NO313912B1

NO313912B1 - Guanidinylheterocykelforbindelser anvendelige som <alfa>-2 adrenoceptoragonister

Info

Publication number: NO313912B1
Application number: NO19992498A
Authority: NO
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Eva Bogdan; Raymond Todd Henry; Russell James Sheldon; William Lee Seibel; Jeffrey Joseph Ares
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1999-05-25
Publication date: 2002-12-23
Also published as: EP0944604B1; PE16399A1; SK69799A3; NZ336010A; EP0944604A1; CN1104422C; AU730369B2; US6391878B2; US20020128481A1; KR20000069131A; AU5438198A; DE69732244D1; US20010000345A1; CO4910148A1; ID23857A; TR199901468T2; AR009145A1; HUP0000312A2; WO1998023596A1; NO992498L

Description

Oppfinnelsen vedrører visse substituerte guanidinylhetero-cyklusforbindelser. Forbindelsene har vist seg å være alfa-2-adrenoceptoragonister, og er nyttige for behandling av forstyrrelser som moduleres av alfa-2-adrenoceptorer.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Terapeutiske indikasjoner for alfa-2-adrenoceptoragonister er blitt beskrevet i litteraturen: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel og J.P. Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, vol. 32 (1993), s. 243-279.

Informasjon om alfa-adrenergiske receptorer, agonister og antagonister generelt, og om forbindelser som er strukturelt beslektet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, beskrives i de følgende publikasjoner: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu og M.J.M.C. Thoolen, "12,1 ct-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, vol. 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes og J.B. Taylor, utg., Pergamon Press (1990), s. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. og P.A. van Zwieten, "a-Adrenoceptor Agonists

and Antagonists", Drugs of the Future, vol. 9, nr. 1 (janu-ar 1984), s. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters og C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ai and <x2-Selectivity of Test Compounds: (2) a-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, vol.

129 (1986), s. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink og P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between a-Adrenergic Activity and Binding Affinity of a-Adrenoceptor Agonists

and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27

(1984) s. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge,

P.B.M.W.M. Timmermans og P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 219, nr. 3 (1981), s. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith og M.R. Stillings, "Effeet of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard a-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24 (1989), s. 619-622; Chapleo, C.B., R.CM. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings og I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32

(1989), s. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton og N.T. Thompson, "Effects of a2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacoloav, vol. 82 (1984), s. 467-476; US-patent nr. 3.890.319, utstedet til Danielewicz, Snarey og Thomas den 17. juni 1975; og US-patent nr. 5.091.528, utstedet til Gluchowski den 25. februar 1992. Imidlertid tilveiebringer mange forbindelser som er strukturelt beslektet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke den aktivitet og spesifisitet som er ønskelig ved behandling av forstyrrelser som moduleres av alfa-2-adrenoceptorer.

F.eks. har mange forbindelser som har vist seg å være ef-fektive nesetetningsløsende midler, vist seg å ha uønske-lige bivirkninger, så som å forårsake hypertensjon og søvn-løshet ved systemisk virksomme doser. Det finnes et behov for nye legemidler som tilveiebringer lindring fra nesetetthet uten å forårsake disse uønskelige bivirkninger.

FORMÅL MED OPPFINNELSEN

Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser og sammensetninger som er nyttige ved behandling av forstyrrelser som moduleres av alfa-2-adrenoceptorer.

Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser som har en betydelig aktivitet ved forebyggelse eller behandling av nesetetthet, otitis media og sinusitis, uten uønskede bivirkninger.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser for behandling av hoste, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD) og/eller asthma.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser for å behandle sykdommer og forstyrrelser forbundet med sympatetisk nervesystem-aktivitet, omfattende godartet prostatahypertrofi, kardiovaskulære forstyrrelser omfattende myokardial iskemi, hjertereperfusjonsskade, angina, hjertearrhythmia, hjertesvikt og hypertensjon.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser for behandling av okulære forstyrrelser, så som okulaer hypertensjon, glaukoma, hyperemia, konjunktivitt og uveititt.

Det er også et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser for behandling av gastrointestinale forstyrrelser, så som diaré, irritabel tarmsyndrom, hyperklorhydria (hyperaciditet) og peptisk ulcus (ulcus).

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser for behandling av migrene.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe nye forbindelser for behandling av smerter, stoffmisbruk og/eller abstinens.

Det er enda et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe slike forbindelser som har en god aktivitet fra peroral, parenteral, intranasal og/eller topisk dosering.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som har den følgende struktur:

a) Ri betyr hydrogen; alkyl eller intet; idet hvor Rx betyr intet, er binding (a) en dobbeltbinding; b) D betyr CR2 og R2 velges fra hydrogen eller usubstituert Ci-C3-alkanyl; eller når B betyr CR3, kan D bety N; c) B betyr NR9, CR3=CR8, CR3 eller S; hvor R9 velges fra hydrogen; og hvor R3 og R8 hver uavhengig velges fra hydrogen; d) R4, R5 og R6 hver uavhengig velges fra hydrogen; usubstituert Ci-C3-alkanyl, cyano, halogen; og NH-C (=NRio) NHRn (guanidinyl) ; hvor Ri0 og Rn hver uavhengig velges fra hydrogen; metyl; og etyl; og hvor én, og kun én, av R4, R5 og R6 betyr guanidinyl; e) R7 velges fra hydrogen; usubstituert Ci-C3-alkanyl og halogen;

og enantiomerer, optiske isomerer, stereoisomerer, diastereomerer, tautomerer, addisjonssalter, biohydrolyserbare amider og estere derav. Oppfinnelsen omfatter også farma-søytiske sammensetninger som inneholder slike nye forbindelser, og anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av medikamenter for å forebygge eller behandle forstyrrelser som moduleres av alfa-2-adrenoceptorer.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Anvendt heri betyr "alkanyl" en mettet hydrokarbonsubstituent, rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller substituert .

Anvendt heri betyr "alkenyl" en hydrokarbonsubstituent med én dobbeltbinding, rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller substituert.

Anvendt heri betyr "alkyltio" en substituent som har strukturen Q-S-, hvor Q betyr alkanyl eller alkenyl.

Anvendt heri betyr "alkoksy" en substituent som har strukturen Q-0-, hvor Q betyr alkanyl eller alkenyl.

Anvendt heri betyr "alkylamino" en substituent som har strukturen Q-NH-, hvor Q betyr alkanyl eller alkenyl.

Anvendt heri betyr "dialkylamino" en substituent som har strukturen Qi-N(Q2)-, hvor hver Q uavhengig betyr alkanyl eller alkenyl.

"Guanidinyl" defineres som et radikal med strukturen:

Ved eksemplifisering av dette radikal, vises det for kort-hetens skyld som "GNDNL" når det forekommer i en tabell.

"Halogen" eller "halogenid" betyr klor, brom, fluor eller jod.

Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er et kationisk salt som dannes ved hvilken som helst sur (f.eks. karboksyl-) gruppe, eller et anionisk salt som dannes ved hvilken som helst basisk (f.eks: amino-) gruppe. Mange slike salter er kjent innen faget, slik det beskrives i WO-patentpublika-sjonen 87/05297, Johnston et al., publisert den 11. septem-ber 1987, innlemmet heri ifølge henvisning. Foretrukne ka-tioniske salter omfatter alkalimetallsalter (så som nat-rium- og kalium-), alkalijordmetallsalter (så som magne-sium- og kalsium-) og organiske salter. Foretrukne anio-niske salter omfatter halogenider, sulfonater, karboksyla-ter, fosfater og lignende. Klart omfattet i slike salter er addisjonssalter som kan gi et optisk sentrum hvor det tidligere ikke var noe. F.eks. kan et kiralt vinsyresalt fremstilles av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og denne definisjon omfatter slike kirale salter.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er tilstrekkelig basiske for å danne syreaddisjonssalter. Forbindelsene er nyttige både i form av den frie base og i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innen rammen for oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er i noen tilfeller en mer bekvem form for bruk. I praksis medfører bruken av saltformen automatisk bruk av baseformen av det aktive stoff. Syrer som brukes for å fremstille syreaddisjonssalter, omfatter fortrinnsvis slike som når de slås sammen med den frie base, danner medisinsk akseptable salter. Disse salter har anioner som er relativt uskadelige for dyreorga-nismen, så som et pattedyr, i medisinske doser av saltene, slik at den gunstige egenskap som forbindes med den frie base, ikke beheftes med noen bivirkninger som kan tilskri-ves syrens anionier.

Eksempler på egnede syreaddisjonssalter omfatter, men er ikke begrenset til, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, hydrogensulfat, acetat, trifluoracetat, nitrat, ma-leat, citrat, fumarat, formiat, stearat, suksinat, mallat, malonat, adipat, glutarat, laktat, propionat, butyrat, tar-trat, metansulfonat, trifluormetansulfonat, p-toluensulfo-nat, dodekylsulfat, cykloheksansulfamat og lignende. Imidlertid er andre egnede medisinsk akseptable salter som ligger innen rammen for oppfinnelsen, slike som er avledet fra andre mineralsyrer og organiske syrer. Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelser fremstilles ved forskjellige metoder. F.eks. kan den frie base løses opp i en vandig alko-holoppløsning som inneholder den egnede syre, og saltet isoleres ved fordampning av oppløsningen. Alternativt kan de fremstilles ved å omsette den frie base med en syre i et organisk løsemiddel, slik at saltet separeres direkte. Når en separasjon av saltet er vanskelig, kan det felles med et andre organisk løsemiddel, eller kan erholdes ved konsen-trasjon av oppløsningen.

Selv om medisinsk akseptable salter av de basiske forbindelser foretrekkes, er alle syreaddisjonssalter innen rammen for foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder for den frie baseform, selv om det bestemte salt i og for seg kun er ønskelig som et mellom-produkt. F.eks. når saltet dannes kun med rense- eller identifikasjonshensikt, eller når det brukes som et mellom-produkt ved fremstilling av et medisinsk akseptabelt salt ved ionutbytteprosesser, anses disse salter helt klart å være en del av foreliggende oppfinnelse.

"Biohydrolyserbart amid" viser til et amid av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som lett omdannes in vivo av et pattedyr for å gi en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen.

En "biohydrolyserbar ester" vedrører en ester av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som lett omdannes av et pattedyr for å gi en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen.

"Optisk isomer", "stereoisomer", "enantiomer", "diastereo-mer" slik de brukes her, har betydningene som er generelt anerkjent innen faget (jfr. Hawleys Condensed Chemical Dic-tionary, 11. utg.). Så klart kan et addisjonssalt tilveiebringe et kiralt senter hvor det tidligere ikke forelå noe. F.eks. kan et kiralt vinsyresalt fremstilles av forbindel-

sene ifølge oppfinnelsen, og denne definisjon omfatter slike kirale salter. Det vil være åpenbart for fagmannen at en beskrivelse av den racemiske blanding, også beskriver eventuelle enantiomerer som foreligger deri. Med denne ene beskrivelse frembringes dermed flere enn én forbindelse.

Anvendt heri omfatter "dyr" "pattedyr", hvilket omfatter "mennesker".

Fagmannen vil forstå at tautomere former vil foreligge i visse forbindelser ifølge oppfinnelsen. F.eks. når R2 betyr hydroksy og bindingen (a) er en dobbeltbinding, skal dette omfatte ketoformen av dette molekyl hvor R2 betyr okso og bindingen (a) er en enkelt binding, selv om denne ikke beskrives uttrykkelig. Dermed beskriver i foreliggende beskrivelse, en beskrivelse av én tautomer form, hver av og alle tautomerene. På lignende måte, når tautomer A av molekylet vises, er det underforstått at dette også omfatter tautomerene B og C av molekylet, selv om disse ikke er uttrykkelig avbildet.

Illustrasjonen av bestemte beskyttede former og andre derivater av forbindelsene med formel (I), skal ikke være begrensende. Anvendelsen av andre nyttige beskyttende grupper, saltformer osv., ligger innen fagmannens evner.

