Die
Aufgabe der vorliegenden Verbindung besteht darin, gegenüber dem
Stand der Technik, verbesserte Verbindungen, insbesondere verbessert
in der Inhibition der Polo-like
Kinasen, bereitzustellen.
Es
wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
T
1,
T
2 und T
3 unabhängig voneinander
für -CH=
oder -N= stehen,
U für
-CR
4= oder -N= steht,
R
1 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes
C
1-C
3-Alkyl oder Cyclopropyl
steht,
R
2 für gegebenenfalls ein- oder
mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl
oder Halogen substituiertes C
1-C
3-Alkyl, C
3-C
4-Alkenyl,
C
3-C
4-Alkinyl oder
Cyclopropyl oder für
mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R
3 für
K, L oder M steht,
K für
mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
X substituiertes C
1-C
3-Alkyl
oder C
2-C
4-Alkenyl
steht,
X für
Halogen, Hydroxy oder für
die Gruppe -OR
6, -NR
10R
11 oder für
C
2-C
10-Heterocycloalkyl
steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich
oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO
2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann
und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten
sein können
und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder
verschieden mit Cyano, Halogen, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe
-(CO)-R
5, -NR
12R
13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C
1-C
3-Alkylthio substituiertem C
1-C
3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das
Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Halogen oder C
1-C
3-Alkoxy substituiert
sein kann,
L für
die Gruppe -O-R
7, -O-(CH
2)
n-(CO)-NH-R
8 oder
-O-(CH
2)
n-(CO)-O-R
8 steht,
M für die Gruppe -NH-R
9,
-NH-(CO)-O-R
9 oder -NR
12-(CO)-R
9 steht,
R
4 für Wasserstoff,
Cyano oder Halogen oder für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen
substituiertes Methyl steht,
R
5 für C
1-C
4-Alkyl, Phenyl
oder -NR
12R
13 steht,
R
6 für
-SO
2-R
14 steht,
R
7 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR
12R
13 oder C
2-C
10-Heterocycloalkyl substituiertes
C
1-C
3-Alkyl steht,
wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder
verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO
2-Gruppen
im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere
Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der Ring selbst gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Aryl oder
mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen substituiertem C
1-C
3-Alkyl
substituiert sein kann,
R
8 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl
oder Halogen substituiertes C
1-C
3-Alkyl, C
3-C
4-Alkenyl oder C
3-C
4-Alkinyl steht,
R
9 für Wasserstoff
oder für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Alkoxy-C
1-C
4-Alkoxy, C
2-C
10-Heterocycloalkyl,
Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR
10R
11, -O-(CO)-R
5, -(SO
2)-R
14 oder -O-(SO
2)-R
14 substituiertes C
1-C
4-Alkyl, C
2-C
4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C
2-C
10-Heterocycloalkyl
steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich
oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO
2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann
und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten
sein können
und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder
verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe
-(CO)-R
5, -(CO)-O-R
12, -(SO
2)-R
14, -NR
12R
13 oder mit gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy,
C
1-C
3-Alkylthio
oder Phenyl substituiertem C
1-C
3-Alkyl
substituiert sein kann, steht, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls
ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen oder C
1-C
3-Alkoxy substituiert sein kann,
R
10 und R
11 unabhängig voneinander
für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C
1-C
3-Alkyl, C
1-C
3-Alkoxy, substituiertes
C
1-C
5-Alkyl, C
2-C
10-Heterocycloalkyl,
Aryl, -(CH
2)
n-Aryl
oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens
ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO
2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann
und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten
sein können,
stehen,
R
12 und R
13 unabhängig voneinander
für Wasserstoff
oder C
1-C
4-Alkyl
stehen,
R
14 für C
1-C
3-Alkyl oder für Aryl steht und
n für 1–4 steht,
bedeuten,
sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze
mit Ausnahme von:
2-[5-[1-(3-Amino-phenylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-2-Cyano-N-ethyl-acetamide,
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-5-[1-{3-[2-(2-methoxy-ethoxy)-acetylamino]-phenylamino}-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-ethyl-acetamide,
2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-prop-2-ynyl-acetamide,
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-acetamide,
2-Cyano-N-cyclopropylmethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetamide,
N-Allyl-2-cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetamide,
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-methyl-acetamide
2-Cyano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-(2-methyl-allyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-(2-methoxy-1-methyl-ethyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-propyl)-acetamide
2-Cyano-N-cyclopropyl-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-(2-methoxy-ethyl)-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-propyl-acetamide
2-Cyano-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-N-(2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-acetamide
2-Cyano-N-(cyano-dimethyl-methyl)-2-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetamide
verbesserte Verbindungen in Bezug
auf die Inhibition von Polo-like Kinasen darstellen, die Polo-like-Kinasen im
nanomolaren Bereich inhibieren.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I inhibieren im wesentlichen die Polo Like
Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie
solide Tumoren und Leukämie,
Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose,
Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare
Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen,
wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma
oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische
Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative
Erkrankungen, wie Huntington's
Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung,
AIDS induzierte Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative
Erkrankungen, wie Ischämien
des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes,
Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Unter
Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest,
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl,
Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter
Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest,
wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy,
Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy,
Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
Die
Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei
beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl,
Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl,
2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl,
But-3-en-1-yl, Allyl.
Unter
Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest
zu verstehen, der 2–6,
bevorzugt 2–4
C-Atome enthält.
Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl,
Propin-3-yl (Propargyl), But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl,
etc.
C2-C10-Heterocycloalkyl
steht für
einen 2–10
Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, wobei er das Heterocycloalkyl
im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender
Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch
ein oder mehrere -(CO)-, -(CS)- oder -SO2-
Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder
mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten kann und der Ring selbst
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert
oder anneliert sein kann.
Als
Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl,
Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Octahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Octahydrochinolinyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrolidonyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethylpyrolidinyl,
3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl,
N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl,
4-Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpiperidinyl,
Imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
1,1-Dioxo-thiomorpholinyl, Trithianyl, Tetrahydrotriazinthionyl,
Triazinthionyl, Chinuclidinyl, Nortropinyl, etc.
oder Ringe
von den vorgenannten, die benzokondensiert sind, wie beispielsweise
Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, etc.
