WO2000027826A1 - Neue pyrimidine, deren herstellung und verwendung - Google Patents

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WO2000027826A1
WO2000027826A1 PCT/EP1999/008389 EP9908389W WO0027826A1 WO 2000027826 A1 WO2000027826 A1 WO 2000027826A1 EP 9908389 W EP9908389 W EP 9908389W WO 0027826 A1 WO0027826 A1 WO 0027826A1
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WO
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group
methyl
alkyl
general formula
compound
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/008389
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Lehmann-Lintz
Herbert Nar
Wolfgang Wienen
Jean Marie Stassen
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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Publication of WO2000027826A1 publication Critical patent/WO2000027826A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new pyrimidines of the general formula
  • R b their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.
  • Stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is based on a thrombin-inhibiting effect.
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • R a is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group optionally substituted by a carboxy or C - ⁇ - alkoxycarbonyl group or a trifluoromethyl group, R b a optionally by a phenyl or C s . 7- Cycloalkyl- substituted C ⁇ alkyl group, a C 4 _ 7 alkyl group or a C 5 . 7- cycloalkyl group, the above-mentioned cycloalkyl groups by 1 or 2 C x . 3 alkyl groups, by a carboxy, C- L.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R ⁇ _ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C ⁇ __ 3 alkyl group or a residue which can be split off in vivo
  • R d is a hydrogen atom or a C; j__ 3 alkyl group,
  • A is a phenylene group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C] __ 3 -alkyl or c l - 3 "alkoxy group, a C 3 _ 7 -cycloalkylene group or one optionally in the carbon skeleton by a C ⁇ __ 3 ⁇ alkyl group substituted thienylene, oxazolylene, thiazolylene, imidazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group and
  • X represents an oxygen or sulfur atom, a methylene or -NH group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C ⁇ __g alkanol, a phenyl-C 3 alkanol
  • C 3 _ 9 cycloalkanol where a C 5 _ 8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C ⁇ __ 3 alkyl groups, a C5_s cycloalkanol in which a methylene group in 3- or
  • Imino group is replaced and the cycloalkanol part can additionally be substituted by one or two C ] __3-alkyl groups, a C4_7-cycloalkenol, a C3_5 ⁇ alkenol, a phenyl -C3_5 -alkenol, a C3_5-alkynol or phenyl-C3_5 -alkinol the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C3_g-cycloalkyl-C ⁇ __3-alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part additionally by a or two C ] __3-alkyl groups can be substituted, a 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
  • R3 is a C 1 _8 "alkyl, C5_7 cycloalkyl, phenyl or phenyl
  • R4 is a hydrogen atom, a C ⁇ "3 alkyl, C5_7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R5 represents a hydrogen atom or a C ] __3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C ⁇ __ ⁇ _g alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl,
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • R a to R d and A are defined as mentioned above and
  • X represents an oxygen or sulfur atom or an —NH group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group
  • R a is a hydrogen atom, a C ⁇ alkyl group optionally substituted by a carboxy or C ⁇ alkoxycarbonyl group,
  • R b is a C - ⁇ - alkyl group, a C 1 substituted by a phenyl or cyclohexyl group. 3 -alkyl group, a cyclohexyl, methylcyclohexyl or dimethylcyclohexyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom
  • C x _ 3 alkylaminocarbonyl di (C 1-3 alkyl) amino, N- (phenyl C x _ 3 alkyl) -N- (C 1. 3, alkyl) aminocarbonyl, C 4 .
  • R ] _ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ⁇ __ 3 alkyl group,
  • R d is a C ⁇ __ 3 alkyl group, A an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C ⁇ __3 alkyl or
  • X represents an oxygen or sulfur atom or an --NH group which is optionally substituted by a C 1-3 alkyl group
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a C x.5 alkylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl or methylcyclohexylaminocarbonyl group, in each of which the alkyl and cycloalkyl parts are substituted by R 2 , in which
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R ⁇ _ represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C__3-alkyl group • ,
  • R d is a C ⁇ __3 alkyl group, A a optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C ] __3-alkyl or
  • X is an oxygen atom or one optionally by a C x . 3 alkyl group substituted -NH group
  • the new compounds can be prepared by processes known per se, for example by the following processes: a.
  • A, X, R a , R b and R d are defined as mentioned at the beginning and
  • Alkoxy or alkylthio group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, benzyloxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of the general formula
  • R x is defined as mentioned at the beginning, or its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 20 and 120 ° C, with ammonia or a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula I in which R c is a cyano group with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, iso- propanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or an equivalent Nitrile with hydrogen sulfide expediently in a solvent such as pyridine or Dirnethylformamid and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • A, X and R a are defined as mentioned at the outset and R c 'is a cyano group or one of the amidino groups mentioned at the outset for R c which are protected by a protective radical, with a compound of the general formula
  • R b represents one of the acyl groups mentioned at the beginning for R b , or with its reactive derivatives and
  • Reactive derivatives of a compound of general formula V are their esters, halides or imidazolides
  • reaction with a corresponding reactive compound of the general formula V is preferably carried out in a corresponding amine as solvent, optionally in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a further solvent such as methylene chloride or ether
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl morpholine
  • the reaction with an acid of the general formula V is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or in a corresponding amine of the general formula IV, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonic acid, trimethyl orthoacetic acid, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylidodimidodimidodimidodimidodimidodimide, '-Dicyclohexylcarbodiimi
  • A, X and R a are defined as mentioned at the outset and R c 'is a cyano group or one of the amidino groups mentioned at the outset for R. which are protected by a protective radical, with a compound of the general formula
  • R b is one of the aminocarbonyl groups mentioned above for R b and Z 2 is a leaving group such as a Haigen atom, for example a chlorine or bromine atom, or
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or toluene, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diiso propylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, if necessary in a pressure vessel and under protective gas, for example under nitrogen, at temperatures between 20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 75 and 180 ° C.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or toluene
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride
  • a tertiary organic base such as N-ethyl-diiso propylamine or N-methyl-morpholine
  • R a , R b and R d are defined as mentioned at the outset and Z 3 is a leaving group such as a Haigen atom, for example a chlorine or bromine atom, or an alkanesulfonyl group such as the methanesulfonyl group, with a compound of the general formula
  • A is defined as mentioned at the beginning and
  • X ' is an oxygen or sulfur atom or one optionally by a C x . 3 -Alkyl group substituted -NH group means.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or toluene, if appropriate in the presence of a base such as Sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, if necessary in a pressure vessel and under protective gas, for example under nitrogen, at temperatures between 20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 75 and 180 ° C.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or toluene
  • a base such as Sodium carbonate or potassium carbonate
  • a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine
  • A, X, R a and R d are defined as mentioned at the beginning, with a
  • R b "'represents one of the optionally substituted alkyl and cycloalkyl radicals mentioned at the outset for R b and Z 4 denotes a leaving group such as a halogen atom, for example a bromine or iodine atom.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or toluene, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which simultaneously also as a solvent can serve, if necessary in a pressure vessel and under protective gas, for example under nitrogen, at temperatures between 20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 75 and 180 ° C.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or toluene
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine
  • A, X, R a , R b and R d are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula
  • Rg one of the acyl residues mentioned at the beginning of the definition of the residue R ⁇ _ or residues which can be split off in vivo, and Z5 a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom.
  • a halogen atom e.g. a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • R a and R b are defined as mentioned at the beginning, with a
  • R c and R d are defined as mentioned at the beginning and
  • X is an optionally substituted by a C x . 3 alkyl group
  • Methylene group means.
  • the reaction is preferably carried out in a polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably between 50 and 120 ° C.
  • a polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group
  • this can be converted into a corresponding compound of the general formula I which contains a carboxy group by means of hydrolysis or a compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted by esterification or amidation into a corresponding compound of the general formula I which contains one of the alkoxycarbonyl or aminocarbonyl groups mentioned at the outset.
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, e.g. at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / m
  • the subsequent esterification is preferably carried out with an appropriate alcohol, halide or diazo compound in a suitable solvent.
  • the subsequent esterification with a corresponding alcohol is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclo-hexylcarbodiimide, N, N '-dicyclohexide -Hydroxysuc- cinimid, N, N '-Carbony
  • the subsequent esterification with a corresponding halide is advantageously carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in Presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between - 10 and 80 ° C, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • the subsequent esterification with a corresponding diazo compound is preferably carried out in a suitable solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 40 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 250 ° C.
  • a suitable solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 40 ° C, but preferably at temperatures between 0 and 250 ° C.
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2, -dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as lithium hydroxide
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl residue is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate with Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo - [2.2.2] octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess
  • a compound of general formula II is obtained by reacting a corresponding nitrile, which in turn is advantageously obtained in accordance with the processes described in the present invention, with a corresponding thio or alcohol in the presence of hydrogen chloride or hydrogen bromide.
  • the pyrimidine derivatives required for this purpose are expediently obtained by reacting an appropriately substituted pyrimidine with an appropriate nitrile.
  • a nitrile obtained in this way can then, if necessary, be converted into a desired starting compound by means of alkylation, acylation and / or carbamoylation.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of formula I obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids are converted.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of the general formula I in which R c represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of the general formula I, and the compounds of the general formula I in which R c is an amino, 2-amino lH-imidazolyl- or R ⁇ _NH-
  • Material plasma, from human citrate blood.
  • the thrombin time was determined using a Biomatic BIO coagulometer from Sarstedt.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of diethyl barbiturate buffer (DBA buffer). The mixture was incubated at 37 ° C for one minute. The coagulation reaction was stopped by adding 0.3 U test thrombin in 0.1 ml DBA buffer. tion started. Depending on the device, the time taken for the clot to clot is measured by entering thrombin. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control.
  • DBA buffer diethyl barbiturate buffer
  • the effective substance concentration at which the thrombin time was doubled compared to the control was determined via a dose-response curve.
  • rats were able to administer compounds B and E up to a dose of 10 mg / kg IV. no toxic side effects are observed. These compounds are therefore well tolerated.
  • the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A)
  • PT ( C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in a thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis according to PT (C) A, for preventing Metastasis and growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent ones, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, are suitable.
  • a thrombolytic treatment such as, for example, with rt-PA or streptokinase
  • C PT
  • Metastasis and growth of coagulation-dependent tumors and fibrin-dependent ones for example in the treatment of pulmonary fibrosis
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Example lc Prepared analogously to Example lc from l-isopropyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate. Yield: 1.7 g (92.5% of theory), melting point: foams from 212 ° C 16H2 ⁇ N 6 ⁇ 2 (328.37)
  • Example 14a Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, ethyl isocyanate and toluene.
  • Example lc Prepared analogously to Example lc from l-ethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1 c from 1- (2,6-dichlorophenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate. Yield: 0.13 g (50% of theory), melting point: foams from 108 ° CC 19 H 16 Cl 2 Ng ⁇ 2 (431, 28)
  • Example 14a Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methylpyrimidine, sodium hydride, 2-methylpropyl isocyanate and toluene.
