DE69732244T2 - Guanidyl-heterocyclische verbindungen als alpha-2 adrenoceptor agonisten - Google Patents

Guanidyl-heterocyclische verbindungen als alpha-2 adrenoceptor agonisten Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte substituierte Guanidinyl-Heterocyclus-Verbindungen. Die Verbindungen haben sich als Alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten erwiesen und eignen sich zur Behandlung von Störungen, die durch Alpha-2-Adrenozeptoren moduliert werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Therapeutische Indikationen für Alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten sind in der Literatur diskutiert: Ruffolo, R. R., A. J. Nichols, J. M. Stadel, & J. P. Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, Bd. 32 (1993) S. 243–279.
  • Informationen in Bezug auf alpha-adrenerge Rezeptoren, Agonisten und Antagonisten im Allgemeinen und in Bezug auf Verbindungen, die mit den erfindungsgemäßen in ihrer Struktur verwandt sind, sind in den folgenden Bezugsstellen offenbart: Timmermans, P. B. M. W. M., A. T. Chiu & M. J. M. C. Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Bd. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, Hrsg., Pergamon Press (1990), S. 133–185; Timmermans, P. B. M. W. M. & P. A. van Zwieten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 1, (Januar 1984), S. 41–55; Megens, A. A. H. P., J. E. Leysen, F. H. L. Awouters & C. J. E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 und α2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Bd. 129 (1986), S. 57–64; Timmermans, P. B. M. W. M., A. de Jonge, M. J. M. C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P. A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists und Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27 (1984) S. 495–503; van Meel, J. C. A., A. de Jonge, P. B. M. W. M. Timmermans & P. A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 219, Nr. 3 (1981), S. 760–767; Chapleo, C. B., J. C. Doxey, P. L. Myers, M. Myers, C. F. C. Smith & M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 24 (1989), S. 619–622; Chapleo, C. B., R. C. M. Butler, D. C. England, P. L. Myers, A. G. Roach, C. F. C. Smith, M. R. Stillings & I. F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 32 (1989), S. 1627–1630; Clare, K. A., M. C. Scrutton & N. T. Thompson, "Effects of α2-Adrenoceptor Agonists und of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Bd. 82 (1984), S. 467–476; U.S.-Patent Nr. 3,890,319, erteilt an Danielewicz, Snarey & Thomas am 17. Juni 1975; und U.S.-Patent Nr. 5,091,528, erteilt an Gluchowski am 25. Februar 1992. Viele Verbindungen, die zu den erfindungsgemäßen strukturverwandt sind, stellen jedoch nicht die Aktivität und Spezifität bereit, die wünschenswert sind, wenn Störungen, die durch Alpha-2-Adrenozeptoren moduliert werden, behandelt werden.
  • Zum Beispiel wird für viele Verbindungen, die sich als wirksame Nasen-Dekongestantien erweisen, gefunden, dass sie in systemisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen besitzen, wie das Hervorrufen von Hypertonie und Schlaflosigkeit. Es besteht ein Bedarf an neuen Arzneimitteln, die eine Linderung von Nasenkongestion bereitstellen, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen hervorzurufen.
  • AUFGABE DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen, die sich zur Behandlung von Störungen, die durch Alpha-2-Adrenozeptoren moduliert werden, eignen.
  • Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die eine beträchtliche Aktivität zur Verhinderung oder Behandlung von Nasenkongestion, Otitis media und Sinusitis ohne unerwünschte Nebenwirkungen besitzen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Husten, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma bereitzustellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen in Verbindung mit einer Aktivität des sympathischen Nervensystems, einschließlich gutartiger Prostatahypertrophie, kardiovaskulärer Störungen, umfassend Myokardischämie, Herzreperfusionsverletzung, Angina, Herzarrhythmie, Herzversagen und Hypertonie, bereitzustellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Augenstörungen, wie Augenhochdruck, Glaukom, Hyperämie, Konjunktivitis und Uveitis, bereitzustellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie Diarrhoe, Reizdarmsyndrom, Hyperchlorhydrie (Hyperazidität) und peptidischem Ulkus (Magengeschwür) bereitzustellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Migräne bereitzustellen.
  • Es ist ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Verbindungen zur Behandlung von Schmerz, Substanzmissbrauch und/oder -entzug bereitzustellen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, solche Verbindungen bereitzustellen, die nach peroraler, parenteraler, intranasaler und/oder topischer Dosierung eine gute Aktivität aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit der folgenden Struktur:
    Figure 00040001
    • a) R1 ist Wasserstoff; oder Alkyl oder Null; wenn R1 Null ist, ist die Bindung (a) eine Doppelbindung;
    • b) D ist CR2 und R2 ist gewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl; Amino, Hydroxy, Mercapto; C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino und Halogen; oder wenn B CR3 ist; kann D die Bedeutung N haben;
    • c) B ist NR9, CR3=CR8, CR3=N, CR3, S, O, SO oder SO2; worin R9 gewählt ist aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; und worin R3 und R8 jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; Hydroxy; Thio; Nitro; Cyano; Amino; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino und Halogen;
    • d) R4, R5 und R6 sind jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; Hydroxy; Thio; Nitro; Cyano; Amino; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino; Halogen; und NH- C(=NR10)NHR11 (Guanidinyl); worin R10 und R11 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff; Methyl; und Ethyl; und worin eines und nur eines von R4, R5 und R6 Guanidinyl ist;
    • e) R7 ist gewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; Hydroxy; Thio; Nitro; Cyano; Amino; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino und Halogen;
    und Enantiomere, optische Isomere, Stereoisomere, Diastereomere, Tautomere, Additionssalze, biohydrolysierbare Amide und Ester und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche neuen Verbindungen enthalten, und die Verwendung solcher Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Störungen, die durch Alpha-2-Adrenozeptoren moduliert werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Alkanyl" einen gesättigten geraden oder verzweigtkettigen, unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffsubstituenten.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Alkenyl" einen geraden oder verzweigtkettigen, unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffsubstituenten mit einer Doppelbindung.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Alkylthio" einen Substituenten mit der Struktur Q-S-, worin Q Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Alkoxy" einen Substituenten mit der Struktur Q-O-, worin Q Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Alkylamino" einen Substituenten mit der Struktur Q-NH-, worin Q Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Dialkylamino" einen Substituenten mit der Struktur Q1-N(Q2)-, worin Q jeweils unabhängig Alkanyl oder Alkenyl ist.
  • "Guanidinyl" ist definiert als ein Rest der Struktur:
  • Figure 00060001
  • Für die Zwecke der beispielhaften Darstellung dieses Restes ist er, wo immer er in einer Tabelle erscheint, zur Kürze als "GNDNL" aufgeführt.
  • "Halogen" oder "Halogenid" ist Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" ist ein kationisches Salz, das mit jeder sauren (z.B. Carboxyl-) Gruppe, oder ein anionisches Salz, das mit jeder basischen (z.B. Amino-) Gruppe gebildet wird. Viele solcher Salze sind im Stand der Technik bekannt, wie beschrieben in der World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987, hier durch Bezugnahme aufgenommen. Bevorzugte kationische Salze umfassen die Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium- und Calcium-) und organische Salze. Bevorzugte anionische Salze umfassen Halogenide, Sulfonate, Carboxylate, Phosphate und dergleichen. Eindeutig in Betracht gezogen bei solchen Salzen sind Additionssalze, die ein optisches Zentrum bereitstellen können, wo zuvor keines war. Zum Beispiel kann ein chirales Tartratsalz aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, und diese Definition umfasst solche chiralen Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausreichend basisch, dass sie Säureadditionssalze bilden können. Die Verbindungen sind sowohl in der freien Basenform als auch in Form von Säureadditionssalzen geeignet, und beide Formen liegen im Anwendungsbereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind in einigen Fällen die geeignetere Form für die Verwendung. In der Praxis bedeutet die Verwendung der Salzform inhärent die Verwendung der Basenform des Wirkstoffs. Säuren, die zur Herstellung von Säureadditionssalzen verwendet werden, umfassen vorzugsweise solche, die, wenn sie mit der freien Base kombiniert werden, medizinisch annehmbare Salze erzeugen. Diese Salze besitzen Anionen, die in medizinischen Dosen der Salze für den tierischen Organismus, wie einen Säuger, relativ unschädlich sind, so dass die nützliche Eigenschaft, die der freien Base innewohnt, nicht durch irgendwelche Nebenwirkungen, die den Anionen der Säure zugeschrieben werden können, beeinträchtigt werden.
  • Beispiele für geeignete Säureadditionssalze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodiod, Sulfat, Hydrogensulfat, Acetat, Trifluoracetat, Nitrat, Maleat, Citrat, Fumarat, Formiat, Stearat, Succinat, Malat, Malonat, Adipat, Glutarat, Lactat, Propionat, Butyrat, Tartrat, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfonat, Dodecylsulfat, Cyclohexansulfamat und dergleichen. Andere geeignete medizinisch annehmbare Salze im Umfang der Erfindung sind jedoch solche, die von anderen Mineralsäuren und organischen Säuren stammen. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch mehrere Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann die freie Base in einer wässrigen Alkohollösung gelöst werden, welche die geeignete Säure enthält, und das Salz wird durch Verdampfen der Lösung isoliert. Alternativ können sie durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden, so dass sich das Salz direkt abtrennt. Wenn eine Abtrennung des Salzes schwierig ist, kann es mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt oder durch Einengen der Lösung erhalten werden.
  • Obwohl medizinisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Umfang der vorliegenden Erfindung. Alle Säureadditionssalze eignen sich als Quellen für die freie Basenform, sogar wenn das bestimmte Salz per se nur als Zwischenprodukt gewünscht ist. Wenn zum Beispiel das Salz nur für die Zwecke der Reinigung oder Identifikation gebildet wird, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines medizinisch annehmbaren Salzes mittels Ionenaustauschverfahren verwendet wird, werden diese Salze eindeutig als Teil dieser Erfindung betrachtet.
  • "Biohydrolysierbares Amid" betrifft ein Amid der erfindungsgemäßen Verbindung, das durch ein Säugerindividuum in vivo leicht umgewandelt wird, wobei ein erfindungsgemäßer Wirkstoff erhalten wird.
  • Ein "biohydrolysierbarer Ester" betrifft einen Ester der erfindungsgemäßen Verbindung, der durch ein Säugerindividuum leicht umgewandelt wird, wobei ein erfindungsgemäßer Wirkstoff erhalten wird.
  • "Optisches Isomer", "Stereoisomer", "Enantiomer," "Diastereomer", wie hier angegeben, besitzen die im Stand der Technik bekannten Standardbedeutungen (vgl. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. Ausg.). Ein Additionssalz kann natürlich ein optisches Zentrum bereitstellen, wo zuvor keines war. Zum Beispiel kann ein chirales Tartratsalz aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, und diese Definition umfasst solche chiralen Salze. Für den Fachmann ist ersichtlich, dass eine Offenbarung des racemischen Gemisches allein alle Enantiomere darin offenbart. Somit wird durch eine Offenbarung mehr als eine Verbindung gelehrt.
  • Wie hier verwendet, umfasst "Tier" "Säuger", was "Menschen" umfasst.
  • Der Fachmann erkennt, dass bei bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen tautomere Formen existieren. Wenn zum Beispiel R2 Hydroxy ist und die Bindung (a) eine Doppelbindung ist, ist selbstverständlich, dass die Keto-Form des Moleküls umfasst ist, worin R2 Oxo ist und die Bindung (a) eine Einfachbindung ist, obwohl es nicht spezifisch beschrieben ist. Somit offenbart in dieser Beschreibung die Offenbarung einer tautomeren Form jedes und alle Tautomere. Wenn das Tautomer A des Moleküls gezeigt ist, sollen selbstverständlich ebenso die Tautomere B und C des Moleküls umfasst sein, auch wenn sie nicht spezifisch dargestellt sind.
  • Figure 00090001
  • Die Veranschaulichung spezifischer geschützter Formen und anderer Derivate der Verbindungen der Formel (I) soll nicht beschränkend sein. Die Anwendung anderer geeigneter Schutzgruppen, Salzformen usw. liegt innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns.
  • Wie vorstehend definiert und hier verwendet, können Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine solche Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten erfolgen. Solche Substituenten umfassen diejenigen, die in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), hier durch Bezugnahme aufgenommen, aufgelistet sind. Bevorzugte Substituenten umfassen (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl (z.B. Aminomethyl usw.), Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacetyl (z.B. Carboethoxy usw.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z.B. Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl usw.), Amino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen davon.
