CZ184099A3 - Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby - Google Patents

Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby Download PDF

Info

Publication number
CZ184099A3
CZ184099A3 CZ991840A CZ184099A CZ184099A3 CZ 184099 A3 CZ184099 A3 CZ 184099A3 CZ 991840 A CZ991840 A CZ 991840A CZ 184099 A CZ184099 A CZ 184099A CZ 184099 A3 CZ184099 A3 CZ 184099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
gndnl
nothing
compounds
compound
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ991840A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Lee Cupps
Sophie Eva Bogdan
Raymond Todd Henry
Russell James Sheldon
William Lee Seibel
Jeffrey Joseph Ares
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ184099A3 publication Critical patent/CZ184099A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, doplňkové soli, jejich biohydrolyzovatelné amidy a estery, stejně jako farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové sloučeniny. Vynález se také dotýká použití uvedených sloučenin pro prevenci nebo léčbu nemocí modulovaných .alfa.-2 adrenergními receptory.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
C 07 D 235/06 C 07 D 215/38 C 07 D 277/62 A 61 K 31/395
• ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · • ·· ·· · · « ·· · ·
I
SLOUČENINA, FARMACEUTICKÝ PROSTŘEDEK A ZPŮSOB PREVENCE NEBO LÉČBY
Oblast techniky
Vynález se dotýká určitých typů substituovaných heterocyklických sloučenin guanidinylu. Sloučeniny byly shledány jako α-2-adrenergní receptorové agonisty a jsou použitelné pro léčbu nemocí modulovaných α-2-adrenergními receptory.
Dosavadní stav techniky
Terapeutické indikace α-2-adrenergních receptorových agonistů byly diskutovány v literatuře: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel & J.P. Hieble, „Pharmacologic and Therapeutic Applications of α-2-adrenoceptor Subtypes“ (Farmakologické a terapeutické aplikace podtypů α-2-adrenergních receptorů), Annual Review of Pharmacology & Toxicology (Roční přehled farmakologie a toxikologie), díl 32 (1993), str. 243 až 279.
Informace týkající se α-adrenergních receptorů, agonistů a antagonistů, všeobecně, a týkající se sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v tomto vynálezu jsou odhaleny v následujících citovaných pramenech: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors (12.1 α-Adrenergní receptory)“, Comprehensive Medicinal Chemistry (Souhrnná farmaceutická chemie), dít. 3, Membranes & Receptors, (Membrány a receptory), P.G. Sammes & J.B. Taylor a další, Pergamon Press (Pergamon tisk) (1990), str. 133 až 185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, „aAdrenoceptor Agonist and Antagonist (α-adrenergní receptorové agonisty a antagonisty)“, Drugs ofthe Future (Léčiva budoucnosti), díl. 9, č. 1, (leden, 1984), str. 41 až 55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Futher Validation of/n vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the a! a a2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists (Další ověření platnosti in vivo a in vitro farmakologických procedur procesu hodnocení ai a a2 selektivity testovaných sloučenin: (2) a-Adrenergních receptorových agonistů)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 129 (1986), str. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge. M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between aAdrenergíc Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“ (Kvantitativní vztahy mezi α-adrenergní aktivitou a chemickou příbuzností vazeb aadrenergních receptářových agonistů a antagonistů), Journal of Medicinal Chemistry (Časopis farmaceutické chemie), díl 27 (1984), str. 495 až 503; van Meel J.C.A., A. de Jonge,
P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, „Selectivity of Some α-Adrenoceptor Agonists for Peripheral a! a a2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat (Selektivita některých aardenergních receptprových agonistů pro periferní ch a a2 adrenergní receptory u normotenzivní krysy)“, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 219, č. 3 (1981), str. 760 až 767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents (Účinek
1,4-dioxanylové substituce na adrenergní aktivitu některých standardních a-adrenergních receptorových činidel)“, European Journal of Medicinal Chemistry (Evropský časopis farmaceutické chemie), díl 24, str. 619 až 622; C.B. Chapleo, R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Rpach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine“ (Heteroaromatické analogy «r adrenoreceptorového částečného agonisty „klonidinu)“, Journal of Madicinal Chemistry (Časopis farmakologické chemie), díl 32 (1989), str. 1627 až 1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of a^Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and op Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets (Vlivy a2-adrenergních receptorových agonistů a příbuzných sloučenin na jejich seskupování a na aktivitu adenylatcyklázy v lidských destičkách)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 82 (1984), str. 467 až 476; U.S. Patent 3 890 319, vydaný od Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. června, 1975; a U.S. Patent 5 091 528, vydaný od Gluchowski, 25. února, 1992. Mnohp sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v předkládaném vynqlezu však nezajišťuje aktivitu a specificitu požadovanou pro ošetření poruch modulovaných α-2-adrenergnimi receptory.
Např. mnoho sloučenin, které byly zjištěny jako efektivní látka snižující nosní překrvení, mají často nežádoucí postraní účinky, takové jako vyvolání hypertenze a nespavosti při podávání systematicky účinnýcp dávek. Existuje potřeba nových léčiv zajišťujících uvolnění nosního zahlcení, které by neyyvolávaly vznik těchto nežádoucích postranních účinků.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zajištění sloučenin a prostředků použitelných při ošetření poruch modulovaných α-2-acjrenergními receptory.
Předmětem vynálezu je zajištění nových sloučenin majících výrazné účinky při prevenci nebo ošetření nosního zahlcení, zánětu středního ucha a zánětu paranazálních dutin, bez nežádoucích postranních jevů.
Předmětem vynálezy je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu kašle, chronických obstruktivních plicníclj chorob (COPD) a/nebo astmatu.
Předmětem vynálezy je také zajištění nových sloučenin pro ošetření poruch a chorob spojovaných s činností sympatického nervového systému, včetně benigní hypertrofie prostaty, kardiovaskulárních chorob zahrnujících ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze (srdečního chvění), angíny, srdeční arytmie, selhání srdce a hypertenze.
Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, hyperemie, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro ošetření gastrointestinálních poruch, takových jakp průjem, syndrom podrážených střev, hyperchlorhydrie (zvýšená kyselost) a peptický vřed (ulkus).
Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu migrény.
Předmětem vynálezu je také zajištěni nových sloučenin pro léčbu bolesti, zneužití látky nebo vynechání látky.
Dalším předmětem vynálezu je zajištění sloučenin, které mají dobré účinky při perorálním, parenterálním, intrana,zálním a/nebo místním dávkování.
Vynález představuje sloučeniny mající následující strukturu: o J C 3a
CA
a) R1 je vodík nebo alkyl nebo není přítomno (nic); pokud R! není přítomno, vazba (a) je dvojitou vazbou;
b) D je CR2, kde R2 je voleno ze skupiny zahrnující vodík, nesubstituovaný CrC3 alkanyl, amino, hydroxy, rperkapto, CrC3 alkylthio nebo alkoxy, CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino a halogen; nebo pokud B je CR3, D může představovat N;
c) B je NRg, CR3=CR8, CR3=N, CR3i S, O, SO nebo SO2; kde R9 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl a kde R3 a R0 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík, nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl;
• · · ·· ···· *· to· ···· ·· · ···· ··· ·· to ···* • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · ·· ··· ·· to· · ·· ·· nesubstituovaný CrC^ alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo C^Cs dialkylamino a halogen;
d) R4, R5 θ Re jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkpxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino; halogen; a NH-C(=NR10)NHR11 (guanidinyl); ve kterém R10 a R41 jsou nezávisle voleny zp skupiny zahrnující vodík; methyl a ethyl; a ve kterém jedno a pouze jedno z R4, R5 a R6 představuje guanidinyl;
e) R7 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; apiino; CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino a halogen;
a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, dodatečné soli, biohydrolýzovatelné pmidy a estery; farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové sloučeniny a použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných a-2adrenergními receptory.
Pojem „alkanyl, použitý v textu, označuje nasycený uhlovodíkový substituent mající přímý nebo větvený řetězec, substituovaný nebo nesubstituovaný.
Pojem „alkenyl“, použitý v textu, označuje uhlovodíkový substituent s jednou dvojitou vazbou mající přímý nebo větvený řetězec, nesubstituovaný nebo substituovaný.
Pojem „alkylthio“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-S-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.
Pojem „alkoxy“, použjtý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-Ο-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.
Pojem „alkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-NH-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.
Pojem „dialkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q1-N(Q2)-, kde jednotlivá Q nezávisle představují alkanyl nebo alkenyl.
„Guanidinyl“ je definoyán jako radikál mající strukturu:
H
NHRn
NR10 • 0 · 0 · · ·
0 0 0 ··· ·0· • 0 • · · · · • · · · · · • · · · · • 0···· 0 0 0 0 0 0 · • 00 00 00 ·
Z důvodu stručnosti jq příklad tohoto radikálu, kdekoliv se tento nachází v nákresu, uveden výrazem „GNDNL“.
„Halo“, „halogen“ nebp „halid“ představuje chloro, bromo, fluoro nebo jodo.
Pojem „farmaceuticky akceptovatelná sůl“ označuje kationtovou sůl vytvořenou v jakékoliv kyselé (např. karboxyl) skupině nebo aniontovou sůl vytvořenou v jakékoliv zásadité (např. amino) skupině. Mqoho těchto solí je v oboru známých, popsaných ve Světovém Patentu 87/05297, Johnston a spol., publikovaném 11. září, 1987, v textu je dokument zahrnut odkazem. Výhodné kationtové soli zahrnují alkalické kovové soli (takové jako sodné a draselné), alkalické qoli zemních kovů (takové jako hořčíku a vápníku) a organické soli. Výhodné aniontové spli zahrnují halidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné. Ve skupině uváděných solí jsou samozřejmě uvažovány dodatečné soli, které mohou zajišťovat optický střed tam, kde dříve pebylo nic přítomno. Např. ze sloučenin vynálezu může být připravena chirální tartrátová sůl p tato definice zahrnuje takové chirální soli.
Sloučeniny vynálezu jsou dostatečně zásadité k vytváření kyselých doplňkových solí. Sloučeniny jsou použitelné jak ve volné základní formě, tak i ve formě kyselých dodatečných solí a obě formy spadají do základního rozsahu vynálezu. Kyselé dodatečné soli jsou pro použití v některých případech vhodnější formou. V praxi jde o použití forem solí obsažených v množstvích podle ppužití základní formy aktivní látky. Kyseliny použité k přípravě kyselých dodatečných solí zahrnují výhodně takové kyseliny, které produkují, pokud jsou kombinované s volnou bází, lékařsky akceptovatelnou sůl. Tyto soli obsahují anionty, které jsou zvířecímu organismu, takovému jako savcům, v lékařských dávkách relativně neškodné tak, že výhodné vlastnosti zahrnuté v základní bázi nejsou narušeny žádnými postranními vlivy, které jsou připisovány aniontům kyselin.
Příklady vhodných kyselých dodatečných solí zahrnují, ale tyto nejsou uvedenými příklady nikterak omezeny, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrosíran, acetát, trifluoroacetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, jantaran, malát, malonát, adipat, glutarát, laktát, propionan, butyrát, tartrát, methansulfonát, trifluoromethansulfonát, ptoluensulfonát, dodepylsíran, cyklohexansulfamidat a podobné. Další vhodné lékařsky akceptovatelné soli spadající do rámce vynálezu představují soli odvozené z jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Kyselé doplňkové soli základních sloučenin jsou připraveny několika metodami. Volná báze může být např. rozpuštěna ve vodném alkoholickém roztoku obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl je izolovaná odpařováním roztoku. Soli mohou být případně připraveny reakcí volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle tak, že dochází k přípiému vyloučení soli. Pokud je vyloučení soli obtížné, sůl může být vysrážena druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána koncentrací roztoku.
Ačkoliv výhodnými jsou lékařsky akceptovatelné soli základních sloučenin, v rozsahu předloženého vynálezu jsou zahrnuty všechny kyselé dodatečné soli. Všechny kyselé dodatečné soli jsou p<pužitelné jako zdroje formy volné báze, i přesto, jestliže je jednotlivá sůl sama o sobě požadqvána pouze jako meziprodukt. Pokud je např. sůl připravena pouze pro účely purifikace nebq určení totožnosti, nebo pokud je sůl použita jako meziprodukt pri přípravě lékařsky akqeptovatelné soli procedurami výměny iontů, jsou tyto soli samozřejmě zvažovány jako část tphoto vynálezu.
Pojem „biohydrolýzoyatelný amid označuje amid sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn in vivo (v živém organismu) subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu. Pojem „biohydrolýzoYatelný ester“ označuje ester sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu.
Pojmy „optický izomqr“, „stereoizomer, „anantiomer, „diastereoizomer“, použité v textu, mají standardní významy qznávané v oboru (porovnej Hawleys Condensed Chemical Dictionary, (Kondenzovaný cherqický slovník) 11. vydání). Dodatečná sůl může samozřejmě zajišťovat optický střed, pokud na tomto místě nebylo dříne nic přítomno. Ze sloučenin vynálezu může být např. připravena chirální tartrátová sůl a tato definice zahrnuje takové chirálni soli. Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že vysvětlení racemické směsi samo o sobě odhaluje jakékoliv enantiomery vynálezu. Tímto jedním vysvětlením je tedy popsána více jak jedna sloučenina.
Pojmy „zvířecí“, použijý v textu, zahrnuje „savčí“, což zahrnuje „lidský“.
Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat existenci tautomerních forem v určitých sloučeninách vynálezu. Např., pokud R2 je hydroxy a vazba (a) je dvojitou vazbou, bude jasné zahrnutí keto-formy této molekuly, kde R2 je oxo a vazba (a) je jednoduchou vazbou, ačkoliv není specificky popsána. Vysvětlení jedné tautomerní formy v tomto popisu tedy odhaluje každý a všechny tautomery. Podobně, pokud je znázorněn tautomer A molekuly, je jasné zahrnutí tautomeru Β p C této molekuly, ačkoliv nejsou specificky popsány.
NR10
444 444
NHR10
Η .N^NRn
NHR10
Ilustrační schéma příkladu specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin vzorce I není zamýšleno jako (imitní. Aplikace jiných použitelných chránících skupin, forem solí, atd., je na schopnostech zkušeného pracovníka.
Substituční skupiny, podle výše uvedené definice a použití ve vynálezu, mohou být sami substituované. Uvedená substituce může být provedena jedním nebo více substituenty. Uvedené substituenty zahrnují substituenty uvedené v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlqtion Analysis in Chemistry and Biology (Substituentové konstanty pro korelační analýzu v chemii a biologii) (1979), v tetu zahrnuto poznámkami. Výhodné substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl, ptd.), kyano, halogen, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboethoxy, atd.), thioalkohol, aryl, pykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, atd.), iminp, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.
Pro účely nomenklatury, jak je ukázáno v následujícím příkladu, je vyznačeno umístění guanidinylového radikplu:
Je respektováno, že pokud B představuje CR3=CR8 a podobné, toto číslování není v přesné shodě s IUPAC nomenklaturou. Pro pouhou ilustraci syntetických metod jsou použity příklady sloučenin mající názvy, které přesně napodobují IUPAC nomenklaturu.
Sloučeniny
Vynález zahrnuje sloučeniny mající následující strukturu:
Ri
R4 podle popisu v části Podstata vynálezu.
Pokud je guanidinyl qmístěn ve výše uvedené struktuře na 6 pozici, R7 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vqdík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; nesubstituovanou alkylthio nebo alkoxy skupinu mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; hydroxy; thioqlkohol; kyano a halogen. R4 je výhodně vodík, kyano, halogen nebo methyl. R7 také výhpdně představuje alkanyl, výhodněji methyl nebo ethyl, nejvýhodněji methyl. R7, pokud je qlkylthio nebo alkoxy, je výhodně nasyceno, také výhodně Ci nebo C2, nejvýhodněji methyltijio nebo methoxy. R7, pokud je halogen, výhodně představuje chloro nebo bromo.
Pokud je guanidinyl ye výše uvedené struktuře umístěn na 5 pozici, R4 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vqdík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; nesubs|ituovanou alkylthio nebo alkoxy skupinu mající od 1 přibližně do 3 atomů • · · · · ♦ · · · · · · · • · · · ·· · ···· ··· · · · ···· • · · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · «« · · · · · uhlíku; hydroxy; thioalkohol; kyano a halogen; R7 výhodně představuje alkanyl nebo halogen. R4 a R7 nejvýhodněji představují methyl.
