CZ180599A3 - 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití - Google Patents

2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití Download PDF

Info

Publication number
CZ180599A3
CZ180599A3 CZ991805A CZ180599A CZ180599A3 CZ 180599 A3 CZ180599 A3 CZ 180599A3 CZ 991805 A CZ991805 A CZ 991805A CZ 180599 A CZ180599 A CZ 180599A CZ 180599 A3 CZ180599 A3 CZ 180599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
imidazolinylamino
hydrogen
unsubstituted
cyano
compounds
Prior art date
Application number
CZ991805A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymont Todd Henry
Russell James Sheldon
William Lee Seibel
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ180599A3 publication Critical patent/CZ180599A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká 2-imidazolinylaminoindolových sloučenin, farmaceutického prostředku, který tyto sloučeniny obsahuje a použití těchto sloučenin. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou alpha-2 adrenoceptorovými agonisty a že jsou užitečné pro léčení poruch modulovaných alpha-2 adrenoceptory.
Dosavadni stav techniky
V literatuře jsou diskutovány terapeutické indikace alpha-2 adrenoceptorových agonistú: Ruffolo R.R., A.J. Nichols, J. M. Stadel a J.P. Hieble: Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes, Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1993, 32, 243 až 279.
Informace týkající se alpha adrenergických receptorú, agonistú a antagonistú, obecně, a sloučenin o struktuře související se sloučeninami podle tohoto vynálezu, jsou popsány v následujících odkazech: Timmermans P.B.M.W.M., A.T. Chiu a M.J. M.C. Tholen: ”12.1 α-Adrenergic Receptors, Comprehensive Medicinal Chemistry, díl V., Membranes and Receptors, P. G. Sammes a J.B. Taylor (red.)., Pergamon Press (1990), str. 133 až 185, Timmermans P.B.M.W.M. a P.V. van Zwieten; α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Drugs of the Future 1984 (leden), 9(1) , 41 až 55, Megens A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters a C.J. E. Niemegeers: Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the a1 and a2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists”, European Journal of Pharmacology 1986, 129, 57 až 64, Timmermans P.B.M.W.M.. A de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink and P.A. van Zwieten: Quantitative Relationships Between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”, Journal of Medicial Chemistry 1984, lU
• · • ·· ···· · · ·· • · · 0 · · · · · ·
0 00 0 ·000
0 00 00 0 000000 • · · · · · ·
000· 000 0· 0 ·· ··
27, 495 až 503, van Meel J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans a P.A. van Zwieten: Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1981(3), 219, 760 až 767, Chapleo C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith a M.R. Stillings: Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergie Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal of Medicinal Chemistry 1989, 24, 619 až 622, Chapleo C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C. F.C. Smith, M.R. Stillings a I.F. Tulloch: Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal od Medicinal Chemistry 1989, 32, 1627 až 1630, Clare
K.A., M.C. Scrutton a N.T. Thompson: Effects of a2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets, British Journal of Phamacology, 1984, 82, 467 až 476, USA patent č.
890 319, Danielewicz, Snarey a Thomas, vydaný 17. června 1975, a USA patent č. 5 091 528, Gluchowski, vydaný 25. února 1992. Mnohé sloučeniny, které souvisejí se strukturou sloučenin podle tohoto vynálezu, však neposkytují požadovanou aktivitu a specifičnost, jestliže se jimi léčí poruchy modulované alpha-2 adrenoceptory.
Například bylo zjištěno, že mnohé sloučeniny, o kterých bylo zjištěno, že jsou účinnými nosními látkami snižujícími překrvení, mají nežádoucí vedlejší účinky, jako je hypertenze a insomnie v systémově účinných dávkách. Existuje tedy potřeba nových léčiv, která poskytují uvolnění od nosního překrvení, aniž by měly tyto nežádoucí vedlejší účinky.
Předmětem vynálezu je získat sloučeniny a prostředky užitečné pro léčení poruch modulovaných alpha-2 adrenoceptory.
Předmětem tohoto vynálezu je získat nové sloučeniny, které mají podstatnou aktivitu v předcházení nebo léčení nosního překrvení, zánětu středního ucha a sinusitidě bez nežádoucích vedlejších účinků.
Předmětem tohoto vynálezu je také získat nové sloučeniny pro léčení kašle, chronického obstruktivního plicního onemocnění (COPD) a/nebo astma.
Předmětem tohoto vynálezu je také získat nové sloučeniny pro léčení onenocnění a poruch souvisejících s aktivitou sympatetického nervového systému včetně benigní hypertrofie prostaty, kardiovaskulárních poruch zahrnujících ischemii srdečního svalu, poškození srdeční reperfúze, angíny, srdeční arytmie, selhání srdce a hypertenze.
Předmětem tohoto vynálezu je také získat nové sloučeniny pro léčení očních onemocnění, jako je oční hypertenze, glaukom, hyperémie, konjuktivitida a uveitida.
Předmětem tohoto vynálezu je také získat nové sloučeniny pro léčení gastrointestinálních poruch, jako je diarea, syndrom dráždivého žaludku, hyperchlorhydrie (hyperkyselost) a peptický vřed (vřed).
Předmětem tohoto vynálezu je také získat nové sloučeniny pro léčení migrény.
Předmětem tohoto vynálezu je také získat nové sloučeniny pro léčení bolesti, zneužiti látek a/nebo abstence látek.
λ® i
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je získat takové ?
sloučeniny, které mají dobrou aktivitu při perorálním, paren- ’* terálním, intranazálním a/nebo místním dávkování.
Podstata vynálezu H
Tento vynález se týká 2-imidazolinylarainoindolových sloučenin obecného vzorce I • ·
v němž
a) R.j znamená atom vodíku nebo alkyl, vazba (a) znamená jednouchou nebo dvojnou vazbu,
b) R2 a R3 jsou nazávisle vybrány z atomu vodíku, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu nebo alkinylu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkylthio nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylu, thioskupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a atomu halogenu,
c) R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu nebo alkinylu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkylthio nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylu, thioskupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, atomu halogenu a 2—imidazolinylaminové skupiny, při čemž jedna a pouze jedna ze skupin R4, R$ a R6 znamená 2-imidazolinylaminovou skupinu,
d) R? je vybrána z atomu vodíku, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu nebo alkinylu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkylthio nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylu, thioskupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a atomu halogenu,
e) tato sloučenina neznamená 4-(2-imidazolinylamino)indol, a enantiomerů, optických isomerů, stereoisomerů, diastereomerů, tautomerů, adičních solí, biohydrolyzovatelných amidů a esterů a farmaceutických přípravků obsahujících takové nové sloučeniny «9 9 · * ·· · · ·· • 9 9 9 99 9 · 9 ·
9 99 ·· · · · 9
9 · · 9 · • 999 999 99 9 99 a použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčení poruch modulovaných alpha-2 adrenoceptory.
V další části je vynález popsán podrobněji.
Alkanyl, jak se zde používá, znamená nasycený uhlovodíkový substituent s přímým nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný.
Alkenyl, jak se zde používá, znamená uhlovodíkový substituent s jednou dvojnou vazbou, s přímým nebo větveným řetězcem, nesubstituovaný nebo substituovaný.
Alkylthioskupina, jak se zde používá, znamená substituent o struktuře Q-S-, kde Q znamená alkanyl nebo alkenyl.
Alkoxyskupina, jak se zde používá, znamená substituent o struktuře Q-0-, kde Q znamená alkanyl nebo alkenyl.
Alkylaminová skupina, jak se zde používá, znamená substituent o struktuře Q-NH-, kde Q znamená alkanyl nebo alkenyl.
Dialkylaminová skupina, jak se zde používá, znamená substituent o struktuře Q1-N(Q2)-, kde každé Q nezávisle znamená alkanyl nebo alkenyl.
Halogen, atom halogenu nebo halogenid znamená atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.
Farmaceuticky přijatelná sál znamená kationtovou sůl vytvořenou na jakékoliv kyselé (např. karboxylové) skupině nebo aniontovou sůl vytvořenou na jakékoliv bazické (například aminové) skupině. Mnohé takové soli jsou známy v oblasti techniky, jak je popsáno ve Světové patentové publikaci 87/05297, Johnston a spol., publikované 11. září 1987, která je zde zahrnuta jako odkaz. Mezi výhodné kationtové soli patří soli alkalického kovu (jako je sodná a draselná), soli kovů alkalických zemin
Jkx
j.
• · • · · · « ···· ·· • · · · · · · · · · « • · ··· ···· • · · · · · · «····· • · · · · · · ···· ··· «· · ·· ·· (jako je hořečnatá a vápenatá) a organické soli. Mezi výhodné aniontové soli patří halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné. V těchto solích jsou jasně zahrnuty adiční soli, které mohou poskytovat optické centrum tam, kde původně žádné nebylo. Například ze sloučenin podle vynálezu se může připravit chirální vínanová sůl a tato definice zahrnuje takové chirální soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dostatečně bazické na to, aby vytvořily adiční soli s kyselinami. Tyto sloučeniny jsou užitečné jak ve formě volné báze tak ve formě adičnich solí s kyselinami. Obě tyto formy jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou v některých případech výhodnější formou pro použití v praxi. V praxi použití formy soli znamená množství pro použití ve formě báze, které je aktivní. Mezi kyseliny, které se používají pro přípravu adičnich solí s kyselinou, patří s výhodou ty, které poskytují lékařsky přijatelné soli, jestliže se zkombinují s volnou bází. Tyto soli mají anionty, které jsou relativně neškodné pro organismus živočicha, jako je savec, v lékařských dávkách solí, takže příznivé vlastnosti volné báze nejsou rušeny žádnými vedlejšími účinky připisovanými aniontům kyseliny.
Mezi příklady příslušných adičnich solí s kyselinami patří, ale bez omezení na ně, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, octan, trifluoroctan, dusičnan, maleinát, citrát, fumarát, mravenčan, stearát, sukcinát, jablečnan, malonan, adipát, glutarát, mléčnan, propionan, máselnan, vínan, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfamát a podobné. Dalšími příslušnými lékařsky přijatelnými solemi v rozsahu tohoto vynálezu jsou ty sole, které jsou odvozeny od jiných minerálních a organických kyselin. Adiční soli bazických sloučenin s kyselinami se připravují někalika způsoby. Například volná báze se může rozpustit v roztoku vodného alkoholu obsahujícím příslušnou kyselinu a sůl se isoluje odpařením roztoku. Mohou se připravovat také zreagováním volné báze s kyselinou v organickém • · · rozpouštědle tak, že se súl přímo oddělí. Jestliže je oddělení soli obtížné, maže se sůl vysrážet přidáním druhého organického rozpouštědla nebo se maže získat zahuštěním rozpouštědla.
I když lékařsky přijatelné soli bazických sloučenin jsou výhodné, v rozsahu předloženého vynálezu jsou všechny adiční soli s kyselinami. Všechny adiční soli s kyselinami jsou užitečné jako zdroj báze ve volném stavu, i když je příslušná sai sama o sobě žádoucí jenom jako meziprodukt. Například jestliže se súl vytvoří pouze pro účely vyčištění nebo identifikace nebo jestliže se používá jako meziprodukt při přípravě lékařsky přijatelné soli postupy pomocí ionexu, tyto soli jsou jasně považovány za část tohoto vynálezu.
Biohydrolyzovatelný amid označuje amid sloučeniny podle vynálezu, který je snadno převáděn in vivo savcem na účinnou sloučeninu podle vynálezu.
Biohydrolyzovatelný ester označuje ester sloučeniny podle vynálezu, který je snadno převáděn in vivo savcem na účinnou sloučeninu podle vynálezu.
Optický isomer, stereoisomer, enantiomer , diastereoisomer, jak jsou zde označovány, mají standardní významy známé z oblasti techniky (viz Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. vydání) . Adiční soli mohou ovšem poskytovat optické centrum tam, kde předtím žádné nebylo. Například chirální vínanová súl se může připravovat ze sloučenin podle vynálezu a tato definice zahrnuje takové chirální soli. Zručnému odborníkovi bude zřejmé, že popis racemické směsi samotné popisuje jakékoliv enantiomery v ní obsažené. Popisem jedné je tedy popsáno více než jedna sloučenina.
Živočich, jak je zde používán, zahrnuje savce, který z ahrnuj e lidi.
H ii
Zručný odborník si uvědomí, že u některých sloučenin podle • » • · · • · • · vynálezu existují tautomerní formy. Například jestliže R2 znamená hydroxylovou skupinu a vazba (a) znamená dvojnou vazbu, je tomu třeba rozumět tak, že zahrnuji keto-formu molekuly, kde R2 znamená oxoskupinu a vazba (a) znamená jednoduchou vazbu, i když to není specificky popsáno. Takže v tomto popisu popis jedné tautomerní formy popisuje každý a všechny tautomery. Například je tomu třeba rozumět tak, že sloučeniny vziorců I a II (I) (II) jsou pouze dvě formy a mohou znamenat
R2 = O, R3 = H, a = jednoduchá vazba,
R2 = OH, R3 = H, a = dvojná vazba, i když v tomto spisu je používána notace II.
Podobně, jestliže je uvedena 2-iminoimidazolidinylová forma molekuly, je tomu třeba rozumět tak, že zahrnuje 2-imidazolinylaminovou formu molekuly, i když to není specificky vyznačeno.
Ilustrace specificky chráněných forem a dalších derivátů sloučenin obecného vzorce I není zamýšlena jako omezující. Použití jiných užitečných chránících skupin, forem solí atd. je v rámci schopností zručného odborníka.
Jak je zde shora definováno a jak je zde používáno, skupiny substituentů mohou být samy substituovány. Taková substituce může znamenat substituci jedním nebo více substituenty. Takové substituenty patří mezi ty substituenty, jejichž seznam je uveden v knize C. Hansche a A. Lea: Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979) , která je zde zahrnuta jako citace. Mezi výhodné substituenty patří (například) alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, » · · · 4 oxoskupina, nitroskupina, aminová skupina, aminoalkyl (např. aminomethyl atd.), kyanová skupina, atom halogenu, karboxyskupina, alkoxyacetyl (např. karboethoxyskupina atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atd.), iminová skupina, thioxoskupina, hydroxyalkyl, aryloxyskupina, arylalkyl a jejich kombinace.