  • Example 14a Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, 1-methylcyclohexyl isocyanate and toluene.
  • Example 14a Prepared analogously to Example 14a from 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methylpyrimidine, sodium hydride, 1, 1-dimethylpropyl isocyanate and toluene.
  • Example lc Prepared analogously to Example lc from 1- (1, 1-dimethylpropyl) - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate. Yield: 0.95 g (63.3% of theory), melting point: foams from 223 ° CC 18 H 24 Ng ⁇ 2 (356.43)
  • Example 20a Manufactured analogously to Example 20a from 1,1-dimethylpropylamine hydrochloride, phosgene and pyridine.
  • Boiling point 28-32 ° C at 15 mbar
  • Example 14 a Prepared analogously to Example 14 a from 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine, sodium hydride, 1-ethylpropyl isocyanate and toluene.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 1- [1- (S) -methoxycarbonyl-methylcarbamoyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 11a Prepared analogously to Example 11a from 2-amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine, isocyanatoacetic acid ethyl ester and dioxane.
  • Example 2 Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) - 6 -methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate. Yield: 1.7 g (76.3% of theory), melting point: foams from 150 ° CC 22 H28 ⁇ 4 (440.50)
  • Example 37a Prepared analogously to Example 37a from 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate, lithium hydroxide and ethanol. Yield: 0.3 g (72% of theory), melting point: decomposition from 237 ° CC 19 H 22 Ng0 4 (398.42)
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidine-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 23a Prepared analogously to Example 23a from 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea hydrochloride hydrate, sodium hydroxide solution and dioxane.
  • Example 29a Prepared analogously to Example 29a from 1- (1-ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, sodium hydroxide solution and ethanol.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidine-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 1-cyclohexyl-3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from l-benzyl-3 - [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 29b Prepared analogously to Example 29b from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, glycine methyl ester hydrochloride, TBTU, HOBT, N, N -Di-isopropyl-ethylamine and dimethylformamide. Yield: 1.1 g (58.3% of theory), melting point: 148 ° C
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 22a Prepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-N-methyl-anilino) -6-methyl-pyrimidine, 1-isocyanato-cyclohexane carboxylic acid ethyl ester and dimethylformamide.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 1- (1-ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-N-methylanilino) -6-methylpyrimidin-2-yl] urea, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate .
  • Example 22a Prepared analogously to Example 22a from 2-amino-4- (4-cyano-phenyl-N-methyl-amino) -6-methyl-pyrimidine, 1-isocyanato-cyclopentanecarboxylic acid ethyl ester and dimethylformamide.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 4- [2- (cyclohexylmethylamino) -6-methylpyrimidin-4-yloxy] benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 4- (2-cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Example 1c Prepared analogously to Example 1c from 4- [2- (3-methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] benzonitrile, ethanolic hydrochloric acid, ethanol and ammonium carbonate.
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidine der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rd, A und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertwolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Description

Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pyrimidine der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
R b deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R. eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Amino-, 2-Amino-lH-imidazolyl- oder R^NH-C (=NH) -Gruppe darstellt, sowie deren Tautomere und deren
Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C-^-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, Rb eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cs.7-Cycloalkyl- gruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine C4_7-Alkylgruppe oder eine C5.7-Cycloalkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Cyc- loalkylgruppen durch 1 oder 2 Cx.3-Alkylgruppen, durch eine Carboxy- , C-L.j-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-Cx_3-alkylaminocarbonyl- oder C1.3-Alkoxycarbonyl-C1.3-alkylaminocarbonylgruppe und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C1.3-Alkoxy- gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine C^-Alkyl- oder C5.7-Cycloalkylgruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituierte C2.4-Alkanoylgruppe, eine durch eine Phenyl-, Thie- nyl-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe substituierte Carbonylgrup- pe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C^-j-Alkyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl- , C1.3-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine
Figure imgf000004_0001
, Phenyl-C1.3-alkylaminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile durch R2 substituiert sind und zusätzlich die vorstehend erwähnten Alkyl- und Cycloalkylteile durch 1 oder 2 C^-Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl- , C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonylgruppe, eine Cx.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonyl- , N- (Phenyl-C1.3-alkyl) -N- (C^-alkyl) -aminocarbonyl-, C4.6-Cyclo- alkyleniminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , Piperazinocarbo- nyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C^-Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine Rι_NH-C (=NH) -Gruppe, in der
Rι_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe , eine Cι__3-Al- kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Rd ein Wasserstoffatom oder eine C;j__3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C]__3 -Alkyl- oder c l-3"Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3_7-Cyc- loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι__3~Alkylgruppe substituierte Thienylen- , Oxa- zolylen-, Thiazolylen- , Imidazolylen- , Pyridinylen- , Py- rimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder -NH-Gruppe .
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe , eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cτ__g-Alkanol, ein Phenyl-Cι_3-alkanol, ein
C3_9-Cycloalkanol , wobei ein C5_8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cτ__3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5_s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder
4 -Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine Cτ__3-Alkyl-, Phenyl -C]__3 -alkyl- , Phenyl -
Cτ__3-alkoxycarbonyl- oder C2-6"Alkanoylgruppe substituierte
Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4_7-Cycloalkenol, ein C3_5~Alkenol , ein Phenyl -C3_5 -al- kenol, ein C3_5-Alkinol oder Phenyl-C3_5 -alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3_g-Cycloalkyl-Cτ__3-alkanol, ein Bicycloal- kanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicyc- loalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 , 3 -Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R3-CO-O- (R4CR5) -OH,
in dem
R3 eine C1_8"Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl-
C]__3 -alkylgruppe ,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C^„3 -Alkyl- , C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C]__3 -Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cη__τ_g-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,
Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cη__η_g-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl - , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι_g-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cη__3-Alkylsulfonyl- c2-4~alkoxycarbonyl- , Cη__3 -Alkoxy-C2_4-alkoxy-C2-4-alkoxy- carbonyl- oder R3CO-O- (R4CR5) -O-CO-Gruppe, in der R3 bis R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra bis Rd und A wie vorstehend erwähnt definiere sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C^-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe,
Rb eine C-^-Alkylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Cyclo- hexylgruppe substituierte C1.3-Alkylgruppe, eine Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- oder Dimethylcyclohexylgruppe,
eine durch eine C^-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Carbonylgruppe , eine durch 1 oder 2 Phenylgrup- pen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Oxazolgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte heteroaromatische Gruppe durch Methyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch
Figure imgf000008_0001
mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine Cx.5-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl-Cx.3-alkylaminocarbonyl- , Cyclopentylaminocarbonyl- , Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder C1.3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Cx_3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1-3-Alkyl) -amino- , N- (Phenyl -Cx_3-alkyl) -N- (C1.3-alkyl) -aminocarbonyl-, C4.6-Cycloalkyleniminocarbonyll- , Morpholinocarbonyl- , Piperazinocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -piperazinocar- bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder C1.3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano- oder eine Rη_NH-C (=NH) -Gruppe, in der
R]_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cι__3-Al- kylgruppe darstellt,
Rd eine Cτ__3-Alkylgruppe, A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cη__3 -Alkyl- oder
C]__3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Cx.5-Alkylaminocarbonyl- , Cyclopentylaminocarbonyl- , Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonyl- gruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Cx.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cx.3-Alkyl) -amino- , N- (Phenyl-Cx_3-alkyl) -N- (Cx.3-alkyl) -aminocarbonyl-, C4.6-Cycloalkyleniminocarbonyll- , Morpholinocarbonyl- , Piperazinocarbonyl- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinocar- bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano- oder eine R^NH-C (=NH) -Gruppe, in der
Rη_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe , eine C__3-Al- kylgruppe • darstellt ,
Rd eine Cτ__3-Alkylgruppe, A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C]__3-Alkyl- oder
Cτ__3~Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und
X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclo- pentancarbonsäureamid,
(b) l-Cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin- 2-yl] harnstoff,
(c) 1- (1, 1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff ,
(d) 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl- 2 -methyl -propyl] -3- [4- (4-ami- dino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin- 2 -yl] harnstoff,
(e) 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) -
3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff und
(f ) 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -
3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6 -methyl -pyrimidin-2 -yl] harnstoff
sowie deren Stereoisomere und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren: a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine RXNH-C (=NH) -Gruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
Rb in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte
Alkoxy- oder Alkylthiogruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- , n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy- , Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
RX-NH2 , (III)
in der
Rx wie eingangs erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt .
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyanogruppe darstellt, mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iso- propanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dirnethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalo- genid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb eingangs erwähnten Acylgruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000012_0001
H in der
A, X und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Rc' eine Cyanogruppe oder eine der für Rc eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - Rb' , (V)
in der
Rb' eine der für Rb eingangs erwähnten Acylgruppen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und
erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes . Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel V kommen deren Ester, Halogenide oder Imidazolide in Betracht
Die Umsetzung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
Die Umsetzung mit einer Säure der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethyl- ester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy- benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyl- uronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benztriazol , N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkoh- lenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyri- din, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt . Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt nach bekannten Methoden wie später beschrieben.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb eingangs erwähnten Aminocarbonylgrup- pen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
H in der
A, X und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Rc ' eine Cyanogruppe oder eine der für R. eingangs erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rb" , (VI)
in der
Rb" eine der für Rb eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppen und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Haigenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder
Z2 zusammen mit einem Wasserstoffatom der benachbarten -CONH- Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat , Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso- propylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stickstoff, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180 °C, durchgeführt.
Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt nach bekannten Methoden wie später beschrieben.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und Rc eine Cyanogruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
Rb in der
Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und Z3 eine Austrittsgruppe wie ein Haigenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder eine Alkansulfonylgruppe wie die Methansulfonylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - X' - A - CN , (VIII) in der
A wie eingangs erwähnt definiert ist und
X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stickstoff, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und Rc eine Cyanogruppe bedeutet :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
H in der
A, X, Ra und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - Rb" ' , (X) in der
Rb" ' einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und Z4 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Bromoder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, erforderlichenfalls in einem Druckgefäß und unter Schutzgas, beispielsweise unter Stickstoff, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 180°C, durchgeführt.
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rη_ einen der bei der Definition des Restes R]_ eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
Rb in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5 - Rg , (XII)
in der
Rg einer der bei der Definition des Restes Rη_ eingangs erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol , Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace- tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol , Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt .
g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rd in 4 -Stellung steht und X eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt:
Umsetzung eines Guanidins der allgemeinen Formel
(RaNRb) - (HN=)C - NH2 ,(XIII)
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem
1,3-Diketon der allgemeinen Formel
RdCO - CH2 - CO - X" - A - Rc , (XIV)
in der
A, Rc und Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und
X" eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte
Methylengruppe bedeutet .
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 120°C, durchgeführt .
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Versterung oder Ami- dierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppen enthält, übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsaure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Alkohol, Halogenid oder Diazoverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt .
Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol , Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsi- lan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul- fonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc- cinimid, N,N' -Carbonyldiimidazol- oder N,N' -Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphos- phin/Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80 °C, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung mit einem entsprechenden Haloge- nid wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dime- thylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung mit einer entsprechenden Diazo- verbindung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 40°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl - , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl - , Methoxy- benzyl- oder 2 , -Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsaure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace- ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsaure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenyl- phosphin) -palladium (O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium (I) - chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 , 4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren erhalten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Gegenwart von Chlor- oder Bromwasserstoff. Die hierzu erforderlichen Pyrimi- dinderivate erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Pyrimidins mit einem entsprechenden Nitril . Ein so erhaltenes Nitril kann dann erforderlichenfalls mittels Alkylierung, Acylierung und/oder Carbamoylierung in eine gewünschte Ausgangsverbindung übergefühert werden. Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa- raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-)-Menthyl- oxycarbonylrest in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Amino-, 2-Amino-lH-imidazolyl- oder Rη_NH-
C (=NH) -Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII. Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclo- pentancarbonsäureamid,
B = l-Cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin- 2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat,
C = 1- (1, 1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-dihydrochlorid-hydrat ,
D = 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-ami- dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid- hydrat und
E = 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) -
3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff- hydrochlorid-hydrat
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht :
Material: Plasma, aus humanem Citratblut .
Test-Thrombin (Rind) , 30 U/ml, Behring Werke,
Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring
Werke , Marburg
Biomatic BIO Koagulometer, Sarstedt
Durchführung :
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic BIO-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0 , 1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di- ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreak- tion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0 , 1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Thrombinzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000026_0001
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Verbindungen B und E bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom- botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen, z.B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylengly- kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers erläutern:
Verwendete Αhk junge :
HOBT: 1-Hydroxy-benzotriazol
TBTU: 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium- tetrafluorborat
Beispiel 1
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -benzamid- hydrochlorid
a. 2-Αmino-4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl -pyrimidin
Eine Lösung von 6,2 g (0,055 Mol) Kalium-tert .butylat, 6,55 g (0,055 Mol) 4-Cyano-phenol und 7,2 g (0,05 Mol) 2-Amino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin in 150 ml Dimethylformamid wird im Mikrowelleno en 2,5 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Di- chlormethan/Methanol extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, der kristalline Rückstand filtriert und mit Methanol und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 9,1 g (80,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 221°C C12HxoN40 (226,23)
Ber.:- C 63,71 H 4,46 N 24,76 Gef.: 63,83 4,59 24,77
b. N- f4- -Cyπnn-phenoxy) - -methyl-pyri.midin-2-yπ -benzamid Zu einer Lösung von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin in 50 ml Pyridin wird eine Lösung von 1,28 ml (0,011 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft . Es wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Pyridin anschließend abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit Dichlormethan und IN Salzsäure extrahiert . Nach Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat und Abdampfen des Solvens wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2:1) gereinigt. Ausbeute: 2,6 g (78,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 137°C
C12HxoN40 (226,23)
Ber. : 69,08 4,27 16,96
Gef . : 69,33 4,42 17,08
c. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] -benzamid- hy rorrhlnriri
1,65 g (0,005 Mol) N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin- 2-yl] -benzamid werden bei 0°C in 100 ml einer mit Salzsäure gesättigten ethanolischen Lösung gelöst und über Nacht gerührt . Anschließend wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt, mit absolutem Ethanol aufgerührt und das Lösungsmittel wieder abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol gelöst und mit 4,8 g (0,05 Mol) Ammoniumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 20 Stunden, destilliert das Solvens ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 10:1). Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Essigsäureethyl- ester aufgerührt und abfiltriert. Ausbeute: 0,75 g (39,1% der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 278°C C19H17N5°2 (347,37) Massenspektrum: M+ = 347
Be spi l 2
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-2-yl] -cyclopentan- carbnnsäureamid-hydrochlorid
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopen- tancarbonsäureamiri
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, Cyclopentancarbonsäurechlorid und
Pyridin.
Ausbeute : 2 , 85 g ( 88 , 5 % der Theorie ) ,
Schmelzpunkt : 164°C
C18Hx8N402 ( 322 , 36 ) Ber. : C 67,07 H 5,63 N 17,38 Gef.: 66,81 5,53 17,37
b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopen- ancarhonsäurearnid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopentancarbonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 1,15 g (61,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 212°C 18H21N5°2 (339,40) Massenspektrum: M+ = 339
Beispiel 3.
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2-methyl- benzami d-hydrochlorid-hydrat
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2-methyl-
Figure imgf000030_0001
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, 2-Methyl-benzoylchlorid und Pyridin. Ausbeute: 2,5 g (72,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 152°C
C20HlsN4O2 (344,37)
Ber . : C 69 , 76 H 4 , 68 N 16 , 27
Gef . : 69 , 90 4 , 72 16 , 20
b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2-methyl- benzami d-hydrochl nri d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2-methylbenzamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,7 g (81,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 253°C
Figure imgf000030_0002
Massenspektrum: (M+H) + = 362 Be i sp i e l 4
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -phenylessig- sänereami -hydro h] orid-hydra
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] -phenyles- sigsäureami
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6-methyl-pyrimidin, Phenylessigsäurechlorid und Pyridin. Ausbeute: 0,8 g (23,2 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
C20HXGN4O2 (344,37)
Ber.: C 69,76 H 4,68 N 16,27
Gef. : 69, 90 4,72 16,11
b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -phenyl- essigsäπrea id-hydrochlorid-hydra
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -
6 -methyl -pyrimidin-2-yl] -phenylessigsäureamid, ethanolischer
Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,4 g (53,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 141°C
C20H19N5°2 (361,40)
Massenspektrum: (M+H) + = 362
Beispiel
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-2-yl] -cyclohexan- carbonsäureami -hydrochl ori d
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclo- hexancarbonπäureamid
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, 2-Cyclohexancarbonsäurechlorid und Pyridin. Ausbeute: 3 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: 175°C
b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclo- heyan arbnnsänreami d-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclohexancarbonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,75 g (32,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 209°C C19H23N5°2 (353,42) Massenspektrum: (M+H) + = 354
Beispiel 6
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -diphenyles- sigπänreami d-hydrochlorid
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -diphenyl- esπigRänreami
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6-methyl-pyrimidin, 2-Diphenylessigsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 2,2 g (52,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 198°C
b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -diphenyl- essigsänreami -hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -
6-methyl-pyrimidin-2-yl] -diphenylessigsäueamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,4 g (61,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 258°C C2 H23N5θ2 (437,50)
Massenspektrum: (M+H) + = 438 B i, sp l _
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] -3 -phenyl - 5-methyl -i sox ^ol -4 -carbonsäυreami d-hydrochlori d
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-phenyl- -methyl - isoxazol-4 -carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6-methyl-pyrimidin, 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbon- säurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,2 g (29,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160-162°C
b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-2-yl] -3 -phenyl - -methyl -iπoxa^ol -4 -c bonsäυ e mi d
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -
6 -methyl -pyrimidin- 2 -yl] -cyclohexylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,6 g (44,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 204°C C23H2θNgθ3 (428,45)
Massenspektrum: (M+H) + = 429
Bei spi l 8,
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2 , 6-dimeth- oxybenza i -hydrochlorid
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] -2 , 6-di- methoxyben amid
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, 2 , 6-Dimethyoxybenzoylchlorid und
Pyridin.
Ausbeute: 0,7 g (17,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 194°C b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -2 , 6-di- methoxyben ami d-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -
6 -methyl -pyrimidin-2-yl] -2 , 6-dimethoxybenzamid, ethanolischer
Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,05 g (78,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 265°C (Zersetzung)
C21H21N5°4 (407,43)
Massenspektrum: (M+H) + = 408
Beispiel 9_
N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-methyl- bπtancarbonsäπreamid-hydroch ori
a. N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-methyl- hn an arhonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, 3 -Methyl-butancarbonsäurechlorid und Pyridin.
Ausbeute: 1,4 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 140°C
b. N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3-methyl- butancarbonsäureami d
Hergestellt analog Beispiel lc aus N- [4- (4-Cyano-phenoxy) -
6-methyl-pyrimidin-2-yl] -3 -methyl-butancarbonsäureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,4 g (93,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 231°C C17H2ιN5θ2 (327,38)
Massenspektrum: (M+H) + = 328 Be i spi el 1.0
N-Ethoxycarbonylmethyl- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6 -methyl-pyrimi- i n- -yl 1 -cycl opentanrarbonsäπreami d-hydrochl ori d
a. N-Ethoxycarbonylmethyl- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyri- midi.n-2-yl ] -cycl opentancarbonsäüreami d
Eine Lösung von 0,45 g (0,004 Mol) Kalium-tert .butylat in
20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 1 g (0,00031 Mol) N- [4- (4-Cyano-phenoxy) - 6 -methyl - pyrimidin-2-yl] -cyclopentancarbonsaureamid versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Anschließend werden 0,47 ml (0,004 Mol) Jodessigsäureethylester zugetropft . Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und IN Salzsäure extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Es- sigsäureethylester = 2:1). Ausbeute: 0,8 g (63,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 112°C C22H24N404 (408,45)
Ber.: C 64,69 H 5,92 N 13,72 Gef. : 64,90 5,81 13,46
b. N-Ethoxycarbonylmethyl- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl- yrimi din-2-yl 1 -cycl opentancarbonsäπreami d-hydroohlori.d
Hergestellt analog Beispiel lc aus N-Ethoxycarbonylmethyl-
[4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopentancarbonsaureamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . ■
Ausbeute: 0,57 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 148°C C22H27N5O4 (425,49)
Massenspektrum: (M+H) + = 426 Be i spi el H
1- (2-Chlorphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin- -yl 1 harnstoff-hydroohl rid-hydra
a. 1- (2-Chlorphenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimi- in-2-yl] arnstoff
Ein Gemisch von 2,3 g (0,01 Mol) 2-Amino-4- (4-cyano-phenoxy) - 6 -methyl-pyrimidin, 50 ml wasserfreies Dioxan und 2,3 g (0,015 Mol) 2-Chlorphenylisocyanat wird drei Stunden in der Mikrowelle bei 170°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt ist, werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen. Ausbeute: 1,35 g (35,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 232°C
a. 1- (2-Chlorphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimi- di n-2-yl 1 harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (2-Chlorphenyl) -
3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff , ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,3 g (20,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt : 252 - 254°C
C19H17C1N6°2 (396,83)
Massenspektrum: (M+H) + = 397/399
Beispiel 12
l-Cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin- 2-yll harnsto f-hydrochl rid-hydrat
a. l-Cyclohexyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-
2-yll harnstof
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl -pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan. Ausbeute: 2,9 g (82,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 206°C b. l-Cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-
2-yl 1 harnsto hydroπhlori.d-hydra
Hergestellt analog Beispiel lc aus l-Cyclohexyl-3- [4- (4-cyano- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer
Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,5 g (44,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 255°C (Zersetzung)
C19 H24N 6°2 (668,44)
Massenspektrum: (M+H) + = 369
Beispiel 13.