  • Für Nomenklaturzwecke ist, wie im folgenden Beispiel gezeigt, die Stellung des Guanidinylrestes die Folgende:
  • Figure 00090002
  • Man erkennt, dass, wenn B CR3=CR8 und dergleichen ist, diese Nummerierung nicht strikt mit der IUPAC-Nomenklatur übereinstimmt. Sie wird nur zur Veranschaulichung von Syntheseverfahren verwendet; Beispiele von Verbindungen haben Bezeichnungen, die mehr mit der IUPAC-Nomenklatur übereinstimmen.
  • Verbindungen
  • Diese Erfindung umfasst Verbindungen mit der folgenden Struktur:
    Figure 00100001
    wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben.
  • In der vorstehenden Struktur wird, wenn sich das Guanidinyl an der Position 6 befindet, R7 vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertem Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertem Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxy; Thiol; Cyano; und Halogen. R4 ist vorzugsweise Wasserstoff, Cyano, Halogen oder Methyl. R7 ist ebenfalls vorzugsweise Alkanyl, stärker bevorzugt Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl. R7, das Alkylthio oder Alkoxy ist, ist vorzugsweise gesättigt, ebenfalls bevorzugt C1 oder C2, am stärksten bevorzugt Methylthio oder Methoxy. R7, das Halogen ist, ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • In der vorstehenden Struktur ist, wenn sich das Guanidinyl an der Position 5 befindet, R4 vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertem Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertem Alkylthio oder Alkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxy; Thiol; Cyano; und Halogen. R7 ist vorzugsweise Alkanyl oder Halogen. R4 und R7 sind am stärksten bevorzugt Methyl.
  • In der vorstehenden Struktur ist, wenn sich das Guanidinyl an der Position 4 befindet, R7 vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff; unsubstituiertem Alkanyl oder Alkenyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen; Hydroxy; Thiol; Cyano; und Halogen. R7, das Alkanyl ist, ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl, stärker bevorzugt Methyl. R7, das Halogen ist, ist vorzugsweise Chlor oder Brom. R6 ist vorzugsweise Wasserstoff; Alkanyl; Cyano; und Halogen. R6, das Alkanyl ist, ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl. R5 ist vorzugsweise Wasserstoff; Alkanyl; und Halogen. R5, das Alkanyl ist, ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die folgende Struktur:
    Figure 00110001
    wo R1 Null ist, (a) eine Doppelbindung ist, und D, B, R4, R5, R7 und R10 die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen haben:
  • Figure 00120001
  • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Verwendung der folgenden Verfahren synthetisiert. Für die Zwecke dieser Beschreibung sind 6-Guanidinyl-Verbindungen gezeigt, aber der Fachmann erkennt, dass die 4- und 5-Guanidinyl-Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt werden. Die Reste R1–R7 sind zur Klarheit weggelassen, wenn sie nicht in dem spezifischen Schema hergestellt werden. Der Fachmann erkennt, dass die weggelassenen Reste unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, hinzugefügt werden. Der Fachmann erkennt ebenfalls, dass die beschriebenen Verfahren mit Blockierungsgruppen und dergleichen, wie geeignet, verwendet werden können.
  • Guanidinyl-Gruppen werden geeigneterweise aus Nitro- und Amino-Verbindungen über die folgenden beispielhaften Syntheseabfolgen hergestellt:
  • Figure 00130001
  • Vorzugsweise werden diese Verbindungen aus Nitro- oder Amino-Verbindungen hergestellt. (Nitro- und Amino-Verbindungen werden durch bekannte Verfahren hergestellt.) Die Verbindungen können derart manipuliert werden, dass sie zu dem geeignet substituierten Aminoheterocyclus führen. Dieser Aminoheterocyclus wird dann bekannten Verfahren unterworfen, um das Guanidinyl-Derivat herzustellen. Zum Beispiel kann die Amino-Verbindung mit Cyanamid (H2NCN) in Säure umgesetzt werden, um die Guanidinyl-Verbindung bereitzustellen. Alternativ kann die Amino-Verbindung mit einem Guanidin-Vorläufer, wie einem Alkylpseudothioharnstoff oder einem geschützten Alkylpseudothioharnstoff, in Gegenwart eines Quecksilbersalzes oder dergleichen umgesetzt werden.
  • Die vorstehenden Ausgangs-Nitro- und Amino-Verbindungen werden über einen oder mehrere Syntheseschritte erhalten, der/die Alkylierungen, Halogenierungen (in der Regel Bromierungen) und Halogenverdrängungsreaktionen umfasst/umfassen. Diese Reaktionstypen sind nachstehend zusammengefasst:
  • ALKYLIERUNGSREAKTION:
    Figure 00140001
  • FLUORIERUNG:
    Figure 00140002
  • HALOGENIERUNG, VORZUGSWEISE BROMIERUNG:
    Figure 00140003
  • Eine Chlorierung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Cl2 und eine Iodierung durch ICl unter Verwendung der gleichen Reaktionen.
  • HALOGENVERDRÄNGUNGSREAKTIONEN:
    Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Für den Fachmann ist ersichtlich, dass die vorstehend veranschaulichten Reaktionen bekannte Reaktionen sind. Ferner liegt es im Gesichtskreis des Fachmanns, diese Reaktionen zu variieren, um Verbindungen im Umfang der Patentansprüche herzustellen.
  • In den vorstehenden Schemata werden, wenn R Alkoxy oder Alkylthio ist, die entsprechenden Hydroxy- oder Thiol-Verbindungen von den Endverbindungen durch Verwendung eines standardmäßigen Dealkylierungsverfahrens abgeleitet (Bhatt et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, S. 249–281).
  • Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt, werden durch bekannte Verfahren hergestellt oder sind als Ausgangsmaterial kommerziell erhältlich.
  • Man erkennt, dass der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie Manipulationen ohne weitere Anleitung leicht ausführen kann, d.h. es liegt im Gesichtsfeld und in der Praxis des Fachmanns, diese Manipulationen durchzuführen. Dazu gehören die Reduktion von Carbonylverbindungen zu ihren entsprechenden Alkoholen, Oxidationen, Acylierungen, aromatische Substitutionen, sowohl elektrophil als auch nucleophil, Veretherungen, Veresterungen und Verseifungen und dergleichen. Diese Manipulationen sind in Standardtexten erläutert, wie March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey und Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2. Bd.) und Trost und Fleming Comprehensive Organic Synthesis (6. Bd.). Der Fachmann erkennt leicht, dass bestimmte Umsetzungen am besten durchgeführt werden, wenn eine andere Funktionalität im Molekül maskiert oder geschützt ist, so dass jegliche unerwünschten Nebenreaktionen vermieden werden und/oder die Ausbeute der Umsetzung erhöht wird. Oft verwendet der Fachmann Schutzgruppen, um solche erhöhten Ausbeuten zu erzielen oder die unerwünschten Reaktionen zu vermeiden. Diese Umsetzungen findet man in der Literatur, und sie liegen ebenfalls im Gesichtsfeld des Fachmanns. Beispiele für viele dieser Manipulationen finden sich zum Beispiel in T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.
  • Verbindungsbeispiele
  • Die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele liefern Einzelheiten für die Synthese von Guanidinyl-Heterocyclen:
  • Beispiel 1
  • (4-Methylbenzimidazol-5-yl)guanidin
    • A. 2,3-Diamino-6-nitrotoluol. Zu einer Lösung von 30 g 3-Methyl-2,4-dinitroanilin in 750 ml kochendem Ethanol wird tropfenweise über 90 Minuten eine Lösung von 109,6 g Natriumsulfidnonahydrat in 750 ml Wasser hinzugefügt. Am Ende der Zugabe wird das Gemisch für 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt, dann in Eis (2000 g) gegossen, und man lässt es stehen, bis das Eis geschmolzen ist. Das Gemisch wird dann mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt, um 2,3-Diamino-6-nitrotoluol als orangefarbenen Feststoff zu erhalten.
    • B. 4-Methyl-5-nitrobenzimidazol. Ein Gemisch von 11,8 g 2,3-Diamino-6-nitrotoluol, 390 ml 88% Ameisensäure und 38 ml 12 N Salzsäure wird für 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt, dann mit Ammoniumhydroxid (28–30% basisch gemacht. Die Suspension wird mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft, um 4-Methyl-5-nitrobenzimidazol als orangefarbenen Feststoff bereitzustellen.
    • C. 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazol. Eine Suspension von 11,2 g 4-Methyl-5-nitrobenzimidazol, 21,58 g Di-tert.-butyldicarbonat, 11,7 ml Triethylamin und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin in Methanol (800 ml) und Ethylacetat (400 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird rotationsverdampft und der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexanen gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und rotationsverdampft, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der mit einem gelben Öl verunreinigt ist. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst, und ausreichend Hexan wird hinzugefügt, um Ausfällung zu bewirken. Der Feststoff wird filtriert und mit 50% Methylenchlorid/Hexan gewaschen. Das Filtrat wird rotationsverdampft, und das Verfahren wird wiederholt, bis kein weißer Feststoff mehr durch Ausfällung erhalten wird. Die vereinigten Feststofffraktionen werden unter Vakuum getrocknet, um 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazol als weißen Feststoff zu erhalten.
    • D. 5-Amino-1-tert.-butoxycarbonyl-4-methylbenzimidazol. Zu einer Lösung von 8 g 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazol in 40 ml Methanol und 400 ml Ethylacetat werden 500 mg Palladium-auf-Kohle (10%) und 7,27 g Ammoniumformiat hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 50°C für 2 Stunden gerührt, dann auf Celite mit einer Methanolwäsche der Feststoffe filtriert. Das Filtrat wird rotationsverdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft, um reines 5-Amino-1-tert.-butoxycarbonyl-4-methylbenzimidazol als gerochenweißen Feststoff zu erhalten.
    • E. 1-(tert.-Butyloxycarbonyl-5-[N2,N3-bis(benzyloxycarbonyl)guanidinol-4-methylbenzimidazol. Zu einer Lösung von 500 mg 5-Amino-1-(tert.-butoxycarbonyl)-4- methylbenzimidazol in 20 ml Tetrahydrofuran werden 753 mg Ethyl-N,N-bis(benzyloxycarbonyl)pseudothioharnstoff und 645 mg Quecksilberacetat hinzugefügt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen/Methylenchlorid, gereinigt, um 927 mg 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-5-[N2,N3-bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazol als weißen Feststoff bereitzustellen.
    • F. 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidinol-4-methylbenzimidazol. Zu einer kalten (0°C) Lösung von 874 mg 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-5-[N2,N3-bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazol in 2 ml Methylenchlorid werden 2 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20% Methanol/Chloroform, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen/Methylenchlorid, gereinigt, um 573 mg 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazol als weißen Feststoff bereitzustellen.
    • G. (4-Methylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Disalzsäuresalz. Zu einer Lösung von 7 4 0 mg 5-(N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazol in 20 ml Ethanol werden 240 mg Ammoniumformiat und eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohle hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird für 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat rotationsverdampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol gelöst und für etwa 5 Minuten mit einem langsamen Strom von Chlorwasserstoffgas behandelt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und rotationsverdampft, um einen blassgelben Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wird durch Umkristallisation aus Methanol/Ethylacetat gereinigt, um 361 mg (4-Methylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Disalzsäuresalz, als gelben Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 2
  • (4,7-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin
    • A. 4,7-Dimethylbenzimidazol. Ein Gemisch von 5,1 g 2,3-Diamino-p-xylol, 200 ml 88% Ameisensäure und 20 ml 12 N Salzsäure wird für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt, dann mit Ammoniumhydroxid (28–30%) basisch gemacht. Die Suspension wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft, um 4,7-Dimethylbenzimidazol als gelben Feststoff zu erhalten.
    • B. 4,7-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol. Zu einer kalten (Eisbad) Lösung von 1 g 4,7-Dimethylbenzimidazol in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise konzentrierte Salpetersäure (0,37 ml) über 50 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten im Eisbad gerührt, dann in ein Gemisch von zerkleinertem Eis (30 ml) und Ammoniumhydroxid (30 ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft, um 4,7-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol als dunkel-gelblichbraunen Feststoff zu erhalten.
    • C. 5-Amino-4,7-dimethylbenzimidazol. Zu einer Lösung von 1,17 g 4,7-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol in 150 ml Methanol werden 160 mg Palladium-auf-Kohle (10%) und 1,31 g Ammoniumformiat hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Celite mit einer Methanolwäsche der Feststoffe filtriert. Das Filtrat wird rotationsverdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft, um 5-Amino-4,7-dimethylbenzimidazol als schaumigen rötlichen Feststoff zu erhalten.
