MX2007007245A - Tiazolidinonas metasustituidas, su preparacion y su uso como medicamento. - Google Patents

Tiazolidinonas metasustituidas, su preparacion y su uso como medicamento.

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Gerhard Siemeister
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Dominic E A Brittain
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Abstract

La invencion se relaciona con tiazolidinonas de la formula I como tambien con su preparacion y su uso como inhibidores de la polo-quinasa (Plk) para el tratamiento de diferentes enfermedades (ver formula I).

Description

TIAZOLIDINONAS METASUSTITUIDAS. SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con tiazolidinonas, con su preparación y su uso como inhibidores de la polo-quinasa(Plk) para el tratamiento de diferentes enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células tumorales se caracterizan por un proceso de ciclo celular desinhibido. Esto se debe, por una parte, a la pérdida de proteínas de control como RB, p16, p21 , p53 etcétera, así como a la activación de los denominados aceleradores del proceso del ciclo celular, las quinasas dependientes de ciclina (Cdk). En farmacia, las Cdk son proteína antitumorales reconocidas. Además de las Cdk, se han descripto nuevas serin/treonin-quinasas reguladoras del ciclo celular, las denominadas polo-quinasas, que no solamente participan en la regulación del ciclo celular, sino también en la coordinación con otros procesos durante la mitosis y citocinesis (conformación del aparato en espiral, separación de cromosomas). De allí que esta clase de proteínas constituye un punto de partida interesante para la intervención terapéutica de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer (Descombes & Nigg, Embo J. 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
Se encontró una proporción elevada de la expresión de Plk-1 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997), en melanomas (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000), en carcinomas de células escamosas (Knecht et al. Cáncer Res., 59, 2794ff, 1999) y en carcinomas de esófago (Tokumitsu et al. Int. Oncol. 15, 687ff, 1999). Se observó una correlación entre una proporción de expresión elevada en pacientes con tumores con pronóstico malo y tumores muy diferentes (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht et al.Cancer Res. 59, 2794ff, 1999 y Tokumitsu et al. Int. J. Oncol. 15, 687ff, 1999).
La expresión constitutiva de Plk-1 en células NIH-3T3 provocó una transformación maligna (mayor proliferación, crecimiento en agar blando, formación de colonias, desarrollo del tumor en ratones desnudos (Smith et al., Biochem Biophys Res Comm.234, 397ff, 1997).
La microinyección de anticuerpos Plk-1 en células HeLa provocó mitosis defectuosa (Lañe et al.; Journal Cel. Biol. 135, 1701ff, 1996).
Con un oligo antisentido "20-mero" pudo inhibirse la expresión de células Plk-1 en células A549, y pudo detenerse su capacidad de supervivencia. Igualmente fue posible demostrar un claro efecto antitumoral en ratones desnudos (Mundt et al., Biochem. Biophys. Res. Comm, 269, 377ff, 2000).
La microinyección de anticuerpos anti-Plk en células Hs68 humanas no inmortalizadas demostró, en comparación con células HeLa, una fracción de células claramente superior que habían quedado en una detención del crecimiento con G2 y que mostraban mucho menos signos de mitosis defectuosa (Lañe et al. ¡Jornal Cell Biol.,135,1701ff, 1996).
Contrariamente a las células tumorales, las moléculas oligo antisentido no inhibieron el crecimiento y la viabilidad de células mesangiales humanas primarias (Mundt et al., Biochem.Biophys.Res.Comm, 269, 377ff, 2000).
En mamíferos, se han descripto hasta ahora, además de las Plk-1 , tres otras polo-quinasas que se inducen como respuesta mitógena, y que ejercen su función en la fase G1 del ciclo celular. Estas son, por una parte, las denominadas Prk Plk-3 (el homólogo humano de la Fnk-ratón =quinasa inducida por el factor de crecimiento del fibroblasto; Wiest et al., Genes, Chromosomes & Cáncer, 32; 384ff, 2001 ), Snk/Plk-2 (quinasa inducida por suero, Liby et al., DNA Sequence, 11 , 527-33, 2001 ) y sak/Plk4 (Fode et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 91 , 6388ff, 1994).
La inhibición de Plk-1 y de las otras quinasas de la familia polo, tales como Plk-2, Plk-3 y Plk-4, constituye de este modo un punto de partida muy prometedor para el tratamiento de diferentes enfermedades.
La identidad de la secuencia dentro de los dominios de Plk de la familia polo es de entre 40 y 60%, de modo que se presenta parcialmente una interacción de inhibidores de una quinasa con una o varias otras quinasas de esta familia. Sin embargo, según la estructura del inhibidor, el efecto también puede ser selectivo o afectar preferentemente sólo una quinasa de la familia polo.
En la solicitud internacional WOO3/093249 se revelan compuestos de tiazolidinona que inhiben quinasas de la familia polo.
El objeto del presente compuesto es ofrecer compuestos mejorados respecto de aquellos que constituyen el estado de la técnica, especialmente en cuanto a la inhibición de las polo-quinasas, y/u ofrecer compuestos alternativos que inhiben las quinasas, especialmente las polo-quinasas y/o que tienen mejores propiedades psicoquímicas que los revelados en el estado de la técnica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una primera realización de la presente invención, que se describe en la reivindicación 1 se comprobó que compuestos de la fórmula general I, en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N= y T2 puede ser adicionalmente (-CF)= U representa -CR4= o -N=, R1 representa C^-alquilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno iguales o diferentes, R2 representa C^-alquilo, C3_ -alquen¡lo, C3^-alquinilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más ciano, ciclopropilo, etinilo o halógeno iguales o diferentes, o representa hidroxietilo por lo menos monosustituido con metilo, R3 representa K, L o M, o representa R15, K representa C^-alquilo o C -4-alquenílo sustituido opcionalmente con X iguales o diferentes, X representa halógeno, hidroxilo o representa el grupo OR6, NR10R11 o representa C2-?0-heterocicloalquilo, donde el anillo del heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido con uno o varios grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02 en el anillo, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o varios ciano, halógeno, hidroxilo, arilo ¡guales o diferentes, o con el grupo-(CO)-R5, -NR12R11 o con C?_3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios halógeno, hidroxilo o C^-alquiltiol iguales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con ciano, halógeno o C^-alcoxilo iguales o diferentes, L representa el grupo -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8, -0-(CH2)n-(CO)-R15 o -0-(CH2)n-(CO)-O-R8, M representa el grupo -NH-R9, -NH-(CO)-OH, -NH-(CO)-0-R9 o -NR12-CO)-R16, R4 representa hidrógeno, ciano o halógeno o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno iguales o diferentes, R5 representa C^-alquilo, fenilo o -NR12R13, R6 representa -S02-R14, R7 representa C^-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más NR12R13 o C2.?o-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo del anillo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido en el anillo con uno o más grupos -(CO)- o -S02-, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido con uno o más halógeno, arilo iguales o diferentes, o con C?.3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos iguales o diferentes, R8 representa Cu-alquilo, C3^-alquenilo, C3.4-alquin.lo sustituido opcionalmente con uno o más ciano, ciclopropilo o halógeno, R9 representa C^s-alquilo, CM-alquenilo, ciclopropilo o C2.?0-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más C^-alcoxilo, C^-alcoxi-C^-alcoxilo, C2.10-heterocicloalaquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo o con el grupo-NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 o -0-(S02)-R14, donde el anillo del heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido en el anillo con uno o más grupos -(CO)- o -S02, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, hidroxilo, arilo iguales o diferentes, o con el grupo-(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 o con C^-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, C?.3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno o C?.3-alcoxilo iguales o diferentes, R10 y R11, independientemente uno del otro, representan C^-alquilo, C2.10-heterocicloalquilo, arilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, d-3-alquilo, C^-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo del anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente en el anillo con . uno o más grupos -(CO)- o -S02, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, R12 y R13, independientemente uno del otro, representan, hidrógeno o C^-alquilo, R14 representa C^-alquilo o representa arilo R15 es un C2.10-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más C^-alquilo o (CH2)n-arilo iguales o diferentes, donde el anillo del heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente en el anillo con uno o más grupos -(CO)- o -S02, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, R16 representa hidrógeno o representa C2_4-alquenilo, ciclopropilo o C2.10-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más C^-alcoxilo, C^-alcoxi-C^-alcoxilo, C2.10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo iguales o diferentes, o con el grupo-NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 o -0-(S02)-R14, o representa C^-alquilo sustituido con uno o más d^-alcoxilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo iguales o diferentes, o con el grupo- NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 o -0-(S02)-R14 o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más C2.?o-heterocicloalquilo o heteroarilo iguales o diferentes, donde el anillo del heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente en el anillo con uno o más grupos -(CO)- o -S02, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, hidroxilo, arilo iguales o diferentes, o con el grupo-(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 o con Cu-alquilo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, Cu-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, Cu-alquilo o d.3-alcoxilo iguales o diferentes, o representa C^-alquilo sustituido con uno o más C2.10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, o representa C2J(-alquilo sustituido con uno o más C^-alcoxi-C^-alcoxilo iguales o diferentes, donde el anillo heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido con uno o más halógeno, ciano, hidroxilo, arilo iguales o diferentes, o con el grupo-(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 o con Cu-alquiltiol o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, iguales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, Cu-alquilo o Cu-alcoxilo.iguales o diferentes, y n tiene un valor de 1- 4, y los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos, representan compuestos mejorados en cuanto a la inhibición de polo-quinasas.
Otra variante de la primera realización de la presente invención comprende compuestos de la fórmula general I de la reivindicación 2, de acuerdo con la reivindicación 1 , en los que R3 representa K, L o M, X representa halógeno, hidroxilo o representa el grupo -OR6, -NR10R11 o representa C2-?o-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo contiene en el anillo al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido opcionalmente con ciano, halógeno, hidroxilo, arilo, iguales o diferentes, o con el grupo-(CO)-R5, -NR12R13 o con Cu-alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios halógeno, hidroxilo o Cu-alquiltiol iguales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más ciano, halógeno o Cu-alcoxilo, iguales o diferentes, L representa el grupo -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R8 o -0-(CH2)n-(CO)-0-R8, R9 representa C^-alquilo, C2J,-alquenilo, ciclopropilo o C2.10-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más C^-alcoxilo, C^-alcoxi-C^-alcoxilo, C2.10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo o con el grupo-NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 o -0-(S02)-R14, donde el anillo del heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, hidroxilo, arilo iguales o diferentes, o con el grupo-(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 o con Cu-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, Cu-alquiltiol o fenilo, iguales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno o Cu-alcoxilo ¡guales o diferentes, R16 representa hidrógeno o representa C2_4-alquenilo, ciclopropilo o C2.10-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más C^-alcoxilo, C1_4-alcoxi-C1-4-alcox¡lo, C2.10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo ¡guales o diferentes, o con el grupo-NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 o -0-(S02)-R14 o representa ClJralquilo sustituido con uno o más d-4-alcoxilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo iguales o diferentes, o con el grupo- NR10R11, -0-(CO)-R5, ~(S02)'R14 o -0-(S02)-R14 o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más C2-?o-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el anillo del heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, hidroxilo, arilo o con el grupo-(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 o con Cu-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, Cu-alquiltiol o fenilo ¡guales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno o Cu-alcoxilo iguales o diferentes, o representa C^-alquilo sustituido con uno o más C2.10-heterocicloalquilo o representa C2-4-alquilo sustituido con uno o más C^-alcoxi-Cv 4-alcoxilo iguales o diferentes, donde el anillo del heterocicloalquilo contiene al menos un átomo igual o diferente del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y el anillo puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles, y a su vez el anillo puede estar sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, arilo iguales o diferentes, o con el grupo-(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 o con Cu-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, Cu-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde a su vez el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno o Cu-alcoxilo iguales o diferentes, y los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otro objeto de acuerdo con esta primera realización de la presente invención también son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 3, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R7 puede estar sustituido con CrCj-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -NR12R13 o C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R9 representa d-Cs-alquilo, C2-C -alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C1-C4-alcoxilo, d-C-t-alcoxi-d-Cralcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R12, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, donde éstos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡ltiol o fenilo iguales o diferentes, R10 y R11 independientemente uno del otro, representan d-C5-alquilo, C2-C10-heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo ¡guales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R14 representa d-C3-alquilo o fenilo, y n tiene un valor de 1-4, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otra variante de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 4, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1 representa metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R2 representa metilo, etilo, alilo, propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o halógeno iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, X representa halógeno, hidroxilo o los grupos -OR6, -NR10R11, o azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, donde éstos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o pueden estar opcionalmente sustituidos con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu¡ltiol iguales o diferentes, R4 representa hidrógeno o halógeno, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R5 representa metilo, etilo, ter-butilo, fenilo o -NH2, R6 representa -S02-metilo, R7 puede estar sustituido con C C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N(d-C3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes, R8 representa metilo, etilo, alilo o propargilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o halógeno iguales o diferentes, R9 representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S?2)-d-C3-alqu¡lo, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, fenilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(S02)-R14, -N(CH3)2, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo o etilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, metiltiol o fenilo iguales o diferentes, R10 y R11, independientemente uno del otro, representan d-Cs-alquilo, pirrolidinilo, fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, C1-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R12 y R13, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o metilo, etilo, isopropilo, R14 representa C1-C4-alquilo o fenilo, y n tiene un valor de 1 ó 2, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otro objeto de la presente invención de acuerdo con esta realización también son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 5, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que U representa -CH=, -CF=, -C(CH3)= o -N=, R1 representa metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor iguales o diferentes, R2 representa metilo, etilo, alilo, propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o flúor iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, K representa metilo, etilo o etenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, X representa halógeno, hidroxilo o el grupo -0-S02-metilo, o pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, mdrfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)p-(CO)-NH-R8 u -0-(CH2)-(CO)-0-R8, M representa los grupos -NH-R9, -NH-(CO)-R16, -NH-(CO)-0-R9 o -N(CH3)-(CO)-R16, R7 representa etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N(d-C3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes, R8 representa metilo, etilo, alilo o propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o flúor iguales o diferentes, y R9 representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, d-d-alcoxi-d-d-alcoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -N(C1-C3-alquilo)2, -0-(CO)-(d-C3-alqu¡lo) u -0-(S02)-d-C3-alquilo, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-C1-C4-alquilo, -(CO)-0-d-C4-alquilo, -(S02)-C1-C3-alquilo, -(S02)-fenilo, -N(d-C3-alquilo)2, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo o etilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu¡ltiol iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otro objeto de la invención de acuerdo con esta realización también son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 6, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en los que R1 representa etilo, X representa iodo, hidroxilo o el grupo -0-S02-metilo, o pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o pueden estar sustituidos con metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R7 representa etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N(CH3)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes, R9 representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxilo, etoxilo, butoxi-etoxilo, metoxi-etoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ciano, ciclopropilo, cloro, flúor o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -N(CH3)2l -N(CH3)(C2H5), -0-(CO)-(CH3) u -0-(S02)-metilo, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, o con los grupos -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CH3)3, -(CO)-0-C(CH3)3, -(S02)-CH3, -(S02)-fenilo o -N(CH3)2, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor, hidroxilo o metiltiol iguales o diferentes los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos. Otro objeto de la primera realización de esta invención también son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 7, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en los que R16 representa d-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos C1-C4-alcoxilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C2-do-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otro objeto de la primera realización de esta invención también son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 8, de acuerdo con la reivindicación 7, en los que R16 representa d-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos -NR10R11 iguales o diferentes, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C2-C 0-hete-rocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos. Otro objeto de la ppmera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que K representa d-C3-alquilo o C2-C4-alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes.
Otro objeto de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que K representa d-C3-alquilo o C2-C4-alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que K representa opcionalmente metilo, etilo o etenilo sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes.
Otro objeto de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que L representa los grupos -O-R1, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8, -0-(CH2)n-(CO)-R15 u -0-(CH2)n- (CO)-O-R8.
Otro objeto de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n(CO)-NH-R8 u -0-(CH2)n-(CO)-0-R8.
Otro objeto preferido de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8 o -0-(CH2)-(CO)-0-R8.
Otro objeto de esta primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que R5 representa d-C4-alquilo, fenilo o -NR12R13.
Otro objeto prefepdo de esta primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que R5 representa metilo, etilo, ter-butilo, fenilo o -NH2.
Otro objeto de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que R16 representa hidrógeno o C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos C C -alcoxilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos - NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa C1-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos C1-C4-alcoxilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR12R13, -0-(CO)-R5, -(S02)-R11 u -0-(S02)-R14, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo o heteroarilo iguales o diferentes, pero preferiblemente sin heteroarilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquilo iguales o diferentes, pero preferiblemente sin d-C3-alquilo, o d-C3-alcoxilo, o representa d-C4-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos C2-C10-heterocícloalquilo iguales o diferentes, o representa C2-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos d-d-alcoxi-d-d-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterociclo alquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C?-C3-alquilt¡ol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, C C3-alquilo, pero preferiblemente sin d-C3-alquilo, o d-C3-alcoxilo.
Otro objeto preferido de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que R1ß representa d-d-alquilo sustituido con uno o más grupos C?-C4-alcoxilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C2-do-heterocicloalquilo o heteroarilo iguales o diferentes, pero preferiblemente sin heteroarilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SOz)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-Qs-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡ltio o fenilo ¡guales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo, pero preferiblemente sin d-C3-alquilo, o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que R16 representa C1-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos NR10R11 iguales o diferentes, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo o heteroarilo iguales o diferentes, pero preferiblemente sin heteroarilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R11, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo, pero preferiblemente sin d-C3-alqu¡lo, o d-C3-alcoxilo, iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que R16 representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -NR10R11, C2-C10-heterocicloalquilo, imidazolilo o benzimidazolilo iguales o diferentes, pero preferiblemente sin imidazolilo o benzimidazolilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R11 o -NR12R13, o puede representar C,-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo, pero preferiblemente sin d-C3-alquilo, o d-C3-alcox¡lo, iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en los que R16 representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, imidazolilo o benzimidazolilo, pero preferiblemente sin imidazolilo o benzimidazolilo, o con grupos -NR 8R19 iguales o diferentes, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzoplrrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(S02)-R14, -N(CH3)2, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo o etilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, metiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, C C3-alquilo, pero preferiblemente sin d-C3-alquilo, o d-C3-alcoxilo, iguales o diferentes.
Una segunda realización de la presente invención comprende los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 9, de acuerdo con la reivindicación 1 , en los que K representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos P iguales o diferentes, o C2-C -alquenilo sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, P representa los grupos -OR8, -NR18R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C?o heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S0 - en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5- heterocicloalquilo puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o puede estar sustituido con alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-a.quilt.0l, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -NR12R13, o puede estar sustituido opcionalmente con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alquiltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R11, -0-(CH2)n-(CO)-R15 u -0-(CH2)n-(CO)-O-R8, R7 puede estar sustituido con C?-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C6-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C6-C10-heterocicloalquílo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos C2-C5-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C2-C5-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R16 representa hidrógeno, C2-C -alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-C10-heterocicloalquilo o metilo sustituido con heteroarilo, o representa d-d-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-C10-heterocicloalquilo, ciano o ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(SOz)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12 o -(S02)-R14, o pueden estar sustituidos con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alquil? sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R17 representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o ciano iguales o diferentes, o C3-C4-alquenilo o C3-C4-alquinilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciclopropilo o ciano iguales o diferentes, R18 y R19, independientemente uno del otro representan d-C5-alquilo, C2-C10-heterocicloalquilo, arilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, donde R18 o R19 representan C2-do-heterocicloalqu¡lo, -(CH2)n-arilo, o heteroarilo, o C2-C10-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o d-C5-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, o arilo sustituido con uno o más grupos d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos, que cumplen el objetivo de la presente invención.
Otra variante de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 10, de acuerdo con la reivindicación 9, en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, R3 representa K, L o M, P representa los grupos -OR6, -NR18R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-d0 heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10 heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden estar opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -(CO)- o -S02- el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5- heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos d-C3-alquilo sustituidos con ciano, halógeno, hidroxilo, arilo, con el grupo -(CO)-R5 o con uno o más grupos halógeno o d-C3-alqu¡lt¡ol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo ¡guales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -NR12R13, o d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o C C3-alquiltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R17 u -0-(CH2)n-(CO)-0-R8, R9 representa C1-C4-alquilo, C2-C -alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos C1-C4-alcoxilo, d-d-alcoxi-d-Ct-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar C?-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡ltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R16 representa hidrógeno, C-C4-alquenilo, ciclopropilo, C-C5-heterocicloalquilo, C6-C10-heterocicloalquilo o metilo sustituido con heteroarilo, o representa d-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o Cß-do-heterocicloalquilo, sustituido con uno o más grupos C d-alcoxilo, C-C5-heterocicloalquilo, Cß-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C 0-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, o pueden estar sustituidos con d-C-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-do-heterocicloalq?ilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR 2R13, o puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos d-C3-alqu¡lo sustituidos con halógeno halógeno, hidroxilo, C1-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otra variante de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general 1 en la reivindicación 22, de acuerdo con la reivindicación 9, en los que P representa los grupos -OR6, -NR11R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10 heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10 heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -SO en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con varios grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquiltiol iguales o diferentes, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con el grupo -(CO)-R5, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos d-C3-alqu¡lo iguales o diferentes sustituidos con halógeno, hidroxilo o d-C3-alquiltiol, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R5 representa C1-C4-alquilo o fenilo, R7 puede estar sustituido con d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C6-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar sustituido opcionalmente con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos C2-C5-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C2-C5-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo de C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido varias veces con grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R16 representa hidrógeno, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo, Cß-C10-heterocicloalquilo o metilo sustituido con heteroarilo, o representa d-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, sustituido con uno o más grupos 0,-04-3100x110, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-do-heterocicloalquilo, ciano o ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el Cß-C10-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-,-(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, donde, en este caso, el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con un grupo -(CO)-O-R12, -(CO)-R5 o arilo, donde, en este caso, el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o C1-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos C?-C3-alquilo sustituidos con halógeno, d-C3-alquiltiol o fenilo, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R , -NR12R13, o puede representar d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otra variante de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 23, de acuerdo con la reivindicación 10, en los que P representa los grupos -OR6, -NR18R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10 heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10 heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquiltio!, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido una vez con el grupo -(CO)-R5, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del Cß-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alquiltiol ¡guales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R5 representa C?-C4-alquilo o fenilo, R7 puede estar sustituido con d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C6-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede representar d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos C2-C5-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C2-C5-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo de C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R16 representa hidrógeno, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, o representa d-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos d-C4-alcox¡lo, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-do-heterocicloalqu¡lo, ciano o ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-Cío-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12 o -(S02)-R14, donde el arilo, en este caso, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido una vez con -(CO)-O-R12, -(CO)-R5 o arilo, donde, en este caso, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno o C C3-alcoxilo iguales o diferentes, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos d-C3-alquilo sustituidos con halógeno, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR 2R13, o puede representar C,-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡lt¡ol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o C C3-alcox¡lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otra variante de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 24, de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22 ó 23, en los que P representa los grupos -OR6, -NR18R19 o azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, Piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, con el grupo -(CO)-R5, o pueden estar sustituidos con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alquiltiol iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otra variante de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 25, de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23 ó 24, en los que R18 y R19, independientemente uno del otro representan d-C5-alqu¡lo, pirrolidinilo, fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-Oralquilo o d-C3-alcox??o iguales o diferentes, donde R 8 y R19 representan pirrolidinilo o piridinilo, o pirrolidinilo o piridinilo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes. Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que K representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos P iguales o diferentes, o C2-C4-alquenilo sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes. Otro objeto preferido de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que K representa d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos P iguales o diferentes, Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que P representa los grupos -OR6, -NR18R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el Cß-do-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o por -S02-, en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-a.quilt.0l iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo, arilo, o con los grupos -(CO)-R5, -NR12R13 iguales o diferentes, o puede representar d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu¡ltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que P representa los grupos -OR6, -NR18R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10 heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-d0 heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquilt¡ol iguales diferentes, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con el grupo -(CO)-R5, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -NR12R13, o con d-C3-alqu¡lo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu¡ltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo ¡guales o diferentes.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que P representa los grupos -OR6, -NR18R19, o azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o pueden estar sustituidos con uno o más grupos d-C3-alqu¡lo sustituidos con ciano, halógeno o d-C3-alquiltiol iguales o diferentes.