1- (2-Methoxyphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimi- d n-2-yl 1 arnsto - ydrochl orid-d ydrat
a. 1- (2-Methoxyphenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyri- mi di n-2-yl] harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6-methyl-pyrimidin, 2-Methoxyphenylisocyanat und Dioxan. Ausbeute: 2,3 g (79,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 215°C
b. 1- (2-Methoxyphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyri- i di n-2-yl] harnπto f -di.hydrochlori d-di hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (2-Methoxyphenyl) -
3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1 g (31,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 243°C (Zersetzung) C2θH2θN603 (392,42) Massenspektrum: (M+H) + = 393 Be i sp l
l-Isopropyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] - harnstof -hy rochl ori d -hydrat
a. l-Isopropyl-3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-
2-y] ] arnsto f
Zu einer Suspension von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4- (4-cyano- phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-4-ylamin in 100 ml Toluol werden 0,96 g (0,022 Mol) 55%iges Natriumhydrid gegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird 1 ml (0,01 Mol) Isopropylisocyanat in 20 ml Toluol zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Es wird 10%ige Zitronensäurelösung zugesetzt und der Niederschlag abfiltriert, in Dichlormethan aufgenommen und säulen- chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Aceton = 10:1) gereinigt .
Ausbeute: 1,55 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: 224°C
b l-Isopropyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-
2-yl 1 harnsto -hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus l-Isopropyl-3- [4- (4-cyano- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,7 g (92,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 212°C 16H2θN6θ2 (328,37)
Massenspektrum: (M+H) + = 329 Beis i.e,] 15.
l-Ethyl-3- [4- (4 -amidino -phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin- 2-yl] harn- sto f-hydrochlorid-hydrat
a. l-Ethyl-3- [4- (4 -cyano- henoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] - harnst ff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin, Natriumhydrid, Ethylisocyanat und Toluol .
Ausbeute: 1,7 g (71,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 242°C
b. l-Ethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] - harnsto hydrochl rid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus l-Ξthyl-3- [4- (4-cyano-phen- oxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff , ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,6 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220°C C15H18Ng02 (314,34)
Massenspektrum: (M+H) + = 315
Beispiel „16
1- (2 , 6-Dichlorphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyri- midin-2-yl 1 harnstof -hydrochlori d-di hydr-at
a. 1- (2 , 6-Dichlorphenyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimi di n-?-yl ] harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin, Natriumhydrid, 2 , 6-Dichlorphenyliso- cyanat und Toluol .
Ausbeute: 0,25 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: 197-200°C b. 1- (2, 6-Dichlorphenyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimi i - 2 -yll arnstof hydrochl ri d- i hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1 c aus 1- (2 , 6-Dichlorphenyl) - 3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff , ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,13 g (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 108°C C19H16Cl2Ngθ2 (431, 28)
Massenspektrum: (M+H) + = 431/433/435
Beispiel 12
1- [ (R) -l-Phenylethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimi din-2-yl 1 harnstof di hydrochlorid-tetrahydrat
a. 1- [ (R) -l-Phenylethyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyri- mi din-2-yl ] harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11 a aus 2-Amino-4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin, (R) -1-Phenylethylisocyanat und Dioxan.
Ausbeute: 0,6 g (52 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154-155°C
b. 1- [ (R) -l-Phenylethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl 1 harnstof -di.hydrochl ori d-tetrahydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [ (R) -1-Phenylethly] - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,2 g (32 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 146°C C21H22Ngθ2 (390,44)
Massenspektrum: (M+H) + = 391 Beispiel 18
1- (2-Methylpropyl) -3- [4- (4 -amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimi- in-2-yl ] harnsto f-hydrochlorid-hydrat
a, 2-Methylpropylisocyanat
Eine Lösung von 9 g (0,082 Mol) 2-Methylpropylaminhydrochlorid in 200 ml Dichlormethan und 26,6 ml Pyridin wird unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C mit 58,4 ml (0,11 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt . Man rührt zwei Stunden bei 0°C und extrahiert anschließend mit 0 , 5N Salzsäure und Wasser. Die wäßrigen Phasen werden mit Dichlormethan reextrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt, filtriert und das Filtrat eingeengt . Ausbeute: 1,2 g (14,8 % der Theorie),
b. 1- (2-Methylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyri- mi di -2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 2-Methylpropyliso- cyanat und Toluol .
Ausbeute: 0,46 g (14,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 209°C
c. 1- (2-Methylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyri- i di n-2-yl] harnstof -hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- ( 2 -Methylpropyl ) -
3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,35 g (82,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 258°C (Zersetzung) C17H22N θ2 (342,40)
Massenspektrum: (M+H) + = 343 Be i spi e l 19.
1- (1-Methylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-py- rimi di n-2-yl 1 arnstof hydrochl ri d-hydrat
a . 1 -Methyl oyclohexancarbonsäureami d
10 g (0,07 Mol) 1-Methylcyclohexancarbonsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid versetzt und drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, der ölige Rückstand in Toluol aufgenommen und eingeengt . Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 19,2 g (0,2 Mol) Ammoniumcarbonat versetzt. Anschließend wird zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die anorganischen Salze abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (15,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 67°C
b_ 1 -Methyl cycl ohexyl i socyanat
Ein Gemisch von 4 g (0,031 Mol) 1-Methylcyclohexylamid in 80 ml Dichlormethan und 16,1 g (0,403 Mol) Natriumhydroxid in 25 ml Wasser wird nach Zugabe von 0,53 g (0,0016 Mol) Tetra- n-butylammoniumhydrogensulfat unter kräftigem Rühren bei 5°C tropfenweise mit 3,2 ml (0,062 Mol) Brom versetzt. Man rührt eine Stunde unter Eiskühlung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit Eiswasser. Die organische Phase wird getrocknet und das Solvens entfernt . Ausbeute: 3,6 g (83,5 % der Theorie),
c. 1- (1-Methylcyclohexyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimi in-2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Methylcyclohexyliso- cyanat und Toluol .
Ausbeute: 1,2 g (41 % der Theorie), Schmelzpunkt: 222-224°C d. 1- (1-Methylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- yrimi.din-2-yl 1 harnstoff-hydrochl ori d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Methylcyclohexyl) - 3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,95 g (72,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 247°C (Zersetzung)
Figure imgf000043_0001
Massenspektrum: (M+H) + = 383
Beispiel 20
1- (1, 1-Dirnethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyri- midi n- -yl 1 harnstoff hydrochlorid-dihydrat
i. 1 ,1 -Di methyl ropyl isocyanat
10,5 g (0,085 Mol) 1, 1-Dimethylpropylaminhydrochlorid werden in 200 ml Dichlormethan und 28 ml (0,35 Mol) Pyridin gelöst und unter Stickstoff bei 0°C mit 60 ml (0,113 Mol) einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt zwei Stunden bei 0°C, wäscht die wäßrige Phase mit eiskalter IN Salzsäure und reextrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert.
Ausbeute: 33 g einer Lösung von 1, 1-Dimethylpropylisocyanat in Toluol . Siedepunkt: 25-28°C bei 15 mbar
b. 1- (1, 1-Dirnethylpropyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimidi -2-yl 1 harnsto f
Hergestellt analog Beispiel 14a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1, 1-Dimethylpro- pylisocyanat und Toluol.
Ausbeute: 2,35 g (84 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
C18H2xN502 (339,39) Ber.: C 63,70 H 6,24 N 20,63 Gef. : 63,62 6,26 20,63
c . 1- (1, 1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl - pyrimi din-2-yl 1 harnstof -hydrochl or d-d hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1, 1-Dimethylpropyl) - 3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,95 g (63,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C C18H24Ngθ2 (356,43)
Massenspektrum: (M+H) + = 357
Bei spi el 2L
1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin- -yl 1 harnstof -hydroπhl ri d
3-_ 1 -Fthyl propyl i socyanat
Hergestell analog Beispiel 20a aus 1, 1-Dimethylpropylaminhy- drochlorid, Phosgen und Pyridin.
Ausbeute: 93,5 g einer Lösung von 1-Ethylpropylisocyanat in
Toluol .
Siedepunkt: 28-32°C bei 15 mbar
b. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimi- din-2-yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14 a aus 2-Amino-4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin, Natriumhydrid, 1-Ethylpropylisocyanat und Toluol .
Ausbeute: 2,8 g (71,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168°C C18H21N502 (339,39)
Ber . : C 63 , 70 H 6 , 24 N 20 , 63
Gef . : 63 , 69 6 , 31 20 , 22 c. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimi- din-2-yl 1 harnstoff-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Ethylpropyl) -
3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,35 g (68,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 225°C
C18H24Ngθ2 (356,43)
Massenspektrum: (M+H) + = 357
Beispiel 22
1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl. -pyri.mi.di n-2 -yl 1 harnstoff-hydrochlorid-hydrat
a. 1-[1-(R,S) -Ethoxycarbonyl-ethyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -
6-methyl -pyri midin-2-yll harnstoff
Eine Lösung von 1,8 g (0,008 Mol) 2-Amino-4- ( -cyano-phenoxy) - 6 -methyl -pyrimidin-4-ylamin und 1,4 ml (0,01 Mol) 2-(R,S)-Iso- cyanato-propionsäureethylester in 50 ml Dimethylformamid wird fünf Stunden bei 120°C gerührt. Anschließend wird das Dimethyl- formamid abdestilliert und der Rückstand säulenchro atogra- phisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2:1) gereinigt .
Ausbeute: 2 g (67,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 148°C
b. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -
6-methyl -pyri mi di n-2-yl 1 arnstoff-hydrochl ori d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl- ethyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl -pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,55 g (65,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C C18H22Ng04 (386,41)
Massenspektrum: (M+H) + = 387 Beispiel. 23
1- [1- (R,S) -Carboxy-ethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyri i din-2-yl..l harnstoff-dihydrochlorid-dihydrat
a. 1-[1-(R,S) -Carboxy-ethyl] -3- [4- (4 -amidino-phenoxy) -6-me- thyl -pyrimi i - -yll harnstoff dihydrochlorid-dihydrat
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,001 Mol) 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin- 2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat in 20 ml Dioxan werden 4 ml IN Natronlauge zugegeben. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 4 ml IN Salzsäure zugetropft und die Lösung eingeengt . Ausbeute: 0,29 g (62,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 200-210°C C16H18Nβ04 (358,35)
Massenspektrum: (M+H) + = 359
Beispiel 24
1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2 -methyl -propyl] -3- [4- (4-amidino- phe oxy) -6-methyl -pyri i di - -yl 1 harnsto f-hydrochl orid-hydrat
a. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- phenoxy).- 6-methyl -pyrimidin-2 -yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6-methyl-pyrimidin, 2-(R, S) -Isocyanato-3 -methylbutter- säureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,4 g (44 % der Theorie), Schmelzpunkt: 167°C
b. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl -pyri i di n- -yl 1 harnstoff-hydrochlorid-hydrat Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl-
2 -methyl-propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) - 6-methyl-pyrimidin- 2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 1,1 g (71,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 205°C C2oH26N 04 (414,46)
Massenspektrum: (M+H) + = 415
Beispiel 25.