Pokud je guanidinyl ve výše uvedené struktuře umístěn na 4 pozici, R7 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; hydroxy; thioalkohol; kyano a halogen. R7, pokud je alkanyl, výhodně představuje methyl nebo ethyl, výhodněji methyl. R7, které je halogen, výhodně představuje chloro nebo bromo. Re výhodně představuje vodík; alkanyl; kyano a halogen. R6, pokud představuje alkanyl, je výhodně methyl nebo ethyl, nejvýhodněji methyl. R5 výhodně představuje vodík; alkanyl nebo halogen. R5, pokud je alkanyl, výhodně představuje methyl nebo ethyl, nejvýhodpěji methyl.
Výhodné sloučeniny tphoto vynálezu mají následující strukturu:
ve které Rí není přítpmno (nic), (a) je dvojitou vazbou a D, B, R4, R5, R7 a R10 představují skupiny označené v následující tabulce:
Sloučenina č. D B r4 Rs Rz R10
1 PH NH H H Me H
2 PH NH Me H Me H
3 CjH-Me NH H H Me H
4 CH N-Me H H Me H
5 CH NH H H Br H
6 PH NH H H Me Me
7 CH CH=CH H H Me H
8 QH CH=CH H H Br H
9 PH S H Me H H
10 PH S H H Br H
9 9 «9 9 9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9
999·« 9 9 ♦ 9 · 9
99 99 9 • 9 ♦ 9
99 9
9
Metody přípravy sloučenin vynálezu
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou syntetizovány použitím následujících procedur. Pro účely tohoto popisu jsou znázorněny sloučeniny 6-guanidinylu, ale pracovník zkušený v oboru bude oceňovat podobný způsob přípravy sloučenin 4- a 5-guanidinylu. až R7 radikály jsou vynechány z důvodu srozumitelnosti, pokud nejsou podle tohoto specifickém schématu připraveny jinak. Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat dodání vynechaných radikálů použitím technik znárpých v oboru. Pracovník zkušený v oboru bude také oceňovat možnost použití popsaných metod s chránícími skupinami a podobnými, podle vhodnosti.
Guanidinylové skupiny jsou vhodně připraveny z nitro a amino sloučenin pomocí následujících příkladových syntetických posloupností:
Rn
CBz o
HCI
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4 4 4
44
4
4 4
Tyto sloučeniny jsou výhodně pňpraveny z nitro nebo amino sloučenin. (Nitro a amino sloučeniny jsou pňpraveny známými procesy.) Sloučeniny mohou být zpracovány na vhodně substituované aminoheterocykly. Tento aminoheterocyklus je následně podroben úpravě použitím známých metod k přípravě derivátu guanidinylu. Např., amino sloučenina může být zreagována s kyanamidem (H2NCN) v kyselině k přípravě sloučeniny guanidinylu. Případně, amino sloučenina může být zreagována s prekursorem guanidínu, takovým jako alkylpseudothiomočovina nebo chráněná alkyl-pseudothiomočovina, za přítomnosti rtuťnaté soli nebo podobných.
Výše uvedené počáteční nitro a amino sloučeniny jsou získány prostřednictvím jednoho nebo více kroků syntetických reakcí zahrnujících alkylace, halogenace (obvykle hromování) a reakce výměny halogenů. Tyto typy reakcí jsou souhrnně uvedeny následovně:
Reakce alkylace:
44 4 4 44
4 44 4 444 • 44 4 4 4 4 • 4 4 4
444 44 44 4
4 4 4 <
44
Halogenace, výhodně hromování:
ca
SnCI2 — dbXX
Br2 íóNH2
Br
Br2
Br2
Br2
Br
Chlorování je výhodpě provedeno použitím Cl2 a jodování pomocí ICI, použitím stejných reakcí.
Reakce výměny halogenů:
%
Z » O, S, NR ··· · · • · ·
NCb
NOz
Z = O, S. NR
44
4 4 4 • 4 4 4
444 444 • 4
44
44
4 4 4 • 4 4 ·
444 44 4
4 4
44 44
Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že reakce znázorněné výše jsou známými reakcemi. Více, je na hranicích znalostí zkušeného pracovníka měnit tyto reakce přípravy sloučenin spadajících do rozsahu nároků.
Ve výše uvedených schématech, kde R je alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny z konečných sloučenin použitím standardní procedury dealkylace (Bhatt a spol., „Cleavage of Ehters“ (Štěpení etherů), Synthesis (Syntézy), 1983, str. 249 až 281).
Počáteční materiály použité k přípravě sloučenin vynálezu jsou známé, připravené známými metodami nebojsou dostupné z obchodních zdrojů jako počáteční materiál.
Je pochopitelné, že pracovník zkušený v oboru organické chemie může snadno provádět manipulace bez dalšího návodu, tj. provádět tyto manipulace je na zkušenostech a praxi zaškoleného pracovníka. Tyto zahrnují redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, substituce aromatického jádra, jak elektrofilní, tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace a saponifikace a podobné. Tyto kroky jsou diskutované v běžných textech, takových jako March, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (Wiley), Carey a Sundberg, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (2. díl) a Trošt a Fleming, „Comprehensive Organic Synthesis“ (Souhrnné organické syntézy) (6. díl). Zkušený pracovník bude jasně oceňovat možnost provádět některé reakce, jestliže ostatní funkční skupiny jsou v molekule skryty nebo chráněny, takto bránící jakýmkoliv nechtěným postranním reakcím a/nebo zvyšující účinnost reakce. Zkušený pracovník často používá chránící skupiny k doplnění těchto zvýšených účinků nebo pro zamezení nežádoucích reakcí. Tyto reakce jsou popsány v literatuře a také spadají do rozsahu znalostí zkušených odborníků. Příklady mnoha takových kroků (manipulací) jsou uvedeny, např. vT. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny při organické syntéze).
Příklady sloučenin
Následující, ve svém rozsahu nelimitní, příklady poskytují detaily syntézy guanidinylových heterocyklů:
Příklad sloučeniny 1: (4-Methylbenzimidazol-5-yl)quanidin
A. 2,3-Diamino-6-nitrotoluen. Do roztoku z 30 g 3-methyl-2,4-dinitroanilínu v 750 ml vařícího ethanolu je po kapkách po dobu 90 minut dodáván roztok z 109,6 g nonahydrátu sirníku sodného v 750 ml vody. Ke konci dodávání je směs zahřívána zpětným tepelným tokem po dobu 30 minut, následně vlita do ledu (2 000 g) a ponechána odstát až k roztátí všeho
4 4 4 4 4 • ·»
4 ·
4 4
444
4
4 44
4 4 4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 ledu. Směs je následně podrobena extrakci methylenchloridem, organická vrstva je vysušena přes síran hořečnatý a podrobena odpařování v rotační odparce. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování s methylenchloridem dávající 2,3-diamino-6-nitrotoluen ve formě oranžové tuhé látky.
B. 4-Methyl-5-nitrobenzimidazol. Směs z 11,8 g 2,3-diamino-6-nitrotoluenu, 390 ml 88 % kyseliny mravenčí a 38 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové je zahřívána zpětným tepelným tokem po dobu 1 hodiny. Výsledná směs je ochlazena na pokojovou teplotu a podrobena odpařování v rotační odparce. Zbytek je zředěn 200 ml vody a následně bazifikován hydroxidem amonným (28 až 30 %). Suspenze je podrobena extrakci ethylacetátem (3 x 200 ml). Sloučené extrakty jsou vysušeny přes síran hořečnatý a podrobeny odpařování v rotační odparce k získání 4-methyl-5-nitrobenzimidazolu ve formě oranžové tuhé látky.
C. 1-terc.Butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazol. Suspenze z 11,2 g 4-methyl-5-nitrobenzimidazolu, 21,58 g di-terc.butyldiuhličitanu, 11,7 ml triethylaminu a 100 mg 4dimethylaminopyridinu v methanolu (800 ml) a ethylacetátu (400 ml) je promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Směs je podrobena odpařování v rotační odparce a zbytek purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování s 10 % ethylacetátem v hexanu. Frakce obsahující produkt jsou sloučeniny a podrobeny odpařování v rotační odparce k získání bílé tuhé látky znečištěné žlutým olejem. Tuhá látka je rozpuštěna v methylenchloridu a dodáno je dostatečné množství hexanu, tak aby došlo ke srážení. Tuhá látka je přefiltrována a promyta 50 % methylenchlorid/hexanem. Filtrát je podroben odpařování v rotační odparce a proces opakován až do okamžiku, kdy srážením není možné získat více čistou bílou tuhou látku. Sloučené tuhé frakce jsou vysušeny ve vakuu k získání 1-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazolu ve formě bílé tuhé hmoty.
D. 5-Amino-1-terc.butoxykarbonyl-4-methylbenzimidazol. Do roztoku z 8 g 1terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazolu v 40 ml methanolu a 400 ml ethylacetátu je dodáno 500 mg 10 % paladia v uhlíku a 7,27 g formiátu amonného. Směs je promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, následně přefiltrována přes celit s promytím tuhé látky methanolem. Filtrát je podroben rotačnímu odpařování a zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva je promyta nasyceným chloridem amonným, vysušena přes síran hořečnatý, přefiltrována a podrobena rotačnímu odpařování k získání čistého 5-amino-1-terc.butoxykarbonyl-4-methylbenzimídazolu ve formě nevybarvené bílé tuhé látky.
E. 1-(terc.Butyloxykarbonyl)-5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazol.
Do roztoku z 500 mg 5-amino-1-(terc.butoxykarbonyl)-4-methylbenzimidazolu ve 20 ml tatrahydrofuranu je dodáno 753 mg ethyl-N,Nbis(benzyloxykarbonyl)pseudothiomočoviny a 645 mg acetátu rtuťnatého, směs je • ·· ·· · · * · · • · · · • · • · » ··
• · ·« 4« • · · · • · · · • · « * · · 41 • · • a t« promíchávána pn pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledná suspenze je zředěna ethylacetátem a promyta vodou, následně solným roztokem. Vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a odpařeny v rotační odparce. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování s 50 % ethylacetát/hexanem, následovala překrystalizace z hexan/methylenchloridu k získání 927 mg 1-(terc.butyloxykarbonyl)-5-[N2,N3bis(benzyloxy-karbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazolu ve formě bílé tuhé látky.
F. 5-[N2,N3-Bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazol. Do chladného (0 °C) roztoku z 874 mg 1-(terc.butoxykarbonyl)-5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4methylbenzimidazolu ve 2 ml methylenchloridu jsou dodáno 2 ml kyseliny trifluorooctové. Výsledný roztok je promícháván při pokojové teplotě po dobu 30 minut a následně je odpařen v rotační odparce. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování s 20 % methanol/chloroformu, následovala překrystalizace z hexan/methylenchloridu k získání 573 mg 5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4methylbenzimidazolu ve formě bílé tuhé látky.
G. (4-Methylbenzimidazol-5-yl)quanidin, sůl kyseliny dihydrochlorečné. Do roztoku ze 740 mg 5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4-methylbenzimidazolu ve 20 ml ethanolu je dodáváno 240 mg formiátu amonného a katalytické množství paladia-v-uhlíku. Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Reakční směs je přefiltrována a filtrát rotačně odpařen. Zbytek je rozpuštěn ve 25 ml methanolu a upravován pomalým proudem chlorovodíkového plynu po dobu asi 5 minut. Výsledný roztok je promícháván při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a podroben odpařování v rotační odparce k získání světle žluté tuhé látky. Tuhá látka je purifikována překrystalizací z methanol/ethylacetátu k získání 361 mg (4-methylbenzimidazol-5-yl)guanidinu, soli kyseliny dihydrochlorečné ve formě žluté tuhé látky.
Příklad sloučeniny 2: (4,7-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin
A. 4,7-Dimethylbenzimidazol. Směs z 5,1 g 2,3-diamino-p-xylenu, 200 ml 88 % kyseliny mravenčí a 20 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové je zahřívána zpětným tepelným tokem po dobu 3 hodin. Výsledná směs je ochlazena na pokojovou teplotu a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je zředěn 100 ml vody a následně bazifikován hydroxidem amonným (28 až 30 %). Suspenze je podrobena extrakci ethylacetátem (3 x 100 ml). Sloučené extrakty jsou vysušeny přes síran hořečnatý a podrobeny rotačnímu odpařování k získání 4,7dimethylbenzimidazolu ve formě žluté tuhé látky.
• φφ φφφ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφ φ φφφφ * φφφφ φ φ φφφ φφφ φ « φ φ φ φ φ φ
Β. 4,7-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol. Do chladného (ledová lázeň) roztoku z 1 g 4,7-dimethylbenzimidazolu v 8 ml koncentrované kyseliny sírové je po kapkách po dobu 50 minut dodávána koncentrovaná kyselina dusičná (0,37 ml). Směs je promíchávána v ledové lázni po dobu dodatečných 30 minut, následně vlita do směsi z drceného ledu (30 ml) a hydroxidu amonného (30 ml). Výsledná směs je podrobena extrakci s ethylacetátem. Extrakt je vysušen před síran hořečnatý a rotačně odpařen k získání 4,7-dimethyl-5-nitrobenzimidazolu ve formě tmavé žlutohnědé tuhé látky.
C. 5-Amino-4,7-dimethylbenzimidazol. Do roztoku z 1,17 g 4,7-dimethyl-5nitrobenzimidazolu ve 150 ml methanolu je dodáno 160 mg paladia-v-uhlíku (10 %) a 1,31 g formiátu amonného. Směs je promíchávána při pokojové teplotě přes noc, následně přefiltrována přes celit s methanolovým promytím tuhé látky. Filtrát je podroben rotačnímu odpařování a zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva je promyta nasyceným chloridem amonným, vysušena přes síran hořečnatý, přefiltrována a podrobena rotačnímu odpařování k získání 5-amino-4,7-dimethylbenzimidazolu ve formě pěnové načervenalé tuhé látky.
D. 5-[N2,N3-Bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4,7-dimethylbenzimidazol. Do roztoku z 430 mg 5-amino-4,7-dimethylbenzimidazolu ve 100 ml ethylacetátu a 10 ml methanolu je dodán 1 g ethyl-N,N-bis(benzyloxykarbonyl)pseudothiomočoviny a 855 mg acetátu rtuťnatého, směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Směs je podrobena rotačnímu odpařování a zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování s 5 % methanol/ethylacetátem k získání 1,01 g 5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4,7dimethylbenzimidazolu ve formě čiré tuhé látky.
E. (4,7-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, sůl kyseliny dihydrobromičné. Do roztoku z 1 g 5[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-4,7-dimethylbenzimidazolu ve 100 ml 1/1 ethylacetát/methanolu je dodáno katalytické množství paladia-v-uhlíku. Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě pod vodíkovým ovzduším pň atmosférickém tlaku po dobu 15 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit s methanolovým promytím tuhé látky a filtrát je podroben rotačnímu odpařování. Zbytek je rozpuštěn v 50 ml methanolu a upraven 0,85 ml 30 % kyseliny bromovodíkové/kyseliny octové po dobu asi 5 minut. Výsledný roztok je rotačně odpařen a zbytek je purifikován překrystalizací z ethanol/etheru k získání 490 mg (4,7-dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidinu, soli kyseliny dihydrobromičné ve formě bílé tuhé látky.
• »9
9 9 * • · · • 9 · 9 • · * · Λ 9 • 9 9999
9 · • 9 9 • 99 • · 9
9
99
9 9 9
9 9 9
999 999 • 9
99
Příklad sloučeniny 3: (2,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin
A. 2,4-Dimethyl-5-nitrobenzimidazol. Směs z 668 mg 2,3-diamino-6-nitrotoluenu, 20 ml ledové kyseliny octové a 2 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové je zahřívána zpětným tepelným tokem po dobu 3 hodin. Výsledná směs je ochlazena na pokojovou teplotu a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je zředěn 20 ml vody a bazifikován hydroxidem amonným (28 až 30 %). Výsledná suspenze je podrobena extrakci ethylacetátem a extrakty jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a rotačně odpařeny k získání 720 mg 2,4-dimethyl-5nitrobenzimidazolu ve formě žlutohnědé tuhé látky.
B. 5-Amino-2,4-dimethylbenzimidazol. Do roztoku ze 700 mg 2,4-dimethyl-5-nitrobenzimidazolu v 50 ml methanolu je dodáno katalytické množství paladia-v-uhlíku. Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě pod vodíkovým ovzduším při atmosférickém tlaku po dobu 15 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit s methanolovým promytím tuhé látky a filtrát je zkoncentrován. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování s 5 % methanol/ethylacetátem k získání 565 mg 5-amino-2,4dimethylbenzimidazolu ve formě žlutohnědé tuhé látky.