    • D. 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidinol-4,7-dimethylbenzimidazol. Zu einer Lösung von 430 mg 5-Amino-4,7-dimethylbenz-imidazol in 100 ml Ethylacetat und 10 ml Methanol werden 1 g Ethyl-N,N-bis(benzyloxycarbonyl)pseudothioharnstoff und 855 mg Quecksilberacetat hinzugefügt, und das Gemisch wird für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird rotationsverdampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol/Ethylacetat gereinigt, um 1,01 g 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-4,7-dimethylbenzimidazol als glasartigen Feststoff bereitzustellen.
    • E. (4,7-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Dibromwasserstoffsäuresalz. Zu einer Lösung von 1 g 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-4,7-dimethylbenzimidazol in 100 ml 1/1 Ethylacetat/Methanol wird eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohle hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Celite mit einer Methanolwäsche der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wird rotationsverdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und für etwa 5 Minuten mit 0, 85 ml 30% Bromwasserstoffsäure/Essigsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wird rotationsverdampft und der Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol/Ether gereinigt, um 490 mg (4,7-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Dibromwasser-stoffsäuresalz, als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 3
  • (2,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin
    • A. 2,4-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol. Ein Gemisch von 668 mg 2,3-Diamino-6-nitrotoluol, 20 ml Eisessig und 2 ml 12 N Salzsäure wird für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniumhydroxid (28–30%) basisch gemacht. Die erhaltene Suspension wird mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft, um 720 mg 2,4-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol als gelblichbraunen Feststoff bereitzustellen.
    • B. 5-Amino-2,4-dimethylbenzimidazol. Zu einer Lösung von 700 mg 2,4-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol in 50 ml Methanol wird eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohle hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Celite mit einer Methanolwäsche der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol/Ethylacetat gereinigt, um 565 mg 5-Amino-2,4-dimethylbenzimidazol als gelblichbraunen Feststoff bereitzustellen.
    • C. (2,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Disalzsäuresalz. Zu 565 m g 5-Amino-2,4-dimethylbenzimidazol werden 0,75 ml konzentrierte Salzsäure und 0,38 ml Wasser hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um eine homogene Paste zu erhalten. Zu diesem Gemisch werden 589 mg Cyanamid hinzugefügt, und das Gemisch wird für 3 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, und 1 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierte Salzsäure werden hinzugefügt. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt and rotationsverdampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit Ether ausgefällt, um 594 mg (2,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Disalzsäuresalz, als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 4
  • (1,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin
    • A. 2,4-Dinitro-3-methylformanilid. Zu einer Lösung von 2 g 2,4-Dinitro-3-methylanilin in 10 ml bei 55°C erhitzter 99%iger Ameisensäure werden tropfenweise über 15 Minuten 2,5 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei 55°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform gereinigt, um 2,4-Dinitro-3-methylformanilid als weißen Feststoff zu erhalten.
    • B. N,3-Dimethyl-2,4-dinitroanilin. Zu einer Lösung von 1,15 g 2,4-Dinitro-3-methylformanilid in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,21 ml Boran-Dimethylsulfid-Komplex hinzugefügt. Das Gemisch wird für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt; 30 ml Methanol werden hinzugefügt, und es wird für 1 Stunde bei 0°C weiter gerührt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und für 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt, mit 70 ml Methanol verdünnt und rotationsverdampft. Der feste Rückstand wird in 150 ml Wasser suspendiert und mit konzentriertem Natriumhydroxid auf pH = 12 basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 25% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um N, 3-Dimethyl-2,4-dinitroanilin als orangefarbenen Feststoff zu erhalten.
    • C. N,3-Dimethyl-2,4-dinitroformanilid. Zu einer Lösung von 450 mg N,3-Dimethyl-2,4-dinitroanilin in 10 ml 99%iger Ameisensäure und 4 ml Chloroform, die auf 55°C erhitzt wurden, wird tropfenweise 1 ml Essigsäureanhydrid in zwei Portionen in Abständen von 1 Stunde hinzugefügt. Das Gemisch wird für 5 Stunden bei 55°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 50 ml 1 N Natriumhydroxid gegossen und mit konzentriertem Natriumhydroxid auf pH = 12 basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform gereinigt, um N,3-Dimethyl-2,4-dinitroformanilid als weißen Feststoff zu erhalten.
    • D. 2,4-Diamino-N,3-dimethylformanilid. Zu einer Lösung von 440 mg N,3-Dimethyl-2,4-dinitroformanilid in 40 ml 3/1 Methanol/Ethylacetat werden 95 mg Palladium-auf-Kohle (10%) und 930 mg Ammoniumformiat hinzugefügt, und das Gemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Celite mit einer Methanolwäsche der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wird rotationsverdampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird 4 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft, um 2,4-Diamino-N,3-dimethylformanilid als braunen Feststoff zu erhalten.
    • E. 5-Amino-1,4-dimethylbenzimidazol. Eine Suspension von 240 mg 2,4-Diamino-N,3-dimethylformanilid in 10 ml 2 N Salzsäure wird für 90 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft, um 5-Amino-l,4-dimethylbenzimidazol zu erhalten.
    • F. 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-1,4-dimethylbenzimidazol. Zu einer Lösung von 250 mg 5-Amino-1,4-dimethylbenzimidazol in 75 ml Ethylacetat und 10 ml Methanol werden 789 mg Ethyl-N,N-bis(benzyloxycarbonyl)pseudothioharnstoff und 665 mg Quecksilberacetat hinzugefügt, und das Gemisch wird für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Celite filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol/Ethylacetat gereinigt, um 590 mg 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-1,4-dimethylbenzimidazol als weißen Feststoff bereitzustellen.
    • G. (1,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Dibromwasserstoffsäuresalz. Zu einer Lösung von 530 mg 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-1,4-dimethylbenzimidazol in 60 ml 1/1 Ethylacetat/Methanol wird eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohle hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Celite mit einer Methanolwäsche der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wird rotationsverdampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und für etwa 5 Minuten mit 0,2 ml 30% Bromwasserstoffsäure/Essigsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wird rotationsverdampft, und der Rückstand wird mittels Umkristallisation unter Verwendung von Ethanol/Ether gereinigt, um 30 mg (1,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Dibromwasserstoffsäuresalz, als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 5
  • (4-Brombenzimidazol-5-yl]guanidin
    • A. 5-Amino-4-brombenzimidazol. Zu einer Lösung von 1,08 g 5-Aminobenzimidazol in 20 ml Eisessig werden 2,68 g Natriumacetat hinzugefügt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 0,4 ml Brom hinzugefügt. Der erhaltene braune Niederschlag wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird rotationsverdampft, und der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird mit 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und dekantiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 12,5 bis 16,5 Methanol/Methylenchlorid, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen/Ethylacetat, gereinigt, um 887 mg 5-Amino-4-brombenzimidazol als blassbraunen Feststoff bereitzustellen.
    • B. (4-Brombenzimidazol-5-yl)guanidin, Disalzsäuresalz. Zu 637 mg 5-Amino-4-brombenzimidazol werden 0,5 ml konzentrierte Salzsäure und 0,25 ml Wasser hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um eine homogene Paste zu erhalten. Zu diesem Gemisch werden 531 mg Cyanamid hinzugefügt, und das Gemisch wird für 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, und 0,5 ml Wasser und 1 ml konzentrierte Salzsäure werden hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 0°C für 30 Minuten gerührt und rotationsverdampft. Der Rückstand wird in heißem Methanol gelöst und unter Verwendung von heißem Ethylacetat ausgefällt, um 766 mg (4-Brombenzimidazol-5- yl)guanidin, Disalzsäuresalz, als gelblichweißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 6
  • N1-Methyl-N2-(4-methylbenzimidazol-5-yl)guanidin
    • A. 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-5-[N2,N3-bis(benzyloxycarbonyl)-N2-methylguanidino]-4-methylbenzimidazol. Zu einer Lösung von 600 mg 5-Amino-1-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methylbenzimidazol in 20 ml Tetrahydrofuran werden 938 mg Ethyl-N,N-bis(benzyloxycarbonyl)-N-methylpseudothioharnstoff und 773 mg Quecksilberacetat hinzugefügt, und das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen/Methylenchlorid, gereinigt, um 927 mg 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-5-[N2,N3-bis(benzyloxycarbonyl)-N2-methylguanidino]-4-methylbenzimidazol als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
    • B. N1-Methyl-N2-(4-methylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Disalzsäuresalz. Zu einer Lösung von 399 mg 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)-N2-methylguanidino]-4-methylbenzimidazol in 10 ml Ethanol werden 160 mg Ammoniumformiat und eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohle hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird für 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Celite filtriert und das Filtrat rotationsverdampft. Der Rückstand wird in 2 ml Methanol gelöst, und 0,5 ml konzentrierte Salzsäure werden hinzugefügt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch rotationsverdampft und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Umkristallisation unter Verwendung von Methanol/Ethylacetat gereinigt, um 211 mg N1-Methyl-N2-(4-methylbenzimidazol-5-yl)guanidin, Disalzsäuresalz, als Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 7
  • 8-(Methylchinolin-7-yl)guanidin
    • A. 8-Methyl-7-nitrochinolin. Zu einer Suspension von 2 g 2-Methyl-3-nitroanilin und 1,02 g Arsen(V)oxidhydrat werden 2,88 ml Glycerin, gefolgt von 1,09 ml konzentrierter Schwefelsäure, hinzugefügt. Die erhaltene schwarze Aufschlämmung wird für 4 Stunden bei etwa 150°C gerührt. Das schwarze Öl wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und in ein Gemisch von 25% wässrigem Ammoniumhydroxid und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen/Methylenchlorid, gereinigt, um 1,45 g 8-Methyl-7-nitrochinolin als blassbraunen Feststoff bereitzustellen.
    • B. 7-Amino-8-methylchinolin. Zu einer Lösung von 1,45 g 8-Methyl-7-nitrochinolin in 20 ml Ethanol werden 1,45 g Ammoniumformiat and eine katalytische Menge Palladiumauf-Kohle hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Celite filtriert und das Filtrat rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen/Methylenchlorid, gereinigt, um 1,10 g 7-Amino-8-methylchinolin als blassgelben Feststoff bereitzustellen.
    • C. 7-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidinol-8-methylchinolin. Zu einer blassgelben Lösung von 500 mg 7-Amino-8-methylchinolin in 20 ml Tetrahydrofuran werden 1,18 g Ethyl-N,N-bis(benzyloxycarbonyl)pseudothioharnstoff und 1,01 g Quecksilberacetat hinzugefügt, und das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexanen und Umkristallisation aus Hexanen/Methylenchlorid gereinigt, um 1,257 g 7-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-8-methylchinolin als weißen Feststoff bereitzustellen.
    • D. 8-(Methylchinolin-7-yl)guanidin, Disalzsäuresalz. Zu einer Lösung von 1,25 g 7-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-8-methylchinolin in 40 ml Ethanol werden 672 mg Ammoniumformiat und eine katalytische Menge Palladium-auf-Kohle hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird für 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Celite filtriert und das Filtrat rotationsverdampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol gelöst und für etwa 5 Minuten mit einem langsamen Strom von Chlorwasserstoffgas behandelt. Die erhaltene Lösung wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und rotationsverdampft, um einen blassgelben Feststoff zu erhalten, der mittels Umkristallisation aus Methanol/Ethylacetat gereinigt wird, um 313 mg 8-(Methylchinolin-7-yl)guanidin, Disalzsäuresalz, als gelben Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 8
  • (8-Bromchinolin-7-yl)guanidin
    • A. 7-Amino-8-bromchinolin. Zu einer Lösung von 401 mg 7-Aminochinolin in 15 ml Eisessig werden 913 mg Natriumacetat, gefolgt von einer Lösung von 0,14 ml Brom in 5 ml Eisessig, hinzugefügt. Die erhaltene gelbe Aufschlämmung wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das braune Gemisch wird rotationsverdampft und der Rückstand mit Wasser and Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wird unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht and dekantiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20% bis 50% Ethylacetat/Hexanen, gefolgt von Umkristallisation aus Hexanen/Methylenchlorid, gereinigt, um 521 mg 7-Amino-8-bromchinolin als blassbraunen Feststoff bereitzustellen.
