SK9552003A3

SK9552003A3 - New salt of thiazolidinedione and its polymorphs as antidiabetic agents and method for obtaining them

Info

Publication number: SK9552003A3
Application number: SK955-2003A
Authority: SK
Inventors: Castillo Nieto Juan Carlos Del; Olondriz Francisco Marquillas; Ramon Amat Elisabet De
Original assignee: Vita Lab
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2004-05-04
Also published as: AP1281A; ZA200305873B; YU60303A; BG108047A; BR0206850A; EA200300842A1; ES2174748B1; NZ527677A; WO2002060899A1; MA26988A1; NO20033375L; CZ20032015A3; US20040106632A1; EP1355908A1; MXPA03006722A; ES2174748A1; AP2003002832A0; CN1694881A; NO20033375D0; IL157028A0

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka novej soli tiazolidíndiónu a jej polymorfov, ktoré majú vysokú hypoglykemickú aktivitu a ktoré sú preto potencionálne využiteľné na liečbu a (alebo) profylaxiu diabetu a (alebo) iných modifikácií alebo komplikácií vzťahujúcich sa k diabetu, ako je hyperglykémia alebo hyperlipidémia.

Vynález sa tiež týka metódy výroby zmieňovanej novej soli tiazolidíndiónu, spoločne s jej polymorfami.

Doterajší stav techniky

Španielska patentová prihláška č. 9902533 zahŕňa zlúčeniny tiazolidíndiónu, ktoré vykazujú vysokú hypoglykemickú aktivitu a ktoré sú preto potencionálne využiteľné na liečbu a (alebo) profylaxiu diabetu a (alebo) iných modifikácií alebo komplikácií vzťahujúcich sa k diabetu, ako je hyperglykémia alebo hyperlipidémia.

Významnou z týchto zlúčenín je 5-(4-{2-[(6metoxypyrimidin-4-yl) -metyl-amíno] -etoxy}-benzyl) -tiazolidín-

2,4-dión (ďalej označovaná ako Zlúčenina I), opisovaná v patentovej prihláške vo forme voľnej bázy. Zlúčenina I vo forme voľnej bázy prejavuje problémy so stabilitou a rozpustnosťou, čo nedovoľuje ju prečistiť a vhodne upraviť. Literatúra opisuje zlepšenie stability tiazolidíndiónov podobnej štruktúry ako Zlúčenina I vo vodnom systéme a v pevnej forme prostredníctvom tvorby zodpovedajúcich solí kyselín, predovšetkým kyseliny maleínovej.

Zlúčenina I ale nemôže tvoriť soli s kyselinami, ako sú kyselina vínna alebo citrónová, a jej zodpovedajúce soli s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou nemajú požadovanú rozpustnosú vo vode, a zmieňované roztoky nie sú ani dostatočne stabilné.

Autori tohto vynálezu prekvapivo objavili novú soľ Zlúčeniny I, ktorá je silne rozpustná vo vode (viac ako 1 mg/ml) a je dobre stabilná. Výhodou je, že soľ, ktorá je predmetom tohto vynálezu, je možné prečistiť: bez problémov s hygroskopicitou alebo tvorbou solvátov, čo sú veľmi výhodné vlastnosti pre priemyselnú výrobu a využitie tejto látky. Nová soľ ukazuje tiež lepší orálny absorpčný profil ako voľná báza.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je sodná soľ 5-(4-{2-[(6-metoxypyrimidin-4-yl)-metyl-amino]-etoxy)-benzyl)-tiazolidín-2,4dión (ďalej sa označuje ako Sodná soľ).

Predmetom tohto vynálezu sú tiež polymorfické formy Sodnej soli, ktoré sa uvádzajú nižšie:

a) Polymorfická forma Sodnej soli (ďalej sa označuje ako Polymorf I) sa charakterizuje RTG difrakciou s využitím Cu Ka žiarenia, (difraktogram na obr. 4) . Pozície niektorých významných píkov tohto difraktogramu ukazuje tabuľka 1.