1- [1- (R,S) -Carboxy-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl -pyri mi di n- -yl 1 harnstoff-di hydrochlori d-di hydrat
a. 1- [1- (R,S) -Carboxyl-2 -methyl -propyl] -3- [4- (4-amidino-phen- oxy) - -me hy -pyrimidin- 2 -yll arnstoff-dihydrochlQrid-dihydrat Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl- 2 -methyl -propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) - 6 -methyl -pyrimidin- 2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan. Ausbeute: 0,2 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 170°C C18H22Ng04 (386,41)
Massenspektrum: (M+H) + = 387
Beispiel 26
1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl -pyrimidin-2-yll harnstoff-hydrochlorid-hydrat
a. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-cyano- phenoxy -6-methyl -pyri i di n-2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 14 a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin, 2- (R, S) -Isocyanato-3-phenylpropion- säureethylester, Natriumhydrid und Dimethylformamid. Ausbeute: 0,4 g (30 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 137-140°C
b. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy -6-methyl -pyri i i -2-yl 1 harnsto f-hydrochl ori -hydrat Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl-
2-phenyl-ethyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin- 2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,22 g (52,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 125°C C24H26N6θ4 (462,51) Massenspektrum: (M+H) + = 463
Beispiel 27
1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl-3 -methyl-butyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl -pyri i i -2 -yll ha nstoff-hydrochl orid-hydrat
a. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-3 -methyl-butyl] -3- [4- (4-cyano- henoxy) -6-methyl -pyrimidin-2 -yll harnstoff
Eine Lösung von 1,13 g (0,005 Mol) 2-Amino-4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-4-ylamin und 1 g (0,0052 Mol)
2- (R, S) -Isocyanato-4-methyl-pentansäureethylester in 25 ml Dimethylformamid wird in der Stahlbombe drei Stunden auf 180°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2:1) gereinigt. Ausbeute: 0,45 g (21,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: Harz
b. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-3-methyl-butyl] -3- [4-(4-amidino- phenoxy) -6-methyl -pyri mi di n-2 -yl.1 harnstoff-hydrochl rid-hydrat Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl-
3 -methyl-butyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin- 2 -yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,3 g (56,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 130°C C2lH28N6θ4 (428,49)
Massenspektrum: (M+H) + = 429 Beispiel 28
1- [1- (R) -Methoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid-di- hydr t
a. 1- [1- (R) -Methoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- henoxy -6-methyl -pyri i di n-2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 18a aus (R) -Valinmethylester, Phosgenlösung, Pyridin und Toluol.
Ausbeute: 8,6 g (91,2 % der Theorie), Siedepunkt: 78-85°C bei 15 mbar
b. 1- [1- (R) -Methoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- henoxy -6-methyl -pyrimi di.n-2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, 2- (R) -Isocyanato-3 -methylbutter- säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 6,4 g (66,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 135°C
c. 1- [1- (R) -Methoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid-di- hydra .
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R) -Methoxycarbonyl - 2-methyl -propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-
2 -yl] arnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,67 g (74,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 215°C C19H24N6°4 (400,44) Massenspektrum: (M+H) + = 401 Beispiel 29
1- [1- (R) -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2 -methyl-propyl] - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff- ydrochl.orid
a. 1- [1- (R) -Carboxy-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -
6-methyl -pyri mi i n- -yl 1 harnstoff
Eine Lösung von 10 g (0,026 Mol) 1- [1- (R) -Methyoxycarbonyl- 2 -methyl-propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-
2 -yl] harnstoff und 100 ml 0 , 5N Natronlauge in 100 ml Methanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Nach dem Ansäuern mit Zitronensäure wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyc- lohexan/Essigsäuerethylester = 1:1). Das erhaltene Rohprodukt wird einer weiteren Chromatographie an Kieselgel (Dichlorme- than/Methanol = 20:1) unterzogen. Ausbeute: 3,6 g (37,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 232°C
b. 1- [1- (R) -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2 -methyl -propyl] -
3- Ϊ4 - (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl -pyri midi - -yl 1 harnstoff
Eine Lösung von 1 g (0,0027 Mol) 1- [1- (R) -Carboxy-2 -methyl - propyl] -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff in 30 ml Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 1 g (0,003 Mol) TBTU, 0,41 g (0,003 Mol) HOBT, 0,38 g (0,003 Mol) Glycinmethylesterhydrochlorid und
3 , 1 ml (0,013 Mol) Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt . Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit 2N Natronlauge und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 2N Salzsäure extrahiert . Nach Entfernung des Solvens verbleibt ein Öl. Ausbeute: 0,5 g (40 % der Theorie). c. 1- [1- (R) -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2 -methyl -propyl] - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff- ydrochl rid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R) -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2 -methyl -propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-me- thyl -pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 0,22 g (55,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C C21H27N7O5 (457,49)
Massenspektrum: (M+H) + = 458
Beispiel 30
1- [1- (R) -Carboxymethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-ami- dino-phenoxy) -6-methyl -pyri midin-2 -yll harnstoff
a. 1- [1- (R) -Carboxymethycarbamoyl-2-methyl-propyl] - 3- - (4-amidi o-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-2 -yll harnstoff Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1- [1- (R) -Methyoxycarbonyl- methycarbamoyl-2 -methyl -propyl] -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff , Natronlauge und Methanol. Ausbeute: 0,09 g (40,6% der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220°C C20H25N7°5 (443,46) Massenspektrum: (M+H) + = 444
Beispiel 31
1- [1- (R) -Morpholinocarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- henoxy -6-methyl -pyri i i -2 -yl 1 harnstoff-hydrochl orid
a. 1- [1- (R) -Carboxy-2-methyl-propyl] 3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -
6-methyl.-pyrimidi -2-yπ harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus TBTU, HOBT, N,N-Diisopro- pyl-ethylamin, Morpholin, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran. Ausbeute: 0,9 g (40 % der Theorie).
b. 1- [1- (R) -Morpholinocarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-ami- dino-phenoxy) -6-methyl -pyrimidin- -yll harnstoff-hydrochl ori d Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R) -Morpholinocarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) - 6 -methyl-pyrimi- din-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,15 g (20,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 60°C C22H29N7O4 (455,52)
Massenspektrum: (M+H) + = 456
Beispiel 32
1- [1- (S) -Methoxycarbonyl -2 -methyl -propyl] -3- [4- (4-amidino- phenoxy -6-methyl -pyrimi.din-2-yll harnstoff-hydrochlorid-hydrat
a. 1- [1- (S) -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2-methyl-propyl] -
3- \ - (4-oyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidi n-2 -yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, 2- (S) -Isocyanato-3 -methyl-butter- säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 2,4 g (62,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 135°C
b. 1- [1- (S) -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-2 -methyl-propyl] - 3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff- hydrochl ori d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (S) -Methoxycarbonyl- methylcarbamoyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-me- thyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 1 g (64,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 110°C C19H24N6°4 (400,44) Massenspektrum: (M+H) + = 401 Beispiel 33
1- (Pyrrolidinylcarbamoylmethyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl -pyri midi n -2-yl 1 harnstoff-dihydrochlorid-pentahydrat
a. l-Ethoxycarbonylmethyl-3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl- yrimi di.n-2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6 -methyl-pyrimidin, Isocyanatoessigsäureethylester und Dioxan .
Ausbeute: 2,37 g (75,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-170°C
b. l-Carboxymethyl-3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-
2-yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff,
IN Natronlauge und Ethanol . Ausbeute: 2 g (68,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°C
c. 1- (Pyrrolidinylcarbamoylmethyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -
6-methyl -pyri midi.n-2 -yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1-Carboxymethyl-
3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff , Pyrrolidin, TBTU, HOBT, Triethylamin und Dimethylformamid. Ausbeute: 0,2 g (29,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 224°C
d. 1- (Pyrrolidinylcarbamoylmethyl) -3- [4- (4 -amidino-phenoxy) - 6-methyl -pyri i d n-2-yl 1 harnstof -di hydrochl ri -pentahydrat Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (Pyrrolidinylcarbamoylmethyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,17 g (53,2 % der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C C19H23N7°3 (397,44) Massenspektrum: (M+H) + = 398
Beispiel 3A
l-Dimethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4 -amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidi -2-yl] harnstoff-dihydrochlori.d-tri hydrat
a. l-Dimethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimi in-2-yl 1 harnstoff
Eine Lösung von 0,8 g (0,0024 Mol) l-Carboxymethyl-3- [4- (4-cy- ano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei -20°C mit 0,4 ml (0,0029 Mol) Triethylamin und anschließend mit 0,25 ml (0,0026 Mol) Chlorameisensäure- ethylester in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten werden 0,39 g (0,004 Mol) Dimethylaminhydrochlorid zugegeben und drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird langsam aufgetaut und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumcarbo- natlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na- triumsulfat getrocknet.
Ausbeute: 0,25g (29,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°C
b. l-Dimethylcarbamoylmethyl-3 - [4- (4 -amidino-phenoxy) -6-me- thyl -pyrimi din-2-yl 1 harnstoff-di hydrochlori d-tri hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1-Dirnethylcarbamoyl-
3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,19 g (53,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 105°C C17H21N7°3 (371,40) Massenspektrum: (M+H) + = 372 Be i s i el 35
l-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4 -amidino-phenoxy) - 6-methyl -pyri midi -2 -yll arnstoff-dihydrochl orid-tri hydrat
a. l-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-cyano-phenoxy) -
6-methyl -pyri mi di -2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 34 a aus 1-Carboxymethyl-
3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, Chlorameisensäureethylester, N-Methylisopropylamin und Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 0,11 g (15,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 174-179°C
b. l-Isopropylmethylcarbamoylmethyl-3- [4- (4-amidino-phenoxy) - 6-methyl -pyri i di -2-yllh rnstoff-di hydrochl orid- i ydrat Hergestellt analog Beispiel lc aus 1-Isopropylmethylcarbamoyl- 3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin-2-yl] harnstoff , ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,08 g (80,2 % der Theorie),
C19H25N7°3 (399,45) Massenspektrum: (M+H) + = 400
Bei piel 36
1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-me- thyl-pyr midi -2-yll arnstoff-hydrochlorid-hydrat
a. 1 -Tsocyanat -cycl hexancarbonsänreethyl est r Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclohexancarbon- säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlormethan.