C. (2,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, sůl kyseliny dihydrochlorečné. Do 565 mg 5-amino2,4-dimethylbenzimidazolu je dodáno 0,75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,38 ml vody. Výsledná směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 5 minut k získání homogenní pastovité hmoty. Do této směsi je dodáno 589 mg kyanamidu a směs je promíchávána při 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs je ochlazena na 0 °C, následně je dodán 1 ml vody a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs je promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je rozpuštěn v 10 ml methanolu a vysrážen etherem k získání 594 mg (2,4-dimethylbenzimidazol-5yl)guanidinu, soli kyseliny dihydrochlorečné ve formě bílé tuhé látky.
Příklad sloučeniny 4: (1,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin
A. 2,4-Dinitro-3-methylformanilid. Do roztoku z 2 g 2,4-dinitro-3-methylanilinu v 10 ml 99 % kyseliny mravenčí zahřívaného při 55 °C je po kapkách po dobu 15 minut dodáváno 2,5 ml anhydridu kyseliny octové. Směs je promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 55 °C, následně ochlazena na pokojovou teplotu a podobena rotačnímu odpařování. Zbytek je zředěn 100 ml ethylacetátu, promyt nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným, vysušen přes síran hořečnatý a podroben rotačnímu odpařování. Zbytek je purifikován silikagelovou ·· ·· • · · · • · · · • »·· ··· • · ·· ·· • «· ·· ·» « · • · · · · · • ··· · · · · • · · · » ··· ·· ·· · ·· ···· sloupcovou chromatografií, vyluhování chloroformem k získání 2,4-dinitro-3-methylformanilidu ve formě bílé tuhé látky.
B. N,3-dimethyl-2,4-dinitroanilin. Do roztoku z 1,15 g 2,4-dinitro-3-methyl-formanilidu v 40 ml suchého tetrahydrofuranu je dodáno 1,21 ml dimethylsulfid-boranového komplexu. Směs je zahřívána pod zpětným tepelným tokem po dobu 2 hodin, následně ochlazena v ledové lázni; dále je dodáno 30 ml methanolu a promíchávání pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Směs je okyselena na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zahřívána zpětný tepelným tokem po dobu 1 hodiny, zředěna 70 ml methanolu a podrobena rotačnímu odpařování. Tuhý zbytek je suspendován ve 150 ml vody a bazifikován na pH 12 koncentrovaným hydroxidem sodným. Směs je podrobena extrakci chloroformem, organická vrstva je vysušena přes uhličitan draselný a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování 25 % ethylacetát/hexanem k získání N,3-dimethyl-2,4-dinitroanilinu ve formě oranžové tuhé látky.
C. N,3-Dimethyl-2,4-dinitroformanilid. Do roztoku ze 450 mg N,3-dimethyl-2,4-dinitroanilinu v 10 ml 99 % kyseliny mravenčí a 4 ml chloroformu zahřívaného na 55 °C je po kapkách dodán 1 ml anhydridu kyseliny octové ve dvou dílech v jedno hodinových intervalech. Směs je promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C, následně ochlazena na pokojovou teplotu, vlita do 50 ml 1 N hydroxidu sodného a bazifikována na pH 12 koncentrovaným hydroxidem sodným. Směs je podrobena extrakci methylenchloridem, organická vrstva je vysušena přes síran hořečnatý a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování chloroformem, k získání N,3-dimethyl2,4-dinitroformanilidu ve formě bílé tuhé látky.
D. 2,4-Diamino-N,3-dimethylformanilid. Do roztoku ze 440 mg N,3-dimethyl-2,4dinitroformanilidu ve 40 ml 3/1 methanol/ethylacetátu je dodáno 95 mg paladia-v-uhlíku (10 %) a 930 mg formiátu amonného, směs je promíchávána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě. Směs je přefiltrována přes celit s methanolovým promytím tuhé látky, filtrát je podroben rotačnímu odpařování. Zbytek je rozdělen mezi methylenchlorid a vodu. Vodná vrstva je 4 krát podrobena extrakci methylenchloridem. Sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý a podrobeny odpařování v rotační odparce k získání 2,4diamino-N,3-dimethylformanilidu ve formě hnědé tuhé látky.
E. 5-Amino-1,4-dimethylbenzimidazol. Suspenze z 240 mg 2,4-diamino-N,3-dimethylformanilidu v 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové je zahřívána zpětným tepelným tokem po dobu 90 minut. Směs je zředěna vodou (50 ml), bazifikována 1 N hydroxidem sodným a podrobena extrakci ethylacetátem. Organická vrstva je vysušena přes síran hořečnatý a podrobena rotačnímu odpařování k získání 5-amino-1,4-dimethylbenzimidazolu.
··· · ·
F. 5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-1,4-dimethylbenzimidazol. Do roztoku z 250 mg 5amino-1,4-dimethylbenzimidazolu v 75 ml ethylacetátu a 10 ml methanolu je dodáno 789 mg ethyl-N,N-bis(benzyloxykarbonyl)pseudothiomočoviny a 665 mg acetátu rtuťnatého, směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Směs je přefiltrována přes celit a rotačně odpařena. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování 5 % methanol/ethylacetátem, k získání 590 mg 5-[N2,N3bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-1,4-dimethylbenzimidazolu ve formě bílé tuhé látky.
G. (1,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin, sůl kyseliny dihydrobromičné. Do roztoku z 530 mg 5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-1,4-dimethylbenzimidazolu v 60 ml 1/1 ethylacetát/-methanolu je dodáno katalytické množství paladia-v-uhlíku. Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě pod vodíkovým ovzduším při atmosférickém tlaku po dobu 15 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit s methanolovým promytím tuhé látky a filtrát je podroben rotačnímu odpařování. Zbytek je rozpuštěn v 10 ml methanolu a upravován 0,2 ml 30 % kyseliny bromovodíkové/kyseliny octové po dobu asi 5 minut. Výsledný roztok je podroben rotačnímu odpařování a zbytek je purifikován překrystalizací použitím ethanol/etheru k získání 30 mg (1,4-dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidinu, soli kyseliny dihydrobromičné, ve formě bílé tuhé látky.
Příklad sloučeniny 5: (4-Bromobenzimidazol-5-yl)guanidin
A. 5-Amino-4-bromobenzimidazol. Do roztoku z 1,08 g 5-aminobenzimidazolu ve 20 ml ledové kyseliny octové je dodáno 2,68 g acetátu sodného. Do tohoto roztoku je po kapkách dodáno 0,4 ml bromu. Výsledná hnědá sraženina je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs je podrobena rotačnímu odpařování a zbytek je zředěn vodou a ethylacetátem. Směs je bazifikována 1 N hydroxidem sodným a dekantována. Organická vrstva je promyta vodou a následně solným roztokem. Vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a odpařeny v rotační odparce. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování s 12,5 až 16,5 % methanol/methylenchloridem, následovala překrystalizace ze směsi hexany/ethylacetát k získání 887 mg 5-amino-4-bromobenzimidazolu ve formě světle hnědé tuhé látky.
B. (4-Bromobenzimidazol-5-yl)guanidin, sůl kyseliny dihydrochlorečné. Do 637 mg 5-amino-4bromobenzimidazolu je dodáno 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,25 ml vody. Výsledná směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 5 minu k získání homogenní pastovité hmoty. Do této směsi je dodáno 531 mg kyanamidu a směs je promíchávána pň teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs je ochlazena na 0 °C, » · · · » · · · • · · · · · • · • · · · následně je dodáno 0,5 ml vody a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs je promíchávána pn 0 °C po dobu 30 minut a odpařena v rotační odparce. Zbytek je rozpuštěn v horkém methanolu a vysrážen použitím horkého ethylacetátu k získání 766 mg (4bromobenzimidazol-5-yl)guanidinu, soli kyseliny dihydrochlorečné, ve formě nevybarvené bílé tuhé látky.
Příklad sloučeniny 6: N1-Methyl-N2-(4-methylbenzimidazol-5-yl)guanidin
A. 1-(terc.Butyloxykarbonyl)-5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)-N2-methylguanidino]-4methylbenzimida-zol. Do roztoku ze 600 mg 5-amino-1-(terc.butoxykarbonyl)-4methylbenzimidazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu je dodáno 938 mg ethyl-N,Nbis(benzyloxykarbonyl)-N-methylpseudothiomočoviny a 773 mg acetátu rtuťnatého, směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Suspenze je zředěna ethylacetátem a promyta vodou a následně solným roztokem. Vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a odpařeny v rotační odparce. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování 50 % ethylacetát/hexanem, následuje překrystalizace ze směsi hexan/methylenchlorid k získání 927 mg 1-(terc.butyloxykarbonyl)-5-[N2,N3bis(benzyloxykarbonyl)-N2-methylguanidino]-4-methylbenzimidazolu ve formě bílé tuhé látky.
B. N1-Methyl-N2-(4-methyibenzimidazol-5-yl)guanidin, sůl kyseliny dihydrochlorečné. Do roztoku z 399 mg 5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)-N2-methylguanidino]-4methylbenzimidazolu v 10 ml ethanolu je dodáno 160 mg formiátu amonného a katalytické množství paladia-v-uhlíku. Výsledná suspenze se zahřívána zpětným tepelným tokem po dobu 5 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit a filtrát je podroben rotačnímu odpařování. Zbytek je rozpuštěn ve 2 ml methanolu, dodáno je 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 5 minutách je směs podrobena rotačnímu odpařování a vysušena pod vakuem. Zbytek je purifikován překrystalizací použitím směsi methanol/ethylacetát k získání 211 mg N1-methyl-N2-(4-methylbenzimidazol-5-yl)guanidinu, soli kyseliny dihydrochlorečné, ve formě tuhé látky.
Příklad sloučeniny 7: 8-(Methylchinolín-7-yl)guanidin
A. 8-Methyl-7-nitrochinolin. Do suspenze z 2 g 2-methyl-3-nitroanilínu a 1,02 g hydrátu oxidu arseničného je dodáno 2,88 ml glycerinu, následovalo dodání 1,09 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná černá řídká suspenze je promíchávána při teplotě asi 150 °C po dobu 4 hodin. Černý olej je ochlazen na pokojovou teplotu, zředěn vodou a vlit do směsi z • ·· · · · · · · ·· • · · · ·· · ···· ··· ·· · · · · ·
Β ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ····· · · · ·· · · % vodného hydroxidu amonného v ethylacetátu. Organická vrstva je promyta vodou a následně solným roztokem. Vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; spojené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a vysušeny rotační odparkou. Zbytek je čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií, vymývání s 50 % ethylacetát/hexanem, následovala překrystalizace z hexan/methylenchloridu k získání 1,45 g 8-methyl-7-nitrochinolinu ve formě světle hnědé tuhé látky.
B. 7-Amino-8-methylchinolin. Do roztoku z 1,45 g 8-methyl-7-nitrochinolinu ve 20 ml ethanolu je dodáno 1,45 g formiátu amonného a katalytické množství 10 % paladia-v-uhlíku. Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit a filtrát byl rotačně vysušen. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování s 50 % ethylacetát/hexanem, následovala překrystalizace ze směsi hexan/methylenchlorid k získání 1,10 g 7-amino-8-methylchinolinu ve formě světle žluté tuhé hmoty.
C. 7-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-8-methylchinolin. Do světle žlutého roztoku z
500 mg 7-amino-8-metylchinolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu je dodáno 1,18 g ethyl-N,Nbis(benzyloxykarbonyl)pseudothiomočoviny a 1,01 aeetátu rtuťnatého, směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Suspenze je zředěna ethylacetátem a organická vrstva je promyta vodou a následně solným roztokem. Vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a podrobeny rotačnímu odpařování. Zbytek je puntíkován silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování s 50 % ethylacetát/hexanem a překrystalizován ze směsi hexan/methylenchlorid k získání 1,257 7-[N2,N3bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-8-methylchinolinu ve formě bílé tuhé látky.
D. (8-Methylchinolin-7-yl)quanidin, sůl kysleliny dihydrochlorečné. Do roztoku z 1,25 g 7-[N2,N3bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-8-methylchinolinu ve 40 ml ethanolu je dodáno 672 mg formiátu amonného a katalytické množství paladia-v-uhlíku. Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit a filtrát podroben rotačnímu odpařování. Zbytek je rozpuštěn ve 25 ml methanolu a upravován po dobu asi 5 minut pomalým proudem chlorovodíkového plynu. Výsledný roztok je promícháván při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a rotačně odpařen k získání světlé žluté tuhé látky, která je puntíkována překrystalizací ze směsi methanol/ethylacetát k získání 313 mg (8-methylchinolin-7-yl)quanidinu, dichlorovodíkové kyselé soli, ve formě žluté tuhé látky.
• ·· · · 0 0 0 0 ·· ·· ···· · 0 0 0 0 0 0 ··· ·· · 0 0 0 0 • ··· · · 0 0 · ··· 000 • 0 0 0 0 0 0 ····· · · · 00 00
Příklad sloučeniny 8: (8-Bromochinolin-7-yl)guanidin
A. 7-Amino-8-bromochinolin. Do roztoku 401 mg 7-aminochinolinu v 15 ml ledové kyseliny octové je dodáno 913 mg acetátu sodného, následovalo dodání roztoku ze 0,14 ml bromu v 5 ml ledové kyseliny octové. Výsledná žlutá řídká hmota je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Hnědá směs je podrobena rotačnímu odpařování a zbytek je zředěn vodou a ethylacetátem. Směs je bazifikována použitím 1 N hydroxidu sodného a dekantována (čeřena). Organická vrstva je promyta vodou a následně solným roztokem. Sloučené vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý a podrobeny rotačnímu odpařování. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování s 20 % až 50 % směsí ethylacetát/hexan, následovala překrystalizace ze směsi hexany/methylenchlorid k získání 521 mg 7-amino-8-bromochinolinu, ve formě světle hnědé tuhé látky.
B. 7-[N2,N3-bis(terc.butoxykarbonyl)guanidino]-8-bromochinolin. Do světle žlutého roztoku ze 0,40 mg 7-amino-8-bromochinolinu v 10 ml tetrahydrofuranu je dodáno 1,11 g ethylN, N-bis(terc.butoxykarbonyl)pseudothiomočoviny a 1,16 acetátu rtuťnatého, směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 26 hodiny. Suspenze je zředěna ethylacetátem, promyta vodou a následně solným roztokem. Vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a podrobeny rotačnímu odpařování. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vyluhování s 15 % směsí ethylacetát/hexan k získání 0,78 7[N2,N3-bis(terc.butoxykarbonyl)guanidino]-8-bromochinolinu ve formě bílé tuhé látky.
C. (8-Bromochinolin-7-yl)guanidin, sůl kyseliny chlorovodíkové. Do chladného (0 °C) roztoku z
O, 735 g 7-[N2,N3-bis(terc.butoxykarbonyl)guanidino]-8-bromochinolinu ve 2 ml methylenchloridu jsou dodány 2 ml kyseliny trifluorooctové. Výsledný roztok je promícháván pri pokojové teplotě po dobu 3 hodin a podroben rotačnímu odpařování až do vzniku viskózního oleje. Olej je rozpuštěn v 10 ml methanolu, dodáno je 0,5 ml koncentrované kyseliny chlrovodíkové. Po 5 minutách je roztok podroben rotačnímu odpařování a vysušen pod vakuem. Tuhý zbytek je překrystalizován ze směsi methanol/ethylacetát k získání 0,41 g (8-bromochinolin-7-yl)guanidinu, soli kyseliny chlorovodíkové, ve formě žluté tuhé látky.
Příklad sloučeniny 9: (6-Methylbenzothiazol-5-yl)guanidin
A. 6-Methyl-5-nitrobenzothiazol. Směs z 1,6 g 5-chloro-2,4-dinitrotoluenu a 20 ml N,Ndimethyl-thioformamidu je zahřívána na teplotě 120 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na
• 4 4 4 4 4 pokojovou teplotu je směs purifikována silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování s 3 % až 10 % směsí ethylacetát/hexan k získání 0,78 g 6-methyl-5nitrobenzothiazolu ve formě žluté tuhé látky.
B. 5-Amino-6-methylbenzothiazol. Směs z 0,78 g 6-methyl-5-nitrobenzothiazolu a 3,62 g dihydrátu chloridu cínatého v 25 ml ethanolu je zahřívána na teplotě 65 °C po dobu 4 hodin. Ochlazená reakční směs je vlita do 10 ml 50 % hydroxidu sodného a 45 ml solného roztoku a podrobena extrakci s etherem (4 x 35 ml). Sloučené organické vrstvy jsou promyty solným roztokem, vysušeny přes síran sodný a podrobeny rotačnímu odpařování. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování 15 % ethylacetát/hexanem k získání 0,45 g 5-amino-6-methylbenzothiazolu ve formě žluté tuhé látky.