Polymorf I poskytuje IČ spektrum s charakteristickými pásmi pri 3009, 2990, 2915 a 2904 nm, a slabšou intenzitou pri 1427, 1226, 1026, 553 nm (pozri obr. 1).

Tabuľka 1

uhol 2Θ f°]	d[Ä]	Hkl indexy
3.16±0.10	28.0± 0.1	00 1
6.31 ±0.05	14.01 ±0.05	002
9.47 ± 0.05	9.33 ± 0.05	003
15.78 + 0.05	5.61 ±0.05	1 1 0
18.19 + 0.05	4.87 ± 0.05	0 1 4
19.39 ±0.05	4.57 ± 0.05	2 0-3
20.68 ± 0.05	4.29 ± 0.05	1 1 4
22.47 ± 0.05	3.96 ± 0.05	2 1 1
29.92 ± 0.05	2.98 ± 0.05	2 0-8

b) Polymorfická forma Sodnej soli (ďalej sa označuje ako Polymorf II) sa charakterizuje RTG difrakciou s využitím

Cu Ka žiarenia, (difraktogram na obr. 5) . Pozície niektorých________ významných píkov tohto difraktogramu ukazuje tabuľka 2.

c) Polymorfická forma Sodnej soli (ďalej sa označuje ako Polymorf III) sa charakterizuje RTG difrakciou s využitím Cu Ka žiarenia, (difraktogram na obr. 6) . Pozície niektorých významných píkov tohto difraktogramu ukazuje tabuľka 3.

Tabuľka 2

uhol 20 [°]	d[Ä]
2.96 ±0.10	29.9 ±0.10
5.92 ±0.05	14.93 ±0.05
8.87 ± 0.05	9.97 ±0.05
13.58 ±0.05	6.52 ± 0.05
15.95 ±0.05	5.55 ±0.05
16.41 ±0.05	5.40 ±0.05
21.55 ±0.05	4.12 ±0.05
26.13 ±0.05	3.41 ± 0.05

Tabuľka 3

uhol 20 [°]	d[A]
3.14 ±0.10	28.1 ±0.10
6.25 ±0.05	14.13 ±0.05
9.40 ± 0.05	9.41 ± 0.05
14.43 ±0.05	6.13 ±0.05
15.79 ±0.05	5.61 ± 0.05
16.52 ±0.05	5.36 ±0.05
18.05 ±0.05	4.91 ±0.05

IČ spektrá Polymorfov II (pozri obr. 2) a III (pozri obr.

3) jasne ukazujú rozdiely medzi intenzitami pásov medzi 1200 1185 nm a medzi 570 - 550 nm (pozri obr. 10 a 11). Aj keď je možné rozoznáte malé rozdiely v spektrách, IČ metóda nie je dosť, presná na vzájomné rozlíšenie Polymorfov II a III, aj keď umožňuje rozlíšiť tieto dva polymorfy od Polymorfu I.

I je monoklinický. Organický anión má centrum

Polymorfe I sa vyskytujú obidva enantioméry.

je obklopený štyrmi atómami kyslíka, atómom síry patriacimi zvyšku piatich aniónov. S cheláty cez dusík a sodíka

Polymorf chirality a v

Sodný katión atómami dusíka a jedným tiazolidín-2,4-diónovému dvoma

1,3dvoma z nich tvorí štvorčlenné mnohostenom

Koordinačným pentagonálna vrstvách paralelných s sodné katióny obklopené Aniónové zakončenia sa bipyramída.

rovinou (001)

Ióny sa je silne v kryštáli jeden kyslík, deformovaná ukladajú vo . Stredy vrstiev tvoria 1,3-tiazolidín-2,4-diónovými zvyškami. odpudzujú na boky centrálnej časti.

(pozri obr. 8) .

Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy Sodnej soli. Sodná soľ sa pripraví reakciou 5-(4-{2-[(6-metoxypyrimidin-4-yl)-metyl-amíno]-etoxy}-benzyl)-tiazolidín-2,4diónu so zdrojom sodného iónu (Na⁺) bázického charakteru, ako je hydroxid sodný, alkoxid sodný, hydrid sodný vo vhodnom rozpúšťadle.

Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy

Polymorfu I.

kryštalizáciou.

Polymorf I sa pripraví zrážaním alebo

Spôsob prípravy Polymorfu I podľa predkladaného vynálezu teda zahŕňa:

a) prípravu roztoku Sodnej soli v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel pri refluxe a ochladenie na laboratórnu teplotu, alebo

b) prípravu nasýteného roztoku Sodnej soli pri laboratórnej teplote v metyl alebo etylalkohole a ochladenie na teplotu nižšiu ako je laboratórna teplota, alebo

c) prípravu roztoku Sodnej soli vo vode alebo metylalkohole a jeho prevedenie do nerozpustiteľného roztoku, alebo

d) reakciu roztoku 5-(4-{2-[ (6-metoxypyrimidin-4-yl)metyl-amíno]-etoxy}-benzyl)-tiazolidín-2,4-diónu v propanole so zdrojom sodného iónu bázického charakteru, predovšetkým hydroxidom sodným pri refluxnej teplote a ochladenie na teplotu nižšiu ako je laboratórna teplota a potom izoláciu polymorfickej formy z rozpúšťadla.

Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy Polymorfu II. Polymorf II sa pripraví odparovaním. Spôsob prípravy Polymorfu II podľa predkladaného vynálezu teda zahŕňa:

a) prípravu roztoku Sodnej soli vo vode alebo v alkohole a elimináciu rozpúšťadla odparovaním za atmosférického tlaku pri laboratórnej teplote, alebo

b) prípravu roztoku Sodnej soli v alkohole a elimináciu rozpúšťadla odparovaním za zníženého tlaku v teplotnom rozmedzí 30 - 80 °C.

Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy Polymorfu III. Polymorf III sa pripraví odparovaním vodného roztoku. Spôsob prípravy Polymorfu III podľa predkladaného vynálezu teda zahŕňa prípravu roztoku Sodnej soli vo vode a elimináciu rozpúšťadla za zníženého tlaku a pri teplote 40 80 °C.

Zlúčenina (I) sa pripravuje spôsobom opísaným v španielskej patentovej prihláške č. 9902533, na ktorú sa tento vynález ďalej odkazuje.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu preukazujú hyperglykemickú a hyperlipidickú aktivitu.

Vynález teda uvádza Sodnú soľ a jej polymorfické formy nazývané Polymorf I, II a III na ich. využitie ako terapeuticky aktívne látky, predovšetkým na využitie pri liečbe a (alebo) profylaxiu hyperglykémie a (alebo) hyperlipidémie a (alebo) na využitie pri liečbe komplikácií súvisiacich s rezistenciou voči inzulínu, ako je hypertenzia, hyperurikémia alebo iné kardiovaskulárne, metabolické a endokrinologické poruchy.

Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, sa môžu využiť samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými antidiabetickými činidlami, ako sú sulfonylureázy, biguanidiny, inhibítory a-glukosidázy, β-agonisti alebo inzulín.

Takže inak povedané, tento vynález prináša Sodnú soľ a jej polymorfické formy nazývané Polymorf I, II a III, samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými antidiabetickými činidlami na výrobu liečiv na liečbu a (alebo) profylaxiu hyperglykémie a (alebo) hyperlipidémie a (alebo) na liečbu komplikácií súvisiacich s rezistenciou voči inzulínu, ako je hypertenzia, hyperurikémia alebo iné kardiovaskulárne, metabolické a endokrinologické poruchy.

Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, sa podávajú tak, ako sú, ale predovšetkým ako farmaceutické zloženia obsahujúce aspoň jeden farmaceutický vhodný základ.

V súlade s tým predkladaný vynález prináša farmaceutické zloženie, ktoré obsahuje Sodnú soľ a jej polymorfické formy nazývané Polymorf I, II a III, a vhodné množstvo aspoň jedného terapeuticky aktívneho základu.

Zloženia uvádzané v tomto vynáleze sa môžu podávať akýmkoľvek prijateľným spôsobom, ale predovšetkým orálne alebo parenterálne.

Zloženia na parenterálnu alebo lokálnu aplikáciu môžu byt injekčné roztoky, infúzie, čapíky alebo transdermické systémy. Farmaceutické zloženia na orálnu aplikáciu môžu byť tuhé, ako tablety alebo kapsule pripravované konvenčným spôsobom s farmaceutický vhodným základom, alebo kvapalné, ako vodné alebo olejové roztoky, sirupy, tinktúry, emulzie alebo suspenzie pripravované konvenčným spôsobom s farmaceutický vhodnou prísadou.

Tablety a kapsule sú preferované formy aplikácie.

Na základe konvenčných farmaceutických metód, základ môže obsahovať rozpúšťadlá, rozmeľovače, zvlhčujúce látky, lubrikanty, farbivá, vône a iné konvenčné adjuvans. Typické základy obsahujú napríklad mikrokryštálickú celulózu, škrob, polyvinyl pyrrolidón, stearát horečnatý alebo lauryl sulfát sodný.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález bude bližšie vysvetlený prostredníctvom konkrétnych príkladov uskutočnenia znázornených na výkresoch, na ktorých predstavuje:

Obr. 1 ukazuje IČ spektrum Polymorfu I. Os y znázorňuje percentá transmitancie a os x frekvenciu v cm¹.

Obr. 2 ukazuje IČ spektrum Polymorfu II.

Obr. 3 ukazuje IČ spektrum Polymorfu III.

Obr. 4 ukazuje RTG difraktogram Polymorfu I. Os y znázorňuje intenzitu a os x úhel 2Θ.

Obr. 5 ukazuje RTG difraktogram PolymorfuII.

Obr. 6 ukazuje RTG difraktogram Polymorfu III.

Obr. 7 ukazuje tri RTG difraktogramy Polymorfov I, II a

	III na lepšie porovnanie,	pričom	P I označuje
	Polymorf I, P II Polymorf II	a P III	Polymorf III.
Obr.	8 ukazuje obsah elementárnej	bunky Polymorfu I.
Obr.	9 ukazuje rozšírenie IČ	spektra	Polymorfu I
	v oblasti medzi 2700 a 3150	cm¹.
Obr.	10 ukazuje rozšírenie IČ	spektra	Polymorfu II
	v oblasti medzi 2700 a 3150	cm'¹.
Obr.	11 ukazuje rozšírenie IČ	spektra	Polymorfu III
	v oblasti medzi 2700 a 3150	cm'¹.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady prinášajú nenásilné vysvetlenie predkladaného vynálezu.

PRÍKLADY SYNTÉZY

Príklad 1:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl)amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu

Do suspenzie 12.0 g 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4yl)amino) etoxy) benzyl) tiazolidín-2,4-diónu v 60 ml 95% etanolu sa pridáva po kvapkách roztok 1.4 g NaOH v zmesi 6.0 ml 95% etanolu a 3.6 ml vody. Keď je pridaný celý roztok, zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote.

Zmes sa ochladí na 0 - 5 °C, mieša sa hodinu a potom sa sfiltruje. Pevný podiel sa vysuší v sušiarni pri 40 °C. Získa sa 11.5 g produktu. Výťažok: 90.8 %.

Väčšina získaného produktu zodpovedá Polymorfu I.

