MXPA06004918A - Tiazolidinonas, su preparacion y su uso como medicamentos - Google Patents
Tiazolidinonas, su preparacion y su uso como medicamentosInfo
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Abstract
(Ver fórmulas (IA) y (I)) Se describen tiazolidinonas de la fórmula general (I), en donde Q, A, B, X, R1 y R2 tienen los significados indicados en la descripción, asícomo de la fórmula general (IA) en donde Q, A, V, X, R1 y R2a tienen los significados indicados en la descripción, su preparación y su uso como inhibidores de la quinasa tipo Polo (PLK) para el tratamiento de diversas enfermedades, asícomo productos intermediaros para preparar tiazolidinonas.
Description
TIAZOLIDINONAS , SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a tiazolidinonas, a su preparación y a su uso como inhibidores de la quinasa tipo Polo (Plk) para el tratamiento de distintas enfermedades. ARTE PREVIO Las células tumorales se caracterizan por un proceso de ciclo celular no inhibido. Por un lado, esto se basa en la pér-dida de proteínas de control tales como RB, plß, p21, p53 etc., asi como en la activación de los llamados aceleradores del proceso del ciclo celular, las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk) . Las Cdk son una proteina meta antitumoral reconocida en farmacia. Además de las Cdk, se describieron nuevas seri-na/treonina-quinasas que regulan el ciclo celular, llamadas "quinasas tipo Polo", que no sólo participan en la regulación del ciclo celular, sino también en la coordinación con- -otros' procesos durante la mitosis y la citocinesis (conformación del aparato del huso mitótico, separación cromosómica) . Por ello, esta clase de proteínas representa un interesante .punto de ataque para la intervención terapéutica de enfermedades prolifera-tivas tales como el cáncer (Descombes y Nigg. "Embo J, 17; 1328 ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777 ff, 1998). Se halló un alto Índice de expresión de Plk-1 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (Wolf et al. Oncogene, 14, 543 ff, 1997), en elanomas (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 ff, 2000), en carcinomas de células escamosas (Knecht et al. Cáncer Res, 59, 2794 ff, 1999) y en carcinomas de esófago (Tokumitsu et al. Int . J. Oncol 15, 687 ff, 1999). Se mostró una correlación de un alto índice de expresión en pacientes con tumores de pronóstico malo para los más diversos tumores (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 ff, 2000, Knecht et al. Cáncer Res, 59, 2794 ff, 1999 y Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687 ff, 1999) . ' La expresión constitutiva de Plk-1 en células NIH-3T3 con- dujo a una transformación maligna (mayor proliferación, crecimiento en agar blando, formación de colonias y desarrollo de tumores en ratones desnudos) (Smith et al. Biochem Biophys Res Comía, 234, 397 ff., 1997). Las microinyecciones de anticuerpos de Plk-1 en células HeLa condujo a una mitosis defectuosa (Lañe et al.; Journal Cell Biol , 135, 1701 ff, 1996) . Con un oligo ?20-mero' antisentido se pudo inhibir la expresión de Plk-.l en células A549 y detener su capacidad de supervivencia. Asimismo se pudo mostrar un claro efecto antitumo-ral en ratones desnudos (Mundt et al., Biochem Biophys Res Co-m , 269, 377 ff., 2000) . La microinyección de anticuerpos anti-Plk en células Hs68 humanas no inmortalizadas mostró, en comparación con las células HeLa, una fracción claramente mayor de células que habían quedado al detenerse el crecimiento en G2 y mostraron muchos menos signos de mitosis defectuosa (Lañe et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 ff, 1996) . Contrariamente a las células tumorales, las oligomoléculas antisentido no inhibieron el crecimiento ni la viabilidad de células- mesangiales humanas primarias (Múndt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377 ff., 2000). En mamíferos se describieron, hasta ahora, además de la Plk-1, otras tres quinasas Polo, que se inducen como respuesta mitogénica y ejercen su función en la fase Gl del ciclo celular. Por un lado, son las llamadas Prk/Plk-3 (el homólogo huma-no del Fnk de ratón = Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cáncer, 32: 384 ff, 2001), Snk/Plk-2 (Serum induced kinase, Liby et al., DNA Seguence, 11, 527-33, 2001) y sak/Plk4 (Fode -et al., Proc. Na ti . Acad. Sci . U. S. A, '91, 6388 ff; 1994). La inhibición ,de Plk-1 y las otras quinasas de la' familia Polo, tales como Plk-2, Plk-3 y Plk-4, representa así un enfoque muy prometedor para el tratamiento de diversas enfermedades. La identidad de secuencias dentro de los dominios de Plk . de la familia Polo oscila entre el 40 y el 60 %, de modo que en parte surge una interacción de inhibidores de una quinasa con una o varias otras quinasas de esta familia. Sin embargo, según la estructura del inhibidor, el efecto también puede efectuarse de modo selectivo o, preferentemente, sólo en una quinasa de la familia Polo. En la solicitud internacional WO 03/093249 se divulgan compuestos de tiazolidinona que inhiben las quinasas de la familia Polo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención consiste en poner a disposición otras sustancias que inhiban las quinasas de la familia Polo en el intervalo nanomolar. Ahora se halló que los compuestos de la fórmula general I
en donde Q es arilo o heteroarilo, A y B son, de modo independiente entre sí., hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro o son alquilo C1-C3 o alcoxi Ci-Cß opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidrsxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo - NR3R4 o -C0(NR3)-M,' en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcional- mente pueden estar contenidos uno- o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C-C6, cicloalquilo C3-Ce, hidroxial- quilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4, o son -NR3(CO)-L, -NR3 (CO) -NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4 o -S02(NR3)-M, L es alquilo C?-C6 o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxialcoxi
C?-C6, alcoxialcoxi C?-C6, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u ' opcionalmente pueden estar contenidos uno "o varios enlaces dobles en el anillo y/o" el anillo en sí puede estar opcionalmente mono . o polisustituido, igual o diferen- te, con alquilo cicloalquilo- C3-C6 hidroxialquilo Ci-Cß o con el grupo -NR3R4, M es alquilo Ci-Ce opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo -NR3R4 o heterocicloalquilo C3-C6, X es -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C?-C4, cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo C?-C6, alcoxi C_-C6, alquenilo C?-C6, alquinilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hete- rocicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno," hidroxi, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo CI-CT, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C5, ;alquinilo Ci-Ce, arilo, ariloxi, heteroarilo o con el grupo -S-alquilo C?-C6, -COR6, - NR3R4, -NR3(C0)'-L o -NR3COOR7, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, . oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcio-- nalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde arilo, heteroarílo, anillo cicloalquilo C3-C6 y/o anillo heterocicloalquilo C3-C6 pueden estar en sí opcionalmente mono o polisustituidos, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?~ C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo, bencilo o he.teroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, o 'es el grupo -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3 (CS) NR3R4, o R2 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno -o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo ' y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente -mono o polisustituido, igual" o diferente, con ciano, alógeno, hidroxi, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, hidroxia?quilo C?-C6, alcoxialquilo C?-C6' o con el grupo -ÑR3R4 o -COR6 y/o con arilo o heteroarilo op- cionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- ' te, con halógeno, alcoxi C?-C6 o con el grupo -COR6,
R3 y R4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, -CO-alquilo C?-Cß o a'rilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- te, con halógeno, hidroxi, -heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi C?~C6 o con el grupo -NR3R4, en' donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente in- terrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí .puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo Ci-Cß, hidroxialqui- lo C?-C6, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, o -R3 y R4 forman juntos un anillo heterocicloal-quilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por .uno o varios grupos -(CO)-' o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o .diferente, con alquilo C1-C6. cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Ci-Ce, alcoxialquilo Ci-Cß, ciano, hidroxi o con e_L grupo -NR3R4, R5 es alquilo C_-C6, alquenilo C?-C6, alguinilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente., con halógeno, hidroxi, ciano., alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno - o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede es- tar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos .-(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar' opcionalmente mono o • polisustituido, • igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C\- C6, hidroxialquilo Ci-Cß, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, R es hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6 o el grupo - NR3R4,. " - , R7 es - (CH2)n-arilo o - (CH2)n-heteroarilo y n es 1 - 6, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisó- meros,' enantiómeros y sales, con la condición de que los siguientes compuestos no entren dentro de la fórmula general (I) : "éster , metílico del ácido {2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5-[l- fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z)) -iliden] - acetilamino)-acético, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N-piridin-3-ilmetil-acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (3-imidazol-l-il-propil) - acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) —iliden] -- tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (4-fluoro-bencil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (3-morfolin-4-il-propil) - acetamida, 2-ciano-2-[3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (2-morfolin-4-il-etil) - acetamida, - . 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden]- tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- [3- (2-oxo-pirrolic_in-l-.il) - propil] -acetamida, 2-ciano-N-ciclohexil-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) - iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, éster etílico del ácido 4-{2-cians-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-. fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] - acetilamino}-piperidin-l-carboxílico, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (3-hidroxi-propil) -ácetamida, 2-ciano-2-[3i-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (4-metoxi-bencil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5-.[1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden"] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] - acetamida, N-alil-2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) - iliden.] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (2-hidroxi-etil) -acetamida, 2-cíano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (4-hidroxi-butil) -acetamida, 2-ciano-2—[3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met'- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (6-hidroxi-hexil) -acetamida, 5 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin""- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, 2-ciano-N-etil-2-[3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) - iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-5^ [1- (4-metoxi-fenilamino) -met- (É/Z.) -iliden] - 10 4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N, N-dimetil-acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o _ Z) ) -iliden] -N, -dimetil-acetamida, ácido 6-{ [2-[l-ciano-l-dimetilcarbamoil-met- (E o Z) -iliden] -3- etil-4-oxo-tiazolidin- (5- (E/Z) ) -ilidenmetil] -amino}-naftalen--2- 15 carboxílico, ácido 4-{.['2- [l-ciano-l-dimetilcarbamoil-met-(E o Z) -iliden] -3- etil-4-oxo-tiazolidin- (5- (E/Z) ) -ilidenmetil] -amino}-benzoico, 2-ciano-2- [3-etil-5- [1- (4-hidroxi-fenilamino) -met- (E/Z) - iliden] -4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N,N-dimetil- 20. acetamida, 4-{ [2—[1-ciano-l-dimetilcarbamoil-met- (E o Z) -iliden] -3-etil-4- oxo-tiazolidin- (5- (E/Z) ) -ilidenmetil] -amino}-benzamida, 2-ciano-2- [3-etil-5- [1- ( -hidroximetil-fenilamino) -met- (E/Z) - iliden] -4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N,N-dimetil- 25 acetamida, • son inhibidores apropiados de las quinasas de la familia Polo.
- Los compuestos- de la fórmula general I según la invención inhiben esencialmente las quinasas tipo Polo, sobre lo cual también se basa su efecto, por ejemplo, contra cáncer, tales como 'tumores sólidos y leucemia, enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, alopecia y esclerosis múltiple, alopecia indu-. cida por quimioterapéuticos y mucositis, enfermedades cardiovasculares, tales como estenosis, arterioesclerosis y restenosis, enfermedades infecciosas, tales como, por ejemplo, las causadas por parásitos unicelulares tales como tripanosbma, toxoplasma o plasmodium, o por. hongos, enfermedades nefrológi- cas tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Huntington, esclerosis lateral .amiotrófica, mal de Parkinson, -demencia por SIDA y mal de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas, tales . como isquemias cerebrales y neurotraumatismos, infecciones virales, tales como, por ejemplo, infecciones por citomegalus, herpes, hepatitis B y C, y enfermedades por VIH. Por estereoisómeros se entienden isómeros E/Z y R/S, así como las mezclas de isómeros E/Z -y R/S. Por alquilo se entiende, en cada caso, un radical alquilo lineal o ramificado como,p.ej .,metilo, etilo, propilo', isopropilo, butilo isobutilo, sec. butilo, ter. butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Por alcoxi se entiende, en cada caso, un radical alcoxi lineal o ramificado como, por ejemplo, metiloxi, etiloxi, pro-piloxi, isopropiloxi, butíloxi, isobutiloxi, sec.-butiloxi, pentiloxi,. isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noni-lóxi o deciloxi. Los sustituyentes de alquenilo son, en cada caso, lineales o ramificados, en donde se designan por ejemplo los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, but-2-en-l-ils,. but-2-en-2-ilo, -2-metil-prop-2-en-l-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-l-en-3-i-lo, but-3-en-l-ilo, alilo. Por alquiniio se entiende, en cada caso, un radical alquinilo lineal o ramificado que contiene- 2 - 6, preferentemente 2 - 4 átomos de C. Se mencionan, p.ej., los siguientes radicales: acetileno, propin-1-ilo, propin-3-ilo, but-1-in-l-ilo, but-1-in-4-ilo, but-2-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, etc. ' El heterocicloalquilo es un anillo alquilo que comprende 3 - 6 átomos de carbono que, en lugar del átomo de carbono, contiene uno o varios heteroátomos iguales o diferentes, tales como por ejemplo oxígeno, azufre o nitrógeno y/o que puede estar opcionalmente interrumpido "por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y- que puede contener en uno o varios . átomos de carbono, nitrógeno o azufre, opcionalmente de modo independiente entre sí, otro sustituyente. Sustituyentes en el anillo heterocicloalquilo pueden ser: ciano, halógeno, hidroxi, alquilo ?-Ce, alcoxi C?-C6, alcoxialquilo C?-C6 hidroxialquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo o el grupo -NR3R4, -CO-NR3R4, -S02R3 o -S02NR3R4. Como heterocicloalquilo se mencionan, por ejemplo: oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, -dioxanilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolini- lo, piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo, pirolidonilo, N- metilpir-rolidinilo, 2-hidrozoometilpirrolidinilo, 3- "hidroxipirrolidinilo, N-metilpiperazinilo, N- acetilpiperazinilo, N-metilsulfonilpiperazinilo, 4-hidrozoo-" piperidinilo, 4-aminocarbonilpiperidinilo, 2-hidroxietilpipe- ridinilo, 4-hidroximetilpipe.ridinilo, nortropinilo, 1,1-dioxo- tiomorfolinilo, etc. Por cicloalquilo se entienden anillos alquilo monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o- cicloheptilo, pero también anillos bicíclicos o anillos tricíclicos tales como, por ejemplo, adamantanilo. El cicloalquilo también puede estar opcionalmente benzocondensado," como por ejemplo (tetralin) ilo, etc. . Por halógeno se entiende, en cada caso, flúor, cloro, bro- mo o yodo. El radical arilo tiene en cada caso 6 - 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, naftilo, bifenilo y en especial fenilo. El radical heteroarilo comprende en cada caso 3 - 16 áto- mos de anillo y puede contener, en lugar del carbono, uno o varios heteroátomos iguales o diferentes, tales como oxígeno, ni- trógeno o azufre en el anillo, y puede ser mono-, bi- o tricíclico, y puede ser adicionalmente benzocondensado. Se mencionan a modo de ejemplo: tienilo, furanilo, pirrolidinililo, oxazolilo, tiazolilo, imi-dazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc. y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, be'nzofuranilo, benzotieniló, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolílo, indolilo, isoindolilo, etc. ; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. y sus benzbderivados, tales como, por ejemplo, quinolilo, isoquinolilo, etc.; u oxepinilo, azocinilo, indolizinilo, indolilo,- indolinilo, isoindslilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, etc. y. s.us benzoderivados; o quinolinilo, isoquinolini-lo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naf-tiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, tetralinilo, etc. Radicales heteroarilo preferidos son, por ejemplo, sustancias heteroaromáticas de 5 anillos, tales como tiofeno, furanilo, oxazolilo, tiazol, imidazolilo y sus benzoderivados y sus-tandas heteroaromáticas de 6 anillos, tales como piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y sus benzoderivados . El radical arilo comprende en cada caso 3 - 12 átomos de carbono . y puede ser benzocondensado. Se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropenilo, ciclopentadienilo, fenilo, tropilo, ciclooctadienilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fl-uo- .