C. 5-[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-6-methylbenzothiazol. Do roztoku z 230 mg 5amino-6-methylbenzothiazolu v 10 ml 1/1 ethylacetát/methanolu je dodáno 520 mg ethylN,N-bis(benzyloxykarbonyl)pseudothiomočoviny a 450 mg acetátu rtuťnatého, směs je promíchávána pň pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Směs je přefiltrována přes celit a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografií, vyluhování 20 % ethylacetát/hexanem k získání 598 mg 5-[N2,N3bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-6-methylbenzothiazolu ve formě žluté tuhé látky.
D. (6-Methylbenzothiazol-5-yl)guanidin, sůl kyseliny trihydrobromičné. Do roztoku z 0,58 g 5[N2,N3-bis(benzyloxykarbonyl)guanidino]-6-methylbenzothiazolu ve 25 ml 1/1 methanol/ethylacetátu je dodán 1 g 10 % paladia-v-uhlíku. Směs je promíchávána pod vodíkovým ovzduším při atmosférickém tlaku po dobu 3 dnů. Směs je přefiltrována přes celit a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je rozpuštěn v minimálním množství ethanolu a je upraven 0,6 ml 30 % kyseliny bromovodíkové/kyseliny octové. Po kapkách je dodáván ethylacetát až do bodu zakalenosti, směs je skladována v chladícím zařízení až do okamžiku vzniku krystalizace. Tuhá látka je přefiltrována a vysušena ve vakuu k získání 96 mg (6-methylbenzothiazol-5-yl)guanidinu, soli kyseliny trihydrobromičité, ve formě bílé tuhé látky.
Příklad sloučeniny 10: (4-Bromobenzothiazol-5-yl)guanidin
A. 5-Nitrobenzothiazol. Směs z 10 g 1-chloro-2,4-dinitrobenzenu a 20,26 g N,N-dimethylthioformamidu je zahřívána pn teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Výsledná tuhá látka je suspendována v 25 ml xylenu a směs je zahřívána zpětným tepelným tokem po dobu 4 hodin. Směs je ponechána vychladnout na pokojovou teplotu, následně je dodáno 15 ml ethanolu. Výsledná suspenze je přefiltrována, následně je hnědá tuhá látka promyta minimálním množstvím ethanolu. Tuhá látka je rozpuštěna ve 120 ml ethanolu, zahřáta • *· ······ ·· ·· ·· · · ·· · ···· • · · ·· · · · · · * ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ····· ·· · · · · · k varu a horká přefiltrována k odstranění stopové tuhé látky. Po redukci objemu asi na 100 ml je roztok ponechán k odstát! přes noc při pokojové teplotě. Výsledná tuhá látka je přefiltrována a promyta ethanolem k získání 5-nitrobenzothiazolu ve formě červenavě hnědých jehlicovitých částic.
B. 5-Aminobenzothiazol. Směs z 3,46 g 5-nitrobenzothiazolu a 15,7 g dihydrátu chloridu cínatého v 55 ml 2-propanolu je zahřívána zpětným tokem po dobu 3 hodin. Ochlazená reakční směs je vlita do 150 ml ledu/vody a neutralizována na pH 7 použitím tuhého hydroxidu sodného. Směs je podrobena extrakci ethylacetátem (3 x 50 ml). Sloučené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran sodný, přefiltrovány přes krátkou podložku silikagelu a podrobeny rotačnímu odpařování k získání 2,45 g 5-aminobenzothiazolu ve formě žlutohnědé tuhé látky.
C. 5-Amino-4-bromobenzothiazol. Do ochlazeného (5 °C) roztoku z 2,04 g 5aminobenzothiazolu v 60 ml chloroformu je po kapkách dodáno 2,15 g bromu zatímco teplota byla udržována pod 10 °C. Po ukončení tohoto dodání je reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při pokojové teplotě, následně zředěna 14 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a 16 ml methylenchloridu. Vodná vrstva je promyta methylenchloridem (2 x 16 ml) a sloučené organické vrstvy jsou podrobeny rotačnímu odpařování. Zbytek byl purifikován vakuovou filtrací ve vývěvě přes silikagel, vyluhování s 15 až 30 % ethylacetátem v hexanu k získání 2,44 g 5-amino-4-bromobenzothiazolu ve formě načervenalé tuhé látky.
D. (4-Bromobenzothiazol-5-yl)guanidin, sůl kyseliny chlorovodíkové. Směs z 100 mg 5-amino4-bromobenzothiazolu, 0,05 ml vody a 0,097 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 5 minut. Do této směsi je dodáno 74 mg kyanamidu a nová směs je promíchávána po dobu 90 minut při teplotě 70 °C. Reakční směs je ochlazena na 0 °C, následovalo dodání 0,194 ml vody a 0,098 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs je promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a podrobena rotačnímu odpařování. Zbytek je zředěn 1 ml methanolu a vysrážen etherem k získání 41 mg (4-bromobenzothiazol-5-yl)guanidinu, soli kyseliny chlorovodíkové, ve formě bílé tuhé látky.
♦ ♦ ·* ···* ·* ·· • · »· · · · · · ····· · · · ··· ··· • · · · · · • ·· ·· · ·· ··
Příklad sloučeniny 11: N,N'-Dimethyl-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin
HN
CHj
CHj
HN
S ♦ CHjl
Abe. EtOH
CHj
- 35 OC
SCHj
CHj * f K?cO3
CI^ADCHj
A. Methyl-N,N'-dimethylthiopseudomočovina. N,N'-Dimethylthioguanidin (5,0 g) je dodán do čistého ethanolu (40 ml) během promíchávání. Methyljodid (4,3 ml, 1,4 Eq) je rychle dodán. Reakční směs je zahřívána na teplotě 30 až 35 °C po dobu 45 minut. V další reakci je roztok použit přímo.
B. Methyl-N-karbomethoxy-N,N'-dimethylthiopseudomočovina. Uhličitan draselný (10,1 g) je dodán do směsi z kroku (A) výše, následuje dodání methylchloroformiátu (4,2 ml) při promíchávání. Po 45 minutách je reakční směs zahřáta na 55 °C, nerozpustné soli jsou odfiltrovány. Tyto soli jsou promyty 10 ml čistého ethanolu. Filtrát (a ethanolové promytí) je ochlazen na -20 °C, překrystalizovaný produkt je izolovaný v Buchnerově nálevce. Produkt je promyt 10 ml chladného (-20 °C) čistého ethanolu. Produkt je přes noc vysušen ve vakuu při pokojové teplotě k získání methyl-N-karbomethoxy-N,N'dimethylthiopseudomočoviny.
C. N,N'-Dimethyl-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin. Methyl-N-karbomethoxy-N,N'dimethylthiopseudo-močovina je sloučena s 8-methyl-7-nitrochinolinem, popraveným v příkladu 7B, v 10 % kyselině octové v ethanolu a zahříván zpětným tepelným tokem. Směs je odbarvena uhlíkem, jakmile bylo spotřebováno výchozí množství aminu. Směs je ochlazena, přefiltrována a podrobena rotačnímu odpařování. Po překrystalizaci a vysušení je získán N,N'-dimethyl-(8-methylchinolin-7-yl)guanidin ve formě soli kyseliny octové.
Použitím technologií nastíněných a doložených příklady výše v textu jsou připraveny následující sloučeniny. V těchto příkladech R, není přítomno (nic), (a) je dvojitou vazbou a guanidinyl je označen zkratkou GNDNL;
V následující tabulce představuje R10= Rn = vodík.
Example . «1 .. D B r4 Rs Rs R?
12 niC CH NH Cl H GNDNL Me
13 niC CH NH Br H . GNDNL Me
14 niC CH NH I H GNDNL Me
15 niC CH NH F H GNDNL Me
16 niC CH NH OMe H GNDNL Me
17 niC CH NH CN H GNDNL Me
18 niC CH NH Cl H GNDNL Br
19 niC CH NH Br H GNDNL Br
20 niC CH NH I H GNDNL Br
21 niC CH NH F H GNDNL Br
22 niC CH NH OMe H GNDNL Br
23 nilJ CH NH Me H GNDNL Br
24 niC CH NH CN H GNDNL Br
25 nit? CH NH Cl H GNDNL Cl
26 niC CH NH Br H GNDNL Cl
·· MM ·· ·· • · · » • · · · • · · · · · « • Φ • · · · • ·* • · · · · « • · · · · • ··· · · · • · · · ·*· ·· »i
27 ηιβ CH NH I H GNDNL Cl
28 ηιβ CH NH F H GNDNL Cl
29 ηιβ CH NH OMe H GNDNL Cl
30 ηιβ CH NH Me H GNDNL Cl
31 ηιβ CH NH CN H GNDNL Cl
32 niC CH NH H H GNDNL Cl
33 ηιβ CH NH Cl H GNDNL OMe
34 nU3 CH NH Br H GNDNL OMe
35 niC CH NH I H GNDNL OMe
36 niC CH NH F H GNDNL OMe
37 ηιβ CH NH OMe H GNDNL OMe
38 nit? CH NH Me H GNDNL OMe :
39 niř CH NH CN H GNDNL OMe
40 niC CH NH H H GNDNL OMe '
41 niC CH NH Cl H GNDNL SMe;
42 niC CH NH Br H GNDNL SMe
43 niC CH NH I H GNDNL SMe
44 niř CH NH F H GNDNL SMe
45 niC CH NH OMe H GNDNL SMe
46 nit CH NH Me H GNDNL SMe
47 nifl CH NH CN H . GNDNL SMe
48 niC CH NH H H GNDNL SMe
49 niC CHMe NH H H GNDNL Et
50 nit CHMe NH H H GNDNL OMe
51 nit CH S H H GNDNL Me
52 nHJ CH S Me H GNDNL Me
53 niC CH S OMe H GNDNL Me
54 niř CH S Br H GNDNL Me
55 niC CH S Cl H GNDNL Me
56 niC CH S F H GNDNL Me
57 niC CH S I H GNDNL Me
58 niC CH S CN H GNDNL Me
59 niC CH S Me H GNDNL Br
60 niC CH S OMe H GNDNL Br
61 niC CH S Br H GNDNL Br
• to toto·» • toto · · to ♦ · to toto • ·«·«· ·· • · to · · ·** toto ·· · ·» ·· • ·· to • ·· « < · · » « · · • to to > ··
62 niC CH S Cl H GNDNL Br
63 niC CH S F H GNDNL Br
64 niC CH S I H GNDNL Br
65 niC CH S CN H GNDNL Br
66 niť CH S H OMe GNDNL H
67 niC CH S H Br GNDNL H
68 niO CH S H Me GNDNL Me
69 niC CH S H OMe GNDNL Me
70 niC CH S H Br GNDNL Me
71 niO CH s H Me GNDNL Et
72 ni£ CH s H OMe GNDNL Et
73 nit? CH s H Br GNDNL Et
74 niC CH s H Me GNDNL Br
75 niC CH s H OMe GNDNL Br -·
76 niC CH s H Br GNDNL Br
77 niQ CH s H Me GNDNL OMe
78 niC CH s H OMe GNDNL OMe
79 niC CH s H Br GNDNL OMe
80 niC CH s H Me GNDNL SMe
81 niC CH s H OMe GNDNL SMe
82 nip CH s H Br GNDNL SMe
83 H CH- -CH H H GNDNL Me
84 H CH- =C(Br) H H GNDNL Me
85 H CH? CH? H H GNDNL Me
86 H N« -CH H H GNDNL Me
87 H N- -CH H H GNDNL Et
88 H N- =CH H H GNDNL Br
89 niC CH O H H GNDNL Me
90 niC CH CH-CH Cl H GNDNL Me
91 n® CH CH-CH Br H GNDNL Me
92 nit? CH CH-CH I H GNDNL Me
93 niC CH CH-CH F H GNDNL Me
94 nit? CH CH-CH OMe H GNDNL Me
95 nit? CH CH-CH Me H GNDNL Me
96 niC CH CH-CH CN H GNDNL Me
4* 4444
4«
4 • ·
4«4 4 • 44 ·
• <
• · • 4 ·· 44 • 4 4 4 • <4 ·
444 444 ··
97 mC | CH CH=CH Cl H GNDNL Br
98 1 ηιβ - CH CH=CH Br Η í GNDNL Br
99 niC CH CH=CH I H GNDNL Br
100 ! n«C | CH CH=CH F H GNDNL Br
101 niC CH CH=CH OMe H GNDNL Br
102 ní.C CH CH=CH Me H GNDNL Br
103 mC CH CH=CH CN H GNDNL Br
104 niC CH CH=CH Cl H GNDNL Cl
105 nif CH CH=CH Br H GNDNL Cl
106 ηφ CH CH=CH I H GNDNL Cl
107 mC CH CH=CH F H GNDNL Cl
108 niC CH CH=CH OMe H GNDNL Cl
109 niC CH CH=CH Me H GNDNL Cl
110 nip CH CH=CH CN H GNDNL Cl
111 nip CH CH=CH H H GNDNL Cl
112 nič CH CH=CH H Me GNDNL Me
113 nip CH CHxCH H Me GNDNL Br
114 nip CH CH=CH H Me GNDNL Cl
115 niC CH CH-CH H Me GNDNL OMe
116 niC CH CH=CH H Me GNDNL SMe
117 niC CH CH»CH H OMe GNDNL Me
118 nip CH CH-CH H OMe GNDNL Br
119 nip CH CH=>CH H OMe GNDNL Cl
120 niC CH CH=CH H OMe GNDNL OMe
121 niC CH CH=CH H OMe GNDNL SMe
122 niC CH CH=CH H SMe GNDNL Me
123 niD CH CH^CH H SMe GNDNL Br
124 niC CH CH=CH H SMe GNDNL Cl
125 niC CH CH=CH H SMe GNDNL OMe
126 nip CH CH=CH H SMe GNDNL SMe
127 niC CH CH=CH H Br GNDNL Me
128 niD CH CH=CH H Br GNDNL Br
129 nip CH CH=CH H Br GNDNL Cl
130 mC CH CH=CH H Br GNDNL OMe
131 niO CH CH-CH H Br GNDNL SMe
132 ηι£ CH CH=CH H Cl GNDNL Mé
133 niť I CH CH=CH H Cl GNDNL Cl
134 ni|J CH CH=CH Me Me GNDNL Me
135 niť CH CH=CH Me Cl GNDNL Me
136 niť CH CH=CH Me Br GNDNL Me
137 niť CH CH=CH Me I GNDNL Me
138 niť CH CH=CH Me GNDNL H Cl
139 niť CH CH=CH Me GNDNL H Br
140 niť CH CH=CH Me GNDNL H I
141 ni( CH CH=CH Me GNDNL H Me
142 nit CH CH=CH Et GNDNL H Cl
143 niť CH CH=CH Et GNDNL H Br
144 niť CH CH=CH Et GNDNL H l
145 nip CH CH=CH Et GNDNL H Me
146 niť CH CH=CH Br GNDNL H Cl
147 nif CH CH=CH Br GNDNL H Br
148 niť CH CH=CH Br GNDNL H I
149 niť CH CH=CH Br GNDNL H Me
150 niť CH CH=CH Cl GNDNL H Cl
151 nžř CH CH=CH Cl GNDNL H Br
152 niť CH CH«CH Cl GNDNL H I
153 niC CH CH-CH Cl GNDNL H Me
154 niť CH CH=CH OMe GNDNL H Cl
155 niť CH CH-CH OMe GNDNL H Br
156 niť CH CH-CH OMe GNDNL H I
157 niť CH CH-CH OMe GNDNL H Me
158 niť CH CH-CH SMe GNDNL H Cl
159 niť CH CH=CH SMe GNDNL H Br
160 niť CH CH=CH SMe GNDNL H I
161 niť CH CH=CH SMe GNDNL H Me
162 niť CH CH=CH Me GNDNL Me H
163 niť CH CH=CH Me GNDNL Br H
164 niť CH CH-CH Me GNDNL Cl H
165 niť CH CH-CH Me GNDNL OMe H
166 niť CH CH-CH Me GNDNL SMe H
167 nit CH CH=CH Et GNDNL Me H
168 ηίβ CH CH=CH Et GNDNL Br H
169 ni0 CH CH=CH Et GNDNL Cl H
170 ηιβ CH CH=CH Et GNDNL OMe H
171 nit CH CH=CH Et GNDNL SMe H
172 niC CH CH=CH Br GNDNL Me H
173 niC CH CH=CH Br GNDNL Br H
174 niC CH CH=CH Br GNDNL Cl H
175 ni( CH CH=CH Br GNDNL OMe H
176 nit CH CH=CH Br GNDNL SMe H
177 niC CH CH=CH Cl GNDNL Me H
178 ηιβ CH CH=CH Cl GNDNL Br H
179 niC CH CH-CH Cl GNDNL Cl H
180 niC CH CH-CH Cl GNDNL OMe H
181 ηφ CH CH-CH Cl GNDNL SMe H
182 niC CH CH-CH OMe GNDNL Me H
183 niC CH CH-CH OMe GNDNL Br H
184 niC CH CH-CH OMe GNDNL Cl H
185 nip CH CH-CH OMe GNDNL OMe H
186 niC CH CH-CH OMe GNDNL SMe H
187 niC CH CH-CH SMe GNDNL Me H
188 ηφ CH CH-CH SMe GNDNL Br H
189 nit? CH CH-CH SMe GNDNL OMe H
190 niC CH CH-CH SMe GNDNL SMe H
191 niC CH CH-CH Me GNDNL Me Me
192 nit? CH C(Me)-C H Me GNDNL H Me
193 n® CH C(Br)=C H Me GNDNL H Me
194 nit? CH C(CI)=C H Me GNDNL H Me
195 ni|? CH C(F)-CH Me GNDNL H Me
19Θ niC CH CH-C(M e) Me GNDNL H Me
• · · · · ·
197 ηι( CH CH=C(C N) Me GNDNL H Me
198 ηιβ CH CH=C(8r ) Me GNDNL H Me
199 niC CH CH=C(CI ) Me GNDNL H Me
200 nit CH CH=C(F) Me GNDNL H Me
201 niC CH S Me GNDNL H Me
202 ηιβ CH S Me GNDNL H Cl
203 niC CH S Me GNDNL H Br
204 niC CH S Me GNDNL H I
205 niC CH S Me GNDNL H OMe
206 niC CH S Cl GNDNL H Me
207 niC CH s Cl GNDNL H Cl -
208 niC CH s Cl GNDNL H Br
209 niC CH s Cl GNDNL H I
210 nit CH s Cl GNDNL H OMe
211 nit CH s Br GNDNL H Me
212 nit CH s Br GNDNL H Cl
213 niC CH s Br GNDNL H Br
214 niC CH s Br GNDNL H 1
215 nit CH s Br GNDNL H OMe
216 niC CH s I GNDNL H Me
217 niC CH s I GNDNL H Cl
218 niC CH s I GNDNL H Br
219 niC CH s I GNDNL H t
220 niC CH s I GNDNL H OMe
221 niC CH s Et GNDNL H Me
222 nit CH s Et GNDNL H Cl
223 ηιβ CH s Et GNDNL H Br
224 nit CH s Et GNDNL H 1
225 ni( CH s Et GNDNL H OMe
226 nit CH s Me GNDNL Me H
227 nit CH s Me GNDNL Cl H
228 ni( CH s Me GNDNL Br H
• · · · · · • · · • · · · · ·
• · ·
229 niC CH s Me GNDNL I -- H
230 ηίβ CH S Cl GNDNL Cl H
231 niC CH S Me GNDNL Me Me
232 miř CH S Me GNDNL Cl Me
233 nitf CH S Me GNDNL Br Me
234 niř CH S Me GNDNL I Me
235 niř CH S Et GNDNL H Me
236 niC CH s Et GNDNL H Me
V následující tabulce, R10 = Me a Rn = H.