    • B. 7-[N2,N3-Bis(tert.-butoxycarbonyl)guanidinol-8-bromchinolin. Zu einer blassgelben Lösung von 0,40 g 7-Amino-8-bromchinolin in 10 ml Tetrahydrofuran werden 1,11 g Ethyl-N,N-bis-(tert.-butoxycarbonyl)pseudothioharnstoff und 1,16 g Quecksilberacetat hinzugefügt, und das Gemisch wird für 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 0,78 g 7-[N2,N3-Bis(tert.-butoxycarbonyl)guanidino]-8-bromchinolin als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
    • C. (8-Bromchinolin-7-yl)guanidin, Salzsäuresalz. Zu einer kalten (0°C) Lösung von 0,735 g 7-[N2,N3-Bis(tert.- butoxycarbonyl)guanidino]-8-bromchinolin in 2 ml Methylenchlorid werden 2 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zu einem viskosen Öl rotationsverdampft. Das Öl wird in 10 ml Methanol gelöst, und 0,5 ml konzentrierte Salzsäure werden hinzugefügt. Nach 5 Minuten wird die Lösung rotationsverdampft und unter Vakuum getrocknet. Der feste Rückstand wird aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, um 0,41 g (8-Bromchinolin-7-yl)guanidin, Salzsäuresalz, als gelben Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 9
  • (6-Methylbenzothiazol-5-yl)guanidin
    • A. 6-Methyl-5-nitrobenzothiazol. Ein Gemisch von 1,6 g 5-Chlor-2,4-dinitrotoluol und 20 ml N,N-Dimethylthioformamid wird für 16 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 3% bis 10% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 0,78 g 6-Methyl-5-nitrobenzothiazol als gelben Feststoff bereitzustellen.
    • B. 5-Amino-6-methylbenzothiazol. Ein Gemisch von 0,78 g 6-Methyl-5-nitrobenzothiazol und 3,62 g Zinn(II)-chloriddihydrat in 25 ml Ethanol wird für 4 Stunden auf 65°C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 10 ml 50% Natriumhydroxid und 45 ml Salzlösung gegossen und mit Ether (4 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 0,45 g 5-Amino-6-methylbenzothiazol als gelben Feststoff bereitzustellen.
    • C. 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidinol-6-methylbenzothiazol. Zu einer Lösung von 230 mg 5-Amino-6- methylbenzothiazol in 10 ml 1/1 Ethylacetat/Methanol werden 520 mg Ethyl-N,N-bis(benzyloxycarbonyl)pseudothioharnstoff und 450 mg Quecksilberacetat hinzugefügt, und das Gemisch wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Celite filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 598 mg 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-6-methylbenzothiazol als gelben Feststoff bereitzustellen.
    • D. (6-Methylbenzothiazol-5-yl)guanidin, Tribromwasserstoffsäuresalz. Zu einer Lösung von 0,58 g 5-[N2,N3-Bis(benzyloxycarbonyl)guanidino]-6-methylbenzothiazol in 25 ml 1/1 Methanol/Ethylacetat wird 1 g 10% Palladiumauf-Kohle hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wird auf Celite filtriert und rotationsverdampft. Der Rückstand wird in eine minimale Menge Ethanol gelöst und mit 0,6 ml 30% Bromwasserstoffsäure/Essigsäure behandelt. Ethylacetat wird tropfenweise bis zum Trübungspunkt hinzugefügt, und das Gemisch wird im Gefrierschrank aufbewahrt, bis Kristallisation auftritt. Der Feststoff wird filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 96 mg (6-Methylbenzothiazol-5-yl)guanidin, Tribromwasserstoffsäuresalz, als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 10
  • (4-Brombenzothiazol-5-yl)guanidin
    • A. 5-Nitrobenzothiazol. Ein Gemisch von 10 g 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol und 20,26 g N,N-Dimethylthioformamid wird für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird in 25 ml Xylol suspendiert, und das Gemisch wird für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und 15 ml Ethanol werden hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und der braune Feststoff wird mit einer minimalen Menge Ethanol gewaschen. Der Feststoff wird in 120 ml Ethanol gelöst, bis zum Sieden erhitzt und heiß filtriert, um Spuren von Feststoffen zu entfernen. Nach Verringerung des Volumens auf etwa 100 ml lässt man die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Ethanol gewaschen, um 4,68 g 5-Nitrobenzothiazol als rötlich-braune Nadeln bereitzustellen.
    • B. 5-Aminobenzothiazol. Ein Gemisch von 3,46 g 5-Nitrobenzothiazol und 15,7 g Zinn(II)chloriddihydrat in 55 ml 2-Propanol wird für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 150 ml Eis/Wasser gegossen und unter Verwendung von festem Natriumhydroxid auf pH 7 neutralisiert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, durch ein kurzes Silicagel-Kissen filtriert und rotationsverdampft, um 2,45 g 5-Aminobenzothiazol als gelblich-braunen Feststoff bereitzustellen.
    • C. 5-Amino-4-brombenzothiazol. Zu einer gekühlten (5°C) Lösung von 2,04 g 5-Aminobenzothiazol in 60 ml Chloroform werden 2,15 g Brom tropfenweise hinzugefügt, während die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 14 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 16 ml Methylenchlorid verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (2 × 16 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten werden rotationsverdampft. Der Rückstand wird mithilfe einer Wasserstrahl-Vakuumfiltration durch Silicagel unter Elution mit 15% bis 30 Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um 2,44 g 5-Amino-4-brombenzothiazol als rötlichen Feststoff bereitzustellen.
    • D. (4-Brombenzothiazol-5-yl)guanidin, Salzsäuresalz. Ein Gemisch von 100 mg 5-Amino-4-brombenzothiazol, 0,05 ml Wasser und 0,097 ml konzentrierter Salzsäure wird für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden 74 mg Cyanamid hinzugefügt, und das neue Gemisch wird für 90 Minuten bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, und 0,194 ml Wasser und 0,098 ml konzentrierte Salzsäure werden hinzugefügt. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt und rotationsverdampft. Der Rückstand wird mit 1 ml Methanol verdünnt und mit Ether ausgefällt, um 41 mg (4-Brombenzothiazol-5-yl)guanidin, Salzsäuresalz, als weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 11 N,N'-Dimethyl-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin
    Figure 00350001
    • A. Methyl-N,N'-dimethylthiopseudoharnstoff. N,N'-Dimethylthioguanidin (5,0 g) wird unter Rühren zu absolutem Ethanol (40 ml) hinzugefügt. Methyliodid (4,3 ml, 1,4 Äq.) wird schnell hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird für 45 Minuten auf 30–35°C erwärmt. Diese Lösung wird direkt in der nächsten Umsetzung eingesetzt.
    • B. Methyl-N-carbomethoxy-N,N'-dimethylthiopseudoharnstoff. Kaliumcarbonat (10,1 g) wird zu dem Gemisch in (A) vorstehend hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von Methylchlorformiat (4,2 ml) unter Rühren. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 55°C erhitzt, und die unlöslichen Salze werden abfiltriert. Diese Salze werden mit 10 ml absolutem Ethanol gewaschen. Das Filtrat (und die Ethanolwäsche) wird auf –20°C abgekühlt, und das umkristallisierte Produkt wird auf einem Büchner-Trichter isoliert. Das Produkt wird mit 10 ml kaltem (–20°C) absolutem Ethanol gewaschen. Das Produkt wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wobei Methyl-N-carbomethoxy-N,N'-dimethylthiopseudoharnstoff erhalten wird.
    • C. N,N'-Dimethyl-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin. Der Methyl-N-carbomethoxy-N,N'-dimethylthiopseudoharnstoff wird mit 8-Methyl-7-nitrochinolin, wie im Beispiel 7B hergestellt, in 10% Essigsäure in Ethanol vereinigt und auf Rückfluss erhitzt. Nachdem das Ausgangsamin verbraucht ist, wird das Gemisch mit Kohlenstoff entfärbt. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und rotationsverdampft. Nach Umkristallisation und Trocknen wird N,N'-Dimethyl-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin als Essigsäuresalz erhalten.
  • Unter Verwendung der vorstehend dargelegten und beispielhaft erläuterten Methodologien werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt. In diesen Beispielen ist, wenn R1 Null ist, (a) eine Doppelbindung, und Guanidinyl ist durch GNDNL dargestellt;
  • Figure 00360001
  • In der nachstehenden Tabelle ist R10 = R11 = Wasserstoff. (nil = Null)
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • In der nachstehenden Tabelle ist R10 = Me und R11 = H.
  • Figure 00440002
  • In der nachstehenden Tabelle ist R10 = Et und R11 = H.
  • Figure 00440003
  • Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Der Begriff "sicher und wirksam", wie hier verwendet, steht für eine Menge der Gegenstandsverbindung, die ausreicht, um signifikant eine positive Modifikation bei dem zu behandelnden Zustand zu induzieren, die aber niedrig genug ist, dass schwerwiegende Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) im Rahmen vernünftiger medizinischer Beurteilung vermieden werden. Eine sichere und wirksame Menge der Gegenstandsverbindung variiert je nach dem Alter und dem physischen Zustand des behandelten Patienten, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Art der parallelen Therapie, dem jeweils eingesetzten pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Fachkenntnis des behandelnden Arztes.
  • Die Herstellung einer Dosierungsform liegt innerhalb des Gesichtskreises des Fachmanns. Dem Fachmann werden Beispiele bereitgestellt, jedoch sind diese nichtbeschränkend, und man geht davon aus, dass der Fachmann Variationen der beanspruchten Zusammensetzungen herstellen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,0001 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% der Gegenstandsverbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 90% der erfindungsgemäßen Verbindung. Je nach dem Verabreichungsweg und der damit eingehenden biologischen Verfügbarkeits-, Löslichkeits- oder Lösungscharakteristika der Dosierungsform weist die Dosierungsform vorzugsweise etwa 10% bis etwa 50%, ebenfalls bevorzugt von etwa 5% bis etwa 10%, ebenfalls bevorzugt etwa 1% bis etwa 5% und ebenfalls bevorzugt etwa 0,01% bis etwa 1% der Gegenstandsverbindung auf. Die Dosierungshäufigkeit der Gegenstandsverbindung hängt von den pharmakokinetischen Eigenschaften jedes spezifischen Wirkstoffs (beispielsweise biologische Halbwertszeit) ab und kann vom Fachmann bestimmt werden.
  • Zusätzlich zu der Gegenstandsverbindung enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie hier verwendet, bedeutet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoff-Verdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, die sich zur Verabreichung an einen Säuger eignen. Der Begriff "kompatibel", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Bestandteile der Zusammensetzung mit der Gegenstandsverbindung und miteinander auf eine Weise vermischt werden können, dass es nicht zu einer Wechselwirkung kommt, die ansonsten die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung in üblichen Gebrauchssituationen erheblich verringern würde. Beim Gebrauch von flüssigen Dosierungsformen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in den Komponenten der Zusammensetzung löslich. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und hinreichend niedriger Toxizität sein, damit sie zur Verabreichung an den behandelten Säuger geeignet sind.
  • Einige Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger oder deren Bestandteile dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose, pulverförmiger Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Schmiermittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaoöl; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die Tweens®; Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe; Geschmacksstoffe; Tablettierungshilfsmittel, Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen. Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Zusammenhang mit der Gegenstandsverbindung verwendet werden soll, wird grundsätzlich durch den Weg bestimmt, auf dem die Verbindung verabreicht werden soll. Wenn die Gegenstandsverbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile physiologische Kochsalzlösung mit einem blutkompatiblen Suspendierungsmittel, dessen pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt wurde.
  • Wenn die bevorzugte Verabreichungsweise der Gegenstandsverbindung peroral ist, ist die bevorzugte Einheitsdosierungsform daher Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kautabletten und dergleichen. Solche Einheitsdosierungsformen umfassen eine sichere und wirksame Menge der Gegenstandsverbindung, die vorzugsweise von etwa 0,01 mg bis etwa 350 mg, stärker bevorzugt von etwa 0, 1 mg bis etwa 35 mg, bezogen auf eine 70 kg schwere Person, reicht. Der pharmazeutisch annehmbare Träger, der sich zur Herstellung von Einheitsdosierungsformen zur peroralen Verabreichung eignet, ist im Stand der Technik wohlbekannt. Tabletten umfassen gewöhnlich herkömmliche pharmazeutisch kompatible Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannit, Lactose und Cellulose; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Saccharose; Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Gleitmittel, wie Siliziumdioxid, können zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Pulvergemischs verwendet werden. Farbstoffe, wie die FD&C-Farbstoffe, können für das Aussehen zugesetzt werden. Süßstoffe und Geschmacksstoffe, wie Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminz und Fruchtgeschmacksstoffe, sind geeignete Hilfsstoffe für Kautabletten. Kapseln umfassen gewöhnlich ein oder mehrere der vorstehend offenbarten festen Verdünnungsmittel. Die Auswahl der Trägerbestandteile hängt von sekundären Überlegungen ab, wie Geschmack, Kosten und Haltbarkeitsdauer, die für die erfindungsgemäßen Zwecke nicht entscheidend sind, und sie kann leicht von einem Fachmann vorgenommen werden.
