KR20070100830A - 폴로형 키나제 (ｐｌｋ)의 억제제로서 사용하기 위한티아졸리디논 - Google Patents

폴로형 키나제 (ｐｌｋ)의 억제제로서 사용하기 위한티아졸리디논 Download PDF

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라르스 보르트만
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올라프 프린
게르하르트 시마이스터
홀거 헤스-스툼프
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 티아졸리디논, 그의 제법, 및 다양한 질환의 치료에 사용하기 위한 폴로형 키나제 (Plk)의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007063573117-PCT00181
티아졸리디논, 폴로형 키나제의 억제제

Description

폴로형 키나제 (ＰＬＫ)의 억제제로서 사용하기 위한 티아졸리디논 {Thiazolidinones for Use as Inhibitors of Polo-Like Kinase (PLK)}
본 발명은 티아졸리디논, 그의 제법, 및 다양한 질환을 치료하기 위한 폴로형 키나제 (Plk)의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
종양 세포는 억제되지 않은 세포-주기 과정을 특징으로 한다. 한편, 이는 조절 단백질, 예컨대 RB, p16, p21, p53 등의 손실, 및 소위 세포-주기 과정의 촉진제인 사이클린-의존성 키나제 (Cdk)의 활성화에 기반한다. Cdk는 제약학에서 인정된 항-종양 표적 단백질이다. Cdk 이외에도, 새로운 세포 주기를 조절하는 세린/트레오닌 키나제 (소위 '폴로형 키나제')가 기재되었고, 이는 세포 주기의 조절 뿐만 아니라, 유사분열 및 세포질분열 도중의 여타 과정 (방추 장치 (spindle apparatus)의 형성, 염색체 분리)과의 조화에도 관여한다. 따라서, 이러한 부류의 단백질은 증식성 질환, 예컨대 암의 치료적 개입을 위한 적용의 이점을 나타낸다 (문헌 [Descombes and Nigg. Embo J, 17; 1328 ff, 1998]; 문헌 [Glover et al. Genes Dev 12, 3777 ff, 1998]).
Plk-1의 높은 발현율이 '비-소세포 폐' 암 (문헌 [Wolf et al. Oncogene, 14, 543ff, 1997]), 흑색종 (문헌 [Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000]), '편평 세포 암종' (문헌 [Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999]) 및 '식도암종' (문헌 [Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999])에서 발견되었다.
종양 환자에서의 높은 발현율과 불량한 예후의 상관성은 매우 다양한 종양에서 밝혀졌다 (문헌 [Strebhardt et al. JAMA, 283, 479ff, 2000], 문헌 [Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794ff, 1999] 및 문헌 [Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687ff, 1999]).
NIH-3T3 세포에서의 Plk-1의 구성적 발현은 악성 전이 (증가된 증식, 연질 한천에서의 성장, 콜로니 형성, 및 누드 마우스에서의 종양 발생)를 유발한다 (문헌 [Smith et al. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997]).
HeLa 세포에서의 Plk-1 항체의 미세주사 (microinjection)는 부적당한 유사분열을 유발한다 (문헌 [Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996]).
'20-mer' 안티센스 (antisense) 올리고를 사용하여, A549 세포에서의 Plk-1의 발현을 억제하고, 그의 생존 능력을 정지시키는 것이 가능했다. 또한, 누드 마우스에서 유의한 항-종양 작용을 나타내는 것도 가능했다 (문헌 [Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000]).
비-무한증식 인간 Hs68 세포에 항-Plk 항체를 미세주사하면, G2기에서 성장 정지되어 남아 있고 부적당한 유사분열의 징후가 훨씬 적은 세포의 분율이 HeLa 세포에 비해 유의하게 더 높았다 (문헌 [Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701ff, 1996]).
종양 세포와는 달리, 안티센스-올리고-분자는 1차 인간 혈관간 (mesangial) 세포의 성장 및 생존율을 억제하지 않았다 (문헌 [Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000]).
포유동물에서, 현재까지 Plk-1 이외에도, 3개의 여타 폴로-키나제가 유사분열촉진 반응으로서 유도되고, 세포 주기의 G1기에 그들의 기능을 발휘하는 것으로 기재된 바 있다. 한편, 이들에는 소위 Prk/Plk-3 (마우스-Fnk (= 섬유모세포 성장 인자-유도성 키나제)의 인간 상동체; 문헌 [Wiest et al, Genes, Chromosomes ＆ Cancer, 32: 384ff, 2001]), Snk/Plk-2 (혈청-유도성 키나제, 문헌 [Liby et al., DNA Sequence, 11, 527-33, 2001]) 및 sak/Plk4 (문헌 [Fode et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 91, 6388ff; 1994])가 있다.
이에 따라, Plk-1 및 폴로 군의 여타 키나제, 예컨대 Plk-2, Plk-3 및 Plk-4의 억제는 다양한 질환의 치료를 위한 유망한 접근법이다.
폴로 군의 Plk 도메인 내 서열 상동성은 40 내지 60％이고, 그 결과 한 키나제의 억제제와 상기 군의 하나 이상의 다른 키나제와의 부분적 상호작용이 발생한다. 그러나, 억제제의 구조에 따라, 상기 작용은 또한 폴로 군의 단 하나의 키나제 상에서 선택적으로 또는 우선적으로 발생할 수 있다.
국제 출원 WO03/093249에 폴로 군의 키나제를 억제하는 티아졸리디논 화합물이 개시되어 있다.
그러나, 종래 기술의 화합물은 여전히 그 특성을 개선시킬 필요가 있다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 종래 기술에 비해 향상된 화합물, 특히 폴로형 키나제 및/또는 세포 증식의 억제에 있어서 향상된 화합물을 제공하고/거나, 키나 제, 특히 폴로형 키나제 및/또는 세포 증식을 억제하는 대체 화합물을 입수하는 것이다.
매우 놀랍게도, 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 본 발명의 목적을 달성하는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112007063573117-PCT00001
[식 중,
Q는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
A 및 B는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 니트로를 나타내거나, 또는
하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C2-C9-헤테로시클로알킬, 또는 -NR3R4 또는 -CO(NR3)-M기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하 고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환됨), 또는 -COR2 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음), 또는
-NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR2, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-L, -SO2-NR3R4 또는 -SO2(NR3)-M을 나타내고,
L은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시, C1-C6-히드록시알콕시, C1-C6-알콕시알콕시, C2-C6-헤테로시클로알킬, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식 으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환됨), 또는 -COR2 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
M은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 -NR3R4 또는 C2-C6-헤테로시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환될 수 있음), 또는 -COR2 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
W는 헤테로아릴 또는 C2-C9-헤테로시클로알킬을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있음),
X 및 Y는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 아릴로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
X 및 Y는 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리 또는 C2-C6-헤테로시클로알킬 고리를 형성하고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C3-시클로알킬, 알릴 또는 프로파르길을 나타내고,
R2는 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 또는 -NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -CO-C1-C6-알킬 또는 아릴 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히 드록시, C2-C6-헤테로시클로알킬, C1-C6-히드록시알콕시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환됨)을 나타내거나 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 여기서, 각 경우에서의 C2-C6-헤테로시클로알킬 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 또는 -NR3R4 또는 -CO-NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음), 또는
R3 및 R4는 함께 C2-C6-헤테로시클로알킬 고리를 형성하고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 헤테로시클로알킬 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시알킬, 시아노, 히드록시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
R5는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록 시, C2-C6-헤테로시클로알킬, C1-C6-히드록시알콕시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타냄 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 헤테로시클로알킬 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시알킬, 시아노, 히드록시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음)].
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 암, 예컨대 충실성 종양 및 백혈병; 자가-면역 질환, 예컨대 건선, 탈모증 및 다발성 경화증, 화학요법 제제-유발성 탈모증 및 점막염; 심혈관 질환, 예컨대 협착, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착; 감염성 질환, 예컨대 단세포 기생체 (예컨대, 트리파노소마 (trypanosoma), 톡소플라즈마 (toxoplasma) 또는 플라즈모듐 (plasmodium)) 또는 진균류 (fungi)에 의해 유발되는 감염성 질환; 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 만성 신경퇴행성 질환, 예컨대 헌팅톤 질환 (Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), AIDS, 치매 및 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease); 급성 신경퇴행성 질환, 예컨대 뇌 허혈 및 신경외상; 바이러스 감염, 예컨대 거대세포 감염, 헤르페스, B형 및 C형 간염, 및 HIV 질환에 대한 그의 작용에 기반하여, 폴로형 키나제를 필수적으로 억제한다.
알킬은 각 경우에서 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실로서 정의된다.