renilo, antracenilo, tetralinilo, etc. Por isómeros se entienden compuestos químicos de la misma fórmula aditiva,' pero de diferente estructura química. Se distingue en general entre isómeros constitutivos y estereoisóme- ros.- Los isómeros constitutivos poseen la misma fórmula aditiva, pero se- distinguen por la forma de unión de sus átomos o grupos de átomos. Entre ellos se cuentan los "isómeros funcionales, los isómeros de posición, los tautómeros o los isómeros de valencia. Los estereoisómeros tienen básicamente la misma estructura (constitución) -y así también la misma fórmula aditiva-, pero se distinguen por la disposición espacial de los átomos. En general se distingue entre isómeros de configuración y de conformación. Isómeros de configuración son estereoisómeros . que pueden convertirse entr-e sí sólo por fractura de la unión. Entre ellos -se cuentan los enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros E / Z (cis / trans).. Los enantiómeros son estereoísómeros que .se comportan en-tre sí como un espejo y no presentan un plano de simetría. Todos los estereoisómeros que no son enantiómeros, son llamados diastereoisómeros. Un caso especial son los isómeros E / Z (cis / trans) en enlaces dobles. Los isómeros de conformación- son estereoisómeros que se pueden convertir entre sí por rotación de enlaces simples. Para limitar los tipo de isomería, véanse también las re- glas de la IUPAC, sección E (Puré Appl. Chem. 45, 11-30, 1976). Los compuestos de la fórmula general I según la invención contienen también las formas tautoméricas posibles y comprenden los isómeros E o Z o, en caso de que haya un centro qui- ral, también los racematos y los enantiómeros. En este caso también deben entenderse los isómeros de enlaces dobles. Los compuestos según la invención también pueden existir en forma de solvatos, en especial de hidratos, en donde los compuestos según la invención contienen, conforme a ello, solventes polares, especialmente agua, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos según la invención. La • proporción de solvente polar, en especial agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el ca- - so de solvatos, hidratos estequiométricos también se habla de hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvatos o hidratos. Si está contenida una función, acida, como sales son apropiadas las sales fisiológicamente tolerables de bases orgánicas e inorgánicas, tales como, por ejemplo, las sales alcalinas y alcalinotérreas bien solubles, así como N-metil-glucamina, di- metil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1, 6-hexadiamina, eta-" nolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil- amino-metano, aminopropanodiol, base Sovak, l-amino-2, 3, 4- butanotriol. Si está contenida una función básica, son apropiadas las sales fisiológicamente tolerables de ácidos orgánicos e inorgá- nicos, tales como ácido clorhídrico, -ácido sulfúrico, ácido . fosfórico, ácido -cítrico, ácido tartárico, etc. Se prefieren en "especial aquellos compuestos de la fórmula general I,, en, donde Q es fenilo, naftilo-, quinolinilo, bencimidazolilo-, indolilo, indazolilo, tiazolilo, imidazolilo o piridilo, . . . ? y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro o ' - son alquilo C1-C3 o alcoxi C?~C6 opcionalmente mono o ' polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo - NR3R4 o -C0(NR3)-I-, en donde el heterocicloalquilo en ' si puede estar opcionalmente interrumpido -por uno o varios' átomos de nitrógeno, oxígeno y/o .azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en ' el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces . dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Ci-Ce o con el grupo -NR3R4, o son -NR3(CO)-L, -NR3 (CO) -NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4 o - S02(NR3)-M, L es alquilo Cl-Cß o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido,. igual o diferente, con hidroxialcoxi C?-C6, alcoxialcoxi Ci-Ce, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en ' sí puede estar . opcionalmenté interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en- el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con /alquilo C?-Ce, cicloalquilo C3-C6, hidr-oxiaí- quilo C1-C6-0 con el grupo -NR3R4, M es alqµilo Ci-Ce opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo -NR3R4 o heterocicloalquilo C3-C6, X es -NH- o -?R5-, R1 es alquilo C?-C4, cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- te, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo -Cß, alcoxi Ci-Cß, alque- . nilo Ci-Ce, alquinilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxí, ciano, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cß, hidroxialquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, heteroci- .cloalquilo C3-C6, alquinilo Ci-Cg, arilo, ariloxi, heteroarilo o con el grupo -S-alquilo C?-C6', -COR6, - NR3R4, -NR3(CO)-L o -NRCOOR7, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar op- 5 cionalmente interrumpido por uno o ' varios átomos de nitrógeno, oxígeno- y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos ~(C0)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente. pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el. anillo
y en donde arilo, heteroarilo, anillo cicloalquilo C3-C6 y/o anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?~ C6, hidroxialquilo Ci-Ce, alcoxi _C?-C6, 'cicloalquilo
C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo, bencilo o - heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, o _ es el grupo -NR3R4, -NR3(C0)-L, -NR3 (CS) NR3R4, '20 o - - R2 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente inte- 25 rrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, -. hidroxi, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-Ce, 5 hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo Ci-Cß o con el grupo -NR3R4 o -COR6 y/o con arilo o heteroarilo op- clonalmente mono • o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, alcoxi Ci-Cg o con el grupo —COR6, R3 y R4 " son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son
alquilo alcoxi C?-C6, -CO-alquilo C?-C6 o arilo opcionalmente mono o polisustituido, igual "o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi C?-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente
interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo, y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde
. el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede 'estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C?-C6, hidroxialquilo C?'-C6, alcoxi Ci-Cßr cicloalquilo C3-C6, o con ' el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, 25 o R3 y R4 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una - vez .por nitrógeno y puede .estar opcionalmente mono o polisustituido con - oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente inte- ' rrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mdno o polisustituido, igual o diferente, con alquilo Ci-Ce. cicloalquilo C3-C6, hidroxial- quilo Ci-Cß, alcoxialquilo C?-C6, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, es alquilo Ci-Cß, alquenilo C?-C6, alquinilo Ci-Ce opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano,- álcoxi Ci-Cß, cicloal- quilo "C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, o con el grupo
-NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno' o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede es-- tar opcionalmente interrumpido ' por uno o varios gru- pos -(CO)- ó -S02- . en el' anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y •en donde- el anillo heterocicloalquilo C3-C6 • en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C3- Cß, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, . R6 - - 'es hidroxi, alquilo Ci-Cß, alcoxi C?~C6 o el grupo - NR3R4, R7 es - (CH2) n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo y • 5 n es 1 - 6, ' - - así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales. Se prefieren especialmente aquellos compuestos de la fórmula general I, en donde 10 Q es fenilo, naftilo o indolilo, _
A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro . o • son alquilo C1-C3 o alcoxi C_-C6 opcionalmente mono o 15 - polisustituido, igual o ' diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo - NR3R4- o -CO (NR3) -M, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o 20 puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles .en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen-25 te, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Ci-Ce o con el grupo -?R3R4, son -NR3(C0)-L, -NR3 (CO) -NR-L, -COR6, -CO(NR3)-M, - NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4 o - S02(NR3)-M,
L es alquilo Ci-Cß o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente,, con hidroxialcoxi
Ci-Cd, alcoxialcoxi Cj-Cß, heterocicloalquilo C3-C6 o -con el grupo -NR3R4,' en donde el heterocicldalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno., oxígeno y/o azufre y/o puede estar- opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos --(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- te, con alquilo- Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4, M • e-s alquilo " C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con" el grupo -NR3R4 o heterocicloalquilo C3-C6, X es -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C_-C4, cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 - es hidrógeno o es alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Ce, alque- nilo Ci-Ce, alquinilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3~C6, arilo o heteroarilo opcional- mente mono o polisustituido, igual- o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, cicloalquilo 'C3-C6, heterocicloalquilo . C3-C6, alquinilo C?-C6, arilo, -ariloxi, 5 heteroarilo o con el grupo -S-alquilo Ci-Ce, -COR6, - NR3R4, -NR3(CO)-L o -NR3COOR7, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcio- 10. nalmente interrumpido por uno' o varios grupos ~(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente " pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde arilo, h teroarilo, anillo, cicloalquilo 3-C6 y/o anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede
estar opcionalmente mono o polisustituido, igual - o - diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?~ C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, 0 igual o diferente, con halógeno, o es el grupo -NR3R4, -NR3(C0)-L, -NR3 (CS) NR3R4 ' o ? -R2 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que 5 está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre -y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo, en sí puede estar opcionalmente mono q polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Ci^Cd, alcoxialquilo Ci-Ce o con el grupo -NR3R4 o -COR6y/o con arilo o héteroarilo opcio- nalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, alcoxi Ci-Ce o con el grupo -COR6, R3 y R4 son, de modo independiente . entre sí, hidrógeno o son alquilo C?~C6, alcoxi C?-C6, -CO-alquilo Ca-C6 o arilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- ' te, con " halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi Ci-Cß o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente
• interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente in- terrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el' anillo y/u opcionalmerite pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el aniilo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- te, con ciano, halógeno, alquilo C?-C6, hidroxialquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, o R3 y R4 . forman juntos un anillo . heterocicloalquilo C3-Ce, que ". está interrumpido al menos una vez- por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido -con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o. varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo ,y/u opcionalmente pueden estar" contenidos uno o varios enlaces dobles en- el anillo y/o el anillo heterpcicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6, lcoxialquilo C?-C6, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, R5 es alquilo C?-C6, alquenilo C?-C6, alquinilo. C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6, cicloalquilo -C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, o con el grupo .-NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede - estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de -nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido , por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en " el anilló y/u opcionalmente pueden estar contenidos . uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono p polisustituido, igual o diferente, ' con ciano, halógeno, alquilo Ci- C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, ciclpalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -C0-NR3R4, R6 es hidroxi, alquilo Ci-Cß, alcoxi C?~C6 o el grupo - NR3R4, R7 . '' es - (CH2)n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo y n es 1 - 6, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisó-meros, enantiómeros y sales. Se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula general (I) , en donde • . Q es fenilo, naftilo o indolilo, A y" B - son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, haló- geno, hidroxi, amino d nitro O - ~ son alquilo C1-C3 o alcoxi Ci-Ce opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o con el grupo -N (alquilo Ca-C6)2, en donde pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en sí puede estar opcionalmente mono o poli- sustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6 o hidroxialquilo Ci-Ce, o son -CO(NH)-M, -CO(NCH3)-M, -NH(CO)-L, -NH (CO) -NH-L,
-S02(NH)-M o -S02(NCH3)-M, L es alquilo Ci-Ce o piridilo opcionalmente mono o polisustituido, igual ó diferente, con hidroxialcoxi Ci-Cß, alcoxialcoxi C?-C6, pirrolidinilo, piperazinilo o con el grupo -N (alquilo C?-C6)2. en donde el pirro- lidinilo o piperazinilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igµal o diferente, con alquilo C?-C6, M . es .alquilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo -N (alquilo C?-Ce)2 o ' ' pirrolidinilo, X es -NH- o -NR5-, • R1 es opcionalmente alquilo C?-C4 mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo Ci-Ce, alquenilo C?-C6, al- quinilo C?~C6, cicloalquilo C3-C6, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tetralinilo o indolilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo C?~C6, cicloalquilo C3-C6, tetrahidro- furanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, fenoxi, bifénilo, naftilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, piridilo o con el grupo -S-alquilo C?~ C6, -CONH2, -COO-alquilo C?~C6, -N (alquilo C?-C6)2, - N (alquil C_-C6) fenilo, -NH(CO)-L, en donde fenilo, furanilo, cicloalquilo C3-C6, piperidinilo o piperazinilo en sí .-pueden estar opcional- mente moño o polisustituidos,' igual o diferente, con alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Ce, ciano, halógeno, hidroxi, fenilo, bencilo, morfolinilo y el alquilo Ci-Cd o el alcoxi C?-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente,- con halógeno, o es .el grupo -N (alquilo Cx-C6)2, -NH(CO)-L, NCH3(CS)NHCH3, o - -" R2 y R5 juntos forman aziridinilo, ' azetidinilo, morfolinilo, pirrolldinilo, piperidinilo o plperazinilo, en donde aziridinilo', azetidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o pipe-razinilo en- sí pueden, estar opcio- nalmente mono o polisustituidos, igual o diferente, - con hidroxi, alquilo Ci-Ce, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo C?-C6' o con el grupo -CONH2, -CO-alquilo C?-C6 o -COO-alquilo. C?-C6 y/o con fenilo, bencilo o piridilo opcionalmente mono o polisustituido, igual d diferente, con halógeno o alcoxi C?-C6, y R5 es alquilo C?-C6 o alquenilo C?-C6 opcionalmente mono o polis'ustituido, igual o .diferente, con - alcoxi Ci- así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisó- meros, enantiómeros y sales. Sobre todo se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general (I)., en donde Q es fenilo, naftilo o indolilo, A y B SPn, de- modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro . - o son alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con .pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o. con el grupo -N(CH3)2, en donde pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en sí puede estar ppcionálmente mono o polisustitui- - do, igual o diferente, con alquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3, o es el grupo -CO-NH-(CH2) 2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2) 2-- N(C2H5)2, -CO-N(CH3)-(CH2) 2-N(CH3)2,
-NH(CO)-C(CH3)3. -NH(CO)-(CH2)-0(CH2)2-OCH3, -NH(CO)-
