DE10226048A1

DE10226048A1 - Thiazolylsulfonamide

Info

Publication number: DE10226048A1
Application number: DE2002126048
Authority: DE
Inventors: Ulrich Betz; Johannes-Peter Stasch; Ruediger Fischer; Martin Hendrix; D Rudolf Schohe-Loop
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-06-12
Filing date: 2002-06-12
Publication date: 2003-12-24

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, nämlich Thiazolylsulfonamide und Thiazolylharnstoffe, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, nämlich Thiazolylsulfonamide und Thiazolylharnstoffe, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die Korrelation zwischen erhöhtem Blutdruck und cardiovasculären Krankheiten, wie Schlaganfall und Herzinfarkt ist etabliert. Das Renin-angiotensin System (RAS) wurde als ein Hauptregulator des Blutdrucks identifiziert und Angiotensin II wurde mit verschiedenen pathologischen Befunden in Verbindung gebracht wie Hypertrophie des linken Ventrikels, vasculäre media Hypertrophie, Arrhythmien des Herzens, Atheriosclerose, Glomerulasclerose, Schlaganfall und Demenz (Lucius, R., Gallinat, S., Busche, S., Rosenstiel, P., Unger, T. (1999) Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci 56: 1008-1019.). Renin katlaysiert die Umwandlung von Angiotensinogen in das Decapaptid Angiotensin II. Angiotensin convertierendes Enzym hydrolysiert nachfolgend Angiotensin I zu Angiotensin II. Im Menschen wurden hauptsächlich zwei Angiotensin II Rezeptoren identifiziert (AT1 und AT2). Der AT 1-Rezeptor ist ein 7-transmembran Protein und gehört zu den G-Protein gekoppelten Rezeptoren. AT1-signalling führt zu Vasokonstriktion, renaler tubulärer Natriumreabsorption und verringertem Blutfluss in der Niere. Außer zu einem Blutdruckanstieg führt AT1 Stimulierung zur Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies welche zu atheriosklerotischen Läsionen führen können. AT1 Rezeptor Antagonisten werden bereits klinisch eingesetzt (Losartan, Irbesartan, Candesartancilexetil, Valsartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan).
Die WO 01/47904 betrifft Thiazolylsulfonamide mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften. Die WO 053591 betrifft Thiazolylharnstoffe mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, AT1-aktive Verbindungen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen bereitzustellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen AT1-aktiv sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der Formel (I):

in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder Alkoxy steht,
R² für Wasserstoff oder Cyclopropyl steht, oder
für Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Trialkylsilyloxy, Phenyl und Alkoxyphenyl besteht,
X für -CH₂- oder -NH- steht,
zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren,. z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy steht,
R² für Cyclopropyl steht, oder
für (C₁-C₆)-Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, (C₁-C₆)- Alkoxy, Halogen, Tri-(C₁-C₆)-alkylsilyloxy, Phenyl und (C₁-C₆ )-Alkoxyphenyl besteht,
X für -CH₂- oder NH- steht,
zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht,
R² Cyclopropyl steht, oder
für (C₁-C₃)-Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, t-Butyldimethylylsilyloxy, Phenyl und Methoxyphenyl besteht,
X für -CH₂- steht,
zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia):

in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder Alkoxy steht,
R² für Cyclopropyl steht, oder
für Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Trialkylsilyloxy, Phenyl und Alkoxyphenyl besteht,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}acetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol- 2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-methoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(3- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-(5-{[(2-Ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4- ethoxyphenyl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-{[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N- methylacetamid oder
N-(5-{[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid ist.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy steht,
R² für Cyclopropyl steht, oder
für (C₁-C₆)-Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, (C₁-C₆)- Alkoxy, Halogen, Tri-(C₁-C₆)-alkylsilyloxy, Phenyl und (C₁-C₆ )-Alkoxyphenyl besteht,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}acetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol- 2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-methoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(3- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-(5-{[(2-Ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4- ethoxyphenyl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-{[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N- methylacetamid oder
N-(5-{[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid ist.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welcher
R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht,
R² für Cyclopropyl steht, oder
für (C₁-C₃)-Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, t-Butyldimethylylsilyloxy, Phenyl und Methoxyphenyl besteht,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}acetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol- 2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-methoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(3- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-(5-{[(2-Ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4- ethoxyphenyl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{((2-{[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N- methylacetamid oder
N-(5-{[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ für Phenyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), worin R¹ für Phenyl steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), worin R² für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass
dass man

1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
A für eine Abgangsgruppe steht, und R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
oder
2. [B] für den Fall, dass R¹ gleich Phenyl ist, Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

worin
X und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und E Trifluormethansulfonat oder Halogen bedeutet mit Boronsäuren oder Stannanen der allgemeinen Formel (XI):

R¹M (XI)

worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und M beispielsweise eine Tri(C₁-C₆)alkylstannylgruppe, wie eine Trimethylstannylgruppe oder eine Boronsäuregruppe sein kann, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV)

umsetzt,
oder
3. [C] für den Fall, dass R¹ gleich Phenyl ist, Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)

worin
X und R² die oben angegebene Bedeutung hat, und M die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluormethansulfonaten oder Halogeniden der allgemeinen Formel (XIII):

R¹E (XIII)

worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt.

Als Lösemittel für die Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist DMF.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Erläuterungen zu Verfahren [A]

Die Abgangsgruppe steht vorzugsweise für Halogen, vorzugsweise Chlor, oder für Hydroxy. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(C₁-C₆)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin. Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) ein.
Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs- bzw. Kupplungsreagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchloroformiat, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)phosphonium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium-Verbindungen wie O-Benzotriazol- 1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HBTU), oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol.

Erläuterungen zu Verfahren [B]

Halogen steht vorzugsweise für Brom oder Iod.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl₂ in 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)

H₂NR² (V)

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Methylamin in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO₂Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Tri(C₁-C₆)alkylamine, wie Triethylamin), oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Amine der allgemeinen Formeln (V) und (IX) sind bekannt.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
Biphenylmethylcarbonsäure- bzw. Biphenylessigsäurederivate der Formel (III) bzw. ihre Harnstoffanaloga lassen sich in an sich bekannter Weise durch übergangsmetallkatalysierte, beispielsweise palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen, wie z. B. der Suzuki- oder Stille-Kupplung herstellen. Die Pyridylphenylmethylcarbonsäurederivate der Formel (III) sind literaturbekannt (siehe z. B. M. Artico et al. in Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die folgenden Reaktionsschemata [E], [F], [G] und [H] illustrieren beispielhaft die Synthese von Biphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Boronsäuren sowie die Synthese von Pyridylphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Stannylverbindungen:
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Syntheseschema
Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann auch durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Das erfindungsgemäße Verfahren [B] kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Die Synthese von Harnstoffderivaten (X gleich -NH- in Formel (I)) ist in der WO 00/53591, diejenige der Amide in der WO 01/47904 ausführlich beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere Hypertrophie des linken Ventrikels, vasculäre media Hypertrophie, Arrhythmien des Herzens, Atheriosclerose, Glomerulasclerose, Schlaganfall und Demenz.
Sie zeichnen sich als AT₁-Antagonisten aus.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, beispielsweise Cellulosederivaten wie Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Ausgangsverbindungen

Beispiel 1A

2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid

150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2.81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 l Eiswasser gegeben und mit 4 × 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,.5 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0,7 mbar, GC 98,1%, Ausbeute 89,6%). Beispiel 2a 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid
Zu einer Lösung aus 208 g (95%ig, 0.9 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5- sulfonylchlorid in 1000 ml Tetrahydrofuran werden 117,7 g (1,8 mol) einer 26%igen wässrigen Ammoniaklösung bei -10C° zugetropft. Man lässt 2 h ohne weitere Kühlung nachrühren und engt anschließend den Reaktionsansatz am Rotationverdampfer ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Beispiel 3a 4-Methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
144 g (0,576 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtemperatur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1,9 mol) einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 78 g (66%)
Fp.: 194°C Beispiel 4a 2-Fluorphenylboronsäure
155 g (0,86 mol) 2-Fluorbrombenzol werden unter Argon in 732 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei -78°C langsam mit 600 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Dann wird 2 h bei -78°C nachgerührt. Anschließend werden bei -78°C 298 ml (1.28 mol) Borsäuretrimethylester zugetropft. Nach 1 h wird die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit 346 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung bei 0°C versetzt, der pH mit 1 N HCl auf 6 eingestellt und die wässrige Phase 3 mal mit je 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält Beispiel IV in Form eines beigen Feststoffs.
Ausbeute: 60.0 g (48%)
MS (EI, m/z): 140 (80%, [M]⁺), 96 (100%, [C₆H₅F]⁺) Beispiel 5a [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester
7,85 g (34,3 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in 95 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7,97 g (61,7 mmol) Diisopropylethylamin, 9,50 g (37,7 mmol) 2-Trimethylstannylpyridin und 0,4 g (0,3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0) versetzt. Anschließend wird 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit je 100 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde verworfen. Die saure und die basische Wasserphase wurden neutral gestellt, mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel VII nach Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigsäureethylester Gradient 5 : 1-1 : 1) als farbloses Öl.
Ausbeute: 1,6 g (19%)
¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, δ/ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 8,67 (d, J = 4.2 Hz, breit; 1H). Beispiel 6a [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure
700 mg (3,11 mol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 6,2 ml einer 1 M Kaliumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Dann wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Solvenz am Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure ein pH-Wert von ca. 5 eingestellt. Zweimalige Extraktion der wässrigen Phase mit je 10 ml Dichlormethan lieferte nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung in Form eines Feststoffs.
Ausbeute: 300 mg (46%)
¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, δ/ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J₁ = 7.7 Hz, J₂ = 1.9 Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J₁ = 4.0 Hz, J₂ = 0.9 Hz; 1H). Beispiel 7a 2-Chlor-N-cyclopropyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid
Zu einer Lösung aus 41 g (0,177 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Cyclopropylamin in Methanol (2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man lässt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 l Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen fest wird. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Beispiel 8a N-Cyclopropyl-4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid
144 g (0.57 mol) 2-Chlor-N-cyclopropyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtemperatur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1,9 mol) einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 78 g (55%), Fp.: 198°C Ausführungsbeispiele Beispiel 1 N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-N- methylacetamid
138,2 mg (0,65 mmol) 4-Biphenylessigsäure und 99,7 mg (0,65 mmol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol Hydrat werden in 5 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 150 mg (0,72 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid und 138,7 mg (0,72 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz abgesaugt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 240 mg (83,0%)
Fp.: 191°C
¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO, δ/ppm): 2.47 (s, 3H; teilweise unter DMSO Signal), 3.71 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.32-7.70 (m, 11H). Beispiel 2 N-[5-(cyclopropylaminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure.
Ausbeute: 75%; Fp.: 210°C
MS (ESI, m/z): 443 (M + H)⁺
Analog den oben aufgeführten Vorschriften werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 3 N-[5-(2-Hydroxyethyl)aminosulfonyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-N-methylacetamid

Fp.: 167°C Beispiel 4

Fp.: 139-140°C

B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgendem Assay gezeigt werden:
Die AT1-antagonistische Aktivität wird bestimmt mittels Test Cat. Nr. 210020 (MDS Pharma Services, Bothell, WA), (beschrieben in: Webb, M. L., Monshizadegan, H., Dickinson, K. E. J., Serafino, R., Moreland, S., Michel, L, Seiler, S. M., Murphy, T. J. (1993) Binding and signal transduction of the cloned vascular angiotensin II (AT1a) receptor cDNA stably expressed in Chinese hamster ovary cells. Regulatory Peptides 44: 131-139).
Zu diesem Zweck werden CHO Zellen, transfiziert mit der cDNA des vasculären AT1 Rezeptors für die Präparation von Membranfraktionen verwendet. Die Membranproteine (5-10 µg) werden mit 0.2 nM 0.2 nM sarcosine¹-[¹²⁵I]tyrosine⁴ -isoleucine⁸-Angiotensin-II inkubiert. Sättigungsbindung wird in der Abwesenheit oder Anwesenheit von 1 µM SI-AII, über ansteigende Konzentrationen des Radioliganden bestimmt. Der Rezeptor-Ligand-Komplex wird filtriert und die Sättigungsbindungsdaten bestimmt und die IC₅₀-Werte berechnet.
IC₅₀ Werte für AT1-antagonistische Wirkung:
Beispiel 1: 900 nM
Beispiel 2: 70 nM
Beispiel 3: 200 nM
Beispiel 4: 40 nM

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette

Zusammensetzung

100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung

Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension

Zusammensetzung

1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I):

in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder Alkoxy steht,
R² für Wasserstoff oder Cyclopropyl steht, oder
für Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Trialkylsilyloxy, Phenyl und Alkoxyphenyl besteht,
X für -CH₂- oder -NH- steht,
zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy steht,
R² für Cyclopropyl steht, oder
für (C₁-C₆)-Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, Tri-(C₁-C₆)-alkylsilyloxy, Phenyl und (C₁-C₆)-Alkoxyphenyl besteht,
X für -CH₂- oder -NH- steht,
zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

3. Verbindungen der Formel (Ia):

in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder Alkoxy steht,
R² für Cyclopropyl steht, oder
für Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Trialkylsilyloxy, Phenyl und Alkoxyphenyl besteht,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}acetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-methoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl- 1,3-thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(3- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-(5-{[(2-Ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4- ethoxyphenyl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-{[tert- butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N- methylacetamid oder
N-(5-{[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino] sulfonyl}-4-methyl- 1,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid ist.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welcher
R¹ für Phenyl, Pyridyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy steht,
R² für Cyclopropyl steht, oder
für (C₁-C₆)-Alkyl steht, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Cyclopropyl, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, Tri-(C₁-C₆)-alkylsilyloxy, Phenyl und (C₁-C₆)-Alkoxyphenyl besteht,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}acetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-methoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl- 1,3-thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-N-methylacetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(3- pyridinyl)phenyl]acetamid,
N-(5-{[(2-Ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4- ethoxyphenyl)-N-methylacetamid,
2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-{[tert- butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N- methylacetamid oder
N-(5-{[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl- 1,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid ist.

5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ für Phenyl steht.

6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht.

7. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

10. Verfahren zur Bekämpfung von kardiovaskulären Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer AT1-antagonistisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 3 oder 4.