Slik det ble definert ovenfor og brukes heri, kan substi-tuentgrupper i og for seg være substituert. En slik substi-tusjon kan være med én eller flere substituenter. Slike substituenter omfatter dem som føres opp i C. Hansch og A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), innlemmet heri ifølge henvisning. Foretrukne substituenter omfatter (f.eks.) alkyl, alkenyl, alkoksy, hydroksy, okso, nitro, amino, aminoalkyl (f.eks. aminometyl osv.), cyano, halogen, karboksy, alkok-syacetyl (f.eks. karboetoksy osv.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (f.eks. piperidinyl, morfoli-nyl, pyrrolidinyl osv.), imino, tiokso, hydroksyalkyl, ary-loksy, arylalkyl og kombinasjoner derav.

For nomenklaturen, er plasseringen av guanidinylradikalet, slik det vises i det følgende eksempel:

Det anerkjennes at når B betyr CR3=CR8 og lignende, er denne nummerering strengt tatt ikke i overensstemmelse med IUPAC-nomenklaturen. Den brukes kun for illustrasjonen av syntetiske metoder; eksempler på forbindelser har navn som er mer like IUPAC-nomenklaturen.

Forbindelser

Oppfinnelsen omfatter forbindelser som har den følgende struktur:

slik det ble beskrevet i avsnittet "Sammenfatning av oppfinnelsen" .

Når guanidinylet i den ovennevnte struktur befinner seg i 6-posisjon, velges R7 fortrinnsvis fra hydrogen; usubstituert Ci.-C3-alkanyl og halogen. R4 betyr fortrinnsvis hydrogen, cyano, halogen eller metyl. R7 betyr også fortrinnsvis Ci-C3-alkanyl, mer foretrukket metyl eller etyl, mest foretrukket metyl. R7 som betyr halogen, er mest foretrukket klor eller brom.

Når guanidinylet i den ovennevnte struktur er i 5-posisjon, velges R4 fortrinnsvis fra hydrogen; usubstituert Ci-C3-alkanyl cyano; og halogen. R4 og R7 betyr mest foretrukket metyl.

Når guanidinylet i den ovennevnte struktur er i 4-posisjon, velges R7 fortrinnsvis fra hydrogen; usubstituert Ci-C3-alkanyl og halogen. R7 som betyr Ci-C3-alkanyl er fortrinnsvis metyl eller etyl, mer foretrukket metyl. R7 som betyr halogen, er fortrinnsvis klor eller brom. R6 betyr fortrinnsvis hydrogen; Ci-C3-alkanyl; cyano; eller halogen. R6 som betyr Ci-C3-alkanyl, er fortrinnsvis metyl eller etyl, mest foretrukket metyl. R5 betyr fortrinnsvis hydrogen; Ci-C3-alkanyl; eller halogen. R5 som betyr d-C3-alkanyl, er fortrinnsvis metyl eller etyl, mest foretrukket metyl.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har den følgende struktur: hvor Ri betyr intet, (a) betyr en dobbeltbinding og D, B, R4, R5, R7 og Rio har betydningene som angis i den følgende tabell:

Fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse syntetiseres ved bruk av de følgende fremgangsmåter. For beskrivelsen vises 6-guanidinylforbindelser, men fagmannen vil forstå at 4- og 5-guanidinylforbindelsene fremstilles på lignende måte. Radikalene Rz til R7 utelates for klarhetens skyld, hvis de ikke fremstilles i det bestemte skjema. Fagmannen vil forstå at de utelatte radikaler tilsettes ved fremgangsmåter som er kjent innen faget. Fagmannen vil også forstå at fremgangsmåtene som beskrives, kan brukes med blokkerende grupper og lignende, etter behov.

Guanidinylgrupper fremstilles bekvemt fra nitro- og aminoforbindelser ved de følgende syntesesekvenser som vises i form av eksempler:

Disse forbindelser fremstilles fortrinnsvis fra nitro- eller aminoforbindelser (nitro- og aminoforbindelser fremstilles ved kjente fremgangsmåter). Forbindelsene kan mani-puleres for å føre til den på egnet måte substituerte aminoheterocyklus. Denne aminoheterocyklus behandles deretter ved kjente metoder for å danne guanidinylderivatet. F.eks. kan aminoforbindelsen omsettes med cyanamid (H2NCN) i syre for å gi guanidinylforbindelsen. Alternativt kan aminoforbindelsen omsettes med en guanidinforløper, så som et alkylpseudotiourea eller beskyttet alkylpseudotiourea i nær-vær av et kvikksølvsalt eller lignende.

De ovennevnte nitro- og aminoforbindelser erholdes ved ett eller flere syntetiske trinn omfattende alkylering, halogenering (vanligvis bromering) og halogen-forskyvningsreaksjoner. Disse reaksjonstyper sammenfattes i det følgende:

ALKYLERINGSREAKSJON:

FLUORERING:

HALOGENERING. FORTRINNSVIS BROMERING:

Fortrinnsvis utføres klorering ved hjelp av Cl2 og jodering ved hjelp av ICI ved de samme omsetninger.

HALOGEN- FORSKYVNINGSREAKSJONER:

Det vil være åpenbart for fagmannen at reaksjonene som il-lustreres ovenfor, er kjente reaksjoner. Videre ligger det innen evnen til fagmannen å variere disse reaksjoner for å danne forbindelser som ligger innen rammen for kravene.

I skjemaene ovenfor og når R betyr alkoksy eller alkyltio, avledes de tilsvarende hydroksy- eller tiolforbindelser fra de endelige forbindelser ved bruk av en standard dealkyler-ingsprosess (Bhatt et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis. 1983, S. 249-281).

Utgangsstoffene som brukes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er kjente, fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller er tilgjengelige i handelen som ut-gangsstof f .

Det anerkjennes at fagmannen innen organisk kjemi lett kan utføre manipulasjoner uten ytterligere veiledning, dvs. det ligger godt og vel innen rammen og praksisen av fagmannen å utføre disse manipulasjoner. Disse omfatter reduksjon av karbonylforbindelser til sine tilsvarende alkoholer, oksi-dasjoner, acyleringer, aromatiske substitusjoner, både elektrofile og nukleofile, eterifiseringer, forestringer og forsåpninger og lignende. Disse manipulasjoner diskuteres i standardtekster så som March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey og Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2. vol.) og Trost og Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (6. vol.). Fagmannen vil lett forstå at visse omsetninger med fordel utføres når andre funksjonaliteter er skjult eller beskyttet i molekylet, hvorved man unngår eventuelle uønskelige bireaksjoner og/eller øker utbyttet av reaksjo-nen. Ofte benytter seg fagmannen av beskyttende grupper for å oppnå slike økte utbytter eller for å unngå de uønskede reaksjoner. Disse reaksjoner finnes i litteraturen, og ligger også godt og vel innen fagmannens evner. Eksempler på mange slike manipulasjoner finnes f.eks. i T. Greene, Pro-tecting Groups in Organic Synthesis.

Forbindelseseksempler

De følgende ikke-begrensende eksempler gir detaljer for syntesen av guanidinylheterocykluser: Eksempel 1

( 4- Metylbenzimidazol- 5- yl) guanidin

A. 2, 3- Diamino- 6- nitrotoluen

Til en oppløsning av 30 g 3-metyl-2,4-dinitroanilin i 750 ml kokende etanol settes dråpevis i løpet av 90 minutter en oppløsning av 109,6 g natriumsulfidnonahydrat i 750 ml vann. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen til tilbakeløpstemperaturen i 30 minutter, helles deretter på is (2.000 g) og får stå inntil all isen har smeltet. Blandingen ekstraheres deretter med metylenklorid, og det organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med metylenklorid for å gi 2,3-diamino- 6 -nitrotoluen som et orangefarget fast stoff.

B. 4- Metyl- 5- nitrobenzimidazol

En blanding av 11,8 g 2,3-diamino-6-nitrotoluen, 390 ml 88% maursyre og 3 8 ml 12N saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Den dannede blanding avkjøles til romtemperatur og rotasjonsfordampes. Residuet fortynnes med 200 ml vann og gjøres deretter basisk med ammoniumhydroksid (28-30%). Suspensjonen ekstraheres med etylacetat (3 x 2 00 ml). De sammenslåtte ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og ro-tasjonsf ordampes for å gi 4-metyl-5-nitrobenzimidazol i form av et orange fast stoff.

C. 1- tert - Butoksykarbonyl- 4- metyl- 5- nitrobenzimidazol

En suspensjon av 11,2 g 4-metyl-5-nitrobenzimidazol, 21,58 g di-tert-butyldikarbonat, 11,7 ml trietylamin og 100 mg 4-dimetylaminopyridin i metanol (800 ml) og etylacetat (4 00 ml) omrøres ved romtemperatur over natten. Blandingen rota-sjonsf ordampes , og residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 10% etylacetat i heksan. De produktholdige fraksjoner slås sammen og rotasjonsfordampes for å gi et hvitt fast stoff som er foruren-set med en gul olje. Det faste stoff løses opp i metylenklorid, og tilstrekkelig heksan settes til for å forårsake feining. Det faste stoff filtreres og vaskes med 50% metylenklorid/heksan. Filtratet rotasjonsfordampes, og proses-sen gjentas inntil det ikke erholdes mere rent hvitt fast stoff ved feining. De sammenslåtte faste fraksjoner tørkes under vakuum for å gi 1-tert-butoksykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazol i form av et hvitt fast stoff.

D. 5- Amino- 1- tert- butoksykarbonyl- 4- metylbenzimidazol

Til en oppløsning av 8 g 1-fcerfc-butoksykarbonyl-4-metyl-5-nitrobenzimidazol i 40 ml metanol og 400 ml etylacetat settes 500 mg palladium på kull (10%) og 7,27 g ammoniumformiat. Blandingen omrøres ved 50°C i 2 timer og filtreres deretter på celitt med en metanol-vasking av de faste stoffer. Filtratet rotasjonsfordampes, og residuet fordeles mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt vaskes med mettet ammoniumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og rotasjonsfordampes for å gi rent 5-amino-1-tert-butoksykarbonyl-4-metylbenzimidazol i form av et hvitaktig fast stoff.

E. 1- ( tert - Butyloksykarbonyl) - 5- [ N2 , N3 - b±s ( benzyloksykarbonyl) guanidino]- 4- metylbenzimidazol

Til en oppløsning av 500 mg 5-amino-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-metylbenzimidazol i 20 ml tetrahydrofuran settes 753 mg etyl-W,W-bis(benzyloksykarbonyl)pseudotiourea og 645 mg kvikksølvacetat, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Den dannede suspensjon fortynnes med etylacetat og vaskes med vann, etterfulgt av saltvann. De vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 50% etylacetat/heksan, etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/metylenklorid, for å gi 927 mg 1-(tert-butyloksykarbonyl)-5-[ N2, N3- bis (benzyloksykarbonyl)guanidino]-4-metylbenzimidazol i form av et hvitt fast stoff.

F. 5- [ N2 , N3 - Bis ( benzyloksykarbonyl) guanidino]- 4- metylbenzimidazol

Til en kald (0°C) oppløsning av 874 mg 1-(tert-butoksykarbonyl) -5- [N^I^-bis (benzyloksykarbonyl) guanidino] -4-metylbenzimidazol i 2 ml metylenklorid settes 2 ml trifluoreddiksyre. Den dannede oppløsning omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter og rotasjonsfordampes deretter. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 2 0% metanol/kloroform, etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/metylenklorid for å gi 573 mg 5- [ N3, N3- bis (benzyloksykarbonyl) guanidino]-4-metylbenzimidazol i form av et hvitt fast stoff.

G. ( 4- Metylbenzimidazol- 5- yl) guanidin, disaltsyresalt

Til en oppløsning av 740 mg 5- [ lf, N3- bis (benzyloksykarbonyl) guanidino]-4-metylbenzimidazol i 20 ml etanol settes 24 0 mg ammoniumformiat og en katalytisk mengde palladium på kull. Den dannede suspensjon omrøres ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet rotasjonsfordampes. Residuet løses opp i 25 ml metanol og behandles med en langsom strøm av hydrogenkloridgass i ca. 5 minutter. Den dannede oppløsning omrøres ved romtemperatur i 2 timer og rotasjonsfordampes for å gi et svakt gult fast stoff. Det faste stoff renses ved omkrystallisasjon fra metanol/etylacetat for å gi 361 mg (4-metylbenzimidazol-5-yl)guanidin, disaltsyresalt i form av et gult fast stoff.