237 niC CH NH H H GNDNL Br
238 . niř CH CH=CH H H GNDNL Me
239 niř CH CH=CH Me GNDNL H Me
240 nit CH S H H GNDNL Me
241 niC CH S H H GNDNL Br
V následující tabulce, R10 = Et a Rn = H.
242 niť CH N H H GNDNL Me
243 ni( CH CH=CH H H GNDNL Me
244 niC CH CH=CH Me GNDNL H Me
245 niC CH S H H GNDNL Me
246 ni( CH S H H GNDNL Br
Prostředky
Další pohledem vynálezu jsou prostředky, které obsahují bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Pojem „bezpečné a efektivní množství“, jak je použit v textu, označuje množství předmětné sloučeniny dostatečně vysoké k vyvoláni výrazné pozitivní modifikace při podmínkách • · · · · · · · · ·· ·· ···· ·· · · · · · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · ····· · · · ·· ·· ošetření, ale dostatečně nízké k předcházeni vážným postranním vlivům (při rozumném přínos/risk poměru) v rámci spolehlivého lékařského rozhodnutí. Bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu se bude měnit podle věku a fyzické kondice ošetřovaného pacienta, náročnosti podmínek, doby trvání ošetření, povahy souběžné terapie, jednotlivého použitého farmaceuticky akceptovatelného nosiče a podobných faktorů v rámci znalostí a odborného posudku dohlížejícího lékaře.
Příprava formy dávkování je na zkušenostech a pohledu zkušeného pracovníka. Příklady jsou uvedeny pro odborníky, ale nejsou limitní, je dále zvažováno, že zkušený odborník může připravit možnosti nárokovaných prostředků.
Prostředky vynálezu výhodně obsahují od asi 0,0001 % do asi 99 % hmotn. sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 90 % sloučeniny vynálezu. V závislosti na způsobu podávání a doprovodné biologické dostupnosti, solubilitě a vlastnostech nerozpustnosti formy dávkování obsahuje forma dávkování výhodně od asi 10 % do asi 50 %, také výhodně od asi 5 % do asi 10 %, dále výhodně od asi 1 % do asi 5 % a dále výhodněji od asi 0,01 % do asi 1 % sloučeniny vynálezu. Častost dávkování sloučeniny vynálezu je závislá na farmakokinetických vlastnostech každého specifického činidla (např. biologický poločas rozpadu) a může být stanovena specializovaným odborníkem.
Prostředky tohoto vynálezu obsahují v dodatku ke sloučenině vynálezu farmaceuticky akceptovatelný nosič. Pojem „farmaceuticky akceptovatelný nosič“, jak je použit v textu, označuje jedno nebo více slučitelných tuhých nebo tekutých rozpustných plnidel nebo substancí určených pro zapouzdření, které jsou vhodné pro podávání savcům. Pojem „slučitelný“, jak je použit v textu, označuje, že složky prostředku jsou schopné smíšení se sloučeninou vynálezu a vzájemně takovým způsobem, že nevzniká žádná vnitřní reakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku při běžných situacích použití. Sloučeniny vynálezu, pokud jsou výhodně použity tekuté formy dávkování, jsou rozpustné ve složkách prostředku. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně velmi čisté a dostatečně málo toxické tak, aby byly vhodné pro podávání ošetřovaným savcům.
Některé příklady substancí, které mohou být využity jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky, představují cukry, takové jako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulózu a její deriváty, takové jako karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a methylcelulóza; sypký tragant; slad; želatinu; mastek; tuhá maziva, taková jako kyselina stearová a stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje, takové jako arašídový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaový olej; vícemocné alkoholy, takové jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; kyselinu alginovou; emulgační prostředky, takové jako • · · · · ·· · · ·· ·· • · · · ·· · Β · · · ··· · · · · · · · • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ····· ·· · ·· ··
Tweens®; zvlhčující činidla, taková jako laurylsíran sodný (natrium-lauryl-sulfát); barviva; vůně; činidla určená k tabletování; stabilizátory; antioxidační prostředky; ochranné prostředky; vodu neobsahující pyrogen; izotonický solný roztok; a fosfátové ústojné roztoky. Volba farmaceuticky akceptovatelného nosiče použitého ve spojení se sloučeninou vynálezu je v podstatě vymezena způsobem podávání sloučeniny. Jestliže sloučenina vynálezu má být podávána v injekcích, výhodný farmaceutický nosič představuje sterilní fyziologický roztok se suspendačním prostředkem snášenlivým na krev, pH kterého bylo upraveno na hodnotu asi 7,4.
Pokud je výhodným způsobem podávání sloučeniny vynálezu perorální podávání, výhodnými jednotkami této formy dávkování jsou tablety, kapsle, pastilky, žvýkatelné tablety a podobné. Uvedené jednotky formy dávkování obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu, které je výhodně od asi 0,01 mg do asi 350 mg, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 35 mg, založeno pro 70 kg osobu. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotek formy dávkování určené pro perorální podávání jsou dobře známé v oboru. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky snášenlivé pomocné látky, jako netečná rozpouštědla, taková jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; pojivá, taková jako škrob, želatina a sacharóza; rozvolňovadla, taková jako škrob, kyselina alginová a „příčně zesítěná karamelóza“; maziva, taková jako stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Činidla upravující tokové charakteristiky, taková jako oxid křemičitý, mohou být použita pro úpravu tokových charakteristik sypké směsi. Barviva, taková jako FD&C barviva, mohou být dodána pro zvýšení estetické úpravy vzhledu. Sladidla a chuťové přísady, taková jako aspartam, sacharin, menthol, výtažek z máty peprné a ovocné příchutě, jsou pomocné prostředky žvýkatelných tablet. Kapsle obvykle obsahují jedno nebo více tuhých rozpouštědel popsaných výše. Volba složky nosiče závisí na sekundárních zřetelech, jako chuť, náklady a stupeň stability, které pro účely vynálezu nejsou kritickými a mohou být snadno zkušeným pracovníkem upraveny.
Prostředky určené pro perorální podávání obsahují také tekuté roztoky, emulze, suspenze a podobné. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu takových prostředků jsou v oboru velmi dobře známé. Uvedené tekuté orální prostředky výhodně obsahují od asi 0,001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 %. Obvyklé složky nosičů sirupů, léčebných nápojů, emulzí a suspenzí zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, tekutou sacharózu, sorbitol a vodu. Obvyklá suspendační činidla suspenzí zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; obvyklá zvlhčující činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80; a obvyklé ochranné prostředky zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Tekuté prostředky určené pro
9 999 • ·
9 9 9 perorální podávání mohou také obsahovat jednu nebo více složek, takových jako sladidla, příchutě a barviva, popsaných výše v textu.
Další prostředky použitelné pro docílení systematického podávání sloučeniny vynálezu zahrnují sublingvální a bukální formy dávkování. Uvedené prostředky obvykle obsahují jednu nebo více rozpustných látek plnidel, takových jako sacharóza, sorbitol a mannitol; a pojivá, taková jako klovatina, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxymethylcelulóza. Činidla upravující tokové charakteristiky, maziva, sladidla, barviva, antioxidační prostředky a příchutě odhalené výše v textu mohou být také použita.
Prostředky mohou být také použity pro dodání sloučeniny na místo, kde je požadovaná aktivita; intranazální dávkování pro odlehčení nosu, inhalační prostředky pro astma a oční kapky, gely a krémy pro oční nemoci.
Výhodné prostředky uvedeného vynálezu zahrnují roztoky nebo emulze, výhodně vodné roztoky nebo emulze obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené pro místní intranazální podávání. Takové prostředky výhodně obsahují od asi 0,001 % do asi 25 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 10 %. Podobné prostředky jsou výhodné pro systematické podávání sloučenin vynálezu intranazálním způsobem. Prostředky zamýšlené k dodávání sloučeniny systematicky intranazálními dávkami výhodně obsahují podobná množství sloučeniny vynálezu, která jsou určena jako bezpečná a účinná pro perorální nebo parenterální podávání. Uvedené prostředky použité pro intranazální podávání také obvykle zahrnují bezpečná a účinná množství ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“ a „thimerosal“ a podobné; chelatační činidla, taková jako „edeinát sodný“ a podobná; ústojné roztoky, takové jako fosfát, citrát a acetát; prostředky tonicity, takové jako chlorid sodný, chlorid draselný, glycerin, mannitol a jiná; antioxidační činidla, taková jako kyselina askorbová, acetylcystin, metahydrosíran sodný a jiné; aromatická činidla; prostředky upravující viskozitu, takové jako polymery, zahrnující celulózu a její deriváty a polyvinylalkohol; a kyseliny a báze k úpravě pH těchto vodných prostředků podle potřeby. Prostředky mohou také obsahovat místní anestetika nebo jiné aktivní látky. Tyto prostředky mohou být použity ve formě sprejů, prostředků určených k rozprášení, kapek a podobně.
Další výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché sypké hmoty obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené k rozprášení a vdechování. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,1 % do asi 50 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 1 % do asi 20 %; množství může být samozřejmě měněno podle stavu uvažovaného pacienta a balení. Uvedené prostředky jsou obvykle baleny v obalech s připojenými rozprašovači. Uvedené prostředky také obvykle obsahují urychlující látky, takové jako freony 12/11 a 12/114 a ekologicky snášenlivější fluorované uhlovodíky nebo jiné netoxické prchavé látky; rozpouštědla, taková jako voda, glycerol a ethanol, tyto zahrnují •4 ♦··· společná rozpouštědla podle potřeby solvatizace nebo suspendace aktivní látky; stabilizátory, takové jako kyselina askorbová, metahydrosiřičitan sodný; ochranné prostředky, takové jako cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid; prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný; ústojné roztoky; a chuťové přísady, takové jako sacharin sodný. Uváděné prostředky jsou použitelné pro ošetření poruch dýchacích cest, takových jako astma a podobné.
Jiné výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu určené pro místní nitrooční podávání. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 %. Uvedené prostředky obvykle také zahrnují jeden nebo více ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“, „thimerosal“, fenylacetát rtuťnatý; pojivá, taková jako „poloxamery“, modifikované deriváty celulózy, „povidon“ a purifikovaná voda; prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný, mannitol a glycerin; ústojné roztoky (tlumivý roztok), takové jako acetát, citrát, fosfát a boritan; antioxidační prostředky, takové jako metahydrosiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein; kyseliny a báze mohou být použity pro úpravu pH těchto formulací podle potřeby.
Další výhodné prostředky tohoto vynálezu použitelné pro perorální podávání zahrnují nedělené pevné jednotky, takové jako tablety a kapsle, a tekutiny, takové jako roztoky, suspenze a emulze (výhodně v měkkých želatinových pouzdrech), obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,01 mg do asi 350 mg na jednu dávku, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 35 mg na jednu dávku. Uvedené prostředky mohou být pokryty ochrannými vrstvami použitím konvenčních metod obvykle s pH nebo časově závislými vrstvami tak, aby sloučeniny vynálezu byly uvolněny v zažívacím a trávicím traktu v různém čase k dosažení požadovaným účinků. Uvedené formy dávkování obvykle zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nikterak omezeny, jednu nebo více látek ze skupiny zahrnující acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, Eudravit® povrchovou úpravu, vosky a šelak.
Kterýkoliv z prostředků vynálezu může volitelně obsahovat jiná aktivní léčiva. Neomezené příklady aktivních léčiv, které mohou být inkorporovány v těchto prostředcích, zahrnují:
Antihistaminy, zahrnující:
„Hydroxyzine“, výhodně v rozsahu dávkování od asi 25 do asi 400 mg; „Doxylamine“, výhodně v rozsahu dávkování od asi 3 do asi 75 mg; Pyrilamin, výhodně v rozsahu dávkování od asi 6,25 do asi 200 mg; „Chlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 24 mg; „Fenindamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 150 mg; „Dexchlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 12 mg; „Dexbromfeniramin“, výhodně • ·· ·· 49 9 9 94 94 • 4 4 4 4 4 4 4 4 9 4
9 9 9 4 4 4 4 4 4 • 494 4 4 4 4 · ··· ··· • 4 9 4 9 4 4 • 94 94 9 9 · 4 9 4 9 v rozmezí dávkování od 0,5 do 12 mg; „Clemastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 9 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 300 mg; „Azelastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 140 do asi 1 680 pg (pokud dávkováno intranazálně); od asi 1 do asi 8 mg (pokud dávkováno orálně); „Acrivastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 24 mg; „Levocarbastine“ (které může být dávkováno jako intranazální nebo oční lék), výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 800 mg; „Mequitazine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Astemizol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Ebastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Loratadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 40 mg; „Cetirizin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Terfenadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 30 do asi 480 mg; metabolity Terfenadinu; „Promethazin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 50 mg; „Dimenhydrinate“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 400 mg; „Meclizine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 50 mg; „Tripelennamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 300 mg; „Carbinoxamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 16 mg; „Cyproheptadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2 do asi 20 mg; „Azatadine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,25 do asi 2 mg; „Bromfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 24 mg; „Triprolidine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,25 do asi 10 mg; „Cyclizine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 200 mg; „Thonzylamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 600 mg; „Feniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 75 mg; a ostatní.