화학식 I의 치환체 A, B, L, M, X, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5의 알킬기는 상기 단락에서 언급된 의미를 갖는다. 치환체 A, B, M, R2, R3, R4 및 R5에 대하여, C1-C6-알킬 라디칼이 바람직하고, C1-C3-알킬 라디칼이 특히 바람직하다. M에 대한 알킬기는 프로필이 매우 특히 바람직하다. R3 및 R4에 대한 알킬기는 메틸 및 에틸이 매우 특히 바람직하다. R5에 대한 알킬기는 메틸이 매우 특히 바람직하다. 치환체 L, X 및 Y에 대하여, C1-C6-알킬 라디칼이 바람직하고, C1-C4-알킬 라디칼이 특히 바람직하다. 치환체 R1에 대하여, C1-C4-알킬기가 바람직하고, 에틸기가 특히 바람직하다.
알콕시는 각 경우에서 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시 라디칼, 예컨대 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시 또는 데실옥시로서 정의된다.
화학식 I의 치환체의 알콕시기는 상기 단락에서 언급된 의미를 갖는다. C1-C6-알콕시기가 바람직하고, C1-C3-알콕시기가 특히 바람직하다. 화학식 I의 치환체의 경우에, 알콕시알콕시기는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시기가 바람직하다. C1-알콕시-C2-알콕시기가 특히 바람직하다.
알케닐 치환체는 각 경우에서 직쇄형 또는 분지쇄형이고, 예를 들어 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-3-엔-1-일 및 알릴과 같은 라디칼을 의미한다.
알키닐은 각 경우에서 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐 라디칼로서 정의된다. 예를 들어, 아세틸레닐, 프로핀-1-일, 프로핀-3-일 (프로파르길), 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 3-메틸-부트-1-인-3-일 등과 같은 라디칼이 언급될 수 있다.
C2-C9-헤테로시클로알킬은 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 고리를 나타낸다 (여기서, 헤테로시클로알킬 고리는 또한 산소, 황 또는 질소의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)-, (CS)- 또는 -SO2-기가 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 임의로 치환될 수 있음). 그러나, 특히 고리 긴장도 (ring strain)와 관련하여 당업자의 관점으로부터 유용한 그들의 조합만을 의미한다.
헤테로시클로알킬은, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 디티아닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로옥사졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 옥타히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이미다졸로닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, N-메틸피롤리디닐, 2-히드록시메틸피롤리디닐, 3-히드록시피롤리디닐, N-메틸피페라지닐, N-벤질-피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, N-메틸술포닐피페라지닐, 4-히드록시피페리디닐, 4-아미노카르보닐피페리디닐, 2-히드록시에틸피페리디닐, 4-히드록시메틸피페리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로이미다졸로닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 트리티아닐, 테트라히드로트리아지노티오닐, 트리아지노티오닐, 퀴누클리디닐, 노르트로피닐, 피리도닐 등, 또는
벤조축합된 상기-언급된 고리, 예컨대 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐 등이 언급될 수 있다.
화학식 I에 따른 치환체 A, B 및 W는 5, 6 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬이 바람직하다. 치환체 W의 헤테로시클로알킬은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 것이 보다 바람직하고, 5개의 고리 원자를 갖는 것이 가장 바람직하 다. 5, 6 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클로알킬은 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 갖고, 이는 각각의 헤테로원자에 대해 특정된 수 및 최대 총 4개의 헤테로원자를 초과하지 않는 한, 고리계의 모든 하위 조합에서 발생할 수 있다. 화학식 I에 따른 치환체 A 및 B에 대한 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로이소퀴놀린 및/또는 데카히드로이소퀴놀린이 특히 바람직하다. 화학식 I에 따른 치환체 A 및 B의 헤테로시클로알킬은 피롤리딘 및/또는 데카히드로이소퀴놀린이 매우 특히 바람직하다. 화학식 I에 따른 치환체 W에 대한 헤테로시클로알킬은 수소화된 옥사졸, 및 특히 4,5-디히드로옥사졸이 특히 바람직하다.
화학식 I에 따른 치환체 L, M, X, Y, R3, R4 및 R5는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 고리를 갖는 헤테로시클로알킬이 바람직하다. L, M, X, Y, R3, R4 및 R5에 대하여, 여타 바람직한 헤테로시클로알킬은 5 또는 6개의 고리 원자, 및 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 갖는 것들이고, 이는 각각의 헤테로원자에 대해 특정된 수 및 최대 총 4개의 헤테로원자를 초과하지 않는 한, 고리계의 모든 하위조합에서 발생할 수 있다. 화학식 I에 따른 치환체 L 및 M에 대한 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및/또는 데카히드로이소퀴놀린이 특히 바람직하다. 화학식 I에 따른 L의 헤테로시클로알킬은 피페리딘 및/또는 모 르폴린이 매우 특히 바람직하다. 화학식 I에 따른 M의 헤테로시클로알킬은 피롤리딘이 매우 특히 바람직하다.
헤테로시클로알킬 고리상의 치환체로는, 예를 들어 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, 또는 아릴 또는 C1-C6-알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6-알킬티오로 임의로 치환됨), 또는 -(CO)-C1-C6-알킬, -(CO)-O-C1-C6-알킬, -(SO2)-C1-C6-알킬, -(SO2)-페닐, -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬) 등의 기로부터의 치환체가 있을 수 있다.
시클로알킬은 모노시클릭 알킬 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 및 또한 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리, 예컨대 아다만타닐로서 정의된다. 또한, 시클로알킬은 임의로 벤조축합될 수 있고, 예컨대 (테트랄린)일 등이 있다. 화학식 I의 치환제 X 및 Y에 대한 시클로알킬은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하다. 화학식 I의 치환체 R1에 대한 시클로알킬은 시클로프로필이 바람직하다.
할로겐은 각 경우에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로서 정의된다. 불소 및 염소가 바람직하다.
헤테로아릴 라디칼은 각 경우에서 5 내지 16개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자, 및 특히 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 탄 소와는 상이한 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황을 갖는 1가인 방향족 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각 경우에서 벤조축합될 수 있다. 그러나, 특히 고리 긴장도와 관련하여 당업자의 관점으로부터 유용한 그들의 조합만을 의미한다.
예를 들어, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등, 및 그들의 벤조 유도체, 예컨대 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그들의 벤조 유도체, 예컨대 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등; 또는 옥세피닐, 아조시닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 테트랄리닐 등이 언급될 수 있다.
바람직한 헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 및 그들의 벤조 유도체이다.
화학식 I에 따른 치환체 Q에 대하여, 특히 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 피리딜, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리미디닐이다. 화학식 I에 따른 치환체 Q의 헤테로아릴 라디칼은 피리딜, 인돌릴 또는 피리미디닐이 보다 바람직하고, 피리딜이 가장 바람직하다. 화학식 I에 따른 치환체 W에 대하여, 특히 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티에닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 피롤릴이다.
아릴 라디칼은 각 경우에서 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 각 경우에서 벤조축합될 수 있다.
예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 아릴 라디칼은 6개의 탄소 원자를 갖는 페닐 라디칼 및/또는 10개의 탄소 원자를 갖는 나프틸 라디칼이다. 페닐 라디칼이 특히 바람직하다.
이에 따라, 예를 들어 "C1-C6-알킬"의 정의와 관련하여 본 출원에 사용된 "C1-C6"은 유한수 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. "C1-C6"의 정의는 임의의 가능한 하위-영역, 예컨대 C1-C2, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6도 함유된다고 추가로 해석된다.
이와 유사하게, 예를 들어 "C1-C6-알콕시"의 정의와 관련하여 "C1-C6"은 유한수 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕 시기를 나타낸다. 이에 따라, "C1-C6"의 정의는 임의의 가능한 하위-영역, 예컨대 C1-C6, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6도 본 정의에 함유된다고 해석된다.
본원에 명시적으로 인용되지 않은 본 출원의 모든 영역의 정보는 예시로 언급된 "C1-C6"의 상기 영역과 유사하게 정의된다.
이성질체는 동일한 분자식을 가지나, 상이한 화학적 구조를 갖는 화합물로서 정의된다. 일반적으로, 구조 이성질체 및 입체이성질체로 구별된다.
구조 이성질체는 동일한 분자식을 가지나, 그의 원자 또는 원자기가 연결된 방식에 의해 구별된다. 이들에는 작용기 이성질체, 위치 이성질체, 호변이성질체 또는 원자가 이성질체가 있다.
입체이성질체는 기본적으로 동일한 구조를 갖고 (구조적이고(constitutional)), 이에 따라, 또한 동일한 분자식을 가지나, 원자의 공간 배열에 의해 구별된다.