  • Perorale Zusammensetzungen umfassen auch flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die zur Herstellung solcher Zusammensetzungen geeignet sind, sind im Stand der Technik bekannt. Solche flüssigen oralen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 5% der Gegenstandsverbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 0,5%. Übliche Bestandteile von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen umfassen Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, flüssige Saccharose, Sorbit und Wasser. Für eine Suspension umfassen übliche Suspendierungsmittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Avicel® RC-591, Tragant und Natriumalginat; übliche Netzmittel umfassen Lecithin und Polysorbat 80; und übliche Konservierungsmittel umfassen Methylparaben und Natriumbenzoat. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere Bestandteile, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, enthalten, die vorstehend genannt sind.
  • Andere Zusammensetzungen, die sich zum Erzielen einer systemischen Abgabe der Gegenstandsverbindungen eignen, umfassen sublinguale und bukkale Dosierungsformen. Solche Zusammensetzungen umfassen gewöhnlich eine oder mehrere lösliche Füllstoffsubstanzen, wie Saccharose, Sorbit und Mannit; und Bindemittel, wie Gummiarabicum, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Die vorstehend offenbarten Gleitmittel, Schmiermittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Antioxidantien und Geschmacksstoffe können ebenfalls enthalten sein.
  • Die Zusammensetzungen können auch zur Abgabe der Verbindung an die Stelle, an der eine Aktivität gewünscht ist, verwendet werden: intranasale Dosen zur Nasendekongestion, Inhalationsmittel für Asthma und Augentropfen, Gele und Cremes für Augenstörungen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen Lösungen oder Emulsionen, vorzugsweise wässrige Lösungen oder Emulsionen, die eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung umfassen, die für eine topische intranasale Verabreichung vorgesehen ist. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 25% einer Gegenstandsverbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,01% bis etwa 10%. Ähnliche Zusammensetzungen sind für die systemische Abgabe von Gegenstandsverbindungen über den intranasalen Weg bevorzugt. Zusammensetzungen, die zur systemischen Abgabe der Verbindung durch intranasale Dosierung vorgesehen sind, umfassen vorzugsweise ähnliche Mengen einer Gegenstandsverbindung, für die bestimmt worden ist, dass sie bei peroraler oder parenteraler Verabreichung sicher und wirksam sind. Solche Zusammensetzungen, die für eine intranasale Dosierung verwendet werden, umfassen gewöhnlich auch sichere und wirksame Mengen an Konservierungsmitteln, wie Benzalkoniumchlorid und Thimerosal und dergleichen; Chelatbildnern, wie Edetat-Natrium und andere; Puffern, wie Phosphat, Citrat und Acetat; Tonizitätsmitteln, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerin, Mannit und andere; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Acetylcystein, Natriummetabisulfat und andere; aromatischen Mitteln; Viskositätseinstellmitteln, wie Polymere, einschließlich Cellulose und deren Derivate, und Polyvinylalkohol und Säuren und Basen zum Einstellen des pH-Wertes dieser wässrigen Zusammensetzungen, wie benötigt. Die Zusammensetzungen können auch Lokalanästhetika oder andere Wirkstoffe umfassen. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls als Sprays, Nebel, Tropfen und dergleichen verwendet werden.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen wässrige Lösungen, Suspensionen und trockene Pulver, die eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung umfassen, die zur Zerstäubungs- und Inhalationsverabreichung vorgesehen ist. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,1% bis etwa 50% einer Gegenstandsverbindung, stärker bevorzugt von etwa 1% bis etwa 20%; natürlich kann die Menge derart verändert werden, dass sie zu den Umständen des in Betracht gezogenen Patienten und der Verpackung passt. Solche Zusammensetzungen sind gewöhnlich in einem Behälter mit beigefügten Zerstäubungsvorrichtungen enthalten. Solche Zusammensetzungen enthalten gewöhnlich auch Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe 12/11 und 12/114 und umweltfreundlichere Fluorkohlenwasserstoffe oder andere nichttoxische flüchtige Substanzen; Lösungsmittel, wie Wasser, Glycerin und Ethanol, diese beinhalten Co-Lösungsmittel, wie sie zum Solvatisieren oder Suspendieren des Wirkstoffs benötigt werden; Stabilisatoren, wie Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit; Konservierungsmittel, wie Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid; Tonizitätseinstellmittel, wie Natriumchlorid; Puffer; und Geschmacksstoffe, wie Natriumsaccharin. Solche Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung von respiratorischen Störungen, wie Asthma und dergleichen.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen wässrige Lösungen, die eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung umfassen, die zur topischen intraokularen Verabreichung vorgesehen ist. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,0001% bis etwa 5% einer Gegenstandsverbindung, stärker bevorzugt etwa 0,01% bis etwa 0,5%. Diese Zusammensetzungen enthalten gewöhnlich auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat; Vehikel, wie Poloxamere, modifizierte Cellulosen, Povidon und gereinigtes Wasser; Tonizitätseinstellungsmittel, wie Natriumchlorid, Mannit und Glycerin; Puffer, wie Acetat, Citrat, Phosphat und Borat; Antioxidantien, wie Natriummetabisulfit, butyliertes Hydroxytoluol und Acetylcystein; Säuren und Basen können zum Einstellen des pH-Wertes dieser Formulierungen, wie benötigt, verwendet werden.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die sich zur peroralen Verabreichung eignen, umfassen Feststoffe, wie Tabletten und Kapseln, sowie Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen (vorzugsweise in Weichgelatinekapseln), die eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung umfassen. Solche Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 350 mg pro Dosis, stärker bevorzugt etwa 0,1 mg bis etwa 35 mg pro Dosis. Diese Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren, üblicherweise mit pH- oder zeitabhängigen Überzügen, überzogen werden, so dass die Gegenstandsverbindung zu verschiedenen Zeiten im Gastrointestinaltrakt freigesetzt wird, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Solche Dosierungsformen umfassen üblicherweise, sind aber nicht beschränkt auf, ein oder mehrere aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Eudragit®-Überzüge, Wachse und Schellack.
  • Jede der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann gegebenenfalls andere Arzneiwirkstoffe enthalten. Nichtbeschränkende Beispiele für Arzneiwirkstoffe, die in diese Zusammensetzungen eingebracht werden können, umfassen:
    Antihistamine, einschließlich:
    Hydroxyzin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 400 mg; Doxylamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 3 bis etwa 75 mg; Pyrilamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 6,25 bis etwa 200 mg; Chlorpheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 24 mg; Phenindamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 6, 25 bis etwa 150 mg; Dexchlorpheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 0,5 bis etwa 12 mg; Dexbrompheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 0,5 bis etwa 12 mg; Clemastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 9 mg; Diphenhydramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 6,25 bis etwa 300 mg; Azelastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 140 bis etwa 1680 μg (bei intranasaler Dosierung); 1 bis etwa 8 mg (bei oraler Dosierung); Acrivastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 24 mg; Levocarbastin (das als intranasales oder okulares Medikament dosiert werden kann), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 800 mg; Mequitazin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 20 mg; Astemizol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 20 mg; Ebastin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 20 mg; Loratadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 40 mg; Cetirizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 20 mg; Terfenadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 30 bis etwa 480 mg; Terfenadin-Metaboliten; Promethazin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 6,25 bis etwa 50 mg; Dimenhydrinat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 12,5 bis etwa 400 mg; Meclizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 6,25 bis etwa 50 mg; Tripelennamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 6,25 bis etwa 300 mg; Carbinoxamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 0,5 bis etwa 16 mg; Cyproheptadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 2 bis etwa 20 mg; Azatadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 0,25 bis etwa 2 mg; Brompheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 24 mg; Triprolidin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 0,25 bis etwa 10 mg; Cyclizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 12,5 bis etwa 200 mg; Thonzylamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 12,5 bis etwa 600 mg; Pheniramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 3 bis etwa 75 mg; Cyclizin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 12,5 bis etwa 200 mg und andere;
    Antitussiva, einschließlich:
    Codein, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 2,5 bis etwa 120 mg; Hydrocodon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 2,5 bis etwa 40 mg; Dextromethorphan, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 2,5 bis etwa 120 mg; Noscapin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 3 bis etwa 180 mg; Benzonatat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 600 mg; Diphenhydramin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 12,5 bis etwa 150 mg; Chlophedianol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 12,5 bis etwa 100 mg; Clobutinol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 20 bis etwa 240 mg; Fominoben, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 80 bis etwa 480 mg; Glaucin; Pholcodin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 40 mg; Zipeprol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 75 bis etwa 300 mg; Hydromorphon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 0,5 bis etwa 8 mg; Carbetapentan, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 15 bis etwa 240 mg; Caramiphen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis etwa 100 mg; Levopropoxyphen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 200 mg und andere;
    Entzündungshemmer, vorzugsweise nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDS), einschließlich:
    Ibuprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 3200 mg; Naproxen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 62,5 bis etwa 1500 mg; Natrium-Naproxen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 110 bis etwa 1650 mg; Ketoprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 300 mg; Indoprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 200 mg; Indomethacin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 200 mg; Sulindac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 75 bis etwa 400 mg; Diflunisal, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 125 bis etwa 1500 mg; Ketorolac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis etwa 120 mg; Piroxicam, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis etwa 40 mg; Aspirin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 80 bis etwa 4000 mg; Meclofenamat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 400 mg; Benzydamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 200 mg; Carprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 75 bis etwa 300 mg; Diclofenac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 200 mg; Etodolac, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 1200 mg; Fenbufen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 300 bis etwa 900 mg; Fenoprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 3200 mg; Flurbiprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 300 mg; Mefenaminsäure, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 250 bis etwa 1500 mg; Nabumeton, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 250 bis etwa 2000 mg; Phenylbutazon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 400 mg; Pirprofen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 800 mg; Tolmetin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 1800 mg und andere;
    Analgetika, einschließlich:
    Acetaminophen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 80 bis etwa 4000 mg; und andere;
    Expectorantien/Mucolytika, einschließlich:
    Guaifenesin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 2400 mg; N-Acetylcystein, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 600 mg; Ambroxol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 15 bis etwa 120 mg; Bromhexin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 4 bis etwa 64 mg; Terpin-Hydrat, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 1200 mg; Kaliumiodid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 250 mg und andere;
    Anticholinergika (z.B. Atropine), vorzugsweise intranasal oder oral verabreichte Anticholinergika, einschließlich:
    Ipratroprium (vorzugsweise intranasal), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 42 bis etwa 252 μg; Atropinsulfat (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis etwa 1000 μg; Belladonna (vorzugsweise als Extrakt), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 15 bis etwa 45 mg Äquivalenten; Scopolamin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 400 bis etwa 3200 μg; Scopolaminmethobromid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 2,5 bis etwa 20 mg; Homatropinmethobromid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 2,5 bis etwa 40 mg; Hyoscyamin (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 125 bis etwa 1000 μg; Isopropramid (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 20 mg; Orphenadrin (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 400 mg; Benzalkoniumchlorid (vorzugsweise intranasal) vorzugsweise eine 0,005 bis etwa 0,1%ige Lösung und andere;
    Mastzellenstabilisatoren, vorzugsweise intranasal oder oral verabreichte Mastzellenstabilisatoren. einschließlich:
    Cromalyn, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis etwa 60 mg; Nedocromil, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis etwa 60 mg; Oxatamid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 15 bis etwa 120 mg; Ketotifen, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 1 bis etwa 4 mg; Lodoxamid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 3000 μg und andere;
    Leukotrien-Antagonisten, einschließlich Zileuton und anderen;
    Methylxanthine, einschließlich:
    Koffein, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 65 bis etwa 600 mg; Theophyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 25 bis etwa 1200 mg; Enprofyllin; Pentoxifyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 400 bis etwa 3600 mg; Aminophyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 800 mg; Dyphyllin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 1600 mg und andere;
    Antioxidantien oder Radikalinhibitoren, einschließlich:
    Ascorbinsäure, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 10.000 mg; Tocopherol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 2000 mg; Ethanol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 500 bis etwa 10.000 mg und andere;
    Steroide, vorzugsweise intranasal verabreichte Steroide, einschließlich:
    Beclomethason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 84 bis etwa 336 μg; Fluticason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 400 μg; Budesonid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 64 bis etwa 256 μg; Mometason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 300 mg; Triamcinolon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 110 bis etwa 440 μg; Dexamethason, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 168 bis etwa 1008 μg; Flunisolid, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 300 μg; Prednison (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 60 mg; Hydrocortison (vorzugsweise oral), vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 20 bis etwa 300 mg und andere;
    Bronchodilatatoren, vorzugsweise zur Inhalation, einschließlich:
    Albuterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 90 bis etwa 1080 μg; 2 bis etwa 16 mg (wenn oral dosiert); Epinephrin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 220 bis etwa 1320 μg; Ephedrin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 15 bis etwa 240 mg (wenn oral dosiert); 250 bis etwa 1000 μg (wenn intranasal dosiert); Metaproterenol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 65 bis etwa 780 μg oder 10 bis etwa 80 mg, wenn oral dosiert; Terbutalin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 2400 μg; 2,5 bis etwa 20 mg (bei oraler Dosierung); Isoetharin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 340 bis etwa 1360 μg; Pirbuterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 2400 μg; Bitolterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 370 bis etwa 2220 μg; Fenoterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 1200 μg; 2,5 bis etwa 20 mg (bei oraler Dosierung); Rimeterol, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 1600 μg; Ipratroprium, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 18 bis etwa 216 μg (Inhalation) und andere; und
    antivirale Wirkstoffe, einschließlich:
    Amantadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 200 mg; Rimantadin, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 50 bis etwa 200 mg; Enviroxim; Nonoxinole, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 2 bis etwa 20 mg (vorzugsweise eine intranasale Form); Acyclovir, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 200 bis etwa 2000 mg (oral); 1 bis etwa 10 mg (vorzugsweise eine intranasale Form); Alpha-Interferon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 3 bis etwa 36 MIU; Beta-Interferon, vorzugsweise in einem Dosierungsbereich von etwa 3 bis etwa 36 MIU und andere;
    okulare Arzneiwirkstoffe: Acetylcholinesterase-Inhibitoren, z.B. Echothiophat von etwa 0,03% bis etwa 0,25 in topischer Lösung und andere; sowie
    gastrointestinale Wirkstoffe: Antidiarrhoika, z.B. Ioperamid von etwa 0,1 mg bis etwa 1,0 mg pro Dosis, und Wismutsubsalicylat von etwa 25 mg bis etwa 300 mg pro Dosis und andere.