Pro účely IUPAC konvence v následujícím nomenklatury je číslováni indolu uváděno podle
Umístění skupin je tedy takové, jak je uvedeno příkladu:
SC
-N.
Ιλ ·'
Tento vynález zahrnuje sloučeniny, jak jsou popsány v souhrnu vynálezu.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující strukturu:
liI
$ %
f ’ lí i
příklad R2 R3 a
1 H H j ednoduchá
2 H H dvojná
3 H CN dvojná
» • ♦ ♦ ·· ···* ·* ·· • · · · · · · · t · · » · ··· ···· • 9 * · · · « ·····« • » · · · · · • · · · · · · · » · · · · ·
příklad R2 R3 R7 a
4 OH H H dvojná
5 H H H j ednoduchá
6 H H ch3 j ednoduchá
7 H Cl H dvojná
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí následujícími způsoby. Pro účely tohoto popisu jsou uvedeny 6-(2-imidazolinylamino)vé sloučeniny, ale zručný odborník z oblasti techniky si uvědomí, že 4- a 5-(2-imidazolinylamino)vé sloučeniny se připravují podobně. Skupiny R1 až R7 se pro jasnost vynechávají, pokud se nepřipravují ve specifickém schématu. Zručný odborník z oblasti techniky si uvědomí, že vynechané skupiny se přidávají použitím způsobů známých z oblasti techniky. Zručný odborník si také uvědomí, že popsané způsoby se mohou používat s chránícími skupinami a podobně, podle vhodnosti.
Imidazolinylaminové skupiny se vhodně připravují z nitroa amino-sloučenin následující příkladnou syntetickou sekvencí.
NOz
Rt
SnCI2 <ΝΊ|Γ V ClzCS
2) NaOH
R?
Á^NCS h2nch2ch2nh2
Hg(OAc)2
NH
Ϊ
S
I ► · ♦ 1 • · I ♦ ♦ · ··« • •9 9
Tyto sloučeniny se s výhodou vyrábějí z nitro- nebo amino-sloučenin, například těch, které jsou shora popsány. Shora uvedené nitro- a amino-sloučeniny se získávají jedním nebo více syntetickými stupni obsahujícími alkylace, redukci/oxidace, fluorace, další halogenace (obvykle bromace) a reakce substituující atom halogenu. Tyto reakční typy jsou souhrnně shrnuty níže pro X = NH a Y = CH nebo X = CH a Y = NH a jejich chráněné formy. Podobně jsou tyto reakce souhrnně uvedeny v těchto schématech také pro dihydrosloučeniny pro X = NH a Y = CH2 nebo X = CH2 a Y = NH a pro jejich chráněné formy. V těchto schématech substrát obecného vzorce III je míněn tak, že znamená čtyři substruktury:
y
Κι
Podobně substruktura obecného vzorce IV je míněna tak, že znamená dvě substruktury:
IV
K
Alkylační reakce:
N02
1) RMgX
2) DDQ
Redukce/oxidace:
?
NaBH4
R
DDQ
R to· • · toto
Fluorace:
Další halogenace, s výhodou bromace (S výhoodu se všechny bromace provádějí na dihydroindolovém jádru, které se pak může oxidovat na indoly):
R’
Br2
Bfj
Br2 *►
Chlorace se s výhodou provádí použitím Cl2 a jodace použitím IC1.
• · · · • 9 9 9
9 9
9 9 9 • 9 9
9 9 9 9
99
Reakce substituující atom halogenu:
1) HNO2
2) NaNO2
Z = O, S. NR '-ář.'
V;
Z = O, S. NR .1 i
K .<
i y
‘í • · · ·0 · • · · · · 0 0 • · 0 0 0 φ 0 · ♦ 0 ··· ·0·
Z = Ο, S, NR
Odborníkovi z oblasti techniky bude zřejmé, že shora ilustrované reakce jsou známými reakcemi. Je na zručném odborníkovi z oblasti techniky dále měnit tyto reakce tak, aby se připravily sloučeniny v rozsahu nároků.
· 44 4444 44 94
44 44 4 4494 • 4 9 4 9 4 4 4 4
9 44 44 · 994499
4 9 4 9 4 4
9944 444 44 · 44 94
Ve shora uvedených schématech, jestliže R znamená alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, jsou odvozeny odpovídající hydroxylové nebo thiolové sloučeniny od konečných sloučenin použitím standardního dealkylačního postupu (Bhatt a spol.: Cleavage of Ethers, Synthesis, 1983, 249 až 281.).
Výchozí nateriály používané při přípravě sloučenin podle vynálezu jsou známy, vyrábějí se známými způsoby nebo jsou komerčně dostupné jako výchozí materiál.
Je třeba si uvědomit, že zručný odborník z oblasti techniky organické chemie může snadno provádět manipulace bez dalšího řízení, to znamená v rozsahu a praktických zkušenostech zručného odborníka je tyto manipulace provádět. Mezi ně patří redukce karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, aromatické substituce, jak elektrofilní tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace, zmýdelnění a podobně. Tyto manipulace jsou diskutovány ve standardních textech, jako je March: Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg: Advanced Organic Chemistry (2. díl) a Trošt a Fleming: Comprehensive Organic Synthesis (6. díl). Zručný odborník snadno zjistí, že některé reakce se nejlépe provádějí tehdy, jestliže je jiná funkce v molekule maskována nebo chráněna, čímž se lze vyhnout jakýmkoliv nežádoucím vedlejším reakcím a/nebo zvýšení výtěžku reakce. Zručný odborník často používá chránící skupiny pro to, aby se zvýšily výtěžky nebo aby se vyhnul nežádoucím reakcím. Tyto reakce jsou uvedeny v literatuře a jsou také v rozsahu zručného odborníka. Příklady mnoha těchto manipulací lze nalézt například v knize T. Greena: Protecting Groups in Organic Synthesis.
iirt· i
'1 £' £
) • ·
·· · ··
Příklady provedení vynálezu
Následující neomezující příklady uvádějí podrobnosti pro syntézu imidazolinylaminoindolů.
Příklad 1
2,3-Dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
A. 2,3-Dihydro-7-methylindol
K míchanému roztoku 7-methylindolu (10,27 g, 78,3 mmolu) v ledové kyselině octové (50 ml) se po částech během 5 minut přidá roztok kyanhydridoboritanu sodného (6,33 g, 100,7 mmolu) . Reakce se nechá míchat jednu hodinu. Roztok se pak zředí vodou (500 ml), zalkalizuje se 50% (hmotn.) roztokem hydroxidu sodného. Bazický roztok se extrahuje třemi 250ml podíly diethyletheru. Organické frakce se spojí, vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří. Získá se tak růžový olej. Tento olej se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí 20 % ethylacetátu v hexanech. Získá se tak 11,63 g 2,3-dihydro-7-methylindolu jako bezbarvý olej (výtěžek 94 % hmotn.).
B. 2,3-Dihydro-7-methyl-6-nitroindol a 2,3-dihydro-7-methyl4-nitroindol
Ke 2,3-dihydro-7-methylindolu (10,2 g, 76,6 mmolu) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (270 ml) a roztok se ledovou vodní lázní ochladí na přibližně 0 °C. K trnuto roztoku se pomalu přidává pevný dusičnan draselný (8,52 g, 8,43 mmolu), při čemž se teplota reakce udržuje pod 25 °C. Po 1,5 hodiny míchání se reakční směs vlije do lOOml kádinky s ledem. Roztok se pečlivě zalkalizuje 50% (hmotn.) roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třemi 250ml podíly chloroformu. Tyto frakce se spojí a vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným. Chloroform se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se 13,24 g 2,3-dihydro99 000«
0 00
00 0· 0 0000 00 00 0 0000 0 0 00 00 0 000000 0 0 0 0 0 0 0
0000 000 00 0 00 00
-7-methyl-6-nitroindolu a 2,3-dihydro-7-methyl-4-nitroindolu jako jasně oranžová pevná látka (výtěžek 96 % hmotn.). Tato pevná látka se použije bez dalšího čištění.
C. 1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methyl-6-nitroindol a l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methyl-4-nitroindol
Směs isomerů 2,3-dihydro-7-methyl-6-nitroindolu a 2,3-dihydro-7-methyl-4-nitroindolu (6,10 g, 0,0337 molu) se rozpustí ‘ , v methylenchloridu (50 ml) . K tomuto roztoku se přidá N,N-dimethylaminopyridin (4,30 g, 0,337 molu) a di-terc.butyldikarbonát (22,5 g, 0,101 molu). Přidá se další methylenchlorid (50 ml) >
a baňka se uzavře zpětným chladičem. Roztok se nechá míchat Λ přes noc pod atmosférou argonu. Methylenchloridový roztok se ? ý extrahuje čtyřmi lOOml podíly vodné kyseliny citrónové a vysuší ) 7 se nad bezvodým uhličitanem draselným. Roztok se zfiltruje, za- « hustí se na rotačním odpařováku a vysuší se ve vakuu. Získá se ; ? olejovitá, pevná hnědá látka. Tato surová směs se vyčisti bles- h kovou chromatografií na koloně siliakgelu, eluce směsi 5 % e- ' * thylacetátu v hexanech. Získá se tak 2,44 g 1-terc.butoxykarboí nyl-2,3-dihydro-7-methyl-4-nitromdolu jako žlutá pevná látka, * *
2,6 g1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methyl-6-nitroindolu * ý a také něco nerozděleného materiálu. ? 7
D. 6-Amino-l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindol 1
1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methyl-6-nitroindol (0,58 g, 2,2 mmolu) se rozpustí v methanolu (5 ml), nechá se zreagovat s katalytickým množstvím 10% paladia na uhlí a směs ’ se umísti pod atmosféru vodíku. Tento roztok se nechá míchat přes noc. Černá suspenze se zfiltruje celitem a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se tak 0,51 g 6-ami- ' ί no-l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindolu jako bílá Ί pevná látka (výtěžek 99 % hmotn.). 1? • ·
AA A ·· AAAA AA
AAAA AA A AAA
A A A A · A AAAA
A «ΑΑΑ ·
AAAA AAA AA A AA
E. 1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-isothiokyanáto-7-methyl indol
Amino-1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindol (0,5 g, 2,13 mmolu) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) . K tomuto roztoku se přidá N,N-dimethylaminopyridin (0,052 g, 0,42 mmolu) a di-2-pyridyl-thionokarbonát (0,496 g, 2,13 mmolu). Tento roztok se nechá míchat 20 minut. Roztok se zředí methylenchloridem a promyje se nejdříve čtyřmi 75ml podíly vodného roztoku kyseliny citrónové a potom třemi lOOml podíly vodného uhličitanu draselného. Organické extrakty se vysuší nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 0,59 g se získá surový 1-terc.butoxykarbonyl-2 ,3-dihydro-6-isothiokyanáto-7-methylindol jako oranžová, olejovitá pevná látka. Surový produkt se bez dalšího čištění použije pro následující reakci.
F. 6-[Ν'-(2-Aminoethyl)thioureido]-1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindol
Roztok shora uvedeného surového 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-isothiokyanáto-7-methylindolu (0,59 g) v methylenchloridu (10 ml) se pomalu přidá k roztoku ethylendiaminu (0,60 g, 10 mmoia) v methylenchloridu (10 ml) . Po 30 minutách se roztok promyje čtyřmi 50ml podíly vodného uhličitanu draselného, vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a odpaří se na rotačním odpařováku. Získá se 0,72 g 6-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido]-1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindolu jako jantarová sklovitá pevná látka. Tento materiál se bez dalšího čištění použije pro následující reakci.
G. 1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-(2-imidazolinylamino) -7-methylindol
6-[Ν'-(2-Aminoethyl)thioureido]-1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-methylindol, připravený jak shora uvedeno (0,72 g, 2,13 mmolu) se rozpustí v ethanolu (10 ml). K tomuto roztoku w · « A · · ·· 99 AA • A AA A A « AAAA
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 9 999999
9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 9 9 9 9 9 99 se přidá octan rtuťnatý (0,68 g, 2,13 molu). Barva suspenze se ihned změní na žlutou a během 30 minut pomalu ztmavne na Černou. Reakční směs se zfiltruje celitem a celitový sloupeček se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se od filtrátu odstraní na rotačním odapřováku. Ve výtěžku 0,66 g se získá 1-terc. butoxykarbonyl-2 ,3-dihydro-6-(2-imidazolinylamino) -7-methylindol jako sůl s kyselinou octovou jako bílá pevná látka (ve výtěžku 98 % hmotn.).
H. 2,3-Dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
Roztok 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-(2-imidazolinylaraino)-7-methylindolu jako sůl s kyselinou octovou (0,69 g, 1,85 mmolu) v methylenchloridu (7 ml) se nechá po kapkách zreagovat s 30% (hmotn.) roztokem bromovodíku v kyselině octové (1,0 g, 3,7 mmolu). Vytvoří se sraženina, která se přidáním 2 ml methanolu rozpustí. Reakce se míchá 2,5 hodiny, potom se v proudu dusíku zahustí. Materiál se zředí vodou a chloroformem a pH se upraví na 14 přidáním 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Chloroformová vrstva se oddělí a vodný roztok se dvakrát extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a filtrát se na rotačním odpařováku odpaří. Získá se tak 2,3-dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol.
»
Příklad 2
7-Methyl-6-(2-imidazolinylamino)indol
A. 2,3-Dihydro-7-methyl-6-nitroindol
K roztoku shora připraveného (příklad IC) 1-terc.butoxykarbonyl-2 ,3-dihydro-7-methyl-4-nitroindolu (5,00 g, 17,9 mmolu) v methylenchloridu (75 ml) se pomalu přidá kyselina trifluoroctová (15 ml). Reakce se míchá 1,5 hodiny, potom se roztřepe mezi 200 ml methylenchloridu a 200 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Methylenchloridová vrstva se isoluje, vysuší • 9 ·»«·· ··»· • » • · · * · · · • · · • ·9 « ·· ·· • · · • · · *»· «·· 4 · ·· «1 se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří se dosucha na rotačním odpařováku. Získá se tak 3,1 g 2,3-dihydro-7-methyl-6-nitroindolu jako oranžová pevná látka (výtěžek 97 % hmotn.).