일반적으로, 배위 이성질체 및 형태 이성질체가 구별된다. 배위 이성질체는 결합의 절단에 의해서만 서로 전환될 수 있는 입체이성질체이다. 이들에는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 E/Z (시스/트랜스)이성질체가 있다.
거울상이성질체는 서로에 대해 유사상 (like image) 및 거울상으로 거동하는 입체이성질체이고, 어떠한 대칭면도 나타나지 않는다. 거울상이성질체가 아닌 모든 입체이성질체는 부분입체이성질체로 지칭된다. 이중 결합 상의 E/Z (시스/트랜 스)이성질체가 구체적인 경우이다.
형태 이성질체는 단일 결합의 회전에 의해 서로 전환될 수 있는 입체이성질체이다.
서로로부터의 이성질화 (isomerism)의 유형을 명확하게 기술하기 위하여, 또한 IUPAC 규칙, 섹션 E를 참조한다 (문헌 [Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976]).
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 가능한 호변이성질체 형태를 함유하고, E- 또는 Z-이성질체를 포함하거나, 키랄 중심이 존재하는 경우, 또한 라세미체 및 거울상이성질체를 포함한다. 이들 중에서, 이중-결합 이성질체 또한 정의된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 용매화물, 특히 수화물의 형태로 존재할 수 있고, 이에 의해 본 발명에 따른 화합물은 결과적으로 극성 용매, 특히 물을 본 발명에 따른 화합물의 결정 격자의 구조 성분으로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 분율은 화학량론적 또는 그 외의 비화학량론적 비율로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물 및 수화물의 경우에, 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 또한 언급된다.
산기가 포함되는 경우, 유기 및 무기 염기의 생리학상 상용되는 염은 염, 예컨대 쉽게 용해되는 알칼리 및 알칼리토류 염, 및 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판 디올, 소박 염기 (Sovak base) 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과 같은 것들이 적합하다.
염기성 기가 포함되는 경우, 유기 및 무기산의 생리학상 상용되는 염은, 예컨대 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산의 염이 적합하다.
화학식 I의 상기 화합물 중에서,
Q가 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리미디닐을 나타내는 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 바람직하다.
Q가 페닐, 피리딜, 나프틸, 인돌릴 또는 피리미디닐을 나타내고,
M이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C2-C6-헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유함),
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6-히드록시알콕시로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 -CO-C1-C6-알킬을 나타내고,
R5가 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C2-C6-헤테로시클로알킬, C1-C6-히드록시알콕시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내는 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있음)
화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 보다 바람직하다.
또한,
Q가 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
W가 옥사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조이미다졸, 벤조티아졸 또는 피롤을 나타내고,
X 및 Y가 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 아릴로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
X 및 Y가 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내고,
R5가 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6-히드록시알콕시로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내는
화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 바람직하다.
다음에는,
A 및 B가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C3-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 또는 C1-C6-알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 임의로 치환됨), 또는 -COR2기로 임의로 치환될 수 있음), 또는
-NR3R4, -NR3(CO)-L 또는 -CO(NR3)-M을 나타내고,
L이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시, C1-C6-알콕시알콕시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 또는 C1-C6-알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 임의로 치환됨), 또는 -COR2기로 임의로 치환될 수 있음),
M이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
X 및 Y가 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬 또는 페닐 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 페닐로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
X 및 Y가 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
R2가 C1-C6-알킬을 나타내고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R5가 C1-C6-알킬을 나타내는
화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 바람직하다.
A 및 B가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는
-NR3R4, -NR3(CO)-L 또는 -CO(NR3)-M을 나타내고,
L이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
M이 피롤리디닐로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
R1이 C1-C4-알킬을 나타내는
화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염이 특히 바람직하다.
A 및 B가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는
-NR3R4, -NR3(CO)-L 또는 -CO(NR3)-M을 나타내고,
L이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시 또는 C1-C6-알콕시알콕시로 임의로 치환된 이소프로필, tert-부틸 또는 메틸을 나타내고,
M이 피롤리디닐로 치환된 C1-C3-알킬을 나타내고,
X 및 Y가 서로 독립적으로 수소, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 이소부틸, tert-부틸 또는 페닐 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 페닐로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
X 및 Y가 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
R1이 에틸을 나타내고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R5가 메틸을 나타내는
화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염이 특히 바람직하다.
R1이 C1-C4-알킬, 또는 바람직하게는 에틸을 나타내는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다.
R2가 C1-C6-알킬을 나타내는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다.
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬, 또는 바람직하게는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다.
R5가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬 및 보다 바람직하게는 메틸을 나타내는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다.
X 및 Y가 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬 또는 페닐 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 페닐로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다.
M이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 피롤리디닐로 치환된 C1-C3-알킬을 나타내는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다.
Q가 페닐, 피리딜, 나프틸, 인돌릴 또는 피리미디닐을 나타내는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다. 이 경우에서, Q는 페닐 또는 피리딜인 것이 특히 바람직하다.
W가 옥사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조이미다졸, 벤조티아졸 또는 피롤을 나타내는 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물은 본 발명의 또 다른 바람직한 주제이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 화학식 II의 중간체 생성물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염을 포함한다.
Figure 112007063573117-PCT00002
(식 중, A, B, Q 및 R1은 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 나타난 의미를 갖고,
Rx는 C1-C3-알킬을 나타냄).
본 발명의 또 다른 바람직한 주제는 Q가 페닐을 나타내고, A 및 B가 서로 독립적으로 수소, 또는 -NH(CO)-C1-C6-알킬 또는 -NH(CO)-C1-C6-알콕시알콕시기를 나타내고, R1이 에틸을 나타내고, Rx가 메틸을 나타내는 화학식 II의 중간체 생성물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 주제는,
3-{[2-[1-시아노-1-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-메트-(E 또는 Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(5-(E/Z))-일리덴메틸]-아미노}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드,
3-{[2-[1-시아노-1-((S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-메트-(E 또는 Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(5-(E/Z))-일리덴메틸]-아미노}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드,
2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-(2-히드록시-프로필)-아세트아미드,
2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히 드록시-시클로헥실)-아세트아미드,
2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아세트아미드,
2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-[3-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-페닐아미노}-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
2-시아노-2-[5-[1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-{6-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-피리딘-2-일아미노}-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드, 및
2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-(2-에틸아미노-피리딘-4-일아미노)-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드
인 화학식 II의 중간체 생성물이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 화학식 II의 중간체 생성물의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 약제로서의 사용을 위하여 제약 제제의 형태로 제조되며, 상기 제약 제제는 소화관내 또는 비경구 투여를 위한 활성 성분 이외에도 적합한 제약상 유기 또는 무기 불활성 보충 매질, 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유한다. 제약 제제는 고체 형태, 예를 들어 정제, 피복정제, 좌약 또는 캡슐제, 또는 액체 형태, 예를 들어 용액제, 현탁액제 또는 에멀션으로 존재할 수 있다. 또한 상기 제약 제제는 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제; 삼투압을 변화시키기 위한 염 또는 완충액을 임의로 함유한다. 이들 제약 제제도 본 발명의 주제이다.
비경구 투여를 위하여, 특히 주사 용액 또는 현탁액제, 특히 폴리히드록시에톡시화된 피마자 오일 중 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
담체계로서, 표면-활성 보조제, 예컨대 담즙산 (bile acid)의 염, 또는 동물 또는 식물 인지질, 및 그들의 혼합물, 및 리포좀 또는 그의 성분 또한 사용될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 활석 및/또는 탄화수소 비히클 또는 결합제 (예컨대, 락토스, 옥수수 또는 감자 전분)를 사용한 정제, 피복정제 또는 캡슐제가 특히 적합하다. 또한, 투여는 액체 형태, 예컨대 주스로서 수행될 수 있고, 여기에 임의로 감미제가 첨가된다.
소화관내, 비경구 및 경구 투여 또한 본 발명의 주제이다.
활성 성분의 투여량은 투여의 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 및 유사 인자들에 따라 달라질 수 있다. 일일 용량은 0.5 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg이고, 여기서 상기 용량은 한번에 투여되거나, 2개 이상의 일일 용량으로 분할된 단일 용량으로서 주어진다.