  • Natürlich sind in der vorstehenden Beschreibung eindeutig die Säure- oder Basenadditionssalze, Ester, Metaboliten, Stereoisomere und Enantiomere dieser bevorzugten Kombinationswirkstoffe sowie ihre Analoga dieser Wirkstoffe, die sicher und wirksam sind, in Betracht gezogen und eingeschlossen. Es ist ebenfalls ersichtlich, dass ein Wirkstoff für mehr als eine der vorstehenden Verwendungen geeignet sein kann, und diese Verwendungen werden eindeutig ebenfalls in Betracht gezogen. Diese Überlappung ist im Stand der Technik bekannt, und die Einstellung von Dosierungen und dergleichen, so dass sie mit der Indikation übereinstimmen, liegt im Gesichtskreis des praktischen medizinischen Fachmanns.
  • Verfahren zur Verwendung
  • Ohne durch die Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass der primäre Mechanismus, durch den Alpha-2-Agonisten Wirksamkeit verleihen, durch ein Eingreifen in die biologische Kaskade erfolgt, die für (eine) Störung(en) und/oder deren Manifestation(en) verantwortlich ist. Möglicherweise besteht kein Defizit in der Alpha-2-Adrenozeptor-Aktivität: eine solche Aktivität kann normal sein. Die Verabreichung eines Alpha-2-Agonisten kann jedoch ein geeigneter Weg zur Korrektur einer Störung, eines Zustands oder einer Manifestation davon sein.
  • Die Begriffe "Erkrankung", "Störung" und "Zustand", wie hier verwendet, werden somit untereinander austauschbar verwendet und betreffen Krankheiten, die mit der Alpha-2-Adrenozeptor-Aktivität zusammenhängen oder durch diese moduliert werden.
  • Wie hier verwendet, betrifft eine Störung, die durch die Begriffe "moduliert durch Alpha-2-Adrenozeptoren" oder "moduliert durch eine Alpha-2-Adrenozeptor-Aktivität" beschrieben wird, eine Störung, einen Zustand oder eine Erkrankung, wobei die Alpha-2-Adrenozeptor-Aktivität ein wirksames Mittel zur Linderung der Störung oder einer oder mehrerer der biologischen Manifestationen der Erkrankung oder Störung ist; oder an einer oder mehreren Stellen in der biologischen Kaskade eingreift, die entweder zu der Störung führt oder für die zugrundeliegende Störung verantwortlich ist; oder ein oder mehrere Symptome der Störung lindert. Somit umfassen Störungen, die einer "Modulation" unterliegen, solche, für die gilt:
    • • Das Fehlen der Alpha-2-Aktivität ist eine "Ursache" der Störung oder einer oder mehrerer der biologischen Manifestationen, und zwar unabhängig davon, ob die Aktivität genetisch, durch Infektion, durch Reizung, durch einen internen Stimulus oder durch eine andere Ursache verändert wurde;
    • • die Erkrankung oder Störung oder die sichtbare Manifestation oder Manifestationen der Erkrankung oder Störung werden durch eine Alpha-2-Aktivität gelindert. Das Fehlen von Alpha-2-Aktivität muss nicht ursächlich mit der Erkrankung oder Störung oder den sichtbaren Manifestationen davon verbunden sein;
    • • die Alpha-2-Aktivität stört einen Teil der biochemischen oder zellulären Kaskade, die zu der Erkrankung oder Störung führt oder mit dieser zusammenhängt. Diesbezüglich verändert die Alpha-2-Aktivität die Kaskade und bekämpft somit die Erkrankung, den Zustand oder die Störung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet zur Behandlung von Nasenkongestion, die mit Allergien, Erkältungen und anderen Nasenstörungen einhergeht, sowie die Folgeerkrankungen einer Kongestion der Schleimhäute (beispielsweise Sinusitis und Otitis media). Es stellte sich heraus, dass bei wirksamen Dosen ungewünschte Nebenwirkungen vermieden werden können.
  • Ohne sich auf einen bestimmten Wirkungsmechanismus beschränken zu wollen, wird angenommen, dass die Gegenstandsverbindungen gegenüber verwandten Verbindungen Vorteile bei der Behandlung von Nasendekongestion aufgrund ihrer Fähigkeit zur Wechselwirkung mit Alpha-2-Adrenozeptoren bereitstellen. Es hat sich herausgestellt, dass die Gegenstandsverbindungen Alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten sind, die eine Verengung der peripheren Gefäßbetten in den Nasenmuscheln verursachen.
  • Alpha-2-Adrenozeptoren sind sowohl innerhalb als auch außerhalb des Zentralnervensystems verteilt. Somit werden bestimmte Störungen vorzugsweise mit Verbindungen behandelt, die auf die Alpha-2-Adrenozeptoren in nur einer dieser Regionen wirken, obwohl es für die Aktivität oder Wirksamkeit nicht wesentlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen variieren hinsichtlich ihrer Fähigkeit in das Zentralnervensystem einzudringen und somit Wirkungen zu erzeugen, die durch zentrale Alpha-2-Adrenozeptoren vermittelt werden. Eine Verbindung, die beispielsweise einen höheren Grad an Aktivität im Zentralnervensystem aufweist, ist somit beispielsweise für Indikationen des Zentralnervensystems gegenüber anderen Verbindungen, wie nachstehend beschrieben, bevorzugt. Selbst für Verbindungen, die in erster Linie eine periphere Aktivität aufweisen, können Wirkungen im Zentralnervensystem jedoch durch eine Erhöhung der Dosis der Verbindung hervorgerufen werden. Eine weitere Wirkspezifität dieser Verbindungen kann durch Abgabe des Mittels in den Bereich erzielt werden, in dem die Aktivität gewünscht ist (beispielsweise topische Verabreichung an das Auge, die Nasenschleimhaut oder den Atemtrakt).
  • Verbindungen, die für die Behandlung von bestimmten kardiovaskulären Störungen, Schmerz, Substanzmissbrauch und/oder -entzug, Ulkus und Hyperazidität bevorzugt, aber nicht darauf beschränkt sind, umfassen solche Verbindungen, die zentral wirken. Zentral wirkend bedeutet, dass sie zusätzlich zu ihrer Wirkung an peripheren Alpha-2-Adrenozeptoren eine gewisse Wirkung auf die Alpha-2-Adrenozeptoren im Zentralnervensystem besitzen.
  • Verbindungen, die für die Behandlung von respiratorischen Störungen, Augenstörungen, Migräne, bestimmten kardiovaskulären Störungen und bestimmten anderen gastrointestinalen Störungen bevorzugt, aber nicht darauf beschränkt sind, wirken peripher. Peripher wirkend bedeutet, dass diese Verbindungen in erster Linie auf die Alpha-2-Adrenozeptoren in der Peripherie und nicht auf solche im Zentralnervensystem wirken. Der Stand der Technik verfügt über Verfahren, mit denen man bestimmen kann, welche Verbindungen in erster Linie peripher wirken und welche in erster Linie zentral wirken.
  • Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Augenstörungen, wie Augenhochdruck, Glaukom, Hyperämie, Konjunktivitis, und Uveitis. Die Verbindungen werden entweder peroral oder topisch als Tropfen, Sprays, Nebel, Gele oder Cremes direkt auf die Oberfläche des Säugerauges aufgetragen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Bekämpfung von gastrointestinalen Störungen, wie Diarrhoe, Reizdarmsyndrom, Hyperchlorhydrie und peptidischem Ulkus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für Erkrankungen und Störungen, die mit der Aktivität des sympathischen Nervensystems einhergehen, einschließlich Hypertonie, Myokardischämie, Reperfusionsverletzung des Herzens, Angina, Herzarrhythmie, Herzversagen und gutartiger Prostatahypertrophie. Aufgrund ihrer sympatholytischen Wirkung eignen sich die Verbindungen auch als Adjuvans für die Anästhesie bei chirurgischen Verfahren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Linderung von Schmerz in Verbindung mit verschiedenen Störungen. Die Verbindungen werden peroral, parenteral und/oder durch direkte Injektion in die Cerebrospinalflüssigkeit verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur prophylaktischen oder akuten Behandlung von Migräne. Die Verbindungen werden peroral, parenteral oder intranasal verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Substanzmissbrauch, insbesondere Missbrauch von Alkohol und Opiaten, und zur Linderung der Entzugssyndrome, die durch den Entzug dieser Substanzen hervorgerufen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für andere Erkrankungen und Störungen, bei denen Vasokonstriktion, insbesondere der Venen, einen Vorteil bieten würde, einschließlich septischem oder kardiogenem Schock, erhöhtem Intrakranialdruck, Hämorrhoiden, Veneninsuffizienz, variköser Venen und Hitzewallungen in den Wechseljahren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch bei neurologischen Erkrankungen und Störungen, einschließlich Spastizität, Epilepsie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung, Tourette-Syndrom und kognitiver Störungen.