B. 7-Methyl-6-nitroindol
Roztok 2,3—dihydro—7—methyl—6—nitroindolu (3,1 g, 17,4 mmolu) v 75 ml benzenu se nechá zreagovat s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonera (DDQ, 4,34 g, 19,1 mmolu). Tento roztok během 15 minut zčerná, potom zezelená zelenou sraženinou. Tato směs se roztřepe mezi 400 ml vodného roztoku uhličitanu draselného a 500 ml methylenchloridu. Organický roztok se odstraní, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a na rotačním odpařováku se odpaří dosucha. Získá se tak 3,05 g 7-methyl-6-nitroindolu jako žlutá pevná látka (výtěžek 99 % hmotn.).
C. 6-Amino-7-methylindol
Odplyněná suspenze 7-methyl-6-nitroindolu (1,5 g, 8,5 mmolu) a katalytické 10 % (hmotn.) paladium na uhlí v ethanolu (75 ml) se umístí pod atmosféru vodíku při 350 kPa na dobu 7 hodin. Reakční směs se zfiltruje celitem a zahustí se na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu směsí 20 % isopropanolu v hexanech. Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Výtěžek 0,95 g 6-amino-7-methylindolu jako světlá hnědá pevná látka (výtěžek 76 % hmotn.).
D. 6-Isothiokyanáto-7-methylindol
K roztoku 6-amino-7-methylindolu (1,0 g, 6,84 mmolu) v methylenchloridu (50 ml) se přidá di-2-pyridylthionokarbonát (1,59 g, 6,84 mmolu) . Výsledný roztok se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Následuje odstranění methylenchloridu odpařením na rotačním odpařováku. Surový materiál se vyčistí chromátografií na koloně silikagelu, eluce směsí 10 % ethylacetátu ·· 00·· ·· ··
••00 0 ··· 0 ··· 000 • 0 00 00 ··· · v hexanu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 0,90 g se získá 6-isothiokyanáto-7-methylindol jako bílá pevná látka (výtěžek 70 % hmotn.).
E. 6-[Ν'-(2-Aminoethyl)thioureido]-7-methylindol
Roztok 6-isothiokyanáto-7-methylindolu (0,85 g, 4,52 mmolu) ve 25 ml toluenu se přidá k roztoku ethylendiaminu (1,06 g, 15,8 mmolu) v 50 ml toluenu. Mléčně bílá reakční směs se míchá 30 minut, jak se žádaný produkt sráží. Reakce se zfiltruje. Ve výtěžku 1,1 g se získá 6-[N'-(2-aminoethyl)thioureido]-7-methy lindol jako vločkovitá bílá pevná látka. Výtěžek 99 % hmotn.
F. 6-(2-Imidazolinylamino)-7-methylindol
K roztoku 6-[N'-(2-aminoethyl)thioureido]-7-methylindolu (1,10 g, 4,43 mmolu) v ethanolu (100 ml) se přidá octan rtuťnatý (1,41 g, 4,43 mmolu). Výsledná žlutá suspenze se míchá 2 hodiny, při čemž se tvořé černá sraženiona. Suspenze se zfiltruje celitem a celitová vrstva se několikrát promyje ethanolem. Filtrát se zahustí na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatografií na koloně siliaklgelu, eluce 25 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v chloroformu. Ve výtěžku 0,40 g se získá 6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol jako sůl s kyselinou octovou jako bílá pevná látka (ve výtěžku 33 % hmotn.).
Příklad 3
3-Kyan-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
A. 3-Formyl-7-methyl-6-nitroindol
K míchanému roztoku dimethylformamidu (5 ml) se přidá oxychlorid fosforečný (0,878 ml, 9,42 mmolu). Za teploty místnosti se přikapává roztok 7-methyl-6-nitroindolu (1,5 g, 8,56 mmolu)
v dimethylformamidu (2 ml) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržovala pod 35 °C. Ztuhlá směs se zahřeje na 3 5 °C a míchá se 30 minut. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zpracuje se s 25 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Tímto přidáním dojde k exothermní reakci. Reakčni směs se extrahuje ethylactátem. Ethylacetát se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Surový zbytek se překrystaluje z ethylalkoholu. Získá se 1,3 g 3-formyl-7-methyl-6-nitroindolu jako žlutá pevná látka (výtěžek 74 % hmotn.).
B. 3-Kyan-4-methyl-6-nitroindol
K roztoku 3-formyl-7-methyl-6-nitroindolu (0,500 g, 2,45 mmolu) v kyselině mravenčí (95 až 97 % (hmotn.), 20 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,238 g, 3,43 mmolu). Reakční směs se 14 hodin zahřívá a míchá pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na 0 °C a zpracuje se s vodou. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (5% (hmotn.)), kterým se pH upraví na 5. Směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí 10 % isopropanolu v hexanech. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a zahustí se na rotačním odapřováku. Získá se tak 0,161 g oleje, který je směsí žádaného 3-kyan-4-methyl-6-nitroindolu a odpovídajícího oximového meziproduktu.
C. 6-Amino-3-kyan-7-methylindol
Odplyněná suspenze 3-kyan-7-methyl-6-nitroindolu (0,279 g, 1,39 mmolu), jak byl získán v předcházející reakci, a katalytické množství 10% paladia na uhlí v methanolu (70 ml) se na 90 minut umístí pod atmosféru vodíku. Reakční směs se zfiltruje celitem a zahustí se na rotačním odpařováku. Surová směs se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu, eluce směsí 2 % methanolu v methylenchloridu. Frakce, které obsahují produkt, se • · · · ·· · · ···· · · · ···· • · · · · ···· • · ·· · · · ······ • · · · · · · • · · · ··· ·· · ·· · · spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se tak 0,206 g 6-amino-3-kyan-7-methylindolu jako téměř bílá pevná látá (výtěžek 86 % hmotn.).
D. 3-Kyan-6-isothiokyanáto-7-methylindol
K roztoku 6-amino-3-kyan-7-methylindolu (0,155 g, 0,905 mmolu) v methylenchloridu (10 ml) se přidá di-2-pyridyl-thiokarbonát (0,210 g, 0,905 mmolu) následovaný 4-dimethylaminopyridinem (0,010 g, 0,0905 mmolu). Výsledný roztok se jednu hodinu míchá za teploty místnosti, potom se na rotačním odpařováku odstraní methylenchlorid. Surový materiál se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí 20 % ethyl- * acetátu v hexanu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a ' rozpouštědla se na rotačním odpařováku odstraní. Ve výtěžku i fa i
0,154 g (80 % (hmotn.) se získá 3-kyan-6-isothiokyanáto-7-methy1indol jako žlutá pevná látka. ? ý
E. 3-Kyano-6-[N'-(2-aminoethyl)thioureido]-7-methylindol '
K roztoku 3-kyan-6-isothiokynáto-7-methylindolu (0,152 g, * *
0,713 mmolu) v methylenchloridu (30 ml) se přidá ethylendiamin * | (0,286 ml, 4,28 mmolu). Mléčná bílá směs se míchá 30 minut. Ná- ’ ’ sleduje odstraněni těkavých organických látek na rotačním odpa- 7 řováku. Zbytek se extrahuje 10 % methanolu v methylenchloridu, * což způsobí vznik sraženiny. Tato směs se zfiltruje (pevná látka se uschová) a filtrát se přímo nanese na kolonu silikagelu.
Směs se dělí elucí 15 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí s předchozí sraženinou a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 0,214 g se získá mírně znečištěný
3-kyan-6-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido]-7-methylindol jako bilá pevná látka. ?
F. 3-Kyan-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
K roztoku 3-kyano-6-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido]-7-me24 thylindolu (0,19 g, 0,691 mmolu) v ethanolu (35 ml) se přidá octan rtuťnatý (0,220 g, 0,691 mmolu). Výsledná žlutá suspenze se zahřeje na 57 °C a míchá se 15 minut. Horká suspenze se zfiltruje celitem a celitová vrstva se několikrát promyje horkým ethanolem. Filtrát se zahustí na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce 15 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Tento materiál byl definován jako částečná acetátová sůl; proto byl tento materiál rozpuštěn v methanolu (5 ml) a byla přidána kyselina octová, aby se připravila monoacetátová sůl. Těkavé organické látky se odstraní na rotačním odpařováku. Zbytek se vytřepe do vody a lyofilizuje se. Ve výtěžku 0,181g (87 % (hmotn.)) se získá 3-kyan-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol jako sůl s kyselinou octovou.
Příklad 4
4-(2-Imidazolinylamino)oxindol (tautomerní se 4-(2-imidazolinylamino)-2-hydroxyindolem
A. 3-Chlor-4-nitroindol
K roztoku 4-nitroindolu (1,5 g, 9,25 mmolu, Aldrich) v methylenchloridu (75 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (1,23 g, 9,25 mmolu). Výsledná směs se zahřívá 16 hodin pod zpětným chladičem. Ke směsi se přidá acetonitril (10 ml) a v zahřívání se pokračuje dalších i 6 hodin. Reakce se ochladí na teplotu místnosti a methylenchlorid se odstraní na rotačním odpařováku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou. Etylacetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Surový materiál se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 1,35 g (74 % hmotn.) se získá 1,35 g 3-chlor-4-nitroindolu jako oranžová pevná látka.
• · ··· · ·· ·· • · · 4 · 4 ·
4 4 · 4 4 · • 4 · · 4 444 444 • 4 4 4 4 • 4 4 44 44
B. 4-Nitrooxindol
Κ roztoku 3-chlor-4-nitroindolu (1,27 g, 6,46 mmolu) ve 2-methoxyethanolu (50 ml) se při 100 °C přidá kyselina fosforečná (35 ml 86% (hmotn.)). Výsledný hnědě zabarvený roztok se míchá 3,5 hodiny při 95 °C. Reakce se ochladí na teplotu místnosti a potom se vlije do 500 ml vody. Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetatem. Ethylacetátová vrstva se -vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědla se odstraní na ro4 tačním odpařováku. Surový materiál se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu, eluce směsí 2 % methanolu v methylenchloridu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a rozpou- ?
štědla se odstraní na rotačním odapřováku. Ve výtěžku 0,90 g λ se získá nepatrně nečistý 4-nitrooxindol jako oranžová pevná í;?
látka. . J
C. 4-Aminooxindol ? i
Λ
Katalytické množství 10% (hmotn.) paladia na uhlí se přidá ' k roztoku 4-nitrooxindolu (0,889 g, 4,99 mmolu) v methanolu (100 ml) . Suspenze se třikrát odplyní a na tři hodiny se umístí pod atmosféru vodíku. Suspenze se zfitruje vrstvičkou celitu a celit se několikrát promyje methanolem. Methanol se z filtrátu odstraní na rotačním odpařováku. Výsledný zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí 3 % methanolu v methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 0,558 g (76 % hmotn.) se získá 4-aminooxindol.
D. 4-Isothiokyanátooxindol
4-Dimethylaminopyridin (0,086 g, 0,706 mmolu) a di-2-pyridyl-thionokarbonát (0,983 g, 4,23 mmolu) se přidá k roztoku 4-aminooxindolu (0,523 g, 3,53 mmolu) v methylenchloridu. Výsledná směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Během této doby vznikne roztok. Methylenchlorid se odstraní na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí 40 % ethylacetátu v hexanech. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 0,531 g (79 % hmotn.) se získá 4-isothiokyanátooxindol jako tmavě oranžová pevná látka (nečistý) .
E. 4 — [Ν' — (2-Aminoethyl)thioureido]oxindol
Ethylendiamin (0,828 ml, 12,38 mmolu) se přidá k roztoku 4-isothiokyanátooxinolu (0,471 g, 2,48 mmolu) v methylenchloridu (20 ml). Výsledný roztok se míchá 2,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí na rotačním odpařováku. Získá se 0,688 g surového 4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido])oxindolu jako zelená pevná látka. Tento materiál se převede přímo do dalšího stupně.
F. 4-(2-Imidazolinylamino)oxindol
K roztoku 4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido])oxindolu (0,590 g, 2,36 mmolu) v ethanolu (100 ml) se přidá octan rtuťnatý (0,751 g, 2,36 mmolu). Výsledná směs se zahřívá 3 hodiny na 78 °C. Černá směs se zfiltruje celitem a celitová vrstva se několikrát promyje methanolem. Methanol se odstraní odpařením na rotačním odpařováku. Surový materiál se vyčistí na koloně silikagelu, eluce směsí 20 % methanolu v methylenchloridu (zpracovaná s hydroxidem amonným). Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se 0,266 g 4-(2-imidazolinylamino)oxindolu jako částečná sál s kyselinou octovou.
• · · · · • · · · · ···· • · · · ·· ♦ ······ • · · · · · · • · · · ··· ·· · ·· · ·
Příklad 5
Sůl 2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)indolu s kyselinou octovou
A. 4-Aminoindol
K roztoku 4-nitroindolu (1,0 g, 6,17 mmolu) v ethanolu (20 ml) se přidá železný prášek (1,20 g, 21,58 mmolu) a kyselina i
octová (2,47 ml, 43,19 mmolu). Výsledná suspenze se zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Ethanol se odstraní na rotačním odpařováku. Zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Ethyl- ?
acetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Surový f zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí 1 % methanolu v methylenchloridu. Příslušné frakce se s spojí a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Ve vý- ' těžku 0,815 g (82 % hmotn.) se získá 4-aminoindol jako oranžová pevná látka. ’
B. 4-Isothiokyanátoindol ’ s « .-£<· i
Di-2-pyridyl-thionokarbonát (0,351 g, 1,51 mmolu) a 4-di- ' ’ methylaminopyridin (0,037 g, 0,302 mmolu) se přidají k roztoku 4-aminoindolu (0,200 g, 1,51 mmolu) v methylenchloridu (10 ml).
Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Methylenchloridový roztok se přímo nanese na kolonu silikagelu, eluce 10 % ethylacetátu v hexanu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 0,285 g se získá surový mateirál obsahující 4-isothiokyanátoindol jako čirý olej. Tento materiál se bez dalšího čištění použije v následující reakci.
>
C. 4-[Ν'-(2-Aminoethyl)thioureido]indol
Ethylendiamin (0,289 ml, 4,33 mmolu) se přidá k roztoku 4-isothiokyanátoindolu (0,150 g, 0,866 mmolu) v methylenchlo-
ridu (10 ml) . čirý roztok se během několika vteřin zakalí tvorbou bílé sraženiny. Reakční směs se míchá 1 hodinu a většina methylenchloridu se pak odstraní na rotačním odpařováku. Směs se zfiltruje a bílá sraženina se vysuší. Získá se 0,185 g 4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido])indolu (výtěžek 91 % (hmotn.)).
D. 4—(2-Imidazolinylamino)indol
K roztoku 4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido])indolu (0,175 g, 0,747 mmolu) v ethanolu (10 ml) se přidá octan rtůťnatý (0,238 g, 0,747 mmolu). Výsledná jasně žlutá směs se zahřívá 2 hodiny na 60 °C za míchání. Během této doby reakční směs zčerná. Směs se zfiltruje vrstvou celitu a celitová vrstva se několikrát promyje horkým ethanolem. Ethanol se odstraní odpařením na rotačním odpařováku. Surový materiál se vyčistí chromatograf ií na koloně silikagelu, eluce směsí 10 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se 0,139 g 4-(2-imidazolinylamino)indolu jako súl s kyselinou octovou jako bílá pevná látka ve výtěžku 72 % hmotn.
E. 2,3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)indol
Kyanhydridoboritan sodný (0,143 g, 2,28 mmolu) se přidá k roztoku 4-(2-imidazolinylamino)indolu ve formě soli s kyselinou octovou (0,237 g, 0,910 mmolu) v kyselině octové (6 ml). Výsledný napěněný roztok se míchá přes noc za teploty místnosti. K reakci se přidává 50% (hmotn.) vodný roztok hydroxidu sodného tak dlouho, dokud se nedosáhne alkalické pH. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatograf ií na koloně silikagelu, eluce směsí 30 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se 0,110 g 2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)in• · ··· ··· • · dolu jako sůl s kyselinou octovou jako téměř bílá pevná látka (výtěžek 60 % hmotn.).
Příklad 6
2,3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
A. 1-terc.Butoxykarbony1-4-amino-2,3-dihydro-7-methylindol
1-terc. Butoxykarbonyl-2,3 -dihydro-7 -methy 1-4 -nitro indol (2,169 g, 8,7 mmolu) se rozpustí v methanolu (35 ml), nechá se zreagovat s katalytickým množstvím 10% (hmotn.) paladia na uhlí (210 mg) a umístí se do atmosféry vodíku. Roztok se nechá míchat přes noc. Černá suspenze se zfiltruje celitem. Rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí 15 % ethylacetátu v hexanech. Získá se tak 1,769 g 1-terc.butoxykarbonyl-4-amino-2,3-dihydro-7-methylindolu jako bílá pevná látka (výtěžek 94 % hmotn.).
I
B. 1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-4-isothiokyanáto-7-methylindol
1-terc. Butoxykarbony 1-4-amino-2,3-dihydro-7-methylindol (1,625 g, 6,55 mmolu) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml). K tomuto roztoku se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,160 g, 1,31 mmolu) a di-2-pyridyl-thionokarbonát (1,52 g, 6,55 mmolu). Objem rozpouštědla se upraví na 30 ml a roztok se nechá míchat jednu hodinu. Tento roztok se zředí chloroformem na 150 ml a promyje se nejdříve čtyřmi 75ml podíly vodného roztoku kyseliny citrónové a potom třemi lOOml podíly vodného uhličitanu draselného. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se tak oranžová olejovitá pevná látka. Tento surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí 4 % ethylacetátu v hexanech. Získá se tak 1,78 g (výtěžek 94 % hmotn.) N-terc.butoxykarbony1-2,3-dihydro» 0 0 4
440 000
-4-isothiokyanáto-7-methylindolu jako bílá pevná látka.
C. 4-[Ν'-(2-Aminoethyl)thioureido]-1-terc.butoxykarbony1-2,3-dihydro-7-methylindol
Roztok 1-terc.butoxykarbony1-2,3-dihydro-4-isothiokyanáto-7-methylindolu (1,70 g, 5,86 mmolu) v methylenchloridu (10 ml) se pomalu přidá k roztoku ethylendiaminu (1,76 g, 29,3 mmolu) v methylenchloridu (10 ml). Po 30 minutách se tento roztok promyje čtyřmi 50ml podíly vodného uhličitanu draselného, vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a odpařením na rotačním odapřováku se získá téměř bílá pevná látka. Surový zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí 10 % methanolu (zpracovaný hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 1,92 g (94 % hmotn.) se získá 4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido]-1-terc.butoxykarbony 1-2,3-dihydro-7-methylindol jako bílá pevná látka.
D. 1-terc.Butoxykarbony1-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol
1-terc.Butoxykarbony1-4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido]-2,3-dihydro-7-methylindol (1,87 g, 5,36 mmolu) se disperguje v ethanolu (75 ml) za vzniku bílé suspenze. K této suspenzi se přidá octan rtuťnatý (1,71 g, 5,36 mmolu). Barva suspenze se bezprostředně změní na žlutou a během 30 minut pomalu ztmavne na černou. Reakční směs se zfiltruje celitem. Vrstva celitu se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní odpařením na rotačním odpařováku. Získá se téměř bílá pevná látka. Surový materiál se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí 10 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Získá se tak 1,75 g 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindolu jako bílá pevná látka (výtěžek 98 % hmotn.).
00
0 1
000 000
E. 2,3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol l-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol (0,384 g, 1,22 mmolu) se rozpustí v methanolu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá 30% (hmotn.) broraovodík v kyselině octové (2,5 ml). Tento roztok se zahřívá 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí na rotačním odpařováku. Výsledná oranžová kapalina se extrahuje do chloroformu. Chloroformový roztok se zpracuje s 50% (hmotn.) roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát 25ml podíly chloroformu. Organické vrstvy se spojí a vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným. Filtrace a odstranění rozpouštědla poskytuje hnědavě-oranžovou pevnou látku, která se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí 10 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Získá se tak 0,257 g 2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindolu jako světle-oranžová pevná látka.
Příklad 7
3-Chlor-4-(2-imidazolinylamino)indol
A. 4-Amino-3-chlorindol
Chlorid cínatý (4,59 g, 20,36 mmolu) se přidá k roztoku 3-chlor-4-nitroindolu v 50 ml ethanolu. Reakce se zahřeje na 45 °C a míchá se 1,5 hodiny. Reakce se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se s ÍM vodným roztokem hydroxidu sodného. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrújí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí 15 % ethylacetátu v hexanech. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Ve výtěžku 55 % hmotn. (0,466 g) se získá téměř bílá pevná látka 4-amino-3-chlorindolu.
44
4 4 4
4 4 4
444 449
4
44 • 4
4 4449
B. 3-Chlor-4-isothiokanatooxindol
4-Dimethylaminopyridin (0,031 g, 0,256 mmolu) a di-2-pyridyl-thionokarbonát (0,983 g, 4,23 mmolu) se přidají k roztoku 4-amino-3-chlorindolu (0,655 g, 2,82 mmolu) v methylenchloridu. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Těkavé organické látky se odstraní na rotačním odpařováku. Surový zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí 20 % ethylacetátu v hexanech. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří na rotačním odpařováku. Získá se tak 0,511 g (výtěžek 96 % hmotn.) 3-chlor-4-isothiokyanátooxindolu jako žlutá pevná látka.
C. 4-[Ν'-(2-Aminoethyl)thioureido]-3-chlorindol
Ethylendiamin (0,711 ml, 10,6 mmolu) se přidá k roztoku 3-chlor-4-isothiokyanátoindolu (0,370 g, 1,77 mmolu) v methylenchloridu (15 ml). Výsledný roztok se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí na rotačním odpařováku. Surový materiál se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu, eluce směsí 7 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku. Získá se 0,484 g 4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido]-3-chlorindolu jako bílá pevná látka (výtěžek 90 % (hmotn.)).
D. 3-Chlor-4-(2-Imidazolinylamino)indol
K roztoku 4-[Ν'-(2-aminoethyl)thioureido])-3-chlorindolu (0,344 g, 1,28 mmolu) v ethanolu (20 ml) se přidá octan rtuťnatý (0,408 g, 1,28 mmolu). Výsledná směs se zahřívá 30 minut na 45 °C. Černá směs se zfiltruje vrstvou celitem a celitová vrstva se několikrát promyje methanolem. Rozpouštědlo se odstraní odpařením na rotačním odpařováku. Surový materiál se vyčistí na koloně silikagelu, eluce směsí 10 % methanolu (zpracovaný s hydroxidem amonným) v methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní na rotačním odpařováku.
Β • Β
ΒΒ ΒΒ ► Β Β Β > Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
Β Β
ΒΒ ΒΒ
Získá se 0,34 g 3-chlor-4-(2-imidazolinylamino)indolu jako sůl s kyselinou octovou jako bílá pevná látka (výtěžek 90 % hmotn.).
Alternativní příprava imidazolinylaminu z arylaminů
Abs. E1OH
CH,
Γ SCH,
Cl
OCHj lýCOj f SCHj
- 35 °C
- 35 oc
OCH,
Me
Γ y-SCH, ^-N
AcOH. Reflux
HOAc
HN^y
A. 2-methylthio-2-imidazolin
2-Imidazolidinthion (5,0 g) se za míchání přidá k absolutnímu ethanolu (40 ml) . Rychle se přidá methyljodid (4,3 ml) . Reakční směs na dobu 45 minut zahřívá na 30 až 35 °C. Tento roztok se použije přímo pro další reakci.
-V···'
B. N-Karbmethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin
Ke směsi podle ad A) se přidá uhličitan draselný (10,1 gramů). Potom se za míchání přidá methylester chlormravenčí kyseliny (4,2 ml). Po 45 minutách se reakční směs zahřeje na 55 °C a nerozpuštěné soli se odfiltrují. Tyto soli se promyjí 10 ml absolutního ethanolu. Filtrát (a ethanolová fáze z promývání) se ochladí na -2 0 °C a rekryštelovaný produkt se isoluje Buchnerovou nálevkou. Tento produkt se promyje 10 ml studeného (-20 °C) absolutního ethanolu. Produkt se suší přes noc ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se tak N-karbmethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin.
4« ·· » 4 4 · » 4 4 4
444 444 • 4
44
44» ·
C. 7-Methyl-6-(2-imidazolinylamino)indol
N-karbmethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin se spojí s aminem (2C) z příkladu 2 v 10% kyselině octové v ethanolu a směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Když je amin spotřebován, směs se odbarví aktivním uhlím. Směs se ochladí, zfiltruje a na rotačním odpařováku se odpaří. Po rekrystalizaci a vysušení se získá sloučenina (2F) z příkladu 2 jako sůl s kyselinou octovou .
Použitím shora popsaných postupů a shora popsaných příkladů se vyrobí následující sloučeniny. Nad každou tabulkou jsou uvedené obecné vzorce pro příklady, které za nimi následují.