En una variante preferida, los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetra-hidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo ¡guales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o pueden estar sustituidos con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C2-alquilt¡ol iguales o diferentes, o pueden estar sustituidos opcionalmente con el grupo -(CO)-R5, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2) n-(CO)-NH-R11, -0-(CH2)n-(CO)-R15 u -0-(CH2)n- (CO)-O-R8. Preferiblemente, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R17 u -0-(CH2)n-(CO)-O-R8.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R5 representa C1-C4-alquilo, fenilo o -NR12R13.
Otro objeto de esta segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R5 representa d-C4-alquilo o fenilo.
Otro objeto preferido de esta segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R5 representa metilo, etilo, ter-butilo o fenilo.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R7 puede estar sustituido con C?-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Cß-do-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos C2-C5-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C2-C5-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R7 representa d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos C6-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos C2-C5-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C2-C5-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo de C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R16 representa hidrógeno, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-C,o-heterocicloalquilo o metilo sustituido con heteroarilo, pero se prefiere que el metilo no esté sustituido con heteroarilo, o representa d-C4-alqu??o, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, sustituido con uno o más grupos d-C4-alcox¡-o, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-do-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalqu¡lo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, o representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquilo iguales o diferentes, pero preferiblemente sin d-C3-alquilo, o con d-C3-alcoxilo, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡ltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo ¡guales o diferentes, Otro objeto preferido de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R16 representa hidrógeno, pero preferiblemente no representa hidrógeno, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-C 0-heterocicloalquilo o metilo sustituido con heteroarilo, preferiblemente metilo no sustituido con heteroarilo, o C1-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, pero preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, donde el arilo, en este caso, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alqu¡lo iguales o diferentes, pero preferiblemente sin d-C3-alqu¡lo, o con d-C3-alcoxilo, o el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con un grupo -(CO)-O-R12, -(CO)-R5 o arilo, donde, en este caso, el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquilo ¡guales o diferentes, pero preferiblemente sin d-C3-alquilo, o con d-C3-alcox¡lo, o el anillo del C2-C5- heterocicloalquilo puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, C C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C?0-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡ltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o C?-C3-alcoxilo iguales o diferentes.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R17 representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno o ciano iguales o diferentes, o C3-C4-alquenilo o C3-C4-alquinilo sustituido con uno o más gru-pos halógeno, ciclopropilo o ciano iguales o diferentes.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R18 y R19, independientemente uno del otro representan d-C5-alquilo, C2-C10-heterocicloalquilo, arilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo, d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -SOz- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, donde R18 o R19 representan C2-C10-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo, o C2-C10-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo, sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquilo iguales o diferentes, o d-C5-alquilo sustituido con uno o más grupos d-C3-alcoxilo ¡guales o diferentes, o arilo sustituido con uno o más grupos d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R18 y R19, independientemente uno del otro, representan d-C5-alqu¡lo, C2-C10-heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, donde R18 o R19 representa C2-C10-heterocicloalquilo o heteroarilo, o representa C2-C10-heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo.
Otro objeto de la segunda realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10, 22, 23, 24 ó 25, en los que R19 y R19, independientemente uno del otro, representan d-C5-alqu¡lo, pirrolidinilo, fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu¡lo o d-C3-alcox??o iguales o diferentes, donde R19 y R19 representan pirrolidinilo o piridinilo, o representa pirrolidinilo o piridinilo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu¡lo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes.
El objetivo del presente compuesto de la tercera realización es disponer de mejores compuestos en comparación con el estado de la técnica, en especial, compuestos mejorados, en particular, mejorados para la inhibición de las polo-quinasas, y/o compuestos con mejores características fisicoquímicas respecto de los compuestos revelados en las fuentes que constituyen el estado de la técnica.
En una tercera realización de la presente invención se comprobó en la reivindicación 11 , de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, que compuestos de la fórmula general I, en los que R3 representa K o L, K representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos X ¡guales o diferentes, donde el d-C3-alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o halógeno iguales o diferentes, X representa NR10R11 o C2-C10-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alquil-iol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, L representa el grupo -O-R7, R7 representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos -NR12R13 o C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar opcionalmente sustituido con C C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos, cumplen particularmente bien los objetivos de la presente invención.
Otra variante de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 12, de acuerdo con la reivindicación 11 , en los que X representa -N(d-C3-alquilo)2 o azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, donde éstos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o los grupos -(CO)-R5, o con uno o más grupos d-C3-alquilo sustituidos con ciano, halógeno o d-C3-alquiltiol iguales o diferentes. R7 representa d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos -N(d-C3-alqu¡lo)2 o C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otro objeto de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que R3 representa K o L Otro objeto de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que K representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, donde el d-C3-alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o halógeno iguales o diferentes, Otro objeto preferido de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que K representa d-C3-alquilo sustituido con un grupo X, donde el d-C3-alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o halógeno iguales o diferentes. Preferiblemente, el d-C3-alquilo está sustituido solamente con X.
Otro objeto de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que L representa los grupos -O-R7.
Otro objeto de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que X representa NR10R11 o C2-C10-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y, en una variante preferida, contiene al menos un nitrógeno, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- -(C=S)-, preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R11, o puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu¡ltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que X representa azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahídroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, donde éstos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, o pueden estar sustituidos con d-C3-alquilo sustituido con los grupos -(CO)-R5, o con uno o más grupos ciano, halógeno o C,-C3-alquiltiol iguales o diferentes.
En una variante preferida, X representa azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo no sustituido, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirroidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo.
Otro objeto preferido de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que X representa pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo sustituido con uno o más grupos iguales o diferentes halógeno. En una variante preferida, el grupo pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo no está sustituido.
Otro objeto de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que R7 representa C C3-alquilo sustituido con uno o más grupos -NR12R13 o C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, y el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y en una variante preferida, contiene al menos un nitrógeno, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar opcionalmente sustituido con C1-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes.
Otro objeto de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que R7 representa d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos -NR12R13 iguales o diferentes, preferiblemente -N(d-C3-alquilo)2 o C2-C10-heterocicloalquilo, pero preferiblemente representa solamente d-C3-alqu¡lo sustituido con C2-C10-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y en una variante preferida, contiene al menos un nitrógeno, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo.
Otro objeto preferido de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que R7 representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos -N-(d-C3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que R7 representa etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N(d-C3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la tercera realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en los que R7 representa etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N(CH3)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes.
El objetivo del presente compuesto de la tercera realización consiste en disponer de mejores compuestos, en comparación con el estado de la técnica, en particular, mejorados para la inhibición de las polo-quínasas, y/o compuestos con mejores características fisicoquímicas respecto de los compuestos revelados en el estado de la técnica.
En una cuarta realización de la presente invención se comprobó en la reivindicación 13, de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, que compuestos de la fórmula general I, en los que R3 representa M, M representa los grupos -NR12-(CO)-R16, R16 representa metilo sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, heteroarilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el metilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos d a C3-alquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu¡lo o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos, cumplen particularmente bien los objetivos de la presente invención.
Son particularmente apropiados para cumplir el objetivo mencionado en la cuarta realización de la presente invención los compuestos de la fórmula general I en los que R3 representa M, M representa los grupos -NR12-(CO)-R16 y R 6 representa metilo, donde el metilo puede estar sustituido al menos con C2-C10-heterocicloalquilo, heteroarilo o con el grupo -NR10R11, y el heterocicloalquilo y el heteroarilo contienen al menos un nitrógeno.
Otra variante de la cuarta realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 14, de acuerdo con la reivindicación 13, en los que R16 representa metilo sustituido con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo o, heteroarilo iguales o diferentes, o con el grupo -NR10R11, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar C C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡ltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos, halógeno, d-C3-alqu¡lo o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otro objeto de la cuarta realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en los que R3 representa M.
Otro objeto de la cuarta realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en los que M representa los grupos -NR12-(CO)-R16.
Otro objeto de la cuarta realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en los que R16 representa metilo sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, heteroarilo, preferiblemente sin heteroarilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos NR10R11, -0-(CO)-R5, (S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el metilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos d a C3-alquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y en una variante preferida, contiene al menos un nitrógeno y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos (CO)-, -(C=S)-, preferiblemente sin -(C=S)-, o -S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o NR12R13, o puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquilo iguales o diferentes, preferiblemente sin d-C3-alqu¡lo, o d-C3-alcox¡lo.
Otro objeto de la cuarta realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en los que R16 representa metilo sustituido con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo, heteroarilo iguales o diferentes, preferiblemente sin heteroarilo, o con el grupo -NR18R19, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y en una variante preferida, contiene al menos un nitrógeno, y opcionalmente por puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)-, preferiblemente sin -(C=S)-, o - S02-, en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar d-Oralquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C?-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, C1-C3-alquilo, preferiblemente sin d-C3-alquilo, o d-C3-alcox¡lo, iguales o diferentes. En una variante preferida, el anillo del heterocicloalquilo no está sustituido.
Otro objeto preferido de la cuarta realización de la presente invención son los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en los que R16 representa metilo sustituido con uno o más grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, Imidazolilo o benzimidazolilo iguales o diferentes, preferiblemente sin imidazolilo o benzimidazolilo, o con el grupo -NR10R11, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(S02)-R14, -N(CH3)2, o pueden estar sustituidos con metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, metiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alqu¡lo, preferiblemente sin d-C3-alquilo, o d-C3-alcox??o, iguales o diferentes. En una variante preferida, el grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, te-trahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo u octahidroisoquinolinilo no está sustituido.
En una quinta realización de la presente invención se comprobó que los compuestos de la fórmula general I, en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, U representa -CR4= o -N=, R1 representa d-C3-alquilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R2 representa d-C3-alquilo, C3-C4-alquenilo, C3-C4-alquinilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o halógeno iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa K, L o M, K representa d-C3-alqu¡lo o C2-C4-alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, X representa halógeno, hidroxilo o los grupos -OR6, -NR10R11 o C2-C10-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alquilt¡ol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o d-d-alcox¡lo iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8 u -0-(CH2)n-(CO)-0-R8, M representa los grupos -NH-R9, -NH-(CO)-0-R9 o -NR12-(CO)-R9, R4 representa hidrógeno, ciano o halógeno, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R5 representa d-C4-alquilo, fenilo o -NR12R13, R6 representa -S02-R14, R7 representa d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -NR12R13 o C2-do-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar opcionalmente sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R8 representa d-C3-alquilo, C3-C -alquenilo o C3-C4-alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o halógeno iguales o diferentes, R9 representa hidrógeno, o representa C1-C -alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos d-C4-alcox¡lo, d-C -alcoxi-d-C -alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar Cr C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquilt¡ol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o 0,-03-8100x110 iguales o diferentes, R10 y R11, independientemente uno del otro, representan d-C5-alquilo, C2-C10- heterocicloalquilo, arilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu¡lo o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R12 y R13, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o d-C4-alquilo, R14 representa d-C3-alqu¡lo o arilo, y n tiene un valor de 1- 4, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos, con las excepciones de: 2-[5-[1-(3-amino-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-N-etil-acetamida, 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-5-[1-(3-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetilamino]-fenilamino}-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida, 2-ciano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2- (E o Z))-iliden]-N-etil-acetamida, 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida, 2-ciano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-hidroxi-1 , 1-dimetil-etil)-acetamida, 2-ciano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2- (E o Z))-iliden]-N-prop-2-inil-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-prop-2-inil-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida, 2-ciano-N-ciclopropilmetil-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met- (E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida, N-alil-2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolídin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida, 2-ciano-2-[5-[1-[3-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2- (E o Z))-iliden]-N-metil-acetamida, 2-ciano-2-[5-[1-t3-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2- (E o Z))-iliden]-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1 -[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-metil-alil)-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-t1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-hidroxi-propil)-acetamida, 2-ciano-N-ciclopropil-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-íl-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1 -[3-(3-pirrolidin-1 -il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-metoxi-etil)-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-propil-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-acetamida, 2-ciano-N-(ciano-dimetil-metil)-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(3-pirrolidin-1-il-propionilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida, son mejores compuestos en lo referente a la inhibición de las polo-quinasas, a las cuales inhiben en el rango nanomolar.
En particular, se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, U representa -CR4= o -N=, R1 representa d-C3-alquilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R2 representa d-C3-alquilo, C3-C4-alquenilo, C3-C4-alquinilo o ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o halógeno iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa K, L o M, K representa d-C3-alquilo o C2-C4-alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, X representa halógeno, hidroxilo o los grupos -OR6, -NR10R11 o C2-C10-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alquilt¡ol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, L representa los grupos -0-R7 -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8 u -0-(CH2)p-(CO)-0-R8, M representa los grupos -NH-R9, -NH-(CO)-0-R9 o -NR12-(CO)-R9, R4 representa hidrógeno, ciano o halógeno, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R5 representa d-C4-alqu¡lo, fenilo o -NR12R13, R6 representa -S02-R14, R7 representa d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -NR12R13 o C2-do-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R8 representa d-C3-alquilo, C3-C4-alquenilo o C3-C4-alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o halógeno iguales o diferentes, R9 representa hidrógeno, o representa d-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, d-C4-alcoxi-d-C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -O-(0O)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R12, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, donde éstos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede representar C C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, R10 y R11, independientemente uno del otro, representan d-C5-alqu??o, C2-C10-heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, C,-C3-alquilo, d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R12 y R13, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o d-C4-alquilo, R14 representa d-C3-alquilo o fenilo, y n tiene un valor de 1-4, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Además, se prefieren los siguientes compuestos de la fórmula general I, en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, U representa -CR4= o -N=, R1 representa metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R2 representa metilo, etilo, alilo, propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etinilo o halógeno iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa K, L o M, K representa d-C3-alquilo o C2-C4-alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, X representa halógeno, hidroxilo, el grupo -OR6, -NR10R11, o azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con" uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, donde éstos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o pueden estar sustituidos con d-C3-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o d-C3-alquilt.ol iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8 u -0-(CH2)n-(CO)-0-R8, M representa los grupos -NH-R9, -NH-(CO)-R9, -NH-(CO)-0-R9 o -NR12-(CO)-R9, R4 representa hidrógeno o halógeno, o representa metilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R5 representa metilo, etilo, ter-butilo, fenilo o -NH2, R6 representa -S02-metilo, R7 representa opcionalmente d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos -N(C C3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes, R8 representa metilo, etilo, alilo o propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno ciano, ciclopropilo o halógeno iguales o diferentes, R9 representa hidrógeno, o representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahídropiranilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos d-C4-alcox¡lo, d-C -alcoxi-d-C -alcox¡lo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-d-C3-alqu¡lo, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolínilo, tetrahidroisoquinolinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, fenilo o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(S02)-R14 o -N(CH3)2, o pueden estar sustituidos con metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, metiltiol o fenilo iguales o diferentes, R10 y R11, independientemente uno del otro, representan d-C5-alquilo, pirrolidinilo, fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, C?-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R12 y R13, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, o metilo, etilo o isopropilo, R14 representa d-C -alquilo o fenilo, y n tiene un valor de 1 ó 2, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Además, se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, U representa -CH=, -CF=, -C(CH3)= o -N=, R1 representa opcionalmente metilo, etilo, isopropilo, o ciclopropilo sustituido con uno o más grupos flúor iguales o diferentes, R2 representa metilo, etilo, alilo, propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o flúor iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa K, L o M, K representa metilo, etilo o etenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, X representa halógeno, hidroxilo o los grupos -0-S02-metilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxílo o fenilo iguales o diferentes, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo sustituido uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)-(CO)-NH-R8 u -O-(CH2)-(C0)-O-R1, M representa los grupos -NH2, -NH-R9, -NH-(CO)-R1, -NH-(CO)-0-R9 o -N(CH3)-(CO)-R9, R7 representa etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N(d-C3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes, R8 representa metilo, etilo, alilo o propargilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o flúor iguales o diferentes, y R9 representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiraniio o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, d-d-alcoxi-d-Ct-alcoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -N(d-C3-alquilo)2, -0-(CO)-(C C3-alqu¡lo) u -0-(S02)-d-C3-alqu¡lo, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-d-C -alqu??o, -(CO)-O- d-d-alquilo, -(S02)-d-C3-alqu¡lo, -(S02)-fenilo o -N(d-C3-alquilo)2, o pueden estar sustituidos con metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-a.qui.ti0l, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Asimismo se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general 1 , en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, U representa -CH=, -CF=, -C(CH3)= o -N=, R1 representa etilo, R2 representa metilo, etilo, alilo o propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etinilo o flúor iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa K, L o M, K representa metilo, etilo o etenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, X representa iodo o hidroxilo, o representa los grupos -0-S02-metilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolínilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o pueden estar opcionalmente sustituido con metilo sustituido uno o más grupos iguales o diferentes halógeno, L representa los grupos -O-R1, -0-(CH2)-(C0)-NH-R8 u -0-(CH2)-(CO)-0-R8, M representa los grupos -NH2, -NH-R9, -NH-(CO)-R9, -NH-(CO)-0-R9, -N(CH3)-(C0)-R9 o -N(CH3)-R9, R7 representa etilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos -N(CH3)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes, R8 representa metilo, etilo, alilo o propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o flúor iguales o diferentes, y R9 representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxilo, etoxilo, butoxi-etoxilo, metoxi-etoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ciano, ciclopropilo, cloro, flúor o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -N(CH3)2, -N(CH3)(C2H5), -0-(CO)-(CH3)- u -0-(S02)-metilo, donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos flúor, o con los grupos -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CH3)3, -(CO)-0-C(CH3)3, -(S02)-CH3, -(S02)-fenilo o - N(CH3)2, o pueden estar opcionalmente sustituidos con metilo o etilo sustituido uno o más grupos hidroxilo o metiltiol iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
De estos, se prefieren adicionalmente aquellos compuestos de la fórmula general I, en los que T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, y además, T2 puede representar -(CF)=, y por lo menos un sustituyente de T1, T2 o T3 es -N=, U representa -CH=, R1 representa etilo, R2 representa metilo, etilo o propargilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano o flúor iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa M, M representa los grupos -NH-(CO)-R9, R9 representa metilo o ter-butilo sustituido opcionalmente con metoxi-etoxilo, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
Otros compuestos preferidos de la fórmula general I son aquellos en los que T , T2 y T3 representa -CH=, U representa -N=, R1 representa etilo, R2 representa metilo, etilo, propargilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano o flúor iguales o diferentes, o representa hidroxietilo opcionalmente sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa M, M representa los grupos -NH-R9, R9 representa etilo, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros o las sales de éstos.
Igualmente, otro objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula general en los que R1 y R2 tienen los significados que se indican en la fórmula general I, así como los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros o las sales de éstos, como intermediarios.
Otro objeto de la primera y de la segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, donde R3 es K, L o M o es R15 y preferentemente R3 es K, L o M.
Otro objeto de la primera y de la segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la cual X es halógeno, hidroxilo o es el grupo -OR6, - NR10R11 o es -C2.?o-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o varios grupos -(CO}-, -(C=S)-, aunque preferentemente sin grupos -(C=S}-, o -S02- en el anillo y puede contener uno o varios enlaces dobles en el anillo y opcionalmente el anillo puede estar sustituido con uno o más átomos ciano, halógeno, hidroxilo, arilo iguales o diferentes o con el grupo -(CO)-R5, -NR12R11 o con Cu-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o Cu-alquiltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más ciano, halógeno o d. 3-alcoxilo iguales o diferentes .
Otro objeto preferido de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la cual X es halógeno, hidroxilo o es el grupo -OR6, -NR10R11 o es acetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolonilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilol, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolonilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde a su vez pirrolidinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilol, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolonilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, fenilo, iguales o diferentes, que a su vez puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o Cu-alcoxilo iguales o diferentes o con el grupo -(CO)-R5, -NR12R13 o con d_3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más ciano, halógeno, hidroxílo o d.3-alqu¡lt¡ol iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la cual X es halógeno, hidroxilo o es el grupo -O -S02-metilo o es pirrolidinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, piperidinilo o octahidroisoquinolinilo, donde a su vez el pirrolidinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, piperidinilo o octahidroisoquinolinilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, fenilo, ¡guales o diferentes o con metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno ¡guales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la cual X es yodo, hidroxilo o es el grupo -O -S02-metilo o es pirrolidinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, piperidinilo o octahidroisoquinolinilo, donde a su vez el pirrolidinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, piperidinilo o octahidroisoquinolinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, fenilo, iguales o diferentes o con metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes.
Otro objeto de la primera y de la segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, donde M es el grupo -NH-R9, -NH-(CO)-OH, -NH-(CO)-0-R9 o -NR12-(CO)-R16.
Otro objeto preferido de la primera y de la segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, donde M es el grupo -NH-R9, -NH-(CO)-R16 , NH-(CO)-0-R9 o -N-(CH3)-(CO)-R16.