o -S02-NH-(CH2) 2~N(CH3)2 o" -S02-N (CH3) - (,CH2) 2-N(CH3)2, X - es -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C1-C3 opcionalmente mono o polisustituido, - - igual o diferente, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo Ci-Ce, alquenilo C1-C4, alquinilo Ci C4, cicloalquilo C3-C6, piperidinilo, fenilo, pirrolidinilo, indolilo o tetralinilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?~C6, hidroxialquilo C?~C6, metoxi, cicloalquilo C3-C6, tetrahidrofu- ranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, feniloxi, bifenilo, na'ftilo, tienilo, furanilo, tetrazolllo o piridilo o con el grupo -S-CH3, - COOCH3, -COOC2H5, -C0-NH2, -0CF3, -N (CH3) -fenilo, . - N (alquilo C?-C4)2, -NH(C0)-CH3, en donde fenilo, furanilo, cicloalquilo C3-C6, piperidinilo o piperazinilo en sí pueden estar opcion lmente mono o polisustituidos, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3, hidroxialquiloC?-C3, me- - toxi, morfolinilo, fenilo 6 bencilo, o es el grupo -N(CH3)2, -N(CH3) (CS)NHCH3, -NH(CO)-CH3, - NH(CO) -piridilo, -NH (CO) -piridinilo, R y R forman juntos uno de los siguientes anillos y
R5 . es alquilo C?-C3.o alquenilo C1-C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alcoxi Cj- • C6, ' así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisó-„ meros, enantiómeros y sales. • El lugar identificado en las- fórmulas con * indica el punto de unión con el resto de la fórmula. Asimismo son objeto de la invención los compuestos de la fórmula general I, en donde Q es fenilo, naftilo, quinolinilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, imidazolilo o piridilo, . ' A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro' o . son alquilo' C1-C3 o alcoxi Ci-Cß opcionalmente mono o' polisustituido, igual o diferente, con hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con -el grupo -NR3R4 o -CO (N R3) (CH2.)nNR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí . puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcio?almente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente ' pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Ci-Cg o con el grupo -NR3R4, o - . . . son COR6, -CO(NR3) (CH2)nNR3R4, -NR3 (CO) -alquilo Ca-C6, - • 5 NR3(CO) (CH2)nalcoxi Ci-C6, -NR3(CO) (CH2) nalcoxialcoxi C?-C6, -NR3(CO) (CH2)nNR3R4, -NR3 (CO) NR3R4, -NR3 (CS) NR3R4, -NR3S02-alquilo C?-C6, -NR3S02- (CH2) nNR3R4, -S02-NR3R4 o -S02(N R3) (CH2)nNR3R4, X " es oxígeno, -NH- o -NR5-, 10 R1 es alquilo C?-C3, cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 -es hidrógeno o es alquilo Ci-Cß, alcoxi ' C?-C6, alquenilo Ci-Cß, alquinilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, hete-- 15 rocicloalqu-ilo C3-C6, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi Cí-C6, . hidroxialquilo C?~C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo o con el grupo - 20 ' S-alquilo C?~C6, -COR6, -NR3R4, -NR3 (CO) -alquilo Ca-C6, -NR3(C0) -arilo, -NR3 (CO) -heteroarilo, -NR3COOR7, NR3(CS)NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o pue- 25 de estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces 'dobles e? el anillo y en donde el anillo cicloalquilo C3-C6 y/o heterocicloalquilo -C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o -polisustituido, , igual o diferente, con ciano, halógeno, -alquilo C?~C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C ~ C6, ' cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -C0- NR3R4, - - - o es el grupo -NR3R4, -NR3 (CO) -arilo, -NR3(CO)- ' heteroarilo,- -NR3 (CS)NR3R4, o R2 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono- o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios- grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6; cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo d-C6, arilo o con el grupo -NR3R4, R3 y R4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce o -CO-alquilo C?-C6 opcio- nalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi C?-C6 o con el grupo -NR3R4,- en donde el heterocicloalquilo en' sí puede estar opcionalmente interrumpido' por uno o varios átomos de nitrógeno,
• oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o' varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3_C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-'NR3R4,
R y R4 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente inte- rrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- te, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Ci-Cß, alcoxialquilo C?-C6, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, R5 es alquilo Ci-Cd, alquenilo 'C?-C6, alquinilo -Ci-Ce .opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi -Ce, cicloal- quilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios gru- pos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente. pueden estar contenidPs uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí - - puede estar opcionalmente mono o po?isustituido, - igual o , diferente, con ciano, . halógeno, alquilo Ci- C?, hidroxialquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, R6 es hidroxi, alquilo C?-Ce, alcoxi' C?-C6 -o el grupo - NR3R4, R7. es -(CH2)n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo y n es 1' - 6, . . así como sus estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales . Entre ellos, se prefieren con especial preferencia" aque- líos compuestos de la fórmula general I, en donde Q es fenilo, naftilo, quinolinilo, benzimidazolilo o indolilo, B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro - - o son alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxi, pi-. rrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o con el gru- ' po -N(CH3)2, -N(C2H5)2 o -CO(NH) (CH2)2N(C2H5)2, en donde pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en sí pue- de estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C3.-C3, cicloalquilo ' C3-C6, hidroxialquilo C1-C3 o con el grupo -N(C2H5)2, - o . es el grupo COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2,
-NH(CO)-C(CH3)3, -NH(CO)-(CH2)-OCH3, -NH (CO) - (CH2) 2~ OCH3, ' -NH(CO)-(CH2)-0(CH2)2-OCH3, -NH (CO) - (CH2) 2- N(C2H5)2,
-NH(CO)-NH(CH2)2-N(CH3)2, -NH (CO) -NH (CH2) 2-OH, -NH(CO)- NH'(CH2)2-0(CH2)2-OH,
-NH (CS) NH (CH2) 2-OH, -NH (CS) NH (CH2) 2-0 (CH2) 2-OH, -NHS02-alquilo C?-C6, -NHS02-CH3,
o -S02-NH-(CO)-CH3, X es oxígeno, -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con flúor, cloro, bromo o yodo, R< és alquilo C1-C3, alcoxi C?-C3, -alquenilo C?-C3, alquinilo C?-C3, cicloalquilo C3-C6, isoxazolilo, -piperidinilo,' fenilo, pirazolilo, pirrolilo, (tetralin) ilo o tiazolilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, _ -ciano., alquilo C?~C6, hidroxialquilo Ci-Ce, metoxi o con el grupo -S-CH3, -COOCH3, COOC2H5, -NH(CH3), - N(CH3)2, -NHC(CH3)3. -NH(C0)-CH3, -NH (CO) -fenilo, - NH(C0)-0-(CH2) -fenilo, -N (CH3) - (CS) -NH (CH3) , -N(CH3)- (CS)-N(CH3)2 o con los siguientes -sistemas cíclicos cicloalquilo C3- C6, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, bifenilo,- furanilo, tienilo, Pirrolilo, piridilo, en donde estos sistemas cíclicos pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos en sí, igual o diferente, con "" alquilo C1-C3, ciano, flúor, -cloro, bromo, yodo, metoxi o -CO-NH2, o ' ' es. el grupo -N(CH3)2, -N (CH3) (CS) NHCH3, -NH (CS) N (CH3) 2, -NH(CO) -fenilo, -NH- (CH2) -CF3, -NH- (CH2) 2-CF3, -NH- (CH2)2-OH, -NH(CO) -piridinilo,
R2 y R5 forman j untos uno .de los siguientes anillos
R5 - es alquilo C1-C3, alquenilo C1-C3, alquinilo C?-C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, - 5 con halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-Ce, o con el grupo -N(CH3)2, así como sus estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales. 10 Otro objeto de la presente invención .son los compuestos de la fórmula , general IA en donde Q es arilo "o heteroarilo,' A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, haló- geno, hidroxi, amino o nitro ° ' ' , son alquilo C1-C3 o alcoxi Cy-Ce opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo - NR3R4 o -CO (NR3)-M, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en .el anillo y/u opcional- mente pueden estar contenidos uno. o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferen- . . te, con alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4, o son -NR3(CO)-L, -NR3 (CO) -NR3-L, -COR6,- -CO(NR3)-M, - ' NR3(CS)NR3R4, -NR3S02~M, -S02-NR3R4 o -S02(NR3)-M, L es alquilo Ci-Ce o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxialcoxi Ci-Cß, alcoxialcoxi Ci-Ce, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4, en. donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de- nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcional- me?te pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en -sí puede estar ppcíonalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?~C6 o con el grupo -NR3R4, M es alquilo C?~C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo -NR3R4 o heterocicloalquilo C3-C6, R1 es alquilo C?-C4, cicloalquilo C3, alilo o propargilo Opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2a es alilo o propargils, R3-y R4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, -CO-alquilo C?~C6 o arilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi C?-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente .
interrumpido ' por uno o varios átomos de nitrógeno, - oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente in- : terrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y-/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, , con ciano, halógeno, .alquilo Ci-Cß, hidroxialquilo Ci-Cd, alcoxi C?-C6, cicloalquilo' C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, o R3 y R4 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con - oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcional ente mono o polisustituido, igual o diferente, con. alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, h'idroxial- quilo C?-C6,, 'alcoxialquilo Ci-Ce, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, y R6 - es hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6 o el grupo - NR3R4, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisó- meros, enantiómeros y sales. Estos compuestos presentan un éster alílico o un éster propargílico contrariamente a ' los compuestos de la fórmula general I. También estos compuestos inhiben las quinasas de la familia Polo y son más' apropiadas especialmente por la presen-, cia del éster alílico para separar en el ácido libre y así para -preparar compuestos de la fórmula general I. Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general IA, en donde ' • Q es fenilo, quinolinilo, indolilo o naftilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o halógeno o son alquilo C1-C3 o alcoxi C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi o con el grupo -N (alquilo C?-C6)2 o -CO(NH)- M,o son -NH(C0)-L, -NH ('CO) -NH-L, -COR6, -C0-(NH)-M, - C0(NCH3)-M, -S02(NH)-M o -S02 (NCH3) -M, ' L es alquilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con pirrolidinilo, M es alquilo C?~C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo -N (alquilo C?-C6)2 o pirrolidinilo, R1 es alquilo C1-C3, R2a es alilo o propargilo y R6 es hidroxi, alquilo Ci-Ce o alcoxi C?-C6, así como sus -solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales. En especial se prefieren compuestos de los Ejemplos de " preparación 77, 104, 105, 106, 107, 117, 119, 121, 123 - 131, 133, 135, 137, 140. Otro objeto dé la invención son los Ejemplos de preparación 1 a 75, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereóisómeros, enantiómeros y sales. Estos compuestos se distinguen de aquéllos de la fórmula, general I por la presencia de un radical éster en lugar de un enlace de amida. Estos compuestos son apropiados para inhibir las- quinasas de la familia Polo. Estos compuestos también son adecuados co o productos in- c termediarios para preparar los compuestos de la fórmula general I. . Representan características esenciales de los compuestos según- la invención en especial R1 como alquilo C?-C4 opcionalmente sustituido con halógeno o cicloalquilo C3, así como la
Otros objetos de la invención están representados en especial "por aquellos usos de los compuestos de las . fórmulas generales IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA, IVB, así como los compuestos de la fórmula general V, como productos intermediarios para preparar los compuestos de la fórmula general I.
Usos de los compuestos de las fórmulas generales IIA o IIB
en las cuales D es el grupo -N02, -NH2 o -NH (CO) OC (CH3) 3 y E es alcoxi Ci-Cß o halógeno y R3 y R4 poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención. " ' • - Usos de los compuestos de las fórmulas generales IIIA o
en las. cuales D es el grupo -N02, -NH2 o -NH (CO) OC (CH3) 3 y G es el grupo -NR3R4 y R3, R4 y n poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención. Usos de los compuestos de las fórmulas generales IVA o IVB
en las cuales D es el grupo -N02, -NH2 o -NH (CO) OC (CH3) 3 y K es alquilo Ci-Cß o alquenilo Ci-Cß opcionalmente sustituido con el grupo -NR3R4 y L es alquilo C?-C6 o alquenilo C?-C6 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci-Cß, alcoxi Ci-Ce-alcoxi Ci-Ce o el grupo -NR3R4 y R3 y R4 poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención. Compuestos de la fórmula general V
V en donde Q, A, B y R1 poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención con la condición de que el ácido ciano- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acético no entre dentro de la fórmula general V. Para usar los compuestos de la fórmula general I según la invención como medicamentos se llevan a la forma de un preparado farmacéutico que, ade- más del principio activo para la aplicación enteral o parenteral, contienen materiales de soporte inertes farmacéuticos, orgánicos o inorgánicos apropiados tales como, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etc. Los preparados farmacéuticos pueden existir en forma sólida, p.ej. como comprimidos, grageas, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, p.ej. como soluciones, suspensiones o emulsio- -nes. Eventualmente contienen, más allá de ello, excipientes ta-les como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes; sales para modificar la presión osmótica o buffers. Estos preparados farmacéuticos también son objeto de la presente invención. Para la aplicación parenteral son apropiadas especialmente soluciones inyectables o suspensiones, en particular soluciones acuosas de compuestos activos en aceite de ricino polihidroxie-toxilado. Como sistemas de soporte también se pueden utilizar coadyuvantes tensioactivos tales como sales de ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, pero también mezclas de ellos, así como liposomas o sus componentes. Para la aplicación oral son apropiados en especial comprimidos, grageas o cápsulas con talco y/o soportes o aglutinantes de hidrocarburos, tales como por ejemplo lactosa, almidón de maíz o de papa. La aplicación también puede realizarse en forma líquida, tal como por ejemplo en forma de jugo, al que se agre- ga eventualmente un edulcorante. Las aplicaciones entéricas, parenterales y - orales también son objeto de la presente invención. La dosificación de los principios activos puede variar de acuerdo con la vía de administración, la edad y el peso del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad que debe tratarse y factores similares. La dosis diaria es de 0,5-1000 mg, preferentemente de 50-200 mg, en donde la dosis puede administrarse como dosis única a aplicarse una vez o subdividida en 2 o más dosis diarias. Asimismo es objeto de la presente invención el uso de los compuestos de la fórmula general I, para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, alopecia inducida por quimiotera-péuticos y mucositis, enfermedades infecciosas, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas e infecciones virales, en donde por cáncer se entienden tumores sólidos y leucemia, por enfermedades autoinmunes se entienden psoriasis, alopecia y esclerosis múltiple, por enfermedades cardiovasculares se entienden estenosis, arterioesclerosis y restenosis, por enfermedades infecciosas se entienden enfermedades causadas por parásitos unicelulares, por enfermedades nefrológicas se entiende glomerulonefritis, por enfermedades neurodegenerativas crónicas se entienden enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, demencia por SIDA y mal de Alzheimer, por enfermedades neurodegenerativas agudas se entienden isquemias cerebrales y neurotraumatismos, y por infecciones virales se entienden infecciones por citomega-lus, herpes, hepatitis B o C, y enfermedades por VIH. Asimismo son objeto de la presente invención medicamentos para el tratamiento de las enfermedades antes detalladas, que contienen al menos un compuesto según la fórmula general I, así como medicamentos con sustancias de formulación y de soporte apropiadas . Los compuestos de la fórmula general I según la invención son, entre otros, excelentes inhibidores de las quinasas tipo Polo, tales como Plkl, Plk2, Plk3 y Plk4. Siempre que la preparación de los compuestos de partida no esté descrita, éstos son conocidos y pueden prepararse de modo análogo a los compuestos conocidos o a los procedimientos • aquí descritos. Asimismo es posible llevar a cabo todas las reacciones aquí descritas en reactores paralelos o por medio de técnicas de trabajo combinatorias .- Las mezclas isoméricas pueden separarse según métodos usuales como, por ejemplo, cristalización, cromatografía o for-mación de sales, en los isómeros tales como, por ejemplo, en los enantiómeros, los diastereoisómeros o los isómeros E/Z, siempre y cuando los isómeros no estén en equilibrio entre sí.