• · · ···· ···
příklad R1 Β2 -.¾....... *4 R5 R7
8 Η Η Η Η H Cl
9 Η Η Η Η H Br
10 Η Η Η Η H I
11 Η Η Η Η H Et
12 Η Η Η Η H OMe
13 Η Η Η Η H SMe
14 Η Η Η Μθ H Me
15 Η Η Η F H Me
16 Η Η Η CI H Me
17 Η Η Η Br H Me
18 Η Η Η I H Me
19 Η Η Η Et H Me
20 Η Η Η OMe H Me
21 Η Η Η SMe H Me
22 Η Η Η CN H Me
23 Η Η Η Me H Cl
24 Η Η Η F H Cl
25 Η Η Η Cl H Cl
26 Η Η Η Br H Cl
27 Η Η Η I H Cl
28 Η Η Η CN H Cl
29 Η Η Η Me H Br
30 Η Η Η F H Br
31 Η Η Η Cl H Br
32 Η Η Η Br H Br
33 Η Η Η I H Br
34 Η Η Η Et H Br
35 Η Η Η CN H Br
·« • · · « · · • ··» ·« «
« ·· · • * »· « · • · • · ·«« · ··· tr ··»* »t • •a • ·
36 H H H Me H I
37 H H H F H I
38 H H H Cl H I
39 H H H Br H I
40 H H H I H I
41 H H H CN H I
42 H H H Me H Et
43 H H H F H Et
44 H H H Cl H Et
45 H H H Br H Et
46 H H H I H Et
47 H H H CN H Et
48 H H H Me H OMe
49 H H H Me H SMe
50 H H H H Me Me
51 H H H H F Me
52 H H H H Cl Me
53 H H H H Br Me
54 ' H H H H I Me
55 H H H H Et Me
56 H H H H OMe Me
57 H H H H SMe Me
58 H H H H CN Me
59 H H H H Me Cl
60 H H H H F Cl
61 H H H H Cl Cl
62 H H H H Br Cl
63 H H H H I Cl
64 H H H H Me Br
65 H H H H F Br
66 H H H H Cl Br
67 H H H H Br Br
68 H H H H I Br
69 H H H H Me I
70 H H H H F I
9 9
9 9
999
9 9 · *· • · *
999 ι*9 *»·· •
99 9 ·*
99
71 Η Η Η Η Cl I
72 Η Η Η Η Br I
73 Η Η Η Η I I
74 Η Η Η Η Me Et
75 Η Η Η Η F Et
76 Η Η Η Η Cl Et
77 Η Η Η Η Br Et
78 Η Η Η Η I Et
79 Η Η Η Η Me OMe
80 Η Η Η Η F OMe
81 Η Η Η Η Cl OMe
82 Η Η Η Η Br OMe
83 Η Η Η Η I OMe
84 Η Η Η Η Me SMe
85 Η Η Η Η F SMe
86 Η Η Η Η Cl SMe
87 Η Η Η Η Br SMe
88 Η Η Η Η I SMe
89 Η Η CN Η H Cl
90 Η Η CN Η H Br
91 Η Η CN Η H I
92 Η Η CI Η H Me
93 Η Η CI Η H Cl
94 Η Η CI Η H Br
95 Η Η CI Η H I
96 Η Η Br Η H Me
97 Η Η Br Η H Cl
98 Η Η Br Η H Br
99 Η Η Br Η H 1
100 Η ΟΗ Η Η H Me
101 Η ΟΗ Η Η H Cl
102 Η ΟΗ Η Η H Br
103 Η ΟΗ Η Η H 1
104 Η Η Η Μβ Me Me
105 Η Η CN Me Me Me
φφ φφ « φ φ φ φ φ · · • φφφ φφφ
Φ· φ φ φφ ΦΦΦΦ φ · · φφ ··
(Příklady 106 až 192)
příkl, » R1 --¾.. . - *3 r4 Re R7
106 Η Η Η Μθ H H
107 Η Η Η Cl H H
108 Η Η Η Br H H
109 Η Η Η I H H
110 Η Η Η Et H H
111 Η Η Η OMe H H
112 Η Η Η SMe H H
113 Η Η Η Μθ H Me
114 Η Η Η Me H F
115 Η Η Η Me H Cl
116 Η Η Η Me H Br
117 Η Η Η Me H I
118 Η Η Η Me H Et
119 Η Η Η Me H OMe
120 Η Η Η Me H SMe
121 Η Η Η Me H CN
122 Η Η Η Cl H Me
123 Η Η Η Cl H F
124 Η Η Η Cl H Cl
125 Η Η Η Cl H Br
126 Η Η Η Cl H I
127 Η Η Η Cl H Et
128 Η Η Η Cl H OMe
129 Η Η Η Cl H SMe
130 Η Η Η Cl H CN
131 Η Η Η Br H Me
• ·
I · · « » · · • AA • ·
132 H H H Br H F
133 H H H Br H Cl
134 H H H Br H Br
135 H H H Br H 1
136 H H H Br H Et
137 H H H Br H OMe
138 H H H Br H SMe
139 H H H Br H CN
140 H H H I H Me
141 H H H I H F
142 H H H I H Cl
143 H H H I H Br
144 H H H I H 1
145 H H H I H Et
146 H H H I H OMe
147 H H H t H SMe
148 H H H I H CN
149 H H H Et H Me
150 H H H OMe H Me
151 H H H SMe H Me
152 H H H Me Me H
153 H H H Me F H
154 H H H Me Cl H
155 H H H Me Br H
156 H H H Me 1 H
157 H H H Cl Me H
158 H H H Cl F H
159 H H H Cl Cl H
160 H H H Cl Br H
161 H H H Cl 1 H
162 H H H Br Me H
163 H H H Br F H
164 H H H Br Cl H
165 H H H Br Br H
166 H H H Br 1 H
• · ·
• ·
167 Η Η Η I Me H
168 Η Η Η I F H
169 Η Η Η I Cl H
170 Η Η Η I Br H
171 Η Η Η I 1 H
172 Η Η Η Et Me H
173 Η Η Η OMe Me H
174 Η Η Η SMe Me H
175 Η Η CN Me H Me
176 Η Η CN Cl H Me
177 Η Η CN Br H Me
178 Η Η CN I H Me
179 Η Η CI Me H Me
180 Η Η CI Cl H Me
181 Η Η CI Br H Me
182 Η Η CI I H Me
183 Η Η Br Me H Me
184 Η Η Br Cl H Me
185 Η Η Br Br H Me
186 Η Η Br I H Me
187 Η ΟΗ Η Me H Me
188 Η ΟΗ Η Cl H Me
189 Η ΟΗ Η Br H Me
190 Η ΟΗ Η 1 H Me
191 Η Η Η Me Me Me
192 Η Η CN Me Me Me
příklad R1 R2 R3 r4 l Rs.— Rj...—
193 H H H H H Cl
194 Η Η Η Η H Br
195 Η Η Η Η H I
196 Η Η Η Η H Et
197 Η Η Η Η H OMe
198 Η Η Η Η H SMe
199 Η Η Η Me H Me
200 Η Η Η F H Me
201 Η Η Η Cl H Me
202 Η Η Η Br H Me
203 Η Η Η I H Me
204 Η Η Η CN H Me
205 Η Η Η Me H Cl
206 Η Η Η F H Cl
207 Η Η Η Cl H Cl
208 Η Η Η Br H Cl
209 Η Η Η I H Cl
210 Η Η Η CN H Cl
211 Η Η Η Me H Br
212 ' Η Η Η F H Br
213 Η Η Η Cl H Br
214 Η Η Η Br H Br
215 Η Η Η I H Br
216 Η Η Η CN H Br
217 Η Η Η Me H I
218 Η Η Η F H I
219 Η Η Η Cl H I
220 Η Η Η Br H I
221 Η Η Η I H I
222 Η Η Η CN H I
223 Η Η Η H Me Me
224 Η Η Η H F Me
225 Η Η Η H Cl Me
22Θ Η Η Η H Br Me
227 Η Η Η H I Me
228 Η Η Η H Me Cl
·· ·· • 4 ·
4 · · 4 4 4 · <
4·
229 Η Η Η Η F Cl
230 Η Η Η Η CI Cl
231 Η Η Η Η Br Cl
232 Η Η Η Η I Cl
233 Η Η Η Η Me Br
234 Η Η Η Η F Br
235 Η Η Η Η Cl Br
236 Η Η Η Η Br Br
237 Η Η Η Η I Br
238 Η Η Η Η Me I
239 Η Η Η Η F I
240 Η Η Η Η Cl I
241 Η Η Η Η Br I
242 Η Η Η Η I I
243 Η Η Η Η Et I
244 Η Η Η Η OMe I
245 Η Η Η Η SMe 1
246 Η Η Η Η CN 1
247 Η Η Η Η Me Et
248 Η Η Η Η Me OMe
249 Η Η Η Η Me SMe
250 Η Η Η Μθ Me Me
^Ν'
Ζ
ΝΗ (Příklady 251 až 310)
příklad R1 r2 . R3 «4 r6 *7.
251 H H H Me H H
252 H H H Cl H H
253 H H H Br H H
·· ·· ft · · <
» · ·
99 • ·
254 Η Η Η I H H
255 Η Η Η Et H H
256 Η Η Η OMe H H
257 Η Η Η SMe H H
258 Η Η Η Me H Me
259 Η Η Η Me H F
260 Η Η Η Me H Cl
261 Η Η Η Me H Br
262 Η Η Η Me H I
263 Η Η Η Me H OMe
264 Η Η Η Me H CN
265 Η Η Η Cl H Me
266 Η Η Η Cl H F
267 Η Η Η Cl H Cl
268 Η Η Η Cl H Br
269 Η Η Η Cl H I
270 Η Η Η Br H Me
271 Η Η Η Br H F
272 Η Η Η Br H Cl
273 Η Η Η Br H Br
274 Η Η Η Br H I
275 Η Η Η I H Me
276 Η Η Η I H F
277 Η Η Η I H Cl
278 Η Η Η I H Br
279 Η Η Η I H I
280 Η Η Η I H CN
281 Η Η Η Et H Me
282 Η Η Η OMe H Me
283 Η Η Η SMe H Me
284 Η Η Η Me Me H
285 Η Η Η Me F H
286 Η Η Η Me Cl H
287 Η Η Η Me Br H
288 Η Η Η Me I H
• · • · · · • · • · · · • · · · · · • · ·· ··
289 Η Η Η Cl Me H
290 Η Η Η CI F H
291 Η Η Η CI Cl H
292 Η Η Η CI Br H
293 Η Η Η CI I H
294 Η Η Η Βγ Me H
295 Η Η Η Βγ F H
296 Η Η Η Βγ Cl H
297 Η Η Η Βγ Br H
298 Η Η Η Βγ I H
299 Η Η Η I Me H
300 Η Η Η I F H
301 Η Η Η I Cl H
302 Η Η Η I Br H
303 Η Η Η I I H
304 Η Η Η Et Me H
305 Η Η Η Et F H
306 Η Η Η Et Cl H
307 Η Η Η OMe Me H
308 Η Η Η OMe Cl H
309 Η Η Η SMe Me ' H
310 Η Η Η Me Me Me
příklad R1 r2 . R3 ... , r5 *fl... .. .*?...........
311 H H Br H H H
312 H H F H H H
313 H H I H H H
• 999
314 Η Η Me Η Η H
315 Η . Η CN Η Η H
316 Η Η Η Η Η Me
317 Η Η Η Η Η Cl
318 Η Η Η Η Η Br
319 Η Η Η Η Η I
320 Η Η Η Η Η Et
321 Η Η Η Η Η OMe
322 Η Η Η Η Η SMe
323 Η Η Η Η Me Me
324 Η Η Η Η F Me
325 Η Η Η Η Cl Me
326 Η Η Η Η Br Me
327 Η Η Η Η I Me
328 Η Η Η Η Me Cl
329 Η Η Η Η F Cl
330 Η Η Η Η Cl Cl
331 Η Η Η Η Br Cl
332 Η Η Η Η I Cl
333 Η Η Η Η Me Br
334 Η Η Η Η F Br
335 Η Η Η Η Cl Br
336 Η Η Η Η Br Br
337 Η Η Η Η I Br
338 Η Η Η Η Me I
339 Η Η Η Η F I
340 Η Η Η Η Cl I
341 Η Η Η Η Br I
342 Η Η Η Η I I
343 Η Η Η Μθ H Me
344 Η Η Η F H Me
345 Η Η Η CI H Me
346 Η Η Η Br H Me
347 Η Η Η I H Me
348 Η Η Η Μβ H Cl
·· 00 • · ♦ • · · ♦ Μ · · · ♦· • «
• · • 0 0 ♦ · · ·
349 Η Η Η F H Cl
350 Η Η Η Cl H Cl
351 Η Η Η Br H Cl
352 Η Η Η I H Cl
353 Η Η Η Me H Br
354 Η Η Η F H Br
355 Η Η Η Cl H Br
356 Η Η Η Br H Br
357 Η Η Η Ί H Br
358 Η Η Η Me H I
359 Η Η Η F H I
360 Η Η Η Cl H I
361 Η Η Η Br H I
362 Η Η Η I H I
363 Η Η CN H H Me
364 Η Η CN H H Cl
365 Η Η CN H H Br
366 Η Η CN H H I
367 Η Η CI H H Me
368 Η Η CI H H Cl
369 Η Η CI H H Br
370 Η Η CI H H I
371 Η Η Br H H Me
372 Η Η Br H H Cl
373 Η Η Br H H Br
374 Η Η Br H H I
375 Η Η Η Me Me Me
376 Η Η CN Me Me Me
R > 0 0 ♦
0 0 0 0 0 (Příklady 377 až 438)
příklad *2 53.. .........r5 r6 r7
377 H H H H H H
378 H H H H H Me
379 H H H H H Cl
380 H H H H H Br
381 H H H H H 1
382 H H H H H Et
383 H H H H H OMe
384 H H H H H SMe
385 H H H H Me H
386 H H H H F H
387 H H H H Cl H
388 H H H H Br H
389 H H H H 1 H
390 H H H H Me Me
391 H H H H F Me
392 s H H H H Cl Me
393 H H H H Br Me
394 H H H H 1 Me
395 H H H H Me Cl
396 H H H H F Cl
397 H H H H Cl Cl
398 H H H H Br Cl
399 H H H H 1 Cl
400 H H H H Me Br
401 H H H H F Br
402 H H H H Cl Br
403 H H H H Br Br
404 H H H H 1 Br
405 H H H H Me 1
406 H H H H F 1
407 H H H H Cl 1
408 H H H H Br 1
·· · • · «· • · · · · · • · · · · ···· · ·· · · · ·· ♦ 9 9 · • · · · • 9· 99 9
9 ♦ ·
409 H H H H I I
410 H H H Me H H
411 H H H F H H
412 H H H Cl H H
413 H H H Br H H
414 H H H I H H
415 H H H Me H Me
416 H H H F H Me
417 H H H Cl H Me
418 H H H Br H Me
419 H H H I H Me
420 H H H Me H Cl
421 H H H F H Cl
422 H H H Cl H Cl
423 H H H Br H Cl
424 H H H I H Cl
425 H H H Me H Br
426 H H H F H Br
427 H H H Cl H Br
428 H H H Br H Br
429 H H H I H Br
430 H H H Me H I
431 H H H F H I
432 H H H Cl H I
433 H H H Br H I
434 H H H I H I
435 H =0 H H H Me
436 H =0 H H H Cl
437 H =O H H H Br
438 H =O H H H I
• * • · ·♦ ·· ·· • · · · · • · · · ♦ • · ··· ··· • · · • ·· flfl
Prostředky
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou prostředky, které obsahují bezpečné a efektivní množství předmětné sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Pojem bezpečné a efektivní množství, jak se zde používá, znamená takové množství předmětné sloučeniny, které je postačující pro významnou indukci positivní modifikace stavu, který je léčen, ale dost nízké pro to, abychom se vyhnuli vážným vedlejším účinkům (při odůvodněném poměru riziko/zisk) v rámci rozumného lékařského posouzení. Bezpečné a efektivní množství předmětné sloučeniny se mění podle věku a fyzického stavu pacienta, který je léčen, podle intenzity příznaků, podle doby trvání léčení, podle povahy souběžné therapie, podle příslušného použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a podle podobných faktorů v rámci znalostí a praxe ošetřujícího lékaře.
Příprava dávkové formy je v možnostech zručného odborníka z oblasti z oblasti techniky. Pro zručného odborníka z oblasti techniky jsou uvedeny příklady, které ale nejsou omezující, a předpokládá se, že zručný odborník z oblasti techniky může připravit různé obměny nárokovaných prostředků.
Prostředky podle tohoto vynálezu s výhodou obsahují od 0,0001 do 99 % hmotn. předmětné sloučeniny, výhodněji od 0,01 do 90 % hmotn. sloučeniny podle vynálezu. Podle způsobu podáváni, podle očekávané biologické dostupnosti, rozpustnosti nebo rozpouštěcích charakteristik dávkové formy, dávková forma obsahuje s výhodou od 10 do 50, s výhodou také od 5 do 10, s výhodou také od 1 do 5, s výhodou také od 0,01 do 1 % hmotn. předmětné sloučeniny. Frekvence dávkováni předmětné sloučeniny je závislá na farmakokinetických vlastnostech každého specifického činidla (například na biologickém poločasu) a může být stanovena zručným odborníkem z oblasti techniky.
• 4 4 ·♦ «444 4« 44 • * 44 »4 4 · 4 4 4 • · · 4 4 · »444444 • · 4 4 4 4 4 • 44« ··· 4· · ·· 4·
Vedle předmětné sloučeniny prostředky podle tohoto vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelný nosič. Pojem farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plnidel, ředidel nebo látek pro uzavření do tobolek, které jsou vhodné pro podávání savcům. Pojem slučitelný, jak je zde používán, znamená to, že složky prostředku je možné smíchat s předmětnou sloučeninou a navzájem mezi sebou tak, že neexistuje žádná interakce, která J by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku v situacích, ve kterých se obvykle používá. Jestliže se používají f kapalné dávkové formy, sloučeniny podle vynálezu jsou s výhodou rozpustné ve složkách prostředku. Farmaceuticky přijatelné no- ' siče musí mít ovšem dostatečně vysokou čistotu a dostatečně X nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání savci, který má ?
být léčen.
Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farma- ceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky, jsou cukry, jako * je laktosa, glukosa a sacharosa, škroby, jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty, jako je 5 sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a methylcelulosa, práškovaný tragant, slad, želatina, talek, pevná mazací » činidla, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, olej z ' '·» bavlníkových semen, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaové máslo, polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, e- 1 mulgační činidla, jako je Tween(R), smáčecí činidla, jako je 5 laurylsulfát sodný, barvící činidla, ochucovací činidla, tabletovací činidla, stabilizační činidla, antioxidační činidla, 7 ochranná činidla, apyrogenní voda, isotonický solný roztok a fosforečnanové pufrovací roztoky. Výběr farmaceuticky přijatel- * ného nosiče pro použití spolu s předmětnou sloučeninou je v ? podstatě dán způsobem, kterým se sloučenina podává. Jestliže se předmětná sloučenina podává injekčně, výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem je sterilní, fysiologický solný roztok se suspendačním činidlem slučitelným s krví, jehož pH je upraveno • A AA
A A A A • A A A
AAA AAA na hodnotu kolem 7,4.
Jestliže je výhodným způsobem podávání předmětné sloučeniny perorální podávání, výhodnou jednotkovou dávkovou formou jsou tablety, tobolky, pastilky, žvýkatelné tablety a podobné. Takové jednotkové dávkové formy obsahují bezpečné a efektivní množství předmětné sloučeniny, které je s výhodou od 0,01 do 350 mg, výhodněji od 0,1 do 35 mg, vztaženo na osobu o hmotnosti 70 kg. Farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro přípravu jednotkových dávkových forem pro perorální podávání je dobře znám v oblasti techniky. Tablety typicky obsahují konvenční farmaceuticky slučitelná adjuvans jako inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktosa a celulosa, vazebná činidla, jako je škrob, želatina a sacharosa, dezintegrační činidla, jako je škrob, kyselina alginová a kroskarmelosa, mazací činidla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek. Pro zlepšení tokových vlastností práškované směsi se mohou používat kluzná činidla, jako je oxid křemičitý. Pro vzhled se mohou přidávat barvící činidla, jako jsou barviva FD&C. Pro žvýkatelné tablety jsou užitečnými adjuvans sladidla a ochucovací činidla, jako je aspartam, sacharin, menthol, máta a ovocné příchutě. Tobolky typicky obsahuji jedno nebo více shora pospaných pevných ředidel. Výběr složek nosiče závisí na sekundárních úvahách, jako je chuť, cena a stabilita při skladování, které nejsou pro účely podle tohoto vynálezu rozhodující a mohou být snadno získány zručnými odborníky z oblasti techniky.
Perorální prostředky zahrnují také kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobné. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu takových prostředků jsou dobře známy v oblasti techniky. Tyto kapalné orální prostředky s výhodou obsahují od 0,001 do 5, výhodněji od 0,01 do 0,5 % hmotn. předmětné sloučeniny. Mezi typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze patří ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalná sacharosa, sorbitol a voda. U suspenzí mezi typická suspendační činidla patří methylcelulosa, sodná sůl «* ··»· • · · · • · · · ·· · · · · • · ·· »· karboxymethylcelulosy, Avicel<R) RC-591, tragant a alginát sodný; mezi typická smáčecí činidla patří lecithin a polysorbát 80 a mezi typická ochranná činidla patří methylparaben a benzoát sodný. Perorální kapalné prostředky mohou obsahovat také jednu nebo více složek, jako jsou shora popsaná sladidla, ochucovací činidla a barviva.
Mezi další prostředky užitečné pro dosažení systémového dodávání předmětných sloučenin patří sublingvální a bukální dávkové formy. Tyto prostředky typicky obsahují jednu nebo více rozpustných plnících látek, jako je sacharosa, sorbitol a mannitol, a vazebná činidla, jako je arabská guma, mikrokrystalická celulosa, karboxymethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa. Mohou zde být zahrnuta také shora popsaná kluzná činidla, mazací činidla, sladící činidla, barvící činidla, antioxidační činidla a ochucovací činidla.
Prostředky se mohou použít také pro dodávání sloučeniny do místa, kde je její aktivita žádoucí: intranazální dávky pro nosní látky zmirňující překrvení, inhalační látky pro astma a oční kapky, gely a krémy pro oční poruchy.
Mezi výhodné prostředky podle tohoto vynálezu patří roztoky a emulze, s výhodou vodné roztoky nebo emulze obsahující bezpečné a efektivní množství předmětné sloučeniny uvažované pro místní intranazální podávání. Tyto prostředky s výhodou obsahují od 0,001 do do 25, s výhodou od 0,01 do 10 % hmotn. předmětné sloučeniny. Podobné prostředky jsou výhodné pro systémové podávání předmětných sloučenin intranazální cestou. Prostředky, které jsou uvažovány pro dodávání sloučeniny systémově intranazálním dávkováním, s výhodou obsahují podobná množství předmětné sloučeniny jako množství, které bylo stanoveno jako bezpečné a efektivní pro perorální nebo parenterální podávání. Tyto prostředky používané pro intranazální dávkování také typicky obsahují bezpečná a efektivní množství ochranných činidel, jako je benzalkoniumchlorid, thimerosal a podobně, chelatačních činidel, jako je edetát sodný a další, pufrU, jako je fosforečnan, citrát a acetát, činidel upravujících povrchové napětí, jako je chlorid sodný, chlorid draselný, glycerin, mannitol a další, antioxidačních činidel, jako je kyselina askorbová, acetylcystin, disiřičitan sodný a další, aromatických činidel, činidel upravujících viskozitu, jako jsou polymery, zahrnující celulosu a její deriváty a polyvinylalkohol, a kyseliny a báze pro úpravu pH těchto prostředků podle potřeby. Prostředky mohou obsahovat také lokální anestetika nebo jiná účinná činidla. Tyto prostředky se mohou používat jako spreje, mlhy, kapičky a podobně.
Mezi další výhodné prostředky podle tohoto vynálezu patří vodné roztoky, suspenze a suché prášky obsahující bezpečné a účinné množství předmětné sloučeniny uvažované pro podávání atomizací a inhalací. Tyto prostředky s výhodou obsahují od 0,1 do 50, výhodněji od 1 do 20 % hmotn. předmětné sloučeniny; toto množství může být ovšem upraveno tak, aby se hodilo podle pacienta, o kterého se jedná, a podle balení. Tyto prostředky jsou typicky obsaženy v nádobce s připojeným atomizačním zařízením. Tyto prostředky typicky obsahují hnací činidla, jako jsou chlorfluoruhlovodíky 12/11 a 12/114, a ekologicky příznivější fluorované uhlovodíky nebo jiné netoxické těkavé látky; rozpouštědla, jako voda, glycerol a ethanol, tato rozpouštědla zahrnují korozpouštědla schopná podle potřeby solvatovat nebo suspendovat účinnou látku; stabilizátory, jako je kyselina askorbová, disiřičitan sodný, ochranná činidla, jako je cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid; činidla upravující povrchové napětí, jako je chlorid sodný; pufry; a ochucovací činidla, jako je sodná sůl sacharinu. Tyto prostředky jsou užitečné pro léčení poruch dýchání, jako je astma a podobné.
Mezi výhodné prostředky podle tohoto vynálezu patří vodné roztoky obsahující bezpečné a efektivní množství předmětné sloučeniny uvažované pro místní nitrooční podávání. Tyto prostředky s výhodou obsahují od 0,0001 do 5, s výhodou od 0,01 do 0,5 % hmotn. předmětné sloučeniny. Tyto prostředky také typicky obsahují jedno nebo více ochranných činidel, jako je ben·Η· zalkoniumchlorid, thimerosal a fenylrtuťacetát, ředidel, jako jsou poloxamery, modifikované celulosy, povidon a vyčištěná voda, činidel upravujících povrchové napětí, jako je chlorid sodný, mannitol a glycerincitrát, fosforečnan a boritan, antioxidačních činidel, jako je disiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein, a kyseliny a báze pro úpravu pH těchto prostředků podle potřeby.
Mezi výhodné prostředky podle tohoto vynálezu užitečné pro perorální podávání patří pevné látky, jako jsou tablety a tobolky, a kapaliny, jako jsou roztoky, suspenze a emulze (s výhodou ve formě tobolek z měkké želatiny), které obsahují bezpečné a efektivní množství předmětné sloučeniny. Tyto prostředky s výhodou obsahují od 0,01 do 350, výhodněji od 0,1 do 35 předmětné sloučeniny v dávce. Tyto prostředky mohou být potaženy konvenčními způsoby, typicky potahy, které závisejí na pH nebo času tak, že se předmětná sloučenina uvolňuje v gastrointestinálním traktu po prodlouženou dobu působení. Tyto dávkové formy typicky zahrnují, ale bez omezení na ně, jednu nebo více z následujících složek: potahy acetátftalát celulosy, polyvinylacetátftalátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy, ethylcelulosy, Eudragitu(R>, vosky a šelak.
Jakékoliv prostředky podle tohoto vynálezu mohou popřípadě obsahovat jiné účinné složky. Mezi neomezující příklady léčivých složek, které mohou být v těchto prostředcích zahrnuty, patří:
Mezi antihistaminika patří: hydroxyzin, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 400 mg, doxylamin, s výhodou v rozmezí dávek od 3 do 75 mg, pyrilamin, s výhodou v rozmezí dávek od 6,25 do 200 mg, chlorpheniramin, s výhodou v rozmezí dávek od 1 do 24 mg, phenindamin, s výhodou v rozmezí dávek od 6,25 do 150 mg, dexchlorpheniramin, s výhodou v rozmezí dávek 0,5 do 12 mg, dexbrompheniramin, s výhodou v rozmezí dávek od 0,5 do 12 mg, clemastin, s výhodou v rozmezí dávek od 1 do 9 mg, diphenhydramin, s výhodou v rozmezí dávek 6,25 do 300 mg, azelastin, • 4 • 9 4 4
444 494
4
44 ♦ · ·
4 4 4 • · · • 4 4 s výhodou v rozmezí dávek od 140 do 1680 mg (jestliže je podáván intranazálně), 1 až 8 mg (jestliže je podáván orálně), acrivastin, s výhodou v rozmezí dávek od 1 do 24 mg, levocarbastin (který se může podávat jako intranazální nebo oční léčivo) , s výhodou v rozmezí dávek 100 do 800 mg, mequitazin, s výhodou v rozmezí dávek od 5 do 20 mg, astemizol, s výhodou v rozmezí dávek od 5 do 20 mg, ebastin, s výhodou v rozmezí dávek od 5 do 20 mg, loratidin, s výhodou v rozmezí dávek od 4 do 40 mg, cetirizin, s výhodou v rozmezí dávek od 5 do 20 mg, terfenadin, s výhodou v rozmezí dávek od 30 do 480 mg, metabolity terfenadinu, promethazin, s výhodou v rozmezí dávek od 6,25 do 50 mg, dimenhydrinat, s výhodou v rozmezí dávek od 12,5 do 400 mg, meclizin, s výhodou v rozmezí dávek od 6,25 do 50 mg, tripelennamin, s výhodou v rozmezí dávek od 6,25 do 300 mg, carbinoxamin, s výhodou v rozmezí dávek od 0,5 do 16 mg, cyproheptadin, s výhodou v rozmezí dávek od 2 do 20 mg, azatidin, s výhodou v rozmezí dávek od 0,25 do 2 mg, brompheniramin, s výhodou v rozmezí dávek od 1 do 24 mg, triprolidin, s výhodou v rozmezí dávek od 0,25 do 10 mg, cyclizin, s výhodou v rozmezí dávek od 12,5 do 200 mg, thonzylamin, s výhodou v rozmezí dávek od 12,5 do 600 mg, pheniramin, s výhodou v rozmezí dávek od 3 do 75 mg, cyclizin, s výhodou v rozmezí dávek od 12,5 do 200 mg, a další.
Mezi antitusika patří: kodein, s výhodou v rozmezí dávek od 2,5 do 120 mg, hydrokodon, s výhodou v rozmezí dávek od 2,5 do 40 mg, dextromethorphan, s výhodou v rozmezí dávek od 2,5 do 120 mg, noscapin, s výhodou v rozmezí dávek od 3 do 180 mg, benzonatat, s výhodou v rozmezí dávek od 100 do 600 mg, diphenhydramin, s výhodou v rozmezí dávek od 12,5 do 150 mg, chlorphendianol, s výhodou v rozmezí dávek od 12,5 do 100 mg, clobutinol, s výhodou v rozmezí dávek od 20 do 240 mg, fominoben, s výhodou v rozmezí dávek od 80 do 480 mg, glaucin, pholkodin, s výhodou v rozmezí dávek od 1 do 40 mg, zipeprol, s výhodou v rozmezí dávek od 75 do 300 mg, hydromorphon, s výhodou v rozmezí dávek od 0,5 do 8 mg, carketapentan, s výhodou v rozmezí dávek od 15 do 240 mg, caramiphen, s výhodou v rozmezí dávek od 10 do 100 mg, levopropoxyphen, s výhodou v rozmezí dávek od
0094 00 *0 • 0 9 0 0 0 0 • 0 0 9 0 0 0
0090 t 000 009
0 9 0 9
0 09 0· do 200 mg, a další.
Mezi protizánětlivá činidla, s výhodou nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAIDS) patří: ibuprofen, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 3200 mg, naproxen, s výhodou v rozmezí dávek od 62,5 do 1500 mg, sodná sůl naproxenu, s výhodou v rozmezí dávek od 110 do 1650 mg, ketoprofen, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 300 mg, indoprofen, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 200 mg, indomethacin, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 200 mg, sulindac, s výhodou v rozmezí dávek od 75 až 400 mg, diflunisal, s výhodou v rozmezí dávek od 125 do 1500 mg, ketorolac, s výhodou v rozmezí dávek od 10 do 120 mg, piroxicam, s výhodou v rozmezí dávek od 10 do 40 mg, aspirin, s výhodou v rozmezí dávek od 80 do 4000 mg, meclofenamat, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 400 mg, benzydamin, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 200 mg, carprofen, s výhodou v rozmezí dávek od 75 do 300 mg, diclofenac, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 200 mg, etodolac, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 1200 mg, fenbufen, s výhodou v rozmezí dávek od 300 do 900 mg, fenoprofen, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 3200 mg, flurbiprofen, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 300 mg, mefenamová kyselina, s výhodou v rozmezí dávek od 250 do 1500 mg, nabumeton, s výhodou v rozmezí dávek od 250 do 2000 mg, fenylbutazon, s výhodou v rozmezí dávek od 100 do 400 mg, pirprofen, s výhodou v rozmezí dávek od 100 do 800 mg, tolmetin, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 1800 mg, a další.
Mezi analgetika patří: acetaminophen, s výhodou v rozmezí dávek od 80 do 4000 mg, a další.
Mezi expektorans/mukolytika patří: guaifenesin, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 2400 mg, N-acetylcystein, s výhodou v rozmezí dávek od 100 do 600 mg, ambroxol, s výhodou v rozmezí dávek od 15 do 120 mg, bromhexin, s výhodou v rozmezí dávek od 4 do 64 mg, hydrát terpinu, s výhodou v rozmezí dávek od 100 do 1200 mg, jodid draselný, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 250 mg, a další.
44
4 4 4 • 4 4 4 β 444 444
4 • 4 4« • 4 • 4 · *
· · 4 4 «4 »·44
4 4
4·
4 »4 • 4 4
4
Mezi anticholinergika (např. atropinika), s výhodou intranazálně nebo orálně podávaná anticholinergika, patří: irpatroprium (s výhodnou intranazální), s výhodou v rozmezí dávek od 42 do 252 μg, sulfát atropinu (s výhodou orální), s výhodou jako v rozmezí dávek od 10 do 1000 μg, belladonna (s výhodou extrakt) , s výhodou v rozmezí dávek od 15 do 45 mg ekvivalentů, skopolamin, s výhodou v rozmezí dávek od 400 do 3200 μg, methobromid skopolaminu, s výhodou v rozmezí dávek od 2,5 do 20 mg, methobromid homatropinu, s výhodou v rozmezí dávek od 2,5 do 40 mg, hyoscyamin (s výhodou orální), s výhodou v rozmezí dávek od 125 do 1000 μg, isopropramid (s výhodnou orální), s výhodou v rozmezí dávek od 5 do 20 mg, orphenadrin (s výhodou orální), s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 400 mg, benzalkoniumchlorid (s výhodou intranazální), s výhodou jako 0,005 až 0,1% roztok, a další.
Mezi stabilizátory žírných buněk, s výhodou intranazálně nebo orálně podávané stabilizátory žírných buněk, patří: cromalyn, s výhodou v rozmezí dávek od 10 do 60 mg, nedocromil, s výhodou v rozmezí dávek od 10 do 60 mg, oxatamid, s výhodou v rozmezí dávek od 15 do 120 mg, ketotifen, s výhodou v rozmezí dávek od 1 do 4 mg, lodoxamid, s výhodou v rozmezí dávek od 100 do 3000 μg, a další.
Mezi antagonisty leukotrienu, zahrnující zileuton a další.
Mezi methylxanthiny patří: kafein, s výhodou v rozmezí dávek od 65 do 600 mg, theofylin, s výhodou v rozmezí dávek od 25 do 1200 mg, enprofylin, pentoxifylin, s výhodou v rozmezí dávek od 400 do 3600 mg, aminofylin, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 800 mg, dyfylin, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 1600 mg, a další.
Mezi antioxidační činidla nebo inhibitory radikálů patří kyselina askorbová, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 10 000 mg, tokoferol, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 2000 mg, ethanol, s výhodou v rozmezí dávek od 500 do 10 000 mg, a další.
·· ·« • e · φ
9 9 ·
· ··« 9 999
Mezi steroidy, s výhodou intranazálně podávané steroidy, patří: beclomethason, s výhodou v rozmezí dávek od 84 do 336 gg, fluticason, s výhodou v rozmezí dávek od 50 až 400 μg, budesonid, s výhodou v rozmezí dávek od 64 až 256 pg, mometason, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 300 mg, triamcinolon, s výhodou v rozmezí dávek od 110 až 440 /xg, dexamethason, s výhodou v rozmezí dávek od 168 až 1008 μg, flunisolid, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 300 pg, prednison (s výhodou orální) , s výhodou v rozmezí dávek od 5 do 60 mg, hydrokortison (s výhodou orální), s výhodou v rozmezí dávek od 20 do 300 mg, a další.
Mezi bronchodilatátory, s výhodou pro inhalaci, patří: albuterol, s výhodou v rozmezí dávek od 90 do 1080 /zg, 2 až 16 mg (jestliže je podáván orálně), epinephrin, s výhodou v rozmezí dávek od 220 do 1320 /zg, efedrin, s výhodou v rozmezí dávek od 15 do 240 mg (jestliže je dávkován orálně), 250 až 1000 μg (jestliže je dávkován intranazálně) , methoproterenol, s výhodou v rozmezí dávek od 65 do 780 μg nebo 10 až 80 mg, jestliže je podáván orálně, terbutalin, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 2400 pg, 2,5 až 20 mg (jestliže je podáván orálně) , isoetharin, s výhodou v rozmezí dávek od 340 do 1360 μg, pirbuterol, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 2400 pg, bitolterol, s výhodou v rozmezí dávek od 370 do 2220 μg, fenoterol, s výhodou v rozmezí dávek od 100 do 1200 μg, 2,5 až 20 mg (jestliže je dávkován orálně), rimeterol, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 1600 pg, ipratroprium, s výhodou v rozmezí dávek od 18 do 216 μg (inhalačně) a další.
Mezi protivirová činidla patří amantadin, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 200 mg, rimantadin, s výhodou v rozmezí dávek od 50 do 200 mg, enviroxim, nonoxinoly, s výhodou v rozmezí dávek od 2 do 2 0 mg (s výhodou intranazální forma) , acyklovir, s výhodou v rozmezí dávek od 200 do 2000 mg (orálně), 1 až 10 mg (s výhodou v intranazální formě), alfa-interferon, s výhodou v rozmezí dávek od 3 do 36 m.j., beta-interferon, s výhodou v rozmezí dávek od 3 do 36 m.j., a další.
• · · · • ··· «·· ·· ····
• · • · · « · · · • · · » »· ·
Mezi oční léčiva patří: inhibitory acetylcholinesterasy, např. echothiofát jako 0,03 až 0,25% (hmotn.) místní roztok, a další.
Mezi gastrointestinálně účinné složky patří antidiaroika, např. loperamid v množství od 0,1 do 1,0 mg na dávku, subsalicylát vismutu v množství od 25 mg do 300 mg na dávku a další.
Ve shora uvedeném popisu jsou jasně uvažovány a jsou v nich zahrnuty adiční soli s kyselinami nebo bázemi, estery, metabolity, stereoisomery a enantiomery těchto výhodných kombinací účinných látek stejně jako jejich analogy těchto aktivních látek, které jsou bezpečné a efektivní. Je jasné, že účinné látky mohou být užitečné pro více než jedno ze shora uvedených použití a tato použití jsou zde také jasně uvažována. Tento překryv je znám v oblasti techniky. Úprava dávkování a podobné úpravy jsou v rozsahu pravomoci zručného ošetřujícího lékaře.
V další části budou popsány způsoby použití. Bez ohledu na teorii se předpokládá, že primární mechanismus, kterým alfa-2 agonisté poskytují účinnost, spočívá v zasahování do biologické kaskády zodpovědné za poruchu (poruchy) a/nebo její (jejich) pojev(y). Může být, že neexistuje deficit v aktivitě alfa-2 adrenoceptoru; tato aktivita může být normální. Podávání alfa-2 agonisty však může být užitečným způsobem korigování poruchy, stavu nebo jejich projevu.
Pojmy onemocnění, porucha nebo stav, jak se zde používají, jsou tedy používány vzájemně zaměnitelně a týkají se chorob souvisejících s nebo vyvolaných aktivitou alfa-2 adrenoceptoru.
Porucha popsaná pojmy modulovaná (vyvolaná) alfa-2 adrenoceptory nebo vyvolaná aktivitou alfa-2 adrenoceptoru, jak se zde používá, se týká poruchy, stavu nebo onemocnění, při nichž aktivita alfa-2 adrenoceptoru je účinným prostředkem zmírnění poruchy nebo jednoho nebo více biologických projevů
onemocnění nebo poruchy; nebo interferuje s jedním nebo více body v biologické kaskádě buď vedoucí k poruše nebo zodpovědné za příslušnou poruchu nebo zmirňuje jeden nebo více příznaků poruchy. Mezi poruchy, které spadají pod tuto modulaci, patří ty, u kterých:
Nedostatek alfa-2 aktivity je příčinou poruchy nebo jedním nebo více biologickými projevy, ať aktivita byla změněna geneticky, infekcí, podrážděním, vnitřním stimulem nebo nějakou jinou příčinou.
Onemocnění nebo porucha nebo pozorovatelný projev nebo projevy onemocnění nebo poruchy jsou zmírněny alfa-2 aktivitou. Nedostatek alfa-2 aktivity nemusí příčinně souviset s onemocněním nebo poruchou nebo jejími pozorovatelnými projevy.
Alfa-2 aktivita interferuje s Částí biochemické nebo buněčné kaskády, která vede k nebo se týká onemocnění nebo poruchy. V tomto směru alfa-2 aktivita mění kaskádu a tedy reguluje onemocnění, stav nebo poruchu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště užitečné pro léčení nazálního překrvení souvisejícího s alergiemi, nachlazením a dalšími nazálními poruchami, stejně jako následky překrvení mukozními membránami (např. sinusitida a zánět středního ucha). Bylo zjištěno, že se při účinných dávkách lze těmto nežádoucím vedlejším účinkům vyhnout.
Bez omezení příslušným mechanismem působení se předpokládá, že předmětné sloučeniny poskytují výhody při léčení nazálního zmírnění překrvení při srovnání s příbuznými sloučeninami díky jejich schopnosti interagovat s alfa-2 adrenoceptory. Bylo zjištěno, že předmětné sloučeniny jsou alfa-2 adrenoceptorovými agonisty, které způsobují konstrikci periferních vaskulárních oblastí v nazálních nosních dutinách.
Alfa-2 adrenoceptory jsou uloženy jak uvnitř tak mimo centrální nervový systém. I když to není podstatné pro aktivitu nebo účinnost, některé poruchy se s výhodou léčí sloučeninami, které působí na alfa-2 adrenoceptory pouze v jedné z těchto oblastí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou proměnlivé, pokud jde o jejich schopnost pronikat do centrálního nervového systému a tedy produkovat účinky zprostředkované centrálními alfa-2 adrenoceptory. Tak například sloučenina, která vykazuje vysoký stupeň aktivity na centrální nervový systém, je výhodná pro indikace centrálního nervového systému při srovnání s jinými sloučeninami, jak je zde níže popsáno. Avšak i u sloučenin, které primárně vykazují periferní aktivitu, účinek centrálního nervového systému múze být vyvolán zvýšením dávky této sloučeniny. Dále je žádoucí specifičnost účinku těchto sloučenin, která může být dosažena dodáváním činidla do oblasti, ve které je aktivita požadována (například místní podávání do oka, nazální mukozy nebo dýchacího traktu).
Mezi sloučeniny výhodné pro, ale bez omezení na ně, léčení některých kardiovaskulárních poruch, bolesti, zneužívání látek a/nebo abstence od některých látek, vředu a překyselení, patří ty sloučeniny, které jsou centrálně aktivní. Pojmem centrálně aktivní se rozumí to, že mají nějaký účinek na alfa-2 adrenoceptory v centrálním nervovém systému vedle jejich působení na periferní alfa-2 adrenoceptory.
Sloučeniny výhodné pro, ale bez omezení na ně, léčení respiračních onemocnění, očních poruch, migrény, některých kardiovaskulárních poruch a některých dalších gastrointestinálních poruch, působí periferně. Pojmem periferní působení se rozumí to, že tyto sloučeniny působí primárně na alfa-2 adrenoceptory na periferii spíše než na tyto recpetory v centrálním nervovém systému. V oblasti techniky jsou dostupné způsoby stanovení toho, které sloučeniny jsou sloučeniny primárně působící periferně a které primárně působí centrálně.