  • Die pharmakologische Aktivität und Selektivität dieser Verbindungen kann unter Verwendung veröffentlichter Testverfahren getestet werden. Die Alpha-2-Selektivität der Verbindungen wird durch Messen der Rezeptorbindingsaffinitäten und der funktionellen Invitro-Stärken in einer Mehrzahl von Geweben bestimmt, von denen bekannt ist, dass sie Alpha-2- und/oder Alpha-1-Rezeptoren besitzen. (Siehe z.B. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird, Hrsg., Humana Press, Clifton, NJ.) Die folgenden In-vivo-Tests werden üblicherweise an Nagetieren oder anderen Spezies durchgeführt. Die Aktivität im Zentralnervensystem wird durch Messung der lokomotorischen Aktivität als Anzeichen für Sedation bestimmt. (Siehe z.B. Spyraki, C. & H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Bd. 54 (1982), S. 153–163). Die Aktivität als Nasendekongestans wird unter Verwendung von Rhinomanometrie zur Abschätzung des Widerstands der Nasen-Atemwege gemessen. (Siehe z.B. Salem, S. & E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Bd. 96 (1972), S. 524–529). Die Antiglaukom-Aktivität wird durch Messen des Augeninnendrucks bestimmt. (Siehe z.B. Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Bd. 13 (1981), S. 133–153). Die Antidiarrhoe-Aktivität wird durch Messen der Fähigkeit der Verbindungen, eine Prostaglandin-induzierte Diarrhoe zu verhindern, bestimmt. (Siehe z.B. Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Bd. 5 (1991), S. 255–262). Die Wirksamkeit zur Behandlung von Reizdarmsyndrom wird durch Messen der Fähigkeit der Verbindungen, die stressinduzierte Zunahme der Kotabgabe zu verringern, bestimmt. (Siehe z.B. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Bd. 258 (1990), S. G329–G337). Die Wirksamkeit gegen Ulkus und zur Verringerung von Hyperchlorhydrie wird durch Messen der Verringerung der Magensäuresekretion, die durch diese Verbindungen erzeugt wird, bestimmt (Siehe z.B. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Roze, "Effect of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Bd. 106 (1992), S. 790–796). Die Antiasthma-Aktivität wird durch Messen der Wirkung der Verbindung auf die Bronchokonstriktion in Verbindung mit Lungenreizungen, wie inhalierten Antigenen, bestimmt. (Siehe z.B. Chang, J. J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45, 911, on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Bd. 86 (1988), S. 48–54; und Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Bd. 130 (1984), S. 748–754). Die Aktivität bei Husten wird durch Messen der Anzahl und Latenz der Hustenantwort auf respiratorische Reizungen, wie inhalierte Citronensäure, bestimmt. (Siehe z.B. Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled α2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Bd. 220 (1992), S. 187–195). Die sympatholytische Aktivität dieser Verbindungen wird durch die Verringerung von Plasma-Katecholaminen (siehe z.B. R. Urban, B. Szabo & K. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Bd. 282 (1995), S. 29–37) oder die Verringerung der sympathischen Nervenaktivität in der Niere bestimmt (siehe z.B. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 261(1992), S. 1129–1135), was die Basis für ihren Nutzen bei Herzversagen und gutartiger Prostatahypertrophie bereitstellt. Die hypotonische Wirkung dieser Verbindungen wird direkt als Verringerung des mittleren Blutdrucks gemessen. (Siehe z.B. Timmermans, P. & P. Van Zwieten, "Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Bd. 45 (1977), S. 229–236). Klinische Studien haben die nützliche Wirkung von Alpha-2-Agonisten zur Verhinderung von Myokardischämie während einer Operation (siehe z.B. Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Bd. 82 (1995), S. 620–633) und bei der Verhinderung von Angina gezeigt (siehe z.B. Wright, R. A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol – an α2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Bd. 7 (1993), S. 929–934). Die Wirksamkeit dieser Verbindungen bei Herzreperfusionsverletzung wird durch Messen der Verringerung von Herznekrose und Neutrophileninfiltration gezeigt. (Siehe z.B. Weyrich, A., X. Ma, & A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Bd. 86 (1992), S. 279–288). Die Wirkung dieser Verbindungen gegen Herzarrhythmie wird durch Messen der Hemmung von Ouabain-induzierten Arrhythmien gezeigt. (Siehe z.B. Thomas, G. & P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Bd. 8 (1993), S. 109–113; und Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, "Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Bd. 268 (1995), S. H2024–H2035). Die vasokonstriktorische Aktivität dieser Verbindungen wird durch Messen der kontraktilen Eigenschaften an isolierten Arterien und Venen in vitro gezeigt. (Siehe z.B. Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 230 (1984), S. 699–705). Die Wirksamkeit dieser Verbindungen zur Verringerung des intrakranialen Drucks wird durch Messen dieser Eigenschaft bei einem Hundemodell der subarachnoidalen Hämorrhagie gezeigt. (Siehe z.B. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Bd. 32 (1993), S. 974–979). Die Hemmung von Hitzewallungen in den Wechseljahren wird durch Messen der Verringerung des Gesichtsblutflusses bei der Ratte gezeigt (siehe z.B. Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Bd. 284 (1995), S. 69–76), wie sie für alpha-2-adrenerge Agonisten auf den Hautblutfluss im Schwanz gezeigt wird (siehe z.B. Redfern, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Bd. 114 (1995), S. 1724–1730). Die antinozizeptiven und schmerzverringernden Eigenschaften dieser Verbindungen werden durch Messen der Zunahme der Schmerzgrenze im antinozizeptiven Writhing- und Heizplatten-Modell bei Nagern gezeigt. (Siehe z.B. Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S, Le Marouille-Girardon & A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 270 (1994), S. 958–972). Die Wirkung dieser Verbindungen gegen Migräne wird durch Messen der Verringerung der neurogenen Entzündung der Dura aufgrund von Stimulation des Trigeminusganglions bei der Ratte gezeigt. (Siehe z.B. Matsubara, T., M. Moskowitz & Z. Huang, "UK-14,304, R(–)-alphamethylhistamine and SMS 201–995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Bd. 224 (1992), S. 145–150). Die Fähigkeit dieser Verbindungen Opiatentzug zu unterdrücken, wird durch Messen der Unterdrückung der erhöhten sympathischen Nervenaktivität gezeigt. (Siehe z.B. Franz, D., D. Hare & K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine", Science, Bd. 215 (1982), S. 1643–1645). Die antiepileptische Aktivität dieser Verbindungen wird durch Messen der Hemmung der Erregungsantwort gezeigt. (Siehe z.B. Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, "The α2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures – a microinfusion study in amygdala-kindled kittens", Brain Research, Bd. 648 (1994), S. 352–356). Die Wirksamkeit anderer Alpha-2-Agonisten beim Management neurologischer Störungen wurde gezeigt, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom und Tourette-Syndrom (siehe z.B. Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman & D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid attentiondeficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Bd. 34 (1995), S. 1140–1146), kognitiver Störungen (siehe z.B. Coull, J., "Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system. Effects on cognition", Drugs and Aging, Bd. 5 (1994), S. 116–126) und Spastizität (siehe z.B. Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, "Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis", Current Medical Research & Opinion, Bd. 10 (1988), S. 699–708).
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst eine Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von Nasenkongestion. Zur Verhinderung oder Behandlung von Nasenkongestion wird eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung einem Säuger verabreicht, der an einer Nasenkongestion leidet oder einem Risiko dafür ausgesetzt ist. Eine solche Nasenkongestion kann mit menschlichen Erkrankungen oder Störungen einhergehen, die die folgenden umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: saisonale allergische Rhinitis, akute virale Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, ganzjährige Rhinitis und vasomotorische Rhinitis. Zusätzlich können andere Störungen gewöhnlich mit einer Schleimhautkongestion einhergehen (zum Beispiel Otitis media und Sinusitis.) Jede Verabreichung einer Dosis der Gegenstandsverbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 5 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg. Eine perorale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich. Solche Dosen und Häufigkeiten sind zur Behandlung anderer respiratorischer Zustände, wie Husten, chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Asthma, bevorzugt. Solche Dosen und Häufigkeiten sind auch zur Behandlung von Zuständen, die mit einer Schleimhautkongestion einhergehen (zum Beispiel Sinusitis und Otitis media) bevorzugt.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von Glaukom. Zur Verhinderung oder Behandlung von Glaukom wird eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung einem Säuger verabreicht, der an einem Glaukom leidet oder einem Risiko ausgesetzt ist, an einem Glaukom zu leiden. Bei systemischer Verabreichung verabreicht jede Verabreichung einer Dosis der Gegenstandsverbindung vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 5 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg. Wenn intraokulare Dosierung verwendet wird, dann verabreicht man vorzugsweise ein übliches Volumen (zum Beispiel 1 oder 2 Tropfen) einer flüssigen Zusammensetzung, die von etwa 0,0001% bis etwa 5% einer Gegenstandsverbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,01% bis etwa 0,5% der Verbindung umfasst. Die Bestimmung der genauen Dosierung und des Schemas liegt im Gesichtsfeld des Fachmanns. Eine intraokulare Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie Diarrhoe, Reizdarmsyndrom und peptidischem Ulkus. Zur Verhinderung oder Behandlung einer solchen Störung wird eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung einem Säuger verabreicht, der an gastrointestinalen Störungen leidet oder einem Risiko ausgesetzt ist, an gastrointestinalen Störungen zu leiden. Jede Verabreichung einer Dosis der Gegenstandsverbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 5 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg. Eine perorale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von Migräne. Zur Verhinderung oder Behandlung von Migräne wird eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung einem Säuger verabreicht, der an Migräne leidet oder einem Risiko ausgesetzt ist, an Migräne zu leiden. Jede Verabreichung einer Dosis der Gegenstandsverbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 5 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg. Eine perorale, parenterale oder intranasale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der peroralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich. Die Häufigkeit einer parenteralen Dosierung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich oder durch Infusion bis zur gewünschten Wirkung. Die Häufigkeit einer intranasalen Dosierung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von Störungen, die mit einer Aktivität des sympathischen Nervensystems einhergehen, wie Hypertonie, Myokardischämie, Herzreperfusionsverletzung, Angina, Herzarrhythmie und gutartige Prostatahypertrophie. Zur Verhinderung oder Behandlung einer solchen Störung wird eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung einem Säuger verabreicht, der an diesen Erkrankungen oder Störungen leidet oder einem Risiko ausgesetzt ist, an diesen Erkrankungen oder Störungen zu leiden. Jede Verabreichung einer Dosis der Gegenstandsverbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 5 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg. Die perorale und parenterale Verabreichung solcher Dosen sind bevorzugt. Die Häufigkeit der peroralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich. Die Häufigkeit einer parenteralen Dosierung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich oder durch Infusion bis zur gewünschten Wirkung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von Schmerz. Zur Verhinderung oder Behandlung von Schmerz wird eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung einem Säuger verabreicht, der an Schmerz leidet oder einem Risiko ausgesetzt ist, an Schmerz zu leiden. Jede Verabreichung einer Dosis der Gegenstandsverbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 5 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg. Eine perorale oder parenterale Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der peroralen Verabreichung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich. Die Häufigkeit einer parenteralen Dosierung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich oder durch Infusion bis zur gewünschten Wirkung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von Substanzmissbrauch und des Entzugssyndroms, das durch Entzug dieser Substanzen, wie Alkohol und Opiaten, hervorgerufen wird. Zur Verhinderung oder Behandlung solcher Störungen wird eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstandsverbindung einem Säuger verabreicht, der an Substanzmissbrauchs- oder Entzugssymptomen leidet oder einem Risiko ausgesetzt ist, an Substanzmissbrauchs- oder Entzugssymptomen zu leiden. Jede Verabreichung einer Dosis der Gegenstandsverbindung verabreicht vorzugsweise eine Dosis im Bereich von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 5 mg/kg einer Verbindung, stärker bevorzugt von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg. Eine perorate Verabreichung solcher Dosen ist bevorzugt. Die Häufigkeit der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Gegenstandsverbindung reicht vorzugsweise von etwa ein Mal bis etwa sechs Mal täglich, stärker bevorzugt von etwa ein Mal bis etwa 4 Mal täglich.
  • Zusammensetzungs- und Verfahrensbeispiele
  • Die nachstehenden nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und ihre Verwendung. Beispiel A Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 4 20,0
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102®) 80,0
    Dicalciumphosphat 96,0
    Pyrogenes Silica (Cab-O-Sil®) 1,0
    Magnesiumstearat 3,0
    Gesamt = 200,0 mg
  • Eine Tablette wird von einem Patienten mit Nasenkongestion eingenommen. Die Kongestion wird erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel B Kautablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 1 15,0
    Mannit 255,6
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®) 100,8
    Dextrinisierte Saccharose (Di-Pac®) 199,5
    Imitierter Orangengeschmack 4,2
    Natriumsaccharin 1,2
    Stearinsäure 15,0
    Magnesiumstearat 3,0
    FD&C Farbstoff Gelb Nr. 6 3,0
    Pyrogenes Silica (Cab-O-Sil®) 2,7
    Gesamt = 600,0 mg
  • Eine Tablette wird von einem Patienten mit Nasenkongestion gekaut und geschluckt. Die Kongestion wird erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel C Sublinguale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 5 2,00
    Mannit 2,00
    Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®) 29,00
    Minz-Geschmacksstoffe 0,25
    Natriumsaccharin 0,08
    Gesamt = 33,33 mg
  • Eine Tablette wird unter die Zunge eines Patienten mit Nasenkongestion gebracht, und man lässt sie sich auflösen. Die Kongestion wird schnell und erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel D Intranasale Lösungszusammensetzung
    Inhaltsstoff Zusammensetzung (% w/v)
    Gegenstandsverbindung 3 0,20
    Benzalkoniumchlorid 0,02
    Thimerosal 0,002
    D-Sorbit 5,00
    Glycin 0,35
    Aromaten 0,075
    Gereinigtes Wasser O.s.
    Gesamt = 100,00
  • Ein Zehntel eines ml der Zusammensetzung wird aus einem Pumpsprühkopf in jedes Nasenloch eines Patienten mit Nasenkongestion gesprüht. Die Kongestion wird erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel E Intranasale Gelzusammensetzung
    Inhaltsstoff Zusammensetzung (% w/v)
    Gegenstandsverbindung 1 0,10
    Benzalkoniumchlorid 0,02
    Thimerosal 0,002
    Hydroxypropylmethylcellulose (Metolose 65SH4000®) 1,00
    Aromaten 0,06
    Natriumchlorid (0,65%) O.s.
    Gesamt = 100,00
  • Ein Fünftel eines ml der Zusammensetzung wird als Tropfen aus einer Tropfvorrichtung in jedes Nasenloch eines Patienten mit Nasenkongestion eingebracht. Die Kongestion wird erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel F Inhalationsaerosolzusammensetzung
    Inhaltsstoff Zusammensetzung (% w/v)
    Gegenstandsverbindung 2 5,0
    Alkohol 33,0
    Ascorbinsäure 0,1
    Menthol 0,1
    Natriumsaccharin 0,2
    Treibmittel (F12, F114) O.s.