또한, 본 발명의 주제는 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 본 발명의 또 다른 주제는 암, 자가-면역 질환, 심혈관 질환, 화학요법 제제-유발성 탈모증 및 점막염, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경퇴행성 질환, 및 바이러스 감염 (여기서, 암은 충실성 종양 및 백혈병으로서 정의되고; 자가-면역 질환은 건선, 탈모증 및 다발성 경화증으로서 정의되고; 심혈관 질환은 협착, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착으로서 정의되고; 감염성 질환은 단세포 기생체에 의해 유발되는 질환으로서 정의되고; 신장 질환은 사구체신염으로서 정의되고; 만성 신경퇴행성 질환은 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환, AIDS-유발성 치매 및 알츠하이머 질환으로서 정의되고; 급성 신경퇴행성 질환은 뇌 허혈 및 신경외상으로서 정의되고; 바이러스 감염은 거대세포 감염, 헤르페스, B형 또는 C형 간염, 및 HIV 질환으로서 정의됨)을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 주제는 상기-인용된 질환을 치료하기 위한 약제 (화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 함유함), 및 적합한 제형화 물질 및 비히클과의 약제를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 폴로형 키나제, 예컨대 Plk1, Plk2, Plk3 및 Plk4의 탁월한 억제제이다.
출발 화합물의 제조가 기재되지 않은 경우, 그것은 공지되었거나, 공지된 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있거나, 본원에 기재된 과정과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 본원에 기재된 모든 반응을 병렬 반응기에서 또는 조합적인 작업 절차에 의해 수행하는 것 또한 가능하다. 이성질체 혼합물은 이성질체가 서로 평형 상태에 있지 않은 경우, 예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 E/Z 이성질체와 같은 이성질체로, 일반적으로 이용되는 방법 (예컨대, 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성)에 따라 분리될 수 있다.
염의 제조는 통상의 방법으로 화학식 I의 화합물을 등량 또는 과량의 염기 또는 산 (임의로 용액 상태임)과 혼합하여 용해시킴으로써 수행되고, 침전물은 분리되거나, 용액은 통상의 방법으로 후처리된다.
합성 반응식
합성 반응식 1:
Figure 112007063573117-PCT00003
a) 에스테르 분해; b) 커플링 반응; c) 고리화; d) 후속 반응
여기서, R1, A, B, X, Y, Q 및 W는 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
RA = 에틸, 알릴
RM, RN, RP 및 RR = H 또는 X 또는 Y
합성 반응식 2:
Figure 112007063573117-PCT00004
a) 보호기 제거; b) 커플링 반응; c) 치환; d) 1,4-부가; e) 알콜의 이탈기로의 전환
PG = 보호기
Spacer = C1-C6-알킬 또는 NH-(CO)-C1-C6-알킬.
RX = -NR3R4 또는 C2-C6-헤테로시클로알킬 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로 알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노 또는 할로겐, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환됨), 또는 -COR2 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
여기서, R1, R2, R3, R4, A, B, X, Y, Q 및 W는 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
합성 반응식 3:
Figure 112007063573117-PCT00005
a) 이소티오시아네이트 R1NCS 및 브로모아세틸 클로라이드 또는 클로로아세틸 클로라이드를 사용한 탈양성자화 및 연속 반응,
여기서, R1, A, B, X, Y, Q 및 W는 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제1 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00006
a) 치환, b) 환원
여기서, A, Q 및 RX는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제2 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00007
a) 브롬화, b) 케톤의 환원에 이은 고리화, c) Rx를 사용한 에폭시드 개환, d) 아세틸화, e) 환원
여기서, A, Q 및 Rx는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제3 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00008
a) 환원
여기서, A, Q 및 Spacer는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제4 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00009
a) 1,4-부가, b) 환원
여기서, A, Q 및 RX는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제5 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00010
a) 환원; b) 커플링 시약
여기서, A, Q 및 L은 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제6 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00011
a) 환원
여기서, A 및 Q는 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제7 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00012
a) 커플링 시약
여기서, A, Q 및 L은 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제8 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00013
a) 커플링 시약
여기서, A, Q 및 L은 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제9 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00014
a) 치환, b) 환원
여기서, A, Q 및 RX는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제10 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00015
a) 환원
여기서, R3 및 R4는 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제11 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00016
a) 환원
여기서, A, Q 및 RX는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제12 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00017
a) 환원
A, Q, R3 및 L은 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖는다.
아닐린의 합성에 대한 제13 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00018
a) 환원성 아민화; b) 환원
여기서, A, Q, R3 및 R4는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖고, R3 또는 R4 = H이다.
아닐린의 합성에 대한 제14 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00019
a) 치환; b) 환원
여기서, A, Q, R3 및 R4는 합성 반응식 2에 나타난 의미를 갖고, R3 또는 R4 = H이다.
아닐린의 합성에 대한 제15 반응식:
Figure 112007063573117-PCT00020
a) 커플링 시약; b) 환원
여기서, A, Q, R3 및 M은 화학식 I에 나타난 의미를 갖는다.
중간체 생성물의 합성
중간체 INT1
1-(2- 요오도 -에틸)-3-니트로-벤젠
Figure 112007063573117-PCT00021
3-니트로페닐에탄올 5 g, 트리페닐포스핀 9.4 g 및 이미다졸 3.1 g을 THF 250 ml 중에 용해시키고, 요오드 9.1 g과 나누어서 혼합하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 티오황산나트륨 용액 및 물로 차례로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 7.51 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00022
중간체 INT2
1-[2-(3-니트로- 페닐 )-에틸]- 피롤리딘
Figure 112007063573117-PCT00023
중간체 INT1에 기재된 화합물 1.88 g을 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시키고, 피롤리딘 0.85 ml와 서서히 혼합하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 응축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 350 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00024
중간체 INT3
3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐아민
Figure 112007063573117-PCT00025
중간체 INT2에 기재된 화합물 650 mg을 에탄올 250 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10％) 130 mg과 혼합하였다. 이를 실온에서 수소 대기하에 15시간 동안 교반하였다. 규조토 (diatomtaceous earth) 상에서 여과시키고, 용매를 회전식 증발기에서 응축시켜 제거한 후에, 표제 화합물 540 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00026
중간체 INT4
1-(2- 요오도 -에틸)-4-니트로-벤젠
Figure 112007063573117-PCT00027
4-니트로페닐에탄올 15 g, 트리페닐포스핀 28.1 g 및 이미다졸 9.2 g을 THF 500 ml 중에 용해시키고, 요오드 27.77 g과 나누어서 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 티오황산나트륨 용액 및 물로 차례로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 23.22 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00028
중간체 INT5
1-[2-(4-니트로- 페닐 )-에틸]- 피롤리딘
Figure 112007063573117-PCT00029
중간체 INT4에 기재된 화합물 8 g, 탄산칼륨 26.4 g 및 피롤리딘 3.6 ml를 디메틸포름아미드 20 ml 중에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 응축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이를 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 5.6 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00030
중간체 INT6
4-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐아민
Figure 112007063573117-PCT00031
중간체 INT5에 기재된 화합물 5.67 g을 에탄올 500 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10％) 1 g과 혼합하였다. 이를 실온에서 수소 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 규조토 상에서 여과시키고, 용매를 회전식 증발기에서 응축시켜 제거한 후에, 표제 화합물 4.8 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00032
중간체 INT7
3-니트로-N-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)- 벤즈아미드
Figure 112007063573117-PCT00033
4-니트로벤조산 500 mg을 디메틸포름아미드 20 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 370 ㎕, N-(3-아미노프로필)-피롤리딘 342 mg 및 TBTU 866 mg과 혼합하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 502 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00034
중간체 INT8
3-아미노-N-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)- 벤즈아미드
Figure 112007063573117-PCT00035
중간체 INT7에 기재된 화합물 1 g을 THF 50 ml 중에 용해시키고, 라니 (Raney) 니켈 1 g과 혼합하였다. 이를 실온에서 수소 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 규조토 상에서 여과시키고, 용매를 회전식 증발기에서 응축시켜 제거한 후에, 표제 화합물 810 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00036
중간체 INT9
N-(3-아미노- 페닐 )-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112007063573117-PCT00037
1,3-디아미노벤젠 5.0 g을 디클로로메탄 50 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 디이소프로필에틸아민 24 ml 및 피발산 무수물 10.4 ml와 혼합하였다. 이를 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 5.7 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00038
중간체 INT10
N-(3-아미노-5- 클로로 - 페닐 )-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112007063573117-PCT00039
5-클로로-1,3-디아미노벤젠 5.0 g을 디클로로메탄 50 ml 및 디메틸포름아미드 5 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 디이소프로필에틸아민 18.5 ml 및 피발산 무수물 8.5 ml와 혼합하였다. 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 5시간 동 안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:3)으로 이루어진 혼합물로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 2.5 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00040
중간체 INT11
1-(2- 요오도 -에틸)-3-니트로-벤젠
Figure 112007063573117-PCT00041
디메틸아세트아미드 50 ml 중 2-히드록시-2-메틸-프로피온산 1.5 g을 -10℃에서 티오닐 클로라이드 1.05 ml와 혼합하고, -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸아세트아미드 10 ml 중 3-니트로아닐린 2 g의 용액을 -10℃에서 적가하고, -10℃에서 1시간, 0℃에서 1시간 및 실온에서 15시간 동안 차례로 교반하였다. 용매를 고진공하에 응축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 (1:3)으로 이루어진 혼합물 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 반-포화 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 2.42 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00042
중간체 INT12
N-(3-아미노- 페닐 )-2-히드록시-2- 메틸 - 프로피온아미드
Figure 112007063573117-PCT00043
중간체 INT11에 기재된 화합물 1.92 g을 에탄올 400 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 50 mg과 혼합하였다. 이를 실온에서 수소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 규조토 상에서 여과시키고, 용매를 회전식 증발기에서 응축시켜 제거한 후에, 표제 화합물 1.9 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00044
중간체 INT13
2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-N-(3-니트로- 페닐 )- 아세트아미드
Figure 112007063573117-PCT00045
(2-메톡시에톡시)-아세트산 5 g을 테트라히드로푸란 500 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 9.7 ml 및 이소부틸 클로로포르메이트 5.6 ml를 0℃에서 첨가하고, 이를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-니트로아닐린 5.0 g을 첨가하고, 이를 실온에서 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 7.5 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00046
중간체 INT14
N-(3-아미노- 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 아세트아미드
Figure 112007063573117-PCT00047
중간체 INT13에 기재된 화합물 7.5 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10％) 1.3 g과 혼합하였다. 이를 실온에서 수소 대기하에 15시간 동안 교반하였다. 규조토 상에서 여과시키고, 용매를 회전식 증발기에서 응축시켜 제거한 후에, 표제 화합물 6.5 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00048
중간체 INT15
N-(6-아미노-피리딘-2-일)-2,2-디메틸- 프로피온아미드
Figure 112007063573117-PCT00049
2,6-디아미노피리딘 10 g을 테트라히드로푸란 150 ml 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 48 ml 및 피발산 무수물 20.8 ml를 첨가하고, 이를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 응축시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 10.6 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00050
중간체 INT16
N-(6-아미노-피리딘-2-일)-2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 아세트아미드
Figure 112007063573117-PCT00051
(2-메톡시에톡시)-아세트산 4.9 ml를 테트라히드로푸란 500 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 9.7 ml 및 이소부틸 클로로포르메이트 5.6 ml를 0℃에서 첨가하고, 이를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2,6-디아미노피리딘 3.96 g을 첨가하고, 이를 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 5.04 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00052
중간체 INT17
에틸-(4-니트로-1- 옥시 -피리딘-2-일)-아민
Figure 112007063573117-PCT00053
2-클로로-4-니트로-피리딘 1-옥시드 2.0 g을 에탄올 20 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 11.5 ml를 첨가하고, 이를 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 응축시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 1.5 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00054
중간체 INT18
4-아미노-2- 에틸아미노 -피리딘
Figure 112007063573117-PCT00055
중간체 INT17에 기재된 화합물 800 mg을 에탄올 50 ml 중에 용해시키고, 라니 니켈 50 mg과 혼합하였다. 이를 실온에서 수소 대기하에 (3.5 bar) 5시간 동안 수소화시켰다. 규조토 상에서 여과시키고, 용매를 회전식 증발기에서 응축시켜 제거한 후에, 표제 화합물 610 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00056
중간체 INT19
2-(3-니트로- 페닐 )- 옥시란
Figure 112007063573117-PCT00057
2-브로모-1-(3-니트로-페닐)-에탄온 10 g을 에탄올 200 ml 중에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 1.55 g과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수산화칼륨 2.1 g을 첨가하고, 이를 실온에서 추가 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 1000 ml를 첨가하고, 이를 염화암모늄 반-포화 용액 300 ml로 2회 및 물 100 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 7.48 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00058
중간체 INT20
1-(3-니트로- 페닐 )-2-(4 aR ,8 aS )- 데카히드로 -이소퀴놀린-2-일-에탄올
(부분입체이성질체 혼합물)
Figure 112007063573117-PCT00059
INT19에 기재된 화합물 5.0 g을 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해시키고, 트랜스-데카히드로이소퀴놀린 7.3 g과 혼합하고, 환류하에 20시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 증류시켜 제거하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 5.75 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00060
중간체 INT21
아세트산 (4 aR ,8 aS )-1-(3-니트로- 페닐 )-2- 데카히드로 -이소퀴놀린-2-일-에틸 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00061
INT20에 기재된 화합물 5.75 g을 테트라히드로푸란 100 ml 중에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 5.4 ml 및 아세트산 무수물 3.6 ml과 혼합한 후에, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매의 반을 회전식 증발기에서 증류시켜 제거하고, 중탄산나트륨 반-포화 용액 100 ml를 첨가하고, 이를 디클로로메탄 각 150 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및 후속적인 재결정화에 의한 정제 후에, 표제 화합물 4.07 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00062
중간체 INT22
3-[(4 aR ,8 aS )-2-( 데카히드로 -이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페닐아민
Figure 112007063573117-PCT00063
INT21에 기재된 화합물 4.07 g을 에틸 아세테이트 400 ml 및 빙초산 100 ml 중에 용해시키고, 이를 탄소 상 팔라듐 (10％) 400 mg과 혼합하였다. 이를 실온에서 수소 하에 (100 bar) 15시간 동안 수소화시켰다. 탄소 상 팔라듐 (10％) 추가 1000 mg을 첨가하고, 이를 실온에서 수소 하에 (100 bar) 추가 15시간 동안 수소화시켰다. 용매의 반을 회전식 증발기에서 증류시켜 제거하고, 2 N 수산화나트륨 용액 약 1 l를 용액이 pH 9.5를 가질 때까지 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 300 ml, 및 클로로포름 및 메탄올 (10:1)로 이루어진 혼합물 500 ml로 차례로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (100 ml) 및 통상적인 염 포화 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 여과시키고, 회전식 증발기에서 응축시켜 제거한 후에, 표제 화합물 2.57 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00064
중간체 INT23
2- 클로로 -N-(3-니트로- 페닐 )- 아세트아미드
Figure 112007063573117-PCT00065
3-니트로아닐린 13.8 g을 테트라히드로푸란 500 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 30.5 ml 및 클로로포름산 무수물 19.4 g을 0℃에서 첨가하였다. 이를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 20.0 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00066
중간체 INT24
N-(3-니트로- 페닐 )-2-피페리딘-1-일- 아세트아미드
Figure 112007063573117-PCT00067
중간체 INT23에 기재된 화합물 2.14 g을 디메틸포름아미드 100 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 2.0 ml, 요오드화칼륨 248 mg 및 피페리딘 1.48 ml를 첨가하였다. 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 1.97 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00068
중간체 INT25
(1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일)- 아세토니트릴
Figure 112007063573117-PCT00069
메틸 요오다이드 (1.24 ml, 19.19 mmol)를 디메틸포름아미드 20 ml 중 (1H-벤조이미다졸-2-일)-아세토니트릴 (3.13 g, 19.91 mmol) 및 탄산칼륨 (2.75 g, 19.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 24시간 동안 교반하고, 추가 탄산칼륨 (2.8 g, 20.27 mmol) 및 추가 메틸 요오다이드 (1.3 ml, 20.12 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 추가 24시간 동안 교반하고, 물 및 메탄올을 첨가하고, 용매를 진공에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 물 200 ml와 혼합하고, 디클로로메탄 각 200 ml로 차례로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 502 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00070
하기 화합물들은 상기-기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007063573117-PCT00071
추가 중간체 생성물의 합성
중간체 INTT1
시아노-에틸티오카르바모일-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00072
에틸 이소티오시아네이트 4.25 ml를 25℃에서 시아노아세트산 에틸 에스테르 5 g 및 트리에틸아민 5 ml로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 이후에, 이를 50℃에서 추가 6시간 동안 교반되게 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 빙냉된 1 N 염산 150 ml에 부었다. 이를 25℃에서 추가 3시간 동안 교반되게 한 후에, 잔류물을 여과시켰다. 얻어진 고체를 물로 재세척하였다. 생성물 7 g을 얻었다.
분자량 = 200.261; MS (ESI): [M+1]+ = 201.
중간체 INTT2
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00073
중간체 INTT1에 기재된 화합물 7.82 g을 테트라히드로푸란 100 ml 중에 용해시켰다. 브로모아세틸 클로라이드 3.9 ml의 용액을 서서히 첨가하고, 25℃에서 추가 8시간 동안 교반되게 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 이를 추가 1시간 동안 교반되게 한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에스테르의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 생성물 7.7 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00074
중간체 INTT3
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00075
중간체 INTT2에 기재된 물질 1.54 g, 트리에틸 오르토포르메이트 2.5 ml 및 아세트산 무수물 3.5 ml로 이루어진 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 얼음 물에 부었다. 이를 추가 3시간 동안 교반되게 한 후에, 잔류물을 여과시켰다. 얻어진 고체를 물로 재세척하였다. 생성물 1.28 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00076
중간체 INTT4
(E 또는 Z)-시아노-(3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 알릴 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00077
디메틸포름아미드 60 ml 중 시아노아세트산 알릴 에스테르 37.6 ml의 용액을 0℃에서 디메틸포름아미드 200 ml 중 수소화나트륨 (60％) 12.8 g의 현탁액에 첨가하였다. 이를 0℃에서 추가 10분 동안 교반한 후에, 디메틸포름아미드 60 ml 중 에틸 이소티오시아네이트 28.0 ml의 용액을 첨가하였다. 이후에, 이를 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 0℃에서 디메틸포름아미드 60 ml 중 브로모아세틸 클로라이드 32 ml의 용액을 첨가하고, 이를 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 33.9 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00078
중간체 INTT5
(E 또는 Z)-시아노-(5-(E/Z)-에톡시메틸렌-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아세트산 알릴 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00079
중간체 INTT3과 유사한 방식으로, 중간체 INTT4에 기재된 화합물 12.8 g, 트리에틸 오르토포르메이트 20.9 ml 및 아세트산 무수물 29.4 ml로부터 생성물 14.8 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00080
중간체 INTT6
[3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-피리딘-2-일-아세토니트릴
Figure 112007063573117-PCT00081
수소화나트륨 (오일 중 60％; 0.73 g, 18.25 mmol)을 0℃에서 질소-불활성 기체 대기하에 디메틸포름아미드 10 ml에 첨가하였다. 디메틸포름아미드 30 ml 중에 용해된 2-피리딜아세토니트릴 (2 ml, 17.93 mmol)을 5분 이내에 적가하였다. 이를 10분 동안 교반한 후에, 디메틸포름아미드 10 ml 중 에틸 이소티오시아네이트 (1.6 ml, 18.36 mmol)의 용액을 5분 이내에 적가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시킨 후에, 디메틸포름아미드 10 ml 중 브로모아세틸 클로라이드 (2.3 ml, 27.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 차가운 중탄산나트륨 포화 용액 300 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 각 300 ml로 차례로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 동일한 염 포화 용액 900 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 1.83 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00082
하기 화합물들은 상기-기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007063573117-PCT00083
Figure 112007063573117-PCT00084
Figure 112007063573117-PCT00085
추가 중간체 생성물의 합성
중간체 INTE1
시아노 -[3-에틸-4-옥소-5-[1-[3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐아미노 ]- 메트 -(E/Z)-일리덴]-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00086
중간체 INT3에 기재된 화합물 740 mg을 에탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 중간체 INTT3에 기재된 화합물 1.1 g을 첨가하고, 이를 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 응축시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 540 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00087
중간체 INTE2
시아노 -[3-에틸-4-옥소-5-[1-[3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐아미노 ]- 메트 -(E/Z)-일 리덴 ]- 티아졸리딘 -(2-(E 또는 Z))- 일리덴 ]-아세트산 알릴 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00088
중간체 INT3에 기재된 화합물 1.35 g을 에탄올 400 ml 중에 용해시켰다. 중간체 INTT5에 기재된 화합물 2.19 g을 첨가하고, 이를 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에서 응축시켰다. 실리케 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 2.2 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00089
중간체 INTE3
시아노 -[3-에틸-5-[1-[3-(2-히드록시-2- 메틸 - 프로피오닐아미노 )- 페닐아미노 ]-메트-(E/Z)- 일리덴 ]-4-옥소- 티아졸리딘 -(2-(E 또는 Z))- 일리덴 ]-아세트산 알릴 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00090
중간체 INT12에 기재된 화합물 1.26 g을 에탄올 400 ml 중에 용해시켰다. 중간체 INTT5에 기재된 화합물 2.0 g을 첨가하고, 이를 6시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화시켰다. pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 1.4 g을 얻었다. 여과로 얻어진 용액을 회전식 증발기에서 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 잔류물로부터 pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 1.1 g이 추가로 얻어졌다.
Figure 112007063573117-PCT00091
중간체 INTE4
시아노 -[3-에틸-5-[1-(2- 에틸아미노 -피리딘-4- 일아미노 )- 메트 -(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-아세트산 알릴 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00092
중간체 INT18에 기재된 화합물 0.94 g을 1-프로판올 50 ml 중에 용해시켰다. 중간체 INTT5에 기재된 화합물 1.85 g을 첨가하고, 이를 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 1.48 g이 고체로서 수득되었다.
Figure 112007063573117-PCT00093
중간체 INTE5
시아노 -[5-[1-[6-(2,2-디메틸- 프로피오닐아미노 )-피리딘-2- 일아미노 ]- 메트 -(E/Z)-일 리덴 ]-3-에틸-4-옥소- 티아졸리딘 -(2-(E 또는 Z))- 일리덴 ]-아세트산 알릴 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00094
중간체 INT15에 기재된 화합물 1.35 g을 1-프로판올 50 ml 중에 용해시켰다. 중간체 INTT5에 기재된 화합물 2.0 g을 첨가하고, 이를 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화시켰다. pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 2.47 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00095
하기 화합물들은 상기-기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007063573117-PCT00096
Figure 112007063573117-PCT00097
Figure 112007063573117-PCT00098
Figure 112007063573117-PCT00099
Figure 112007063573117-PCT00100
Figure 112007063573117-PCT00101
추가 중간체 생성물의 합성
중간체 INTA1
변형법 1
시아노 -[3-에틸-4-옥소-5-[1-[3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐아미노 ]- 메트 -(E/Z)-일리덴]-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-아세트산
Figure 112007063573117-PCT00102
칼륨-(tert)-부틸레이트 1.1 g을 0℃에서 테트라히드로푸란 50 ml에 도입하고, 물 45 ㎕와 혼합하였다. 중간체 INTE1에 기재된 화합물 540 mg을 첨가하고, 이를 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 중 2 M 염산 10.5 ml 및 트리에틸아민 0.25 ml를 0℃에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 응축시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 더 반응시켰다.
MW: 412.51; MS (ESI) [M+1]+: 413
변형법 2
Figure 112007063573117-PCT00103
중간체 INTE2에 기재된 화합물 300 mg, Pd(PPh3)4 80 mg 및 모르폴린 0.6 ml를 테트라히드로푸란 18 ml 중에 용해시키고, 15시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 40 ml를 첨가한 후에, 얻어진 고체를 여과시키고, 진공에서 건조시키고, 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시켰다. 용액을 디메틸포름아미드 5 ml 중 PL-MIA 수지 (폴리머 래버래토리즈 게엠베하 컴패니 (Polymer Laboratories GmbH Company)) 770 mg의 현탁액에 첨가하고, 이를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 고진공하에 응축시켰다. 조 생성물로서의 표제 화합물 280 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00104
중간체 INTA2
시아노 -[3-에틸-5-[1-(2- 에틸아미노 -피리딘-4- 일아미노 )- 메트 -(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-아세트산
Figure 112007063573117-PCT00105
중간체 INTE4에 기재된 화합물 1.2 g, Pd(PPh3)4 350 mg 및 모르폴린 2.6 ml를 테트라히드로푸란 60 ml 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산 40 ml를 첨가한 후에, 얻어진 고체를 여과시키고, 진공에서 건조시키고, 디메틸포름아미드 20 ml 중에 용해시켰다. 용액을 디메틸포름아미드 30 ml 중 PL-MIA 수지 (폴리머 래버래토리즈 게엠베하 컴패니) 6.0 g의 현탁액에 첨가하고, 이를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 고진공하에 응축시켰다. 조 생성물로서의 표제 화합물 970 mg을 얻었다.
MW: 359.41; MS (ESI) [M+1]+: 360
Figure 112007063573117-PCT00106
중간체 INTA3
시아노 -[5-[1-[6-(2,2-디메틸- 프로피오닐아미노 )-피리딘-2- 일아미노 ]- 메트 -(E/Z)-일 리덴 ]-3-에틸-4-옥소- 티아졸리딘 -(2-(E 또는 Z))- 일리덴 ]-아세트산
Figure 112007063573117-PCT00107
중간체 INTE5에 기재된 화합물 2.2 g, Pd(PPh3)4 560 mg 및 모르폴린 4.2 ml를 테트라히드로푸란 110 ml 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산 50 ml를 첨가한 후에, 침전된 고체를 여과시키고, 진공에서 건조시키고, 디메틸포름아미드 25 ml 중에 용해시켰다. 용액을 디메틸포름아미드 50 ml 중 PL-MIA 수지 (폴리머 래버래토리즈 게엠베하 컴패니) 9.6 g의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 고진공하에 응축시켰다. 조 생성물로서의 표제 화합물 2.1 g을 얻었다.
MW: 415.47; MS (ESI) [M+1]+: 416
Figure 112007063573117-PCT00108
하기 화합물들은 상기-기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007063573117-PCT00109
Figure 112007063573117-PCT00110
Figure 112007063573117-PCT00111
Figure 112007063573117-PCT00112
추가 중간체 생성물의 합성
중간체 INTB1
2- 시아노 -2-[3-에틸-4-옥소-5-[1-[3-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 페닐아미노 ]- 메트 -(E/Z)-일리덴]-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 아세트아미드
Figure 112007063573117-PCT00113
중간체 INTA1에 기재된 조 생성물 170 mg (약 0.42 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 248 mg, 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 62 ㎕ 및 TBTU 200 mg과 혼합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 61 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00114
중간체 INTB2
N-[3-[[[2-[(E 또는 Z)-2-[[(1- 아미노에틸리덴 )아미노]- 옥시 ]-1- 시아노 -2- 옥소에틸리덴 ]-3-에틸-4-옥소 티아졸리딘 -5-(E/Z)- 일리덴 ] 메틸 ]아미노] 페닐 ]-2,2- 디메틸프로판아미드
Figure 112007063573117-PCT00115
중간체 INTA6에 기재된 조 생성물 1.39 g (약 1.0 mmol)을 디클로로메탄 12 ml 및 디옥산 12 ml 중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 0.94 ml, 아세트아미독심 103 mg 및 PyBOP 622 mg과 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하였다.
얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화시켰다. pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 354 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00116
하기 화합물들은 상기-기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007063573117-PCT00117
Figure 112007063573117-PCT00118
Figure 112007063573117-PCT00119
Figure 112007063573117-PCT00120
Figure 112007063573117-PCT00121
Figure 112007063573117-PCT00122
Figure 112007063573117-PCT00123
Figure 112007063573117-PCT00124
Figure 112007063573117-PCT00125
Figure 112007063573117-PCT00126
Figure 112007063573117-PCT00127
Figure 112007063573117-PCT00128
Figure 112007063573117-PCT00129
Figure 112007063573117-PCT00130
Figure 112007063573117-PCT00131
Figure 112007063573117-PCT00132
Figure 112007063573117-PCT00133
Figure 112007063573117-PCT00134
Figure 112007063573117-PCT00135
Figure 112007063573117-PCT00136
Figure 112007063573117-PCT00137
Figure 112007063573117-PCT00138
Figure 112007063573117-PCT00139
Figure 112007063573117-PCT00140
Figure 112007063573117-PCT00141
Figure 112007063573117-PCT00142
Figure 112007063573117-PCT00143
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성
실시예 1
(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-[3-에틸-4-옥소-5-[1-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-아세토니트릴
Figure 112007063573117-PCT00144
중간체 INTB1에 기재된 화합물 46 mg을 테트라히드로푸란 10 ml 중에 용해시키고, 부르게스 시약 (Burgess' reagent) 74 mg과 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 인산이수소나트륨 75 mg 및 디메틸포름아미드 1 ml를 첨가하고, 이를 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트, 및 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1)로 이루어진 혼합물로 차례로 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 6 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00145
하기 화학식 I의 화합물들은 상기-기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007063573117-PCT00146
Figure 112007063573117-PCT00147
Figure 112007063573117-PCT00148
Figure 112007063573117-PCT00149
Figure 112007063573117-PCT00150
Figure 112007063573117-PCT00151
Figure 112007063573117-PCT00152
Figure 112007063573117-PCT00153
Figure 112007063573117-PCT00154
Figure 112007063573117-PCT00155
Figure 112007063573117-PCT00156
Figure 112007063573117-PCT00157
Figure 112007063573117-PCT00158
Figure 112007063573117-PCT00159
Figure 112007063573117-PCT00160
Figure 112007063573117-PCT00161
Figure 112007063573117-PCT00162
Figure 112007063573117-PCT00163
Figure 112007063573117-PCT00164
Figure 112007063573117-PCT00165
본 발명에 따른 화학식 I의 추가 화합물의 합성
실시예 41
2-{시아노-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-메틸}-옥사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007063573117-PCT00166
실시예 22에 기재된 화합물 100 mg을 벤젠 6 ml 중에 용해시켰다. DDQ 54 mg을 첨가하고, 이를 10분 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및 후속적인 에탄올로부터의 재결정화에 의해 정제한 후, pH-의존성 5-(E/Z)-이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 11 mg을 얻었다.
실시예 42
N-(3-{[2-[1-시아노-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-메트-(E 또는 Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(5-(E/Z))-일리덴메틸]-아미노}-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure 112007063573117-PCT00168
중간체 INTB2에 기재된 화합물 205 mg을 테트라히드로푸란 16 ml 중에 용해시키고, 부르게스 시약 270 mg과 혼합하고, 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 반-포화 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물 27 mg을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00169
하기 화학식 I의 화합물들은 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112007063573117-PCT00170
Figure 112007063573117-PCT00171
실시예 45
[3-에틸-4-옥소-5-[1-페닐아미노-메트-(E/Z)-일리덴]-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-피리딘-2-일-아세토니트릴
Figure 112007063573117-PCT00172
INTT6 하에 제조된 화합물　0.72 g (2.94 mmol) 및 N,N'-디페닐포름아미딘 0.63 g (3.21 mmol)을 140℃에서 20분 동안 함께 가열하였다. 냉각시킨 후에, 조 생성물 약 0.40 g을 디메틸 술폭시드 (첨가된 0.1％의 TFA와 함께) 7 ml 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물, 0.1％ TFA)로 정제하였다. 냉동-건조시킨 후에, 표제 화합물 0.28 g을 얻었다.
Figure 112007063573117-PCT00173
하기 화학식 I의 화합물을 상기-기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007063573117-PCT00174
Figure 112007063573117-PCT00175
Figure 112007063573117-PCT00176
Figure 112007063573117-PCT00177
하기 실시예들은 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 작용을 기술한다.
PLK 효소 분석법
재조합 인간 Plk-1 (6×His)을 배큘로바이러스-감염 곤충 세포 (Hi5)로부터 정제하였다.
PLK 효소 (재조합 방법으로 제조되고 정제됨) 10 ng을 기질로서의 33P-γ-ATP 및 바이오티닐화된 카제인과 함께, 실온에서 90분 동안 384-웰 그라이너 (Greiner) 소용량 마이크로타이터 플레이트 중에서 15 ㎕의 부피로 인큐베이션하였다 (완충액 중 최종 농도: PLK 660 ng/ml; 카제인 0.7 μmol, ATP 0.5 μmol (33P-γ-ATP 400 nCi/ml 포함); MgCl2 10 mmol, MnCl2 1 mmol; 0.01％ NP40; DTT 1 mmol, 프로테아제 억제제; HEPES 50 mmol 중 Na2VO3 0.1 mmol, pH 7.5). 반응을 완료시키기 위하여, 정지 용액 5 ㎕ (ATP 500 μmol; EDTA 500 mmol; 1％ 트리톤 (Triton) X100; PBS 중 스트렙타비딘-코팅 (streptavidin-coated) SPA 비드 100 mg/ml)를 첨가하였다. 마이크로타이터 플레이트를 필름으로 밀봉한 후에, 비드를 원심분리시켜 침강시켰다 (10분, 1500 rpm). 카제인 중의 33P-γ-ATP의 혼입율은 β-계수법에 의한 효소 활성의 측정을 의도한 것이다. 억제 활성의 정도는 대조 용매 (= 억제되지 않은 효소 활성 = 0％ 억제), 및 워트만닌 (wortmannin) 300 μmol이 함유된 여러 배치의 평균 값 (= 완전히 억제된 효소 활성 = 100％ 억제)을 기준으로 하였다.
시험 물질은 다양한 농도 (0 μmol, 및 0.01 내지 30 μmol의 범위)로 사용하였다. 용매인 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 모든 배치에서 1.5％였다.
증식 분석법
배양된 인간 MaTu 유방 종양 세포를, 상응하는 성장 배지 200 ㎕가 들어있는 96-웰 멀티타이터 플레이트에 측정점 당 5000개 세포의 밀도로 평평하게 폈다. 24시간 후에, 한 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛 (crystal violet) (하기 참조)으로 착색시키는 한편, 다른 플레이트의 배지를 새 배양 배지 (200 ㎕)로 교체하고, 여기에 시험 물질을 다양한 농도 (0 μM, 및 0.01 내지 30 μM의 범위; 용매인 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5％였음)로 첨가하였다. 세포를 시험 물질의 존재하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포 증식을 크리스탈 바이올렛으로 세포를 착색시킴으로써 측정하였다. 11％ 글루타르산 알데히드 용액 20 ㎕/측정점을 실온에서 15분 동안 첨가함으로써 세포를 고정시켰다. 고정된 세포를 물로 3주기 세척한 후에, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 0.1％ 크리스탈 바이올렛 용액 (아세트산을 첨가함으로써 pH를 3으로 설정함) 100 ㎕/측정점을 첨가함으로써 세포를 착색시켰다. 착색된 세포를 물로 3주기 세척한 후에, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 10％ 아세트산 용액 100 ㎕/측정점을 첨가함으로써 염료를 용해시켰다. 흡광도는 595 nm 파장에서의 광도 측정법에 의해 측정하였다. 세포 성장의 변화율 (％)은 영점 플레이트의 흡광도 값 (=0％) 및 처리되지 않은 (0 μM) 세포의 흡광도 (=100％)에 대한 측정치를 표준화시킴으로써 계산하였다.
Figure 112007063573117-PCT00178
표 1로부터, 화학식 I의 화합물이 효소 상에서 및 증식 시험에서 모두 억제 작용을 갖는다는 것을 알 수 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007063573117-PCT00179
    식 중,
    Q는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    A 및 B는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 니트로를 나타내거나, 또는
    하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C2-C9-헤테로시클로알킬, 또는 -NR3R4 또는 -CO(NR3)-M기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치 에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환됨), 또는 -COR2 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음), 또는
    -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -COR2, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3SO2-L, -SO2-NR3R4 또는 -SO2(NR3)-M을 나타내고,
    L은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시, C1-C6-히드록시알콕시, C1-C6-알콕시알콕시, C2-C6-헤테로시클로알킬, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환됨), 또는 -COR2 또는 -NR3R4기로 임의로 치환 될 수 있음),
    M은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 -NR3R4 또는 C2-C6-헤테로시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C1-C6-히드록시알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 치환됨), 또는 -COR2 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
    W는 헤테로아릴 또는 C2-C9-헤테로시클로알킬을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있음),
    X 및 Y는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알 킬티오 또는 아릴로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
    X 및 Y는 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리 또는 C2-C6-헤테로시클로알킬 고리를 형성하고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
    R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C3-시클로알킬, 알릴 또는 프로파르길을 나타내고,
    R2는 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 또는 -NR3R4기를 나타내고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, -CO-C1-C6-알킬 또는 아릴 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히 드록시, C2-C6-헤테로시클로알킬, C1-C6-히드록시알콕시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환됨)을 나타내거나 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 여기서, 각 경우에서의 C2-C6-헤테로시클로알킬 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 시아노, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, 또는 -NR3R4 또는 -CO-NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음), 또는
    R3 및 R4는 함께 C2-C6-헤테로시클로알킬 고리를 형성하고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 헤테로시클로알킬 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시알킬, 시아노, 히드록시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음),
    R5는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록 시, C3-C6-헤테로시클로알킬, C1-C6-히드록시알콕시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타낸다 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있고, 헤테로시클로알킬 고리 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시알킬, 시아노, 히드록시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서, Q가 페닐, 피리딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리미디닐을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가 페닐, 피리딜, 나프틸, 인돌릴 또는 피리미디닐을 나타내고,
    M이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 C2-C6-헤테로시클 로알킬로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유함),
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6-히드록시알콕시로 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 -CO-C1-C6-알킬을 나타내고,
    R5가 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C2-C6-헤테로시클로알킬, C1-C6-히드록시알콕시, 또는 -NR3R4기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내는 (여기서, 고리에서의 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 이상의 원자를 함유하고, 고리에 하나 이상의 -(CO)- 또는 -SO2-기가 임의로 개재될 수 있고, 임의로 하나 이상의 이중 결합이 고리에 함유될 수 있음)
    화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
    W가 옥사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 티아졸, 피리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 벤조이미다졸, 벤조티아졸 또는 피롤을 나타내고,
    X 및 Y가 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 아릴로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
    X 및 Y가 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 시클로프로필 고리, 시클로부틸 고리, 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
    R1이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4-알킬을 나타내고,
    R5가 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 히드록시 또는 C1-C6-히드록시알콕시로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
    하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐, 피페리디 닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C3-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 또는 C1-C6-알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 임의로 치환됨), 또는 -COR2기로 임의로 치환될 수 있음), 또는
    -NR3R4, -NR3(CO)-L 또는 -CO(NR3)-M을 나타내고,
    L이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시, C1-C6-알콕시알콕시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐 그 자체는 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 또는 C1-C6-알킬 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐으로 임의로 치환됨), 또는 -COR2기로 임의로 치환될 수 있음),
    M이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
    X 및 Y가 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6-알킬 또는 페닐 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 페닐로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
    X 및 Y가 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
    R2가 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R5가 C1-C6-알킬을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
    하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는
    -NR3R4, -NR3(CO)-L 또는 -CO(NR3)-M을 나타내고,
    L이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시, 또는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시로 임의로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
    M이 피롤리디닐로 치환된 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R1이 C1-C4-알킬을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 B가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 또는
    하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 피롤리디닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐로 임의로 치환된 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는
    -NR3R4, -NR3(CO)-L 또는 -CO(NR3)-M을 나타내고,
    L이 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 히드록시 또는 C1-C6-알콕시알콕시로 임의로 치환된 이소프로필, tert-부틸 또는 메틸을 나타내고,
    M이 피롤리디닐로 치환된 C1-C3-알킬을 나타내고,
    X 및 Y가 서로 독립적으로 수소, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 이 소부틸, tert-부틸 또는 페닐 (하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오 또는 페닐로 임의로 치환됨), 또는 -COOR5 또는 -CONR3R4기를 나타내거나, 또는
    X 및 Y가 W의 동일한 원자 또는 인접 원자와 함께 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성하고,
    R1이 에틸을 나타내고,
    R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R5가 메틸을 나타내는
    화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
  8. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 화학식 II의 중간체 생성물, 및 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
    <화학식 II>
    Figure 112007063573117-PCT00180
    식 중, A, B, Q 및 R1은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 나타난 의미를 갖고,
    Rx는 C1-C3-알킬을 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서,
    Q가 페닐을 나타내고,
    A 및 B가 서로 독립적으로 수소, 또는 -NH(CO)-C1-C6-알킬 또는 -NH(CO)-C1-C6-알콕시알콕시기를 나타내고,
    R1이 에틸을 나타내고,
    Rx가 메틸을 나타내는
    중간체 생성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    3-{[2-[1-시아노-1-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸카르바모일)-메트-(E 또는 Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(5-(E/Z))-일리덴메틸]-아미노}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드,
    3-{[2-[1-시아노-1-((S)-1-히드록시메틸-프로필카르바모일)-메트-(E 또는 Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(5-(E/Z))-일리덴메틸]-아미노}-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드,
    2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
    2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-(2-히드록시-프로필)-아세트아미드,
    2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로헥실)-아세트아미드,
    2-시아노-2-[5-[1-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-아세트아미드,
    2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-[3-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
    2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-페닐아미노}-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
    2-시아노-2-[5-[1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일아미노]-메트-(E/Z)-일리덴]-3-에틸-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드,
    2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-{6-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸아미노]-피리딘-2-일아미노}-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드, 및
    2-시아노-2-[3-에틸-5-[1-(2-에틸아미노-피리딘-4-일아미노)-메트-(E/Z)-일리덴]-4-옥소-티아졸리딘-(2-(E 또는 Z))-일리덴]-N-((1S,2S)-2-히드록시-시클로펜틸)-아세트아미드
    인 중간체 생성물.
  11. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 중간체 생성물의 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제.
  13. 제12항에 있어서, 암, 자가면역 질환, 화학요법 제제-유발성 탈모증 및 점막염, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경퇴행성 질환, 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제.
  14. 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 암, 자가면역 질환, 화학요법 제제-유발성 탈모증 및 점막염, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경퇴행성 질환, 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 적합한 제형화 물질 및 비히클을 갖는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제12항 또는 제13항에 따른 약제.
  17. 폴로형 키나제의 억제제로서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 제12항 또는 제13항에 따른 약제의 용도.
  18. 소화관내, 비경구 및 경구 투여용 제약 제제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
KR1020077019939A 2005-02-03 2006-02-02 폴로형 키나제 (ｐｌｋ)의 억제제로서 사용하기 위한티아졸리디논 KR20070100830A (ko)

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