La preparación de las sales se realiza de manera usual, mezclando una solución del compuesto de la fórmula I con la cantidad equivalente o un exceso de una base o un ácido que eventualmente está en solución, y separando el- precipitado o elaborando la solución de manera convencional. Preparación de los compuestos según la invención Los siguientes ejemplos explican la preparación de los compuestos según la invención sin limitar el alcance de los compuestos reivindicados a estos ejemplos. Los compuestos de la fórmula general I o IA según la invención pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema general de procedimiento: Esquema de síntesis :
separación separación del éster del éster
reacción de acoplamiento del Par.a A ° B = grupo amino y am?pD
S X
B H 0 N -20 Rñ = etilo, propilo, alilo, bencilo R1, R2, A, B y Q tienen el significado indicado en la fórmula general I Esquema N° 1 para la sintesis de anilinas :
ión R3R4N^ 1 A en donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I. Esquema N° 2 para la sintesis de anilinas:
reducción
en donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I . Esquema N° 3 para la sintesis de anilinas :
o o en donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I . Esquema N° 4 para la sintesis de anilinas :
en donde A, - Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I . Esquema N° 5 para la síntesis de anilinas :
donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I. Esquema N° 6 para la síntesis de anilinas:
en donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Esquema N° 7 para la síntesis de anilinas :
-NHí acoplamiento
R? = alquilo Ca-C6 o - (CH2) n-alcoxi C__-C6 O - (CH2) n-alcoxialcoxi
en donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I . Esquema N° 8 para la síntesis de anilinas :
RL = alquilo Ca-C6 en donde A y Q tienen el significado indicado en la fórmula general I. Esquema N° 9 para la síntesis de anilinas : 0 O O HNR3R4' a lQX0- *" R3 4
en donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I. Esquema N° 10 para la síntesis de anilinas: reducción
en donde A, Q, R y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I . Esquema N° 11 para la síntesis de anilinas :
en donde A, Q, R3 y R4 tienen el significado indicado en la fórmula general I. Esquema N° 12 para la síntesis de anilinas :
R? = alquilo C_-C6 o - (CH2) n-alcoxi Ci-Ce o - ( CH2) n-alcoxialcoxi
en donde A y Q tienen el significado indicado en la fórmula general I .
Esquema N° 13 para la síntesis de anilinas
en donde A y Q tienen el significado indicado en la fórmula general I . Esquema N° 14 para la síntesis de. anilinas :
reducción
R? = alquilo Ci-Ce o - (CH2) n-alcoxi C?-C6 o - (CH2) n-alcoxialcoxi i-Cd en donde A, Q y R3 tienen el significado indicado en la fórmula general I.
Síntesis de los intermediarios • Preparación de los intermediarios (INT) que se pueden utilizar preferentemente para preparar los compuestos de tiazoli-dinona según la invención.
Ejemplo INT1 N- (3-amino-fenil) -2 ,2-dimetil-propionamida
Se disuelven 5,0 g de 1, 3-diaminobenceno en 50 ml de di-clorometano y se mezclan a 0o C con 24 ml de diisopropiletilamina y 10,4 ml de anhídrido de ácido piválico. Se agita durante 2 horas a 0o C y durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 5,7 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1,20 (s, 9H) ; 4,98 (s, 2H) ; 6,24 (d, 1H) ; 6,70 (d, 1H) ; 6,83-6,96 (m, 2H) ppm. Ejemplo INT2 1- (2-yodo-e il) -4-ni ro-benceno
Se disuelven 15 g de 4-nitrofeniletanol, 28,1 g de trife-nilfosfina y 9,2 g de imidazol en 500 ml de THF, se mezclan por porciones con 27,77 g de yodo y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución de cloruro de amonio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava de manera sucesiva con solución de tiosul-fato de sodio y agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 23,22 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMS0-d6) : d = 3,30 (t, 2H) ; 3,54 (t, 2H) ; 7,57 (d, 2H) ; 8,18 (d, 2H) .ppm. Ejemplo INT3 -etil] -pirrolidina
Se disuelven 8 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT2) , 26,4 g de carbonato de potasio y 3, 6.ral de pirrolidina en 20 ml de DMF y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente.". El solvente se condensa a alto vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 5,6 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1,68 (m, 4H) ; 2,48 ( , 4H) ; 2,67 (t, 2H); 2,89 (t, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 8,13 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT4 4- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -fenilamina
Se disuelven 5,67 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT3) en 500 ml de etanol y se mezclan con 1 g de paladio sobre carbón (al 10 %) . Se agita durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras filtrar sobre kiesel- guhr y condensar' el solvente en el evaporador rotativo se obtienen 4,8 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1,67 (m-, 4H) ; 2,31-2,60 (m, 8H) ; 4,81 (s, 2H); 6,48 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT5 l-metil-4- [2- (4-nitro-fenil) -etil] -piperazina
Se disuelven 5 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT2), 6,2 ml de trietilamina y 2 , 4 ml de N-metilpiperazina en 20 ml de tetrahidrófurano y se agita durante 3 horas a reflujo. Se añaden otros 0,6 ml de N-metilpiperazina y se agita durante otras 3 horas a reflujo. El solvente se condensa en el evapora-dor rotativo, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 1,6 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 2,13 (s, 3H) ; 2,20-2,48 (m, 8H) ; 2,54 (t, 2H) ; 2,87 (t, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 8,13 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT6 4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etil] -fenilamina ^a NH2 Se disuelven 6,37 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT5) en 500 ml de etanol y se mezclan con 1,1 g de paladio sobre carbón (al 10 %) . Se agita durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador rotativo se obtienen 5,6 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 2,15 ( s , 3H) ; 2,20-2,59 ( , 12H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,48 (d, 2H) ; 6,83 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT7 {1- [2- (4-nitro-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-metanol
Se disuelven 8 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT2) , 26,4 g de carbonato de potasio y 5,0 g de 4-hidroximetilpiperidina en 20 ml de DMF y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se condensa a alto vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 5,56 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 0,99-1,16 (m, 2H) ; 1,21-1,41 (m, 1H) ; 1,61 (d, 2H) ; 1,90 (t, 2H) ; 2,54 (t, .2H) ; 2,81-2,98 (m, 4H); 3,23 (d, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 7,50 (d, 2H) ; 8,13 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT8 .{1- [2- (4-amino-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-metanol
Se disuelven 6,56 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT7) en 500 ml de etanol y se mezclan con 1,1 g de paladio so-bre carbón (al 10 %) . Se agita durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador rotativo se obtienen 4,67 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 0,99-1,20 ( , 2H) ; 1,20-1,41 (m, 1H) ; 1,61 (d, 2H) ; 1,87 (t, 2H) ; 2,36 (t, 2H) ; 2,50-2,60 ( , 2H) ; 2,88 (d, 2H) ; 3,23 (t, 2H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,47 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT9 Éster ter-butílico del ácido (4-etensulfonilamino-fenil) -carbámico H o o
Se disuelven 2,0 g de éster (ter) butílico del ácido (4-aminofenil) -carbámico en 60 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 6,74 ml de trietilamina y con 1,0 ml de cloruro de ácido 2-cloroetansulfónico y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se lava de manera sucesiva con ácido clorhídrico 4 normal, con solución semisatu- rada de hidrógeno-carbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de recristalizar en etanol / diclorometano (1:3) se obtienen 1,45 g del compuesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMS0-d6) : d= 1,47 (s, 9H) ; 5,97 (d, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,70 (dd, 1H) ; 7,03 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 9,28 (s, 1H) ; 9,70 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT10 Éster ter-butílico del ácido [4- (2-morfolin-4-il-etansulfonilamino) -fenil] -carbámico
Se disuelven 107 mg del compuesto descrito en el Ejemplo INT9) en 5 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 0,25 ml de trietilamina y 71 µl de morfolina y se agita durante 24 horas a reflujo. La mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica- se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 62 mg del compuesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMSO-d6, colocado sobre K2C03) : d= 1,47 (s, 9H) ; 2,30 (m, 4H) ; 2,63 (t, 2H) ; 3,14 (t, 2H) ; 3,50 ( , 4H) ; 7,08 (d, 2H); 7,37 (d, 2H) ; 9,25 (s, 1H) ; 9,52 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT11 Éster ter-butílico del ácido [4—(2-metoxiacetilamino) -fenil]- carbámico
Se disuelven 200 mg de éster. (ter) butílico del ácido (4-aminofenil) -carbámico en" 5 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 0,63 ml de trietilamina y 0,16 ml de cloruro de metoxiace-tilo y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 211 mg del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6, colocado sobre K2C03) : d = 1,48 (s, 9H) ; 3,38 (s, 3H) ; 3,97 (s, 2H) ; 7,37 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 9,25 (s, 1H) ; 9,61 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT12) N- (4-nitrofenil) -acrilamida
A una solución de 20 g de 4-nitroanilina en 200 ml de THF se vierten primero 61 ml de trietilamina y después 14,6 ml de cloruro de ácido acrílico. La mezcla se agita durante 4 h a temperatura ambiente, se mezcla con solución de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. El producto bruto obteni- do después de evaporar el solvente se recristaliza (diclorometano) . Se obtienen 18,5 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (CDCI3) : d = 5,87 (1H) ; 6,34 (1H) ; 6,47 (1H) ; 7,92 (2H) ; 8,23 (2H) ppm. Ejemplo INT13) 3- (4-metil-piperázin-l-il) -N- (4-nitro-fenil) -propionamida
A una solución de 8,6 g de N- (4-nitrofenil) -acrilamida en 225 ml de THF se añaden primero 31,2 ml de trietilamina y luego 11,7 ml de 1-metilpiperazina. La mezcla se agita a reflujo durante 15 h y se concentra en el -evaporador rotativo hasta sequedad. Tras adicionar diclorometano se extrae con solución de hidrógeno-carbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente. El producto bruto obtenido se recristaliza (acetato de etilo) . Se obtienen 8,0 g del compuesto que figura en el título. Masa molar = 292,341; MS (ESI): [M+l]+ = 293. Ejemplo INT14) N- (4-amino-fenil) -3- (4-metil-piperazin-l-il) -propionamida
Una mezcla de 8,6 g de N- (4-nitrofenil) -acrilamida y 0,8 g de paladio sobre carbón (10%) en 150 ml de etanol se agitan en una atmósfera de hidrógeno durante 5 h a temperatura ambiente. Luego se filtra la mezcla sobre Celite. y se evapora el solvente. Se obtienen 7,0 g del compuesto que figura en el título. ^-RMN (CDC13) : d = 2,14 (3H) ; 2,19-2,52 (10 H) 2,58 (2H) ; 4,92 (2H); 6,71 (2H) ; 7,05 (2H) ; 7,83 (1H) ; ppm. Ejemplo INT15 N- (3-nitro-fenil) -acrilamida
De modo análogo al Ejemplo INT12) se obtienen a partir de 20 g de 3-nitroanilina, 61 ml de trietilamina y 14,6 ml de cloruro de ácido acrílico, después de purificar por recristalización en diclorometano, 18,5 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 5,84 (dd, 1H) ; 6,32 (dd, 1H) ; .6,45 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H) ; 7,89-8,02 (m, 2H) ; 8,70 (s, 1H) ; 9,6-11,0 (b, 1H) ppm. Ejemplo INT16 N- (3-nitro-fenil) -3-pirrolidin-l-il-propionamida
De modo análogo al Ejemplo INT13) se obtienen a partir de 5,0 g del compuesto preparado en el Ejemplo INT15) , 18,2 ml de trietilamina y 2,56 ml de pirrolidina, después de purificar por cromatografía en gel de sílice, 5,52 g del compuesto que figura en el título.
1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1,60-1,76 (m, 4H) ; 2,38-2,58 (m,
6H); 2,72 (t, 2H) ; 7,60 (t, 1H) ; 7,85-7,93 (m, 2H) ; 8,64 (s,
1H) ; 10,56 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT17 N- (3-amino-fenil) -3-pirrolidin-l-il-propionamida
Se disuelven 5,5 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT16) en 200 ml de etanol y se mezclan con 450 mg de paladio sobre carbón (al 10 %) . Se agita durante 4 horas bajo una at-mósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador rotativo se obtienen 4,8 g del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1,61-1,75 ( , 4H) ; 2,34-2,53 (m, 6H) ; 2,68 (t, 2H) ; 5,02 (s, 2H) ; 6,21 (d, 1H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,82-6,94 (m, 2H) ; 9,78 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT18 3-nitro-N- (3-pirrolidin-l-il-propil) -benzamida
Se disuelven 500 mg de ácido 4-nitrobenzoico en 20 ml de dimetilformamida, se mezclan con 370 µl de trietilamina, 342 mg de N- (3-aminopropil) -pirrolidina y 866 mg de TBTU y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 502 mg del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO): d= 1.84 (m, 6H) , 2.63 (m, 4H) , 2.78 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 8.32 (dd, 1H) , 8.53 ( , 1H) , 9.41 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT19 3-amino-N- (3-pirrolidin-l-il-propil) -benzamida
Se disuelve 1 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT18) en 50 ml de THF y se mezcla con 1 g de níquel Raney. Se agita durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador . rotativo se obtienen 810 mg del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO d6) : d = 1.79 (m, ' 6H) , 2.57 (m, 4H) , 2.69 ( , 2H), 3.55 ( , 2H) , 3.73 (s, 2H) , 6.76 (dd, 1H),"7.02 (m, 1H) , 7.17 ( , 2H), 8.52 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT20 (4-nitro-fenil) -amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico
Se disuelve 1 g de para-nitrofenilisocianato en 10 ml de acetonitrilo y se mezcla lentamente a temperatura ambiente con pirrolidina (1,51 ml) . Se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, el solvente se destila en el evaporador rotativo y el residuo se recristaliza en etanol. Se obtienen 1,1 g de producto. - ÍH-RMN (DMSO d6): d = 1.82 ( , 4H) , 3.48 (m, 4H) , 7.79 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) , 8.80 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT21 (4-amino-^fenil) -anuida del ácido pirrolidin-1-carboxílico
Se disuelve 1 g del compuesto descrito en el Ejemplo
INT20) en 50 ml de THF y se mezcla con 1 g de níquel Raney. Se agita durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a tempe-ratura ambiente. Tras filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador rotativo se obtienen 790 mg del com-puesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMSO d6) : d = 1.80 (m, 4H) , 3.28 (m, 4H) , 4.68 (s, 2H) , 6.42 (d, 2H), 7.05 (d, 2H) , 7.61 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT22 N-(3-amino-5-cloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (2056-1)
Se disuelven 5,0 g de 5-cloro-l, 3-diaminobenceno . en 50 ml de diclorometano y 5 ml de dimetilformamida y se mezclan a 0o C con 18,5 ml de diisopropiletilamina y 8,5 ml de anhídrido de ácido piválico. Se agita durante una hora a 0o C y durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:3). La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 2,5 g del compuesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMSO-d6) : (DMSO-d6) : d = 5,37 (s, b, 2H) ; 6,28 (s, b, 1H) ; 6,88 (s, b, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 9,00 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT23 Etil- (5-nitro-piridin-2-il) -amina
Se disuelven 395 mg de 2-cloro-5-nitro-piridina y 2,5 ml de una solución 1 M de etilamina en tetrahidrofurano disueltos en 10 ml de DMSO y se agita durante 4 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se combina con acetato de etilo y se lava tres veces con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de pu-rificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 430 mg del compuesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMSO-d6) : d = 1,17 (t, 3-H) ;- 3,40 (m, 2H) ; 6,53 (d, IH) ; 8,00-8,23 (m, 2H) ; 8,91 (d, 1H) ppm.