Substituenten
am Heterocycloalkylring können
beispielsweise sein:
Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl,
C3-C6-Cycloalkyl, Aryl
oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkylthio
substituiertem C1-C6-Alkyl
oder mit der Gruppe -(CO)-C1-C6-Alkyl,
-(CO)-O-C1-C6-Alkyl,
-(SO2)-C1-C6-Alkyl, -(SO2)-Phenyl,
-NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl) etc.
Unter
Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische
Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie
z.B. (Tetralin)yl etc.
Unter
Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der
Heteroarylrest umfaßt
jeweils 5–16
Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche
oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel
im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und
kann zusätzlich
jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise
seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl,
Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl,
Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl,
Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl,
etc.; oder Oxepinyl,
Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl,
Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate
davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinolinyl, Phthalazinyl,
Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl,
Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl,
Tetralinyl etc.
Bevorzugte
Heteroarylreste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thiophen,
Furanyl, Oxazolyl, Thiazol, Imidazolyl und Benzoderivate davon und
6-Ring-Heteroaromaten,
wie Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl
und Benzoderivate davon.
Der
Arylrest umfaßt
jeweils 3–12
Kohlenstoffatome und kann jeweils substituiert oder benzokondensiert
sein.
Beispielsweise
seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl,
Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl,
Anthracenyl, Tetralinyl, Tolyl etc.
Unter
Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber
unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet
im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
Konstitutionsisomere
besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch
die Verknüpfungsweise
ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere,
Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
Stereoisomere
haben grundsätzlich
die gleiche Struktur (Konstitution) – und damit auch die gleiche Summenformel – unterscheiden
sich aber durch die räumliche
Anordnung der Atome.
Man
unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere.
Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch
ineinander überführen lassen.
Hierzu zählen Enantiomere,
Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere.
Enantiomere
sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander
verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere,
die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein
Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen.
Konformationsisomere
sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen
ineinander überführen lassen.
Zur
Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln
Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und
umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum
vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind
auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
Die
erfindungsgemäßen Verdbindungen
können
auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen,
wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen
demgemäß polare
Lösungsmittel,
insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters
der erfindungsgemäßen Verbindungen
enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser
kann in einem stöchiometrischen
oder auch unstöchiometrischen
Verhältnis
vorliegen. Bei stöchiometrischen
Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-,
Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist
eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch
verträglichen
Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise
die gut löslichen Alkali-
und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin,
Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol,
Tris-hydroxy-methyl-amino-methan,
Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist
eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen
Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure u.a.
Bevorzugt
sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
T1, T2
und
T3 unabhängig
voneinander für-CH=
oder-N= stehen,
U für
-CR4= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes
C1-C3-Alkyl oder Cyclopropyl
steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder
mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl
oder Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl, C3-C4-Alkenyl,
C3-C4-Alkinyl oder
Cyclopropyl oder für
mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für
K, L oder M steht,
K für
mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
X substituiertes C1-C3-Alkyl
oder C2-C4-Alkenyl
steht,
X für
Halogen, Hydroxy oder für
die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für
C2-C10-Heterocycloalkyl
steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich
oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann
und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten
sein können
und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder
verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe
-(CO)-R5, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C1-C3-Alkylthio substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert sein kann, wobei das
Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Cyano, Halogen oder C1-C3-Alkoxy
substituiert sein kann,
L für
die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)n-(CO)-NH-R8 oder
-O-(CH2)n-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH-R9,
-NH-(CO)-O-R9 oder-NR12-(CO)-R9 steht,
R4 für Wasserstoff,
Cyano oder Halogen oder für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen
substituiertes Methyl steht,
R5 für C1-C4-Alkyl, Phenyl
oder -NR12R13 steht,
R6 für
-SO2-R14 steht,
R7 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -NR12R13 oder C2-C10-Heterocycloalkyl substituiertes
C1-C3-Alkyl steht,
wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder
verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-Gruppen
im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere
Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R8 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl
oder Halogen substituiertes C1-C3-Alkyl, C3-C4-Alkenyl oder C3-C4-Alkinyl steht,
R9 für Wasserstoff
oder für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-Alkoxy, C2-C10-Heterocycloalkyl,
Cyano, Cyclopropyl Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -NR10R11, -O-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-R12 substituiertes C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cyclopropyl oder C2-C10-Heterocycloalkyl
steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich
oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann
und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten
sein können
und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder
verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Phenyl, das selbst gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy substituiert
sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SO2)-R14, -NR12R13 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkylthio oder Phenyl substituiertem C1-C3-Alkyl substituiert
sein kann, steht,
R10 und R11 unabhängig
voneinander für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, substituiertes
C1-C5-Alkyl, C2-C10-Heterocycloalkyl,
Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heterocycloalkyl im Ring mindestens
ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthält
und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann
und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten
sein können,
stehen,
R12 und R13 unabhängig voneinander
für Wasserstoff
oder C1-C4-Alkyl
stehen,
R14 für C1-C3-Alkyl oder für Phenyl steht und
n für 1-4 steht,
bedeuten,
sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Desweiteren
sind bevorzugt folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
T1, T2
und
T3 unabhängig
voneinander für
-CH= oder -N= stehen,
U für
-CR4= oder -N= steht,
R1 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertes
Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder Cyclopropyl steht,
R2 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano,
Cyclopropyl, Ethinyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl,
Allyl, Propargyl oder
für
mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für
K, L oder M steht,
K für
mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
X substituiertes C1-C3-Alkyl
oder C2-C4-Alkenyl
steht,
X für
Halogen, Hydroxy oder für
die Gruppe -OR6, -NR10R11 oder für
Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl,
Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl,
Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl,
Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl
steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl,
Octahydroisochinolinyl, Benzopyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrooxazolyl,
Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl,
Triazinthionyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl selbst
gegebenenfalls ein- oder
mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl,
das selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Halogen oder C1-C3-Alkoxy
substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5,
-NR12R13 oder mit
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen,
Hydroxy oder C1-C3-Alkylthio
substituiertem C1-C3-Alkyl
substituiert sein kann,
L für
die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)n-(CO)-NH-R8 oder
-O-(CH2)n-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH-R9,
-NH-(CO)-R9, -NH-(CO)-O-R9 oder
-NR12-(CO)-R9 steht,
R4 für
Wasserstoff oder Halogen oder für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen
substituiertes Methyl steht,
R5 für Methyl,
Ethyl, tert.-Butyl, Phenyl oder -NH2 steht,
R6 für
-SO2-Methyl steht,
R7 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(C1-C3-Alkyl)2, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperidinylsubstituiertes
C1-C3-Alkyl steht,
R8 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano,
Cyclopropyl oder Halogen substituiertes Methyl, Ethyl, Allyl oder
Propargyl steht,
R9 für Wasserstoff
oder für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-Alkoxy, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl,
Tetrahydrooxazolyl, Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl,
Benzomorpholinyl, Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Octahydroisochinolinyl, Cyano, Cyclopropyl, Halogen, Hydroxy oder
mit der Gruppe -NR10R11,
-O-(CO)-R5, -(SO2)-R14 oder -O-(SO2)-C1-C3-Alkyl substituiertes
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl,
Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Benzopyrrolidinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrooxazolyl,
Piperazinonyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroimidazolonyl, Benzomorpholinyl,
Tetrahydrotriazolthionyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder C1-C3-Alkoxy substituiert
sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-R5,
-(CO)-O-R5, -(SO2)-R14, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Methylthio oder Phenyl substituiertem
Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht,
R10 und
R11 unabhängig voneinander für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy substituiertes
C1-C5-Alkyl, Pyrrolidinyl,
Phenyl oder Pyridinyl stehen,
R12 und
R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder Methyl, Ethyl, Isopropyl stehen,
R14 für C1-C4-Alkyl oder für Phenyl
steht und
n für
1 oder 2 steht,
bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere,
Enantiomere und Salze.