Ausbeute: 22,5 g (81,5 % der Theorie), Siedepunkt: 113-115°C bei 15 mbar b 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-me- thyl -pyrimidin-2-yπ harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phen- oxy) -6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure- ethylester und Dimethylformamid. Ausbeute: 2,65 g (62,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188°C
c. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -
6-methyl -pyrimi di -2-yl 1 harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- hexyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) - 6 -methyl -pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,7 g (76,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 150°C C22H28 θ4 (440,50)
Massenspektrum: (M+H) + = 441
Beispiel 37
1- (1-Carboxycyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidi n-2-yl 1 harnstoff-hydrat
a. 1- (1-Carboxycyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimi in-2-yl.l harnstoff-hydrat
Die Reaktionsmischung aus 0,47 g (0,001 Mol) 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl -pyrimidin- 2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat und 3 ml (0,003 Mol) Lithiumhydroxid in 10 ml Ethanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 3N Salzsäure auf pH 6,9 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropanol und Essigsäureethylester gewaschen. Ausbeute: 0,35 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°C 20H24N6°4 (412,45) Massenspektrum: (M+H) + = 413 Beispiel 38
1- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- ( -amidino-phenoxy) -6-me- thyl -pyri idin- -yl 1 arnstoff-hydrochl or -hydrat
a. 1 -Xsocyanato-cycl opentancarbonsänreethyl ester Hergestellt analog Beispiel 18a aus 1-Amino-cyclopentancarbon- säureethylester-hydrochlorid, Phosgen, Pyridin und Dichlormethan.
Ausbeute: 28,7 g (82 % der Theorie), Siedepunkt: 104-106°C bei 15 mbar
b. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -
6-methyl -pyri i di n-2 -yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2 -Amiπo-4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin, 1-Isocyanatc-cyclopentancarbonsäure- ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 11,1 g (90,8 % der Theorie', Schmelzpunkt: 153-155°C
c. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -
6-methyl -pyri m din-2-yll harnstoff-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- ;i -Ethoxycarbonylcyclo- pentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethancl und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 1,65 g (73,5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 90°C C2lH26Ng04 (426,47)
Massenspektrum: (M+H) + = 427 Be i spi el
1- (1-Carboxycyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- yrimi in- -yl] harnstoff-hydrat
a. 1- (l-Carboxycyclopentyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyri i -2-yl 1 arnstoff-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- pentyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Lithiumhydroxid und Ethanol. Ausbeute: 0,3 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 237°C C19H22Ng04 (398,42)
Massenspektrum: (M+H) + = 399
Beispiel 4_Q
1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl) -3- [4- (4-ami- dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid- y a
a. 1- (1-Carboxy-cyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyrimi din-2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, Natronlauge und Ethanol. Man erhält ein Gemisch mit
1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (ethoxy) -6-methyl-pyri- midin-2-yl] harnstoff .
Ausbeute: 4,76 g (83.5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 184°C
b. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl) -cyclohexyl] -
3- T4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyr midin- -yll harnstoff Hergestellt analog Beispiel 29b aus dem Gemisch von 1- (1-Eth- oxycarbonylcyclohexyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimi- din-2-yl] harnstoff und 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl) - 3- [ (4-ethoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, Glycinmethyl- esterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N-Diisopropyl-ethylamin und Dimethylformamid. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Essigsäuerethylester = 1:2). Ausbeute: 2,2 g (43% der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 180°C
c. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl) -
3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff- hydrochl orid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl -cyclohexyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6 -methyl -pyrimi- din-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 1,8 g (74,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 170°C C23H29N7°5 (483,53) Massenspektrum: (M+H) + = 484
Beispiel 41
1- (1-Carboxycyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl 1 harnstoff-hydrochlorid
a. 1- (1-Carboxymethylcarbamoylcyclohexyl) -3- [4- (4-amidino- phe oxy -6-methyl -pyri mi di -2-yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 23a aus 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl) -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl- pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid-hydrat, Natronlauge und Dioxan. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 10 ml (Di- chlormethan/Methanol = 4:1) und 0,3 ml 2N Salzsäure gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 4:1). Ausbeute: 0,09 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 130°C C22H27N7O5 (469,50)
Massenspektrum: (M+H) + = 470 Beispiel ά2.
1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl -cyclopentyl) -3- [4- (4-ami- dino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydrochlorid- ydrat
a. 1- (1-Carboxy-cyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl- pyr mi in-2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29a aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- pentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, Natronlauge und Ethanol.
Ausbeute: 2,4 g (63% der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 214°C
b. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) -
3- f4- (4-cyano-phenoxy -6-methyl -pyri i di - -yl 1 harnstof Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- hexyl) -3- [4- (4 -cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diiso- propyl-ethylamin und Dimethylformamid. Ausbeute: 1,6 g (58,9% der Theorie), Schmelzpunkt: 140°C
c . 1- ( 1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl ) -
3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff- hydrochl ri d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclopentyl) -3- [4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimi- din-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 1,2 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 160°C C22H27N7°5 (469,50) Massenspektrum: (M+H) + = 470 Beispiel, 43
l-Cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6 -methyl -pyrimidin- 2-yl 1 harnstoff-dihydrochlorid
a . -Ami no-4- (cyano-phenylamino) -6-methyl -pyri i di Zu einer Lösung von 13,5 g (0,12 Mol) Kalium-tert .butylat in 150 ml Dimethylformamid werden nacheinander 13 , 2 g (0,11 Mol) 4-Aminobenzonitril und 14 , 8 g (0,1 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-me- thylpyrimidin gegeben. Die Reaktionslösung wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend das Solvens im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt, mit Zitronensäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und Essigsäureethyl- ester gewaschen und aus Dioxan/Dimethylformamid umkristallisiert .
Ausbeute: 13,3 g (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 220°C
b. l-Cyclohexyl-3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimidin-
2 -yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2 -Amino-4- (4 -cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimidin, Cyclohexylisocyanat und Dioxan. Ausbeute: 1,2 g (51,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 218°C
c. 1-Cyclohexyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6 -methyl-pyrimi- din-2-yll harnstoff-di hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1-Cyclohexyl-3- [4- (4-cyano- phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,38 g (23 % der Theorie), C19H25N7° (667,45) Massenspektrum: (M+H) + = 368 Be i spi l
l-Benzyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin- 2-yll ha nstoff-dihydrochlori
a. l-Benzyl-3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-
2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 11a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin, Benzylisocyanat und Dioxan. Ausbeute: 0,32 g (15 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 207°C
b. l-Benzyl-3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-
2-yl 1 harnstoff-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus l-Benzyl-3 - [4- (4-cyano- phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,12 g (44,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 261°C (Zersetzung)
Figure imgf000062_0001
Massenspektrum: (M+H) + = 376
Beispiel 15
1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2-methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenylamino) -6-methyl -pyrimidi n-2-yll harnstoff-di hydrochl ori.d
a. 1- [1- (R,S) -Ethoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- henyl mino) -6-methyl -pyrimid - -yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimidin, 2- (R,S) -Isocyanato-3-methylbut- tersäureethylester und Dimethylformamid. Ausbeute: 0,96 g (39 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C b. 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenyl amino) -6-methyl -pyrimidin-2 -yl 1 harnstoff-di hydrochl ori d Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl- 2 -methyl -propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimi- din-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,36 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 268°C C20H27 7O3 (413,48)
Massenspektrum: (M+H) + = 414
Beisp el 46
1- [1- (R) -Methoxycarbonyl -2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino-phe- nyl mi o) -6-methyl -pyri i -2 -yll har toff-dihydrochlorid
a. 1- [1- (R) -Methoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-cyano- phenyl ami o) -6-methyl -pyri i di -2-yl.1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2 -Amino-4- (4 -cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimidin, 2- (R) -Isocyanato-3-methylbutter- säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,4 g (18,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188°C
b. 1- [1- (R) -Methoxycarbonyl-2 -methyl-propyl] -3- [4- (4-amidino- phenyl amino) -6-methyl -pyrimid -2-yll harnstoff-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- [1- (R) -Methoxycarbonyl-
2 -methyl-propyl] -3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimi- din-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,11 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt: 148°C C19H25N7°3 (399,45) Massenspektrum: (M+H) + = 400 Beispiel ±_Z
1- (1, 1-Dirnethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl- pyrimidi -2-yl 1 ha toff-di hydrochl orid-hydra
a. 1- (1, 1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl- pyrimi i -2-yl 1 arnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4 -cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimidin, 1, 1-Dimethylpropylisocyanat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,92 g (34 % der Theorie).
b. 1- (1, 1-Dirnethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl -pyri mi di n-2-yl 1 harnstoff-dihydrochlori d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1, 1-Dimethylpropyl) -
3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff , ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,12 g (13,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 248°C C18H25N7° (355,44) Massenspektrum: (M+H) + = 356
Beispiel !&
1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4 -amidino-phenylamino) -6 -methyl-pyri- midin-2-yl 1 harnstoff-hydrochlori d
a. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6-methyl-pyri- mi -2-yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4 -cyano-phenylamino) -6 -methyl-pyrimidin, 1-Ethylpropylisocyanat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,42 g (28,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 203-204cC b. 1- (1-Ethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl- pyrimi di n-2-yl.l harnstoff-hydrochl ori d __
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Ethylpropyl) -
3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 0,28 g (27,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 277°C
C18 H25N7° (355,44)
Massenspektrum: (M+H) + = 356
Beispiel 49
1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-ami- dino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-hydro- chl ri d
a. 1- (1-Etoxycarbonyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -
6-methyl-pyrimiriin-2-y1 ] harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancarbonsäure- ethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 1,8 g (19,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 198°C
b. 1- (1-Carboxy-cyclohexyl] -3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6-me- thyl -pyrim i -2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- hexyl] -3- [4- (4-cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] - harnstoff, IN Lithiumhydroxidlösung und Methanol. Ausbeute: 1,6 g (74,5 % Theorie).
c. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cy- no-phenyl mi o) -6-methyl-pyrimidin-2-yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- hexyl] -3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] - harnstoff, Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Di- isopropyl-ethylamin und Dimethylformamid. Ausbeute: 1,1 g (58,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 148°C
d. 1- (1 -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl -cyclohexyl] -
3- [4- (4-amidino-phenylamino) - 6 -methyl-pyrimidin-2-yl] harn- t ff-hydrochl ri
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1 -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4 -cyano-phenylamino) -6-methyl-py- rimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,08 g (5,2 % der Theorie), C23H30N8°4 (482,54) Massenspektrum: (M+H) + = 483
Beispiel 5_Q_
1- (1 -Ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-N-methyl-ami- no) -6-methyl -pyrimi din-2-yl] harnstof -tri hydrochl orid-di hydrat
a. 2-Ämino-4- (4 -cyano-N-methyl -a il i.no) -6-methyl -pyri i di Eine Lösung von 1,45 g (0,011 Mol) 4- (N-Methylamino) -benzoni- tril und 1,45 g (0,01 Mol) 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin in 20 ml Wasser, 10 ml Aceton und 0,3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 2,2 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 215°C
b. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-N-methyl-ani- l o) -6-methyl -pyri i in -2 -yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-N-me- thyl-anilino) -6 -methyl-pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclohexancar- bonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 5,45 g (83 % der Theorie), Schmel zpunkt : 194°C
C23H28N603 (436 , 52 )
Ber.: C 63,28 H 6,46 N 19,25
Gef. : 63,16 6,49 19,29
c. 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-me- thyl-amino) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-trihydrochlorid- dihydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- hexyl] -3- [4- (4-cyano-N-methyl-anilino) -6 -methyl-pyrimidin- 2 -yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 1,4 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 223°C C23H31N7°3 (453,54) Massenspektrum: (M+H) + = 454
Beispiel 51
1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4 -amidino-phenyl -N-methyl-amino) -6 -methyl -pyrimidin-2-yl] harnstoff- tri ydrochl ori d-di hydrat
a. 1- (1-Carboxy-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methyl- amino) -6-methyl -pyrimi d -2-yl 1 harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methyl-amino) -6 -methyl-pyrimi- din-2-yl] harnstoff, 1 N Lithiumhydroxidlösung und Methanol. Ausbeute: 2,9 g (71 % der Theorie),
Schmelzpunkt: schäumt ab 237°C
b. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cy- ano-phenyl -N-methyl-amino) -6-methyl -pyrimidin-2 -yll harnstoff Hergestellt analog Beispiel 29b aus 1- (1-Ethoxycarbonylcyclo- hexyl] -3- [4- (4 -cyano-phenyl-N-methyl -amino) -6 -methyl-pyrimi- din-2-yl] harnstoff Glycinmethylesterhydrochlorid, TBTU, HOBT, N,N-Diisopropyl-ethylamin und Dimethylformamid. Ausbeute: 2,8 g (75% der Theorie), Schmelzpunkt: ab 130°C
c. 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -
3- [4- (4 -amidino-phenyl -N-methyl-amino) -6 -methyl-pyrimidin- -yl 1 harnstoff -trihydroohl ori d-di hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (1-Methoxycarbonylmethyl- carbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methyl-amino) - 6 -methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat . Ausbeute: 1,85 g (64,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 185°C C24H32N8°4 (496,57) Massenspektrum: (M+H) + = 497
Beispiel 52
1- (1-Carboxycyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-methyl-ami- no) -6-methyl-pyrimi.din-2-yll harnstoff
a. 1- (l-Carboxymethylcarbamoylcyclohexyl] -3- [4- (4-amidino- phenyl -N-methy] -amino) -6-methyl -pyri i di - -yl 1 harnstoff Hergestellt analog Beispiel 37a aus 1- (1-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-methyl- amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-trihydrochlorid- dihydrat, IN Lithiumhydroxidlösung und Dioxan. Ausbeute: 0,22 g (28,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: Zersetzung ab 233°C C23H30N8θ4 (482,54)
Massenspektrum: (M+H) + = 483 Beispiel 53
1- (l-Ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl-N-me- thyl-amino) -6 -methyl -pyrimidin-2-yl] harnstoff-dihydrochlorid- ydrat
a. 1- (l-Ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-me- thyl -amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yll harnstoff
Hergestellt analog Beispiel 22a aus 2-Amino-4- (4-cyano-phenyl- N-methyl-amino) -6 -methyl -pyrimidin, 1-Isocyanato-cyclopentan- carbonsäureethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 13,8 g (81,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 204°C
b. 1- (l-Ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-amidino-phenyl- N-methyl-amino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff-dihy- rochl ori d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 1- (l-Ethoxycarbonylcyclopentyl] -3- [4- (4-cyano-phenyl-N-methyl-amino) - 6 -methyl-pyri- midin-2-yl] harnstoff, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 2 g (94,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: schäumt ab 228°C C22H29N7O3 (439,52)
Massenspektrum: (M+H) + = 440
Beispiel 54.
4- [2- (Cyclohexylmethylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -benz- ami din-hydrochl ori d-hydrat
a . -Methyl -2-thioxo-2f 3-dihydro-l -H-pyr i di -4 -on Eine Lösung von 23 g (1 Mol) Natrium in einem Liter absolutem Ethanol wird bei Raumtemperatur mit 128 ml (1 Mol) Acetessigester und 76,8 g (1 Mol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Ethanol abdestil- liert, der Rückstand mit 500 ml Eiswasser versetzt und mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 121 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: >300°C
b. 4-Hydroxy-6-methyl -2 -methyl πlfanyl -pyrimi in Zu einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol) Kalium-tert .butylat in 100 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 14,2 g (0,1 Mol) 6-Methyl-2-thioxo-2 , 3-dihydro-l-H-pyrimidin-4-on gegeben. Nach 30 Minuten werden 6,6 ml (0,105 Mol) Methyljodid zugetropft und die Lösung 15 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltiriert , mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 12,2 g (78,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 227°C C6H8N2OS (156,22)
Ber . : C 46 , 13 H 5 , 20 N 17 , 94 O 10 , 24 S 20 , 53
Gef . : 46 , 20 5 , 14 17 , 90 10 , 41 20 , 35
c . 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclohexylmethylamino-pyri.mi din Das Gemisch von 7,8 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-me- thylsulfanyl-pyrimidin und 7,3 ml (0,055 Mol) Cyclohexyl- methylamin wird zwei Stunden unter Stickstoff bei 150°C gerührt . Nach Beendigung der Entwicklung von Methylmercaptan wird der klare harzige Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle werden abfiltriert und mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 8 g (72,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 140°C
d_ 2 -Cycl hexyl methyl.ami.no-4 -chlor-6-methyl -pyri i i
Das Gemisch von 5,5 g (0,025 Mol) 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyclo- hexylmethyl-amino-pyrimidin, 20 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird drei Stunden bei 80°C gerührt. Die klare Re- aktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extahiert . Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Dichlormethan = 1:3). Das erhaltene Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 4,1 g (68,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 88°C C12H18C1N3 (239,75)
Ber.: C 60,12 H 7,57 N 17,53 0 Gef.: 60,19 7,59 17,35 9,17
e. 4- [2- (Cyclohexylmethyl -amino) -6 -methyl -pyrimidin-4-yloxy] - ben oni tri 1
Zu einer Lösung von 3 g (0,0265 Mol) Kalium-tert .butylat in 40 ml Dimethylformamid werden 3 , 15 g (0,0265 Mol) 4-Hydroxy- benzonitril und 5,5 g (0,024 Mol) 2-Cyclohexylmethylamino- 4-chlor-6-methyl-pyrimidin gegeben. Die klare Lösung wird zwei Stunden im Mikrowellenofen auf 160°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäure- ethylester = 3:1) .
Ausbeute: 5,7 g (73,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 146°C
f. 4- [2- (Cyclohexylmethyl-amino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benza i di n-hydrochl ori d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [2- (Cyclohexylmethyl- amino) -6 -methyl-pyrimidin-4-yloxy] -benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1,2 g (57,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 217°C C19H25N5° (339,44) Massenspektrum: (M+H) + = 340 Beispiel 55
4- (2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) -benzamidin- hydrochlorid-hydrat
. 4-πydroxy-6-methyl -2-cycl ohexylami no-pyri i di Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me- thylsulfanyl-pyrimidin und Cyclohexylamin.
Ausbeute: 5,2 g (93,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 102°C
b. 2 -Cycl hexyl amino-4 -chlor-6-methyl-pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-cyc- lohexylamino-pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin. Ausbeute: 4,7 g (86,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
c. 4- (2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) -benzo- nitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Cyclohexylamino-4-chlor- 6 -methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril , Kalium-tert .butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,9 g (33 % der Theorie).
d. 4- (2-Cyclohexylamino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy) -benzami- di n-hydroohl ri d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- (2-Cyclohexylamino-6-me- thyl-pyrimidin-4-yloxy) -benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat .
Ausbeute: 0,25 g (26,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 198°C C18H23N50 (325,41)
Massenspektrum: M+ = 325 Bei spi el 5_£
4- [2- (2 , 3 -Dimethyl-cyclohexylamino) -6-methyl -pyrimidin-4-yl- oxyl -benza i di n-di hydrochl ori d-hydrat
a. 4-Hydroxy-6-methyl-2- (2 , 3-dimethyl-cyclohexylamino) -pyrimi - din
Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me- thylsulfanyl-pyrimidin und 2 , 3 -Dimethyl -cyclohexylamin bei 180°C.
Ausbeute: 5,4 g (99 % der Theorie) .
b. 2- (2, 3 -Di ethyl cyclohexylamino) -4 -chlor- 6 -methyl -pyr mid n Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl-
2- (2, 3 -dimethyl -cyclohexylamino) -pyrimidin, Phosphoroxychlorid und Triethylamin.
Ausbeute: 4 g (74 % der Theorie),
Schmelzpunkt : Harz
c. 4- [2- (2 , 3 -Dimethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-
4 -yl oxyl -benzon i t i 1
Hergestellt analog Beispiel 54 e aus 2- (2 , 3-Dimethyl-cyclo- hexylamino) -4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert .butylat und Dimethylformamid. Ausbeute: 1,7 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 112-117°C
d. 4- [2- (2 , 3 -Dimethyl-cyclohexylamino) -6 -methyl-pyrimidin-
4-yloxyl -benzami in-d hydrochl or d-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus • 4- [2- (2 , 3-Dimethyl-cyclo- hexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,65 g (50 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 170°C C20H27N5O (353,47)
Massenspektrum: (M+H) + = 354 Beispiel 52
4- [2- (4 -Methyl -cyclohexylamino) -6 -methyl -pyrimidin-4 -yloxy] - benzami di n-hydrochl orid
a. 4_hydroxy- 6 -methyl -2- (4-methyl-cyclohexylamino) -pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-me- thylsulfanyl-pyrimidin und 4 -Methyl-cyclohexylamin bei 180°C. Ausbeute: 3,4 g (68,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 95-96°C
b__ 2- (4 -Methyl -cyclohexylamino) -4-chl or-6-methylpyr midi n
Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl-
2- (4 -methyl -cyclohexylamino) -pyrimidin, Phosphoroxychlorid und
Triethylamin .
Ausbeute: 1,9 g (52 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
c . 4 - [2 - (4 -Methyl-cyclohexylamino) -6 -methyl-pyrimidin-4 -yl- oxyl -benzoni.tri 1
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2- (4 -Methyl -cyclohexyl- amino) -4-chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril , Kalium-tert .butylat und Dimethylformamid. Ausbeute: 1,7 g (66,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 130-136°C
d. 4- [2- (4 -Methyl-cyclohexylamino) -6 -methyl-pyrimidin-4-yl- oxyl -benzami di -hydroch orid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [2- (4 -Methyl-cyclohexylamino) -6 -methyl-pyrimidin-4 -yloxy] -benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,6 g (47,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 225-230°C C19H25N5° (339,44) Massenspektrum: (M+H) + = 340 Beispi l 5Ü
4- [2- (3-Methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzami di -hydrochl orid-hydrat
a. 4-Hydroxy-6-methyl -2- ( -methyl -cyclohexyl a i nnl -pyri i i Hergestellt analog Beispiel 54c aus 4-Hydroxy-6-methyl-2-methylsulfanyl-pyrimidin und 3 -Methyl-cyclohexylamin bei 180°C. Ausbeute: 5,5 g (97 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 60°C
b. 2- ( -Methyl cyclohexyl ami o) -4 -chlor-6 -methyl -pyrimid Hergestellt analog Beispiel 54d aus 4-Hydroxy-6-methyl-
2- (3 -methyl-cyclohexylamino) -pyrimidin, Phosphoroxychlorid und
Triethylamin.
Ausbeute: 4,1 g (70,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: Harz
c. 4- [2- (3-Methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yl- oxyl -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2- (3 -Methyl-cyclohexylamino) -4 -chlor-6-methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril, Kalium-tert .butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3 g (62,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 106°C
d. 4- [2- (3-Methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yl- oxyl -benzami di n-hydrochlorid-hydrat
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [2- (3 -Methyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 1 g (62,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 223-225°C C19H25N5° (339,44) Massenspektrum: (M+H) + = 340 Beispiel 52.
4- [2- (N-Ethyl -cyclohexylamino) -6 -methyl -pyrimidin-4 -yloxy] - benzamidi -hydrochl ori
. 2 -Methyl sυl fanyl -4 -chl or- 6 -methyl -pyri mi din Eine Lösung von 3,12 g (0,02 Mol) 4 -Hydroxy-6-methyl-2 -methylsulfany1 - yrimidin, 30 ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Triethylamin wird 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und über Aktivkohle filtriert .
Ausbeute: 3,2 g (91,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 60°C CSH7C1N2S (174,68)
Ber.: C 41,26 H 4,04 N 16,04 S 18,36 Cl 20,30 Gef.: 41,23 4,04 15,81 18,21 20,22
b_ 4- ( 2. -Methylsu1 fanyl -6-methyl -pyrimi di n-4 -yl oxy) -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 54e aus 2-Methylsulfanyl-4-chlor-
6 -methyl-pyrimidin, 4-Hydroxybenzonitril , Kalium-tert .butylat und Dimethylformamid.
Ausbeute: 3,65 -g (83,5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°C
c. 4- [2- (N-Ethyl-cyclohexylamino) -6 -methyl-pyrimidin-4 -yloxy] - benzoni tri 1
Zu einer Lösung von 0,9 g (0,0035 Mol) 4- (2 -Methylsulfanyl- 6-methyl-pyrimidin-4 -yloxy] -benzonitril in 50 ml Chloroform werden 6,3 ml (0,01 Mol) 12%ige Natriumhypochloritlösung zugetropft und zwei Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend werden 3 ml Essigsäure zugetropft und eine Stunde bei 0°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 10 ml N-Ethyl-cyclohexylamin eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige N-Ethyl-cyclo- hexylamin wird abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird mit 10%iger Zitronensäurelösung gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 6:1). Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 0,4 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: 88°C C20H24N4O (336,4)
Ber.: C 71,40 H 7,19 N 16,65 0 4,76 Gef.: 71,31 7,19 16,52 4,98
d. 4- [2- (N-Ethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] - benzami di n-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [2- (N-Ethyl-cyclohexylamino) -6-methyl-pyrimidin-4-yloxy] -benzonitril, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat. Ausbeute: 0,3 g (43,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 245°C C20H27 5O (353,47)
Massenspektrum: (M+H) + = 354
Beispiel β_Ω.
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet . Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Be i spi el 6.1
Trockenampnlle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Bei spi el
Tablette m 50 mg Wi kstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreBt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Be i spi l δ_
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Bei spi l £.
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , 0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. Be i spi el
Kapseln mit 350 mg Wi kstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4 , 0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 6_6_
Suppos.i tor en mit 1.00 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
Herstellung..;.
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40 °C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38 °C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Pyrimidine der allgemeinen Formel
Figure imgf000081_0001
R in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Cx_3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
Rb eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C5.7-Cycloalkyl- gruppe substituierte Cx.3-Alkylgruppe, eine C4.7-Alkylgruppe oder eine C5.7-Cycloalkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Cyc- loalkylgruppen durch 1 oder 2 Cx.3-Alkylgruppen, durch eine Carboxy- , Cx.3-Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl- oder Cx.3-Alkoxycarbonyl-Cx.3-alkylaminocarbonylgruppe und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor- , Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl- , Cx.3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxy- gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine durch eine Cx_6-Alkyl- oder C5.7-Cycloalkylgruppe substituierte Carbonylgruppe , eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituierte C2.4-Alkanoylgruppe, eine durch eine Phenyl-, Thie- nyl-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Gruppen jeweils durch Cx.3-Alkyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl- , Cx.3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine Cx.6-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl-C1_3-alkylaminocarbonyl- oder C5.7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylteile durch R2 substituiert sind und zusätzlich die vorstehend erwähnten Alkyl- und Cycloalkylteile durch 1 oder 2 C^-Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Trifluormethyl- , Cx.3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Cx.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cx.3-Alkyl) -aminocarbonyl- , N- (Phenyl-Cx.3-alkyl) -N- (Cx_3-alkyl) -aminocarbonyl-, C4_6-Cyclo- alkyleniminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , Piperazinocarbo- nyl- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano-, Amino-, (2-Amino-lH-imidazol-4-yl) - oder eine RlNH-C(=NH) -Gruppe, in der
R]_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cι_3-Al- kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Cη _3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cι_3-Alkyl- oder
Ci _3~Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe, eine C3_7~Cyc- loalkylengruppe oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Ci _3~Alkylgruppe substituierte Thienylen- , Oxa- zolylen-, Thiazolylen- , Imidazolylen- , Pyridinylen- , Py- rimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alkylgruppe substituierte Methylen- oder -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
Ra bis Rd und A wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Cx,3-Alkylgruppe,
Rb eine Cx.5-Alkylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Cyclo- hexylgruppe substituierte Cx.3-Alkylgruppe, eine Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl- oder Dimethylcyclohexylgruppe,
eine durch eine Cx_4-Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituierte Acetylgruppe, eine durch eine Phenyl- oder Oxazolgruppe substituierte Carbonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte heteroaromatische Gruppe durch Methyl- oder Phenylgruppen und die vorstehend erwähnte Phenylgruppe durch Ci.3-Alkyl- oder Cx.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,
eine Cx.5-Alkylaminocarbonyl- , Phenyl-Cx.3-alkylaminocarbonyl- , Cyclopentylaminocarbonyl- , Cyclohexylaminocarbonyl- oder Me- thylcyclohexylaminocarbonylgruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, oder eine Phenylaminocarbonylgruppe, die im Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Cx.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cx.3-Alkyl) -amino- , N- (Phenyl-Cx.3-alkyl) -N- (Cx.3-alkyl) -aminocarbonyl-, C4.6-Cycloalkyleniminocarbonyll- , Morpholinocarbonyl- , Piperazinocarbonyl- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinocar- bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
R0 eine Cyano- oder eine RiNH-C (=NH) -Gruppe, in der
Ri ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cι_3-Al- kylgruppe darstellt,
Rd eine Cι_3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cι_3 -Alkyl- oder
C]__3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in der
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Cx_5-Alkylaminocarbonyl- , Cyclopentylaminocarbonyl- , Cyclohexylaminocarbonyl- oder Methylcyclohexylaminocarbonyl- gruppe, in denen jeweils die Alkyl- und Cycloalkylteile durch R2 substituiert sind, in denen
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxy- oder Cx_3-Alkoxycarbonylgruppe ,
eine Cx.3-Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cx.3-Alkyl) -a.ir.o- , N- (Phenyl-Cx_3-alkyl) -N- (Cx_3-alkyl) -aminocarbcnyl- , C4.6-Cycloalkyleniminocarbonyll- , Morphclinccarbcr.yl- , Piperazinocarbonyl- oder N- (Cx.3-Alkyl) -piperazinccar- bonylgruppe darstellt, wobei zusätzlich in den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy- oder Cx.3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
Rc eine Cyano- oder eine R]_NH-C (=NH) -Gruppe, in der
Ri ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cχ_3-Al- kylgruppe darstellt,
Rd eine Ci..3-Alkylgruppe,
A eine eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, C lcr- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , C-__3-Aikyl- cder
Cι_3-Alkoxygruppe substituierte Phenyler.gruppe und X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 :
(a) N- [4- (4-Amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] -cyclopentancarbonsaureamid,
(b) 1 -Cyclohexyl -3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6 -methyl -pyrimidin- 2-yl] harnstoff,
(c) 1- (1, 1-Dimethylpropyl) -3- [4- (4-amidino-phenylamino) - 6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff,
(d) 1- [1- (R, S) -Ethoxycarbonyl -2 -methyl -propyl] -3- [4- (4-ami- dino-phenoxy) -6 -methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff,
(e) 1- (1 -Methoxycarbonylmethylcarbamoyl -cyclopentyl) -
3- [4- (4-amidino-phenoxy) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff und
(f ) 1- (l-Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-cyclohexyl] -
3- [4- (4-amidino-phenylamino) -6-methyl-pyrimidin-2-yl] harnstoff
sowie deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 , in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt .
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 , in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen Rb eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine RXNH-C (=NH) -Gruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000087_0001
Rb in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und Z eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte
Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
RX-NH2 , (III) in der
Rx wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist, oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000088_0001
H in der
A, X und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Rc ' eine Cyanogruppe oder eine der für Rc in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - Rb' , (V)
in der
Rb' eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylgruppen darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Aminocarbonylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000089_0001
H in der
A, X und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Rc' eine Cyanogruppe oder eine der für Rc in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amidinogruppen, die durch einen Schutzrest geschützt sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Rb" , (VI)
in der
Rb" eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Amino- carbonylgruppen und Z2 eine Austrittsgruppe oder
Z2 zusammen mit einem Wasserstoffatom der benachbarten -CONH- Gruppe eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten, umgesetzt und und von einer so erhaltenen Verbindung erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe und Rc eine Cyanogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000089_0002
Rb in der
Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
Z3 eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - X' - A - CN , (VIII) in der
A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und
X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte -NH-Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und Rc eine Cyanogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000090_0001
H in der
A, X, Ra und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - Rb" ' , (X) in der
Rb" ' einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl- und Cycloalkylreste darstellt und Z4 eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rη einen der bei der Definition des Restes R^ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000091_0001
Rb in der
A, X, Ra, Rb und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5 - R6 , (XII)
in der
Rg einer der bei der Definition des Restes R]_ in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Acylreste oder in vivo abspaltbaren Reste und Z5 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rd in 4 -Stellung steht und X eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt, ein Guanidin der allgemeinen Formel
(RaNRb) - (HN=)C - NH2 , (XIII)
in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einem 1,3-Diketon der allgemeinen Formel
RdCO - CH2 - CO - X" - A - Rc , (XIV)
in der A, Rc und Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind und
X" eine gegebenenfalls durch eine Cx.3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe bedeutet, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidie- rung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Alkoxycar- bonyl- oder Aminocarbonylgruppen enthält, übergeführt wird oder
von einer so erhaltenen Verbindung ein während den vorstehend erwähnten Umsetzungen gegebenenfalls verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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