¹H-NMR spektrum (200 MHz, D₂O, δ ppm, TMS) : 8.0 (s, 1H, pyrimidín)/7.0 (d, 2H, benzénové jadro)/6.65 (d, 2H, benzénové jadro)/5.6 (s, 1H, pyrimidín)/4.4 (d x d, 1H, tiazolidindión)/4.0 (sc, 2H, CH₂O)/3.7 (sc, 2H, NCH₂)/3.7 (s, 3H, OCH₃)/3.2 (d x d, 1H, CH₂ most ík)/2.85 (s, 3H, NCH₃)/2.8 (d x d, 1H, CH₂ mostík) .

Príklad 2:

Sodná sol' 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl) amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf I)

11.5 g produktu získaného v príklade 1 sa rozmieša v 46 ml izopropylalkoholu na suspenzii. Zmes sa mieša a zahrieva sa pod ref luxom. Potom sa po kvapkách pridáva voda až do rozpustenia suspenzie (12 ml). Zahrievanie sa preruší a zmes sa mieša počas piatich hodín. Ochladí sa na 0 - 5 °C, ďalej sa mieša 1 hodinu a sfiltruje sa. Pevný podiel sa vysuší v sušiarni pri 40 °C. Získa sa 9.7 g produktu. Výťažok po rekryštalizácii: 84.3 %.

Bod tavenia: rozklad pri približne 240 °C.

IČ spektrum (KBr) (Polymorf I): 3000-3050 (t CH ar.)/2900-3000 (t CH al.)/1670, 1600 (t C=N)/1560 (t C=O)/1540, 1510 (t C=C ar. ) /1230 (t C-O) .

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu I.

Príklad 3:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl)amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf I)

0,1 g produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 3 ml vody. Roztok sa prevedie naraz, za stáleho miešania pri laboratórnej teplote do 30 ml acetónu. Produkt sa nechá stáť, potom sa sfiltruje a zrazenina sa vysuší. Získa sa látka uvedená v názve.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu I.

Príklady 4-8:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl)amino) benzyl)tiazolidin-2,4-diónu (Polymorf I) etoxy)

0,1 - 0,3 g produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 10 ml etanolu. Roztok sa prevedie naraz, za stáleho miešania pri laboratórnej teplote do 100 ml nižšie uvedených rozpúšťadiel:

Príklad	Rozpúšťadlo
4	tetrahydrofurán
5	acetón
6	etylacetát
7	chloroform
8	toluén

Produkt sa nechá stáť, potom sa sfiltruje a zrazenina sa vysuší. Získa sa látka uvedená v názve.

RTG spektrum: vo všetkých prípadoch sa získa difraktogram Polymorfu I.

Príklady 9-19:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl)amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diônu (Polymorf I)

Produkt získaný v príklade 1 sa rozpustí v rozpúšťadle pod refluxom. Výsledný roztok sa nechá pomaly schladnúť za stáleho miešania pri laboratórnej teplote. Vytvorí sa pevná látka, ktorá sa sfiltruje a vysuší. Získa sa látka uvedená v názve. Nasledujúca tabuľka ukazuje množstvo použitého produktu z príkladu 1, a tiež použité rozpúšťadlo, prípadne zmes rozpúšťadiel a ich objem.

Príklad	Množstvo (príklad 1) (g)	Rozpúšťadlo	V rozpúšťadla (ml)
Q	n 50		ΩΟ
--			Z. U
10	0,48	etanol	124
11	0,32	izopropylalkohol	232
12	0,41	vodaiacetón	1,2:10
13	1,51	voda:izopropylalk.	3,5:20
14	0,40	metanol:acetón	15:20
15	0,50	metanoketylacetát	20:20
16	0,16	etanokacetón	15:15
17	0,17	etanoketylacetát	37:37
18	0,21	etanokTHF	31:31
19	0,40	etanoktoluén	73:20

RTG spektrum: vo všetkých prípadoch sa získa difraktogram Polymorfu I.