Antitusika, zahrnující:
„Kodein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 120 mg; „Hydrocodone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 40 mg; „Dextromethorfan“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 120 mg; „Noscapine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 180 mg; „Benzonatát“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 600 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od asi 12,5 přibližně do asi 150 mg; „Chlofedianol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 100 mg; „Clobutinol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 20 do asi 240 mg; „Fominoben“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 480 mg; „Glaucine“; „Pholcodine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 40 mg; „Zipeprol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 300 mg; „Hydromorphone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 8 mg; „Carbetapentane“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 240 mg; „Caramiphen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 100 mg; „Levopropoxyfen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; a jiné;
·· ·· *··· ♦· · · ·· « · ·· » • · 4 · · · « · · 4 • · · · · · · · ♦ · · · · · · • · · · · · · ·«· ·· ·· · ·· ··
Protizánětlivé látky, výhodně nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDS), zahrnující:
„Ibuprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 3 200 mg; „Naproxen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 62,5 do asi 1 500 mg; „Naproxen sodný“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 110 do asi 1 650 mg; „Ketoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 300 mg; „Indoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Indometacin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Sulindac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 400 mg; „Diflunisal“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 125 do asi 1 500 mg; „Ketorolac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 120 mg; „Piroxicam“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 40 mg; „Aspirin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 4 000 mg; „Meclofenamáť, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 400 mg; „Benzydamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Carprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 300 mg; „Diclofenac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Etodolac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 200 mg; „Fenbufen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 300 do asi 900 mg; „Fenoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 3 200 mg; „Flurbiprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 mg; „Kyselinu mefenamovou“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 250 do asi 1 500 mg; „Nabumetone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 250 do asi 2 000 mg; „Fenylbutazon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 400 mg; „Pirprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 800 mg; „Tolmetin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 800 mg; a jiné.
Analgetika, zahrnující:
„Acetaminofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 4 000 mg; a jiné.
Léky usnadňující vykašlávání/mukolytika, zahrnující:
„Guaifenesin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 2 400 mg; „N-acetylcystein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 600 mg; „Ambroxol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 přibližně do asi 120 mg; „Bromhexin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 4 do asi 64 mg; „Terpinhydrát“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 1 200 mg; „Jodid draselný“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 250 mg; a jiné.
4» 4444 • 4 44 » 4 · 4
4 4 • 4 4 4 4 4
Anticholinergika (např. Atropiny), výhodně intranazálně nebo orálně podávaná anticholinergika, zahrnující:
„Ipratropium“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování od asi 42 do asi 252 gg; „Atropin-síran“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 1 000 gg; „Belladonna“ (výhodně ve formě extraktu), výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 45 mg ekvivalentů; „Skopolamin“, výhodné v rozmezí dávkování od asi 400 do asi 3 200 gg;
„Skopolamin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 20 mg;
„Homatropin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 40 mg;
„Hyoscyamin (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 125 do asi 1 000 gg;
„Isopropramid (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Orfenadrin“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 400 mg; „Benzalkoniumchlorid“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,005 % do asi 0,1 % roztoku; a jiné.
Žírné masťové stabilizátory, výhodně intranazálně nebo orálně podávané žírné masťové stabilizátory, zahrnující:
„Cromalyn“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 60 mg; „Nedokromil“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 60 mg; „Oxatamid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 120 mg; „Ketotifen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 4 mg; „Lodoxamid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 3 000 gg; a jiné.
Leukotrienové antagonisty, zahrnující „Zileuton“ a jiné.
Methylxanthiny, zahrnující:
„Kaffein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 65 do asi 600 mg; „Theofylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 1 200 mg; „Enprofylin“; „Pentoxifylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 400 do asi 3 600 mg; „Aminofylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 800 mg; „Dyfylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 600 mg; a jiné.
• · ··· ·
4· 44 » · 4 9 > · · 4
444 444 • ·
4» • 4 • · 444
Antioxidační prostředky nebo radikálové útlumové prostředky, zahrnující:
„Kyselinu askorbovou“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 10 000 mg; „Tokoferol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 2 000 mg; „Ethanol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 500 do asi 10 000 mg; a jiné.
Steroidy, výhodně intranazálně podávané steroidy, zahrnující:
„Beklomethason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 84 do asi 336 pg; „Flutikason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 400 pg; „Budesonid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 64 do asi 256 pg; „Mometason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 mg; „Triamcinolon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 110 do asi 440 pg; „Dexamethason, výhodně v rozmezí dávkování od asi 168 do asi 1 008 pg; „Flunisolid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 pg; „Prednison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 60 mg; „Hydrokortison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 20 do asi 300 mg; a jiné.
Bronchodilatans, výhodně pro inhalaci, zahrnují:
„Albuterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 90 do asi 1 080 pg, od asi 2 do asi 16 mg (pokud dávkované orálně); „Epinefrin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 220 do asi 1 320 pg; „Efedrin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 240 mg (pokud dávkováno orálně), od asi 250 do asi 1 000 pg (pokud dávkováno intranazálně); „Metaproterenol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 65 do asi 780 pg nebo od asi 10 do asi 80 mg (pokud dávkováno orálně); „Terbutalin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 400 pg, od asi 2,5 do asi 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Isoetharin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 340 do asi 1 360 pg; „Pirbuterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 400 pg; „Bitolterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 370 do asi 2 220 pg; „Fenoterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 1 200 pg; od asi 2,5 do asi 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Rimeterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 600 pg; „“Ipratroprium“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 18 do asi 216 pg (inhalace); a jiné.
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
4 4 4
4
4«
4 4
4 4
444
4
444 44
4 4
4 4
4
Antivirové prostředky, zahrnující:
„Amantadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 200 mg; „Rimantadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 200 mg; „Enviroxim“; „Nonoxinol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2 do asi 20 mg (výhodně v intranazální formě podávání); „Aciklovir“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 000 mg (orální), od asi 1 do asi 10 mg (výhodně intranazální forma); „Alfa-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 36 MIU; „Beta-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 36 MIU; a jiné.
Oční aktivní léčiva: inhibitory acetylcholinesterázy, např. „echothiofát“ od asi 0,03 % do asi 0,25 % v roztoku podávaném místně a jiné; a
Gastrointestinální aktivní látky: antidiaroika, např. „loperamid“ od asi 0,1 mg do asi 1,0 mg na jednu dávku a zásaditý salicylát vismutitý od asi 25 mg do asi 300 mg na jednu dávku a jiné.
Ve výše uvedeném popisu jsou samozřejmě nepochybně zvažovány a zahrnuty kyselé a zásadité doplňkové soli, estery, metabolity, stereoisomery a enantiomery těchto výhodných kombinací aktivních látek, stejně jako jejich analogy těchto aktivních látek, které jsou bezpečné a účinné. Je také pochopeno, že aktivní látka může být použitelná pro více než jedno zvýše uvedených použití a tato použití jsou nepochybně také zvažována. Toto vzájemné propojení je v oboru uznáno a vhodná úprava dávkování a podobných podle indikace je zcela na rozhodnutí zkušeného praktického lékaře.
Metody použití
Aniž bychom byly vázáni pouze na teorii byio shledáno, že primární mechanismus, kterým α-2-agonisté vyvolávají působení, je založen na zásahu do biologické kaskády způsobující poruchu(y) a/nebo jejich projev(y). Může se stát, že neexistuje žádný deficit v aktivitě a-2adrenergních receptorů; uvedená aktivita může být normální. Avšak podávání α-2-agonisty může být efektivním způsobem léčby nemoci, stavu nebo jejích projevů.
Pojmy „nemoc“, „porucha“ a „stav“, takto používané v textu, jsou použity vzájemně zaměnitelně a odvolávají se na choroby související s nebo modifikované působením a-2adrenergních receptorů.
Poruchy popisované pojmy „modulované α-2-adrenergními receptory“ nebo „modulované působením α-2-adrenergních receptorů“, jak je použito v textu, se vztahují na poruchu, stav ♦♦ ··♦· φφ • φ · φφ φφφ «
φφ nebo nemoc, kdy působení α-2-adrenergního receptoru je účinným prostředkem zmírňujícím poruchu nebo jeden nebo více biologických projevů nemoci nebo poruchy; nebo „vadí“ jednomu nebo více stadií v biologické kaskádě vedoucí k poruše nebo odpovědné za výchozí poruchu; nebo zmírňuje jeden nebo více symptomů poruchy. Poruchy takto podmíněné „modulací“ zahrnují poruchy, u kterých:
• Nedostatek a-2 aktivity je „příčinou“ poruchy nebo jednoho nebo více biologických projevů, nezávisle na tom, zda aktivita byla změněna geneticky, infekcí, podrážděním, vnitřním podnětem nebo některou jinou příčinou;
• Nemoc nebo porucha nebo pozorovatelný projev nebo projevy nemoci nebo poruchy jsou zmírněny a-2 aktivitou. Nedostatek a-2 aktivity nemusí být příčinně vztažen k nemoci nebo poruše nebo jejím pozorovatelným projevům.
• a-2 aktivita narušuje část biochemické nebo celuíární kaskády, která vede k nebo souvisí s nemocí nebo poruchou, a-2 aktivita, v tomto ohledu, přeměňuje kaskádu a tím potlačuje nemoc, stav nebo poruchu.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou zvláště účinné při ošetření nazálního zahlcení spojovaného s alergiemi, nachlazením a jinými nosními chorobami, stejně jako s následky zahlcení sliznic (např. zánětem paranazálních dutin a zánětem středního ucha). Bylo zjištěno, že při efektivním dávkování mohou být potlačeny nežádoucí postranní účinky.
Je domněnkou, že sloučeniny vynálezu, což není neomezeno na jednotlivý mechanismus působení, poskytují výhody při ošetření nazálního odlehčení odpovídajícími sloučeninami pomocí jejich schopnosti vzájemně působit s a-2-„adrenoceptory“ (adrenergními receptory). Sloučeniny vynálezu byly zjištěny jako agonisty α-2-adrenergních receptorů, které vyvolávají konstrikci okrajových cévních vrstev v nazálních spirálách.
a-2-„adrenoceptory“ jsou rozptýleny jak uvnitř, tak i vně centrálního nervového systému., Určité poruchy jsou takto výhodně ošetřeny sloučeninami, které působí na α-2-adrenergní receptory pouze v jedné z těchto částí, ačkoliv toto pro jejich aktivitu nebo účinnost není základní. Sloučeniny tohoto vynálezu se různí ve své schopnosti pronikat do centrálního nervového systému a tedy vyvolat účinky zprostředkované skrze centrální α-2-adrenergní receptory. Např. tedy sloučenina, která projevuje vyšší stupeň aktivity na centrální nervový systém, je výhodná pro indikace centrálního nervového systému oproti jiným sloučeninám, jak je popsáno dále v textu. Dokonce však u sloučenin, které primárně projevují okrajovou aktivitu, může být činnost centrálního nervového systému vyvolána zvýšením dávkování sloučeniny. Další specificky působení těchto sloučenin může být dosaženo dodáním činidla do části těla, ve které je aktivita požadována (např. místní podávání do očí, nazální sliznice nebo dýchacího traktu).
• 99 ·· β 9 ♦9 99 «9
9999 99 9 *99 9
999 99 9 9999
99999 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 99
Sloučeniny výhodné pro, ale nejsou takto omezeny, ošetření jistých kardiovaskulárních chorob, bolesti, špatného použití látek a/nebo jejich vynechání, vředu a zvýšené kyselosti zahrnuje takové sloučeniny, které jsou centrálně činné. Pojmem „centrálně činný“ je označeno, že sloučeniny mají nějaké působení na α-2-adrenoceptory v centrálním nervovém systému v dodatku k jejich působení na okrajové α-2-adrenoceptory.
Sloučeniny výhodné pro, ale nejsou tímto výčtem omezeny, ošetření chorob dýchacích cest, očních chorob, migrény, určitých kardiovaskulárních nemocí a jistých dalších gastrointestinálních poruch jsou krajově aktivní. Pojmem „okrajově aktivní“ je označeno, že tyto sloučeniny primárně působí na α-2-adrenoceptory v okrajové části, spíše než v centrálním nervovém systému. V oboru jsou dostupné metody určující sloučeniny, které jsou primárně okrajově aktivní a které jsou primárně centrálně aktivní.
Sloučeniny předmětu vynálezu jsou tedy také použitelné pro ošetření očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, překrvení, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Sloučeniny jsou podávané jak perorálně, tak i místně ve formě kapek, sprejů, rozprášené, gelů nebo krémů přímo na vnější stranu oka savce.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také použitelné pro potlačení gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev, hyperchlorhydrie a peptický vřed. Sloučeniny vynálezu jsou také účinné proti chorobám a poruchám spojeným s činností sympatického nervového systému, zahrnující vysoký tlak, ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze (chvění srdce), angínu, srdeční arytmii, selhání srdce a benigní hypertrofii prostaty. Díky jejich sympatolytickým účinkům jsou sloučeniny také výhodné jako pomocný prostředek při anestézii během chirurgických zákroků.
Sloučeniny vynálezu jsou také účinné pro uvolnění bolesti spojované s různými poruchami. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně a/nebo přímou injekcí cerebrospinální tekutiny.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro profylaktické nebo akutní ošetření migrény. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně nebo intranazálně.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro léčbu zneužití látek, zejména zneužití alkoholu a narkotických léků, a zmírnění abstinenčních syndromů vyvolaných vynecháním těchto látek. Sloučeniny vynálezu jsou také výhodné pro ošetření jiných chorob a poruch, při kterém by poskytovalo výhody zúžení cév, zejména žil, zahrnujících septický nebo kardiogenní šok, zvýšený nitrolební tlak, hemoroidy, venózní insuficienci, křečové žíly a menopauzální uvolňování.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro ošetření neurologických chorob a poruch zahrnujících křečovitost, padoucnici, ošetření hyperaktivní poruchy deficitem, Tourettův syndrom a kognitivní poruchy.
4*44 * 4 4 4
44« 944
Farmakologické účinky a selektivita těchto sloučenin může být určena použitím publikovaných testových metod, a-2 selektivita sloučenin je určena měřením vazebné chemické příbuznosti receptorů a in vitro funkční účinnosti v různých tkáních, které jsou známé jako zahrnující a-2 a/nebo a-1 receptory. (Viz, např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors (α-2-adrenergní receptory), L.E. Limbird, vydání Humana Press, Clifton, NJ.). Následující in vivo zkoušky jsou obvykle provedeny u hlodavců nebo jiných druhů. Činnost centrálního nervového systému je určena měřením pohybové aktivity jako indexu utišení. (Viz, např. Spyraki, C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats (Utišení vyvolané „klonidinem“ u krys): Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors (Důkazy intervence postsynaptických a-2adrenoceptorů)“, Journal of Neural Transmission (Odborný časopis nervového zprostředkování), díl 54 (1982), str. 153 až 163). Účinky látky snižující nosní překrvení jsou měřeny použitím rinomanometrie určující rezistenci nosního průchodu. (Viz. Např. Salem, S. & E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity (Nová experimentální metoda ohodnocování léčiv v nosní dutině)“, Archives of Otolaryngology (Archívy otolaryngologie), díl 96 (1972), str. 524 až 529). Účinky proti zelenému zákalu očí jsou určeny měřením nitroočního tlaku. (Viz, např. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics (Adrenergní farmakologie vodné lidské dynamiky)“, Pharmacological Reviews (Přehledy fakrakologie), díl 13 (1981), str. 133 až 153). Protiprůjmové účinky jsou určeny měřením schopnosti sloučenin potlačit průjem vyvolaný prostaglandinem. (Viz. Např. Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-lnduced Diarrhea by a-2 Adrenoceptor Agonists (Potlačení průjmu vyvolaného ricinovým olejem a-2 adrenoceptorovými agonisty)“, Alimentary Pharmacology and Therapeutics (Farmakologie zažívacího traktu a terapeutika), díl 5 (1991), str. 255 až 262). Účinnost při ošetření syndromu podrážděným střev je určena měřením schopnosti sloučenin snížit zvýšený výstup výkalů vyvolaný stresem (námahou). (Viz, např. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress inereases rat fecal pellet output and colonic transit (Chladná kontrola namáhání zvyšující výstup výkalového trusu u krys a rektální průchod)“, American Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 258 (1990), str. G329 až G337). Účinnost proti vředům a snížení hyperchlorhydrie je určena měřením redukce sekrece žaludečních kyselin vyvolané těmito sloučeninami. (Viz, např. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Róze, „Effect of a-2adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat (Vliv a-2adrenoceptorových agonistů na sekreci žaludečního pepsinu a kyselin u krys)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 106 (1992), str. 790 až 796). Účinky proti astmatu jsou zjištěny měřením vlivu sloučeniny na bronchokonstrikci, spojeného s vyvolanými plicními reakcemi, takovými jako inhalování látek vyvolávajících tvorbu protilátek. (Viz, např.