Otro objeto de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, donde R7 es d.3-alquilo sustituido con uno o más -NR12R13 o con C2.10-heterocicloalquilo iguale o diferente, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes, en el anillo: nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o S02 en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo y el anillo a su vez puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, arilo, iguales o diferentes o con Cu-alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno iguales o diferentes.
Otro objeto de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, donde R7 es Cu-alquilo sustituido con uno o más -NR12R13 o C2.10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes en el anillo: nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o S02 en el anillo y puede contener uno o varios enlaces dobles en el anillo Otro objeto preferido de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, donde R7 es Cu-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más -N-(d.3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolonilo o piperidinilo iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R7 es etilo sustituido opcionalmente con uno o más -N-(C?-3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolonilo o piperidinilo iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de la primera y segunda forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R7 es etilo sustituido opcionalmente con uno o más -N-(CH3)2, pirrolidinilo, morfolonilo o piperidinilo, iguales o diferentes.
Otro objeto de la tercera y cuarta forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 14, donde R5 es d-4-alquilo, fenilo o -NR12R13. Otro objeto preferido de la tercera y cuarta forma de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 14, donde R5 es metilo, etilo, ter-butilo, fenilo o -NH2.
Un objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde T1, T2 y T3 representan independientemente uno del otro, -CH= o -N= y T2 también puede representar adicionalmente (CF)=, Un objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde T1, T2 y T3 representan independientemente uno del otro, -CH= o -N= Otro objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde U es -CR4= o -N=.
Otro objeto preferido de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde U es -CH=, -CF=, -C(CH3)= o-N=.
Otro objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1a 14, donde R1 es Cu-alquilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o varios halógeno, iguales o diferentes.
Otro objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R1 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno Otro objeto preferido de la presente invención según las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R1 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos flúor.
Otro objeto preferido de la presente invención según las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R1 es etilo.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R2 es d.3-alquilo, C3^.alquenilo, C3_4.alqu¡nilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etinilo o halógeno, ¡guales o diferentes o es hidroxietilo al menos monosustituido con metilo.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R2 es metilo, etilo, alilo, propargilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etinilo o halógeno, iguales o diferentes o es hidroxietilo al menos monosustituido con metilo.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R2 es metilo, etilo, alilo, propargilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o flúor iguales o diferentes o es hidroxietilo al menos monosustituido con metilo.
Un objeto de la invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual n es 1 a 4. Otro objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual n significa 1 a 3. Otro objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual n significa 1 a 2. Otro objeto de la presente invención de acuerdo con las primeras cuatro formas de realización son compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual n significa 1.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R4 es hidrógeno, ciano o halógeno o es metilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos halógeno, iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R4 es hidrógeno o halógeno o es metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, iguales o diferentes.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R6 representa -S02-R14.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R6 representa -S02-metilo.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R8 es Cu-alquilo, C3J,.alquenilo o C3^.alquinilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o halógeno, iguales o diferentes.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R8 es metilo, etilo, alilo o propargilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o halógeno iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, donde R8 es metilo, etilo, alilo o propargilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o flúor, iguales o diferentes.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R9 es d.5-alqu¡lo preferentemente d^-alquilo, C2_4-alquenilo, ciclopropilo o C^-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más C^-alcoxilo, C^-alcoxi-C^-alcoxilo, C2.10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo o con el grupo - NR10R11, -0-(CO)-Rs, -(S02)-R14 o -0-(S02)-R14 iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes en el anillo: nitrógeno, oxígeno o azufre y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo y a su vez el anillo puede estar sustituido con d_3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo, arilo o con el grupo --(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 iguales o diferentes o puede estar sustituido con uno o más halógeno, hidroxilo, d-3-añquilt¡olo fenilo iguales o diferentes, donde el arilo opcionalmente puede estar sustituido con uno o varios grupos halógeno o d_3-alcoxilo, iguales o diferentes.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R9 es Cu-alquilo preferentemente d^-alquilo, C2-4-alquenilo, ciclopropilo o C2.?o-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más d^-alcoxilo, C1.4-alcoxi-C1^-alcoxilo, C2.10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo o con el grupo - NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 o -0-(S02)-R12 iguales o diferentes, donde a su vez el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes en el anillo: nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo y a su vez el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más d.3-alqu¡lo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, ciano, hidroxilo, fenilo, que a su vez puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno o Cu-alcoxilo iguales o diferentes o con el grupo -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13 o puede esta sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, -d.3.alqu¡ltio o fenilo iguales o diferentes Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R9 es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropíranilo o tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente con uno o más d-4-alcoxilo, d^-alcoxi-d^-alcoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolonilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilol, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolonilo, tetrahidrotriazoltionilo, morfolonilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo o con el grupo -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 o -0-(S02)-Cu-alquilo, iguales o diferentes, donde a su vez pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolonilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilol, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolonilo, tetrahidrotriazoltionílo, morfolonilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, fenilo, o Cu-alcoxilo ¡guales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(S02)-R14, -N-(CH3)2 o con metilo o etilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, metiltio o fenilo iguales o diferentes.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R9 es metilo, etilo, isopropilo isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente con uno o más C^-alcoxilo, d^-alcoxi-C^-alcoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, ciano, ciclopropilo, halógeno, hidroxilo o con el grupo -N-(d.3-alquilo)2? -0-(CO)-(Cu-alquilo) o -0-(S02)-d.3-alquilo iguales o diferentes, donde a su vez pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno iguale o diferente o con el grupo -(CO)-d. 4-alquilo, -(COJ-O-C^-alquilo, -(S02)-Cu-alquilo, -(S02)-fenilo, -N-(d-3-alqu¡lo)2 o con metilo o etilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo o Cu-alquiltiol ¡guales o diferentes.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R9 es metilo, etilo, isopropilo isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente con uno o más metoxilo, etoxilo, etoxi-etoxilo, metoxi-etoxilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, ciano, ciclopropilo, cloro, flúor, hidroxilo o con el grupo -N-(CH3)2, -N-(CH3)(C2H5), -0-(CO)-(CH3) o -0-(S02)-metilo iguales o diferentes, donde a su vez pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolonilo, tiomorfolonilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más flúor, o con el grupo -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CH3)3,-(CO)-0-C(CH3)3, -(S02)-CH3, -(S02)-fenilo, -N-(CH3)2 o es metilo o etilo sustituido opcionalmente con uno o más flúor, hidroxilo o metiltiol ¡guales o diferentes.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R10 y R11 representan independientemente uno del otro, d-s-alquilo, C2.10.heterocicloalquilo, arilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, Cu-alquilo, Cu-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes en el anillo: nitrógeno, oxígeno o azufre y puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R10 y R11son, independientemente entre sí, Cu-alquilo, C2.4-heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, Cu-alquilo, Cu-alcoxilo, iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes en el anillo: nitrógeno, oxígeno o azufre y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02 en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R10 y R11 representan independientemente uno del otro, C1.5-alquílo, pirrolidinilo, fenilo o piridinilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, Cu-alquilo o Cu-alcoxilo iguales o diferentes.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R12y R13 representan independientemente uno del otro, hidrógeno o d^-alquilo.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R12 y R13 representan independientemente uno del otro, hidrógeno o metilo, etilo, isopropilo.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R14 es Cu-alquilo o representa arilo.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R14 es C,^ -alquilo o representa fenilo.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R14 es d-4-alquilo o representa fenilo.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R15 es C2.10-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más d.3-alquilo o "(CH2)n-arilo, iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes en el anillo:, nitrógeno, oxígeno o azufre y puede estar interrumpido opcionalmente con uno o más grupos -(CO)- o -S02 en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo.
Otro objeto preferido de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en la cual R15 es un C2.5-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más Cu-alquilo o -(CH2)n-fenilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes, en el anillo:, nitrógeno, oxígeno o azufre.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general II o IV de la reivindicación 15, RS s?o-? (ID (IV) en la cual R1, R2, R3, U, T1, T2 y T3 tienen el significado indicado en la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 y sus solvatos, hidratos, distereómeros, enantiómeros y sales como productos intermediarios para preparar los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la fórmula general II según la reivindicación 15 en la reivindicación 16 que tienen las siguientes fórmulas: 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-prop-2-inil-acetamida o 2-ciano-N-cianometil-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iiiden]-acetamida 2-ciano-N-(2,2-difluoro-etil)-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etíl)-acetamida 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-tlazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2-fluor-etil)-acetamida y sus solvatos, hidratos, distereómeros, enantiómeros y sales como productos intermediarios para preparar los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la reivindicación 17 de las fórmulas (II) o (IV) según la reivindicación 15 o compuestos según la reivindicación 16 para usar como productos intermediarios para preparar los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención es la utilización de los compuestos de las fórmulas (II) o (IV) en la reivindicación 18 según la reivindicación 15 o compuestos según la reivindicación 16 como productos intermediarios para preparar los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son medicamentos de la reivindicación 19, que contienen al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención es la utilización de los compuestos de la fórmula general I en la reivindicación 20, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención son compuestos de la reivindicación 21 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 o medicamentos de acuerdo con una de las reivindicaciones 19 con formulaciones y vehículos apropiados.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención es un procedimiento de la reivindicación 22, para preparar compuestos de la fórmula general I, donde se calientan compuestos de la fórmula general II con compuestos de la fórmula general lll, (lll) en la cual R3, U, T1, T2 y T3 tienen el mismo significado que R3, U, T1, T2 y T3 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en un ortoéster del ácido fórmico con tres radicales alcoxilo o ariloxilo iguales o diferentes, opcionalmente unidos o sustituidos con halógeno y opcionalmente un solvente, o se transforman compuestos de la fórmula general IV (iv) en la cual R1, R3, U, T1, T2 y T3 tienen el mismo significado que R1, R3, U, T1, T2 y T3 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, con un aceptor alilo y un catalizador en un solvente aprótico y después de terminada la primera reacción parcial con un reactivo de acople, una base y R2-NH2, donde R2 tiene el mismo significado que R2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 se transforma en un solvente aprótico para dar compuestos de la fórmula general I.
Otro objeto de las primeras cuatro formas de realización de la presente invención es un procedimiento de la reivindicación 23, según la reivindicación 22, en el cual para la preparación de los compuestos de la fórmula general II, se transforman compuestos de la fórmula general V, (V) en la cual R1 tienen el mismo significado que R1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, con un aceptor alilo y un catalizador en un solvente aprótico y después de terminada la primera reacción parcial con un reactivo de acople, una base y R2-NH2, donde R2 tiene el mismo significado que R2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, y en un solvente aprótico para dar compuestos de la fórmula general I.
Se entiende por ortoéster del ácido fórmico con tres radicales alcoxilo iguales o diferentes, opcionalmente con puente o sustituidos con halógeno, tal como se describe en una de las reivindicaciones 22 o 23, preferentemente un trietilortoformiato. Otros ortoésteres del ácido fórmico que caen bajo esta definición son conocidos para el técnico.
Son solventes polares apropiados para llevar a cabo el procedimiento descppto en la reivindicación 22, alcoholes d a C5 o dioles como por ejemplo glicol, preferentemente alcoholes d a C3 y con particular preferencia etanol o 1 -propanol. Si el ortoéster del ácido fórmico se encuentra presente en exceso no se necesita un solvente polar para llevar a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula general II con compuestos de la fórmula general lll para obtener los compuestos de la fórmula general I Para llevar a cabo la reacción de los compuestos de la fórmula general II con compuestos de la fórmula general lll para obtener compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 22 es necesario un calentamiento. En una variante preferida la reacción debe desarrollarse a por lo menos 70°C, preferentemente entre 70°C y 150°C y más preferentemente entre 100°C y 150°C. La reacción también puede realizarse a temperaturas más elevadas, en cuyo caso -como es de conocimiento del técnico- deberá usarse un solvente de alto punto de ebullición, y/o un recipiente resistente a la presión. En una variante preferida de la invención, el calentamiento se realiza durante 2 a 24 horas. Los ..catalizadores" que pueden usarse para los procedimientos de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 o 23 son conocidos para el técnico. Se prefiere usar un catalizador de paladio.
Los ..solventes apróticos" que se pueden usar para llevar a cabo uno de los procedimientos de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 o 23 son conocidos para el técnico. Los solventes apróticos apropiados y usados preferentemente son tetrahidrofurano y diclorometano. En la reacción de acople descripta en la reivindicación 22 o 23 (2. reacción parcial) también se puede usar preferentemente dimetilformamida como solventes apróticos. Sin embargo, el técnico sabe que también se pueden usar otros solventes apróticos como p.ej. dimetilacetamida (DMA), N- metilpirrolidona (NMP) para llevar a cabo los procedimientos que se describen en la reivindicación 22 o 23.
Se entiende como aceptores alilo preferidos para la presente invención y de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 o 23, ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico, ácido barbitúrico y/o un silano. El técnico también conoce otros aceptores alilo que puede utilizar para llevar a cabo el procedimiento de preparación descripto.
Los ..reactivos de acople" que se pueden usar para llevar a cabo el procedimiento descripto en las reivindicaciones 22 o 23 son conocidos para el técnico.
Los reactivos de acople preferidos son TETRAFLUOROBORATOS de 0-(BENZOTRIAZOL-1-IL)-N,N,N',N'-TETRAMETILURONIO (TBTU) y/o HEXAFLUOROFOSFATOS de 0-(7-AZABENZOTR-AZOL-1-IL)-NN,N\N'-TETRAMETILURONIO (HATU).
Las „bases" que se pueden usar para llevar a cabo los procedimientos descriptos en las reivindicaciones 22 o 23 son conocidos para el técnico. Las bases preferidas son trietilamina, Base Hünig o bicarbonato de sodio.
Las reacciones de los compuestos de la fórmula general IV para obtener los compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 22 y de los compuestos de la fórmula general V para obtener compuestos de la fórmula general II según la reivindicación 23 se realizan preferentemente a una temperatura de 0°C a 50°C y más preferentemente a temperatura ambiente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se entiende por alquilo en cada caso, un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Se entiende por alcoxilo en cada caso, un radical alcoxilo de cadena lineal o ramificada, como p.ej. metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, pentiloxilo, isopentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxlo, noniloxilo o deciloxilo. Se prefiere en la presente invención, un grupo Cu-alcoxilo, con particular preferencia un grupo d-3-alcoxilo y muy preferentemente un grupo metoxi.
Los sustituyentes alquenilo son, en cada caso, de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-1-en-3-ilo, but-3-en-1-ilo, alilo.
Por alquinilo se entiende en cada caso, un radical alquinilo d.e cadena lineal o ramificada que contiene 2 - 6, preferentemente 2 - 4 átomos de carbono. Mencionaremos los siguientes ejemplos: acetileno, propin-1-ilo, propin-3-il (propargilo), but-1-in-1-ilo, but-1-in-4-ilo, but-2-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, etc. C2.10-heterocicloalquilo es un anillo alquilo que comprende 2 -10 átomos de carbono, preferentemente 3 a 10 átomos de carbono y muy preferentemente 5 a 6 átomos de carbono, conteniendo el heterocicloalquilo en el anillo al menos un átomo igual o diferente, del siguiente grupo: oxígeno, azufre o nitrógeno y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)-, -(CS)- o -S02- en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo y el anillo a su vez puede estar opcionalmente mono- o polisustituido, iguales o diferentes o fusionado.
Entre los ejemplos de heterocicloalquilo mencionaremos: oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, ditianilo, dioxanoilo, aziridinilo, acetidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisoquinolinílo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, octahidroquinolinilo, tetrahidroimidazolonilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, pirolidonilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilol, N-metilpirolidinilo, 2-hidroximetilpirolidinilo, 3-hidroxipirolidinilo, N-metilpiperazinilo, N-acetilpiperazinilo, N-metilsulfonilpiperazinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4- aminocarbonilpiperidinilo, 2-hidroxietilpiperidinilo, 4-hidroximetilpiperidinilo, imidazolidinilo, tetrahidroimidazolonilo, morfolonilo, tiomorfolonilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolonilo, tritianilo, tetrahidrotriazintionilo, triazintionilo, quinuclidinilo, nortropinilo, etc. o anillos de los anteriores que son benzocondensados.como p.ej. benzopirrolidinilo.benzomorfolonilo, etc.
Los sustituyentes en el anillo heterocicloalquilo pueden ser, por ejemplo: ciano, halógeno, hidroxilo, Cu-alquilo, Cu-alcoxilo, Cu-alcoxialquilo, Cu-hidroxialquilo, C3^-cicloalquilo, arilo o d. 6-alquilo sustituido opcíonalmente con uno o más halógeno, hidroxilo o Cu-alquiltiol iguales o diferentes o con el grupo -(CO)-Cu-alquilo,-(CO)-0-d.6-alquilo, -(S02)-Cu-alquilo, -(S02)-fenilo, -NH2, -N-(Cu-alquilo)2, -NH(Cu-alquilo) etc.
Se entiende por cicloalquilo, anillos alquilo monocíclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, cicloetilo, ciciohexilo o cicioheptilo, aunque también anillos bicíclicos o tricíclicos como p. ej. adamantanilo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente también benzocondensado, como p. ej. (tetralin)ilo etc.
Por halógeno se entiende en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo.
El radical heteroarilo comprende en cada caso, 5 - 16 átomos del anillo preferentemente 5 a 10 átomos del anillo y con particular preferencia 5 a 7 átomos del anillo y puede contener uno o más heteroátomos iguales o diferentes en el anillo en lugar del carbono, como oxígeno, nitrógeno o azufre y puede ser mono-, bi- o tricíclico y puede ser adicionalmente benzocondensado en cada caso.
Mencionaremos como ejemplos: tienilo, furanilo, pirroidiniloilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolílo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc. y benzoderivados de los mismos tales como benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o píridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. y benzoderivados de los mismos tales como quinolilo, isoquinolilo, etc.; o oxepinilo, azocinilo, indolizinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, purinilo, etc. y benzoderivados de los mismos; o quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, tetralinilo etc.
Son radicales heteroarilo particularmente preferidos por ejemplo heteroaromáticos de anillo-5 como tiofeno, furanilo, oxazolilo, tiazol, imidazolilo y benzoderivados de los mismos (como por ejemplo benzimidazolilo) y heteroaromáticos de anillo-6, como piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoderivados de los mismos.
El radical arilo comprende en cada caso, 3-12 átomos de carbono y puede ser, en cada caso, sustituido o benzocondensado.
Mencionaremos p.ej.: ciclopropenilo, ciclopentadienilo, fenilo, tropilo, ciclooctadienilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, tetralinilo, tolilo, etc.
Tal como se usa en esta solicitud, "d.5" designa, por ejemplo en relación con la definición de "alquilo-Cu", un grupo alquilo con un número final de 1 a 5 átomos de carbono, es decir, 1 ,2,3,4 o 5 átomos de carbono. La definición de "d_5" también se interpreta como que cada área parcial posible, como p. ej. d.5, C2.5, C3.5, C4.5, d_2, d-3, d_4, d.5, se conserva.
Los datos de áreas de la solicitud que no se mencionan explícitamente aquí se definen de manera análoga a las áreas ejemplificativas "d_5" mencionadas más arriba.
Se entiende por isómeros los compuestos químicos de la misma fórmula aditiva pero diferente estructura química. Se diferencian, en general, isómeros constitutivos y estereoisómeros.
Los isómeros constitutivos poseen la misma fórmula aditiva pero se diferencian por la forma de unión de sus átomos o grupos de átomos. Entre estos se cuentan los isómeros funcionales, los isómeros por posición, tautómeros e isómeros por valencia.
Los estereoisómeros tienen básicamente la misma estructura (constitución) y por ello, también la misma fórmula aditiva pero se diferencian por la disposición espacial de los átomos.
Se diferencian, en general, los isómeros configurativos y los isómeros conformativos. Los configurativos son estereoisómeros que solamente se pueden transformar entre sí por ruptura de la unión. Entre estos se cuentan los enantiómeros, distereómeros y los isómeros E/Z (cis/trans).
Los enantiómeros son estereoisómeros que se comportan mutuamente como imagen e imagen especular y no presentan plano de simetría. Todos los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereómeros. Un caso especial son los isómeros E/Z (cis/trans) unidos con uniones dobles.
Los isómeros conformativos son estereoisómeros que se pueden transformar entre sí por inversión de uniones simples.
Para delimitar los tipos de isómeros entre sí, véanse las Reglas lUPAC, Sección E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
Los compuestos de la fórmula general I de la invención también comprenden las formas tautómeras posibles y los isómeros E o Z; si se encuentra presente un centro quiral, también los racematos y enantiómeros. También comprenden los isómeros de unión doble.
Los compuestos de la invención también pueden estar presentes en forma de solvatos, especialmente hidratos, por lo que los compuestos de la invención contienen solventes polares, particularmente de agua, como elemento estructural de la retícula cristalina. La proporción de solvente polar, particularmente agua, puede estar presente en relación estequiométrica y también no-estequiométrica. En el caso de los solvatos o hidratos estequiométricos también se habla de hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-,etc. solvatos o hidratos.
Si se encuentra contenida una función acida, son apropiadas como sales, las sales fisiológicamente aceptables de bases orgánicas e inorgánicas como p. ej. las sales alcalinas o alcalinotérreas bien solubles como N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1 ,6-hexadiamína, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, aminopropandiol, Base Sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol.
Si se encuentra contenida una función básica, son apropiadas las sales fisiológicamente aceptables de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, entre otros.
Los compuestos de la fórmula I de la invención in-hiben sustancialmente las polo-quinasas, que es en lo que se basa su efecto para el tratamiento de p. ej. cánceres tales como tumores sólidos y leucemia, enfermedades autoinmunes como psoriasis, alopecia y esclerosis múltiple, alopecia inducida por quimioterapia y mucositis, enfermedades cardiovasculares como estenosis, arterioesclerosis y restenosis, enfermedades infecciosas, enfermedades, provocadas por parásitos unicelulares como tripanosoma, toxoplasmosis o plasmodio o por hongos, enfermedades nefrológicas como p.ej. glomerulonefritis, enfermedades neurodegenerativas crónicas como enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia inducida por SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas como isquemia cerebral y neurotraumas, infecciones virales como p. ej. infecciones citomegálicas, herpes, hepatitis B y C y enfermedades HIV.
También es objeto de la presente invención, el uso de los compuestos de la fórmula general II, sus solvatos, hidratos, distereómeros, enantiómeros y sales como productos intermedios.
Para usar los compuestos de la fórmula I de la invención como medicamentos se los elabora en forma de preparado farmacéutico para aplicación enteral o parenteral que contiene, además de la sustancia activa, vehículos inertes, orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente apropiados, como p. ej. aguas, gelatina, goma arábiga, azúcar de leche, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicol etc. Los preparados farmacéuticos pueden ser en forma sólida, como p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, p.ej. en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones. En caso necesario contienen además, sustancias auxiliares como conservantes, estabilizantes, fraguantes o emulsionantes; Sales para modificar la presión osmótica y buffer.
Estos preparados farmacéuticos también son objeto de la presente invención.
Para la aplicación parenteral son apropiadas particularmente las soluciones o suspensiones inyectables, especialmente soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxietoxilado.
Como sistemas-vehículo también se pueden usar sustancias auxiliares tensioactivas como sales de ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, aunque también mezclas de los mismos y liposomas o sus componentes.
Para la aplicación oral son apropiados especialmente los comprimidos, comprimidos recubiertos o cápsulas con excipientes de talco y/o hidrocarburos o aglutinantes como p. ej. lactosa, almidón de maíz o de patata. La aplicación también se puede realizar en forma líquida, como p. ej. en forma de jugo que en caso necesario puede contener un edulcorante.
Las aplicaciones entérales, parenterales y orales también son objeto de la presente invención.
La dosificación de las sustancias activas puede variar según la vía de administración, la edad y el peso del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores similares. La dosis diaria es de 0,5-1000 mg, preferentemente de 50-200 mg, pudiendo administrarse la dosis como dosis única o dividida en 2 o más dosis diarias.
También es objeto de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, alopecia inducida por quimioterapia y mucositis, enfemedades infecciosas, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas e infecciones virales, entendiéndose por cáncer, tumores sólidos y leucemia; por enfermedades autoinmunes, psoriasis, alopecia y esclerosis múltiple; por enfermedades cardiovasculares, estenosis, arterioesclerosis y restenosis; por enfermedades infecciosas, enfermedades provocadas por parásitos unicelulares; por enfermedades nefrológicas, glomerulonefritis; por enfermedades neurodegenerativas crónicas, la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, demencia inducida por SIDA y la enfermedad de Alzheimer; por enfermedades neurodegenarativas agudas, isquemia cerebral y neurotraumas y por infecciones virales, infecciones citomegálicas, herpes, hepatitis B o C y enfermedades HIV.
También son objeto de la presente invención, medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula general I para el tratamiento de las enfermedades mencionadas más arriba, así como medicamentos con sustancias de formulación y vehículos apropiados.
Los compuestos de la fórmula general I de la invención son, entre otros, excelentes inhibidores de las polo-quinasas como Plk1 , Plk2, Plk3 y Plk4.
Si no se describe la preparación de los compuestos de partida, es conocida o análoga a la de compuestos conocidos o se pueden preparar con métodos que se describen en la presente. También es posible realizar todas las transformaciones en reactores paralelos o por medio de técnicas de trabajo combinatorias. Los isómeros de las mezclas de isómeros tales como enantiómeros, distereómeros o isómeros E/Z se pueden separar según métodos habituales como p.ej. cristalización, cromatografía o formación de sales, siempre que los isómeros no estén equilibrados entre sí.
La preparación de las sales se realiza de manera habitual, mezclando una solución del compuesto de la fórmula I con una cantidad equivalente o un exceso de una base o un ácido, que opcionalmente pueden estar en solución y separando el precipitado o preparando la solución de manera habitual.
Esquema de síntesis 1 : ° x.sf?N b) a) Separación del éster; b) Reacción de acople RA = etilo, alilo Donde R1, R2, R3, U, T1, T2 y T3 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema de síntesis 2: Modificaciones de la fórmula general (I), con el significado dado anteriormente a) bara R3 = Spacer-OPG c) a) Desprotección; b) Reacción de acople; c) Sustitución; d) Adición 1 ,4; e) Transformación del alcohol para dar el grupo de salida; PG = grupo protector; Spacer = -Cu-alquilo o -NR12-(CO)-Cu-alquilo. Rx = -NR10R11 o C2.4-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo contiene al menos uno de los siguientes átomos, iguales o diferentes, en el anillo:, nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente puede estar interrumpido con uno o varios grupos -(CO)- o -S02 en el anillo y puede contener opcionalmente uno o varios enlaces dobles en el anillo y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, ciano, hidroxilo, arilo iguales o diferentes o con el grupo -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 -NR12R13 o puede estar sustituido con Cu-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, hidroxilo, a!quiltio-Cu o fenilo ¡guales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno más, halógeno o d-3-alcoxilo iguales o diferentes, Donde U, T1, T2, T3, R1, R2, R3, R9, R12, R5, R14, R13, R10, R11 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N° 1 para la síntesis de anilinas b) a) Sustitución; b) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, tienen el significado indicado en la fórmula general I y Rx tiene el significado indicado en el esquema de síntesis 2.
Esquema N° 2 para la síntesis de anilinas: b) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N° 3 para la síntesis de anilinas b) a) Adición 1 ,4; b) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, tienen el significado indicado en la fórmula general I y Rx tiene el significado indicado en el esquema de síntesis 2 .
Esquema N° 4 para la síntesis de anilinas: a) Reactivo de acople; b) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, R9 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N° 5 para la síntesis de anilinas: a) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, tienen el significado indicado en la fórmula general I. Esquema N° 6 para la síntesis de anilinas: a) Reactivo de acople; b) Desprotección; Donde U, T1, T2, T3, R9 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N° 7 para la síntesis de anilinas a) Reactivo de acople; b) Donde U, T1, T2, T3, R9 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N° 8 para la síntesis de anilinas: NaOAc b) a) Sustitución; b) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, tienen el significado indicado en la fórmula general I y Rx tiene el significado indicado en el esquema de síntesis 2.
Esquema N° 9 para la síntesis de anilinas: a) Sustitución; b) Reducción; Donde R9 tiene el significado indicado en la fórmula general I Esquema N° 10 para la síntesis de anilinas: a) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, tienen el significado indicado en la fórmula general I y Rx tiene el significado indicado en el esquema de síntesis 2.
Esquema N° 11 para la síntesis de anilinas a) a) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, R9' R12 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N" 12 para la síntesis de anilinas: a) Aminación reductiva; b) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, R9 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N° 13 para la síntesis de anilinas: a) Sustitución; b) Reducción; Donde U, T1, T2, T3, R9 tienen el significado indicado en la fórmula general 1. Síntesis de módulos anilina Intermediario INT1 1 -(2-yodo-etil)-3-nitro-benceno Se disuelven 5 g 3-nitrofeniletanol, 9,4 g trifenilfosfina y 3J g imidazol en 250 ml THF, se mezclan por porciones con 9,1 g yodo y se agita 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava sucesivamente con solución de tiosulfato de sodio y agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 7,51 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d = 3,31 (t, 2H); 3,41 (t, 2H); 7,46-7,60 (m, 2H); 8,09 (s, 1 H); 8,16 (d, 1 H); ppm.
Intermediario INT2 1-[2-(3-nitrofenil)-etil]-pirrolidina 1 ,88 g del compuesto descripto en el intermediario INT1 ) se disuelven en 10 ml dimetilformamida, se mezclan lentamente con 0,85 ml pirolidina y se agita 15 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina por condensación al alto vacío, el residuo se toma en éster etílico del ácido acético y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio.
Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 350 mg del compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3): d = 1 ,81 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,74 (t, 2H); 2,93 (t, 2H); 7,45 (t, 1 H); 7,56 (d, 1 H); 8,03-8,13 (m, 2H) ppm.
Intermediario INT3 3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenilamina Se disuelven 650 mg del compuesto descripto en INT2 en 250 ml etanol y se mezclan con 130 mg paladio sobre carbón (al 10%). Se agita 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 540 mg del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d = 1 ,78 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,70-2,92 (m, 6H); 4,99 (s, 2H); 6,31-6,45 (m, 3H); 6,92 (t, 1 H) ppm.
Intermediario INT4 N-(3-aminofenil)-2,2-dimetil-propionamida Se disuelven 5,0 g 1 ,3-diaminobenceno en 50 ml diclorometano y se mezclan a 0°C con 24 ml diisopropiletilamina y 10,4 ml hidruro del ácido piválico. Se agita 2 horas a 0°C y 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 5J g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d = 1 ,20 (s, 9H); 4,98 (s, 2H); 6,24 (d, 1H); 6,70 (d, 1 H); 6,83-6,96 (m, 2H) ppm.
Intermediario INT5 1-(2-yodo-etil)-3-nitro-benceno Se mezcla lida a -10°C con 1 ,05 ml cloruro de , 3 .~w ~ -.;,. -.;,.-- ~. ,~ -~ *...,-. solución de 2g 3-nitroanilina en 10 ml dimetilacetamida a -10CC y se agita sucesivamente una hora a -10°C, una hora a 0°C y 15 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina por condensación al alto vacio, el residuo se toma en una mezcla de éster etílico del ácido acético y diclorometano (1:3) y se lava dos veces solución semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 2,42 g del compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3): d = 1 ,49 (s, 6H); 2,35 (s, 1 H); 7,50 (t, 1 H); 7,98 (d, 2H); 8,49 (s, 1 H); 8,98 (s, b, 1 H) ppm.
Intermediario INT6 N-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-metil-amida Se disuelven 1 ,92 g del compuesto descripto en INT5) en 400 ml etanol y se mezclan con 50 mg níquel Raney. Se agita 18 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente.
Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 1 ,9 g del compuesto del titulo. 1H-NMR (CDCI3): d = 1 ,51 (s, 6H); 2,68 (s, 1 H); 3,71 (s,b, 2H); 6,42 (d, 1H); 7,08 (t, 1 H); 7,20 (s, 1H); 8,60 (s, b, 1 H) ppm.
Intermediario INT7 2-(2-metoxi-etoxi)-N-(3-nitro-fenil)-acetamida Se disuelven 5 g ácido (2-metoxietoxi)-acético en 500 ml tetrahidrofurano. Se adicionan 9,7 ml trietilamina y 5,6 ml isobutilcloroformato a 0°C y se agita 30 minutos a 0 °C. Se adicionan 5,0g 3-nitroanilina y se agita otras 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 7,5 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d =3,30 (s, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 4,04 (s, 1 H); 7,62 (t, 1 H); 7,93 (d, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 8,69 (s, 1 H); 10,20 (s, b, 1 H) ppm.
Intermediario INT8 N-(3-aminofenil)-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida Se disuelven 7,5 g del compuesto descripto en INT7) en 150 ml etanol y se mezclan con 1 ,3g paladio sobre carbón (al 10%). Se agita 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 6,5 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-de): d = 3,31 (s, 3H); 3,51 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,02 (s, 2H); 6,10 (s, 2H); 6,28 (d, 1H); 6,70 (d, 1 H); 6,87-6,98 (m, 2H); 9,27 (s, 1 H) ppm.
Intermediario INT9 N-(6-aminopiridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida Se disuelven 10 g 2,6-diaminopiridina en 150 ml tetrahidrofurano. Se adicionan 48 ml diisopropiletilamina y 20,8 ml hidruro del ácido piválico y se agita 15 horas a temperatura ambiente.
El solvente se elimina por condensación en el evaporador rotativo. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 10,6 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d = 1 ,20 (s, 9H); 5J2 (s, 2H); 6,07 (d, 1 H); 7,18 (d, 1H); 7,33 (t, 1 H); 8,93 (s, 1H) ppm.
Intermediario INT10 N-(6-aminopiridin-2-il)-2-(2-metoxi-etoxi)-acetamida Se disuelven 4,9 ml ácido(2-metoxietoxi)-acético en 500 ml tetrahidrofurano. Se adicionan 9J ml trietilamina y 5,6 ml isobutilcloroformato a 0CC y se agita 30 minutos a 0 °C. Se agregan 3,96 g 2,6-diaminopiridina y se agita otras 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 5,04 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d = 3,31 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 4,07 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,19 (d, 1 H); 7,21 (d, 1 H); 7,36 (t, 1 H), 9,13 (s, 1 H) ppm.
Intermediario INT11 etilo-(4-nitro-1-oxi-piridin-2-il)-amina Se disuelven 2,0 g 1-óxido de 2-cloro-4-nitro-piridina en 20 ml etanol. Se adicionan 11 ,5 ml trietilamina y se agita 4 horas al reflujo. El solvente se elimina por condensación en el evaporador rotativo. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1 ,5 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-dß): d = 1 ,19 (t, 3H); 3,39 (pentuplete, 2H); 7,39 (dd, 1 H); 7,47 (d, 1 H); 7,64 (t, 1 H); 8,35 (d, 1H) ppm.
Intermediario INT12 4-amino-2-etilamino-piridina Se disuelven 800 mg del compuesto descripto en INT11) en 50 ml etanol y se mezclan con 50 mg níquel Raney. Se hidrogena 5 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a 3,5 bar. Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación se obtienen 610 mg del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d = 1 ,09 (t, 3H); 3,11 (m, 2H); 5,48 (s, 2H); 5,52 (d, 1 H); 5,71 (t, 1 H); 5,78 (dd, 1 H); 7,49 (d, 1 H) ppm.
Intermediario INT13 2-cloro-N-(3-nitro-fenil)-acetamida a?ANJ l-N*> H ó- Se disuelven 13,8 g 3-nitroanilina en 500 ml tetrahidrofurano. Se adicionan 30,5 ml trietilamina y 19,4 g hidruro del ácido cloracético a 0°C. Se agita 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 20,0 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d =4,31 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,89-8,00 (m, 2H); 8,61 (s, 1H); 10,79 (b, 1H) ppm.
Intermediario INT14 N-(3-nitrofenil)-2-piperidin-1-il-acetamida Se disuelven 2J4 g del compuesto descripto en INT13) en 100 ml dimetilformamida. Se adicionan 2,0 ml trietilamina, 248 mg yoduro de potasio y 1 ,48 ml piperidina. Se agita 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1,97 g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d = 1 ,34-1 ,48 (m, 2H); 1 ,51-1 ,63 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 3,12 (s, 2H); 7,60 (t, 1 H); 7,91 (d, 1 H); 8,02 (d, 1 H); 8,70 (s, 1 H); 10,18 (s, 1 H) ppm.
Intermediario INT15 Éster metílico del ácido (3-nitro-fenilcarbamoil)acético Y °vANJ Se disuelven 5,0 g del compuesto descripto en INT13) en 200 ml dimetilformamida. Se adicionan 19J g acetato de sodio y 350 mg yoduro de potasio. Se agita 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava tres veces con solución semisaturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 4J g del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6): d =2,14 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 7,62 (t, 1 H); 7,87-7,98 (m, 2H); 8,60 (s, 1H); 10,57 (b, 1 H) ppm.
Intermediario INT16 4-[2-(2-metil-5-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina Se calienta una suspensión de 10g 2-metil-5-nitrofenol, 12g 4-(2-cloretil)-morfolina y 27.1 g carbonato de potasio en 200 ml acetona 15 horas al reflujo. Se elimina al vacio el solvente de la preparación y el residuo se toma en acetato de etilo. Se extrae con NaOH aq. (1 n, 3 x 200ml) y se secan las fases orgánicas reunidas sobre carbonato de sodio, se elimina el solvente por destilación en el evaporador rotativo y se obtiene 4-[2-(2-metil-5-nitro-fenoxi)-etil]-morfolina con un rendimiento de 62 % (10.8 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): d = 2.30 (s, 3H); 2.61 (m, 4H); 2.86 (m, 2H); 3.71 (m, 4H); 4.20 (m, 2H); 7.22 (d, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 7J5 (dd, 1 H) ppm.
Intermediario INT17 4-metil-3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamina O o » - ON Xl Se hidrogenan 15.9g del compuesto descripto en INT16) y 2g paladio sobre carbón en 300 ml metanol a presión negativa y temperatura ambiente. Después de terminada la absorción de hidrógeno se separa el catalizador por filtrado y se elimina el solvente del producto bruto en el evaporador rotativo. Se obtiene el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. El producto bruto se usa en la etapa siguiente sin otra purificación. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): d = 2.10 (s, 3H); 2.62 (m, 4H); 2.85 (m, 2H); 3.77 (m, 4H); 4.10 (m, 2H); 6.21 (m, 2H); 6.90 (d, 1 H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan con procedimientos análogos a los descriptos más arriba.
Intermediario INT49 N-met?l-N-(3-n?tro-fen?l)-acetam?da Se lavan 0,43 g hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral) en un balón de fondo redondo bajo gas protector con n-hexano (3x) y se suspenden en poca cantidad de THF En esta suspensión se gotea lentamente una solución de 1 ,3 g 3- nitroacetani da en 15 ml THF Después que ha dejado de formarse gas, se agregan por gotas 4,5 ml yoduro de metilo a la mezcla de reacción Se agita 2 horas a temperatura ambiente A continuación, se elimina por destilación la mayor cantidad posible de solvente Se destruye el hidruro de sodio que no se hubiera transformado agregando un poco de agua El residuo obtenido se toma en acetato de etilo La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El aceite que se obtiene después de la evaporación se purifica con gel de sílice. Se obtuvieron 1 ,23 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo claro. 1H-NMR (CDCI3): d =1.93 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 7.56-7.64 (m, 2H); 8.09 (s, 1 H); 8.18-8.20 (m, 1 H) ppm. MS (ESI)[M+1]+: 195.
Intermediario INT50 2-(3-nitrofen¡lamino)-etanol A una solución de 200 mg 3-nitroanilina en 10 ml metanol enfriada a 0°C, se agregan 195 mg glicoaldehído, 195 mg cianoborhidruro de sodio y 0,08 ml ácido acético glacial. Se agita 5 horas a temperatura ambiente. Para la preparación se mezcla con 150 ml solución de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El aceite que se obtiene después de la evaporación se purifica de gel de sílice. Se obtuvieron 224 mg del compuesto del título en forma de cristales anaranjados. 1H-NMR (DMSO-d6): d =3.15 (q, 2H); 3.56 (q, 2H); 4J6 (t, 1 H); 6.39 (t, 1 H); 6.97-6.99 (m, 1 H); 7.28-7.34 (m, 3H) ppm. MS (ES l)[M+1]+: 183.
Intermediario INT51 N-(2-metoxi-etil)-benceno-1 ,3-diamina Esta mezcla que comprende 5 g 1 ,3-fenilendiamina, 2 ml cloruro de 2-metoxietilo, 4,9 g carbonato de sodio (sin agua) y 30 ml agua se cuece 12 horas al reflujo. Luego se diluye con agua (600 ml) y se filtra. El filtrado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio El aceite que se obtiene después de la evaporación se purifica de gel de sílice Se obtienen entre otros, 1 ,85 g del compuesto del título en forma de aceite 1H-NMR (DMSO-dß) d =3 09 (q, 2H), 3 25 (s, 3H), 3 43 (t, 2H), 4 68 (s, 2H), 5 10 (t, 1 H), 5 78-5 81 (m, 3H), 6 69 (t, 1 H) ppm MS (ESI)[M+1 ]+ 167 Intermediario INT52 2-(3-n?trofen?l)-ox?rano Se disuelven 10 g de la 2-bromo-1-(3-n?tro-fen?l)-etanona en 200 ml etanol, se mezcla con 1 55 g borhidruro de sodio y se agita 1 hora a temperatura ambiente Se agregan 2 1 g hidróxido de potasio y se agita otras 15 horas a temperatura ambiente Se adicionan 1000 ml éster etílico del ácido acético y se lava dos veces con 300 ml solución semisaturada de cloruro de amonio por vez y una vez con 100 ml agua La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 7 48 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 2 79 (dd, 1 H), 3 19 (dd, 1 H), 3 93 (dd, 1 H), 7 50 (t, 1 H), 7 60 (d, 1H), 8 08-8 16 (m, 2H) ppm Intermediario INT53 1 -(3-n?trofen?l)-2-p?per?d?n-1 -il-etanol Se disuelven 1 68 g de compuesto descppto en INT52 en 10 ml tetrahidrofurano y se mezclan con 1 5 ml pipepdina y se agita 15 horas al reflujo El solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo, y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1 4 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 1 40-1 80 (m, 6H), 2 23-2 49 (m, 3H), 2 59 (dd, 1 H), 2 71 (b, 2H), 4 35 (b, 1H), 4 80 (dd, 1H), 7 51 (t, 1H), 7 73 (d, 1 H), 8 13 (d, 1H), 8 28 (s, 1H) ppm Intermediario INT54 1 -(3-am?nofen?l)-2-p?per?d?n-1 -il-etanol Se disuelven 2 0 g del compuesto descripto en INT53 en 250 ml etanol y se mezcla con 200 mg paladio sobre carbón (al 10%) Se agita 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 1 76 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 1 40-1 70 (m, 6H), 2 28-2 55 (m, 4H), 2 58-2 77 (m, 2H), 3 65 (b, 2H), 4 63 (dd, 1 H), 6 52-6 62 (m, 1 H), 6 72 (d, 1 H), 6 75 (s, 1 H), 7 11 (t, 1 H) ppm Intermediario INT55 1-(3-n?trofen?l)-2-(4aR,8aS)-octah?dro-?soqu?nol?n-2-?l-etanol (mezcla de diastereómeros) Se disuelven 5 0 g del compuesto descppto en INT52 en 50 ml tetrahidrofurano y se mezcla con 7 3 g trans-decahidroisoquinolina y se agita 20 horas al reflujo El solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo, y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 5 75 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 0 72-1 45 (m, 7H), 1 45-1 85 (m, 6H), 1 95-3 20 (m, 5H), 4 43 (b, 1H), 4 75- 4 86 (m, 1 H), 7 51 (t, 1 H), 7 72 (d, 1 H), 8 13 (d, 1 H), 8 25 (s, 1 H) ppm Intermediario INT56 Éster del ácido (4aR,8aS)-1-(3-n?tro-fen?l)-2-octah?dro-?soqu?nol?n-2-?l-et?l-acét?co Se disuelven 5J5 g del compuesto descripto en INT55 en 100 ml tetrahidrofurano y se mezclan a 0 °C con 5 4 ml trietilam a y 3 6 ml acetanhídrido y a continuación se agita 48 horas a temperatura ambiente La mitad del solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo, se adiciona 100 ml solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae tres veces con 150 ml diclorometano por vez Las fases orgánicas reunidas se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice y siguiente recrista zación se obtienen 4 07 g del compuesto del título 1H NMR (CDC-3. isómero principal) d = 0 72-1 05 (m, 3H), 1 06-1 35 (m, 4H), 1 40-1 89 (m, 6H), 2 00-2 22 (m, 4H), 2 55 (dd, 1 H), 2 64-2 96 (m, 3H), 5 97 (dd, 1 H), 7 51 (t, 1 H), 7 68 (d, 1 H), 8 14 (d, 1 H), 8 22 (s, 1 H) ppm intermediario INT57 3-[(4aR,8aS)-2-(octah?dro-?soqu?nol?n-2-?l)-et?l]-fen?lam?na Se disuelven 4 07 g del compuesto descnpto en INT56) en 400 ml éster etílico del ácido acético y 100 ml ácido acético glacial y se mezcla con 400 mg paladio sobre carbón (al 10%) Se hidrogena 15 horas a 100 bar de hidrógeno a temperatura ambiente Se adicionan otros 1000 mg paladio sobre carbón (al 10%) y se hidrogena otras 15 horas a 100 bar hidrógeno a temperatura ambiente La mitad del solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo, se agrega aprox 1 L solución de hidróxido de sodio normal 2 hasta que la solución tiene un pH de 9 5 La solución se extrae sucesivamente con 300 ml éster etílico del ácido acético y con 500 ml de una mezcla de cloroformo y metanol (10 1) Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua (100 ml) y solución saturada de sal común (100 ml) y se seca sobre sulfato de sodio Después de filtración y eliminación del solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 2 57 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 0 69-1 03 (m, 3H), 1 03-1 33 (m, 4H), 1 39-1 73 (m, 6H), 1 86 2,00 (m, 1 H), 2 41-2 53 (m, 2H), 2 61 -2 71 (m, 2H), 2 75-2 83 (m, 1 H), 2 88-3 00 (m, 1 H), 3 37-3 70 (b, 2H), 6 40-6 50 (m, 2H), 6 54 (d, 1 H), 7 00 (t, 1 H) ppm Intermediario INT58 2-cloro-N-(2-fluoro-5-n?tro-fen?l)-acetam?da Se disuelven 10 g 2-fluoro-5-n?tro-fen?lam?na en 330 ml tetrahidrofurano y se mezclan a 0 °C con 19 5 ml tnetilamina, 0 5 ml pindina y 5 6 ml cloruro de cloracetilo y a continuación se agita 24 horas a temperatura ambiente El solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo, se adiciona 1 L éster etílico del ácido acético y se lava con 200 ml solución semisaturada de bicarbonato de sodio La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 5 4 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 4 27 (s, 2H), 7 21-7 38 (m, 1 H). 7 97-8 31 (m, 1 H), 8 66 (s.b, 1 H), 9 19-9 32 (m, 1 H) ppm Intermediario INT59 N-(2-fluoro-5-n?tro-fen?l)-2-morfol?n-4-?l-acetam?da Se disuelven 3 0 g del compuesto descppto en INT58 en 50 ml dimetilformamida, se mezcla con 2 68 ml tpetilamina, 330 mg yoduro de potasio y 1 18 ml 4,4-morfol?na y se agita 15 horas a temperatura ambiente El solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo, se adicionan 500 ml éster etílico del ácido acético y a continuación se lava con 50 ml agua y dos veces con 50 ml solución semisaturada de bicarbonato de sodio por vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 2J g del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3): d = 2.66 (t, 4H); 3.23 (s, 2H); 3J9 (t, 4H); 7.18-7.33 (m, 1 H); 7.92-8.05 (m, 1 H); 9.27-9.39 (m, 1 H); 9.73 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediario INT60 N-(5-amino-2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida Se disuelven 2J g del compuesto descripto en INT59 en 500 ml etanol y se mezcla con 270 mg paladio sobre carbón (al 10%). Se agita 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 2.4 g del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3): d = 2.62 (t, 4H); 3.15 (s, 2H); 3.35-3.70 (b, 2H); 3.77 (t, 4H); 6.25-6.39 (m, 1H); 6.81-6.95 (m, 1 H); 7.70-7.84 (m, 1 H); 9.44 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediario INT61 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-N-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-acetamida Se disuelven 1.41 g del compuesto aescripto en IN T58 en 25 ml dimetilformamida, se mezcla con 1.26 ml trietilamina, 155 mg yoduro de potasio y 1.0 g 4,4-difluorpiperidina y se agita 15 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo, se agregan 500 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (100:1 ) y a continuación se lava dos veces con 50 ml de solución semisaturada de bicarbonato de sodio por vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1J g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 2 00-2 21 (m, 4H), 2 78 (t, 4H), 3 28 (s, 2H), 7 18-7 34 (m, 1 H), 7 91-8 52 (m, 1 H), 9 25-9 38 (m, 1 H), 9 62 (s, b, 1 H) ppm Intermediario INT62 N-(5-am?no-2-fluoro-fen?l)-2-(4,4-d?fluoro-p?per?d?n-1-?l)-acetam?da Se disuelve 1 1 g del compuesto descppto en INT61 en 200 ml etanol y se mezcla con 110 mg paladio sobre carbón (al 10%) Se agita 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 0 99 g del compuesto del título 1H NMR (CDCI3) d = 1 93-2 20 (m, 4H), 2 73 (t, 4H), 3 20 (s, 2H), 3 60 (b, 2H), 6 24-6 44 (m, 1 H), 6 87 (t, 1 H), 7 65-7 85 (m, 1 H), 9 36 (s, b, 1 H) ppm Intermediario INT63 (5-bromo-2-cloro-p?r?m?d?n-4-?l)-(2-metox?-et?l)-am?na Se disuelven 5 0 g 5-bromo-2,4-d?clorop?r?m?d?na en 100 ml acetonitplo, se mezcla con 5 2 ml tpetilamina y 1 85 ml 2-metox?et?lam?na y se agita 15 horas a temperatura ambiente Se adicionan 100 ml éster etílico del ácido acético y a continuación se lava dos veces con 50 ml agua por vez y dos veces con 50 ml de solución de cloruro de sodio por vez La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 4 97 g del compuesto del titulo 1H NMR (CDCI3) d = 3 46 (s, 3H), 3 62 (t, 2H), 3 77 (m, 2H), 5 98 (s, b, 1 H), 8 18 (s, 1 H) ppm Intermediario INT64 5-bromo-N*4*-(2-metoxi-etil)-pirimidin-2,4-diamina Se disuelven 2.97 g del compuesto descripto en INT63 en 80 ml metanol. La solución se satura a 8 bar con amoníaco y el autoclave cerrado se agita 20 horas a 80°C. El solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo. El residuo se mezcla con 10 ml metanol, se toma en 100 ml cloroformo y se lava dos veces con 20 ml agua. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1.4 g del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3): d = 3.39 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 3.61 (m, 2H); 4.82 (s,b, 2H); 5.54 (s,b, 1 H); 7.86 (s, 1H) ppm.
Intermediario INT65 N*4*-(2-metoxi-etil)-pirimidin-2,4-diamina Se disuelve 1.1 g del compuesto descripto en INT64 en 250 ml etanol y se mezcla con 110 mg paladio sobre carbón (al 10%). Se agita 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de filtrar sobre kieselgur y eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 0.99 g del compuesto del título en forma de sal de HB. 1H NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03): d = 3.27 (s, 3H); 3.43-3.58 (m, 4H); 6.12 (d, 1 H); 7.64 (d, 1H); 7.73 (s,b, 2H); 8.81 (s,b, 1 H); 11.57 (s, b, 1H) ppm.
Intermediario INT66 (R)-2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-butan-1-ol En forma análoga a la preparación del intermediario INT63 se obtiene, partiendo de 5-bromo- 2-d?clorop?-r?m?d?na y (R)-2-am?no-3-met?l-butan-1-ol, el compuesto del título Peso molar / MS (ESI) [M+1]+ 294 58 / 294, 296 (100%), 298 Intermediario INT67 (R)-2-(2-am?no-5-bromo-p?pm?d?n-4-?lam?no)-3-met?l-butan-1-ol Se disuelve 1 0 g del compuesto descripto en INT66 en 100 ml metanol La solución se satura a 8 bar con amoníaco y el autoclave cerrado se agita 20 horas a 80°C El solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo El residuo se mezcla con 5 ml metanol, se toma en 50 ml cloroformo y se lava dos veces con 20 ml agua Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 640 mg del compuesto del título 1H NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03) d = 0 90-1 04 (m, 6H), 1 91-2 08 (m, 1 H), 3 00 (s, b, 1 H), 3 70 (d d, 1 H), 3 80 (d d, 1 H), 3 95 (m, 1 H), 4 89 (s, 2H), 5 33 (d, 1 H), 7 89 (s, 1 H) ppm Intermediario INT68 Éster etílico del ácido (6-bromo-p?pd?n-2-?l)-d?fluoro-acét?co Se disuelven 6 75 g 2,6-d?bromop?r?d?na en 40 ml dimetilsulfóxido Se adicionan 4 1 g cobre en polvo y 7 51 g etilbromodifluoracetato y se agita 4 horas a 50 °C La mezcla de reacción se mezcla con 200 ml éster etílico del ácido acético y 200 ml solución de bifosfato de potasio 1 3 molar y se agita 30 minutos a temperatura ambiente Se separa el sólido por filtrado, se separa la fase orgánica, se lava sucesivamente tres veces con 50 ml solución semisaturada de sal común por vez y se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 4 1 g del compuesto del título 1H NMR (DMSO-de, en presencia de K2C03 ) d = 1 24 (t, 3H), 4 38 (q, 2H), 7 88-7 97 (m, 2H), 8 03 (t, 1 H) ppm Intermediario INT69 2-(6-bromo-p?r?d?n-2-?l)-2,2-d?fluoro-etanol Se disuelven 7 75 g del compuesto descppto en INT68 en 130 ml etanol, se mezcla a 0 °C con 785 mg borhidruro de sodio y se agita 4 horas a temperatura ambiente Con enfriamiento de baño de hielo se agregan 15 ml ácido clorhídrico 2 molar Se agita 10 min a temperatura ambiente, y se lleva a pH 10 con hidróxido de sodio La mezcla de reacción se mezcla con 500 ml diclorometano y 100 ml solución semisaturada de sal común, se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato de sodio Después de purificación por filtración a través de gel de sílice se obtienen 6 3 g del compuesto del título 1H NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03) d = 3 93 (t, 2H), 5 59 (s, 1 H), 7 70 (d, 1 H), 7 79 (d, 1 H), 7 90 (t, 1 H) ppm Intermediario INT70 2-bromo-6-[2-(ter-but?l-d?met?l-s?lan?lox?)-1 , 1 -d?fluoro-et?l]-p?pd?na Se disuelven 6 9 g del compuesto descnpto en INT69 en 60 ml dimetilformamida, se mezcla con 3 77 g imidazol y 5 27 g cloruro de ter-butildimetilsililo y se agita 15 horas a temperatura ambiente Se agregan 300 ml solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae tres veces con 150 ml de éster etílico del ácido acético por vez Las fases orgánicas reunidas se seca sobre sulfato de sodio Después de purificación por filtración a través de gel de sílice se obtienen 9 2 g del compuesto del título 1H NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03) d = -0 07 (s, 6H), 0 70 (s, 9H),4 16 (t, 2H), 7 72 (d, 1 H), 7 80 (d, 1 H), 7 91 (t, 1 H) ppm Intermediario INT71 {6-[2-(ter-but?l-d?met?l-s?lan?lox?)-1 J-d?fluoro-et?l]-p?r?d?n-2-?l}-(2,4-d?metox?-benc?l)-am?na Se disuelven 2 5 g del compuesto descppto en INT70 en 25 ml dioxano, se mezcla con 2 7 ml 2,4-d?met?lbenc?lam?na, 168 mg acetato de paladio, 218 mg BINAP y 950 mg ter-butilato de sodio y se agita 3 horas a 80 °C Se adicionan 100 ml agua y se extrae tres veces con 50 ml éster etílico del ácido acético por vez Las fases orgánicas reunidas se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 2 3 g del compuesto del título 1H NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03) d = -0 07 (s, 6H), 0 75 (s, 9H), 3 69 (s, 3H), 3 77 (s, 3H), 4 06 (t, 2H), 4 30 (d, 2H), 6 39 (d, 2H), 6 48-6 58 (m, 2H), 6 69 (d, 1H), 6 97 (t, 1H), 7 20 (d, 1 H), 7 41 (t, 1 H) ppm Intermediario INT72 2-[6-(2,4-d?metox?-benc?lam?no)-p?pd?n-2-?l]-2,2-d?fluoro-etanol Se disuelven 2 3 g del compuesto descppto en INT71 en 100 ml tetra h id rotura no y se mezcla con 13 ml de una solución 1 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y se agita 1 hora a temperatura ambiente Se agregan 100 ml solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae tres veces con 100 ml éster etílico del ácido acético por vez Las fases orgánicas reunidas se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1 42 g del compuesto del título 1H NMR (DMSO-de, en presencia de K2C03) d = 3 70 (s, 3H), 3 77 (s, 3H), 3 87 (t, 2H), 4.30 (d, 2H), 5 37 (s,b, 1 H), 6 41 (d, 1 H), 6 50-6 59 (m, 2H), 6 70 (d, 1H), 6 95 (t, 1 H), 7 13 (d, 1 H), 7 41 (t, 1 H) ppm Intermediario INT73 Éster etílico del ácido 2-[6-(2,4-d?metox?-benc?lam?no)-p?r?d?n-2-?l]-2,2-d?fluoro-metansulfón?co Se disuelven 1 37 g del compuesto descripto en INT72 en 100 ml tetrahidrofurano y se mezcla a 0 °C con 1 47 ml tpetilamina y 0 49 ml cloruro del ácido metansulfónico y a continuación se agita 2 horas a temperatura ambiente Se adicionan 100 ml agua y se extrae tres veces con 50 ml éster etílico del ácido acético por vez Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1 56 g del compuesto del título 1H NMR (DMSO-de, en presencia de K2C03 ) d = 3 19 (s, 3H), 3 70 (s, 3H), 3 77 (s, 3H), 4 31 (d, 2H), 4 79 (t, 2H), 6 41 (d, 1 H), 6 52 (s, 1 H), 6 62 (d, 1 H), 6 79 (d, 1 H), 7 08-7 19 (m, 2H), 7 49 (t, 1 H) ppm Intermediario INT74 [6-(1 , 1 -d?fluoro-2-p?rrol?d?n-1 -?l-et?l)-p?r?d?n-2-?l]-(2,4-d?metox?-benc?l)-am?na Se disuelven 2 0 g del compuesto descripto en INT73 en 40 ml dimetilformamida, se mezcla con 1 38 g carbonato de potasio, 120 mg yoduro de potasio y 2 1 ml pirolidina y a continuación se agita 24 horas a 120 °C Se adicionan 200 ml éster etílico del ácido acético y a continuación se lava con agua (50 ml) y tres veces con 50 ml solución semisaturada de cloruro de sodio por vez La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 1 35 g del compuesto del título 1H NMR (DMSO-de, en presencia de K2C03 ) d = 1 54 (b, 4H), 2 40 (b, 4H), 3 14 (t, 2H), 3 70 (s, 3H), 3 77 (s, 3H), 4 30 (d, 2H), 6 39 (d, 1 H), 6 48-6 57 (m, 2H), 6 68 (d, 1H), 7 00 (t, 1 H), 7 10 (d, 1 H), 7 42 (t, 1 H) ppm Intermediario INT75 6-(1 , 1 -d?fluoro-2-p?rrol?d?n-1 -?l-et?l)-p?r?d?n-2-?lam?na Se disuelven 1 34 g del compuesto descppto en INT74 en 70 ml diclorometano, se mezcla con 14 ml ácido trifluoracético y se agita 1 hora a temperatura ambiente Se agregan 50 ml solución de bicarbonato de sodio y se extrae tres veces con 50 ml diclorometano por vez Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio Se obtienen 520 mg del compuesto del título como producto bruto que se sigue transformando sin purificación 1H NMR (DMSO-de, en presencia de K2C03 ) d = 1 58 (b, 4H), 2 49 (b, 4H), 3 14 (t, 3H), 6 15 (s, 2H), 6 46 (d, 1H), 6 69 (d, 1H), 7 42 (t, 1H) ppm Intermediario INT76 Éster ter-butílico del ácido 4-[2-(3-n?tro-fenox?)-acet?l]-p?peraz?n-1-carboxíl?co Se disuelve ácido 3-n?trofenox?acét?co (9,3 g, 50 mmol) en dimetilacetamida (200 ml) y se agrega por gotas SOCI2 (7,4 ml, 102 mmol) en el curso de 5 minutos a temperatura ambiente bajo argón Se agita 30 minutos a temperatura ambiente y luego se agrega por porciones la Boc-piperazina (19,1 g, 102 mmol) mientras se enfría con hielo Se agitó 50 minutos a temperatura ambiente bajo argón y luego se vertió la mezcla de reacción sobre agua (500 ml), se neutraliza con carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua (3 x 100 ml), se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina por destilación al vacío Se obtiene el compuesto del título con rendimiento cuantitativo en forma de aceite negro, el que cristaliza lentamente El producto bruto fue usado sin otra purificación en la siguiente etapa 1H-NMR (CDCI3) d =1 49 (s, 9H), 3 42 (m, 4H), 3 50 (m, 4H), 4 82 (s, 2H), 7 32 (dd, 1H), 748 (t, 1H), 7 77 (m, 1 H), 88 (dd, 1 H) ppm Intermediario INT77 Éster ter-butílico del ácido 4-[2-(3-am?no-fenox?)-acet?l]-p?peraz?n-1-carbox?l?co Se disuelven 22 g (50 mmol) del compuesto descppto en INT76 en metanol (600 ml) Bajo argón se agrega Pd/C (4 g) y se hidrogena hasta que termina la absorción de hidrógeno Se separa el catalizador por filtrado y el solvente se elimina por destilación al vacío Se obtiene el compuesto del título con rendimiento cuantitativo en forma de un aceite castaño denso El producto bruto se usa sin otra purificación en la etapa siguiente 1H-NMR (CDCI3) d =1 48 (s, 9H), 3 41 (m, 4H), 3 59 (m, 4H), 4 68 (s, 2H), 6 31 (m, 3H), 7 07 (t, 1 H) ppm Intermediario INT78 3-(3-n?trofen?l)-prop?onaldehído Se agregan 2.81 g periodinano Dess-Martin a una solución de 0.80 g 3-(3-nitrofenil)-1-propanol (ref. J. Med. Chem., 1989, 32, 2104) en 100 ml diclorometano. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. Se agregan 50 ml solución de tiosulfato de sodio al 10% y 50 ml solución saturada de bicarbonato de sodio, se agita 10 minutos a temperatura ambiente y se elimina el diclorometano por destilación en el evaporador rotativo. El residuo se extrae dos veces con 100 ml éster etílico del ácido acético, las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 100 ml agua y con 100 ml solución saturada de sal común y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente por condensación en el evaporador rotativo se obtienen 780 mg del compuesto del título como producto bruto, que se sigue transformando sin otra purificación. 1H-NMR (CDCI3): d =2.86 (t, 2H); 3.06 (t, 2H); 7.44-7.49 (m, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 8.08 (m, 2H); 9.83 (s, 1H) ppm.
Intermediario INT79 1-[3-(3-nitrofenil)-propil]-piperidina Se agregan 1.27 ml piperidina y 0J6 g cianoborhidruro de sodio a una solución de 0.46 g del compuesto preparado en INT78 en 10 ml metanol. Se agita 3 horas a temperatura ambiente y se agregan 50 ml agua y 40 ml éster etílico del ácido acético. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con 40 ml éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 40 ml solución saturada de sal común y se secan sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 635 mg del compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3): d =1.41-1.48 (m, 2H); 1.57-1.65 (m, 4H); 1.87 (q, 2H); 2.32-2.44 (m, 6H); 2.75 (t, 2Fi); 7.43 (t, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 8.06 (m, 2H) ppm. 1 Intermediario INT80 6-fluoro-p?r?d?n-2-?lam?na Se agitan 13 g 2,6-d?fluorop?r?d?na y 15 ml solución acuosa de hidróxido de amonio al 25 % 24 horas a 125 °C en un tubo bomba La mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se agita 2 horas a esta temperatura El solido resultante se separa por filtrado y se seca a 40 °C al vacío Se obtienen 5 0 g del compuesto del título Peso molar / MS (ESI) [M+1]+ 112 107 / 113 1H-NMR (CDCI3) d =4 52, (bs,2H), 6,24 (ddJH), 6,35 (ddJH), 7,50 (q 1 H) ppm Intermediario INT81 Éster ter-butílico del ácido (6-fluoro-p?r?d?n-2-?l)-carbám?co Se disuelven 0 5 g del compuesto descppto en INT80 en 10 ml tetrahidrofurano, se mezcla con 10 mg dimetilaminopipdina, 1 57 ml dnsopropiletilamina y 0 97 g di-ter-butildicarbonato y a continuación se agita 4 horas a temperatura ambiente Se adicionan 100 ml éster etílico del ácido acético y se lava con agua (50 ml) La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 100 mg del compuesto del título Peso molar / MS (ESI) [M+1]+ 212 226 / 213 1H-NMR (CDCI3) d = 1 ,54, (s,9H), 6,56(dd,1H), 7,08(bs,1H), 7J4(m,2H) ppm Intermediario INT82 Éster ter-butílico del ácido [6-(2-metox?-et?lam?no)-p?pd?n-2-?l]-carbám?co Se agita 1 0 g del compuesto descppto en INT81 y 5 0 ml 2-metox?-et?lam?na 48 horas a 80 °C La mezcla de reacción se concentra al vacío El residuo se toma con 100 ml éster etílico del ácido acético y se lava sucesivamente con 50 ml agua y con 50 ml solución saturada de sal común y se seca sobre sulfato de sodio Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 500 mg del compuesto del título Peso molar / MS (ES I) [M+1]+ 267 331 / 268 1H-NMR (CDCI3) d = 1 ,50, (s,9H), 3,32(s,3H), 3,42(m,2H), 3,52(m,2H), 4,64(tJH), 6,08(dJH), 6,90(s,1H), 7J8(dJH), 7,34(tJ H) ppm Intermediario INT83 N-(2-metox?-et?l)-p?pd?n-2,6-d?am?na Se disuelve 0 51 g del compuesto descripto en INT82 en 5 ml diclorometano y se mezcla con 4 0 ml HCl 4 molar en dioxano Se agita 48 horas a temperatura ambiente Se elimina el solvente por destilación al vacío, el residuo se toma con 100 ml éster etílico del ácido acético y se lava sucesivamente con 50 ml solución de bicarbonato de sodio 1 molar, 50 ml agua y 50 ml solución saturada de sal común y se seca sobre sulfato de sodio Después de eliminar el solvente por destilación se obtienen 300 mg del compuesto del título Peso molar / MS (ESI) [M+1]+ 167 212 / 168 1H-NMR (DMSO-d6, apoyado sobre K2C03) d = 3,36(s,3H), 3,42(m,2H), 3,54(m,2H), 4J6(s,2H), 4,60(sJH), 5,80(m,2H), 7,18(tJH) ppm Intermediario INT84 3,5,6-tr?fluoro-p?r?d?n-2-?lam?na Se agitan 5 0 g 2,3,5,6-tetrafluorop?r?d?na, 140 ml tetrahidrofurano y 25 ml solución de hidróxido de amonio al 25 % 48 horas a 60 °C en un tubo bomba La mezcla de reacción se mezcla con 100 ml agua y se extrae tres veces con 150 ml éter dietílico Después de secar sobre sulfato de sodio y eliminar el solvente por destilación se obtienen 3 5 g del compuesto del título como producto bruto, que se sigue transformando sin purificación Peso molar / MS (ESI) [M+1J+ 148 088 / 149 Los siguientes compuestos se preparan con procedimientos análogos a los descriptos más arriba 2. Síntesis de los templados Intermediario INTT1) Éster etílico del ácido ciano-etiltiocarbamoil-acético A una mezcla de 5 g éster etílico del ácido cianacético y 5 ml tnetilamina se adicionan 4,25 ml eti sotiocianato a 25°C A continuación se sigue agitando 6 horas a 50°C Luego se concentra la mezcla de reacción al vacío El residuo se toma con etanol y se vierte sobre 150 ml ácido clorhídrico 1 normal helado Se sigue agitando 3 horas a 25°C y se separa el residuo por filtrado El sólido obtenido se vuelve a lavar con agua Se obtienen 7 g del producto Masa molar = 200 261 , MS (ESI) [M+1J+ = 201 Intermediario INTT2) Ester etílico del ácido (E o Z)-c?ano-(3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-2-?l?den)-acét?co Se disuelven 7,82 g del compuesto descnpto en el intermediario INTT1 ) en 100 ml tetrahidrofurano Se adiciona lentamente una solución de 3,9 ml cloruro de bromoacetilo y se sigue agitando 8 horas a 25CC Luego se vierte la mezcla de reacción sobre solución saturada de bicarbonato de sodio acuosa Se sigue agitando 1 hora y se extrae con acetato de etilo La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío El producto bruto obtenido se recnstaliza con una mezcla de acetato de etilo/ dusopropiléster Se obtienen 7,7 g del producto 1H-NMR (CDCI3) d = 1 ,36 (6H), 3,70 (2H), 4,32 (4H) ppm Intermediario INTT3) Éster etílico del ácido (E o Z)-c?ano-(5-(E/Z)-etox?met?len-3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-2-?l?den)acet?co Se cuece una mezcla de 1 ,54 g de la sustancia descnpta en intermediario INTT2), 2,5 ml trietilortoformiato y 3,5 ml anhídrido de ácido acético durante 8 horas al reflujo A continuación se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada Se sigue agitando 3 horas y luego se filtra el residuo El sólido obtenido se vuelve a lavar con agua Se obtienen 1 ,28 g del producto 1H-NMR (CDCI3) d =1 ,38 (9H), 4,20-4,40 (6H), 7,72 (1 H) ppm Intermediario INTT4) Éster alílico del ácido (E o Z)-c?ano-(3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-2-?l?den)-acét?co A una suspensión de 12,8 g hidruro de sodio (al 60%) en 200 ml dimetilformamida se adiciona a 0°C una solución de 37,6 ml éster alílico del ácido cianacético en 60 ml dimetilformamida Se agita 10 minutos más a 0°C y se adiciona una solución de 28,0 ml etilisotiocianato en 60 ml dimetilformamida A continuación se agita 2 horas a 25°C Luego se adiciona a 0°C una solución de 32 ml cloruro de bromacetilo en 60 ml dimetilformamida y se agita 15 horas a 25°C A continuación se vierte la mezcla de reacción sobre solución saturada de bicarbonato de sodio Se extrae con éster etílico del ácido acético, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío El producto bruto se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de etilo Se obtienen 33,9 g del producto 1H-NMR (CDCI3) d = 1 ,23 (3H), 4J 1 (2H), 4,71 (2H), 5,25 (1H), 5,37 (1H), 5,90-6,04 (1H) ppm Intermediario INTT5) Éster alílico del ácido (E o Z)-c?ano-(5-(E/Z)-etox?met?len-3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-2-?l?den)acét?co En forma análoga al intermediario INTT3) se obtienen a partir de 12,8 g del compuesto descripto en el intermediario INTT4), 20,9 ml tpetilortoformiato y 29,4 ml anhídrido de ácido acético, 14,8 g del producto 1H-NMR (CDCI3) d = 1 ,32-1 ,45 (6H), 4,23 (2H), 4,38 (2H), 4,73 (2H), 5,29 (1 H), 5,41 (1 H), 5,92-6 05 (1H), 7,72 (1 H) ppm Intermediario INTT6) Ácido c?ano-[3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-(2-(E o Z))-?l?den]-acét?co o. K0H »-- Se disuelven 5,04 g del compuesto descppto en el intermediario INTT4) en 300 ml tetrahidrofurano Se adicionan 3,42 g de ácido 1 ,3-d?met?lbarb?túr?co y 1 J7 g tetrakis- (tr?fen?lfosf?na)-palad?o Se agita 30 minutos a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo hasta secar El producto bruto obtenido se usa sin otra purificación 1H-NMR (DMSO-d6, señales seleccionadas) d= 1 ,21 (t, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 13,24 (s,b, 1 H) ppm Intermediario INTT7) 2-c?ano-N-et?l-2-[3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-(2-(E o Z))-?l?den]-acetam?da Se disuelven aprox 4,15 g del compuesto descppto en el intermediario INTT6) (producto bruto, obtenido de 2,5 g del compuesto descnpto en el intermediario INTT4) en 100 ml dimetilformamida Se agregan 3,34 g bicarbonato de sodio, 6,0 ml de una solución de etilamina en tetrahidrofurano (c= 2,0 M) y 3,88 g TBTU Se agita 3 horas a temperatura ambiente La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae con éster etílico del ácido acético La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra Después de purificar por recpstalización con etanol se obtienen 1 ,47 g del compuesto del título 1H-NMR (DMSO-d6) d=1 ,05 (t, 3H), 1 ,21 (t, 3H), 3,18 (pentuplete, 2H), 3J0 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,81 (t, 1 H) ppm Los siguientes compuestos se preparan con procedimientos análogos a los descríptos más arriba 3. Síntesis de intermediarios de éster etílico y éster alílico Intermediario INTE1 Éster etílico del ácido c?ano-[3-et?l-4-oxo-5-[1-[3-(2-p?rrol?d?n-1-?l-et?l)-fen?lam?no]-met-(E/Z)-?l?den]-t?azol?d?n-(2-(E o Z))-?l?den]-acét?co Se disuelven 740 mg del compuesto descripto en el intermediario INT3) en 50 ml etanol. Se adiciona 1 ,1 g del compuesto descripto en el intermediario INTT3) y se agita 5 horas al reflujo. El solvente se elimina por condensación en el evaporador rotativo. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 540 mg del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (CDCI3, isómero principal): d = 1 ,38 (t, 3H); 1 ,42 (t, 3H); 1 ,83 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 2,72 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 4,31 (q, 2H); 4,43 (q, 2H); 6,87-6,97 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,62 (d, 1 H); 10,56 (d, 1 H) ppm.
Intermediario INTE2 Éster alílico del ácido ciano-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acético Se disuelven 1 ,35 g del compuesto descripto en el intermediario INT3) en 400 ml etanol. Se agregan 2,19 g del compuesto descripto en el intermediario INTT5) y se agita 4 horas al reflujo. El solvente se elimina por condensación en el evaporador rotativo. Después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 2,2 g del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03, isómero principal): d = 1 ,24 (t, 3H); 1 ,69 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 2,66 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 4,25 (q, 2H); 4,71 (d, 2H); 5,26 (d, 1 H); 5,38 (d, 1 H); 5,90-6,08 (m, 1 H); 6,96 (d, 1 H); 7,12 (d, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 7,26 (t, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 10,53 (s,b, 1 H) ppm.
Intermediario INTE3 Éster alílico del ácido c?ano-[3-et?l-5-[1-[3-(2-h?drox?-2-met?l-prop?on?lam?no)-fen?lam?no]-met-(E/Z)-?l?den]-4-oxo-t?azol?d?n-(2-(E o Z))-?l?den]-acét?co Se disuelve 1 ,26 g del compuesto descppto en el intermediario INT6) en 400 ml etanol Se agregan 2,0 g del compuesto descnpto en el intermediario I TT5) y se agita 6 hs al reflujo Después de enfriar se filtra la mezcla de reacción y el sólido obtenido se recpstaliza con etanol Se obtienen 1 ,4 g del compuesto del título como mezcla de ?sómeros-5-(E/Z) dependiente del pH La solución obtenida en la filtración se concentra en el evaporador rotativo Después de purificar por cromatografía de gel de sílice, el residuo da otro 1 ,1 g del compuesto del título como mezcla de ?sómeros-5-(E/Z) dependiente del pH 1H-NMR (DMSO-de, en presencia de K2C03, isómero principal) d = 1,28 (t, 3H), 1 ,38 (s, 6H), 4,26 (q, 2H), 4.72 (d, 2H), 5,27 (d, 1 H), 5,39 (d, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 5,90-6,08 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,27 (t, 1H), 7,46 (d, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,67 (s, 1 H), 10,63 (s, 1H) ppm Intermediario INTE4 Éster alílico del ácido c?ano-[3-et?l-5-[1-(2-et?lam?no-p?pd?n-4-?lam?no)-met-(E/Z)-?l?den]-4-oxo-t?azol?d?n-(2-(E o Z))-?l?den]-acét?co Se disuelve 0,94 g del compuesto descppto en el intermediario INT12) en 50 ml 1-propanol Se agrega 1 ,85 g del compuesto descppto en el intermediario INTT5) y se agita 4 horas al reflujo Después de enfriar se filtra la mezcla de reacción Después de purificar por cromatografía de gel de sílice, el sólido obtenido da 1 ,48 g del compuesto del título como mezcla de ?sómeros-5-(E/Z) dependiente del pH 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03, isómero principal): d = 1 ,13 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H); 3,24 (pentuplete, 2H); 4,25 (q, 2H); 4,72 (d, 1 H); 5,28 (d, 1 H); 5,39 (d, 1 H); 5,90-6,07 (m, 1 H); 6,25 (d, 1 H); 6,44 (dd, 1 H); 6,49 (t, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 8,13 (s, 1 H); 10,47 (s,1 H) ppm.
Intermediario INTE5 Éster alílico del ácido ciano-[5-[l-[6-(2,2-dimetil-propionílamino)-piridin-2-ilamino]-met-(E/Z)-¡liden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acético Se disuelven 1 ,35 g del compuesto descripto en el intermediario INT9) en 50 ml 1 -propanol.
Se adicionan 2,0 g del compuesto descripto en el intermediario INTT5) y se agita 3 horas al reflujo. Después de enfriar se filtra la mezcla de reacción y el sólido obtenido se recristaliza con etanol. Se obtienen 2,47 g del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K2C03, isómero principal): d = 1 ,20-1 ,31 (m, 12H); 4,27 (q, 2H); 4.72 (d, 2H); 5,28 (d, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,91-6,06 (m, 1 H); 6,29 (d, 2H); 7,68-7,80 (m, 2H); 8,86 (s, 1 H); 9J1 (s, 1 H); 10,94 (s, 1 H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan con procedimientos análogos a los descpptos más arriba Intermediario INTE77 Éster ter-butílico del ácido 4-[2-(3-{[2-[1-al?lox?carbon?l-1-c?ano-met-(E o Z)-?l?den]-3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-(5-(E/Z))-?l?denmet?l]-am?no}-fenox?)-acet?l]-p?peraz?n-1-carboxíl?co Se disuelven 4 8 g del compuesto descnpto en INT77 y 4 4 g del compuesto descppto en INTT5 en etanol (140 ml) y se agita a 95°C temperatura del baño bajo argón durante tres horas El precipitado que se forma se absorbe y se lava con etanol Se obtiene el compuesto del título (5,7 g) con 67% de rendimiento El producto bruto se usa en la etapa siguiente sin otra purificación 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal) d =1 26 (t, 3H), 1 40 (s, 2H), 3 32 (m, 4H), 3 45 (m, 4H), 4 28 (m, 2H), 4 72 (d, 2H), 4 89 (s, 2H), 5 29 (dd, 1 H), 5 40 (dd, 1H), 5 99 (m, 1 H), 6 68 (dd, 1 H), 6 90 (s, 1 H), 6 93 (d, 1 H), 7 28 (t, 1 H), 8 21 (d,1 H), 10 47 (d, 1 H) ppm Intermediario INTE78 Éster alí co del ácido c?ano-[3-et?l-4-oxo-5-[1-[3-(2-oxo-2-p?peraz?n-1-?l-etox?)-fen?lam?no]-met-(E/Z)-?l?den]-t?azol?d?n-(2-(E o Z))-?l?den]-acét?co Se disuelven 2 99 g del compuesto descppto en INTE75 en diclorometano (100 ml) y se adiciona lentamente ácido trifluoracético (10 ml) a temperatura ambiente. Se agita 2,5 horas bajo argón a temperatura ambiente y se finaliza la reacción agregando solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (aprox. 170 ml). La mezcla de reacción se extrae con diclorometano (3 x 100 ml), las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio (1 x 100 ml) y luego se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente por destilación en el evaporador rotativo se obtiene el compuesto del título (2 g) con 80% de rendimiento. El producto fue usado en la etapa siguiente sin otra purificación. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1.23 (m, 3H); 2.68 (m, 2H); 2J1 (m, 2H); 4.25 (m, 2H); 4.73 (m, 2H); 4.82 (s, 2H); 5.29 (dd, 1 H); 5.39 (dd, 1H); 5.99 (m, 1 H); 6.64 (dd, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 6.91 (d, 1 H); 7.27 (t, 1 H); 8.22 (s, 1 H) ppm.
Intermediario INTE79 Éster alílico del ácido [5-[1-{3-[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-fenilamino}-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-cianacético Se suspenden 2.9 g del compuesto descppto en INTE76 y 0.92 mL benzaldehído en metanol (240 ml) y a temperatura ambiente se adiciona ácido acético (24 ml) y cianoborhidruro de sodio (0J g). Se agita la preparación 5 horas a temperatura ambiente bajo argón, se neutraliza la mezcla de reacción agregando carbonato de sodio y se absorbe el precipitado formado. Se obtiene el compuesto del título (2,54 g) con 71 % de rendimiento. El producto se usa en la etapa siguiente sin otra purificación. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal):1H-NMR d = 1.29 (m, 3FI); 2.32 (m, 2H); 2.41 (m, 2H); 3.43 (m, 4H); 4.26 (m, 2H); 4.72 (d, 2H); 4.86 (s, 2H); 5.29 (d, 1H); 5.40 (d, 1H); 6.00 (m, 1 H); 6.68 (dd, 1 H); 6.89 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.30 (m, 6H); 8.21 (d, 1 H); 10.50 (d, 1 H) ppm. 4. Síntesis de Intermediarios de ácidos de esteres Intermediario INTA1 Variante de preparación 1 Ácido ciano-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden)-acético Se coloca 1 ,1 g ter-butilato de potasio en 50 mL tetrahidrofurano a 0 °C y se mezcla con 45 µL agua. Se agregan 540 mg del compuesto descripto en el intermediario I TE1) y se agita 30 minutos a 0 °C y 20 horas a temperatura ambiente. Se adiciona 0,25 mL trietilamina y 10,5 mL ácido clorhídrico 2 molar en dietiléter a 0 °C y se agita una hora a temperatura ambiente. El solvente se elimina por condensación en alto vacío y el residuo se sigue transformando sin otra purificación. MW: 412.51 ; MS (ESI) [M+1]+: 413 Variante de preparación 2 Se disuelven 300 mg del compuesto descripto en el intermediario INTE2), 80 mg Pd(PPh3) y 0,6 ml morfolina en 18 mL tetrahidrofurano y se agita 15 horas. Después de adicionar 40 mL éter dietílico se retira el sólido obtenido por filtrado, se seca al vacío y se disuelve en 10 mL dimetilformamida.. La solución se agrega a una suspensión de 770 mg PL-MIA Resin del laboratorio Polymer Laboratories GmbH en 5 mL dimetilformamida y se agita 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se elimina por condensación en alto vacío. Se obtienen 280 mg del compuesto del título. 1H-NMR (DMS0-d6, en presencia de K203): d = 1,20 (t, 3H); 1 ,88 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,09 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 4,20 (q, 2H); 6,93 (d, 1 H); 7,04-7,12 (m, 2H); 7,23 (t, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 9,97 (s, 1H) ppm.
Intermediario INTA2 Ácido ciano-[3-etil-5-[1 -(2-etilamino-piridin-4-ilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-ilidenj-acético Se disuelve 1 ,2 g del compuesto descripto en el intermediario INTE4), 350 mg Pd(PPh3) y 2,6 ml morfolina en 60 mL tetrahidrofurano y se agita una hora a temperatura ambiente. Después de adicionar 40 mL hexano se retira el sólido obtenido por filtrado, se seca al vacío y se disuelve en 20 mL dimetilformamida. La solución se vierte en una suspensión de 6,0 g PL-MIA Resin del laboratorio Polymer Laboratories GmbH en 30 mL dimetilformamida y se agita 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se elimina por condensación en alto vacío. Se obtienen 970 mg del compuesto del titulo. MW: 359.41 ; MS (ESI) [M+1]+: 360 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203): d = 1,11 (t, 3H); 1 ,22 (t, 3H); 3,23 (m, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,25 (s, 1 H); 6,42 (d, 1 H); 6,54 (s,b, 1 H); 7,81 (d, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 10,20 (s, 1 H) ppm.
Intermediario INTA3 Ácido ciano-[5-[1-[6-(2,2-dimetil-propionilamino)-piridin-2-ilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-et¡l-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acético Se disuelven 2,2 g del compuesto descripto en el intermediario INTE5), 560 mg Pd(PPh3)4 y 4,2 ml morfolina en 110 mL tetrahidrofurano y se agita una hora a temperatura ambiente. Después de adicionar 50 mL hexano se retira el sólido precipitado por filtrado, se seca al vacío y se disuelve en 25 mL dimetilformamida. La solución se agrega a una suspensión de 9,6 g PL-MIA Resin del laboratorio Polymer Laboratories GmbH en 50 mL dimetilformamida y se agita 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se elimina por condensación en alto vacío. Se obtienen 2,1 g del compuesto del título. MW: 415.47; MS (ESI) [M+1]+: 416 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203): d = 1 ,15-1 ,30 (m, 12H); 4,23 (q, 2H); 6,80 (m, 1 H); 7,64-7,74 (m, 2H); 8J3 (d, 1 H); 9,68 (s, 1 H); 10,68 (d, 1 H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan con métodos análogos a los descriptos más arriba.
Intermediario INTA23 Ácido [5-[l -{3-[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-fenilamino}-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-ciano-acético Se suspenden 2.5 g del compuesto descppto en INTE77 en THF (320 ml) y se agrega ácido barbitúrico (0,6 g) y Pd(PPh3)4 (0,49 g). Se agita la mezcla de reacción durante la noche, se concentra la mezcla de reacción en el evaporador rotativo hasta que precipita y se absorbe el precipitado formado. Se obtiene el compuesto del título (522 mg) con 23 % de rendimiento. El producto se usa en la etapa siguiente sin otra purificación. EI-MS = 548.
Los siguientes compuestos se preparan con métodos análogos a los descriptos más arriba. 5. Síntesis de amidas Ejemplo 1 2-ciano"2-[3"etir4*oxo"5"[1 -[3-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))" iliden]-N-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-acetamida Se disuelven 170 mg del producto bruto descripto en Intermediario INTA1 ) (aprox. 0.42 mmol) en 10 ml dimetilformamida, se mezcla con 248 mg bicarbonato de sodio, 62 µL 2-amino-2- metil-propan-1-ol, y 200 mg TBTU y se agita 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extraen con diclorometano. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 61 mg del compuesto del título en forma de mezcla de ¡sómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,30 (t, 3H); 1,36 (s, 6H); 1 J4 (m, 4H); 2,54 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 2J9 (m, 2H); 3,43 (d, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,27 (t, 1H); 6J4 (s, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,25-7,35 (m, 2H); 8,19 (s, 1 H); 10,31 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 2 (3-{[2-[1 -ciano-1 -etilcarbamoil-met-(E o Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenmetil]-amino}-fenil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico Se disuelven 42 mg ácido tetrahidropiran-4-carboxílico en 10 ml tetrahidrofurano.. A 0°C se agregan 80 µL trietilamina y 42 µL isobutilcloroformato. Se agita 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se adicionan 100 mg del compuesto descripto en el ejemplo 6). Se agita 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 49 mg del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,07 (t, 3H); 1 ,22 (t, 3H); 1 ,68 (m, 4H); 2,58 (m, 2H); 3,19 (pentuplete, 2H); 3,39 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 4,21 (q, 2H); 6,90 (s, 1 H); 7,12-7,31 (m, 2H); 7,50-7,80 (m, 2H); 8,04 (s, 1 H); 9,81-9,99 (s,b, 1 H); 10,39 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 3 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-5-[1-{3-[3-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-propionilamino]-fenilamino}-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida Se disuelven 150 mg del compuesto descripto en el ejemplo 19) en 5 ml tetrahidrofurano.. Se agregan 0,25 mL trietilamina y 62 mg piperidin-4-il-metanol. Se agita 12 horas al reflujo. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 37 mg del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 0,97-1 ,40 (m, 9H); 1,64 (d, 2H); 1 ,90 (t, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,89 (m, 2H); 3,11-3,29 (m, 4H); 4,21 (q, 2H); 4,49 (t, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 7,13 (d, 1 H); 7,24 (t, 1 H); 7,56-7,80 (m, 2H); 8,02 (s, 1 H); 10,18 (s, 1 H); 10,40 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 4 2-ciano-2-[3-etil-5-[1 -(3-hidroximetil-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolid¡n-(2-(E o Z))-iliden]-N-prop-2-inil-acetamida HO >>x AN Se disuelven 50 mg del compuesto descripto en el intermediario INT9) en 5 ml etanol. Se agregan 148 mg 3-aminobencilalcohol y 100 µL trietilortoformiato. Se agita 3 horas al reflujo. Después que la mezcla de reacción se ha enfriado se retira el producto precipitado por filtrado. Después de purificar por recristalización con etanol se obtienen 56 mg del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d =1 ,24 (t, 3H); 3,07 (s,b, 1 H); 3,92 (m, 2H); 4,23 (q, 2H); 4,49 (d, 2H); 5,25 (t, 1 H); 7,00 (d, 1 H); 7,13 (d, 1 H); 7,21-7,35 (m, 2H); 7,95-8,20 (m, 2H); 10,40 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 5 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-4-oxo-5-[1-[3-(2-piperidin-1-il-acetilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida Se disuelven 50 mg del compuesto descripto en el intermediario INTT7) en 10 ml etanol. Se agregan 140 mg del compuesto descripto en el intermediario INT20) y 100 µL trietilortoformiato. Se agita 3 horas al reflujo. La mezcla de reacción se concentra. Después de purificar por recristalización con etanol se obtienen 26 mg del compuesto del título en forma de mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,07 (t, 1H); 1,25 (t, 3H); 1 ,41 (m, 2H); 1 ,59 (m, 4H); 2,44 (m, 4H); 3,06 (s, 2H); 3,20 (pentuplete, 2H); 4,23 (q, 2H); 6,96 (d, 1 H); 7,20-7,33 (m, 2H); 1,60-1,11 (m, 2H); 8,03 (s, 1 H); 9J0 (s, 1 H); 10,39 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 6 2-[5-[1-(3-amino-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-t¡azolidin-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-N-etil-acetamida Se suspenden 7J5 g del compuesto preparado en el ejemplo 79) en 120 mL diclorometano. Se agregan 70 mL ácido trifluoracético. Se agita una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla con diclorometano y hexano y se vuelve a concentrar. Después de secar bien al vacío se obtienen 11 ,2 g del compuesto del título en forma de sal del ácido trifluoracético. Este producto bruto se usa para las siguientes reacciones sin otra purificación. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,07 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H); 3,20 (m, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,80 (d, 1 H); 7,01 (s, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,30 (t, 1 H); 7J4 (t, 1 H); 8,01 (d, 1 H); 9,20 (s,b,3H); 10,35 (d, 1 H) ppm.