Eksempel 2

( 4, 7- Dimetvlbenzimidazol- 5- yl) guanidin

A. 4, 7- Dimetylbenzimidazol

En blanding av 5,1 g 2,3-diamino-p-xylen, 200 ml 88% maursyre og 2 0 ml 12N saltsyre oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Den dannede blanding avkjøles til romtemperatur og rotasjonsfordampes. Residuet fortynnes med 100 ml vann og gjøres deretter basisk med ammoniumhydroksid (2 8-3 0%). Suspensjonen ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml). De sammenslåtte ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og rota-sj onsf ordampes for å gi 4,7-dimetylbenzimidazol i form av et gult fast stoff.

B. 4, 7- Dimetyl- 5- nitrobenzimidazol

Til en kald (isbad) oppløsning av 1 g 4,7-dimetylbenzimidazol i 8 ml konsentrert svovelsyre settes dråpevis konsentrert salpetersyre (0,37 ml) i løpet av 50 minutter. Blandingen omrøres i ytterligere 3 0 minutter i isbadet og helles deretter i en blanding av knust is (30 ml) og ammoniumhydroksid (30 ml). Den dannede blanding ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og rota-sj onsf ordampes for å gi 4,7-dimetyl-5-nitrobenzimidazol i form av et mørkebrunt fast stoff.

C. 5- Amino- 4, 7- dimetylbenzimidazol

Til en oppløsning av 1,17 g 4,7-dimetyl-5-nitrobenzimidazol i 150 ml metanol settes 160 mg palladium på kull (10%) og 1,31 g ammoniumformiat. Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten og filtreres deretter på celitt med en metanolvasking av de faste stoffer. Filtratet rotasjonsfordampes, og residuet fordeles mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt vaskes med mettet ammoniumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og rotasjonsfordampes for å gi 5-amino-4,7-dimetylbenzimidazol i form av et skummete rødaktig fast stoff.

D. 5- [ if . N3 - his ( benzyloksykarbonyl) guanidino] - 4, 7- dimetylbenzimidazol

Til en oppløsning av 430 mg 5-amino-4,7-dimetylbenzimidazol i 100 ml etylacetat og 10 ml metanol settes 1 g etyl-i^N-bis(benzyloksykarbonyl)pseudotiourea og 855 mg kvikksølv-acetat, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen rotasjonsfordampes, og residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 5% metanol/etylacetat for å gi 1,01 g 5-[ N2, N3-bis(benzyloksykarbonyl) guanidino]-4,7-dimetylbenzimidazol i form av et glassaktig fast stoff.

E. ( 4, 7- Dimetylbenzimidazol- 5- yl) guanidin, dihydrobromsyresalt

Til en oppløsning av 1 g 5-[.W2,.N^-bis (benzyloksykarbonyl) - guanidino]-4-7-dimetylbenzimidazol i 100 ml l/l etylacetat/metanol settes en katalytisk mengde palladium på kull. Den dannede suspensjon omrøres ved romtemperatur under hydrogen ved atmosfæretrykk i 15 timer. Reaksjonsblandingen filtreres på celitt med en metanolvasking av de faste stoffer, og filtratet rotasjonsfordampes. Residuet løses opp i 50 ml metanol og behandles med 0,85 ml 30% hydrobromsyre/- eddiksyre i ca. 5 minutter. Den dannede oppløsning rota-sj onsf ordampes , og residuet renses ved omkrystallisasjon fra etanol/eter for å gi 490 mg (4,7-dimetylbenzimidazol-5-yl)guanidindihydrobromsyresalt i form av et hvitt fast stoff.

Eksempel 3

( 2. 4- Dimetylbenzimidazol- 5- yl) guanidin

A. 2, 4- Dimetyl- 5- nitrobenzimidazol

En blanding av 668 mg 2,3-diamino-6-nitrotoluen, 20 ml iseddik og 2 ml 12N saltsyre oppvarmes til tilbakeløpstempe-raturen i 3 timer. Den dannede blanding avkjøles til romtemperatur og rotasjonsfordampes. Residuet fortynnes med 20 ml vann og gjøres basisk med ammoniumhydroksid (28-30%) . Den dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat, og eks-traktene tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og rota-sj onsf ordampes for å gi 720 mg 2,4-dimetyl-5-nitrobenzimidazol i form av et beige fast stoff.

B. 5- Amino- 2, 4- dimetylbenzimidazol

Til en oppløsning av 700 mg 2,4-dimetyl-5-nitrobenzimidazol i 50 ml metanol settes en katalytisk mengde palladium på kull. Den dannede suspensjon omrøres ved romtemperatur under hydrogen ved atmosfæretrykk i 15 timer. Reaksjonsblandingen filtreres på celitt med en metanolvasking av de faste stoffer, og filtratet inndampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 5% metanol/etylacetat for å gi 565 mg 5-amino-2,4-dimetylbenzimidazol i form av et beige fast stoff.

C. ( 2, 4- Dimetylbenzimidazol- 5- yl) guanidin, disaltsyresalt

Til 565 mg 5-amino-2,4-dimetylbenzimidazol settes 0,75 ml konsentrert saltsyre og 0,3 8 ml vann. Den dannede blanding omrøres ved romtemperatur i.5 minutter for å gi en homogen pasta. Til denne blanding settes 589 mg cyanamid, og blandingen omrøres ved 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen av-kjøles til 0°C, og 1 ml vann og 0,5 ml konsentrert saltsyre settes til. Blandingen omrøres ved 0°C i 3 0 minutter og ro-tasj onsf ordampes. Residuet løses opp i 10 ml metanol og felles med eter for å gi 594 mg (2,4-dimetylbenzimidazol-5-yl)guanidin, disaltsyresalt i form av et hvitt fast stoff.

Eksempel 4

( 1, 4- Dimetylbenzimidazol- 5- yl) guanidin

A. 2, 4- Dinitro- 3- metylformanilid

Til en oppløsning av 2 g 2,4-dinitro-3-metylanilin i 10 ml 99% maursyre oppvarmet til 55°C, settes dråpevis 2,5 ml eddiksyreanhydrid i løpet av 15 minutter. Blandingen omrøres i 1 time ved 55°C og avkjøles deretter til romtemperatur og rotasjonsfordampes. Residuet fortynnes med 100 ml etylacetat, vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat, tørkes over magnesiumsulfat og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med kloroform for å gi 2,4-dinitro-3-metylformanilid i form av et hvitt fast stoff.

C. N , 3- Dimetyl- 2, 4- dinitroanilin

Til en oppløsning av 1,15 g 2,4-dinitro-3-metylformanilid i 40 ml tørt tetrahydrofuran settes 1,21 ml boran/dimetylsul-fid-kompleks. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles deretter i et isbad. 3 0 ml metanol settes til, og omrøringen fortsettes i 1 time ved 0°C. Blandingen surgjøres til pH = 2 med konsentrert saltsyre og oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, fortynnes med 70 ml metanol og rotasjonsfordampes. Det faste residuum suspenderes i 150 ml vann og gjøres basisk til pH = 12 med konsentrert natriumhydroksid. Blandingen ekstraheres med kloroform, og det organiske sjikt tørkes over kaliumkarbonat og rotasjonsfordampes . Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 25% etylacetat/heksan for å gi 3-dimetyl-2 , 4-dinitroanilin i form av et orange fast stoff.

D. N . 3- Dimetyl- 2. 4- dinitroformanilid

Til en oppløsning av 450 mg N, 3-dimetyl-2,4-dinitroanilin i 10 ml 99% maursyre og 4 ml kloroform oppvarmet til 55°C settes dråpevis 1 ml eddiksyreanhydrid i to porsjoner med 1 times intervall. Blandingen omrøres i 5 timer ved 55°C og avkjøles deretter til romtemperatur, helles i 50 ml IN natriumhydroksid og gjøres basisk til pH = 12 med konsentrert natriumhydroksid. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, og det organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat og ro-tasj onsf ordampes . Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med kloroform for å gi N,3-dimetyl-2,4-dinitroformanilid i form av et hvitt fast stoff.

E. 2 , 4- Diamino- Jf, 3- dimetylf ormanilid

Til en oppløsning av 440 mg N, 3-dimetyl-2,4-dinitroformanilid i 40 ml 3/1 metanol/etylacetat settes 95 mg palladium på kull (10%) og 930 mg ammoniumformiat, og blandingen om-røres i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen filtreres på celitt med en metanolvasking av de faste stoffer, og filtratet rotasjonsfordampes. Residuet fordeles mellom metylenklorid og vann. Det vandige sjikt ekstraheres 4 ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og rotasjonsfordampes for å gi 2,4-diamino-W, 3-dimetylformanilid i form av et brunt fast stoff.

F. 5- Amino- l, 4- dimetylbenzimidazol

En suspensjon av 240 mg 2,4-diamino-W, 3-dimetylformanilid i 10 ml 2N saltsyre oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen i 90 minutter. Blandingen fortynnes med vann (50 ml), gjøres basisk med IN natriumhydroksid og ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat og ro-tasj onsf ordampes for å gi 5-amino-l,4-dimetylbenzimidazol.

G. 5- [ i^ i^- Bis ( benzyloksykarbonyl) guanidino] - 1, 4- dimetylbenzimidazol

Til en oppløsning av 250 mg 5-amino-l,4-dimetylbenzimidazol i 75 ml etylacetat og 10 ml metanol settes 789 mg etyl-W,W-bis(benzyloksykarbonyl)pseudotiourea og 665 mg kvikksølv-acetat, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen filtreres på celitt og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 5% metanol/etylacetat for å gi 590 mg 5-[ N2, N3- b±s(benzyloksykarbonyl)guanidino]-1,4-dimetylbenzimidazol i form av et hvitt fast stoff.

H. ( 1, 4- Dimetylbenzimidazol- 5- yl) guanidin, dihydrobromsyresalt

Til en oppløsning av 530 mg 5-[ N2, I^-bis(benzyloksykarbonyl) guanidino]-1,4-dimetylbenzimidazol i 60 ml l/l etylacetat/metanol settes en katalytisk mengde palladium på kull. Den dannede suspensjon omrøres ved romtemperatur under hydrogen ved atmosfæretrykk i 15 timer. Reaksjonsblandingen filtreres på celitt med en metanolvasking av de faste stoffer, og filtratet rotasjonsfordampes. Residuet løses opp i 10 ml metanol og behandles med 0,2 ml 30% hydrobromsyre/- eddiksyre i ca. 5 minutter. Den dannede oppløsning rota-sj onsf ordampes , og residuet renses ved omkrystallisasjon ved bruk av etanol/eter for å gi 30 mg (1,4-dimetylbenzimidazol -5 -yl) guanidin, dihydrobromsyresalt i form av et hvitt fast stoff.

Eksempel 5

( 4 - Brombenz imidazol- 5- yl) guanidin

A. 5- Amino- 4- brombenzimidazol

Til en oppløsning av 1,08 g 5-aminobenzimidazol i 20 ml iseddik settes 2,68 g natriumacetat. Til denne oppløsning settes dråpevis 0,4 ml brom. Den dannede brune feining om-røres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ro-tasj onsf ordampes, og residuet fortynnes med vann og etylacetat. Blandingen gjøres basisk med IN natriumhydroksid, og dekanteres. Det organiske sjikt vaskes med vann, etterfulgt av saltvann. De vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, og de samlede organiske sjikt tørkes over magnesi-umsulf at, filtreres og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 12,5-16,5% metanol/metylenklorid etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/etylacetat for å gi 887 mg 5-amino-4-brombenzimidazol i form av et svakt brunt fast stoff.

B. ( 4- Brombenzimidazol- 5- yl) guanidin, disaltsyresalt

Til 637 mg 5-amino-4-brombenzimidazol settes 0,5 ml konsentrert saltsyre og 0,25 ml vann. Den dannede blanding omrø-res ved romtemperatur i 5 minutter for å gi en homogen pasta. Til denne blanding settes 531 mg cyanamid, og blandingen omrøres ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen av-kjøles til 0°C, og 0,5 ml vann og 1 ml konsentrert saltsyre settes til. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter og ro-tas j onsf ordampes. Residuet løses opp i varm metanol og felles ved bruk av varmt etylacetat for å gi 766 mg (4-brombenzimidazol-5-yl)guanidin, disaltsyresalt i form av et hvitaktig fast stoff.

Eksempel 6

Jf1- Me tyl- iV2- ( 4- metylbenzimidazol- 5- yl) guanidin

A. 1-( tert- Butyloksykarbonyl)- 5- [ N2 , N3 - bis( benzyloksykarbonyl) - J^- metylguanidino]- 4- metylbenzimidazol

Til en oppløsning av 600 mg 5-amino-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-metylbenzoimidazol i 20 ml tetrahydrofuran settes 938 mg etyl-W,iV-bis (benzyloksykarbonyl) -iV-metylpseudotiou-rea og 773 mg kvikksølvacetat, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Suspensjonen fortynnes med etylacetat og vaskes med vann etterfulgt av saltvann. De vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og ro-tasj onsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 50% etylacetat/heksan etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/metylenklorid for å gi 927 mg 1-(t er t-butyl oksykarbonyl)-5-[ lf, N3- bis-(benzyloksykarbonyl) -i^-metylguanidino] -4-metylbenzimidazol i form av et hvitt fast stoff.

B . - A^- Metyl- JTO2- ( 4- metylbenzimidazol- 5- yl) guanidin. disaltsyresalt

Til en oppløsning av 399 mg 5- [.W2,W3-bis (benzyloksykarbonyl) -JO^-metylguanidino] -4-metylbenzimidazol i 10 ml etanol settes 160 mg ammoniumformiat og en katalytisk mengde palladium på kull. Den dannede suspensjon oppvarmes under til-bakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres på celitt, og filtratet rotasjonsfordampes. Residuet løses opp i 2 ml metanol, og 0,5 ml konsentrert saltsyre settes til. Etter 5 minutter rotasjonsfordampes blandingen og tørkes under vakuum. Residuet renses ved omkrystallisasjon ved bruk av metanol/etylacetat for å gi 211 mg W^-metyl-N2- (4-metylbenzimidazol-5-yl) guanidin, disaltsyresalt i form av et fast stoff.

Eksempel 7

8-( Metylkinolin- 7- yl) guanidin

A. 8- Metyl- 7- nitrokinolin

Til en suspensjon av 2 g 2-metyl-3-nitroanilin og 1,02 g arsen(v)oksidhydrat settes 2,88 ml glycerin etterfulgt av 1,09 ml konsentrert svovelsyre. Den dannede sorte oppslemming omrøres ved ca. 150°C i 4 timer. Den sorte olje avkjø-les til romtempertur, fortynnes med vann og helles i en blanding av 25% vandig ammoniumhydroksid og etylacetat. Det organiske sjikt vaskes med vann etterfulgt av saltvann. De vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolon-nekromatograf i på kiselgel under eluering med 50% etylacetat /heksan, etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/metylenklorid for å gi 1,45 g 8-metyl-7-nitrokinolin i form av et svakt brunt fast stoff.

B. 7- Amino- 8- metylkinolin

Til en oppløsning av 1,4 5 g 8-metyl-7-nitrokinolin i 20 ml etanol settes 1,45 g ammoniumformiat og en katalytisk mengde palladium på kull. Den dannede suspensjon omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres på celitt, og filtratet rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 50% etylacetat/heksan etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/metylenklorid for å gi 1,10 g 7-amino-8-metylkinolin i form av et svakt gult fast stoff.

C. 7- [ N2 , N3 - Bis ( benzyloksykarbonyl) guanidino]- 8-metylkinolin

Til en svakt gul oppløsning av 500 mg 7-amino-8-metylkinolin i 20 ml tetrahydrofuran settes 1,18 g etyl- N, N- h±s(benzyloksykarbonyl) pseudotiourea og 1,01 g kvikksølvacetat, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Suspensjonen fortynnes med etylacetat, og det organiske sjikt vaskes med vann etterfulgt av saltvann. De vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 50% etylacetat/heksan og omkrystallisasjon fra heksan/metylenklorid for å gi 1,257 g 7-[W2,J\T3-bis (benzyloksykarbonyl) guanidino]-8-metylkinolin i form av et hvitt fast stoff.

D. 8-( Metylkinolin- 7- yl) guanidin, disaltsyresalt

Til en oppløsning av 1,25 g 7- [ N2,I^-bis(benzyloksykarbonyl) guanidino]-8-metylkinolin i 40 ml etanol settes 672 mg ammoniumformiat og en katalytisk mengde palladium på kull. Den dannede suspensjon omrøres ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter på celitt, og filtratet rotasjonsfordampes. Residuet løses opp i 25 ml metanol og behandles med en langsom strøm av hydrogenkloridgass i ca. 5 minutter. Den dannede oppløsning omrøres ved romtemperatur i 2 timer og rotasjonsfordampes for å gi et svakt gult fast stoff som renses ved omkrystallisasjon fra metanol/etylacetat for å gi 313 mg 8-(metylkinolin-7-yl)guanidin, disaltsyresalt i form av et gult fast stoff.

Eksempel 8

( 8- Bromkinolin- 7- yl) guanidin

A. 7- Amino- 8- bromkinolin

Til en oppløsning av 401 mg 7-aminokinolin i 15 ml iseddik settes 913 mg natriumacetat etterfulgt av en oppløsning av 0,14 ml brom i 5 ml iseddik. Den dannede gule oppslemming omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Den brune blanding ro-tas j onsf ordampes , og residuet fortynnes med vann og etylacetat. Blandingen gjøres basisk ved bruk av IN natriumhydroksid, og dekanteres. Det organiske sjikt vaskes med vann etterfulgt av saltvann. De sammenslåtte vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 20-50% etylacetat/heksan etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/metylenklorid for å gi 521 mg 7-amino-8-bromkinolin i form av et svakt brunt fast stoff.

B. 7- [ iV^ J^- Bis ( tert- butoksykarbonyl) guanidino] - 8- bromkinolin

Til en svakt gul oppløsning av 0,40 g 7-amino-8-bromkinolin i 10 ml tetrahydrofuran settes 1,11 g etyl- N, N- bis(tert-butoksykarbonyl) pseudotiourea og 1,16 g kvikksølvacetat, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 26 timer. Suspensjonen fortynnes med etylacetat og vaskes med vann etterfulgt av saltvann. De vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte organiske sjikt tørkes over magnesium-sulf at og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-ko-lonnekromatograf i på kiselgel under eluering med 15% etylacetat/heksan for å gi 0,78 g 7-[i\72,W3-bis (tert-butoksykarbonyl) guanidino]-8-bromkinolin i form av et hvitt fast stoff.

C. ( 8- Bromkinolin- 7- yl) guanidin, saltsyresalt

Til en kald (0°C) oppløsning av 0,735 g 7- [ N2, N3- his (tert-butoksykarbonyl) guanidino]-8-bromkinolin i 2 ml metylenklorid settes 2 ml trifluoreddiksyre. Den dannede oppløsning omrøres ved romtemperatur i 3 timer og rotasjonsfordampes til en viskøs olje. Oljen løses opp i 10 ml metanol, og 0,5 ml konsentrert saltsyre settes til. Etter 5 minutter rota-sj onsf ordampes oppløsningen og tørkes under vakuum. Det faste residuum omkrystalliseres fra metanol/etylacetat for å gi 0,41 g (8-bromkinolin-7-yl)guanidin, saltsyresalt i form av et gult fast stoff.

Eksempel 9

( 6- Metylbenzotiazol- 5- yl) guanidin

A. 6- Metyl- 5- nitrobenzotiazol

En blanding av 1,6 g 5-klor-2,4-dinitrotoluen og 20 ml N,N-dimetyltioformamid oppvarmes til 120°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur renses blandingen ved flash-ko-lormekromatografi på kiselgel under eluering med 3-10% etylacetat/heksan for å gi 0,78 g 6-metyl-5-nitrobenzotiazol i form av et gult fast stoff.

B. 5- Amino- 6- metylbenzotiazol

En blanding av 0,78 g 6-metyl-5-nitrobenzotiazol og 3,62 g stannokloriddihydrat i 25 ml etanol oppvarmes til 65°C i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding helles i 10 ml 50% natriumhydroksid og 45 ml saltvann, og ekstraheres med eter (4 x 3 5 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 15% etylacetat/heksan for å gi 0,45 g 5-amino-6-metylbenzotiazol i form av et gult fast stoff.

C . 5- [ N2 , N3 - Bis ( benzyloksykarbonyl) guanidino]- 6- metylbenzotiazol

Til en oppløsning av 230 mg 5-amino-6-metylbenzotiazol i 10 ml l/l etylacetat/metanol settes 520 mg etyl- N, N- b±s(benzyloksykarbonyl )pseudotiourea og 450 mg kvikksølvacetat, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen filtreres på celitt og rotasjonsfordampes. Residuet renses ved flash-kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med 20% etylacetat/heksan for å gi 598 mg 5- [ N2, N3-bis (benzyloksykarbonyl) guanidino]-6-metylbenzotiazol i form av et gult fast stoff.

D. ( 6- Metylbenzotiazol- 5- yl) guanidin, trihydrobromsyresalt

Til en oppløsning av 0,58 g 5-[W2, J73-bis (benzyloksykarbonyl) guanidino]-6-metylbenzotiazol i 25 ml l/l metanol/etylacetat settes 1 g 10% palladium på kull. Blandingen omrøres under hydrogen ved atmosfæretrykk i 3 dager. Blandingen filtreres på celitt og rotasjonsfordampes. Residuet løses opp i en minimal mengde etanol, og behandles med 0,6 ml 30% hydrobromsyre/eddiksyre. Etylacetat settes dråpevis til inntil sløringspunktet, og blandingen lagres i en fryser inntil det finner sted en krystallisasjon. Det faste stoff filtreres og tørkes under vakuum for å gi 96 mg (6-metylbenzotiazol-5-yl)guanidin, trihydrobromsyresalt i form av et hvitt fast stoff.

Eksempel 10

( 4- Brombenzotiazol- 5- yl) guanidin

A. 5- Nitrobenzotiazol

En blanding av 10 g l-klor-2,4-dinitrobenzen og 20,26 g N,N-dimetyltioformamid oppvarmes til 60°C i 3 timer. Det dannede faste stoff suspenderes i 25 ml xylen, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen får avkjøles til romtemperatur, og 15 ml etanol settes til. Den dannede suspensjon filtreres, og det brune faste stoff vaskes med en minimal mengde etanol. Det faste stoff løses opp i 12 0 ml etanol, oppvarmes til kokepunktet og filtreres varmt for å fjerne alle spor-faststoffer. Etter reduksjon av volumet til ca. 100 ml, får oppløsningen stå over natten ved romtemperatur. Det faste stoff filtreres og vaskes med etanol for å gi 4,68 g 5-nitrobenzotiazol i form av rødak-tig brune nåler.

B. 5- Aminobenzotiazol

En blanding av 3,46 g 5-nitrobenzotiazol og 15,7 g stannokloriddihydrat i 55 ml 2-propanol varmes opp til tilbake-løpstemperaturen i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding helles i 150 ml is/vann og nøytraliseres til pH 7 ved bruk av fast natriumhydroksid. Blandingen ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske sjikt tørkes over natriumsulfat, filtreres gjennom en kort kiselgelpute og rotasjonsfordampes for å gi 2,45 g 5-aminobenzotiazol i form av et gulbrunt fast stoff.

C. 5- Amino- 4- brombenzotiazol

Til en avkjølt (5°C) oppløsning av 2,04 g 5-aminobenzotiazol i 60 ml kloroform settes dråpevis 2,15 g brom mens man holder temperaturen under 10°C. Etter fullført tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i 30 minutter ved romtemperatur, og fortynnes deretter med 14 ml konsentrert ammoniumhydroksid og 16 ml metylenklorid. Det vandige sjikt vaskes med metylenklorid (2 x 16 ml), og de sammenslåtte organiske sjikt rotasjonsfordampes. Residuet renses ved en sugeva-kuum-filtrasjon gjennom kiselgel under eluering med 15-3 0% etylacetat i heksan for å gi 2,44 g 5-amino-4-brombenzotiazol i form av et rødaktig fast stoff.

D. ( 4- Brombenzotiazol- 5- yl) guanidin, saltsyresalt

En blanding av 100 mg 5-amino-4-brombenzotiazol, 0,05 ml vann og 0,097 ml konsentrert saltsyre omrøres ved romtemperatur i 5 minutter. Til denne blanding settes 74 mg cyanamid, og den nye blanding omrøres i 90 minutter ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, og 0,194 ml vann og 0,098 ml konsentrert saltsyre settes til. Blandingen omrø-res i 3 0 minutter ved 0°C og rotasjonsfordampes. Residuet fortynnes med 1 ml metanol og felles med eter for å gi 41 mg (4-brombenzotiazol-5-yl)guanidin, saltsyresalt i form av et hvitt fast stoff.

Eksempel 11

N . N '- Dimetyl-( 8- metylkinolin- 7- yl) guanidin

A. Metyl- Jf, £7'- dimetyltiopseudourea

N, N'-Dimetyltioguanidin (5,0 g) settes til absolutt etanol (4 0 ml) under omrøring. Metyljodid (4,3 ml; 1,4 ekv.) settes raskt til. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 30-35°C i 45 minutter. Denne oppløsning brukes direkte i den følgende omsetning.

B . Metyl- N- karbometoksy-. W, N ' - dimetyltiopseudourea

Kaliumkarbonat (10,1 g) settes til blandingen fra trinn (A) ovenfor, etterfulgt av tilsetningen av metylklorformat (4,2 ml) under omrøring. Etter 4 5 minutter oppvarmes reaksjonsblandingen til 55°C, og de uoppløselige salter avfiltreres. Disse salter vaskes med 10 ml absolutt etanol. Filtratet (og etanolvaskevannet) avkjøles til -20°C, og det omkrys-talliserte produkt isoleres på en Buchner-trakt. Produktet vaskes med 10 ml kald (-20°C) absolutt etanol. Produktet tørkes over natten under vakuum ved romtemperatur, hvilket gir metyl-N-karbometoksy-.W,. N' -dimetyltiopseudourea.

C. N , N '- Dimetyl-( 8- metylkinolin- 7- yl) guanidin

Metyl-iV-karbometoksy-iV,W-dimetyltiopseudoureaen kombineres med 8-metyl-7-nitrokinolin, fremstilt slik det ble beskrevet i eksempel 7B, i 10% eddiksyre i etanol, og det hele oppvarmes under tilbakeløp. Etter at utgangsaminet er opp-brukt, avfarges blandingen med kull. Blandingen avkjøles, filtreres og rotasjonsfordampes. Etter omkrystallisasjon og tørking erholdes N,W-dimetyl(8-metylkinolin-7-yl)guanidin i form av et eddiksyresalt.

Ved bruk av fremgangsmåtene som ble sammenfattet og beskrevet ovenfor i form av eksempler, fremstilles de følgende forbindelser. Når Rx i disse eksempler betyr intet, betyr (a) en dobbeltbinding. Guanidinyl angis med GNDNL. "nil" betyr "intet".

I den følgende tabell er R10 = R1X = hydrogen

Sammensetninger

Et annet trekk av denne oppfinnelse er sammensetninger som omfatter en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Anvendt heri betyr en "sikker og virksom mengde" en mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er tilstrekkelig stor for å indusere en betydelig positiv modifikasjon i tilstanden som skal behandles, men tilstrekkelig liten for å unngå alvorlige bivirkninger (ved et fornuftig fordel/- risiko-forhold), innen rammen for fornuftig medisinsk vur-dering. En sikker og virksom mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil variere i henhold til alderen og den fy-siske tilstand av pasienten som skal behandles, tilstandens alvor, behandlingsvarigheten, naturen av ledsagende terapi, den spesielle farmasøytisk akseptable bærer som brukes, og lignende faktorer som ligger innen kunnskapene og evnene av den behandlende lege.

Fremstilling av en doseringsform ligger innen kunnskapsfeltet for fagmannen. Det bringes eksempler for fagmannen, men disse er ikke begrensende, og man går ut ifra at fagmannen kan fremstille variasjoner av sammensetningene som kreves beskyttet.

Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis 0,0001-99 vekt% forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, mer foretrukket fra 0,01-90% forbindelse ifølge oppfinnelsen. Avhengig av administrasjonsruten og den ledsagende biotilgjengelighet, solubilitet eller opp-løsningsegenskapene av doseringsformen, inneholder doseringsformen fortrinnsvis fra 10-50%, også foretrukket fra 5-10%, også foretrukket fra 1-5%, og også foretrukket fra 0,01-1% forbindelse ifølge oppfinnelsen. Doseringshyppig-heten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er avhengig av de farmakokinetiske egenskaper av hvert spesielle middel

(f.eks. biologisk halveringstid), og kan bestemmes av fagmannen .

I tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, inneholder sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse en farma-søytisk akseptabel bærer. Slik det brukes her, betyr begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer" ett eller flere kompatible faste eller flytende fyllstoff-tynningsmidler eller innkapslingssubstanser som er egnet for administrasjon til et pattedyr. Begrepet "kompatibel" slik det brukes her, betyr at komponentene i sammensetningen kan blandes sammen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og med hverandre, på en slik måte at det ikke finner sted noen vekselvirkning som ville nedsette den farmasøytiske virkning av sammensetningen betydelig under vanlige bruksbetingelser. Når det brukes flytende doseringsformer, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen løselige i bestanddelene av sammensetningen. Farmasøytisk akseptable bærere må såklart være tilstrekkelig rene og tilstrekkelig lavt toksiske for å gjøre dem egnet for administrasjon til pattedyret som skal behandles.

Noen eksempler på substanser som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere eller komponenter derav, er sukkere, så som laktose, glukose og sakkarose; stivelser så som mais-stivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater, så som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og metylcellulose; pulverformet tragant; malt; gelatin; talkum; faste smørestoffer så som stearinsyre og magnesiumstearat; kalsiumsulfat; vegetabilske oljer så som jordnøttolje, bo-mullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og theobroma-olje; polyoler så som propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol; algininsyre; emulgeringsmid-ler så som "Tweens"; fuktemidler så som natriumlaurylsul-fat; fargestoffer; smaksstoffer; tabletteringsmidler, stabilisatorer; antioksidanter; konserveringsstoffer; pyrogen-fritt vann; isotonisk saltvann; og fosfat-bufferoppløs-ninger. Valget av en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk sammen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen bestemmes i grunnen av hvilken måte forbindelsen skal administreres på. Hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen skal injiseres, er den foretrukne farmasøytisk akseptable bærer sterilt fysio-logisk saltvann, med et blod-kompatibelt suspensjonsmiddel, hvis pH-verdi er blitt justert til ca. 7,4.

Hvis den foretrukne administrasjonsmåte for forbindelsen ifølge oppfinnelsen er peroralt, er derfor den foretrukne enhetsdoseringsform tabletter, kapsler, pastiller, tyggbare tabletter og lignende. Slike enhetsdoseringsformer omfatter en sikker og virksom mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som fortrinnsvis er fra 0,01-350 mg, mer foretrukket fra 0,1-35 mg, for en 70 kg tung person. Farmasøytisk akseptable bærere som er egnet for fremstilling av enhets-doseringsf ormer for peroral administrasjon, er velkjent innen faget. Tabletter omfatter vanligvis konvensjonelle far-masøytisk kompatible adjuvanser som inerte tynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, mannitol, laktose og cellulose; bindemidler så som stivelse, gelatin og sakkarose; desintegrasjonsmidler så som stivelse, algininsyre og "croscarmelose"; smøremidler så som magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Glidemidler så som silisiumdi-oksid kan brukes for å forbedre flyteegenskapene av pulver-blandingen. Fargestoffer, så som FD&C-fargestoffene, kan brukes for å forbedre utseendet. Søtstoffer og smakstoffer, så som aspartam, sakkarin, mentol, peppermynte og fruktsma-ker, er nyttige adjuvanser for tyggbare tabletter. Kapsler omfatter vanligvis ett eller flere faste tynningsmidler slik de ble beskrevet ovenfor. Valget av bærerkomponenter avhenger av sekundære betraktninger så som smak, kostnad og lagringsstabilitet, som ikke er vesentlige for foreliggende oppfinnelse, og kan lett tas av en fagmann.

Perorale sammensetninger omfatter også flytende oppløsnin-ger, emulsjoner, suspensjoner og lignende. De farmasøytisk akseptable bærere som er egnet for fremstilling av slike sammensetninger, er velkjent innen faget. Slike flytende orale sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra 0,001-5% forbindelse ifølge oppfinnelsen, mer foretrukket 0,01-0,5%. Vanlige komponenter av bærere for siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner omfatter etanol, glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol, flytende sakkarose, sorbitol og vann. For en suspensjon omfatter vanlige suspensjonsmidler metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, "Avicel" RC-591, tragant og natriumalginat; vanlige fuktemidler omfatter lecitin og polysorbat 80; og vanlige konserveringsstoffer omfatter metylparaben og natriumbenzoat. Perorale flytende sammensetninger kan også inneholde én eller flere komponenter så som søtstoffer, smakstoffer og fargestoffer, slik det ble beskrevet ovenfor.

Andre sammensetninger som er nyttige for å oppnå en systemisk levering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter sublinguale og bukkale doseringsformer. Slike sammensetninger omfatter vanligvis én eller flere løselige fyll-substanser så som sakkarose, sorbitol og mannitol; og bindemidler så som akasie, mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Glidemidler, smøremidler, søtstoffer, fargestoffer, antioksidanter og smakstoffer slik de ble beskrevet ovenfor, kan også innlemmes.

Sammensetninger kan også brukes for å levere forbindelsen til stedet hvor det er ønskelig med en aktivitet: intranasale doser for nasal avtetting, inhalatorer for asthma og øyedråper, geler og kremer for okulære forstyrrelser.

Foretrukne sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter oppløsninger eller emulsjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger eller emulsjoner omfattende en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, tenkt til topisk intranasal administrasjon. Slike sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra 0,001-25% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, mer foretrukket fra 0,01-10%. Lignende sammensetninger foretrekkes for systemisk levering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved den intranasale rute. Sammensetninger utviklet for å levere forbindelsen systemisk ved intranasal dosering, omfatter fortrinnvis lignende mengder av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som anses å være sikker og virksom ved peroral eller parenteral administrasjon. Slike sammensetninger som brukes for intranasal dosering, omfatter også vanligvis sikre og virksomme mengder konserveringsstoffer, så som benzalkoniumklorid og timerosal og lignende; chelateringsmidler så som EDTA-nat-rium og andre; buffere så som fosfat, citrat og acetat; to-nisitetsmidler så som natriumklorid, kaliumklorid, glycerin, mannitol og andre; antioksidanter så som askorbinsyre, acetylcystin, natriummetabisulfat og andre; aromatiske midler; viskositetsjusterere så som polymerer, omfattende cellulose og derivater derav, og polyvinylalkohol og syrer og baser for å justere pH-verdien av disse vandige sammensetninger etter behov. Sammensetningene kan også omfatte lo-kale bedøvelsesmidler eller andre aktive stoffer. Disse sammensetninger kan brukes som sprayer, tåkesprayer, dråper og lignende.

Andre foretrukne sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter vandige oppløsninger, suspensjoner og tørre pulvere som omfatter en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er utviklet for forstøvning og in-halasjonsadministrasjon. Slike sammensetninger omfatter fortrinnvis fra 0,1-50% forbindelse ifølge oppfinnelsen, mer foretrukket 1-2 0%, men såklart kan mengden endres for å passe til omstendighetene av pasienten som skal behandles, og forpakningen. Slike sammensetninger holdes vanligvis i en beholder med en påfestet forstøvningsanordning. Slike sammensetninger omfatter vanligvis også drivstoffer så som klorfluorkarboner 12/11 og 12/114, og mer miljøvennlige fluorkarboner eller andre ikke-toksiske flyktige stoffer; løsemidler så som vann, glycerol og etanol, disse omfatter ko-løsemidler etter behov for å løseliggjøre eller suspen-dere det aktive stoff; stabilisatorer så som askorbinsyre, natriummetabisulfitt; konserveringsstoffer så som cetylpyridiniumklorid og benzalkoniumklorid; tonisi-tetsjusterere så som natriumklorid; buffere; og smakstoffer så som natriumsakkarin. Slike sammensetninger er nyttige for behandling av respiratoriske forstyrrelser, så som asthma og lignende.

Andre foretrukne sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfatter vandige oppløsninger som inneholder en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for topisk intraokulær administrasjon. Slike sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra 0,0001-5% av en forbindelse iføle oppfinnelsen, mer foretrukket fra 0,01-0,5%. Slike sammensetninger omfatter også vanligvis ett eller flere av de følgende: konserveringsstoffer, så som benzalkoniumklorid, timerosal, fenylkvikksølvacetat; vehikler så som poloksamerer, modifi-serte celluloser, povidon og renset vann; tonisitetsjuste-rere så som natriumklorid, mannitol og glycerin; buffere så som acetat, citrat, fosfat og borat; antioksidanter så som natriummetabisulfitt, butylert hydroksytoluen og acetylcystein; syrer og baser kan brukes for å justere pH-verdien av disse formuleringer etter behov.

Andre foretrukne sammensetninger ifølge oppfinnelsen som er nyttige for peroral administrasjon, omfatter faste stoffer så som tabletter og kapsler, og væsker så som oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner (fortrinnsvis i bløtgelatinkaps-ler), omfattende en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slike sammensetninger omfatter fortrinnsvis fra 0,01-350 mg pr. dose, mer foretrukket fra 0,1-35 mg pr. dose. Slike sammensetninger kan belegges ved konvensjonelle metoder, vanligvis med pH- eller tids-avhen-gige overtrekk, slik at forbindelsen ifølge oppfinnelsen frigis i mage-tarm-trakten til forskjellige tidspunkter for å forlenge den ønskede virkning. Slike doseringsformer omfatter vanligvis, men er ikke begrenset til, ett eller flere av celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hyd-roksypropylmetylcelluloseftalat, etylcellulose, "Eudragit"-overtrekk, vokser og skjellak.

Hvilke som helst av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan valgfritt omfatte andre legemiddel-aktivstoffer. Ikke-begrensende eksempler på legemiddel-aktivstoffer som kan innlemmes i disse sammensetninger, omfatter:

Antihistaminer, omfattende:

Hydroksyzin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-4 00 mg; Doxylamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 3-75 mg; Pyrilamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 6,25-200 mg; Klorfeniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 1-24 mg; Fenindamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 6,25-150 mg; Dexklorfeniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 0,5-12 mg; Dexbromfeniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 0,5-12 mg; Clemastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 1-9 mg; Difenhydramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 6,25-300 mg; Azelastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 140-1.680 ug (ved intranasal dosering), 1-8 mg (ved oral dosering); Akrivastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 1-24 mg; Levokarbastin (som kan doseres som et intranasalt eller okulært medika-ment) , fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-800 mg; Mekvitazin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 5-20 mg; Astemizol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 5-20 mg; Ebastin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 5-20 mg; Lo-ratadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 5-40 mg; Ce-tirizin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 5-20 mg; Terfenadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 30-480 mg; Terfenadinmetabolitter; Prometazin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 6,25-50 mg; Dimenhydrinat, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 12,5-400 mg; Meclizin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 6,25-50 mg; Tripelennamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 6,25-300 mg; Carbin-oksamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 0,5-16 mg; Cyproheptadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 2-20 mg; Azatadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 0,25-2 mg; Bromfeniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 1-24 mg; Triprolidin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 0,25-10 mg; Cyklizin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 12,5-200 mg; Thonzylamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 12,5-600 mg; Feniramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 3-75 mg; Cyklizin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 12,5-200 mg; og andre;

Antitussiva, omfattende:

Kodein, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 2,5-120 mg; Hydrokodon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 2,5-40 mg; Dextrometorfan, fortrinnsvis i et doseringsområde fra

2,5-120 mg; Noskapin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 3-180 mg; Benzonatat, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-600 mg; Difenhydramin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 12,5-150 mg; Klofedianol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 12,5-100 mg; Klobutinol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 20-240 mg; Fominoben, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 80-480 mg; Glaucin; Folkodin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 1-40 mg; Zipeprol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 75-300 mg; Hydromorfon,

fortrinnsvis i et doseringsområde fra 0,5-8 mg; Karbetapen-tan, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 15-240 mg; Kara-mifen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 10-100 mg; Le-vopropoksyfen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-200 mg; og andre;

Antiinflammatoriske midler, fortrinnsvis ikke- steroidale anti- inflammatoriske midler ( NSAIDS), omfattende: Ibuprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-3.200 mg; Naproxen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 62,5-1.500 mg; natriumnaproxen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 110-1.650 mg; Ketoprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-300 mg; Indoprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-200 mg; Indometacin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-200 mg; Sulindak, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 75-400 mg; Diflunisal, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 125-1.500 mg; Ketorolak, for trinnsvis i et doseringsområde fra 10-120 mg; Piroxicam, fortrinnvis i et doseringsområde fra 10-4 0 mg; Aspirin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 80-4.000 mg; Meklo-fenamat, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-400 mg; Benzydamin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-200 mg; Karprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 75-300 mg; Diklofenak, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-2 00 mg; Etodolak, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-1.200 mg; Fenbufen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 3 00-900 mg; Fenoprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-3.200 mg; Flurbiprofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-300 mg; Mefenaminsyre, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 250-1.500 mg; Nabumeton, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 250-2.000 mg; fenylbutazon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-400 mg; Pirpro-fen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-800 mg; Tol-metin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-1.800 mg; og andre;

Analqesika, omfattende:

Acetaminofen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 80-4.000 mg; og andre;

Ekspektorantia/ mukolytika, omfattende:

Guaifenesin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-2.400 mg; N-acetylcystein, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-600 mg; Ambroxol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 15-120 mg; Bromheksin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 4-64 mg; Terpinhydrat, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-1.200 mg; Kaliumjodid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-250 mg; og andre;

Antikolinerqika ( f. eks. atropinika), fortrinnsvis intranasal t eller oralt administrerte antikolinergika, omfattende: Ipratroprium (fortrinnsvis intranasalt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 42-252 ug; Atropinsulfat (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 10-1.000 ug; Belladonna (fortrinnsvis i form av et ekstrakt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 15-4 5 mg-ekvivalenter; Skopol-amin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 400-3.200 ug; Skopolaminmetobromid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 2,5-20 mg; Homatropinmetobromid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 2,5-40 mg; Hyoscyamin (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 125-1.000 ug; Iso-propramid (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 5-20 mg; Orfenadrin (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-400 mg; Benzalkoniumklorid (fortrinnsvis intranasalt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 0,005-0,1% oppløsning; og andre;

Mastcellestabilisatorer, fortrinnsvis intranasalt eller oralt administrerte mastcellestabilisatorer, omfattende: Cromalyn, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 10-60 mg; Nedokromil, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 10-60 mg; Oksatamid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 15-120 mg; Ketotifen, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 1-4 mg; Lodoxamid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-3000 ug, og andre;

Leukotrienantaqonister, omfattende: Zileuton og andre;

Metylxantiner, omfattende:

Koffein, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 65-600 mg; Teofyllin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 25-1.200 mg; Enprofyllin; Pentoksifyllin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 400-3.600 mg; Aminofyllin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-800 mg; Dyfyllin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-1.600 mg; og andre;

Antioksidanter eller radikalinhibitorer, omfattende: Askorbinsyre, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-10.000 mg; Tokoferol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-2.000 mg; etanol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 500-10.000 mg; og andre;

Steroider, fortrinnsvis intranasalt administrerte steroider, omfattende: Beklometason, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 84-336 ug; Flutikason, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-4 00 ug; Budesonid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra

64-256 ug; Mometason, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-300 mg; Triamcinolon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 110-440 ug; Dexametason, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 168-1.008 ug; Flunisolid, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-300 ug; Prednison (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 5-60 mg; Hydrokorti-son (fortrinnsvis oralt), fortrinnsvis i et doseringsområde fra 20-300 mg; og andre;

Bronkodilatorer, fortrinnsvis for inhalasjon, omfattende: Albuterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 90-1.080 ug, 2-16 mg (ved oral dosering); Epinefrin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 220-1.320 ug; Efedrin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 15-240 mg (ved oral dosering), 250-1.000 ug (ved intranasal dosering); Metaproterenol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 65-780 ug eller 10-80 mg ved oral dosering; Terbutalin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-2.400 ug, 2,5-20 mg (ved oral dosering) ; Isoetarin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 340-1.360 ug; Pirbuterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-2.400 ug; Bitolterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 370-2.220 ug; Fenoterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 100-1.200 ug; 2,5-20 mg (ved oral dosering) ; Rimeterol, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-1.600 ug; Ipratroprium, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 18-216 ug (inhalasjon); og andre; og Antivirale midler, omfattende: Amantadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-200 mg; Rimantadin, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 50-200 mg; Enviroksim; Nonoksinoler, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 2-2 0 mg (fortrinnsvis en intranasal form); Acy-klovir, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 200-2.000 mg (oralt), 1-10 mg (fortrinnsvis en intranasal form); Alfa-interferon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 3-36 MIU; Beta-interferon, fortrinnsvis i et doseringsområde fra 3-36 MIU; og andre;

Okulære legemiddel- aktivstoffer: Acetylkolinesteraseinhibitorer, f.eks. echotiofat fra 0,03-0,25% i topisk oppløsning; og andre; og

Gastrointestinale aktivstoffer:

Anti-diarré-midler, f.eks. Ioperamid fra 0,1-1,0 mg pr. dose, og vismutsubsalicylat fra 25-300 mg pr. dose; og andre.

Helt klart planlagt og omfattet i beskrivelsen ovenfor er såklart syre- eller baseaddisjonssaltene, esterne, metabo-littene, stereoisomerene og enantiomerene av disse foretrukne kombinasjons-aktivstoffer, samt deres analoger av disse aktivstoffer som er sikre og virksomme. Det forstås også at et aktivstoff kan være nyttig for flere enn ett av de ovennevnte bruksområder, og disse bruksområder omfattes helt klart også. Denne overlapping er kjent innen faget, og justering av doseringer og lignende for å tilpasse dem til indikasjonen, ligger vel innen kunnskapsfeltet for den praktiserende lege.

Fremgan<g>småter ved anvendelse

Uten å ville binde seg til noen bestemt teori, tror man at den primære mekanisme som alfa-2-agonister tilveiebringer sin virkning med, er ved å forstyrre i den biologiske kaskade som er ansvarlig for forstyrrelsen(e) og/eller mani-festasjonen (e) derav. Det kan hende at det ikke foreligger noen manglende alfa-2-adrenoceptoraktivitet; den slike aktivitet kan være normal. Imidlertid kan administrasjon av en alfa-2-agonist være en nyttig måte å lindre en forstyrrelse, tilstand eller manifestasjon derav.

Slik begrepene anvendes her, brukes "sykdom", "forstyrrelse" og "tilstand" synonymt for å vise til lidelser som er forbundet med eller moduleres av alfa-2-adrenoceptorak-tivitet.

Anvendt her betyr en forstyrrelse som beskrives med begrepet "modulert av alfa-2-adrenoceptorer" eller "modulert av alfa-2-adrenoceptoraktivitet" en forstyrrelse, tilstand eller sykdom hvor alfa-2-adrenoceptoraktivitet er en virksom måte å lindre forstyrrelsen eller én eller flere av de biologiske manifestasjoner av sykdommen eller forstyrrelsen; eller forstyrrer et eller flere punkter i den biologiske kaskade som enten fører til forstyrrelsen eller er ansvarlig for den underliggende forstyrrelse; eller lindrer ett eller flere symptomer av forstyrrelsen. Dermed omfatter forstyrrelser som er gjenstand for "modulasjon", slike for hvilke: Mangelen på alfa-2-aktivitet er en "årsak" til for styrrelsen eller én eller flere av de biologiske manifestasjoner, være seg aktiviteten ble endret genetisk, ved infeksjon, ved irritasjon, ved intern stimulus eller av en annen årsak;

Sykdommen eller forstyrrelsen eller den eller de observerbare manifestasjoner av sykdommen eller forstyrrelsen lindres av alfa-2-aktivitet. Mangelen på alfa-2-aktivitet trenger ikke være kausalt forbundet med sykdommen eller forstyrrelsen eller de observerbare manifestasjoner derav;

Alfa-2-aktivitet forstyrrer en del av den biokjemiske eller cellulære kaskade som fører til eller er forbundet med sykdommen eller forstyrrelsen. I denne hensyn endrer alfa-2-aktiviteten kaskaden og begrenser dermed sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for

behandling av tett nese forbundet med allergier, forkjølel-ser og andre nasale forstyrrelser, samt følgetilstandene av en forstopning av slimmembranene (f.eks. sinusitt og otitis media). I virksomme doser har man funnet at uønskede bivirkninger kan unngås.

Selv om man ikke ønsker å begrense seg til noen bestemt virkningsmekanisme, tror man at forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer fordeler ved behandling av nasal avtetting sammenlignet med beslektede forbindelser ved sin evne til å vekselvirke med alfa-2-adrenoceptorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist seg å være alfa-2-adrenoceptoragonister som forårsaker en konstriksjon av perifere vaskulære leier i de nasale turbinater.

Alfa-2-adrenoceptorer er fordelt både innenfor og utenfor det sentrale nervesystem. Dermed, selv om dette ikke er ve-sentlig for aktiviteten eller virkningen, behandles visse forstyrrelser fortrinnsvis med forbindelser som virker på alfa-2-adrenoceptorer i kun ett av disse områder. Forbindelser ifølge oppfinnelsen har forskjellig evne til å pene-trere inn i det sentrale nervesystem og dermed til å tilveiebringe virkninger som medieres av sentrale alfa-2-adre-noceptorer. Dermed foretrekkes f.eks. en forbindelse som oppviser en høyere grad av aktivitet i det sentrale nervesystem, for indikasjoner i det sentrale nervesystem, sammenlignet med andre forbindelser, slik det skal beskrives i det følgende. Imidlertid, selv for forbindelser som primært oppviser perifer aktivitet, kan virkninger på det sentrale nervesystem utløses ved å øke dosen av forbindelsen. En ytterligere virkningsspesifisitet av disse forbindelser kan oppnås ved å levere midlet til det område hvor det er ønskelig med en aktivitet (f.eks. topisk administrasjon til øyet, nasal mukosa eller luftveiene).

Forbindelser som foretrekkes for, men ikke er begrenset til, behandling av visse kardiovaskulære forstyrrelser, smerte, stoffmisbruk og/eller abstinens, ulcus og hyperaciditet, omfatter de forbindelsene som virker sentralt. Med sentral virkning menes at de har en aktivitet på alfa-2-adrenoceptorene i det sentrale nervesystem, i tillegg til sin virkning på perifere alfa-2-adrenoceptorer.

Forbindelser som foretrekkes for, men ikke er begrenset til, behandlingen av respiratoriske forstyrrelser, okulære forstyrrelser, migrene, visse kardiovaskulære forstyrrelser og visse andre gastrointestinale forstyrrelser, virker perifert. Med perifer virkning menes at disse forbindelser hovedsaklig innvirker på alfa-2-adrenoceptorer i perife-rien, heller enn på dem som foreligger i det sentrale nervesystem. Det finnes fremgangsmåter innen faget for å be-stemme hvilke forbindelser som virker primært perifert og hvilke som virker primært sentralt.

Dermed er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også nyttige for behandling av okulære forstyrrelser så som okulær hypertensjon, glaukoma, hyperemi, konjunktivitt og uveititt. Forbindelsene administreres enten peroralt eller topisk i form av dråper, sprayer, tåkesprayer, geler eller kremer, direkte på overflaten av pattedyrets øye.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige ved begrensning av gastrointestinale forstyrrelser, så som diarré, irritabel tarmsyndrom, hyperklorhydria og peptisk ulcus.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for sykdommer og forstyrrelser forbundet med sympatetisk nervesystemaktivitet, omfattende hypertensjon, myokardial iskemi, hjertereperfusjonsskade, angina, hjertearrhythmia, hjertesvikt og godartet prostatahypertrofi. På grunn av deres sympatolytiske virkning er forbindelsene også nyttige som supplement til anestesi under kirurgiske inngrep.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for å lindre smerter forbundet med forskjellige forstyrrelser. Forbindelsene administreres peroralt, parenteralt og/eller ved direkte injeksjon i cerebrospinalvæsken.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige for en profylaktisk eller akutt behandling av migrene. Forbindelsene administreres peroralt, parenteralt eller intranasalt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige ved behandling av stoffmisbruk, spesielt misbruk av alkohol og opiater, og lindring av abstinenssymptomene som forårsakes av et avhold fra disse stoffer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for andre sykdommer og forstyrrelser hvor vaso-konstriksjon, spesielt av vener, vil bringe en fordel, omfattende septisk eller kardiogent sjokk, hevet intrakra-nialt trykk, hemorrhoider, venøs insuffisiens, varikøse vener og menopausal rødming.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for neurologiske sykdommer og forstyrrelser, omfattende spastisitet, epilepsi, oppmerksomhetssvikt - hyper-aktivitetssyndromet, Tourette's syndrom og kognitive forstyrrelser .

Den farmakologiske aktivitet og selektivitet av disse forbindelser kan bestemmes ved bruk av publiserte testprose-dyrer. Alfa-2-selektiviteten av forbindelsene bestemmes ved å måle receptorbindingsaffiniteter og den funksjonelle po-tens in vitro på forskjellige vev som er kjent for å ha alfa-2- og/eller alfa-l-receptorer (jfr. f.eks. The Alpha- 2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, utg., Humana Press, Clifton, NJ). De følgende in vivo-assayer utføres vanligvis i gnagere eller andre dyrearter. Aktiviteten i det sentrale nervesystem bestemmes ved å måle lokomotoraktiviteten som en sedasjonsindeks (jfr. f.eks. Spyraki, C. og H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence of Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, vol. 54 (1982), s. 153-163). Den nasale av-tettingsvirkning måles ved bruk av rhinomanometri som en tilnærming for luftveimotstanden i nesen (jfr. f.eks. Sa-lem, S. og E. Clemente, "A New Experimental Method for Eva-luating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngo-locry, vol. 96 (1972), s. 524-529). Antiglaukomaaktiviteten bestemmes ved å måle det intraokulære trykk (jfr. f.eks. Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dyna-mics", Pharmacological Reviews, vol. 13 (1981), s. 133-153). Anti-diaré-aktiviteten bestemmes ved å måle evnen av forbindelsene til å inhibere prostaglandin-indusert diaré (jfr. f.eks. Thollander, M., P. Hellstrom og T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 5 (1991), s. 255-262). Effekten ved behandling av irritabel tarmsyndrom bestemmes ved å måle forbin-delsenes evne til å nedsette en stress-indusert økning av fecal utstøtning (jfr. f.eks. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro og H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and co-lonic transit", American Journal of Physiology, vol. 258

(1990), s. G329-G337). Den ulcusmotvirkende og hyperklor-hydrianedsettende virkning bestemmes ved å måle nedsettelsen av utsondringen av magesyre som tilveiebringes med disse forbindelser (jfr. f.eks. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca og C. Roze, "Effeet of a2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, vol. 106 (1992), s. 790-796). Antiasthmatisk aktivitet bestemmes ved å måle virkningen av forbindelsen på bronkokonstriksjonen som forbindes med pulmonære angrep så som inhalerte antigener (jfr. f.eks. Chang, J., J. Musser og J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxy-genase Inhibitory Activity, Wy-45.911, on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, vol. 86 (1988), s. 48-54; og Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson og W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance on Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, vol. 130

(1984), s. 748-754). Aktiviteten på hoste bestemmes ved å måle antallet og styrken av hosteresponsen på respiratoriske angrep så som inhalert sitronsyre (jfr. f.eks. Calla-way, J. og R. King, "Effects of Inhaled a2-Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, vol. 220 (1992), s. 187-195). Den sympatolytiske aktivitet av disse forbindelser bestemmes ved å måle nedsettelsen av plasma-katekolaminer (jfr. f.eks. R. Urban, B. Szabo og K. Starke, "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14.3 04", European Journal of Pharmacolo<g>y, vol. 282 (1995), s. 29-37) eller reduksjonen i renal sympatetisk nerve-aktivitet (jfr. f.eks. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren og T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 261 (1992), s. 1129-1135), som gir grunnlaget for deres fordel ved hjertesvikt og godartet prostatahypertrofi. Den hypotensive virkning av disse forbindelser er et mål direkte som en nedsettelse av det midlere blodtrykk (jfr. f.eks. Timmermans, P. og P. Van Zwieten, "Central and peripheral a-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, vol. 45 (1977), s. 229-236). Kliniske undersøkelser har vist den gunstige virkning av alfa-2-agonister ved forebyggelse av myokardial iskemi under kirurgiske inngrep (jfr. f.eks. Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg og D. Mangano, "Effects of Perioperative Dex-medetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Sur-gery", Anesthesiolo<g>y, vol. 82 (1995), s. 620-633) og ved forebyggelse av angina (jfr. f.eks. Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch og M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol - an a2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 7 (1993), s. 929-934). Virkningen av disse forbindelser ved hjertereperfusjonsskade demonstreres ved å måle reduksjonen av hjertenekrose og neutrofil infiltrasjon (jfr. f.eks. Wey-rich, A., X. Ma og A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, vol. 86 (1992), s. 279-288). Virkningen av disse forbindelser på hjertearrhythmia demonstreres ved å måle inhiberingen av ouabain-induserte ar-rhythmiaer (jfr. f.eks. Thomas, G. og P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia- Pacific Journal of Pharmacology, vol. 8 (1993), s. 109-113; og Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins og H. Lee, "Electrophysiological effects of a.2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, vol. 268 (1995), s. H2024-H2035). Den vasokonstriktoriske aktivitet av disse forbindelser demonstreres ved å måle de kontraktile egenskaper på isolerte arterier og vener in vitro (jfr. f.eks. Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke og M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activa-ted by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 230 (1984), s. 699-705). Virkningen av disse forbindelser ved nedsettelse av det intra-kraniale trykk demonstreres ved måling av denne egenskap i en hundemodell av subarachnoid hemorrhage (jfr. f.eks. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski og R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neuro-surgery, vol. 32 (1993), s. 974-979). Inhiberingen av menopausal rødming demonstreres ved å måle reduksjonen av ansiktsblodstrømningen i rotte (jfr. f.eks. Escott, K., D. Beattie, H. Connor og S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after tri-geminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, vol. 284 (1995), s. 69-76) slik det demonstreres for alfa-2-adrenergiske agonister på den kutane blodstrøm i halen (jfr. f.eks. Redfern, W., M. MacLean, R. Clague og J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vascula-ture of the rat tail", British Journal of Pharmacology, vol. 114 (1995), s. 1724-1730). De antinociceptive og smer-testillende egenskaper av disse forbindelser demonstreres ved å måle økningen i smertegrensen i vridnings- og varmplate-antinociceptive modeller på gnagere (jfr. f.eks. Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renou-ard, S. Le Marouille-Girardon og A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha 2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 270 (1994), s. 958-972). Den migrene-motvirkende virkning av disse forbindelser demonstreres ved å måle reduksjonen av dural neurogen betennelse på trigemi-nal ganglion-stimulering i rotte (jfr. f.eks. Matsubara, T., M. Moskowitz og Z. Huang, "UK-14.304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein lea-kage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, vol. 224 (1992), s. 145-150). Evnen av disse forbindelser til å undertrykke opiatabsti-nens demonstreres ved å måle undertrykkelsen av en forster-ket sympatetisk nerveaktivitet (jfr. f.eks. Franz, D., D. Hare og K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine", Science, vol. 215 (1982), s. 1643-1645). Antiepileptisk aktivitet av disse forbindelser demonstreres ved å måle inhiberingen av tenningsresponsen (jfr. f.eks. Shouse, M., M. Bier, J. Langer, 0. Alcalde, M. Richkind og R. Szymusi-ak, "The a2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdala-kindled kittens", Brain Research, vol. 648 (1994), s. 352-356). Virkningen av andre alfa-2-agonister ved regulering av neurologiske forstyrrelser er blitt demonstrert, omfattende oppmerksomhetssvikt - hyperaktivitetssyndromet og Tourette's syndrom (jfr. f.eks. Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman og D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychi-atry, vol. 34 (1995), s. 1140-1146), kognitive forstyrrelser (jfr. f.eks. Coull, J., "Pharmacological manipulations of the a2-noradrenergic system. Effects on cognition", Drugs and Aging, vol. 5 (1994), s. 116-126) og spastisitet (jfr. f.eks. Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter og D. Boisson, "Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associa-ted with multiple sclerosis", Current Medical Research & Opinion, vol. 10 (1988), s. 699-708).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved forebyggelse eller behandling av nasal tilstopping ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som opplever eller risikerer å oppleve en nasal tiltetting. En slik nasal tiltetting kan være forbundet med humane sykdommer eller forstyrrelser som omfatter, men ikke er begrenset til, års-tidsavhengig allergisk rhinitt, akutte virale infeksjoner i de øvre luftveier, sinusitt, perennial rhinitt og vasomo-tor-rhinitt. I tillegg kan andre forstyrrelser generelt være forbundet med tiltetting av slimhinnene (f.eks. otitis media og sinusitt). Hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrerer fortrinnsvis en dose i området fra 0,0001-5 mg/kg forbindelse, mer foretrukket 0,001-0,5 mg/kg. En peroral administrasjon av slike doser foretrekkes. Administrasjonshyppigheten av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig. Slike doser og hyppigheter foretrekkes også for behandling av andre respiratoriske tilstander så som hoste, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD) og asthma. Slike doser og hyppigheter foretrekkes også for behandling av tilstander som er forbundet med slimhinne-tiltetting (f.eks. sinusitt og otitis media).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av glaukoma ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som opplever eller risikerer å oppleve glaukoma. Hvis den administreres systemisk, administrerer hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fortrinnvis en dose i området fra 0,0001-5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra 0,001-0,5 mg/kg. Hvis det brukes intraokulær dosering, administrerer man fortrinnsvis et typisk volum (f.eks. 1-2 dråper) av en flytende sammensetning omfattende 0,0001-5% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, mer foretrukket fra 0,01-0,5% av forbindelsen. Bestemmelse av den nøyaktige dosering og kur ligger innen kunnskapsfeltet av fagmannen. En intraokulær administrasjon av slike doser foretrekkes. Administrasjonshyppigheten for en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av gastrointestinale forstyrrelser så som diarré, irritabel tarmsyndrom og peptisk ulcus ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som opplever eller risikerer å oppleve gastrointestinale forstyrrelser. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrerer fortrinnsvis en dose i området fra 0,0001-5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra 0,001-0,5 mg/kg. En peroral administrasjon av slike doser foretrekkes. Administrasjonshyppigheten for en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av migrene ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som opplever eller risikerer å oppleve migrene. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrerer fortrinnvis en dose i området fra 0,0001-5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra 0,001-0,5 mg/kg. En peroral, parenteral eller intranasal administrasjon av slike doser foretrekkes. Hyppigheten av en peroral administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig. Hyppigheten av en parenteral administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig eller ved infusjon inntil den ønskede virkning oppnås. Hyppigheten av en intranasal administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av forstyrrelser forbundet med en sympatetisk nervesystem-aktivitet, så som hypertensjon, myokardial iskemi, hjertereperfusjonsskade, angina, hjertearrhythmia og godartet prostatahypertrofi, ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som opplever eller risikerer å oppleve disse sykdommer eller forstyrrelser. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrerer fortrinnvis en dose i området fra 0,0001-5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra 0,001-0,5 mg/kg. En peroral eller parenteral administrasjon av slike doser foretrekkes. Hyppigheten av en peroral administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig. Hyppigheten av en parenteral administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig eller ved infusjon inntil den ønskede virkning oppnås.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av smerter ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som opplever eller risikerer å oppleve smerter. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrerer fortrinnvis en dose i området fra 0,0001-5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra 0,001-0,5 mg/kg. En peroral eller parenteral administrasjon av slike doser foretrekkes. Hyppigheten av en peroral administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig. Hyppigheten av en parenteral administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig eller ved infusjon inntil den ønskede virkning oppnås.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved forebyggelse eller behandling av stoffmisbruk og abstinenssyndromet som forårsakes av en avvenning fra disse stoffer, så som alkohol og opiater, ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et pattedyr som opplever eller risikerer å oppleve stoffmisbruk eller abstinenssymptomer. Hver administrasjon av en dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrerer fortrinnvis en dose i området fra 0,0001-5 mg/kg av en forbindelse, mer foretrukket fra 0,001-0,5 mg/kg. En peroral administrasjon av slike doser foretrekkes. Administrasjonshyppigheten for en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis fra én til omtrent seks ganger daglig, mer foretrukket fra én til omtrent fire ganger daglig.

Sammensetnings- og fremqangsmåteeksempler

De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer sammensetningene og fremgangsmåtene ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel A

Oral tablettsammmensetning

Én tablett svelges av en pasient med tett nese. Tettheten nedsettes sterkt.

Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel I, brukes med hovedsaklig lignende resultater.

Eksempel B

Tyggbar tablettsammmensetning

Én tablett tygges og svelges av en pasient med tett nese. Tettheten nedsettes sterkt.

Eksempel C

Sublingual tablettsammmensetning

Én tablett plasseres under tungen av en pasient med tett nese, og får løses opp. Tettheten nedsettes raskt og betydelig.

Eksempel D

Intranasal oppløsningssammmensetnin<g>

Én tiendedels ml av sammensetningen sprøytes fra en pumpe-aktivator inn i hvert nesebor av en pasient med tett nese. Tettheten nedsettes sterkt.

Eksempel E

Intranasal gelsammmensetninq

Én femtedels ml av sammensetningen påføres i form av dråper fra en dryppeanordning inn i hvert nesebor av en pasient med tett nese. Tettheten nedsettes sterkt.

Eksempel F

Inhalasj onsaerosolsammmensetninq

To støt av aerosolsamensetningen inhaleres fra en inhalator med oppmålte doser av en pasient med asthma. Den asthma-tiske tilstand lindres effektivt.

Eksempel G

Topisk oftalmisk sammensetning

Én tiendedels ml av sammensetningen administreres direkte på øyet av en pasient med glaukoma. Det intraokulære trykk nedsettes betydelig.

Eksempel H

Oral flytende sammensetning

En 15 ml dose av den flytende sammensetning svelges av en pasient som har nasal tiltetting og rennende nese på grunn av allergisk rhinitt. Tiltettingen og den rennende nese nedsettes effektivt.

Eksempel J

Oral flytende sammensetning

En 15 ml dose av den alkoholfrie flytende sammensetning svelges av en pasient som har nasal tiltetting. Tiltettingen nedsettes betydelig.

Eksempel K

Oral tablettsammensetning

Én tablett svelges av en pasient som har migrene. Smerten og auraen av migrenen nedsettes betydelig.

Eksempel L

Oral tablettsammensetning

Por lindring av smerter. Voksne og barn over 12 tar én tablett hver 12. time.

Eksempel M

Oral kapselsammensetning

For lindring av symptomer forbundet med vanlig forkjølelse, sinusitt eller influensa, omfattende nasal tiltetting, hodepine, feber, leddsmerter og smerter. Voksne og barn over 12 tar to tabletter hver 12. time.

Eksempel N

Oral tablettsammensetning

For behandling av godartet prostatahypertrofi. Ta én tablet pr. dag.

Eksempel 0

Oral tablettsammensetning

For bruk ved behandling av alkoholisme eller opiat-avhen-gighet. Voksne og barn over 12 tar to kapsler hver 12. time.

Eksempel P

Oral tablettsammensetning

For behandling av ulcus og hyperaciditet. Ta to tabletter ved behov.

Eksempel Q

Oral tablettsammensetning

For nedsettelse av hjertereperfusjonsskade.

Eksempel R

Oral flytende sammensetnin<g>

For lindring av mindre smerter, hodepine, muskelsmerter, vondt i halsen og feber forbundet med forkjølelse eller influensa. Lindrer nesetetthet, hoste som skyldes mindre hals- og bronkie-irritasjoner, rennende nese og nysing forbundet med vanlig forkjølelse. Voksne og barn over 12 tar 30 ml hver 6. time.

Eksempel S

Oral flytende sammensetning

SAMMENSETNINGSEKSEMPEL T

En sammensetning for parenteral administrasjon ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

De ovennevnte ingredienser blandes slik at det dannes en oppløsning. Ca. 2,0 ml av oppløsningen administreres intra-venøst til et menneske som lider av septisk eller kardiogent sjokk. Symptomene svekkes.

Eksempel U

Oral tablettsammensetning

For behandling av hjertearrhythmia. Tas etter anvisning.

Eksempel V

Oral tablettsammensetning

For behandling av kongestiv hjertesvikt. Tas etter anvisning .

En modifikasjon av de ovenfor beskrevne utførelser ligger innen evnen av fagmannen innen formulering, ved veiledning av beskrivelsen og i betraktning av teknikkens stand.

Andre eksempler på kombinasjonsaktivstoffer er omfattet. Eksempler på legemidler som kan kombineres med det primære aktivstoff, beskrives i US-patent nr. 4.552.899, Sunshine et al., som herved innlemmes ifølge henvisning. Alle andre publikasjoner som det ble henvist til i foreliggende beskrivelse, innlemmes herved ifølge henvisning.

Selv om bestemte utførelser av foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet, vil det være åpenbart for fagmannen at det kan gjøres forskjellige endringer og modifikasjoner av oppfinnelsen uten å fravike fra idéen og rammen for oppfinnelsen. De vedlagte krav er ment å skulle dekke alle slike modifikasjoner som ligger innen rammen for oppfinnelsen.

Claims

1. Forbindelse med formel hvor a) Rx betyr hydrogen; Ci-C4 alkyl eller intet; idet hvor Ri betyr intet, er binding (a) en dobbe1tbinding; b) D betyr CR2 og R2 velges fra hydrogen eller usubstituert Cx-C3-alkanyl; eller når B betyr CR3, kan D bety N; c) B betyr NR9, CR3=CR8, CR3 eller S; hvor R9 velges fra hydrogen; og hvor R3 og R8 hver uavhengig velges fra hydrogen; d) R4, R5 og R6 hver uavhengig velges fra hydrogen; usubstituert Ci-C3-alkanyl; cyano; halogen; og NH-C (=NR10) NHR1X (guanidinyl); hvor RXo og Rn hver uavhengig velges fra hydrogen; metyl; og etyl; og hvor én, og kun én, av R4, R5 og R6 betyr guanidinyl; e) R7 velges fra hydrogen; usubstituert Ci-C3-alkanyl og halogen; og enantiomerer, optiske isomerer, stereoisomerer, diastereomerer, tautomerer, addisjonssalter, biohydrolyserbare amider og estere derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B betyr CR3=CR8, D betyr CR2 og Ri betyr intet, eller B betyr NR9 og D betyr CR2, eller B betyr S og D betyr CR2, og Rx betyr intet.

3. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, hvor R4 velges fra hydrogen; usubstituert Ci-C3-alkanyl, cyano og halogen; R5 betyr hydrogen; og R7 velges fra hydrogen; usubstituert C1-C3-alkanyl og halogen.

4. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, hvor forbindelsen er: (4,7-dimetylbenzimidazol-5-yl)guanidin; (2,4-dimetylbenzimidazol-5-yl)guanidin; (1,4-dimetylbenzimidazol-5-yl)guanidin; (4-brombenzimidazol-5-yl)guanidin; i^-metyl-JV2- (4-metylbenzimidazol-5-yl) guanidin; (8-metylkinolin-7-yl)guanidin; (8-bromkinolin-7-yl)guanidin; (6-metylbenzotiazol-5-yl)guanidin; eller (4-brombenzotiazol-5-yl)guanidin; (4-metylbenzimidazol-5-yl)guanidin.

5. Farmasøytisk sammensetning omfattende: (a) en sikker og virksom mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1 - 4 og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.

6. Farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen ifølge kravene 1 - 4 og ett eller flere aktive stoffer valgt fra gruppen omfattende antihistaminer, antitussiva, mastcellestabilisatorer, leukotrienantagonister, ekspektorantia/mukolytika, antioksidanter eller radikalinhibitorer, steroider, bronkodilatorer, antivirale midler, analgesika, antiinflammatoriske midler, gastrointestinale midler og okulare aktivstoffer.

7. Anvendelse av en alfa-2-adrenoceptoragonistforbindelse ifølge ethvert av kravene 1-4 ved fremstilling av et me-dikament til forebyggelse eller behandling av en forstyrrelse som moduleres av alfa-2-adrenoceptorer.