Ejemplo INT24 N*2*-Etil-piridin-2 , 5-diamina
Se disuelven 420 mg del compuesto descrito en el Ejemplo INT23) en 20 ml de etanol y se mezclan con 120 mg de paladio sobre carbón (al 10 %)-. Se agita durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador rotativo se obtienen 340 mg del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1,09 (t,t 3H) ; 3,11 (m, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 5,43 (t, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,81 (dd, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ppm. Ejemplo INT25 N- (5—ni ro-piridin-2-il) -acetamida
0 N A-N«D 0 Se disuelven 1,12 g de 2-amino-5-nitro-piridina, 5,1 ml de trietilamina y una punta de espátula de DMAP en 20 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 0,86 ml de cloruro de acetilo y se agita durante 24 horas a reflujo. La mezcla de reacción se combina con acetato de etilo y se lava tres veces con solución semisaturada de hidrógeno-carbcnato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Tras purificar por cromatografía en gel de sílice y cristalizar en etanol se obtienen 340 mg del compuesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMS0-d6) : d = 2,17 (s, 3H) ; 8,28 (d, 1H) ; 8,59 (dd, 1H); 9,16 (d, 1H) ;. 11,25 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT26 N*2*-Etil-piridin-2 , 5-diamina
Se disuelven 340 mg del compuesto descrito en el Ejemplo INT25) en 50 ml de etanol y 10 ml de diclorometano y se mezclan con- 120 mg de paladio sobre carbón (al 10 %) . Se agita durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras • filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador rotativo, se obtienen 275 mg del compuesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMS0-d6) : d = 2,00 (s, 3H) ; 5,14 (s, 2H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 7,73 (d, 1H) ; 9,99 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT27 Bis- (5-nitro-piridin-2-il) - (2-pirrolidin-l-il-etil) -amina
Se disuelven 395 mg de 2-cloro-5-nitro-piridina y 2,70 mg de 2-pirrolidin-l-il-etilamina en 5 ml de DMSO y se agitan durante 6 horas a 100° C. La mezcla de reacción se mezcla con diclorometano y se lava tres veces con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 51 mg del compuesto que figura en el título. ÍH-RMN (DMSO-d6) : d = 1,59 ( , 4H) ; 2,43 (m, 4H) ; 2,75 (t, 2H) ; 4,42 (t, 2H) ; 7,56 (d, 2H) ; 8,48 (dd, 2H) ; 9,19 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT28 -Bis- (5-amino-piridin-2-il) - (2-pirrolidin-l-il-etil) -amina
Se disuelven 50 mg del compuesto descrito en el Ejemplo INT27) en 10 ml de etanol y se mezclan con 20 mg de paladio sobre carbón (al 10 %) . Se agita durante 4 horas bajo una atmósfera" de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras filtrar sobre kieselguhr y condensar el solvente en el evaporador rotativo -se obtienen 41 mg del compuesto que figura en el título. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1,97 (m, 4H) ; 3,00-3,47 (m, b, 6H) ; 4,20 (t, 2H) ; 5,03 (s, 4H) ; 6,76 (d, 2H) ; 7,00 (dd, 2H) ; 7,77 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT29 rac-1 ,1 ,1-trifluoro-2- [ ' -ni rofenil] -propan-2-ol
Se disuelven 0,7 g de 4-nitroacetofenona en 9 ml de THF y se mezclan con 3,2 ml de (trifluorometil) -trimetilsilano y 9 mg de fluoruro trihidrato de tetra-n-butilamonio. La solución se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Para la elabora-ción se mezcla con 16 ml de ácido clorhídrico diluido (9+1) . Tras añadir 200 ml de agua, se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución concentrada de bicarbonato de sodio y agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El aceite obtenido se recoge en 40 ml de acetona, se mez-cía con 6,1 ml de ácido clorhídrico y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se mezcla con solución de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El producto obtenido después de secar sobre sulfato de magnesio y evaporar el solvente se purifica en gel de sílice. Se obtienen 0,82 g del com-puesto que figura en el título en forma de cristales casi incoloros. ÍH-RMN (DMSO-d6) : d = 1.74 (s, 3H) ; 6.99 ,(s, 1H) ; 7.88 (d, 2H) ; 8.26 (d, 2H) ppm. Ejemplo INT30 4' -ni ro-N-metiacetanilida HH Se disuelven 2,5 g de N- (4-nitro-fenil) -acetamida en 50 ml de acetona caliente y se mezcla con 3 g de hidróxido de potasio y 3 g de yoduro de metilo. Se calienta durante 10 min a reflu-jo. El residuo que quedó después de evaporar la acetona se re- coge en agua. Se extrae . con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtienen 2,4 g del compuesto que figura en el título en forma de cristales amarillos . ÍH-RMN (CDC13) : d = 2.02 (s, 3H) ; 3.34 (s, 3H) ; 7.39 (d, 2H) ; 8.28 (d, 2H) ppm. Intermediario INT31 N- (2-Dimetilamino-etil) -3-nitro-bencensulfonamida
Se añade gota a gota una solución de cloruro de 3-nitro-bencensulfonilo (1 equivalente) en acetonitrilo a 0o C a una solución de N*l*,N*l*-dimetil-etan-l, 2-diamina (2,2 equivalentes) en acetonitrilo y se agita durante toda la noche a te pe-ratura ambiente. Se finaliza la reacción adicionando hidróxido de sodio (1 N) y se extrae tres veces con 2-metoxi-2-metil-propano. Las fases orgánicas combinadas se liberan del solvente en el evaporador rotativo y se purifican por cromatografía en columna. Se obtiene el compuesto que figura en el título con un rendimiento del 43%. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz), (picos seleccionados) d = 2.11 (s, 6H) ; 2.39 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 7.75 (t, 1H) ; 8.21 (dd, 1H) ; 8.42 (dd, 1H) ; 8.72 ( , 1H) . Intermediario INT32 Dimetil- [2- (4-nitro-fenoxi) -etil] -amina Se calienta a reflujo una suspensión de 10 g de 4-nitrofenol, 11 g de (2-cloro-etil) -dimetil-amina y 27,1 g de carbonato de potasio en 200 ml de acetona durante 15 horas. La tanda se libera del solvente al vacío y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se extrae tres veces con 200 ml de hidróxido de sodio (1 N) por vez y se secan las fases orgánicas combinadas sobre carbonato de sodio, se destila el solvente en el evaporador rotativo y se obtiene el compuesto que figura en el tí-tulo con un rendimiento del 50 %. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz), (picos seleccionados) d = 2.35 (s, 6H); 2.78 (m, 2H) ; 4.16 (m, 2H) ; 6.97 (d, 2H) ; 8.19 (d, 2H) . Intermediario INT33 4- (2-Dimetilamino-etoxi) -fenila ina - ~ - Se disuelven 14,9 g del compuesto preparado en el Ejemplo INT LW32) en 300 ml de metanol y se mezclan con 2 g de paladio sobre carbón (al 10 %) y se agita bajo una atmósfera de hidró-geno a temperatura ambiente. Una vez terminada la captación de hidrógeno, se filtra del catalizador y el producto crudo se libera del solvente en el evaporador rotativo. Se obtiene el compuesto que figura en el título con un rendimiento cuantitativo. El producto crudo se usa en la siguiente etapa sin una poste- rior purificación. ÍH-RMN (CDC13, 300- -MHz), (picos seleccionados) d = 2.35 (s, 6H) ; 2.70 ( , 2H) ; 4.00 ( , 2H) ; 6.63 (d, 2H) ; 6.79 (d, 2H) . Los siguientes intermediarios se preparan de manera análo-
Los siguientes intermediarios se divulgaron ya en la solicitud de patente PCT/EP03/04450 y no se reivindican en la presente solicitud. Ejemplo INT122) Ester etílico del ácido ciano-etiltiocarbamoil-acético
A una mezcla de 5 g de éster etílico del ácido cianacético y 5 ml de trietilamina se añaden a 25°C 4,25 ml de isotiocianato de etilo. Luego se agita durante 6 horas a 50° C. A continuación se concentra la mezcla de reacción al vacío. El residuo se recoge en etanol y se vierte en 150 ml de ácido clorhídrico 1 N helado. Se agita durante 3 horas a 25° C y luego se filtra el residuo. La sustancia sólida obtenida se lava con agua. Se obtienen 7 g de producto. Masa molar = 200.261; MS (ESI): [M+l]+ = 201. Ejemplo INT123) Éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético
Se disuelven 7,82 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT122) en 100 ml de tetrahidrofurano. Se añade lentamente una solución de 3,9 ml de cloruro de bromoacetilo y se agita durante 8 horas a 25° C. Luego se vierte la mezcla de reacción en solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. Se agita durante 1 hora y luego se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo obtenido se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo/éster diisopropílico. Se obtienen 7,7 g de producto. 2H-RMN (CDC13) : d = 1,36 (6H);'"3,70 (2H) ; 4,32 (4H)" ppmT ' "" Ejemplo INT124) Éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (5- (E/Z) -etoximetilen-3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético Se hierve una mezcla de 1,54 g de la sustancia descrita en el Ejemplo INT123) , 2,5 ml de ortoformiato de trietilo y 3,5 ml de anhídrido de ácido acético durante 8 horas a reflujo. Luego se vierte la mezcla de reacción, en agua helada. Se agita durante 3 horas y luego se filtra el residuo. La sustancia sólida obtenida se lava luego con agua. Se obtienen 1,28 g producto. 2H-RMN (CDC13) : d =1,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (1H) ppm. Ejemplo INT125) Éster alílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo- iazolidin- 2-iliden) -acético A una suspensión de 12,8 g de hidruro de sodio (al 60%) en 200 ml de dimetilformamida se añade a 0o C una solución de 37,6 ml de éster alílico del ácido cianacético en 60 ml de dimetilformamida. Se agita durante 10 minutos a 0o C y luego se añade una solución de 28,0 ml de isotiocianato de etilo en 60 m? de dimetilformamida. A continuación se agita durante 2 horas a 25° -C. Luego se agrega a 0o C una solución de 32 ml de cloruro de bromoacetilo en 60 ml de dimetilformamida y se agita durante 15 horas a 25° C. Más tarde se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica por cromato- grafía en columna de gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de etilo. Se obtienen 33,9 g producto. ÍH-RMN (CDC13) : d = 1,23 (3H).; 4,11 (2H) ; 4,71 (2H) ; 5,25 (1H); 5,37 (1H); 5,90-6,04 (1H) ppm. Ejemplo INT126) Éster alílico del ácido (E o Z) -ciano- (5- (E/Z) -etoximetilen-3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético
De modo análogo al Ejemplo INT124) se obtienen, a partir de 12,8 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT125) , 20,9 ml de ortoformiato de trietilo y 29,4 ml de anhídrido de ácido acético, 14,8 g de producto. ÍH-RMN (CDCI3) : d = 1,32-1,45 (6H); 4,23 (2H) ; 4,38- (2H) ; 4,73 (2H); 5,29 (1H) ; 5,41 (1H) , 5,92-6.05 (1H) ; 7,72 (1H) ppm. Ejemplo INT127) Éster bencílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético
A una suspensión de 0,4 g de hidruro de sodio (al 60%) en 5 ml de dimetilformamida se añade a 0°C una solución de 1,75 g de éster bencílico del ácido cianacético en 10 ml de dimetilformamida. Se agita durante 10 minutos a 0°C y luego se añade una solución de 876 µl de isotiocianato de etilo en 5 ml de dimetilformamida. Después se agita durante 2 horas a 25°C.Se adiciona luego a 0°C una solución de 1 ml de cloruro de bromoacetilo en 5 ml de dimetilformamida y se agita durante 15 horas a 25°C.A continuación se vierte la mezcla de reacción en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de eti-lo. Se obtienen l,lg producto. ÍH-RMN (CDC13) : d = 1,35 (3H) ; 3,70 (2H) ; 4,30 (2H) ; 5,31 (2H), 7,30-7,48 (5H) ppm. Ejemplo INT128) Éster bencílico del ácido (E o Z) -ciano (5- (E/Z) -etoximetilen-3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético
yftro De modo análogo al Ejemplo INT124) se obtienen, a partir de 11 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT127) , 1,49 ml de ortoformiato de trietilo y 2,1 ml de anhídrido de ácido acé- tico, 1,26 g de producto. 1H-RMN' (CDCI3) : = 1,30-1,45 (6H) ; 4,25 (2H); 4,38 (2H) ; 5,29 (2H); 7,30-7,48 (5H), 7,72 (1H) ppm. Ejemplo INT129) Éster etílico del ácido [3-butil-4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z))-iliden] -ciano-acético
De modo análogo a los procedimientos descritos precedentemente se obtiene el producto. ÍH-RMN (DMSO-d6) : d =0,90 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,32 (m, 2H);' 1,59 (m, 2H) ; 3,97 (s, 2H) ; 4,15 (t, 2H) ; 4,22 (q, 2H) ppm. Ejemplo INT130) Éster etílico del ácido [3-butil-5-[l-etoxi-met- (E/Z) -iliden] -4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -ciano-acético
De modo análogo al Ejemplo INT124) se obtiene el producto a partir del Ejemplo INT129) . ÍH-RMN (DMSO-d6) : d = 0,90 (t, 3H) ; 1,20-1,40 (m, 8H) ; 1,61 (m, 2H) ; 4,15 (t, 2H) ; 4,23 (q, 2H) ; 4,39 (q, 2H) ppm. Ejemplo INT131 Ester etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - { [4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -fenilamino] -me ilen}-tiazolidin-2-iliden) -acético
Se disuelven 3,43 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT4) en 60 ml de etanol. Se añaden 4,11 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT124) y se agita a reflujo durante 15 horas. Tras' enfriar, se filtra la mezcla de reacción y la sustancia sólida se recristaliza en etanol. Se obtienen 4,95 g del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5-(E/Z)-isomérica dependiente del pH. 1H-RMN (DMSO-d6, colocado sobre K2CO3, isómero principal) : d = 1,16-1,33 ( , 6H) ; 1,59-1,75 (m, 4H) ; 2,38-2,50 (m, 4H) ; 2,59 (t, 2H) ; 2,69 (t, 2H) ; 4,13-4,31 (m, 4H) ; 7,10-7,29 (m, 4H) ; 8,19 (s, 1H) ; 10,53 (s, 1H) ppm. Ejemplo INT132 Éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo-5- (E/Z) -{ [3- (3-pirrolidin-l-il-propionilamino) -fenilamino] -metilen}-tiazolidin-2-iliden) —acético
Se disuelven 3,0 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT17) en 50 ml de etanol. Se añaden 3,82 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT124) y se agita a reflujo durante 4 horas. El solvente se condensa en el evaporador rotativo. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice, se obtienen- 5,3 g del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5- (E/Z.) -isomérica dependiente del pH. 1H-RMN (DMSO-d6, colocado sobre K2C03, isómero principal) : d = 1,18-1,34 (m, 6H) ; 1,62-1,78 (m, 4H) ; 2,48-2,62 (m, 6H) ; 2,78 (t, 2H) ; 4,16-4,32 (m, 4H) ; 6,99 (d, 1H) ; 7,18 (d, 1H) ; 7,29 (t, 1H); 7,75 (s, 1H) ; 8,10 (s, 1H)'; 10,19 (s, 1H) ; 10,60 (s, 1H) ppm. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a los procedimientos descritos precedentemente.