Desweiteren
bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
T1, T2
und
T3 unabhängig
voneinander für
-CH= oder -N= stehen,
U für
-CH=, -CF=, -C(CH3)= oder -N= steht,
R1 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor
substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, oder Cyclopropyl steht,
R2 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano,
Cyclopropyl, Ethinyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Allyl,
Propargyl oder
für
mindestens einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für
K, L oder M steht,
K für
mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
X substituiertes Methyl, Ethyl oder Ethenyl steht,
X für Halogen,
Hydroxy oder für
die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für Pyrrolidinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl
steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl
oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl
substituiert sein kann,
L für
die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)-(CO)-NH-R8 oder -O-(CH2)-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH2,
-NH-R9, -NH-(CO)-R9,
-NH-(CO)-O-R9 oder -N(CH3)-(CO)-R9 steht,
R7 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(C1-C3-Alkyl)2, Pyrrolidinyl,
Morpholinyl oder Piperidinylsubstituiertes Ethyl steht,
R8 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano,
Cyclopropyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Allyl oder
Propargyl steht und
R9 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C4-Alkoxy,
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-Alkoxy, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl,
Halogen, Hydroxy oder mit der Gruppe -N(C1-C3-Alkyl)2, -O-(CO)-(C1-C3-Alkyl) oder
-O-(SO2)-C1-C3-Alkyl
substituiertes Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl,
Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht,
wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl
selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Halogen oder mit der Gruppe -(CO)-C1-C4-Alkyl, -(CO)-O-C1-C4-Alkyl, -(SO2)-C1-C3-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -N(C1-C3-Alkyl)2 oder mit
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy oder C1-C3-Alkylthio
substituiertem Methyl oder Ehtyl substituiert sein kann, steht,
bedeuten,
sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Wiederum
bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der
T1, T2
und
T3 unabhängig
voneinander für
-CH= oder -N= stehen,
U für
-CH=, -CF=, -C(CH3)= oder -N= steht,
R1 für
Ethyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder
mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Cyclopropyl, Ethinyl
oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Allyl, Propargyl oder
für mindestens
einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für
K, L oder M steht,
K für
mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
X substituiertes Methyl, Ethyl, Ethenyl steht,
X für Iod, Hydroxy
oder für
die Gruppe -O-SO2-Methyl oder für Pyrrolidinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl oder Octahydroisochinolinyl
steht, wobei Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl
oder Octahydroisochinolinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Phenyl oder mit gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiertem Methyl
substituiert sein kann,
L für
die Gruppe -O-R7, -O-(CH2)-(CO)-NH-R8 oder -O-(CH2)-(CO)-O-R8 steht,
M für die Gruppe -NH2,
-NH-R9, -NH-(CO)-R9,
-NH-(CO)-O-R9, -N(CH3)-(CO)-R9 oder
-N(CH3)-R9 steht,
R7 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit -N(CH3)2, Pyrrolidinyl,
Morpholinyl oder Piperidinylsubstituiertes Ethyl steht,
R8 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano,
Cyclopropyl oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Allyl oder
Propargyl steht und
R9 für gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Methoxy, Ethoxy,
Butoxy-Ethoxy, Methoxy-Ethoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Cyano, Cyclopropyl, Chlor, Fluor,
Hydroxy oder mit der Gruppe -N(CH3)2, -N(CH3)(C2H5), -O-(CO)-(CH3)
oder -O-(SO2)-Methyl substituiertes Methyl,
Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Ethenyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl
oder Tetrahydrofuranyl steht, wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach
mit Fluor substituiert sein kann, oder mit der Gruppe -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CH3)3, -(CO)-O-C(CH3)3, -(SO2)-CH3, -(SO2)-Phenyl, -N(CH3)2 oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Fluor, Hydroxy oder Methylthio substituiertem
Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, steht,
bedeuten,
sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Hiervon
bevorzugt sind desweiteren solche Verbindungen der allgmeinen Formel
I, in der
T1, T2
und
T3 unabhängig
voneinander für
-CH= oder -N= stehen und mindestens ein Substituent von T1, T2 oder T3 für
-N= steht,
U für
-CH= steht,
R1 für Ethyl steht,
R2 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano
oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl oder Propargyl
oder
für mindestens
einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für
M steht,
M für
die Gruppe -NH-(CO)-R9 steht,
R9 für
gegebenenfalls mit Methoxy-Ethoxy substituiertes Methyl oder tert.-Butyl steht,
bedeuten,
sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Andere
bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in
der
T1, T2
und
T3 für
-CH= stehen,
U für
-N= steht,
R1 für Ethyl steht,
R2 für
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano
oder Fluor substituiertes Methyl, Ethyl, Propargyl oder für mindestens
einfach mit Methyl substituiertes Hydroxyethyl steht,
R3 für
M steht,
M für
die Gruppe -NH-R9 steht,
R9 für Ethyl
steht,
bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere,
Enantiomere oder Salze.
Ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel II
in er
R
1 und
R
2 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere, Enantiomere
und Salze als Zwischenprodukte.
Desweiteren
ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II sowie deren Solvate, Hydrate, Diastereomere,
Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte.
Zur
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form
eines pharmazeutischen Präparats
gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale
Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische
inerte Trägermaterialien,
wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.
enthält.
Die pharmazeutischen Präparate
können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln oder in flüssiger
Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-Stabilisierungs-,
Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder
Puffer.
Diese
pharmazeutischen Präparate
sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale
Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere
wäßrige Lösungen der
aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als
Trägersysteme
können
auch grenzflächenaktive
Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche
Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren
Bestandteile verwendet werden.
Für die orale
Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit
Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel
Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke,
geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum
Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die
enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die
Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung
und ähnlichen
Faktoren variieren. Die tägliche
Dosis beträgt 0,5-1000
mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende
Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben
werden kann.
Ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen,
Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen,
nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen
Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren
und Leukämie,
unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose,
unter kardiovaskulären
Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen
durch unizelluläre
Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen
Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen
Huntington's Erkrankung,
amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte
Dementia und Alzheimer'sche
Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des
Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes,
Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung
der oben aufgeführten
Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I
enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und
Trägerstoffen.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren
der Polo-like Kinasen, wie Plk1, Plk2, Plk3 und Plk4.
Soweit
die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird,
sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier
beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle
hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer
Arbeitstechniken durchzuführen.
Die
Isomerengemische können
nach üblichen
Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder
Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren
oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht
miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die
Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine
Lösung
der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer
Base oder Säure,
die gegebenenfalls in Lösung ist,
versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet. Syntheseschema
1:
a) Esterspaltung; b) Kupplungsreaktion
R
A = Ethyl, Allyl
Wobei R
1,
R
2, R
3, U, T
1, T
2 und T
3 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben. Syntheseschema
2: Modifikationen
der allgemeinen Formel (I), mit der Bedeutung wie zuvor beschrieben
a) Entschützung;
b) Kupplungsreaktion; c) Substitution; d) 1,4-Addition; e) Alkohol
in Abgangsgruppe überführen;
PG
= Schutzgruppe;
Spacer = -C
1-C
3-Alkyl oder -NR
12-(CO)-C
1-C
3-Alkyl.
R
X = -NR
10R
11 oder C
2-C
10-Heterocycloalkyl, wobei das Heterocycloalkyl
im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender
Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch
ein oder mehrere -(CO)- oder
-SO
2- Gruppen im Ring unterbrochen sein
kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring
enthalten sein können
und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder
verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Aryl oder mit der Gruppe
-(CO)-R
5, -(CO)-O-R
12,
-(SO
2)-R
14, -NR
12R
13 oder mit gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy,
C
1-C
3-Alkylthio
oder Phenyl substituiertem C
1-C
3-Alkyl
substituiert sein kann, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein-
oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen oder C
1-C
3-Alkoxy substituiert sein
kann.
Wobei U, T
1, T
2,
T
3, R
1, R
2, R
3, R
9,
R
12, R
5, R
14, R
13, R
10, R
11 die in der
allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema
Nr 1 zur Synthese von Anilinen:
a) Substitution; b) Reduktion;
Wobei U, T
1, T
2, T
3,
die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R
X die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung
hat. Schema
Nr 2 zur Synthese von Anilinen:
b) Reduktion;
Wobei U, T
1,
T
2, T
3, die in der
allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema
Nr 3 zur Synthese von Anilinen:
a) 1,4-Addition; b) Reduktion;
Wobei U, T
1, T
2, T
3,
die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R
X die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung
hat.
Schema
Nr 4 zur Synthese von Anilinen:
a) Kupplungsreagenz; b) Reduktion;
Wobei
U, T
1, T
2, T
3, R
9 die in der
allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema
Nr 5 zur Synthese von Anilinen:
a) Reduktion;
Wobei U, T
1,
T
2, T
3, die in der
allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Schema
Nr 6 zur Synthese von Anilinen:
a) Kupplungsreagenz; b) Entschützung;
Wobei U, T
1, T
2, T
3,
R
9 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben. Schema
Nr 7 zur Synthese von Anilinen:
a) Kupplungsreagenz;
Wobei U, T
1,
T
2, T
3, R
9 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben.
Schema
Nr 8 zur Synthese von Anilinen:
a) Substitution; b) Reduktion;
Wobei U, T
1, T
2, T
3,
die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R
X die in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung
hat.
Schema
Nr 9 zur Synthese von Anilinen:
a) Substitution; b) Reduktion;
Wobei R
9 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung hat.
Schema
Nr 10 zur Synthese von Anilinen:
a) Reduktion;
Wobei U, T
1,
T
2, T
3, die in der
allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und R
X die
in Syntheseschema 2 angegebene Bedeutung hat.
Schema
Nr 11 zur Synthese von Anilinen:
a) Reduktion;
Wobei U, T
1,
T
2, T
3, R
9' R
12 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben.
Schema
Nr 12 zur Synthese von Anilinen:
a) Reduktive Aminierung; b) Reduktion;
Wobei
U, T
1, T
2, T
3, R
9 die in der
allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben.
Schema
Nr 13 zur Synthese von Anilinen:
a) Substitution; b) Reduktion;
Wobei U, T
1, T
2, T
3,
R
9 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben.
1. Synthese von Anilin-Bausteinen
Intermediat
INT1 1-(2-Iodo-ethyl)-3-nitro-benzene
5
g 3-Nitrophenylethanol, 9,4 g Triphenylphosphin und 3,1 g Imidazol
werden in 250 ml THF gelöst, portionsweise
mit 9,1 g Iod versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung und
Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel werden 7,51 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
3,31 (t, 2H); 3,41 (t, 2H); 7,46-7,60 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,16
(d, 1H); ppm.
Intermediat
INT2 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-ethyl]-pyrrolidine
1,88
g der unter Intermediat INT1) beschriebenen Verbindung werden in
10 ml Dimethylformamid gelöst,
langsam mit 0,85 ml Pyrolidin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Lösungsmittel wird
im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in Essigsäureethylester
aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase
wird über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel werden 350 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(CDCl3): δ =
1,81 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,74 (t, 2H); 2,93 (t, 2H); 7,45 (t,
1H); 7,56 (d, 1H); 8,03-8,13 (m, 2H) ppm.
Intermediat
INT3 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamine
650
mg der unter INT2) beschriebenen Verbindung werden in 250 ml Ethanol
gelöst
und mit 130 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15
Stunden unter Wasserstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Filtration über
Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer
werden 540 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,78 (m,
4H); 2,65 (t, 2H); 2,70-2,92 (m, 6H); 4,99 (s, 2H); 6,31-6,45 (m,
3H); 6,92 (t, 1H) ppm.
Intermediat
INT4 N-(3-Amino-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamide
5,0
g 1,3-Diaminobenzol werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und bei
0 °C mit
24 mL Diisopropylethylamin und 10,4 mL Pivalinsäureanhydrid versetzt. Es wird
2 Stunden bei 0 °C
und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird mit halb-gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
versetzt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Lösung
wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie
an Kieselgel werden 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
1,20 (s, 9H); 4,98 (s, 2H); 6,24 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,83-6,96 (m, 2H) ppm.
Intermediat
INT5 1-(2-Iodo-ethyl)-3-nitro-benzene
1,5
g 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure
in 50 mL Dimethylacetamid werden bei –10°C mit 1,05 mL Thionylchlorid
versetzt und 30 Minuten bei –10°C gerührt. Es
wird eine Lösung
von 2g 3-Nitroanilin in 10 mL Dimethylacetamid bei –10°C zugetropft
und nacheinander eine Stunde bei –10°C, eine Stunde bei 0°C und 15 Stunden
Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wird im Hochvakuum abkondensiert, der Rückstand wird in einer Mischung
aus Essigsäureethylester
und Dichlormethan (1:3) aufgenommen und zweimal mit halb-gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel werden 2,42 g
der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,49 (s,
6H); 2,35 (s, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,49 (s, 1NH); 8,98
(s,b, 1H) ppm.
Intermediat
INT6 N-(3-Amino-phenyl)-2-hydroxy-2-methyl-propionamide
1,92
g der unter INT5) beschriebenen Verbindung werden in 400 ml Ethanol
gelöst
und mit 50 mg Raney Nickel versetzt. Es wird 18 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
gerührt.
Nach Filtration über
Kieselgur und abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer
werden 1,9 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ =
1,51 (s, 6H); 2,68 (s, 1H); 3,71 (s,b, 2H); 6,42 (d, 1H); 7,08 (t,
1H); 7,20 (s, 1H); 8,60 (s,b, 1H) ppm.
Intermediat
INT7 2-(2-Methoxy-ethoxy)-N-(3-nitro-phenyl)-acetamide
5
g (2-Methoxyethoxy)-essigsäure
werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 9,7 mL Triethylamin
und 5,6 mL Isobutylchloroformat bei 0°C zugegeben, und es wird 30
Minuten bei 0 °C
gerührt.
5,0 g 3-Nitroanilin werden zugegeben und es wird weitere 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert.
Die organische Lösung
wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie
an Kieselgel werden 7,5 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
3,30 (s, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,04 (s, 1H); 7,62 (t,
1H); 7,93 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,20 (s,b, 1H) ppm.
Intermediat
INT8 N-(3-Amino-phenyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamide
7,5
g der unter INT7) beschriebenen Verbindung werden in 150 mL Ethanol
gelöst
und mit 1,3 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt. Es wird 15
Stunden unter Wasserstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Filtration über
Kieselgur und Abkondensieren des Lösungsmittels am Rotationverdampfer
werden 6,5 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,31 (s,
3H); 3,51 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,02 (s, 2H); 6,10 (s, 2H); 6,28
(d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,87-6,98 (m, 2H); 9,27 (s, 1H) ppm.
Intermediat
INT9 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide
10
g 2,6-Diaminopyridin werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden
48 mL Diisopropylethylamin und 20,8 mL Pivalinsäureanhydrid zugegeben, und
es wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer
abkondensiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel
werden 10,6 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,20 (s,
9H); 5,72 (s, 2H); 6,07 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 8,93
(s, 1H) ppm.
Intermediat
INT10 N-(6-Amino-pyridin-2-yl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamide
4,9
mL (2-Methoxyethoxy)-essigsäure
werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 9,7 mL Triethylamin
und 5,6 mL Isobutylchloroformat bei 0°C zugegeben, und es wird 30
Minuten bei 0 °C
gerührt. 3,96
g 2,6-Diaminopyridin werden zugegeben und es wird weitere 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt
und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Lösung
wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie
an Kieselgel werden 5,04 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
3,31 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 4,07 (s, 2H); 5,88 (s,
2H); 6,19 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 9,13 (s, 1H) ppm.
Intermediat
INT11 Ethyl-(4-nitro-1-oxy-pyridin-2-yl)-amine
2,0
g 2-Chloro-4-nitro-pyridine 1-oxid werden in 20 ml Ethanol gelöst. Es werden
11,5 mL Triethylamin zugegeben und es wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das
Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel werden 1,5 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
1,19 (t, 3H); 3,39 (pentuplett, 2H); 7,39 (dd, 1H); 7,47 (d, 1H);
7,64 (t, 1H); 8,35 (d, 1H) ppm.
Intermediat
INT12 4-Amino-2-ethylamino-pyridin
800
mg der unter INT11) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Ethanol
gelöst
und mit 50 mg Raney Nickel versetzt. Es wird 5 Stunden unter 3,5
bar Wasserstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration über Kieselgur und abkondensieren
des Lösungsmittels
am Rotationverdampfer werden 610 mg der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
1,09 (t, 3H); 3,11 (m, 2H); 5,48 (s, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,71 (t,
1H); 5,78 (dd, 1H); 7,49 (d, 1H) ppm.
Intermediat
INT13 2-Chloro-N-(3-nitro-phenyl)-acetamide
13,8
g 3-Nitroanilin werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden
30,5 mL Triethylamin und 19,4 g Chlorameisensäureanhydrid bei 0°C zugegeben.
Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird mit halb-gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung
versetzt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Lösung
wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie
an Kieselgel werden 20,0 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
4,31 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,89-8,00 (m, 2H); 8,61 (s, 1H); 10,79
(b, 1H) ppm.
Intermediat
INT14 N-(3-Nitro-phenyl)-2-piperidin-1-yl-acetamide
2,14
g der unter INT13) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid
gelöst.
Es werden 2,0 mL Triethylamin, 248 mg Kaliumiodid und 1,48 mL Piperidin
zugegeben. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wird mit halb-gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt
und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Lösung
wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel werden 1,97 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
1,34-1,48 (m, 2H); 1,51-1,63 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 3,12 (s, 2H);
7,60 (t, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,18 (s,
1H) ppm.
Intermediat
INT15 Acetic
acid (3-nitro-phenylcarbamoyl)-methyl ester
5,0
g der unter INT13) beschriebenen Verbindung werden in 200 ml Dimethylformamid
gelöst.
Es werden 19,1 g Natriumacetat und 350 mg Kaliumiodid zugegeben.
Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organische Lösung
wird dreimal mit halb-gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und nach Reinigung durch Chromatographie
an Kieselgel werden 4,7 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
2,14 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 7,62 (t, 1H); 7,87-7,98 (m, 2H); 8,60
(s, 1H); 10,57 (b, 1H) ppm.
Intermediat
INT16 4-[2-(2-Methyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholine
Eine
Suspension von 10g 2-Methyl-5-nitrophenol, 12g 4-(2-Chlorethyl)-morpholin
und 27.1 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton wird 15 Stunden unter
Rückfluss
erhitzt. Der Ansatz wird am Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der
Rückstand
in Ethylacetat aufgenommen. Man extrahiert mit NaOH aq. (1n, 3 × 200ml) und
trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumcarbonat, destilliert
das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer ab und erhält 4-[2-(2-Methyl-5-nitro-phenoxy)-ethyl]-morpholine
in 62 % Ausbeute (10.8 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (s,
3H); 2.61 (m, 4H); 2.86 (m, 2H); 3.71 (m, 4H); 4.20 (m, 2H); 7.22
(d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H) ppm.
Intermediat
INT17 4-Methyl-3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenylamine
15.9g
der unter INT16) berschriebenen Verbindung und 2g Palladium auf
Kohle werden in 300 ml Methanol bei Niederdruck und Raumtemperatur
hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator
abfiltriert und das Rohprodukt am Rotationsverdampfer vom Lösunsmittel
befreit. Man erhält
die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute. Das Rohprodukt wird
ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ = 2.10 (s, 3H); 2.62 (m, 4H);
2.85 (m, 2H); 3.77 (m, 4H); 4.10 (m, 2H); 6.21 (m, 2H); 6.90 (d,
1H) ppm.
Die
nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Intermediat
INT49 N-Methyl-N-(3-nitro-phenyl)-acetamid
0,43
g Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl) werden in einem Rundkolben
unter Schutzgas mit n-Hexan gewaschen(3×) und in wenig THF suspendiert.
In diese Suspension tropft man langsam eine Lösung von 1,3 g 3- Niitroacetanilid
in 15 mL THF. Nach dem die Gasentwicklung nachgelassen hat, werden
4,5 ml Methyliodid zur Reaktionsmischung getropft. Man rührt 2 Stunden
bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel weitestgehend abdestilliert.
Man zerstört
eventuell nicht umgesetztes Natriumhydrid durch Zugabe von etwas
Wasser. Der erhaltene Rückstand
wird in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander
mit Wasser und gesättigter
Natriumchoridlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene Öl wird an
Kieselgel gereinigt. Es wurden 1,23 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.93 (s,
3H); 3.31 (s, 3H); 7.56-7.64 (m, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.18-8.20 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) [M + 1]+: 195.
Intermediat
INT50 2-(3-Nitro-phenylamino)-ethanol
Zu
einer auf 0 °C
gekühlten
Lösung
von 200 mg 3-Nitroanilin in 10 ml Methanol werden 195 mg Glycoaldehyd,
195 mg Natriumcyanoborhydrid sowie 0,08 ml Eisessig gegeben. Man
rührt 5
Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 150
ml Natriumhydrogencarbonatlösung
und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchoridlösung
ge-waschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene Öl wird an
Kieselgel gereinigt. Es wurden 224 mg der Titelverbindung als orange
Kristralle erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6): δ =
3.15 (q, 2H); 3.56 (q, 2H); 4.76 (t, 1H); 6.39 (t, 1H); 6.97-6.99
(m, 1H); 7.28-7.34 (m, 3H) ppm. MS (ESI) [M + 1]+:
183.
Intermediat
INTD51 N-(2-Methoxy-ethyl)-benzen-1,3-diamin
Eine
Mischung besthend aus 5 g 1,3-Phenylendiamin, 4,2 ml 2-Methoxyethylchlorid,
4,9 g Natriumkarbonat (wasserfrei) und 30 ml Wasser wird 12 Stunden
unter Rückfluss
gekocht. Danach wird mit Wasser (600 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat
wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit
Wasser und gesättigter
Natriumchoridlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat ge-trocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene Öl wird an
Kieselgel gereinigt. Man erhält
u.a. 1,85 g der Titelverbindung als Öl.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.09 (q,
2H); 3.25 (s, 3H); 3.43 (t, 2H); 4.68 (s, 2H); 5.10 (t, 1H); 5.78-5.81
(m, 3H); 6.69 (t, 1H) ppm. MS (ESI) [M + 1]+:
167.
2. Synthese
der Template
Intermediat
INTT1) Cyano-ethylthiocarbamoyl-essigsäureethylester
Zu
einer Mischung aus 5 g Cyanessigsäureethylester und 5 ml Triethylamin
werden bei 25°C
4,25 ml Ethylisothiocyanat addiert. Anschließend läßt man 6 Stunden bei 50°C nachrühren. Danach
wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird in Ethanol aufgenommen und auf 150 ml eiskalte 1 normale Salzsäure gegossen.
Man läßt 3 Stunden
bei 25°C
nachrühren
und filtriert dann den Rückstand
ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Es werden
7 g Produkt erhalten.
Molmasse = 200.261; MS (ESI): [M + 1]+ = 201.