Ejemplo 7 2-[5-[1-[3-(2-cloro-acetilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-ilidenj-2-ciano-N-etil-acetamida Se suspenden aprox. 16,9 mmol del producto bruto del compuesto preparado en el ejemplo 6) (11 ,2 g) en 500 mL tetrahidrofurano. Se agregan 5,15 mL trietilamina a temperatura ambiente y a continuación se agregan 3,28 g anhídrido cloracético a 15°C por porciones. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de recristalización con etanol se obtienen 5,26 g del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1 H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,09 (t, 3H); 1 ,26 (t, 3H); 3,21 (pentuplete, 2H); 4,21 (q, 2H); 4,28 (s, 2H); 7,00 (d, 1 H); 7,20 (d, 1 H); 7,29 (t, 1 H); 7,58-1,71 (m, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 10,35 (s, 1 H); 10,41 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 8 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-5-[1-{3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-acetilamino]-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida B - r V °XX\ Se disuelven 100 mg del compuesto descripto en el ejemplo 7) en 5 ml dimetilformamida. Se agregan 0,15 mL trietilamina, 6 mg yoduro de potasio y 38 µL 4-metilpiperidina. Se agita 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 62 mg del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 0,91 (d, 3H); 1 ,08 (t, 3H); 1 ,14-1 ,40 (m, 6H); 1 ,59 (d, 2H); 2,12 (t, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,09 (s, 2H); 3,21 (m, 2H); 4,22 (q, 4H); 6,96 (d, 2H); 7,20-7,33 (m, 2H); 7,58-7,78 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 9,69 (s,1H); 10,40 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 9 2-[5-[1-{3-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-acetilamino]-fenilamino}-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-N-etil-acetamida Se suspenden 94 mg del compuesto preparado en el ejemplo 80) en 5 mL diclorometano. Se agregan 2,5 mL ácido trifluoracético. Se agita 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla con diclorometano y hexano y se vuelve a concentrar. Después de secar bien al vacío el residuo así obtenido se suspende en 5 mL dimetilformamida. Se agregan 50 µL ácido acético, 67 mg bicarbonato de sodio y 62 mg TBTU. Se agita 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de recristalización con etanol se obtienen 48 mg del compuesto del título en forma de mezcla de isómeros 5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,07 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,41-2,60 (m, 4H); 3,14-3,28 (m, 4H); 3,50 (m, 4H); 4,22 (q, 2H); 6,98 (m, 1 H); 7,21-7,31 (m, 2H); 7,63-7,76 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 9,81 (s, 1H); 10,40 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 10 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-5-[1-{3-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-acetilamino]-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida Se suspenden 120 mg del compuesto preparado en el ejemplo 80) en 5 mL diclorometano.
Se agregan 2,5 mL ácido trifluoracético. Se agita 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla con diclorometano y hexano y se vuelve a concentrar. Después de secar bien al vacío el residuo así obtenido se suspende en 5 mL tetrahidrofurano. Se agregan 150 µL trietilamina, 20 µL cloruro del ácido metansulfónico. Se agita 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de recristalización con etanol se obtienen 46 mg del compuesto del título en forma de mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,08 (t, 3H); 1 ,24 (t, 3H); 2,63 (m, 4H); 2,91 (s, 3H); 3,10-3,28 (m, 8H); 4,22 (q, 2H); 6,95 (s, 1 H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,56-7,75 (m, 2H); 8,05 (s, 1 H); 9,80 (s, 1 H); 10,40 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 11 2-ciano-N-cianometil-2-[3-etil-5-[1-[3-(2-hidroxi-acetilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida Se disuelven 100 mg del compuesto preparado en el ejemplo 95) en 10 mL metanol. Se mezcla 1 mL agua y 30 mg carbonato de potasio. Se agita 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de recristalización con etanol se obtienen 72 mg del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,26 (t, 3H); 4,01 (d, 1H); 4J7 (d, 2H); 4,25 (q, 2H); 5,70 (t, 1 H); 6,99 (d, 2H); 7,28 (t, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 7,81 (s, 1 H); 8,09 (s, 1 H); 8,35 (s, 1 H); 9J3 (s, 1 H); 10,53 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 12 Éster etílico del ácido 2-(3-{[2-[1-ciano-1-(cianometil-carbamoil)-met-(E o Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenmetil]-amino}-fenil)-metansulfónico Se disuelve 1 ,0 g del compuesto preparado en el ejemplo 71 ) en 10 mL dimetilformamida y 200 mL tetrahidrofurano. Se agrega a -10°C, 0,9 mL trietilamina y 0,31 mL cloruro matansulfónico. Se agita una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con solución semisaturada de bicarbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El sólido obtenido se mezcla con diclorometano, se agita una hora a temperatura ambiente y se separa por filtrado. Se obtiene 1 ,0g del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,26 (t, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,11 (s, 3H); 4,17 (m, 2H); 4,24 (q, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,01 (d, 1 H); 7,19 (d, 1 H); 7,25-7,36 (m, 2H); 8,19 (s, 1H); 8,34 (t, 1 H); 10,41 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 13 2-ciano-N-cianometil-2-[3-etil-5-[1-[3-(2-iodo-etil)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida Se disuelven 4,5 g del compuesto preparado en el ejemplo 12) en 400 mL butanona. Se agrega 1 ,12 g yoduro de sodio. Se agita 8 horas al reflujo. La mezcla de reacción se mezcla con agua y se extrae con éster etílico del ácido acético. De la fase acuosa se recupera por filtración, 1 ,6 g del material de partida. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 3,0 g del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1 H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d = 1 ,27 (t, 3H); 3,12 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,16 (d, 2H); 4,24 (q, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,18 (d, 1 H); 7,22-7,34 (m, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,35 (t, 1 H); 10,41 (d, 1 H) ppm.
Ejemplo 14 2-ciano-N-cianometil-2-[3-etil-5-[1-[3-(2-morfolin-4-iretil)"fenilamino]"met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida Se disuelven 120 mg del compuesto preparado en el ejemplo 13) en 5 mL dimetilformamida. Se agregan 42 mg morfolina y 65 mg carbonato de potasio. Se agita 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua, y se extrae con éster etílico del ácido acético. La solución orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía de gel de sílice se obtienen 40 mg del compuesto del título como mezcla de isómeros-5-(E/Z) dependiente del pH. 1H-NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d =1 ,27 (t, 3H); 2,43 (m, 4H); 2,52 (m, 2H); 2J4 (m, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,17 (m, 2H); 4,23 (q, 2H); 6,95 (d, 1 H); 7,11 (d, 1 H); 7,19-7,30 (m, 2H); 8,18 (s, 1H); 8,32 (s, 1 H); 10,39 (s, 1 H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan con métodos análogos a los descriptos más arriba.
Ejemplo 198 Éster metílico del ácido (3-{[2-[1-c?ano-1-prop-2-?n?lcarbamo?l-met-(E o Z)-?l?den]-3-et?l-4-oxo-t?azol?d?n-(5-(E/Z))-?l?denmet?l]-am?no)-fen?lcarbamo?l)- acético Se disuelven 2 5 g del compuesto descppto en el intermediario INTE44 en 160 mL tetrahidrofurano, se mezcla con 1 66 g ácido N,N-d?met?lbarb?túr?co y 614 mg Pd(PPh3)4 y se agita 2 horas a temperatura ambiente Luego se agregan 3 68 mL tpetilamina, 1 09 mL propargilamina y 5 12 g TBTU y se sigue agitando 15 horas más a temperatura ambiente Se agregan 250 mL éster etílico del ácido acético y se lava una vez con 100 mL agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por recristalización con diclorometano y siguiente recristalización con etanol se obtiene 1 .68 g del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d =1 .25 (t, 3H); 2.14 (s, 3H); 3.07 (t, 1 H); 3.88-4.00 (m, 2H); 4.24 (q, 2H); 4.66 (s, 2H); 7.02 (d, 1 H); 7.20 (d, 1 H); 7.29 (t, 1H); 7.67 (s, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 8.11 (t, 1H); 10.16 (s, 1H); 10.46 (d, 1 H) ppm.
Ejemplo 199 2-ciano-2-[3-etil-5-[1-[3-(2-hidroxi-acetilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-prop-2-inil-acetamida Se disuelven 2.6 g del compuesto descripto en el ejemplo 198 en 80 mL dimetilformamida y se mezclan con 40 mL metanol y 40 mL agua. Se agrega 1.15 g carbonato de potasio y se agita 2 horas a temperatura ambiente. Se agregan 1000 mL éster etílico del ácido acético, la fase orgánica se separa y se lava 3 veces con 75 mL solución semisaturada de cloruro de sodio por vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Se obtienen 2J9 g del compuesto del título. (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d =1.21 (t, 3H); 3.02 (b, 1 H); 3.83-3.93 (m, 2H); 3.96 (d, 2H); 4.19 (q, 2H); 5.67 (t, 1 H); 6.94 (d, 1 H); 7.22 (t, 1 H); 7.35 (d, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.94-8.12 (m, 2H); 9.70 (s, 1 H); 10.40 (d,b, 1 H) ppm.
Ejemplo 200 Éster metílico del ácido (3-{[2-[1-ciano-1-prop-2-inilcarbamoil-met-(E o Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenmetil]-aminoHenilcarbamoil)-metansulfónico Se disuelven 2.18 g del compuesto descripto en el ejemplo 199 en 18 mL dimetilformamida y se mezclan con 320 mL tetrahidrofurano.. A 0°C se agregan 1 J8 mL trietilamina y 0.60 mL cloruro del ácido metansulfónico y se agita una hora a temperatura ambiente. Se agregan 500 mL éster etílico del ácido acético y 200 mL agua, la fase orgánica se separa y se lava tres veces con 75 mL solución semisaturada de cloruro de sodio por vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por agitación del sólido con diclorometano se obtienen 2.02 g del compuesto del título. (DMSO-d6, en presencia de K203, isómero principal): d =1.24 (t, 3H); 3.06 (b, 1 H); 3.31 (s, 3H); 3.86-3.99 (m, 2H); 4.22 (q, 2H); 4.85 (s, 2H); 7.04 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.30 (t, 1 H); 7.68 (s, 1 H); 8.03 (d, 1 H); 8.10 (t, 1 H); 10.24 (s, 1 H); 10.47 (d.b, 1 H) ppm.
Ejemplo 201 2-ciano-N-cianometil-2-[5-[1 -{3-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)acetilamino]-4-fluoro-fenilamino}-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-acetamida »XX ? s V ^¡¡' Se suspenden 60 mg del compuesto descripto en INTT10 en 3 mL 1 -propanol y se mezcla con 138 mg del compuesto descripto en INT62 y 0.16 mL trietilortoformiato. Se agita 4 horas a 140°C en el tubo de bomba. La mezcla de reacción se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente y se agita 15 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se elimina por filtrado y se lava sucesivamente con etanol y éter dietílico. Después de purificar por filtrado a través de gel de sílice y subsiguiente recristalización con etanol se obtienen 106 mg del compuesto del título. (DMSO-d6, en presencia de K2C03, isómero principal): d = 1.20 (t, 3H); 1.83-2.10 (m, 4H); 2.66 (m, 4H); 3.26 (s, 2H); 4.11 (d, 2H); 4.19 (q, 2H); 6.95-7.12 (m, 1 H); 7.22 (t, 1 H); 7.93 (s,b, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 8.27 (s,b, 1 H); 9.62 (s, 1 H); 10.50 (s,b, 1 H) ppm.
Ejemplo 202 2-[5-[1 -(3-amino-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidín-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida Se suspende 1.6 g del compuesto descripto en el ejemplo 204 en 40 mL diclorometano. Se agregan 24 mL ácido trifluoracético. Se agita una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra, se mezcla con diclorometano y hexano y se vuelve a concentrar. Después de secar bien al vacío se obtienen 1 J g del compuesto del título en forma de sal del ácido trifluoracético. Este producto bruto se usa para las siguientes reacciones sin otra purificación.
Ejemplo 203 2-[5-[1-[3-(2-cloro-acetilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida Se disuelven 3J mmol de la sal de ácido trifluoracético del compuesto descripto en el ejemplo 202 en 45 mL tetrahidrofurano. A 0 °C se agrega 0.64 mL piridina y 0.60 mg anhídrido cloracético y se agita 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 200 mL éster etílico del ácido acético y 100 mL agua, la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por recristalización con etanol se obtiene 1.12 g del compuesto del título. 1DMS0-d6, en presencia de K2C03, isómero principal): d = 1.27 (t, 3H); 3.98 (m, 2H); 4.19-4.31 (m, 4H); 7.04 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 7.31 (t, 1 H); 7J0 (s, 1 H); 8.06 (b, 1 H); 8.21 (b, 1 H); 10.40 (s, 1 H); 10.54 (s,b, 1H) ppm.
Ejemplo 204 N-alíl-2-[5-[1-{3-[2-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-fenilamino}-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-acetamida Se disuelven 95 mg del compuesto descripto en INTA23 en 3mL DMF y se agrega HATU (194 mg) y alilamina (34 µl). La preparación de reacción se agita a temperatura ambiente bajo argón durante la noche, se diluye con agua (aprox. 20 ml), se alcaliniza agregando carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina por destilación en el evaporador rotativo. El producto bruto se purifica cromatográficamente en el Flashmaster. Se obtiene el compuesto del título (45 mg) con 45 % de rendimiento. 1H-NMR (CDCI3, isómero principal): d = 1.39 (m, 3H); 2.49 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 3.69 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 4.38 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 5.21 (m, 2H); 5.88 (m, 1H); 6.38 (t, 1 H); 6.58 (m, 3H); 7.12 (t, 1 H); 7.50 (m, 2H); 7.68 (m, 1 H); 8.00 (d, 1 H); 8.65 (d, 1 H); 10.40 (d, 1H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan con métodos análogos a los descriptos más arriba.
Ejemplo 370 tert-butiléster del ácido (3-{[2-[1-ciano-1-(2,2,2.trifluoro-etilcarbamoil)-met-(E o Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenmetil]-amino}-fenil)-carbámico A una solución del intermediario INTA37 en DMF (360 ml) se agregan 2.6 g de trifluoroetilamina, 8.4 g de TBTU y 3.6 ml de trietilamina. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se destila el solvente y el producto crudo así obtenido se incorpora a una mezcla de de acetato de etilo y solución de NaHC03 saturada y se extrae. Se secan las fases orgánicas unificadas sobre sulfato de sodio y se destila el solvente en un evaporador rotativo. El producto crudo se purifica por cromatografía. Se obtienen 7.9 g del compuesto del título. PM: 511 ; MS(ESI)[M+1]+: 512 Ejemplo 371 tert-butiléster del ácido (3-{[2-[1-ciano-1-prop-2-inilcarbamoil)-met-(E o Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenmetil]-amino}Jenil)-carbámico A una solución de intermediario INTA37 en DMF (285 ml) se agregan 1.3 ml de propargilamin, 6.2 ml de TBTU y 27 ml de trietilamina. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se destila el solvente y el producto crudo así obtenido se incorpora a una mezcla de de acetato de etilo y solución de NaHC03 saturada y se extrae. Se secan las fases orgánicas unificadas sobre sulfato de sodio y se destila el solvente en un evaporador rotativo. El producto crudo se purifica por cromatografía. Se obtienen 7.8 g del compuesto del título. PM: 467; MS(ESI)[M+1]+: 468 Ejemplo 372 2-ciano-2-[3-etil-5-[1-(3-metilamino-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-acetamida Se suspenden 7.9 g del compuesto descripto en el ejemplo 370 en 175 ml de diclorometano. Se agregan 19 ml de ácido trifluoroacético. A continuación se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se incorpora cuidadosamente a 400 ml de una solución 1 M de NaOH. A continuación se mezcla con diclorometano y acetato de etilo y se extrae. La fase orgánica se seca sobre Na2S04.Se obtienen 7 g del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético. Este producto crudo se incorpora sin mayor purificación en las siguientes reacciones.
Ejemplo 373 2-ciano-2-[3-etil-5-[1 -(3-metilamino-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-propil-2-inil-acetamida Se suspenden 5.8 g del compuesto descripto en el ejemplo 371 en 140 ml de diclorometano. Se agregan 15.4 ml de ácido trifluoroacético. A continuación se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se incorpora cuidadosamente a 300 ml de una solución 1M de NaOH. A continuación se mezcla con diclorometano y acetato de etilo y se extrae. La fase orgánica se seca sobre Na2S04.Se obtienen 3 g del compuesto del título como sal de ácido trifluoroacético. Este producto crudo se incorpora sin mayor purificación en las siguientes reacciones.
Ejemplo 374 2-[5-[1 -(3-[(2-cloro-acetil)-metil-amino]-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida Se disuelven 0.71 mmol de la sal de ácido trifluoroacético decripta en el ejemplo 372 en 9 ml de tetrahidrofurano. Luego de agregar 113 µl de piridina y 157 mg de anhídrido acético se agita durante 2.5 h a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de acetato de etilo y 10 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, se separa la fase orgánica y se la seca sobre sulfato de sodio.
Se obtienen 0.4 g del compuesto del título. PM: 501 ; MS(ESI)[M+1]+: 502 Ejemplo 375 2-[5-[1 -(3-[(2-cloro-acetil)-metil-amino]-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-N-prop-2-inil-acetamida Se disuelven 8 mmol de la sal de ácido trifluoroacético decripta en el ejemplo 373 en 50 ml de tetrahidrofurano. Luego de agregar 1.3 ml de piridina y 2 g de anhídrido acético dísuelto en 50 ml de tatrehidrofurano se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Se agregan 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, se separa la fase orgánica y se la seca sobre sulfato de sodio. Se obtienen 3.1 g del compuesto del título. PM: 457; MS(ESI)[M+1]+: 458 Método de síntesis paralela 1 (PSM 1): Ejemplo 376 2-ciano-2-[5-[1-[3-(2-2,3-dih¡dro-benzo[1,4]oxaz¡n-4-il-acetílamino)-fenilam¡no]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-prop-2-inil-acetamida una atmósfera de argón, a una solución de 67 mg (0,15 mmol) de 2-[5-[1-[3-(2-cloro-acetilamino)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-2-ciano-N-prop-2-in¡l-acetamida y 6,5 mg (0,04 mmol) de ioduro de calcio en 1 ,5 ml de DMF se agrega una solución de 270 mg (0,38 mmol) de 3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazina en 0,5 ml de DMF. Después de agregar 170 µl (1 ,22 mmol) de trietilamina, se agita la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas.
Se eliminan los solventes de la mezcla de reacción. El producto en bruto obtenido de este modo se purifica por HPLC. Se obtienen 5,1 mg (9%) del producto deseado. HPLC-MS (analítico) del producto deseado (Detección: UV = 254 nM; columna: Purospher STAR RP18e, 125 x 4 mm, 5 µ (Merck KgGa, Darmstadt); medio de elución: A: H2O/0,1 % de TFA, B: CH3CN/0J% de TFA, Gradiente: 5 a 95% de B en 10 min; velocidad de flujo: 1 ml/min): Tiempo de retención del producto = 9,25 min; MS del producto: m/z = 560 ([M+H]+) Método de síntesis paralela 2 (PSM 2): Ejemplo 377 2-ciano-N-c¡anometil-2-[3-etil-5-[1-{3-[2-(2-metil-pirrolid¡n-1-il)-acetilamino]-fen¡lamino}-met- (E/Z)-iliden]-4-oxo-tiazol¡din-(2-(E o Z))-¡liden]-acetam.da X = Cl, OMs En una atmósfera de argón, a una solución de 76 mg (0J5 mmol) de (3-{[2-[1 -ciano- 1- (cianometil-carbamil)-met-(E o Z)-iliden]-3-etil-4-oxo-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenemetil]-amino}-fenilcarbamil)-metil éster de ácido metansulfónico y 6,5 mg (0,04 mmol) de ioduro de calcio en 1 ,5 ml de DMF se agrega una solución de 278 mg (0,37 mmol) de 3,4-dihídro-2H-benzo[1 ,4]oxazina en 0,5 ml de DMF. Después de agregar 213 µl (1,22 mmol) de diisopropiletilamina, se agita la mezcla a temperatura ambiente por 12 horas.