Príklad 20:

Pripraví sa nasýtený roztok produktu získaného v príklade 1 v etanole.

Roztok sa nechá vychladnúť, na 2 °C.

Po 48 hodinách sa kryštalický produkt sfiltruje a vysuší.

Získa sa látka uvedená v názve.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu I.

Príklad 21:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidxn-4-yl) amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf I)

Pripraví sa nasýtený roztok produktu získaného v príklade 1 v metanole.

Roztok sa nechá vychladnúť na 2 °C.

Po 48 hodinách sa kryštalický produkt sfiltruje a vysuší.

Získa sa látka uvedená v názve.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu I.

Príklad 22:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin~4-yl)amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf I)

Pripraví sa nasýtený roztok produktu získaného v príklade 1 v etanole.

Roztok sa nechá vychladnúť na -3 °C.

Po 48 hodinách sa kryštalický produkt sfiltruje a vysuší. Získa sa látka uvedená v názve.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu I.

Príklad 23:

Z 12 g 5- (4- (2- (6-metoxy-pyrimidin-4-yl)amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu sa pripraví suspenzia v 48 ml izopropanolu. Zmes sa mieša a zahrieva v refluxe. Potom sa po kvapkách pridá roztok 1,3 6 g NaOH v 12 ml vody. Keď zmes dokvapká, pridajú sa po kvapkách ešte 2 ml vody. Suspenzia potom prejde v roztok a skončí sa zahrievanie. Zmes sa mieša až do dosiahnutia laboratórnej teploty a počas tejto doby opäť prejde v suspenziu. Suspenzia sa potom sa ochladí na 0 - 5 °C, mieša sa 1 hodinu a potom sa sfiltruje. Pevný podiel sa suší v sušiarni pri 40 °C. Získa sa 9,9 g produktu.

Výťažok: 78,1 %.

Bod tavenia: rozklad približne pri 240 °C.

IČ spektrum (KBr) (Polymorf I): 3000-3050 (t CH ar.)/ 29003000 (t CH al.)/ 1670, 1600 (t C=N)/ 1560 (t C=O)/ 1540, 1510 (t C=C ar.)/ 1230 (t C-O).

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu I.

Príklad 24:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl) amino) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf II) etoxy)

0,15 g produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 5 ml vody.

Rozpúšťadlo sa odparí pri laboratórnej teplote v kryštalizačných kapsuliach. Získa sa látka uvedená v názve.

IČ spektrum (KBr): zodpovedá obr. 2.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu II.

Príklad 25:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl) amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diônu (Polymorf II)

0,15 g produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 20 ml metanolu.

pri laboratórnej teplote

Získa sa látka uvedená v

Rozpúšťadlo sa odparí v kryštalizačných kapsuliach.

názve.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu II.

Príklad 26:

Sodná soľ 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4-yl)amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf II)

0,15 g produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí ve 180 ml etanolu.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu II.

Príklad 27:

0,5 g produktu získaného v príklade 1 sa rozpustí v 50 ml metanolu.

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, pri teplote kúpeľa udržovanej na 50 °C. Získa sa látka uvedená v názve.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu II.

Príklad 28:

Sodná soí 5-(4-(2-(6-metoxy-pyrimidin-4~yl) amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf II)

0,5 g produktu získaného v príklade 1 sa etanolu.

rozpustí v 500 ml

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, udržovanej na °C. Získa sa látka uvedená pri teplote kúpeľa v názve.

RTG spektrum:

súhlasí s difraktogramom Polymorfu II.

Príklad 29:

Sodná sol'

5- (4- (2- (6-metoxy-pyrimidin-4-yl) amino) etoxy) benzyl)tiazolidín-2,4-diónu (Polymorf III)

0,5 g produktu získaného v príklade 1 sa vody.

rozpustí v 0,5 ml

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, udržovanej na 70 °C. Získa sa látka uvedená pri teplote kúpeľa v názve.