    Gesamt = 100,0
  • Zwei Stöße der Aerosolzusammensetzung werden von einem Patienten mit Asthma aus einem Messdosisinhalator inhaliert. Der asthmatische Zustand wird wirksam gelindert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel G Topische ophthalmische Zusammensetzung
    Inhaltsstoff Zusammensetzung (% w/v)
    Gegenstandsverbindung 5 0,10
    Benzalkoniumchlorid 0,01
    EDTA 0,05
    Hydroxyethylcellulose (Natrosol M®) 0,50
    Natriummetabisulfit 0,10
    Natriumchlorid (0,9%) O.s.
    Gesamt = 100,0
  • Ein Zehntel eines ml der Zusammensetzung wird direkt in jedes Auge eines Patienten mit Glaukom verabreicht. Der Augeninnendruck wird erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel H Orale flüssige Zusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge/15 ml Dosis
    Gegenstandsverbindung 4 15 mg
    Chlorpheniraminmaleat 4 mg
    Propylenglykol 1,8 g
    Ethanol (95%) 1,5 ml
    Methanol 12,5 mg
    Eukalyptusöl 7,55 mg
    Geschmacksstoffe 0,05 ml
    Saccharose 7,65 g
    Carboxymethylcellulose (CMC) 7,5 mg
    Mikrokristalline Cellulose und Natrium CMC (Avicel RC 591®) 187,5 mg
    Polysorbat 80 3,0 mg
    Glycerin 300 mg
    Sorbit 300 mg
    FD&C roter Farbstoff Nr. 40 3 mg
    Natriumsaccharin 22,5 mg
    monobasisches Natriumphosphat 44 mg
    Natriumcitratmonohydrat 28 mg
    Gereinigtes Wasser O.s.
    Gesamt = 15 ml
  • Eine 15-ml-Dosis der flüssigen Zusammensetzung wird von einem Patienten mit Nasenkongestion und laufender Nase aufgrund von allergischer Rhinitis geschluckt. Die Kongestion und die laufende Nase werden wirksam verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel J Orale flüssige Zusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge/15 ml Dosis
    Gegenstandsverbindung 2 30 mg
    Saccharose 8,16 g
    Glycerin 300 mg
    Sorbit 300 mg
    Methylparaben 19,5 mg
    Propylparaben 4,5 mg
    Menthol 22,5 mg
    Eukalyptusöl 7,5 mg
    Geschmacksstoffe 0,07 ml
    FD&C roter Farbstoff Nr. 40 3,0 mg
    Natriumsaccharin 30 mg
    Gereinigtes Wasser O.s.
    Gesamt = 15 ml
  • Eine 15-ml-Dosis der alkoholfreien flüssigen Medikation wird von einem Patienten mit Nasenkongestion geschluckt. Die Kongestion wird erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel K Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 1 4
    Mikrokristalline Cellulose, NF 130
    Stärke 1500, NF 100
    Magnesiumstearat, USP 2
    Gesamt = 236 mg
  • Eine Tablette wird von einem Patienten mit Migräne geschluckt. Der Schmerz und die Aura der Migräne werden erheblich verringert.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel L Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 2 12
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 12
    Magnesiumstearat, USP 2
    wasserfreie Lactose, USP 200
    Gesamt = 226 mg
  • Zur Schmerzlinderung. Erwachsene 12 und darüber nehmen eine Tablette alle zwölf Stunden.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel M Orale Capletzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Naproxen-Natrium, wasserfrei, USP 220
    Gegenstandsverbindung 3 6
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 6
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon K-30, USP 10
    Talk, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Gesamt = 300 mg
  • Zur Linderung von Symptomen in Verbindung mit gemeiner Erkältung, Sinusitis oder Grippe, einschließlich Nasenkongestion, Kopfschmerzen, Fieber, Körperschmerzen und Schmerzen. Erwachsene 12 und darüber nehmen zwei Caplets alle zwölf Stunden.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel N Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 4 6
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 6
    Siliziumdioxid, kolloidal, NF 30
    Vorgelatinisierte Stärke, NF 50
    Magnesiumstearat, USP 4
    Gesamt = 96 mg
  • Zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie. Eine Tablette pro Tag einnehmen.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel O Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Caplet (mg)
    Gegenstandsverbindung 5 6
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 6
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon K-30, USP 10
    Talk, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Gesamt = 80 mg
  • Für die Verwendung zur Behandlung von Alkoholismus oder Opiatsucht. Erwachsene 12 und darüber nehmen zwei Caplets alle zwölf Stunden.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel P Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 1 6
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 12
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon K-30, USP 10
    Talk, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Gesamt = 86 mg
  • Zur Behandlung von Ulkus und Hyperazidität. Zwei Tabletten, wie geeignet, einnehmen.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel Q Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Bestandteil Menge
    Gegenstandsverbindung 5 10 mg/ml Träger
    Träger:
    Natriumcitrat-Puffer mit (Gewichtsprozent, bezogen auf den Träger):
    Lecithin 0,48%
    Carboxymethylcellulose 0,53
    Povidon 0,50
    Methylparaben 0,11
    Propylparaben 0,011
  • Zur Verringerung von Herzreperfusionsverletzung.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel R Orale flüssige Zusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Flüssig-Unze Dosis (mg)
    Acetaminophen, USP 1000
    Doxylaminsuccinat, USP 12,5
    Dextromethorphanhydrobromid, USP 30
    Gegenstandsverbindung 2 6
    Dow-XYS-40010.00-Harz 3
    fructosereicher Maissirup 16000
    Polyethylenglykol, NF 3000
    Propylenglykol, USP 3000
    Alkohol, USP 2500
    Natriumcitratdihydrat, USP 150
    Citronensäure, wasserfrei, USP 50
    Saccharin-Natrium, USP 20
    Aroma 3,5
    Gereinigtes Wasser, USP 3500
    Gesamt = 29275 mg/Flüssig-Unze
  • Zur Linderung von kleineren Schmerzen, Schmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Halsschmerzen und Fieber in Verbindung mit einer Erkältung oder Grippe. Lindert Nasenkongestion, Husten aufgrund von kleineren Hals- und Bronchienreizungen, laufende Nase und Niesen in Verbindung mit gemeiner Erkältung. Erwachsene 12 und darüber nehmen eine Flüssig-Unze alle sechs Stunden.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel S Orale flüssige Zusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Flüssig-Unze Dosis (mg)
    Naproxen-Natrium, wasserfrei, USP 220
    Doxylaminsuccinat, USP 12,5
    Dextromethorphanhydrobromid, USP 30
    Gegenstandsverbindung 1 6
    Dow-XYS-40010.00-Harz 3
    fructosereicher Maissirup 16000
    Polyethylenglykol, NF 3000
    Propylenglykol, USP 3000
    Alkohol, USP 2500
    Natriumcitratdihydrat, USP 150
    Citronensäure, wasserfrei, USP 50
    Saccharin-Natrium, USP 20
    Aroma 3,5
    Gereinigtes Wasser, USP 3800
    Gesamt = 28795 mg/Flüssig-Unze
  • Zur Linderung von kleineren Schmerzen, Schmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Halsschmerzen und Fieber in Verbindung mit einer Erkältung oder Grippe. Lindert Nasenkongestion, Husten aufgrund von kleineren Hals- und Bronchienreizungen, laufende Nase und Niesen in Verbindung mit gemeiner Erkältung. Erwachsene 12 und darüber nehmen eine Flüssig-Unze alle sechs Stunden.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet.
  • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL T
  • Es wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung hergestellt, die Folgendes umfasst:
    Bestandteil Menge
    Gegenstandsverbindung I 10 mg/ml Träger
    Träger:
    Natriumcitrat-Puffer mit (Gewichtsprozent, bezogen auf den Träger):
    Lecithin 0,48%
    Carboxymethylcellulose 0,53
    Povidon 0,50
    Methylparaben 0,11
    Propylparaben 0,011
  • Die vorstehenden Inhaltsstoffe werden unter Herstellung einer Lösung gemischt. Etwa 2,0 ml der Lösung werden einem menschlichen Patienten, der an septischem oder kardiogenem Schock leidet, intravenös verabreicht. Die Symptome klingen ab.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel U Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 5 10
    Hydroxypropylmethylcellulose, USP 12
    Magnesiumstearat, USP 2
    Povidon K-30, USP 10
    Talk, USP 12
    Mikrokristalline Cellulose, NF 44
    Gesamt = 90 mg
  • Zur Behandlung von Herzarrhythmie. Wie vorgeschrieben einnehmen.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet. Beispiel V Orale Tablettenzusammensetzung
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette (mg)
    Gegenstandsverbindung 1 4
    Mikrokristalline Cellulose, NF 130
    Stärke 1500, NF 100
    Magnesiumstearat, USP 2
    Gesamt = 236 mg
  • Zur Behandlung von kongestivem Herzversagen. Wie vorgeschrieben einnehmen.
  • Andere Verbindungen mit einer Struktur gemäß Formel I werden mit im Wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet.
  • Eine Modifikation der vorstehenden Ausführungsformen liegt im Gesichtskreis des Formulierungsfachmanns auf der Grundlage der Anleitung der Beschreibung im Hinblick auf den Stand der Technik.
  • Andere Beispiele für Kombinationswirkstoffe werden in Betracht gezogen. Beispiele für Medikamente, die mit dem primären Wirkstoff kombiniert werden können, sind im U.S.-Patent Nr. 4,552,899 an Sunshine et al. enthalten.

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00850001
    worin bedeuten a) R1 Wasserstoff; oder Alkyl oder Null; wenn R1 Null ist, ist die Bindung (a) eine Doppelbindung; b) D CR2 und R2 gewählt ist aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl; Amino, Hydroxy, Mercapto; C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino und Halogen; oder wenn B CR3 ist; kann D die Bedeutung N haben; c) B NR9, CR3=CR8, CR3=N, CR3, S, O, SO oder SO2; worin R9 gewählt ist aus Wasserstoff; und unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; und worin R3 und R8 jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; Hydroxy; Thio; Nitro; Cyano; Amino; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino und Halogen; d) R4, R5 und R6 jeweils unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; Hydroxy; Thio; Nitro; Cyano; Amino; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino; Halogen; und NH-C(=NR10)NHR11 (Guanidinyl); worin R10 und R11 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff; Methyl; und Ethyl; und worin ein und nur eines von R4, R5 und R6 Guanidinyl ist; e) R7 gewählt ist aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; Cycloalkanyl, Cycloalkenyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; Hydroxy; Thio; Nitro; Cyano; Amino; C1-C3-Alkylamino oder C1-C3-Dialkylamino und Halogen; und Enantiomere, optische Isomere, Stereoisomere, Diastereomere, Tautomere, Additionssalze, biohydrolysierbare Amide und Ester und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche neuen Verbindungen enthalten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B CR3=CR8 ist, D CR2 ist und R1 Null ist, oder B NR9 ist und D CR2 ist, oder B S ist und D CR2 ist, und R1 Null ist.
  3. Verbindung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R4 gewählt ist aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; Hydroxy; Thio; Nitro; Cyano; Amino; und C1-C2-Alkylamino oder C1-C2-Dialkylamino und Halogen; R5 Wasserstoff ist; und R7 gewählt ist aus Wasserstoff; unsubstituiertem C1-C3-Alkanyl, Alkenyl oder Alkinyl; unsubstituiertem C1-C3-Alkylthio oder Alkoxy; und C1-C2-Alkylamino oder C1-C2-Dialkylamino; und Halogen.
  4. Verbindung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung ist: (4,7-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin; (2,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin; (1,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin; (4-Bromobenzimidazol-5-yl)guanidin; N1-Methyl-N2-(4-methylbenzimidazol-5-yl-)guanidin; (8-Methylchinolin-7-yl)guanidin; (8-Bromochinolin-7-yl)guanidin; (6-Methylbenzothiazol-5-yl)guanidin; oder (4-Bromobenzothiazol-5yl)guanidin. (4-Methylbenzimidazol-5-yl)guanidin;
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: (a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1, 2, 11, 16, 19 oder 20; und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche und einen oder mehrere Wirkstoffe, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Antihistamin, Antitussivum, Mastzellenstabilisator, Leukotrien-Antagonist, Expectorans/Mucolytikum, Antioxidans oder Radikalinhibitor, Steroid, Bronchodilatator, antiviralem, analgetischem, entzündungshemmendem, gastrointestinalem und okularem Wirkstoff.
  7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Störung, moduliert durch alpha-2-Adrenozeptoren bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
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