Los siguientes ejemplos describen la preparación de contpuestos según la invención, sin limitarse a estos ejemplos. Es- tos compuestos también pueden usarse como sustancias intermediarias para preparar las sustancias de la fórmula general (I) según la invención. En este caso se separan los esteres en los ácidos libres. Llama la atención que los compuestos que presen- 5 tan un éster alílico pueden separarse mejor en los ácidos libres que los esteres etílicos. Ejemplo 1 Éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -{ [4- (2- morfolin-4-il-etansulfonilamino) -fenilamino] -metilen}-4-oxo-10." tiazolidin-2-iliden) -acético
Se disuelven 58 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 15 INT10) en 2 ml de diclorometano, se mezclan con 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo. El residuo se disuelve en 3 ml de etanol. Se añaden 0,7 ml de trietilamina y 36 mg del compuesto descrito en el 0 Ejemplo INT124) y se agitan durante 3 horas a reflujo. El solvente se condensa en el evaporador rotativo. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice, se obtienen 55 mg del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5-(E/Z)- isomérica dependiente del pH„ 5 1H-RMN (DMSO-d6, colocado sobre K2C03, isómero principal) : d = 1,15-1,31 (m> 6H) ; 2,30 (m, 4H) ; 2,66 (t, 2H) ; 3,22 (t, 2H); 3,50 (m, 4H) ; 4,14-4,31 (m, 4H) ; 7,19 (d, 2H) ; 7,29 (d, 2H) ; 8,18 (s,. 1H) ; 9,50-10,75 (b, 2H) ppm. Ejemplo 2 Éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - ( {4- [ (pirrolidin-1-carbonil) -amino] -fenilamino}-metilen) - tiazolidin-2-iliden] -acético
Se disuelven 205 mg del compuesto descrito en el Ejemplo INT21) en 10 ml de etanol. Se añaden 100 mg del compuesto descrito en el Ejemplo INT124) y se agitan durante 15 horas a reflujo." Tras enfriar, se -filtra la mezcla de reacción y se re-cristaliza la sustancia sólida en etanol. Se obtienen 118 mg del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5- (E/Z) -isomérica dependiente del pH. ÍH-RMN (DMS0-d6, colocado sobre K2C03, isómero principal) : d = 1.21 (m, 6H), 1.81 (m, 4H) , 3.32 (m, 4H) , 4.-20 (m, 2H) , 7.18 (d, 2H), 7.50 (d, 2H) , 8.12 (s, lH) ppm. Ejemplo 3 Éster alílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z- ({4- [3- (4-metil-piperazin-1-il) -propionilamino] -fenilamino}-me ilen}-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético Se agita 1 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT126) y 0,93 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT14) en 20 ml de etanol durante 15 h a 100° C. La mezcla de reacción se con-centra en el evaporador rotativo hasta sequedad. El producto crudo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtienen 1,6 g del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5- (E/Z) -isomérica dependiente del pH. ÍH-RMN (DMSO-d6 isómero principal): d = 1,25 (3H) ; 2,12 (3H); 2,21-2,55 (10 H) 2,60 (2H) ; 4,23 (2H) ; 4,70 (2H) ; 5,25 (1H); 5,88 (1H) ; 5,90-6,06 (1H) ; 7,27 (2H) ; 7,55 (2H) ; 8,16 (1H); ppm. Ejemplo 4 Éster bencílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z- ({4-[3- (4-metil-piperazin-l-il) -propionilamino] -fenilamino}-me ilen}-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético
De modo análogo al Ejemplo 3) se obtienen 7,4, g del compuesto que figura en el título por reacción de 5 g del compues-to descrito en el Ejemplo INT128) y 4 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT14) en 100 ml de etanol.
ÍH-RMN (DMSO-d6, . isómero principal): d = 1,23 (3H) ; 2,16 (3H); 2,22-2,57 (10 H) 2,61 (2H) ; 4,23 (-2H) ; 5,28 (2H) ; 7,26 (2H); 7,31-7,48 (5H) ; 7,58 (2H) ; 8,16 (1H) ; ppm. Ejemplo 5 Ester alílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -{[4- (2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil) -fenilamino] -metilen}-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético
Se disponen 12,2 g del compuesto descrito en el Ejemplo 50), 5,5 ml de trietilamina y 12,8 g de TBTU en 150 ml de 'DMF y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 4,5 g de N- (2-aminoetil) -pirrolidina y se agita durante toda la .noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución de cloruro de sodio y se extrae con una mezcla de diclorometano/metanol. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice, se obtienen 13,2 g del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5- (E/Z) -isomérica dependiente del pH. ÍH-RMN (DMSO-d6, isómero principal): d = 1,23 (3H) ; 1,75-2,33 (4H); 2,90-3,13 (4H) ; 3,52 (2H) ; 4,23 (2H) ; 4,72 (2H) ; 5,26 (1H), 5,89 (1H) ; 5,91-6,07 (1H) ; 7,40 (2H) ; 7,90 (2H) ; 8,25 (1H); 8,69 (1H) ; ppm. Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos precedentemente,
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Ejemplo 141Éster etílico del ácido [5- [1- [acetil- (6-amino- piridin-3-il) -amino] -met- (E/Z) -iliden] -3-etil-4-oxo-tiazolidin- (2-(E o Z) ) -iliden] -ciano-acético
Se disuelven 420 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 82) y 0,13 ml de trietilamina en 5 ml diclorometano. Se añaden 0,02 ml de acetanhídrido y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con diclorometano y se lava tres veces con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Despµés de purificar por cromatografía en gel de sílice se -obtienen 340 mg del compuesto que figura en el título (DMSO-d6, colocado sobre K2CO3, isómero principal): d = 1,12-1,28 (t, 3H) ; 2,01 (s, 3H) ; 4,09-4,27 ( , 4H) ; 6,51-6,64 (m, 3H) ; 7,46 (dd, 1H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ppm. Los siguientes ejemplos describen la preparación de compuestos según la invención, sin limitarla a estos ejemplos. Estos compuestos pueden usarse también como sustancias intermediarias para preparar las sustancias de la fórmula general (I) según la invención. Ejemplo 142 Ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo-5- (E/Z) -{ [4- (2-pirrolidin-l-il-e il) -fenilamino] -metilen}-tiazolidin-2-iliden) -acético
Se disponen 2,05 g de (ter) -butilato de potasio en 50 ml de tetrahidrofurano a 0o C y se mezclan con 76,4 µL de agua. Se añade 1,0 g del compuesto descrito en el Ejemplo INT131) y se agita durante 30 minutos a 0o C y durante 20 horas a temperatu-ra ambiente. A 0o C se añaden 8,25 ml de ácido clorhídrico bi-molar en éter dietílico y se agita durante una, hora a temperatura ambiente. El solvente se condensa a alto vacío, y el residuo se sigue haciendo reaccionar sin posterior purificación. Masa molar = 412.514; MS (ESI): [M+l]+ = 413. -Ejemplo 143
Ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z- ( {4- [3- (4-metil-piperazin-l- il) -propionilamino] -fenilamino}-metilen}-4-oxo-tiazolidin-2- iliden) -acético
Se agitan 4,4 g del compuesto descrito en el Ejemplo 3), 0,91 g de Pd(PPh3) y 6, 9 ml de morfolina en 150 ml de tetrahidrofurano durante 15 min. Tras adicionar 45 ml de trietilamina se concentra la mezcla de reacción obtenida en el evaporador rotativo hasta sequedad. El producto crudo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía con una mezcla de diclorometano/metanol en gel de sílice. Se obtienen 3,5 g del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5- (E/Z) -isomérica dependiente del pH. ÍH-RMN (DMSO-d6, isómero principal): d = 1,20 (3H) ; 2,19 (3H); 2,23-2,55 (10 .H) 2,61 (2H) ; 4,20 (2H) ; 7,18 (2H) ; 7,52 (2H) ; 7,87 (1H) ; ppm. Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos precedentemente.
Los siguientes ejemplos describen la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) según la invención, sin limitarla a estos ejemplos. Ejemplo 166 2-(E o Z)-ciano-N-etil-2-(3-etil-4-oxo-5-.(E/Z)-{ [4-(2-pirrolidin-1-il-etil) -fenilamino] -metilen}-tiazolidin-2-iliden) -acetamida
Se disuelven 275 mg del producto bruto descrito en el Ejemplo 142) (aproximadamente 0,2 mmol) en 10 ml de dimetilformamida, se mezclan con 139 µl de trietilamina, 150 µl de una solución 2 M de etiiamina en tetrahidrofurano y 96 mg de TBTU y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por -cromatografía en gel de sílice se obtienen 51 mg del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5-(E/.Z)-isomérica dependiente del pH. ÍH-RMN (DMSO-d6, colocado sobre K2C03, isómero principal) : d = 1,07 (t, 3H); 1,23 (t, 3H) ; 1,65 (m, 4H) ; 2,45 (m, 4H) ; 2,54-2,62 (m, 2H) ; 2,62-2,75 (m, 2H) ; 3,20 (pentuplete, 2H) ; 4,21 (q, 2H); 7,20 (s, 4H) ; 7,67 (t, 1H) ; 8,04 (s, 1H) ; 10,23 (s, 1H) ppm. Ejemplo 167 2- (E o Z) -{5- (E/Z) -[ (3-amino-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-ilide }-2-ciano-N-etil-acetamida
Se disuelven 100 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 215) en 20 ml de etanol, se mezclan con 291 mg de cloruro de estaño II dihidrato y se agita durante 4 horas a reflujo. Se añaden otros 145 mg de cloruro de estaño II dihidrato y se agita durante otras 2 horas a reflujo. La mezcla de reacción se mezcla con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se extrae con una mezcla de cloroformo, diclorometano y metanol (5:5:1). La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y, después de purificar por cromatografía en gel de sílice en fases amino, se obtienen 50 mg del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5- (E/Z) -isomérica dependiente del pH. ÍH-RMN (DMSO-d6, colocado sobre K2C03, isómero principal) : d= 1,07 (t, 3H); 1,26 (t, 3H) ; 3,21 (q, 2H) ; 4,22 (q, 2H) ; 5,23 (s, 2H) ; 6,29 (d, 1H) ; 6,39 (d, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,97 (t, 1H); 7,68 (t, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 10,18 (d, 1H) ppm. Ejemplo 168 2-(E o Z)-ciano-N-etil-2-[3-etil-5-(E/Z)-({3-[2-(2-metoxi-etoxi)-acetilamino] -fenilamino}-metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acetamida
Se disponen 16,5 µL de ácido 2- (2-metoxietoxi) -acético en 1 ml de tetrahidrofurano a 0o C y se mezclan con 37 µL de trietilamina y 18,5 µL de cloroformato de isobutilo. Se agita du-rante 30 minutos a 0o C, se añaden 50 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 167), disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La solución orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y después de purificar por cromatografía en gel de sílice se obtienen 35 mg del compuesto que figura en el título en forma de mezcla 5-(E/Z)-isomérica dependiente del pH. 1H-RMN (DMS0-d6, colocado sobre K2C03, isómero principal) : d = 1,08 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) / 3,12-3,25 (m, 2H) ; 3,30 (s, 3H); 3,54 (t, 2H) ; 3,68 (t, 2H) ; 4,09 (s, 2H) ; 4,22 (q, 2H) ; 6,97 (s, 1H) ; 7,20-7,30 (m, 2H) ; 7,55-7,77 (m, 2H) ; 8,04 (s, 1H) ; 9,68 (s, 1H) ; 10,39 (s, 1H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos precedentemente.