Intermediat
INTT2) (E
oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
7,82
g der unter Intermediat INTT1) beschriebenen Verbindung werden in
100 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Man addiert langsam eine Lösung
von 3,9 ml Bromacetylchlorid und läßt 8 Stunden bei 25°C nachrühren. Dann
wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen.
Man läßt 1 Stunde
nachrühren
und extrahiert anschließend
mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlödung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird
aus einem Gemisch von Ethylacetat/Diisopropylester umkristallisiert.
Es werden 7,7 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,36 (6H);
3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm.
Intermediat
INTT3) (E
oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureethylester
Eine
Mischung aus 1,54 g der unter Intermediat INTT2) beschriebenen Substanz,
2,5 ml Triethylorthoformiat und 3,5 ml Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden
unter Rückfluß gekocht.
Anschließend
wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man läßt 3 Stunden
nachrühren
und filtriert dann den Rückstand
ab. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 1,28
g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ =
1,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1H) ppm.
Intermediat
INTT4) (E
oder Z)-Cyano-(3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
Zu
einer Suspension von 12,8 g Natriumhydrid (60 %ig) in 200 ml Dimethylformamid
wird bei 0°C
eine Lösung
von 37,6 mL Cyanessigsäuereallylester
in 60 ml Dimethylformamid addiert. Man rührt 10 Minuten bei 0°C nach und
addiert dann eine Lösung
von 28,0 mL Ethylisothiocyanat in 60 ml Dimethylformamid. Anschließend wird
2 Stunden bei 25°C
nachgerührt.
Dann addiert man bei 0°C
eine Lösung
von 32 mL Bromacetylchlorid in 60 mL Dimethylformamid und rührt 15 Stunden
bei 25°C
nach. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen.
Man extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht die
organische Phase mit gesättigter
Natriumchloridlösung,
trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie
an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt.
Man erhält
33,9 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,23 (3H); 4,11 (2H); 4,71
(2H); 5,25 (1H); 5,37 (1H); 5,90-6,04 (1H) ppm.
Intermediat
INTT5) (E
oder Z)-Cyano-(5-(E/Z)-ethoxymethylen-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureallylester
Analog
zu Intermediat INTT3) werden aus 12,8 g der unter Intermediat INTT4)
beschriebenen Verbindung, 20,9 ml Triethylorthoformiat und 29,4
ml Essigsäureanhydrid
14,8 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,32-1,45 (6H); 4,23 (2H);
4,38 (2H); 4,73 (2H); 5,29 (1H); 5,41 (1H), 5,92-6.05 (1H); 7,72
(1H) ppm.
Intermediat
INTT6) Cyano-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid
5,04
g der unter Intermediat INTT4) beschriebenen Verbindung werden in
300 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Es werden 3,42 g 1,3-Dimethylbarbitursäure und 1,17 g Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium
zugegeben. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und
die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer bis zur Trockene
eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung
eingesetzt.
1H-NMR (DMSO-d6, ausgewählte Signale) δ = 1,21 (t,
3H); 3,89 (s, 2H); 4,10 (q, 2H); 13,24 (s,b, 1H) ppm.
Intermediat
INTT7)2-Cyano-N-ethyl-2-[3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E oder Z))-ylidene]-acetamide
Ca.
4,15 g der unter Intermediat INTT6) beschriebenen Verbindung (Rohprodukt,
das aus 2,5 g der unter Intermediat INTT4) beschriebenen Verbindung
erhalten wurde) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Es werden
3,34 g Natriumhydrogencarbonat, 6,0 mL einer Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran
(c = 2,0 M) und 3,88 g TBTU zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Lösung
wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung durch Umkristallisieren
aus Ethanol werden 1,47 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(DMSO-d6): δ =
1,05 (t, 3H); 1,21 (t, 3H); 3,18 (pentuplett, 2H); 3,70 (s, 2H);
4,10 (q, 2H); 7,81 (t, 1H) ppm.
Die
nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen
Verfahren hergestellt.
3. Synthese
von Ethylester- und Allyleter-Intermediaten
Intermediat
INTE1 Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid ethyl ester
740
mg der unter Intermediat INT3) beschriebenen Verbindung werden in
50 ml Ethanol gelöst.
Es werden 1,1 g der unter Intermediat INTT3) beschriebenen Verbindung
zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das
Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel werden 540 mg der Titelverbindung als
pH abhängiges
5-(E/Z)-Isomerengemisch
erhalten.
1H-NMR (CDCl3, Hauptisomer): δ = 1,38 (t, 3H); 1,42 (t, 3H);
1,83 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 2,72 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 4,31 (q,
2H); 4,43 (q, 2H); 6,87-6,97 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,29 (t, 1H);
7,62 (d, 1H); 10,56 (d, 1H) ppm.
Intermediat
INTE2 Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
1,35
g der unter Intermediat INT3) beschriebenen Verbindung werden in
400 ml Ethanol gelöst.
Es werden 2,19 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung
zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das
Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer abkondensiert. Nach Reinigung durch
Chromatographie an Kieselgel werden 2,2 g der Titelverbindung als
pH abhängiges
5-(E/Z)-Isomerengemisch
erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über
K2CO3 gelagert,
Hauptisomer): δ =
1,24 (t, 3H); 1,69 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 2,66 (m, 2H); 2,76 (m,
2H); 4,25 (q, 2H); 4,71 (d, 2H); 5,26 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,90-6,08
(m, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,26 (t, 1H);
8,22 (s, 1H); 10,53 (s,b, 1H) ppm.
Intermediat
INTE3 Cyano-[3-ethyl-5-[1-[3-(2-hydroxy-2-methyl-propionylamino)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
1,26
g der unter Intermediat INT6) beschriebenen Verbindung werden in
400 ml Ethanol gelöst.
Es werden 2,0 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung
zugegeben und 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach
dem Abkühlen
wird die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff
aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,4 g der Titelverbindung
als pH abhängiges
5-(E/Z)-Isomerengemisch.
Die bei der Filtration erhaltene Lösung wird am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand
ergibt nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel weitere
1,1 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch.