Se eliminan los solventes de la mezcla de reacción. El producto en bruto obtenido de este modo se purifica por HPLC. Se obtienen 30 mg (37%) del producto deseado. HPLC-MS (analítico) del producto deseado (Detección: UV = 254 nM; columna: Purospher STAR RP18e, 125 x 4 mm, 5 µ (Merck KgGa, Darmstadt); medio de elución: A: H2O/0J% de TFA, B: CH3CN/0J% de TFA, Gradiente: 5 a 95% de B en 10 min; velocidad de flujo: 1 ml/min): Tiempo de retención del producto = 9,09 min; MS del producto: m/z = 548 ([M+H]*) 9 . Otras Amidas L0s siguientes compuestos pueden prepararse de forma análoga: Tabla : Amidas (2) 7 Ejemplos En los siguientes ejemplos se describe el efecto biológico de los compuestos de la invención: Ensayo de enzimas PLK Se purifica Plk-1 (6xHis) recombinante humana a partir de células de insecto (Hi5) infectadas con baculovirus. Se incuban 10 ng de enzima PLK (preparada en forma recombinante, purificada) por 90 min a temperatura ambiente con caseina biotinilada y 33P-?-aTP como sustrato, en un volumen de 15 µl en placas de microtitulación Greiner de 384 cavidades (concentración final en el amortiguador: 660 ng/ml de PLK; OJ µM de caseína, 0,5 µM de ATP con 400 nCi/ml 33P-?-aTP; 10 mM de MgCI2, 1 mM de MnCI2; 0,01 % de NP40; 1 mM de DTT, inhibidores de proteasas; Na2V03 0,1 mM en HEPES 50 mM, pH 7,5). Para terminar la reacción, se agregan 5 µl de solución de detención (ATP 500 µM; EDTA500 mM; 1% de Tritón X100; 100 mg/ml de esferas SPA recubiertas con estreptavidina en PBS). Después de recubrir la placa de microtitulación con película, se sedimentan las esferas por centrifugación (10 min, 1500 rpm). Se determina la cantidad de 33P-?-aTP combinado con caseína como medida de la actividad enzimática, por medio de un conteo ß. La medida de la actividad de inhibición se compara con un solvente control (= actividad enzimática no inhibida = 0% de inhibición) y el promedio de distintos procedimientos en Wortmannin 300 µM (= actividad enzimática inhibida = 100% de inhibición).
Las sustancias de prueba se colocan a distintas concentraciones (0 µM, así como en el rango de 0,01-30 µM). La concentración final del solvente dimetiisulfóxido es de 1 ,5% en todos los procedimientos.
Ensayo de proliferación Se plaquean células de tumor de mama humano humane cultivadas a una densidad de 5000 células/punto de medición, en una placa de titulación múltiple de 96 cavidades con 200 µl del medio de lavado correspondiente. Después de 24 horas, se colorean las células de una placa (placa control) con colorante violeta cristalino (s.u.), al tiempo que el medio de las otras placas se reemplaza por medio de cultivo fresco (200 µl), en el que se colocan las sustancias de prueba a distintas concentraciones (0 µM, así como en el rango de 0,01-30 µM; la concentración final del c solvente dimetiisulfóxido es de 0,5%). Las células se incuban por 4 días en presencia de las sustancias de prueba. Se determina la proliferación celular a través de la coloración de las células con violeta cristalino: las células se fijan mediante la adición de 20 µl/punto de medición de una solución de glutaraldehído al 11 % durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de lavar las células fijadas con agua, se seca la placa a temperatura ambiente. Las células se colorean ,| Q mediante la adición de 100 µl/punto de medición de una solución de violeta cristalino al 0,1 % (se fija el pH en 3 mediante la adición de ácido acético). Después de lavar las células coloreadas tres veces con agua, se secan las placas a temperatura ambiente. El colorante se disuelve mediante la adición de 100 µl/punto de medición de una solución de ácido acético al 10%. Se determina la extinción en forma fotométrica a una longitud de onda de 595 nm. Se calcula el cambio porcentual -i c del crecimiento celular normalizando los datos de acuerdo con el valor de extinción de la placa control (=0%) y la exinción de las células no tratadas (0 µM) (=100%).
El resultado de los ensayos enzimáticos de PLK-1 y los ensayos de proliferación se indican en la siguiente tabla 1 : Tabla 2: Comparación con el estado de la técnica Tabla 3: Comparación con el estado de la técnica En la tabla 1 se puede apreciar que los compuestos de la fórmula general I de la presente invención inhiben PLK. Además, a partir de las tablas 2 y 3, aquellos entrenados en la técnica pueden observar que las sustancias de la presente invención también son mejores que aquellas halladas en el estado de la técnica actual.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula general I en los cuales T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, y T2 adicionalmente ? n también representa (-CF)=, U representa -CR4= o -N=, R1 representa C C3-alquilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R2 representa C Cs-alquilo, C3-C4-alquenilo, C3-C4-alquinilo o cíclopropilo, sustituido . ,- opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o halógeno iguales o diferentes, o representa hidroxietilo sustituido con al menos un grupo metilo, R3 representa KJ o M, o es R15, K representa C Ca-alquilo o C2-C -alquenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos X ¡guales o diferentes, Q X representa halógeno, hidroxilo, o representa los grupos -OR6 o -NR10R11, o representa C2-C10-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con 5 uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo ¡guales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R 5 o -NR12R13, o puede estar sustituido con C Ca-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o CrCralquiltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno o CrCa-alcoxilo iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8, -0-(CH2)n-(CO)-R15 u -0-(CH2)„-(CO)-O-R8, M representa los grupos -NH-R9, -NH-(CO)-OH, -NH-(CO)-0-R9 o -NR12-(CO)-R16, R4 representa hidrógeno, ciano o halógeno, o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R5 representa C1-C4-alquilo, fenilo o -NR12R13, R6 representa -S02-R14, R7 representa d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -NR12R13 o C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar sustituido con C?-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R8 representa Cí-d-alquilo, C3-C4-alquenilo o C3-C4-alquinilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o halógeno iguales o diferentes, R9 representa d-Cs-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos C d-alcoxilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-Cralquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C,-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o C?-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R10 y 11, independientemente uno del otro, representan CrC5-alquilo, C2-C10-heterocicloalquilo, arilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno CrC3-alquilo o d-C alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo.y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R12 y R13, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o d-C -alquilo, R14 representa C?-C3-alquilo o arilo, R15 representa C2-C10-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos C C3-alquilo o -(CH2)n-arilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R16 representa hidrógeno, o representa C2-C -alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos CrCt-alcoxilo, C d-alcoxi-d- C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa C C4-alquilo sustituido con uno o más grupos, d-C4-alcox¡lo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo o heteroarilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, - (S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o C C3-alcoxilo iguales o diferentes, o representa C1-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos C2-C 0-heterocicloalquilo iguales o diferentes, o representa C2-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(SOz)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y n tiene un valor de 1 - 4, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 , en los cuales T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, R3 representa K, L o M, x representa halógeno, hidroxilo o los grupos -OR6, -NR10R11 o C2-C10-heterocicloalquilo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alquiltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R8 u -0-(CH2)n-(CO)-0-R8, R9 representa d-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12 -(SOz)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C C3-al-quiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, R16 representa hidrógeno, o representa C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, C?-C4-alcoxi-d-C4-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa C C4-alquilo sustituido con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o representa d-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, o representa C2-C4-alquilo sustituido con uno o más grupos d-Cralcoxi-d-d-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR1 R13, o puede estar sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu¡lt¡ol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, y los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los cuales R7 representa d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -NR12R13 o C2-do-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R9 representa C C5-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos d-d-alcoxilo, d-d-alcoxi-d-d-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R12, donde el heterocicloalquilo en el anillo al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con CrC3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo ¡guales o diferentes, R10 y R11, independientemente uno del otro, representan d-C5-alquilo, C2-C10-heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno d-C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, R14 representa d-C3-alquilo o fenilo, y n tiene un valor de 1-4, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales R1 representa metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R2 representa metilo, etilo, alilo o propargilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etiniloo o halógeno iguales o diferentes, o representa hidroxietilo sustituido con al menos un grupo metilo, X representa halógeno, hidroxilo, o representa los grupos -OR6 o -NR10R11, o representa azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetra-hidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroqumolmilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox?lo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o pueden estar sustituido con d-C3-alqu?lo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu?lt?ol iguales o diferentes, R4 representa hidrógeno o halógeno, o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R5 representa metilo, etilo, ter-butilo, fenilo o -NH2, R6 representa -S02-met?lo, R7 representa d-C3-alqu?lo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -N(d-C3-alqu?lo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o pipendinilo iguales o diferentes, R8 representa metilo, etilo, a lo o propargilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o halógeno iguales o diferentes, R9 representa metilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etentlo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, o tetrahidrofuranilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos d-C4-alcox?lo, d-C4-alcox?-d-d-alcox?lo, pirrolidmilo, pipendinilo, piperazinilo, tiomorfolmilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazo lo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotpazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -O-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-C1-C3-alqu?lo, donde los grupos pirrolidinilo, pipepdinilo, piperazmilo, tiomorfolinilo, benzopirrolidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, tetrahidrotnazoltionilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolmilo u octahidroisoquinolmilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, fenilo o d-C3-alcox?lo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R5, -(S02)-R14 o -N(CH3)2, o pueden estar sustituidos con metilo o etilo sustituido opcionalmente con uno o mas grupos halógeno, hidroxilo, metiltiol o fenilo iguales o diferentes, R10 y R11, independientemente uno del otro, representan d-C5-alqu?lo, pirrolidmilo, fenilo o pipdinilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu?lo o C?-C3-alcox?lo iguales o diferentes, R12 y R13, independientemente uno del otro, representan hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, R14 representa C1-C4-alquilo o fenilo, y n tiene un valor de 1 ó 2, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
5. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en los cuales U representa -CH=, -CF=, -C(CH3)= o -N=, R1 representa metilo, etilo, ¡sopropilo o ciclopropilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos flúor ¡guales o diferentes, R2 representa metilo, etilo, alilo o propargilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo, etinilo o flúor iguales o diferentes, o representa hidroxietilo sustituido con al menos un grupo metilo, K representa metilo, etilo o etenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos X ¡guales o diferentes, X representa halógeno, hidroxilo o los grupos -0-S02-metilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo u octahidroisoquinolinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o pueden estar sustituidos con metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)-(CO)-NH-R8 u -0-(CH2)-(CO)-0-R8, M representa los grupos -NH-R9, -NH-(CO)-R15, -NH-(CO)-0-R9 o -N(CH3)-(CO)-R16, R7 representa etilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -N(d-C3-alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo iguales o diferentes, R8 representa metilo, etilo, alilo o propargilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, ciclopropilo o flúor iguales o diferentes, y R representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos d-C4-alcoxilo, d-C4-alcox?-d-C4-alcox?lo, pirrolidinilo, pipepdtnilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomor fohnilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -N(d-C3-alqu?lo)2, -0-(CO)-(d-C3-alqu?lo) u -0-(S02)-C C3-alqu?lo, donde los grupos pirrolidmilo, pipe dinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfohnilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-C C -alqu?lo, -(CO)-O- d-C -alquilo, -(S02)-C1-C3-alqu?lo, -(S02)-fen?lo o -N(d-C3-alqu?lo)2, o puede estar sustituido con metilo o etilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu?lt?ol iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos
6 Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales R1 representa etilo, X representa iodo, hidroxilo o el grupo -0-S02-met?lo, o representa pirrohdmilo, morfolinilo, tiomorfolmilo, pipepdinilo u octahidroisoquino nilo, donde los grupos pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolmilo, pipepdinilo u octahidroisoquinolmilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, o pueden estar sustituidos con metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R7 representa etilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -N(CH3)2, pirrolidmilo, morfolinilo o pipendinilo iguales o diferentes, R9 representa metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, etenilo, ciclopropilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos metoxilo, etoxilo, butoxi-etoxilo, metoxi-etoxilo, pirrolidinilo, pipepdinilo, piperazinilo, morfohnilo, tiomorfo nilo, ciano, ciclopropilo, cloro, flúor o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -N(CH3)2, -N(CH3)(C2H5), -0-(CO)-(CH3) u -0-(S02)-, donde los grupos pirrolidmilo, pipendinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos flúor, o con los grupos -(CO)-CH3, -(CO)-C2H5, -(CO)-C(CH3)3, -(CO)-0-C(CH3)3, -(S02)-CH3, -(S02)Jenilo 0 -N(CH3)2, o pueden estar sustituidos con metilo o etilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos flúor, hidroxilo o metiltiol iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
7. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en los cuales R16 representa d-C -alquilo sustituido con uno o más grupos, d-C -alcox¡lo, cíano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos C2-do-heterocicloalquilo ¡guales o diferentes, donde el heterociclo-alquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxílo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con C C3-alqu¡lo sustituido opcionalniente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
8. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 7, en los cuales R16 representa d-C -alquilo sustituido con uno o más grupos -NR10R11 iguales o diferentes, o representa metilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo ¡guales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
9. Compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1 , en los cuales K representa d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos P iguales o diferentes, o representa C2-C4-alquenilo sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, P representa los grupos -OR6, -NR18R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituidos con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o puede estar sustituido con d-C3-alqu??o sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alqu¡ltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C10-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -NR12R13, o puede estar opcionalmente sustituido con C C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu¡ltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7 -0-(CH2)n-(CO)-NH-R17, -0-(CH2)n-(CO)-R15 u -0-(CH2)n- (CO)-O-R8, R7 representa d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos C6-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, o representa d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos C2-C5-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el C2-C5-heterocicloalquílo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, R16 representa hidrógeno, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, o metilo sustituido con heteroarilo, o representa d-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, sustituido con uno o más grupos d-C -alcox¡lo, C2-C5-heterocicloalquilo, Cß-do-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)-,-(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, o puede estar sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilt¡ol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, d-C3-alquilo o C C3-alcoxilo iguales o 5 diferentes, y el anillo del C6-C10-heteroc.cloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-0-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con C C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-d-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-a.cox¡lo iguales o diferentes, R17 representa d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno o ciano iguales o diferentes, o representa C3-C4-alquenilo o C3-C4-alquinilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciclopropilo o ciano iguales o diferentes, R18 y R19, independientemente uno del otro, representan d-C5-alqu¡lo, C2-C?o-heterocicloalquilo, arilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno C C3-alquilo o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, donde R18 o R19 es un grupo C2-C10-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo, o es un grupo C2-C10-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo o heteroarilo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu??o o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o representa d-Cs-alquilo sustituido con uno o más grupos C C3-alcoxilo iguales o diferentes, o representa arilo sustituido con uno o más grupos d-C3-alquilo o C?-C3-alcoxilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
10. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 9, en los cuales T1, T2 y T3, independientemente uno del otro, representan -CH= o -N=, R3 representa K, L o M, P representa los grupos -OR6, -NR18R19, C2-C5-heterocicloalquilo o C6-C10-heterocicloalquilo, donde el C2-C5-heterocicloalquilo y el C6-C10-heterocicloalquilo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO) o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o puede estar sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos halógeno o d-C3-alquiltiol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno o d-Cj-alcoxilo iguales o diferentes, y el anillo del Cß-C10-heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno, hídroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alqu¡lo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o d-C3-alqu¡lt¡ol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, L representa los grupos -O-R7, -0-(CH2)n-(CO)-NH-R17 u -0-(CH2)n-(CO)-0-R8, R9 representa C1-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo, ciclopropilo o C2-C10-heterocicloalquilo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos C1-C4-alcoxilo, d-d-alcoxi-d-d-alcoxilo, C2-C10-heterocicloalquilo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o C,-C3-alcoxilo iguales o diferentes, R16 representa hidrógeno, C2-C4-alquen?lo, ciclopropilo, C2-C5-heteroc?cloalqu?lo o C6-C10-heterocicloalquilo, o representa d-C4-alqu?lo, C2-C4-alquen?lo, ciclopropilo, C2-C5-heteroc?cloalqu?lo o C6-C?0-heteroc?cloalqu?lo, sustituido con uno o más grupos d-C4-alcox?lo, C2-C5-heterocicloalquilo, C6-C10-heteroc?cloalqu?lo, ciano o ciclopropilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR18R19, - 0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el C2-C5-heteroc?cloalqu?lo y el C6-C10-heteroc?cloalqu?lo en el anillo contienen al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente pueden estar interrumpidos por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente pueden contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo del C2-C5-heteroc?cloalqu?lo puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o aplo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, o puede estar sustituido con d-C3-alqu?lo sustituido con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu?lt?ol o fenilo iguales o diferentes, donde el aplo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o C C3-alcox?lo iguales o diferentes, y el anillo del C6-C?o-heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o aplo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14, -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alqu?lo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, C C3-alqu?lt?ol o fenilo iguales o diferentes, donde el ardo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcox?lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos
11 Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, en los cuales R3 representa K o L, K representa d-C3-alqu?lo sustituido con uno o más grupos X iguales o diferentes, donde el d-C3-alqu?lo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo o halógeno iguales o diferentes, X representa NR10R11 o C2-C10-heteroc?cloalqu?lo, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un atomo, igual o diferente, del siguiente grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-d-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno hidroxilo o d-C3-alquilt¡ol iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, L representa el grupo -O-R7, R7 representa d-C3-alqu¡lo sustituido con uno o más grupos -NR12R13 o C2-C10-heterocicloalquilo iguales o diferentes, y el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno o arilo iguales o diferentes, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
12. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 11 , en los cuales x representa -N(d-C3-alquilo)2 o azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, octahidroisoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo, donde los grupos azetidinilo pirrolidinilo, morfolinilo, tiomor-folinilo, piperidinilo, octahidroísoquinolinilo, benzopirrolidinilo, piperazinilo, tetrahidrooxazolilo, piperazinonilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroimidazolonilo, benzomorfolinilo, triazintionilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo o fenilo iguales o diferentes, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos halógeno o d-C3-alcoxilo iguales o diferentes, o con el grupo -(CO)-R5, o pueden estar sustituidos con d-C3-alqu?lo sustituido con uno o más grupos ciano, halógeno o d-C3-alqu?lt?ol iguales o diferentes, R7 representa d-C3-alqu?lo sustituido con uno o más grupos -N(d-C3-alqu?lo)2 o C2-C?0-heterocicloalquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos
13 Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 y/ 2, en los cuales R3 representa M, M representa los grupos -NR12-(CO)-R16, R16 representa metilo sustituido con uno o más grupos, d-C4-alcox?lo, C2-C10-heterocicloalquilo, heteroaplo, ciano, ciclopropilo, halógeno o hidroxilo iguales o diferentes, o con los grupos -NR10R11, -0-(CO)-R5, -(S02)-R14 u -0-(S02)-R14, donde el metilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos d a C3-alqu?lo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo nitrógeno, oxigeno y azufre, y puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más grupos -(CO)-, -(C=S)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o aplo, iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alqu?lo sustituido opcionalmente con uno o mas grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alqu?lt?ol o fenilo iguales o diferentes, donde el aplo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, d-C3-alqu?lo o d-C3-alcox?lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos
14. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 13, en los cuales R16 representa metilo sustituido con uno o más grupos C2-C10-heterocicloalquilo o heteroarilo iguales o diferentes, o con el grupo -NR10R11, donde el metilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos d a C3-alquilo iguales o diferentes, donde el heterocicloalquilo en el anillo contiene al menos un átomo, igual o diferente, del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente puede estar interrumpido por uno o más grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y opcionalmente puede contener uno o más enlaces dobles en el anillo, y el anillo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxilo o arilo iguales o diferentes, o con los grupos -(CO)-R5, -(CO)-O-R12, -(S02)-R14 o -NR12R13, o puede estar sustituido con d-C3-alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, d-C3-alquiltiol o fenilo iguales o diferentes, donde el arilo puede estar sustituido opcíonalmente con uno o más grupos halógeno d-C3-alquilo o d-C3-alcox¡lo iguales o diferentes, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos.
15. Compuestos de la fórmula general II o IV, (II) (IV) en los cuales R1, R2, R3, U, T1, T2 y T3 tienen los significados descriptos para la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos, que constituyen intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula general (I).
16. Compuestos de la fórmula general II de acuerdo con la reivindicación 15 que poseen las siguientes fórmulas: 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))iliden]-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))-iliden]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida, 2-cíano-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))iliden]-N-prop-2-inil-acetamida o 2-ciano-N-cianometil-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))iliden]-acetamida, 2-ciano-N-(2,2-difluoro-etil)-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))iliden]-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))iliden]-N-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-tiazolidin-(2-(E o Z))iliden]-N-(2-fluoro-etil)-acetamida, los solvatos, los hidratos, los diastereómeros, los enantiómeros y las sales de éstos, como intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula general (I).
17. Compuestos de las fórmulas generales (II) o (IV) de acuerdo con la reivindicación 15, o compuestos de acuerdo con la reivindicación 16, para ser utilizados como intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula general (I).
18. La utilización de los compuestos de las fórmulas generales (II) o (IV) de acuerdo con la reivindicación 15, o los compuestos de acuerdo con la reivindicación 16, como intermediarios para la preparación de Compuestos de la fórmula general (I).
19. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14.
20. La utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de medicamentos.
21. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, o medicamentos de acuerdo con la reivindicación 19, acompañados por sustancias de formulación y vehículos apropiados.
22. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en el cual se calientan compuestos de la fórmula general II con compuestos de la fórmula general lll, (III) en los que R3, U, T1, T2 y T3 tienen los mismos significados que R3, U, T1, T2 y T3 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en un ortoéster de ácido fórmico con tres radicales alcoxilo o ariloxilo, opcionalmente unidos o sustituidos con halógeno, y opcionalmente con un solvente polar, o se convierten compuestos de la fórmula general IV (IV) en los que R1, R3, U, T1, T2 y T3 tienen los mismos significados que R1, R3, U, T1, T2 y T3 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, con un aceptor de alilo y un catalizador en un solvente aprótico, y una vez terminada la primera parte de la reacción, se mezclan con un reactivo de unión, una base y R2-NH2, donde R2 tiene el mismo significado que R2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en un solvente aprótico, en compuestos de la fórmula general I.
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22 para la preparación de los compuestos de la fórmula general II, en el cual se convierten compuestos de la fórmula general V (V) en los que R1 tiene el mismo significado que R1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, con un aceptor de alilo y un catalizador en un solvente aprótico, y una vez terminada la primera parte de la reacción, se mezclan con un reactivo de unión, una base y R2-NH2, donde R2 tiene el 2 mismo significado que R de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14, en un solvente aprótico, en compuestos de la fórmula general I.
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