4*5 4444
4 44 • 4 4 4
4 4 4 · 4 444 ·
• · 4 4 • 44 »e 4 4 « · • · · 4 · 4 4
4 4 ·
444 4« 44
Chang, J., J. Musser & J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45 911, on Leukotriene-D4- and Antigen-lnduced Bronchoconstriction in Guinea Pig (Účinky nových leukotrin D4 antagonistů s 5-lipoxygenázovým a cyklooxygenázovým tlumivým účinkem, Wy-45 911, na bronchokonstrikci vyvolanou leukotrieny-D4- a antigeny u morčat)“, International Archives of Allergy and Applied Immunology (Mezinárodní archív nemocí spojovaných s alergiemi a aplikovaná imunologie), díl 86 (1988), str. 48 až 54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep (Role pomalu reagující substance anafylaxe v pozdní bronchiální reakci po expozici antigenu u přecitlivělé ovce)“, American Reviews of Respirátory Disease (Americký přehled respiračních chorob), díl 130 (1984), str. 748 až 754). Účinky proti kašli jsou určeny měřením počtu a bezpříznakových období nemoci reakce kašle na vyvolání respirační odezvy, takové jako inhalovaná kyselina citrónová. (Viz, např. Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled a-2 Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs (Vliv inhalovaného a-2 adrenoceptoru a GABAb receptových agonistů na kašel vyvolaný kyselinou citronovu a změny dechového objemu u morčat)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 220 (1992), str, 187 až 195. Sympatolytické účinky těchto sloučenin jsou určeny měřením redukce plasmatických katecholaminů. (Viz, např. R. Urban, B. Szabo & K. Starke, „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rrilmenidine and UK 14 304 (Zahrnutí okrajového presynaptického útlumového prostředku při redukci sympatetického stavu „moxonidinem“, „rilmenidinem“ a UK 14 304“), European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 282 (1985), str. 29 až 37) nebo redukce aktivity renálního sympatetického nervu (Viz, např. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats (Vlivy klonidinu na aktivitu renálního sympatetického nervu, natriurézu a diurézu u krys s chronickým městnavým selháním srdce)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 261 (1992), str. 1129 až 1135), zajišťující základ pro jejich přínos při srdečním selhání a benigní prostatické hypertrofii. Hypotenzivní vliv těchto sloučenin je měřen přímo jako redukce průměrného krevního tlaku (Viz, např. Timmermans, P. & P. Van Zwieten, „Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines (Centrální a okrajové aadrenergní účinky některých imidazolidinů)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 45 (1977), str. 229 až 236). Klinické studie prokázaly přínosné účinky a-2 agonistů při prevenci ischémie myokardu během chirurgického zákroku ·* «·*« • to* *« · · » · • · · ·· e to · · · * ♦ · · to · « · · «·· toto toto « to· <»· < ·· to • ·· « « · to · · · • · toto toto (Viz, např. Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery (Účinky perioperační infuse „dexmedetomidinem“ u pacientů podrobených cévní chirurgii)“, Anesthesiology (Anesteziologie), díl 82 (1995), str. 620 až 633) a při prevenci angíny (Viz, např. Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, „Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an α-2-Adrenoceptor Agonist (Uplatnění tolerance při angíně je zvýšeno „Mivazerol-an“ a-2 adrenoceptorovým agonistou)“, Cardiovascular Drugs and Therapy (Kardiovaskulární léky a terapie), díl 7 (1993), str. 929 až 934). Účinnost těchto sloučenin při poškození srdeční reperfúze (chvění srdce) je prokázána měřením redukce srdeční nekrózy a neutrofilním prostoupení (Viz, např. Weyrich, A., X. Ma & A. Lefer, „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat (Role L-argininu při ošetření poškození reperfúze po ischémii myokardu u kočky)“, Circulation (Oběh), díl 86 (1992), str. 279 až 288). Účinek proti srdeční arytmii těchto sloučenin je ukázán měřením útlumu arytmii vyvolaných ouabainem (Viz, např. Thomas, G. & P. Stephen, „Effects of Two Imidazolines (ST-91 a ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig (Účinky dvou typů imidazolinu (ST-91 a ST-93) na srdeční arytmie a úmrtnost vyvolanou ouabainem u morčat)“, Asia-Pacific Journal of Pharmacology (Asietichomořská oblast časopis farmakologie), díl 8 (1993), str. 109 až 113; a Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, „Electrophysiological effects of α-2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers (Elektrofyziologické vlivy α-2-adrenergní stimulace na psí srdeční Purkyňová vlákna)“, American Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 268 (1995), str. H2024 až H2035). Vazokonstrikční účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením kontraktilních vlastností na izolovaných artériích a vénách in vitro (Viz, např. Flavahan, Ν., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postfunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein (Charakterizace dodatečně funkčních a-1 a a2 adrenoceptorů aktivovaných exogenním nebo z nervů uvolněným norepinefrinem na psí safeno žílu)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 230 (1984), str. 699 až 705). Účinnost těchto sloučenin na snížení nitrolebečního tlaku je prokázána měřením této vlastnosti u psího modelu při subarachnoidálním krvácení (Viz, např. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid haemorrhage (Redukce nitrolebečního tlaku po subarachnoidálním krvácení centrálním a-2 adrenoreceptorovým agonistou)“, Neurosurgery (Neurochirurgie), díl 32 (1993). Str. 974 až 979). Potlačení menopauzálního uvolňování je ukázáno měřením redukce faciálního krevního toku u krysy (Viz, např. Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, „The ·· ····
00
0 0 0
0 0 0
000 000
0
0· 00 • 0
0 0 0 • 00 0 0
00
0 0 0 0 0 0 0 00 modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation (Modulace zvýšení faciálního kožního krevního toku u krys pozorované následně po stimulaci trigeminálního nervového uzlu)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborní časopis farmakologie), díl 284 (1995), str. 69 až 76), což je prokázáno pro a-2 adrenergní agonisty na kožním krevním toku v ohonu (Viz, např. Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail (Úloha a-2 adrenoceptorů na prokrvení ocasů u krys)“, British Journal of Pharmacology (Britský odborný časopis farmakologie), díl 114 (1995), str. 1724 až 1730). Antinociceptivní vlastnosti a vlastnosti snižující bolest těchto sloučenin jsou prokázány měřením zvýšení hranice bolesti v superhelikálním vinutí hlodavců a u čerstvých O'eště teplých) destiček antinociceptivních modelů (Viz, např. M. Millan, K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline (Četné podtypy a2 adrenergních receptorů. II. Důkazy role a-2A adrenergních receptorů krys při kontrole reakce na bolestivé podněty, motorického chování a hippocampální syntéze noradrenalinu)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Odborný časopis farmakologie a experimentální terapeutika), díl 270 (1994), str. 958 až 972). Účinky těchto sloučenin proti migréně jsou prokázány měřením redukce durálního neurogenního zánětu při stimulaci trigeminálního nervového uzlu u krys (Viz, např. T. Matsubara, M. Moskowitz & Z. Huang, „UK14 304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisms (UK 14 304, R(-)-a-methyl-histamin a ztráta SMS 201 995 blokového plasmatického proteinu uvnitř podlebice prefunkčními mechanismy)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 224 (1992), str. 145 až 150). Schopnost těchto sloučenin potlačit vynechání opiátu je prokázána měřením suprese zvýšené aktivity sym patetických nervů (Viz, např. D. Franz, D. Hare & K. McCIoskey, „Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by lonidine (Spinální sympatetické neurony: vhodná místa suprese vynechání opiátu „klonidinem“)“, Science (Věda), díl 215 (1982), str. 1643 až 1645). Antiepileptické účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením útlumu podnícené citlivosti (Viz, např. M. Shouse, M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, „The a-2 agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdala-kindled kittens (a-2 agonista klonidin potlačuje záchvaty, zatímco a-2 antagonista indazoxan podporuje záchvaty - studie mikroinfúzí u koťat se zápalem mandlí)“, Brain Research (Výzkumné studie mozku), díl 648 (1994), str. 352 až 356). Účinnost dalších a-2 agonistů při léčbě neurologických poruch byla prokázána, včetně ošetření nemocí
« · · · hyperaktivity deficitem a Tourettova syndromu (Viz, např. P. Chappell, M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J.Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience (Ošetření „guanfacinem“ při léčbě hyperaktivní poruchy deficitem a Tourettova syndromu: přípravné klinické zkušenosti)“, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Americký akademický odborný tisk psychiatrie dětí a dospívajících), díl 34 (1995), str. 1140 až 1146), kognitivní poruchy (Viz, např. J. Coull, „Pharmacological manipulations of α-2-noradrenergic systému. Effects on cognition. (Farmakologické zákroky na a-2 noradrenergní systém. Vlivy na vědomí)“, Drugs and aging (Léčiva a stárnutí), díl 5 (1994), str. 116 až 126) a křečovitost (Viz, např. M. Eyssette, F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis (Vícestředový dvojitý slepý pokus nové antispatické látky, „tizanidinu“, při křečovitosti spojené s roztroušenou sklerózou)“, Current Medical Research & Opinion (Současný lékařský výzkum a expertiza), díl 10 (1988), str. 699 až 708).
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo ošetření nazálního zahlcení (ucpání) podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku nazálního zahlcení u zkoušených jedinců. Uvedené nazální zahlcení může být spojené s lidskými nemocemi nebo poruchami, které zahrnují, ale nejsou tímto omezeny, sezónní sennou rýmu, akutní virovou infekci horních cest dýchacích, zánět paranazáiních dutin, trvalý zánět nosní sliznice a alergickou rinitidu. Dodatečně, se zahlcením sliznice mohou být všeobecně spojené i jiné poruchy (např. zánět středního ucha a zánět paranazáiních dutin). Každé podání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s vynálezem je výhodně asi od jedné asi do šesti denních dávek, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro ošetření jiných stavů respiračního systému, takových jako kašel, chronická obstruktivní pulmonální choroba (COPD) a astma. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro léčbu stavů, které jsou spojené se zahlcením sliznice (např. zánět paranazáiních dutin a zánět středního ucha). Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby zeleného zákalu očí podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku zákalu očí u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu, jestliže je podáváno systematicky, výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Jestliže je použito nitrooční dávkování, potom výhodné jedno dávkování poskytuje běžný objem (např. 1 nebo 2 kapky) tekutého prostředku obsahujícího od asi 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, • · · 0 0 0
0 • · · · výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 % sloučeniny. Stanovení přesného dávkování a způsobu je na kompetenci a odborných znalostech zkušeného pracovníka. Výhodným je nitrooční podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně ási od jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.
Jiné hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev a peptický vřed, podáváním bezpečného a efektivního množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku gastrointestinálních poruch u zkoušených subjektů. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby migrény podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí migrény u zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodnými jsou perorální, parenterální nebo intranazální způsob podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné čtyř asi dávek denně. Častost parenterálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodně od asi jedné do asi čtyř dávek denně nebo infúzí až na požadovaný účinek. Častost intranazálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčky poruch týkajících se aktivity sympatického nervového systému, takových jako hypertenze, ischémie myokardu, porucha srdeční reperfůze (srdečního chvění), angína, srdeční arytmie a benigní prostatická hypertrofie, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo pří riziku těchto chorob a poruch u zkoušených jedinců. Každé podávání dávky předmětné sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální a parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání předmětné sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně. Častost parenterálního podávání
999 999 • · · « * 4 · · • 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně nebo infuzí až na požadovaný účinek. Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby bolesti podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí bolesti u zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální nebo parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně. Častost parenterálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně nebo infuzí až k požadovanému účinku.
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby při zneužití látky a abstinenčního syndromu vznikajícího odepřením těchto látek, takových jako alkohol a opiát, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí zneužití látky nebo abstinenčních syndromů u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně.
• ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · * * ··· · · · ♦ · · · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · ····· · · A · · ··
Příklady provedeni vynálezu
Příklady prostředků a metod
Následující neomezené příklady ilustrují prostředky a metody použití tohoto vynálezu.
Příklad A: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 4 20,0
Mikrokrystalická celulóza 80,0
(Avicel PH 102®)
Střední fosforečnan vápenatý 96,0
Pyrogenní oxid křemičitý 1,0
(Cab-O-Sil®)
Stearát hořečnatý 3,0
Celkově 200,0 mg
Pacient s nazálním zahlcením pozřel jednu tabletu. Zahlcení bylo podstatně sníženo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 · · · · · • •9 9 · · 9999
999 9999 9 9·9 999
9 9 9 « 99
99999 99 9 99 99
Příklad Β: Žvýkatelné tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučeniny vynálezu 1 15,0
Mannitol 255,6
Mikrokrystalická celulóza 100,8
(Avicel PH 101®)
Dextrinovaná sacharóza 199,5
(Di-Pac®)
Imitace příchuti pomeranče 4,2
Sacharin sodný 1,2
Kyselina stearová 15,0
Stearát hořečnatý 3,0
FD&C žluté #6 barvivo 3,0
Pyrogenní oxid křemičitý 2,7
(Cab-O-Sil®)
Celkově 600,0 mg
Pacient s nazálním zahlcením rozmělnil a pozřel jednu tabletu. Zahlcení bylo podstatně sníženo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.
Příklad C: Sublingvální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 5 2,00
Mannitol 2,00
Mikrokrystalická celulóza 29,00
(Avicel PH 101®)
Mentolové ochucovadlo 0,25
Sacharin sodný 0,08
Celkově 33,33 mg
Pacient s nazálním zahlcením položil jednu tabletu pod jazyk a ponechal tuto rozpustit. Zahlcení se rychle a podstatně snížilo.
4 4 · · • 4 • 44 44
Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad D: Intranazální roztok
Příklad Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 3 0,20
Benzalkonium-chlorid 0,02
Thimerosal 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glycin 0,35
Aromatické látky 0,075
Deionizovaná voda g.s.
Celkově 100,00
Jedna desetina ml prostředku byla rozprášena z rozstřikovače vybaveného pumpičkou do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení s podstatně snížilo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad E: Intranazální gel
Příměs Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 1 Benzalkonium-chlorid Thimerosal Hydroxypropylmethylcelulóza (Metolose 65SH4000®) Aromatické látky Chlorid sodný (0,65 %) Celkově 0,10 0,02 0,002 1,0 0,06 g.s. 100,00
Jedna pětina ml prostředku byla aplikována ve formě kapek z kapací lahvičky do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení bylo podstatně sníženo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• «· ·· ···* ·· ·· • · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
99999 ·· « · · 99
Příklad F: Inhalační aerosolový prostředek
Příměs Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 2 5,0
Alkohol 33,0
Kyselina askorbová 0,1
Menthol 0,1
Sacharin sodný 0,2
Propelant (F 12, F 114) g.s.
Celkově 100,00
Dvě fouknutí aerosolového prostředku byly inhalovány z inhalátoru s měřeným dávkováním pacientem s astmatem. Astmatický stav se účinně zmírnil.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad G: Místní oční prostředek
Příměs Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 5 Benzalkonium-chlorid EDTA Hydroxyethylcelulóza (Natrosol M®) Metahydrosiřičitan sodný Chlorid sodný (0,9 %) Celkově 0,10 0,01 0,05 0,50 0,10 g.s. 100,00
Jedna desetina ml prostředku byla podána pacientovi se zeleným zákalem očí přímo do každého oka. Nitrooční tlak se podstatně snížil.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• 0 0 · · · · · ♦ ··
0 0 0 * · · 0 0 0 • 0 • · 4 0 · 0 4 4 0 · · 4 · 4 4 4 0
4 · 4 4 · · 4 04
Příklad H: Orální tekutý prostředek
Příměs Množství/15 ml dávku
Sloučenina vynálezu 4 15 mg
Chlorfeniramin-maleát 4 mg
Propylenglykol 1,8 g
Ethanol (95 %) 1,5 ml
Methanol 12,5 mg
Eukalyptový olej 7,55 mg
Ochucovadla 0,05 ml
Sacharóza 7,65 g
Karboxymethylcelulóza 7,5 mg
(CMC)
Mikrokrystalická celulóza a 187,5 mg
CMC sodná
(Avicel RC 591®)
Polysorbát 80 3,0 mg
Glycerin 300 mg
Sorbitol 300 mg
FD&C červené #40 barvivo 3 mg
Sacharin sodný 22,5 mg
Fosforečnan sodný 44 mg
jednomocný
Monohydrát citrátu sodného 28 mg
Deionizovaná voda g.s.