De modo análogo a la síntesis del Ejemplo 166 también pueden prepararse los siguientes compuestos:
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Ejemplo 1 Los siguientes ejemplos describen la acción biológica de los compuestos según la invención:
Ensayo enzimático de PLK Se purificó Pl -1 recombinante humano (6xHis) a partir de células de insectos infectadas con baculovirus (Hi5) . Se incuban 10 ng de enzima PLK (purificada, preparada de modo recombinante) durante 90 min a temperatura ambiente con caseína biotinilada y 33P-?-ATP como sustrato en un volumen de 15 µl en placas de microtitulación de 384 cavidades Greiner de pequeño volumen (concentraciones finales en el buffer: 660 ng/ml PLK; caseína 0,7 µM, ATP 0,5 µM incl. 400 nCi/ml de 33P-?-ATP; MgC12 10 mM, MnC12 1 mM; 0,01% NP40; DTT 1 mM, inhibido-res de la proteasa; Na2V03 0,1 mM en HEPES 50 mM pH 7,5). Para finalizar la reacción se añaden 5 µl de solución de detención (ATP 500 µM; EDTA 500 mM; 1% Tritón X100; 100 mg/ml de estreptavidina recubierta con perlas de SPA en PBS) . Tras cubrir la placa de microtitulación con una lámina, se sedimentan las per- las por centrifugación (10 min, 1500 rpm) . La incorporación de 33P-?-ATP en caseína se determina como medida de la actividad enzimática por conteo ß . " La medida de la actividad de inhibición se referencia contra un control de solvente (= actividad enzim++ática no inhibida = 0% de inhibición) y el valor medio de varias tandas que contenían 300 µM de wortmanina (= actividad enzimática totalmente inhibida = 100% de inhibición) . Las sustancias de ensayo se usan en diferentes concentraciones (0 µM, así como en el rango de 0,01 - 30 µM) . La concen-tración final del solvente dimetilsulfóxido es en todas las tandas de 1,5%. Ensayo proliferativo Se colocaron células de tumor de mama MaTu humanas cultivadas en una densidad de 5000 células/punto de medición en una placa de microtitulación de 96 cavidades en 200 µl del correspondiente medio de crecimiento. A las 24 horas se colorearon las células de una placa (placa de punto cero) con cristal violeta (véase más abajo), mientras que el medio de las otras placas se reemplazó por un medio de cultivo nuevo (200 µl) , al que se le agregaron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 µM, así como en el rango de 0,01 - 30 µM; la concentración final del solvente dimetilsulfóxido era del 0,5 %) . Las células se incubaron durante 4 días- -en presencia de las sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó por colo-ración de las células con cristal violeta: las células se fijaron con la adición de 20 µl/punto de medición de una solución de glutaraldehído al 11 % durante 15 min a temperatura ambiente. Después de lavar tres veces las células fijadas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se colorearon agregando 100 µl/punto de medición de una solución al 0,1 % de cristal violeta (pH regulado con la adición de ácido acético a pH 3) . Después de lavar tres veces las células coloreadas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El colorante se disolvió agregando 100 µl/punto de medición de una solución al 10 % de ácido acético. La extinción se determinó fotométricamente a una longitud de onda de 595 nm. La modificación porcentual del crecimiento celular se calculó por normalización de los valores de medición a los valores de extinción de la placa de punto cero (= 0 %) y la extinción de las células no tratadas (0 µM) (= 100 %) . Los resultados del ensayo enzimático de PLK están enumerados en la siguiente tabla 1: Tabla 1:
Los resultados de otros ensayos 'enzimáticos de PLK y de ensayos proliferativos se enumeran en las siguientes Tablas 2 y 3: Tabla 2: Amidas
Las Tablas 1 a 3 muestran que los compuestos según la invención inhiben la PLK en el rango nanomolar. Descripción de la figura La Fig. 1 muestra la función de Plk -1. Allí significan: 1. Ingreso en la mitosis: Plk-1 activa CDC25 C. Esto conduce a la- activación del complejo de CDK/ciclina B y lleva a la célula de G2 al estado M.
2. Comienzo de la mitosis: Plkl desempeña un papel importante durante la citocinesis, especialmente en la conformación del aparato del huso bipolar y la separación cromosómica durante la fase de mitosis tardía. También se necesita la Plk-1 durante la maduración de los centrosomas y se une a los llamados ^motores de la quinesina' . 3. Finalización de la mitosis: Plk-1 activa el complejo APC/C (anaphase promoting complex/cyclosome; Kotani et al. 1998;).
APC/C cataliza como enzima E3 la poliubiquitinilación de sus-tratos específicos tales como, por ejemplo, ciclina B. Una ubi-quitinilación de proteínas de este tipo lleva finalmente a su degradación en los proteasomas. Esto conduce, a su vez, a una reducción de reguladores del ciclo celular por debajo de un valor crítico y a la salida de la fase mitótica en el llamado es-tado Gl de la célula (paso M- G1) .
Claims (20)
- REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula general I (I ) , donde Q es arilo o heteroarilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro o son alquilo C1-C3 o alcoxi C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diférente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4 o -C0(NR3)-M, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4, o son -NR3(CO)-L, -NR3 (CO) -NR3-L, -COR5, -C0(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4 o - S02 (NR3) -M, es alquilo C_-C6 o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxialcoxi C?-C6, alcoxialcoxi C?-C6, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C_-C6 o con el grupo -NR3R4, M es alquilo QL-CS opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo - NR3R4 o heterocicloalquilo C3-CS/ X es -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C?-C4, cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo C?-C6, alcoxi C!-C6, alquenilo C?-C6, alquinilo C?-C6, cicloalquilo C3- C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cg, hidroxialquilo. C_-C6, cicloalquilo C3-C3, heterocicloalquilo C3-C6, alquinilo Ci-Cg , arilo, ariloxi, heteroarilo o con el grupo -S-alquilo C_-C6, -CORe, -NR3R4, -NR3(CO)- L o -NR3COOR7, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde arilo, heteroarilo, anillo cicloalquilo C3-C6 y/o anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, hidroxialquilo C_-C6, alcoxi C_-C6, cicloalquilo C3-Ce, heterocicloalquilo C3-C6, arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, o es el grupo -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3 (CS) NR3R4, o R2 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C3, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Ca-C6, alcoxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4 o -COR6 y/o con arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, alcoxi C?-C6 o con el grupo -COR6, R3 y R4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, -CO-alquilo C?-Ce o arilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C3, hidroxialcoxi C?-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar . contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo L-C., hidroxialquilo C?-C6, alcoxi Ca-C6, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, o R3 y R4 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6/ que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-Ce, cicloalquilo C3- C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo Ci-C6, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, R5 es alquilo C_-C6, alquenilo Ci-Ce, alquinilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3- C6, o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar, opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3~C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO- NR3R4 , R6 es hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi Ci-C6 o el grupo -NR3R , R7 es - (CH2)n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo y n es 1 - 6, así como sus estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales, con la condición de que los siguientes compuestos no entren dentro de la fórmula general (I) : éster metílico del ácido {2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetilamino}-acético, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N-piridin-3-ilmetil-acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (3-imidazol-l-il-propil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (4-fluoro-bencil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (3-morfolin-4-il-propil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (2-morfolin-4-il-etil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -acetamida, 2-ciano-N-ciclohexil-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, éster etílico del ácido 4-{2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z))-iliden] -acetilamino}-piperidin-1-carboxílico, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (3-hidroxi-propil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (4-metoxi-bencil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -acetamida, N-alil-2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (2-hidroxi-etil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] - tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (4-hidroxi-butil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N- (6-hidroxi-hexil) -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, 2-ciano-N-etil-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-5- [1- (4-metoxi-fenilamino) -met- (E/Z) -iliden] -4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N, N-dimetil-acetamida, 2-ciano-2- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N, -dimetil-acetamida, ácido 6-{ [2- [1-ciano-l-dimetilcarbamoil-met- (E o Z) -iliden] -3-etil-4-oxo-tiazolidin- (5- (E/Z) ) -ilidenmetil] -amino}-naftalen-2-carboxílico, ácido 4-{ [2- [1-ciano-l-dimetilcarbamoil-met- (E o Z)-iliden] -3-etil-4-oxo-tiazolidin- (5- (E/Z) ) -ilidenmetil] -amino}-benzoico, 2-ciano-2- [3-etil-5- [1- (4-hidroxi-fenilamino) -met- (E/Z) -iliden] -4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N, N-dimetil- acetamida, 4-{ [2- [1-ciano-l-dimetilcarbamoil-met- (E o Z) -iliden] -3-etil-4-oxo-tiazolidin- (5- (E/Z) ) -ilidenmetil] -amino} -benzamida, 2-ciano-2- [3-etil-5- [1- (4-hidroximetil-fenilamino) -met- (E/Z) -iliden] -4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -N,N-dimetil-acetamida .
- 2. Compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es fenilo, naftilo, quinolinilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo, tiazolilo, imidazolilo o piridilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro o son alquilo C?-C3 o alcoxi Cx-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4 o -CO(NR3)-M, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4, o son -NR3(C0)-L, -NR3 (CO) -NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NRS02-M, -S02-NR3R4 o - S02(NR3)-M, es alquilo C?-C6 o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxialcoxi C?-C6, alcoxialcoxi C?-C6, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo Cx-Cg o con el grupo -NR3R4, M es alquilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo - NR3R4 o heterocicloalquilo C3-C3, X es -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C_-C , cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o 'polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, alquenilo C?-C6, alquinilo Cx-C6, cicloalquilo C3- C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci-Cg, alcoxi L-CS, hidroxialquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, alquinilo Ca-Cg, arilo, ariloxi, heteroarilo o con el grupo -S-alquilo C_-C6, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)- L o -NR3COOR7, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde arilo, heteroarilo, anillo cicloalquilo C3-C6 y/o anillo heterocicloalquilo C3-Ce en sí pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-C6, hidroxialquilo Ci-Cg, alcoxi C?-Cg, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, o es el grupo -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3 (CS)NR3R4, o R2 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C3, hidroxialquilo C?-Ce, alcoxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4 o -COR6 y/o con arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, alcoxi C?-C6 o con el grupo -COR6, R3 y R4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, -CO-alquilo Ca-Ce o arilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi C-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C_-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C-Cg, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -C0-NR3R4, o forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C3, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3- C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo C?-C3, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, R5 es alquilo C?-C6, alquenilo C?-Ce, alquinilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3- C6, o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C-C6, hidroxialquilo C?-C3, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -C0- NR3R4 , R6 es hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6 o el grupo -NR3R4 , R7 es - (CH2)n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo y n es 1 - 6, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
- 3. Compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde Q es fenilo, naftilo o indolilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro o son alquilo C?-C3 o alcoxi C?-C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4 o -C0(NR3)-M, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C3, hidroxialquilo C-C6 o con el grupo -NR3R4, o son -NR3(CO)-L, -NR3 (CO) -NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, -NR3S02-M, -S02-NR3R4 o - S02 (NR3)-M, L es alquilo C?-C6 o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxialcoxi C?-Ce, alcoxialcoxi C?-C3, heterocicloalquilo C3-C3 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4, M es alquilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo - NR3R4 o heterocicloalquilo C3-C6, X es -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C_-C4, cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo C?-Ce, alcoxi C?-C6, alquenilo C?-C3, alquinilo C?-C6, cicloalquilo C3- Cg, heterocicloalquilo C3-C3, arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C3, heterocicloalquilo C3-C6, alquinilo C?-C6, arilo, ariloxi, heteroarilo o con el grupo -S-alquilo C_-C6, -COR6, -NR3R4, -NR3(CO)- L o -NR3COOR7, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde arilo, heteroarilo, anillo cicloalquilo C3-C6 y/o anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-Ce, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-Ce, arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, o es el grupo -NR3R4, -NR3 (CO) -L, -NR3 (CS) NR3R4, o R2 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-Ce, cicloalquilo C3-C3, hidroxialquilo C?-Ce, alcoxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4 o -COR6 y/o con arilo o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, alcoxi C?-C6 o con el grupo -COR6, son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, -CO-alquilo C?-C6 o arilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi C?-C3 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polísustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C3, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, o R3 y R4 forman juntos un anillo heterocicloalquilo C3-C5, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3- Cs, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo C?-C6, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, R5 es alquilo C?-C6, alquenilo C?-Ce, alquinilo C-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C?-C6, cicloalquilo C3-C3, heterocicloalquilo C3~ Cg, o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo Ca-C6, hidroxialquilo C?-Ce, alcoxi C?-C3, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO- NR3R4 , R6 es hidroxi, alquilo C?-Ce, alcoxi C?-C6 o el grupo -NR3R , R7 es - (CH2)n-arilo o - (CH2) n-heteroarilo y n es 1 - 6, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
- 4. Compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde Q es fenilo, naftilo o indolilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro son alquilo C-C3 o alcoxi C?-Ce opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o con el grupo -N (alquilo C-C6)2 o -CO (NH) -M, en donde pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo Ca-C6 o hidroxialquilo C?-C6, o son -CO(NH)-M, -C0(NCH3)-M, -NH(CO) -L, -NH(CO)- NH-L, -S02(NH)-M o -S02 (NCH3) -M, L es alquilo C?-C6 o piridilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxialcoxi C?-Ce, alcoxialcoxi C?-C6, pirrolidinilo, piperazinilo o con el grupo N(alquilo C?-C6)2, en donde el pirrolidinilo o piperazinilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo Cx-Cg , M es alquilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo - N (alquilo C?-C6)2 o pirrolidinilo, X es -NH- o -NR5- , R es alquilo C?-C4 opcionalmente mono o poli- sustituido, igual o diferente, con halógeno, R2 es hidrógeno o es alquilo C?-C6, alquenilo C?-C6, alquinilo C?-C6, cicloalquilo C3-C3, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tetralinilo o indolilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi C-Cg, hidroxialquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C3, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperazinílo, morfolinilo, fenilo, fenoxi, bifenilo, naftilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, piridilo o con el grupo -S-alquilo C?-C3, -C0?H2, -COO-alquilo C?-C3, -? (alquilo C_- C6)2, -? (alquil C_-C6) fenilo, -?H(CO)-L, en donde fenilo, furanilo, cicloalquilo C3-C3, piperidinilo o piperazinilo en sí pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, igual o diferente, con alquilo C?-C3, alcoxi C?-C6, ciano, halógeno, hidroxi, fenilo, bencilo, morfolinilo y el alquilo C-C6 o el alcoxi C?-C6 en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, o es el grupo -N (alquilo C1-C6)2, -NH(CO)-L, NCH3(CS)NHCH3, o R2 y R5 juntos forman aziridinilo, azetidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, en donde aziridinilo, azetidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxi, alquilo C?-C3, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo C?-C3 o con el grupo -CONH2, -CO-alquilo C-C3 o - COO-alquilo C-C3 y/o con fenilo, bencilo o piridilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno o alcoxi C?-C3, y R5 es alquilo C_-C6 o alquenilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alcoxi C?-C6, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
- 5. Compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde Q es fenilo, naftilo o indolilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro o son alquilo C?-C3 o alcoxi C?-C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o con el grupo -N(CH3)2 o -CO (NH) - (CH2) 2-N(CH3) 2, en donde pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C3 o hidroxialquilo C-C3, o es el grupo -CO-NH- (CH2) 2-N (CH3) , -CO-NH- (CH2) 2- N(C2HS)2, -CO-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2, -NH (CO) -C (CH3) 3 , -NH (CO) - (CH2) -O (CH2) 2-OCH3, NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2, o son -S02-NH-(CH2)2-N(CH3)2 o -S02-N(CH3) - (CH2) 2- N(CH3)2, X es -NH- o -NR5-, R1 es alquilo C?-C3 opcionalmente mono o poli- sustituido, igual o diferente, con halógeno, IT es hidrógeno o es alquilo C?-C6, alquenilo C?-C4, alquinilo C?-C4, cicloalquilo C3-Ce, piperidinilo, fenilo, pirrolidinilo, indolilo o tetralinilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C?-Ce, hidroxialquilo C?-C3, metoxi, cicloalquilo C3-Cg, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, feniloxi, bifenilo, naftilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo o piridilo o con el grupo -S-CH3, -COOCH3, COOC2H5, -CO-NH2, -OCF3, -N (CH3) -fenilo, -N (alquilo C?-C4)2, -NH(CO)-CH3, en donde fenilo, furanilo, cicloalquilo C3-C6, piperidinilo o piperazinilo en sí pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, igual o diferente, con ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C?-C3, hidroxialquilo C?-C3, metoxi, morfolinilo, fenilo o bencilo, o es el grupo -N(CH3)2, -N(CH3) (CS)NHCH3, -NH(CO)-CH3, -NH(CO) -piridilo, -NH (CO) -piridinilo, o forman juntos uno de los siguientes anillos RS es alquilo C?-C3 o alquenilo C?-C3 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alcoxi C?-C6, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
- 6. Compuestos de la fórmula general IA en donde Q es arilo o heteroarilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino o nitro o son alquilo C?-C3 o alcoxi C-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocícloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4 o -CO(NR3)-M, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos - (CO) - o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6 o con el grupo -NR3R4, o on -NR3(CO)-L, -NR3 (CO) -NR3-L, -COR6, -CO(NR3)-M, -NR3(CS)NR3R4, ~NR3S02-M, -S02-NR3R4 o - S02(NR3)-M, es alquilo C?-C6 o heteroarilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con hidroxialcoxí C?-C6, alcoxialcoxi C-C6, heterocicloalquilo C3-C6 o con el grupo -NR3R4, en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S0- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C3 o con el grupo -NR3R4, M es alquilo Ca-Ce opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo - NR3R4 o heterocicloalquilo C3-C6, R1 es alquilo C?-C4, cicloalquilo C3, alilo o propargilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, R2a es alilo o propargilo, R3 y R4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o son alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, -CO-alquilo C?-C6 o arilo opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi, heterocicloalquilo C3-C6, hidroxialcoxi C?-C3 o con el grupo -NR3R , en donde el heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y en donde el anillo heterocicloalquilo C3-Ce en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con ciano, halógeno, alquilo C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C3, cicloalquilo C3-C6, o con el grupo -NR3R4 o -CO-NR3R4, o forman juntos un anillo heterosicloalquilo C3-C6, que está interrumpido al menos una vez por nitrógeno y puede estar opcionalmente mono o polisustituido con oxígeno o azufre y/o puede estar opcionalmente interrumpido por uno o varios grupos -(CO)- o -S02- en el anillo y/u opcionalmente pueden estar contenidos uno o varios enlaces dobles en el anillo y/o el anillo heterocicloalquilo en sí puede estar opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con alquilo C-C6, cicloalquilo C3- C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo C?-C6, ciano, hidroxi o con el grupo -NR3R4, y R6 es hidroxi, alquilo C?-C3, alcoxi C?-C6 o el grupo -NR3R , así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
- 7. Compuestos de la fórmula general IA, de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Q es fenilo, quinolinilo, indolilo o naftilo, A y B son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o halógeno son alquilo C?-C3 o alcoxi C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con halógeno, hidroxi o con el grupo -N (alquilo C?~ C6)2 o -CO(NH)-M o son -NH(CO)-L, -NH (CO) -NH-L, -COR6, -C0(NH)-M, - CO(NCH3)-M, -S02(NH)-M o -S02 (NCH3) -M, L es alquilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con pirrolidinilo, M es alquilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente, con el grupo - N (alquilo C?-C6)2 o pirrolidinilo, R es alquilo C?-C3, R a es alilo o propargilo, R6 es hidroxi, alquilo C?-C6 o alcoxi C?-Ce, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales.
- 8. Compuestos de las siguientes fórmulas, así como sus solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales: éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -( [4- (2-morfolin-4-il-etansulfonilamino) -fenilamino] -metilen} -4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - ( (4- [ (pirrolidin-1-carbonil) -amino] -fenilamino}-metilen) -tiazolidin-2-iliden] -acético, éster alílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z- ( {4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propionilamino] -fenilamino} -metilen}-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster bencílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z- ( {4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propionilamino] -fenilamino}- -metilen}-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster alílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -{ [4-(2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil) -fenilamino] -metilen}-4- oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - (p-tolilamino-metilen) -tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - (m-tolilamino-metilen) -tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (3-nitro-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden} -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -{5- (E/Z) - [ (3-cloro-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden} -ciano-acético, éster etílico del ácido 5-{[2-((E o Z) -ciano-etoxicarbonil-metilen) -3-etil-4-oxo-tiazolidin-5- (E/Z) -ilidenmetil] -amino}-lH-indol-2-carboxílico, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (2-metil-lH-indol-5-ilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden} -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -{5- (E/Z) - [ (3-carbamoil-lH-indol-5-ilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-ciano-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -{ [3-(4-metil-piperazina-l-carbonil) -fenilamino] -metilen}-4-oxo- tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {3- [2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -etansulfonilamino] - fenilamino} -metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo~5- (E/Z) -{ [3- (2-piperidin-l-il-etansulfonilamino) -fenilamino] -metilen}-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo-5- (E/Z) -{ [3- (2-pirrolidin-l-il-etansulfonilamino) -fenilamino] -metilen}-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -{ [4- (3-metoxi-propionilamino) -fenilamino] -metilen} -4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4- [2- (2-metoxi-etoxi) -acetilamino] -fenilamino}-metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -{ [4- (2-metoxi-acetilamino) -fenilamino] -metilen} -4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-4-oxo-5- (E/Z) -{ [4- (2-piperidin-l-il-etansulfonilamino) -fenilamino] -metilen}-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etansulfonilamino] -fenilamino}- metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- {3-etil-5- (E/Z) - [ (4-metansulfonilamino-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2- iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4- [2- (2-hidroximetil-piperidin-l-il) -etansulfonilamino] -fenilamino} -metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4- [2- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -etansulfonilamino] -fenilamino}-metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster propílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4-hidroxi-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (2-fluoro-4-hidroxí-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden} -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -{5- (E/Z) - [ (3-cloro-4-hidroxi-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-ciano-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4- hidroxi-3-nitro-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2- iliden} -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{5- (E/Z) - [ (3 , 5- dicloro-4-hidroxi-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo- tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4- hidroxi-3 , 5-dimetil-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin- 2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{5- (E/Z) - [ (3-dietil-aminometil-4-hidroxi-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tia- zolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4-hidroxi-3-metil-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{5- (E/Z) - [ (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden} -acético, éster metílico del ácido 5-{[2-((E o Z) -ciano-etoxicarbonil-metilen) -3-etil-4-oxo-tiazolidin-5- (E/Z) -ilidenmetil] -amino} -2-hidroxi-benzoico, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (2-hidroxi-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}- acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano~{3-etil-5- (E/Z) - [ (2- fluoro-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}- acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5~ (E/Z) - (o-tolilamino-metilen) -tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -{5- (E/Z) - [ (2-cloro-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-íliden}-ciano-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - (quinolin-8-ilaminometilen) -tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (2-isopropil-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3~etil-5- (E/Z) - (naftalen-1-ilaminometilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) -(naf alen-1-ilaminometilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (2- etil-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}- acético, éster etílico del ácido (E o Z) -{5- (E/Z) - [ (1H-benzoimidazol-2-ilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin- 2-iliden}-ciano-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil~5- (E/Z) - [ (1-metil-lH-benzoimidazol-2-ilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster alílico del ácido ciano- [3-etil-4-oxo-5- [1- [4- (3-pirrolidin-1-il-propionilamino) -fenilamino] -met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acético, éster alílico del ácido ciano- [3-etil-4-oxo-5- [l-{4- [3- (2-pirrolidin-1-il-etil) -ureido] -fenilamino}-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acético, ácido 4- (4-{ [2- [l-aliloxicarbonil-l~ciano-met- (E o Z) -iliden] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-5- (E/Z) -ilidenmetil] -amino} -fenil) -butírico, éster alílico del ácido ciano- [3-etil-4-oxo-5- [1- [3- (3-pirrolidin-1-il-propíonilamino) -fenilamino] -met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acético, ácido 4-{ [2- [1-aliloxicarbonil-l-ciano-met- (E o Z) -iliden] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-5- (E/Z) -ilidenmetil] -amino}- benzoico, ácido 6-{ [2- [1-aliloxicarbonil-l-ciano-met- (E o Z) -iliden] - 3-etil-4-oxo-tiazolidin-5- (E/Z) -ilidenmetil] -a ino}-naftalen-2-carboxílico, éster alílico del ácido ciano- [5- [l-{4- [3- (2-dietilamino-etilcarbamoil) -propil] -fenilamino} -met- (E/Z) -iliden] -3-etil-4-oxo-tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acético, éster alílico del ácido ciano- [3-etil-4-oxo-5- [1- [6- (2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil) -naftalen-2-ilamino] -met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -fenilamino} -metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - ( {4- [ (pirrolidin-1-carbonil) -amino] -fenilamino}-metilen) -tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4-metoxi-3- [ (morfolin-4-carbotioil) -amino] -fenilamino}-metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4-{3- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -ureído} -fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -cíano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4- [ (4-metil-piperazin-l-carbotioil) -amino] -fenilamino}-metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( (4- [3- (2-hidroxi-etil) -tioureido] -fenilamino} -metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -{5- (E/Z) -[ (4-acetilsulfamo-il-fenilamino) -metilen] -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-ciano-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4-{3- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etil] -tioureido} -fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- (3-etil-5- (E/Z) -{ [2- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -metilen}-4-oxo-tiazolidin-2-iliden) -acético, éster etílico del ácido ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (2-etil-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden} -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4-fluoro-3- [3- (2-morfolin-4-il-etil) -ureido] -fenilamino}-metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( {4-[3- (l-etil-pirrolidin-2-ilmetil) -ureido] -fenilamino}- metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4- { [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-carbonil] -amino}-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( (3- [3- (2-morfolin-4-il-etil) -ureido] -fenilamino} -metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [5- (E/Z) - ( {3- [3- (3-dimetilamino-propil) -ureido] -fenilamino}-metilen) -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-(3-etil-5- (E/Z) - [ (4-{ [4- (4-metil-piperazin-l-il) -piperidin-1-carbonil] -amino}-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [5- (E/Z) -( {4- [3- (3-dimetilamino-propil) -ureido] -fenilamino} -metilen) -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [5- (E/Z) -( {3- [3- (3-dimetilamino-propil) -ureido] -4-fluoro-fenilamino} -metilen) -3-etil-4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4-fluoro-3-{3- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etil] -ureido}-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano-{3-etil-5- (E/Z) - [ (4-fluoro-3-{ [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-carbonil] -amino}-fenilamino) -metilen] -4-oxo-tiazolidin-2-iliden}-acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-4-oxo-5- (E/Z) - ( {4- [3- (2-pirrolidin-l-il-etil) -ureido] -fenilamino} -metilen) -tiazolidin-2-iliden] -acético, éster etílico del ácido (E o Z) -ciano- [3-etil-5- (E/Z) - ( (4- [ (4-metil-piperazin-l-carbonil) -amino] -fenilamino}-metilen) -4-oxo-tiazolidin-2-iliden] -acético .
- 9. Usos de compuestos de las fórmulas generales IIA o IIB en las cuales D es el grupo -N02, -NH2 o NH(CO)OC(CH3)3 y E es alcoxi C?-C6 o halógeno y R3 y R4 poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención.
- 10. Usos de los compuestos de las fórmulas generales IIIA o I I IB en las cuales D es el grupo -N02, -NH2 o NH(CO)OC(CH3)3 y G es el grupo -NR3R4 y R3, R4 y n poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención.
- 11. Usos de los compuestos de las fórmulas generales IVA o IVB en las cuales D es el grupo -N02 , -NH2 o -NH (CO) OC (CH3) 3 y K es alquilo C?-Ce o alquenilo C?-C6 opcionalmente sustituido con el grupo -NR3R4 y L es alquilo C?-C6 o alquenilo C?-C6 opcionalmente mono o polisustituido, igual o diferente , con alcoxi C?-Cß , alcoxi C?-C6-alcoxi C?-Cg o el grupo -NR3R4 , y R3 y R4 poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención.
- 12. Compuestos de la fórmula general V V en donde Q, A, B y R1 poseen el significado descrito en la fórmula general I, como productos intermediarios para preparar las sustancias de la fórmula general I según la invención, con la condición de que el ácido ciano- [3-etil-4-oxo-5- [1-fenilamino-met- (E/Z) -iliden] -tiazolidin- (2- (E o Z) ) -iliden] -acético no entre dentro de la fórmula general V.
- 13. Uso de los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer, enfermedades autoinmunes, alopecia inducida por quimioterapéuticos y mucositis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas e infecciones virales.
- 14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque por cáncer se entienden tumores sólidos y leucemia, por enfermedades autoínmunes se entienden psoriasis, alopecia y esclerosis múltiple, por enfermedades cardiovasculares se entienden estenosis, arterieesclerosis y restenosis, por enfermedades infecciosas se entienden enfermedades causadas por parásitos unicelulares, por enfermedades nefrológicas se entiende glomerulonefritis, por enfermedades neurodegenerativas crónicas se entienden enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, demencia por SIDA y mal de Alzheimer, por enfermedades neurodegenerativas agudas se entienden isquemias cerebrales y neurotraumatismos, y por infecciones virales se entienden infecciones por citomegalus, herpes, hepatitis B y C y enfermedades por VIH.
- 15. Medicamentos que al menos contienen un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5.
- 16. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación 15, para el tratamiento de cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas e infecciones virales .
- 17. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 o medicamentos de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16 con agentes de formulación y de soporte apropiados.
- 18. Uso de los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, y de los medicamentos de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16 como inhibidores de las quinasas tipo Polo.
- 19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque la quinasa es Plkl, Plk2, Plk3 o Plk4.
- 20. Uso de los compuestos de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en forma de un preparado farmacéutico para la aplicación enteral, parenteral y oral .
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