1H-NMR
(DMSO-d6, über
K2CO3 gelagert, Hauptisomer): δ =
1,28 (t, 3H); 1,38 (s, 6H); 4,26 (q, 2H); 4,72 (d, 2H); 5,27 (d,
1H); 5,39 (d, 1H); 5,76 (s, 1H); 5,90-6,08 (m, 1H); 6,99 (d, 1H);
7,27 (t, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 9,67 (s,
1H); 10,63 (s, 1H) ppm.
Intermediat
INTE4 Cyano-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
0,94
g der unter Intermediat INT12) beschriebenen Verbindung werden in
50 ml 1-Propanol
gelöst.
Es werden 1,85 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung
zugegeben und es wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird
die Reaktionsmischung filtriert. Der erhaltene Feststoff ergibt nach
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 1,48 g der Titelverbindung
als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch.
1H-NMR
(DMSO-d6, über
K2CO3 gelagert,
Hauptisomer): δ =
1,13 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 3,24 (pentuplett, 2H); 4,25 (q, 2H);
4,72 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,90-6,07 (m, 1H); 6,25
(d, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,49 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,13 (s, 1H);
10,47 (s, 1H) ppm.
Intermediat
INTE5 Cyano-[5-[1-[6-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-2-ylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid allyl ester
1,35
g der unter Intermediat INT9) beschriebenen Verbindung werden in
50 ml 1-Propanol
gelöst.
Es werden 2,0 g der unter Intermediat INTT5) beschriebenen Verbindung
zugegeben und es wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird
die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff aus Ethanol
umkristallisiert. Man erhält
2,47 g der Titelverbindung als pH abhängiges 5-(E/Z)-Isomerengemisch.
1H-NMR
(DMSO-d6, über
K2CO3 gelagert,
Hauptisomer): δ =
1,20-1,31 (m, 12H); 4,27 (q, 2H); 4,72 (d, 2H); 5,28 (d, 2H); 5,39
(d, 2H); 5,91-6,06 (m, 1H); 6,29 (d, 2H); 7,68-7,80 (m, 2H); 8,86 (s, 1H); 9,71 (s,
1H); 10,94 (s, 1H) ppm.
Die
nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen
Verfahren hergestellt.
4. Synthese
von Säuren-Intermediaten
aus Estern
Intermediat
INTA1 Herstellungsvariante
1 Cyano-[3-ethyl-4-oxo-5-[1-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-phenylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid
1,1
g Kalium-(tert)-butylat werden in 50 mL Tetrahydrofuran bei 0 °C vorgelegt
und mit 45 μL
Wasser versetzt. Es werden 540 mg der unter Intermediat INTE1) beschriebenen
Verbindung zugegeben und 30 Minuten bei 0 °C, und 20 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Bei 0 °C
werden 0,25 mL Triethylamin und 10,5 mL zweimolare Salzsäure in Diethylether
zugegeben und es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel
wird im Hochvakuum abkondensiert, und der Rückstand wird ohne weitere Reinigung
weiter umgesetzt.
MW: 412.51; MS (ESI) [M + 1]+:
413
300
mg der unter Intermediat INTE2) beschriebenen Verbindung, 80 mg
Pd(PPh3)4 und 0,6
ml Morpholin werden in 18 mL Tetrahydrofuran gelöst und 15 Stunden gerührt. Nach
Zugabe von 40 mL Diethylether wird der erhaltene Feststoff abfiltriert,
im Vakuum getrocknet und in 10 mL Dimethylformamid gelöst. Die
Lösung
wird zu einer Suspension von 770 mg PL-MIA Resin der Firma Polymer
Laboratories GmbH in 5 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum
abkondensiert. Es werden 280 mg der Titelverbindung als Rohprodukt
erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, über
K2CO3 gelagert): δ = 1,20 (t,
3H); 1,88 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,09 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 4,20
(q, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,04-7,12 (m, 2H); 7,23 (t, 1H); 7,88 (s,
1H); 9,97 (s, 1H) ppm.
Intermediat
INTA2 Cyano-[3-ethyl-5-[1-(2-ethylamino-pyridin-4-ylamino)-meth-(E/Z)-ylidene]-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid
1,2
g der unter Intermediat INTE4) beschriebenen Verbindung, 350 mg
Pd(PPh3)4 und 2,6
ml Morpholin werden in 60 mL Tetrahydrofuran gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt.
Nach Zugabe von 40 mL Hexan wird der erhaltene Feststoff abfiltriert,
im Vakuum getrocknet und in 20 mL Dimethylformamid gelöst. Die
Lösung
wird zu einer Suspension von 6,0 g PL-MIA Resin der Firma Polymer
Laboratories GmbH in 30 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum
abkondensiert. Es werden 970 mg der Titelverbindung als Rohprodukt
erhalten.
MW: 359.41; MS (ESI) [M + 1]+:
360
1H-NMR (DMSO-d6, über
K2CO3 gelagert): δ = 1,11 (t,
3H); 1,22 (t, 3H); 3,23 (m, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,42
(d, 1H); 6,54 (s,b, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 10,20 (s, 1H)
ppm.
Intermediat
INTA3 Cyano-[5-[1-[6-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-2-ylamino]-meth-(E/Z)-ylidene]-3-ethyl-4-oxo-thiazolidin-(2-(E
oder Z))-ylidene]-acetic acid
2,2
g der unter Intermediat INTE5) beschriebenen Verbindung, 560 mg
Pd(PPh3)4 und 4,2
ml Morpholin werden in 110 mL Tetrahydrofuran gelöst und eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 50 mL Hexan wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert,
im Vakuum getrocknet und in 25 mL Dimethylformamid gelöst. Die
Lösung
wird zu einer Suspension von 9,6 g PL-MIA Resin der Firma Polymer
Laboratories GmbH in 50 mL Dimethylformamid gegeben und 15 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Hochvakuum
abkondensiert. Es werden 2,1 g der Titelverbindung als Rohprodukt
erhalten.
MW: 415.47; MS (ESI) [M + 1]+:
416
1H-NMR (DMSO-d6, über
K2CO3 gelagert): δ = 1,15-1,30
(m, 12H); 4,23 (q, 2H); 6,80 (m, 1H); 7,64-7,74 (m, 2H); 8,73 (d,
1H); 9,68 (s, 1H); 10,68 (d, 1H) ppm.
Die
nachfolgenden Verbindungen werden analog der oben beschriebenen
Verfahren hergestellt.