Celkově 15 ml
Jedna 15 ml dávka tekutého prostředku byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením a rýmou, vzhledem k senné rýmě. Zahlcení a rýma byly účinně zmírnily.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• * · · · · · · ·· • · · · · » ·
Příklad J: Orální tekutý prostředek
Příměs Množství/15 ml dávku
Sloučenina vynálezu 2 30 mg
Sacharóza 8,16 g
Glycerin 300 mg
Sorbitol 300 mg
Methylparaben 19,5 mg
Propy lparaben 4,5 mg
Menthol 22,5 mg
Eukalyptový olej 7,5 mg
Ochucovadla 0,07 ml
FD&C červené #40 barvivo 3,0 mg
Sacharin sodný 30 mg
Deionizovaná voda g.s.
Celkově 15 ml
Jedna 15 ml dávka tekutého léku neobsahujícího alkohol byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením. Zahlcení se podstatně zmírnilo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.
Příklad K: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1 4
Mikrokrystalická celulóza, NF 130
Škrob 1500, NF 100
Stearát hořečnatý, USP 2
Celkově 236 mg
Pacient s migrénou pozřel jednu tabletu. Bolest a projevy migrény se podstatně snížily.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byl použity s podstatně podobnými výsledky.
• ·· ·»♦··♦ ·· · · 99 «
9 • · · • · · · 9 · * · « 9 9 9 · ··· 99 9· 9
Příklad L: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 2 12
Hydroxypropylmethylcelulóza, 12
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
Bezvodá laktóza, USP 200
Celkově 226 mg
Pro uvolnění bolesti. Dospělí starší 12 let brát jednu tabletu každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad M: Orální kapsle
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Naproxen sodný, bezvodý, 220
USP
Sloučenina vynálezu 3 6
Hydroxypropylmethylcelulóza, 6
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
„Povidon“ K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 300 mg
Pro uvolnění symptomů spojovaných s běžným nachlazením, zánětem paranazálních dutin nebo chřipkou zahrnujících nazální zahlcení, bolesti hlavy, horečku, tělesné bolesti a bolesti. Dospělí starší 12 let brát dvě kapsle každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• Φ φφ φ φ φ · » · φ · φφφ φφφ • · ·· φφ •φ φφφφ
Φ Φ φ φ φ · # φ φφφφφ φ φ • φφφ φ φφ φφ φ
Příklad Ν: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 4 6
Hydroxypropylmethylcelulóza, 6
USP
Oxid křemičitý, koloidní, NF 30
Předželatinovaný škrob, NF 50
Stearát hořečnatý, USP 4
Celkově 96 mg
Pro léčbu benigní hypertrofie prostaty. Brát jednu tabletu denně.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatě podobnými výsledky.
Příklad O: Orální tablety
Příklad Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 5 6
Hydroxypropylmethylcelulóza, 6
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
„Povidon“ K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 80 mg
Pro použití při ošetření alkoholismu nebo závislosti na opiátech. Dospělí starší 12 let brát dvě tablety každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
4« 99
9 9 9 • · · · ··· ···
9
99 • ·· ·· · · · * • · t 9 9
99999 · • 9 9 t ··· ·· ··
Příklad P: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1 6
Hydroxypropylmethylcelulóza, 12
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
„Povidon“ K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 86 mg
Pro léčbu vředů a zvýšené kyselosti. Brát dvě tablety podle vhodnosti.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad Q: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Složka Množství
Sloučenina vynálezu 5 10 mg/ml nosiče
Nosič
Tlumivý roztok citrátu
sodného s obsahem
(% hmotn. nosiče):
Lecitin 0,48 %
Karboxymethylcelulóza 0,53
Povidon 0,50
Methylparaben 0,11
Propylparaben 0,011
Pro snížení poruchy srdeční reperfúze (srdečního chvění).
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky
9
9
9
9 • 9 99 • · 9 9 • · 9 9
999 99 9
9 9
99 99
9
9
999
Příklad R: Orální tekutý prostředek
Příměs Množství/kapalinová unce dávky (mg)
„Acetaminofen“, USP 1 000
„Doxylaminsukcinát“, USP 12,5
„Dextromethorphan“- 30
hydrobromid, USP
Sloučenina vynálezu 2 6
Dow XYS-40010.00 3
pryskyřice
Kukuřičný sirup s vysokým 16 000
obsahem fruktózy
Polyethylenglykol, NF 3 000
Propylenglykol, USP 3 000
Alkohol, USP 2 500
Dihydrát citrátu sodného, 150
USP
Kyselina citrónová, bezvodá, 50
USP
Sacharin sodný, USP 20
Příchuť 3,5
Deionizovaná voda, USP 3 500
Celkově 29 275 mg/kapal.unci
Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin. Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
4444 «4 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 • 44 • 4 4 4 4 4 • 4 · I ♦ 4 • 444 4 4 4 4 • · · 4 ·
444 44 44 4
Příklad S: Tekutý orální prostředek
Příměs Množství/kapalinová unce dávky (mg)
„Naproxen sodný“, bezvodý, 220
USP
„Doxylaminsukcinát“, USP 12,5
„Dextromethorphan“- 30
hydrobromid, USP
Sloučenina vynálezu 1 6
Dow XYS-40010.00 3
pryskyřice
Kukuřičný sirup s vysokým 16 000
obsahem fruktózy
Polyethylenglykol, NF 3 000
Propylenglykol, USP 3 000
Alkohol, USP 2 500
Dihydrát citrátu sodného, 150
USP
Kyselina citrónová, bezvodá, 50
USP
Sacharin sodný, USP 20
Příchuť 3,5
Deionizovaná voda, USP 3 800
Celkově 28 795 mg/kapal.unci
Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin. Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
9 9 9
9 9 9
999 999
9 ·· 99 ·9
9 9 99
9 · · · 9
999 99 99
9 9 9 9
999 99 99 9
9999
Příklad Τ
V souladu s vynálezem je připraven prostředek určený pro parenterální podávání obsahující:
Složka Množství
Sloučenina vynálezu 1 Nosič Tlumivý roztok citrátu sodného s obsahem (% hmotn. nosiče): 10 mg/ml nosiče
Lecitin 0,48 %
Karboxymethylcelulóza 0,53
„Povidon“ 0,50
Methylparaben 0,11
Propylparaben 0,011
Výše uvedené příměsi jsou promíchány, vzniká roztok. Přibližně 2,0 ml roztoku bylo intravenózně podáno lidskému jedinci trpícímu septickým a kardiogenním šokem. Symptomy ustoupily.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad U: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 5 10
Hydroxypropylmethylcelulóza, 12
USP
Stearát horečnatý, USP 2
„Povidon“ K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 90 mg
Pro ošetření srdeční arytmie. Brát podle předpisu.
• 9 99 • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 • 9 9·*·
9 9 9 • 9 9 9
99999 9
9 9
99 99
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklady V: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1 4
Mikrokrystalická celulóza, NF 130
Škrob 1500, NF 100
Stearát hořečnatý, USP 2
Celkově 236 mg
Pro ošetření městnavého srdečního selhání. Brát podle předpisu.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Modifikace předchozích celků je v rámci formulace zkušeného odborníka, stanoveného návodu specifikace ve světle stavu oboru.
Další příklady kombinací aktivních látek jsou zvažovány. Příklady léků, které mohou být kombinované s primární aktivní látkou, jsou zahrnuty v U.S. Patentu 4 552 899 od Sunshine a spol., v textu zahrnuto poznámkami. Všechny další odkazy vztahující se na celou tuto specifikaci jsou tímto způsobem zahrnuty poznámkami.
Zatímco byly popsány jednotlivé celky vynálezu, pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že různé obměny a modifikace tohoto vynálezu mohou být provedeny bez odchýlení od duchu a rozsahu vynálezu. Přiložené nároky jsou zamýšleny tak, aby obsahovaly všechny takové modifikace, které zapadají do rámce vynálezu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    4 4 4 • ··· • 4
    444 44 • · 4 4 4 4 4 • 44 4 444444
    4 4 4 4 4
    44 4 44 44
    1. Sloučenina'vzorce:
    ve kterém:
    a) fy je vodík; nebo alkyl nebo nepředstavuje žádnou skupinu; pokud fy nepředstavuje žádnou skupinu, vazba (a) je dvojitou vazbou;
    b) D je CR2, kde R2 je voleno je skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl; amino; hydroxy; merkapto; CrC3 alkylthio nebo alkoxy; CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino a halogen; nebo pokud B je CR3, D může představovat N;
    c) B je NR9, CR3=CR8, CR3=N, CR3, S, O, SO nebo SO2; ve kterých Rg je volno ze skupiny zahrnující vodík; a nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; a ve kterých R3 a R8 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; ΟνΟ3 alkylamino nebo fy-Cs dialkylamino a halogen;
    d) R4, R5 a R6 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino; halogen; a NH-C(=NR10)NHRn (guanidinyl); ve kterých R10 a Rn jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; methyl a ethyl; a ve kterých jedno a pouze jedno z R4, R5 a R6 představuje guanidinyl;
    e) R7 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; alkylamino nebo CrC3 dialkylamino a halogen;
    * · • ·4 • · · · · · • · · · · • · · · · · 9 9
    9 9 9 9 9
    99 9 99 99 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 999 999
    9 9
    9 9 9 9 a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, doplňkové soli, biohydrolýzovatelné amidy a estery, farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných a-2 adrenergními receptory.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
    B představuje CR3=CR8;
    D představuje CR2;
    R! není přítomno (nic); nebo B představuje NRg;
    D představuje CR2;
    R1 není řítomno (nic).
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, ve které:
    R4 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; Cr C2 alkylamino nebo CrC2 dialkylamino; a halogen;
    R5 představuje vodík;
    R7 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; C!-C2 alkylamino nebo Ci-C2 dialkylamino a halogen.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, které představuje: (4,7-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin;
    (2,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin;
    (1,4-Dimethylbenzimidazol-5-yl)guanidin;
    (4-Bromobenzimidazol-5-yl)guanidin;
    N1-Methyl-N2-(4-methylbenzimidazol-5-yl)guanidin;
    (8-Methylchinolin-7-yl)guanidin;
    (8-Bromochinolin-7-y)guanidin;
    (6-Methylbenzothiazol-5-yl)guanidin;
    (4-Bromobenzothiazol-5-yl)guanidin;
    (4-Methylbenzimidazol-5-yl)guanidin.
    0 0 0
    • •0 0000 0 0 • 00 • 0 0 0 « · • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 ♦ • 0 0 0 0
  5. 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 11, 16, 19 nebo 20; a (b) farmaceuticky akceptovatelný nosič.
  6. 6. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu kteréhokoliv z předcházejících nároků a jednu nebo více aktivních látek volených ze skupiny zahrnující antihistaminy, antitusika, žírné masťové stabilizátory, antagonisty leukotrienů, léky usnadňující vykašlávání/mukolytika, antioxidační prostředky nebo útlumové prostředky radikálů, steroidy, bronchodilatační prostředky; antivirové prostředky, analgetika, protizánětlivé látky, gastrointestinální a oční aktivní látky.
  7. 7. Způsob prevence nebo léčby nemoci modulované a-2 adrenergními receptory vyznačující se tím, že zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství a-2 adrenergního receptorového agonisty sloučeniny podle nároku 1 savcům při potřebě uvedené léčby.
CZ991840A 1996-11-25 1997-11-21 Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby CZ184099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3202396P 1996-11-25 1996-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ184099A3 true CZ184099A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21862692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991840A CZ184099A3 (cs) 1996-11-25 1997-11-21 Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6225331B1 (cs)
EP (1) EP0944604B1 (cs)
JP (1) JP2001506600A (cs)
KR (1) KR20000069131A (cs)
CN (1) CN1104422C (cs)
AR (1) AR009145A1 (cs)
AT (1) ATE286885T1 (cs)
AU (1) AU730369B2 (cs)
BR (1) BR9713536A (cs)
CA (1) CA2272640C (cs)
CO (1) CO4910148A1 (cs)
CZ (1) CZ184099A3 (cs)
DE (1) DE69732244T2 (cs)
ES (1) ES2236833T3 (cs)
HU (1) HUP0000312A3 (cs)
ID (1) ID23857A (cs)
IL (1) IL130077A0 (cs)
NO (1) NO313912B1 (cs)
NZ (1) NZ336010A (cs)
PE (1) PE16399A1 (cs)
RU (1) RU2194700C2 (cs)
SK (1) SK69799A3 (cs)
TR (1) TR199901468T2 (cs)
WO (1) WO1998023596A1 (cs)
ZA (1) ZA9710578B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998023596A1 (en) 1996-11-25 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
DZ3415A1 (fr) * 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
EP1317259A2 (en) * 2000-09-08 2003-06-11 Warner-Lambert Company Prevention of acute sinusitis and sinus attack
EP1767525A1 (en) * 2001-04-09 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonists
US20050124652A1 (en) * 2002-02-04 2005-06-09 Rustum Boyce Guanidino compounds
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US20030207814A1 (en) * 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
WO2003072056A2 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Chiron Corporation Intranasal administration of mc4-r agonists
MXPA04011557A (es) * 2002-05-23 2005-07-05 Chiron Corp Compuestos de quinazolinona sustituida.
JP2007501861A (ja) * 2003-05-23 2007-02-01 カイロン コーポレイション Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物
MXPA06005736A (es) * 2003-11-19 2006-12-14 Chiron Corp Compuestos de quinazolinona con bioacumulacion reducida.
ZA200709038B (en) * 2005-04-13 2009-01-28 Neuraxon Inc Substituted indole compounds having nos inhibitory activity
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
CL2008000838A1 (es) * 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
WO2010065547A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation delivery methods and devices
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
GB0919889D0 (en) * 2009-11-13 2009-12-30 Biocopea Ltd Drug composition and its use in therapy
EP2668177B1 (en) * 2011-01-28 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments
CN112047947A (zh) * 2020-10-13 2020-12-08 石药集团新诺威制药股份有限公司 一种茶碱的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3908013A (en) 1970-09-17 1975-09-23 Armour Pharma Pharmaceutical aromatic guanidine compositions and methods of using same
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US3947455A (en) 1974-04-15 1976-03-30 Armour Pharmaceutical Company 5'-(8'-Hydroxyquinolyl)guanidine compounds
US4000279A (en) 1974-10-29 1976-12-28 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical preparations containing 5'-(8'-hydroxyquinolyl)guanidine compounds and methods of using same
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
CN1137755A (zh) 1993-12-17 1996-12-11 普罗克特和甘保尔公司 用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的6-(2-咪唑啉基氨基)喹喔啉化合物
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO1998023596A1 (en) 1996-11-25 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286885T1 (de) 2005-01-15
IL130077A0 (en) 2000-02-29
KR20000069131A (ko) 2000-11-25
CO4910148A1 (es) 2000-04-24
PE16399A1 (es) 1999-03-12
US20020128481A1 (en) 2002-09-12
AU730369B2 (en) 2001-03-08
US20010000345A1 (en) 2001-04-19
NO313912B1 (no) 2002-12-23
RU2194700C2 (ru) 2002-12-20
TR199901468T2 (xx) 1999-10-21
ES2236833T3 (es) 2005-07-16
HUP0000312A2 (hu) 2000-09-28
ID23857A (id) 2000-05-25
CA2272640A1 (en) 1998-06-04
US6225331B1 (en) 2001-05-01
ZA9710578B (en) 1998-06-25
AR009145A1 (es) 2000-03-08
NZ336010A (en) 2001-05-25
BR9713536A (pt) 2000-11-07
HUP0000312A3 (en) 2001-12-28
EP0944604A1 (en) 1999-09-29
JP2001506600A (ja) 2001-05-22
WO1998023596A1 (en) 1998-06-04
AU5438198A (en) 1998-06-22
CN1242006A (zh) 2000-01-19
CN1104422C (zh) 2003-04-02
NO992498D0 (no) 1999-05-25
US6391878B2 (en) 2002-05-21
EP0944604B1 (en) 2005-01-12
NO992498L (no) 1999-07-26
SK69799A3 (en) 2000-06-12
CA2272640C (en) 2003-07-08
DE69732244D1 (de) 2005-02-17
DE69732244T2 (de) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ184099A3 (cs) Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby
CZ180599A3 (cs) 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
US6423724B1 (en) 7-(2-imidazolinylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6110952A (en) 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6172095B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CZ183999A3 (cs) Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby
EP0944601B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6306877B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CA2285610A1 (en) 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO1998023612A1 (en) 2-imidazolinylaminobenzothiazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
MXPA99004843A (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic