) ZA200305873B (cs)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
CN1183130C (zh) * 1999-09-24 2005-01-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑烷类衍生物及其医药用途
ES2156574B1 (es) * 1999-11-18 2002-02-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos

Also Published As

Publication number Publication date
AP1281A (en) 2004-05-25
ZA200305873B (en) 2004-07-30
YU60303A (sh) 2006-05-25
BG108047A (bg) 2004-08-31
BR0206850A (pt) 2004-01-13
EA200300842A1 (ru) 2004-04-29
ES2174748B1 (es) 2003-09-16
NZ527677A (en) 2005-01-28
WO2002060899A1 (en) 2002-08-08
MA26988A1 (fr) 2004-12-20
NO20033375L (no) 2003-08-22
US20040106632A1 (en) 2004-06-03
EP1355908A1 (en) 2003-10-29
MXPA03006722A (es) 2004-10-15
ES2174748A1 (es) 2002-11-01
AP2003002832A0 (en) 2003-09-30
CN1694881A (zh) 2005-11-09
NO20033375D0 (no) 2003-07-28
IL157028A0 (en) 2004-02-08
PE20020969A1 (es) 2002-12-04
EE200300356A (et) 2003-10-15
PL362527A1 (en) 2004-11-02
IS6896A (is) 2003-07-28
JP2004529870A (ja) 2004-09-30
KR20030078893A (ko) 2003-10-08
HUP0302871A2 (hu) 2003-12-29
AR042584A1 (es) 2005-06-29
SK9552003A3 (en) 2004-05-04
CA2436556A1 (en) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009265362B2 (en) Chemical compounds 251
EP0193256B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
EP2573086A1 (en) N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate
CA2195559A1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US20100048891A1 (en) Metasubstituted thiazolidinones, their manufacture and use as a drug
US20210198250A1 (en) Succinate and fumarate acid addition salts of piperazine derivatives
EP2354137A1 (en) Urea derivatives, methods for their manufacture, and uses thereof
WO2009102226A1 (en) Malonic acid salt of 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]- 2,4-thiazolidinedione
EP1844027A1 (de) Thiazolidinone als inhibitoren der polo like kinase (plk) als arzneimittel
BG65485B1 (bg) Тиазолидиндионово производно, метод за получаването му, фармацевтичен състав и използването му в медицината
CZ20032015A3 (cs) Nová sůl thiazolidindionu a její polymorfy jako antidiabetická činidla a metoda jejich získávání
KR20010080444A (ko) 3-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-ｎ-(펜틸술포닐)-3ｈ-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드의 결정형
EP2021339B1 (en) Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate
AU2002226609A1 (en) New salt of thiazolidinedione and its polymorphs as antidiabetic agents and method for obtaining them
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
OA12492A (en) New salt of thiazolidinedione and its polymorphs as antidiabetic agents and method for obtaining them.
CZ2003849A3 (cs) Derivát thiazolidindionu a jeho použití jako antidiabetika
CZ2004844A3 (cs) Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití
DE102004061503A1 (de) Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CZ302181B6 (cs) Sodná sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a farmaceutický prostredek s jejím obsahem