IČ spektrum (KBr): zodpovedá obr. 3.

RTG spektrum: súhlasí s difraktogramom Polymorfu III.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sodná soľ 5-(4-{2 - [(6-metoxy-pyrimydin-4-yl)-metyl-amino]- etoxy)-benzyl)-tiazolidín-2,4-diónu vyznačujúca sa tým, že je sodnou soľou 5- (4-{2- [ (6-metoxy-pyrimydin-4-yl)-metylamino]-etoxy]-benzyl)-tiazolidín-2,4-diónu.
2. Polymorfická forma zlúčeniny podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že jej RTG difraktogram ukazuje obr. 4.
3. Polymorfická forma zlúčeniny podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že jej RTG difraktogram ukazuje obr. 5.
4. Polymorfická forma zlúčeniny podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že jej RTG difraktogram ukazuje obr. 6.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu 5-(4-{2-[(6-metoxy-pyrimydin-4-yl)metyl-amíno]-etoxy]-benzyl)-tiazolidín-2,4-diónu so zdrojom sodného iónu (Na⁺) bázického charakteru.
6. Spôsob podľa nároku 5 vyznačujúci sa tým, že zmieneným zdrojom sodného iónu je hydroxid sodný, alkoxid sodný alebo hydrid sodný.
7. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

a) prípravu roztoku zlúčeniny podľa nároku 1 v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel pod refluxom a ochladenie na laboratórnu teplotu, alebo

b) prípravu nasýteného roztoku zlúčeniny podľa nároku 1 v metyl alebo etylalkohole pri laboratórnej teplote a ochladenie na teplotu nižšiu, ako je laboratórna teplota, alebo

c) prípravu roztoku zlúčeniny podľa nároku 1 vo vode alebo metylalkohole a jeho preliatie do inertného roztoku, alebo

d) reakciu pod refluxom 5-(4-(2-[(6-metoxy-pyrimydin-4yl)-metyl-amíno]-etoxy}-benzyl)-tiazolidín-2,4-diónu v izopropanole so zdrojom sodného iónu bázického charakteru, predovšetkým hydroxidom sodným, a ochladenie pomaly na teplotu nižšiu ako je laboratórna teplota, a potom získanie polymorfickej formy z rozpúšťadla.
8. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

a) prípravu roztoku zlúčeniny podľa nároku 1 vo vode alebo v alkohole a elimináciu rozpúšťadla odparením za atmosférického tlaku a pri laboratórnej teplote, alebo

b) prípravu roztoku zlúčeniny podľa nároku 1 v alkohole a elimináciu rozpúšťadla odparením za zníženého tlaku a pri teplote v rozmedzí 30-80 °C.
9. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prípravu roztoku zlúčeniny podľa nároku 1 vo vode a elimináciu rozpúšťadla za zníženého tlaku a pri teplote v rozmedzí 40-80 °C.
10. Farmaceutické zloženie obsahujúce zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vyznačujúce sa tým, že je v terapeuticky aktívnom množstve a vhodnom množstve aspoň jedného maslového základu.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vyznačujúca sa tým, že sa využíva ako antihyrperglykemická látka a (alebo) antihyperlipidemická látka a (alebo) inzulínový senzibilátor.
12. Spôsob využitia zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 4 vyznačujúci sa tým, že samotná alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými antidiabetickými činidlami ako sú sulfonylureázy, bihuanidy, inhibítory alfa glukosidázy, beta agonisti alebo inzulín sa používa na výrobu liekov na liečbu a (alebo) profylaxiu hyperglykémie a (alebo) hyperlipidémie a (alebo) na liečbu obtiaží súvisiacich s rezistenciou voči inzulínu, ako je hypertenzia, hyperurikémia alebo iné kardiovaskulárne, metabilické a endokrinologické poruchy.