Sloučeniny předmětného vynálezu jsou také užitečné pro léčení očních poruch, jako je oční hypertenze, glaukom, hyperemie, konjuktivitida a uveitida. Tyto sloučeniny se podávají buď perorálně nebo místně jako kapičky, spreje, mlhy, gely nebo krémy přímo na povrch oka savce.
• 0
0000 000
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 000 0 0 0 0
0 0 0 0
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také pro regulaci gastrontestinálních poruch, jako je diarea, syndrom dráždivého žaludku, hyperchlorhydrie a peptický vřed.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také při onemocněních a chorobách souvisejících s aktivitou sympatického nervového systému, mezi něž patří hypertenze, srdeční ischemie, poškození srdeční reperfůze, angína, srdeční arytmie, selhání srdce a benigní hypertrofie prostaty. Díky jejich sympatholytického účinku jsou tyto sloučeniny užitečné také jako přísady anestetika během chirurgických výkonů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečně pro zmírnění bolesti související s různými poruchami. Tyto sloučeniny se podávají perorálně, parenterálně a/nebo přímou injekcí do cerebrospinální kapaliny.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také pro profylaktické nebo akutní léčení migrény. Sloučeniny se podávají perorálně, parenterálně nebo intranazálně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také pro léčení zneužití látek, zvláště alkoholu a opiátů, a zmírnění syndromů abstinence vyvolaných odebráním těchto látek.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při dalších onemocněních a poruchách, při kterých vasokonstrikce, zvláště u žil, poskytuje příznivé účinky, mezi něž patří septický nebo kardiogenni šok, zvýšení intrakraniálního tlaku, hemeroidy, žilní nedostatečnost, varikoza žil a menopauzální krvácení.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také při neurologických onemocněních a poruchách, mezi něž patří křeče, epilepsie, hyperaktivní porucha deficitu pozornosti, Tourettův syndrom a rozpoznávací poruchy.
• ·
Farmakologikcá aktivita a selektivita těchto sloučenin může být stanovována publikovanými postupy testování. Afla-2 selektivita sloučenin se stanovuje měřením receptorových vazebných aktivit a in vitro funkčními aktivitami v rozmanitých tkáních, o nichž je známo, že mají alfa-2 a/nebo alfa-1 receptory (Viz např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird (red.), Humana Press, Clifton, N.J.). Následující in vivo testy se typicky provádějí u hlodavců nebo jiných druhů zvířat. Aktivita centrálního nervového systému se stanovuje změřením lokomotorické aktivity jako indexu uklidnění (Viz např. Spyraki C. a H. Fibiger: Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation of Postsynaptic Alpha-2 Adrenoceptors, Journal of Neural Transmission 1982, 54, 153 až 163.). Aktivita snižující nazální překrvení se měří rhinomanometrem jako účinek resistence nosních cest (Viz např. Salem S. a E. elemente: A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity, Archives of Otolaryngology 1972, 96, 524 až 529.). Antiglaukomová aktivita se stanovuje měřením nitroočního tlaku (Viz např. Potter D. : Adrenergic Pharmacology of Agueous Human Dynamics, Pharmacological Reviews 1981, 13, 133 až 153.). Antidiareická aktivita se stanovuje měřením schopnosti sloučenin vykazovat diareu indukovanou prostaglandinem (Viz např. Thollander Μ., P. Hellstrom a T. Svensson: Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists, Alimentary Pharmacology and Therapeutics 1991, 5, 255 až 262.). Účinnost při léčení syndromu dráždivého žaludku se stanovuje měřením schopnosti sloučenin snižovat stresem indukované zvýšení fekálií (Viz např. Barone F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro a H. Ormsbee III: Cold-restraint stress inereases rat fecal pellet output and colonic transit, American Journal of Physiology 1990, 258, G329 až G337). Protivředová účinnost a účinnost snižující heperchlorhydrii se stanovuje měřením snížení sekrece žaludeční kyseliny produkované těmito sloučeninami (Viz např. Tazi-Saad K., J. Chariot, M. Del Tacca a C. Róze: Effect of a2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat, British Journal of Phamacology 1992, 106, 790 až 796.). Antiastmatická aktivita se stanovuje měřením • · • · · · • · · ·· · ··· 999 účinku sloučeniny na bronchokonstrikci související s pulmonárními změnami, jak jsou antigeny inhalovány (Viz např. Chang J.,
J. Musser a J. Hand: Effects of a Novel Leukotriene D, Anta4 gonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4- and Antigen Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig, International Archives of Allergy and Applied Immunology 1988, 86, 48 až 54, a Delehunt J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson a W. Abraham: The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep, American Reviews of Respirátor Disease 1984, 130, 748 až 754.). Aktivita u kašle se stanovuje změřením počtu a latence odpovědí kašle na látky dodané do dýchacího ústrojí, jako je inhalovaná kyselina citrónová (Viz např. Callaway J. a R. King: Effects of Inhaled a2-Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, European Journal of Pharmacology 1992, 220, 187 až 195.). Sympatolytická aktivita těchto sloučenin se stanovuje měřením snížení katecholaminů v plasmě (Viz např. R. Urban, B. Szabo a K. Starke: Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304, European Journal of Pharmacology 1995, 282, 29 až 37.) nebo snížením aktivity renálního sympatetického nervu (Viz např. Feng Q. , S. Carlsson, P. Thoren a T. Hedner: Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive hearty failure rats, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1992, 261, 1129 až 1135.), což poskytuje podklad pro jejich příznivý účinek u selhání srdce a u benigní hypertrofie prostaty. Hypotenzivní účinek těchto sloučenin se měří přímo jako snížení středního krevního tlaku (Viz např. Timmermans P. a P. Van Zwieten: Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines, European Journal of Phamacology 1977, 45, 229 až 236.) . Klinické studie ukázaly příznivý účinek alfa-2 agonistů při prevenci srdeční ischemie během chirurgického zákroku (viz např. Talke P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg a D. Mangano: Effects of Perioperative Dex• · · · · ···· • «·« ···< • « · · · · ··· ··· • · · · · · ··· · · · · · · · medetomidine Infusion In Patients Undergoing Vascular Surgery, Anesthesiology 1995, 82, 620 až 633.) a při prevenci angíny (Viz např. Wright R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch a M. Oliver: Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol - an a2-Adrenoceptor Agonist”, Cardiovascular Drugs and Therapy 1993, 7, 929 až 934.). Účinnost těchto sloučenin při poruše srdeční hyperfúze se projevuje měřením snížení srdeční nekrozy a infiltrace neutrofilů (Viz např. Weyrich A., X. Ma a A. Lefer: The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat, Circulation 1992, 86, 279 až 288.) . Účinek na srdeční antiarytmii těchto sloučenin je demonstrován změřením inhibice arytmie indukované ouabainem (Viz např. Thomas G. a P. Stephen: Effects of Two Imidazolines (ST-91 a ST-93) on Cardiac Arrythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig, Asia-Pacific Journal of Pharmacology 1993, 8, 109 až 113, a Samson R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins a H. Lee: Electrophysiological effects of a2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers, American Journal of Physiology 1995, 268, H2024 až H2035.). Vasokonstrikčni aktivita těchto sloučenin je demonstrována měřením konstrikčnich vlastností na isolovaných cévách a žílách in vitro (Viz např. Flavahan N., T. Rimele, J. Cooke a M. Vanhoutte: Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Nerepinephrine in the Canine Saphenous Vein, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1984, 230, 699 až 705.). Účinnost těchto sloučenin na snižování antikraniálního tlaku je ukázána měřením jejich vlastností u psího modelu subarachnoidního krvácení (Viz např. McCormick J., P. McCormick, J. Zabramski a R. Spetzler: Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoceptor agonist after subarachnoid hemorrhage, Neurosurgery 1993, 32, 974 až 979.). Inhibice menopauzálního krvácení je demontrována měřením snížení faciálního toku krve u krys (Viz např. Escott K., D. Beattie, H. Connor a S. Brain: The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation, European Journal of Pharmacology 1995, 284, 69 až 76.), jak je ukázáno pro alfa-2 adrenergické agonisty u kožního toku krve v ocasu (Viz např. Redfern W., M. MacLean, R. Clague a J. McGrath: The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail, British Journal of Pharmacology 1995, 114, 1724 až 1730.). Vlastnost těchto sloučenin spočívající ve snižování antinociceptivity a bolesti jsou demontrovány měřením zvýšení prahu bolesti u svíjení hlodavců a u antinociceptivních modelů s horkou deskou (Viz např. Millan Μ., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon a A. Gobert: Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Nor adrenaline, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1994, 270, 958 až 972.). Účinek těchto sloučenin proti migréně byl demonstrován měřením snížení trvání neurogenního zánětu stimulací trigeminalního ganglionu u krys (Viz např. Matsubara T., M. Moskowitz a Z. Huang: UK-14,304, R(-)-alpha-methy lhistamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisms, European Journal of Pharmacology 1992, 224, 145 až 150.). Schopnost těchto sloučenin potlačit abstenci na opiáty je demonstrována měřením potlačení zvýšené sympatetické nervové aktivity (Viz např. Franz D., D. Hare a K. McCloskey: Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clinidine, Sciences 1982, 215, 1643-1645.). Antiepileptická aktivita těchto sloučenin je demonstrována měřením inhibice vzniku odpovědi (Viz např. Shouse Μ., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind a R. Szymusiak: The a2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdala-kindled kittens, Brain Research 1994, 648, 352 až 356.). Byla demonstrována efektivita jiných alfa-2 agonistů při ovládání neurologických poruch zahrnujících poruchu pozornost-deficit hyperaktivity a Tourettův syndrom (Viz např. Chappell Ρ., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman a D. Cohen: Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Touretťs syndrome: preliminary clinical • ····«· ·· 4· • · · ·· · · · · · ·· · · · · · · · • ·· ·· · ······ • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ♦· experience, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1995, 34, 1140 až 1146.), poruchy poznávání (Viz např. Coull A.: Pharroacological manipulations of the a2-noradrenergic systém. Effects on cognition, Drugs and Aging 1994, 5, 116 až 126.) a spasticity (Viz např. Eyssette M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter a D. Boisson: Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis, Current Medical Research & Opinion 1988, 10, 699 až 708.).
Jiný aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby prevence a léčení nazálního překrvení podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny pokusnému savci nebo savci s risikem nazálního překrvení. Toto nazální překrvení může souviset s onemocněními nebo poruchami člověka, mezi které patří, ale bez omezení na ně, sezónní alergická rýma, akutní virové infekce horních dýchacích cest, sinusitida, pereniální rhinitida a vasomotorická rhinitida. Další poruchy pak mohou obecně souviset s překrvenínm mukozní membrány (například zánět středního ucha a sinusitida) . Každým podáváním dávky předmětné sloučeniny se s výhodou podává dávka v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorální podávání těchto dávek. Frekvence podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od asi jednou do až šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně. Takové dávky a frekvence jsou také výhodné pro léčení jiných respiračních stavů, jako je kašel, chronické obstruktivní pulmonární onemocnění (COPD) a astma. Tyto dávky a frekvence jsou také výhodné pro léčení takových stavů, které souvisejí s překrvením mukozní membrány (například sinusitida a zánět středního ucha).
Jiný aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby předcházení nebo léčení glaukomu podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny pokusnému savci nebo savci s rizikem glaukomu. Jestliže se podává systémově, každá podávaná dávka předmětné sloučeniny se s výhodou podává v dávce v rozmezí od • 4 4 44 4444 44 44 • 4 44 4 4 4 4444 <44 4444
4 44 44 4 444444
4 4 4 4 4 4
4444 444 4· 4 44 44
0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Jestliže se používá nitrooční dávkování, potom se s výhodou podává typický objem (například 1 nebo 2 kapky) kapalného prostředku, který obsahuje 0,0001 % až 5 % předmětné sloučeniny, výhodněji od 0,01 do 0,5 % hmotn. sloučeniny. Stanovení přesného dávkování a přesného režimu je v pravomoci zručného odborníka. Výhodné je nitrooční dávkování těchto dávek. Frekvence podávání předmětných sloučenin podle tohoto vynálezu je s výhodou od asi jednou až šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně.
Jiný aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby předcházení nebo léčení gastrointestinálních poruch, jako je diarea, syndrom dráždivého žaludku a peptický vřed podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny pokusnému savci nebo savci s rizikem gastrointestinálních poruch. Každým podáváním dávky předmětné sloučeniny se s výhodou podává dávka v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorální podáváni těchto dávek. Frekvence podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně.
Jiný aspekt tohoto vynálezu zahrnuje způsoby předcházení nebo léčení migrény podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny pokusnému savci nebo savci s rizikem migrény. Každým podáním dávky předmětné sloučeniny se s výhodou podává dávka v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorální, parenterální nebo intranazální podávání těchto dávek. Frekvence perorálního podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně. Frekvence parenterálního podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně nebo infuzí do žádaného účinku. Frekvence intranazálního podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jed·» ·♦·· nou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně.
Jiný aspekt tohoto vynálezu se týká způsobů předcházení nebo léčení poruch souvisejících s aktivitou sympatetického nervového systému, jako je hypertenze, srdeční ischemie, poranění srdeční reperfůze, angína, srdeční arytmie a benigní hypertrofie prostaty, podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny pokusnému savci nebo savci s rizikem těchto chorob nebo poruch. Každým podáním dávky předmětné sloučeniny se s výhodou podává dávka v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/ /kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorální a parenterální podávání těchto dávek. Frekvence perorálního podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně. Frekvence parenterálního podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně nebo infuzí do žádaného účinku.
Jiný aspekt tohoto vynálezu se týká způsobů předcházení nebo léčení bolesti podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny pokusnému savci nebo savci s rizikem bolesti. Každým podáním dávky předmětné sloučeniny se s výhodou podává dávka v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorální a parenterální podávání těchto dávek. Frekvence perorálního podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně. Frekvence parenterálního podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně nebo infuzí do žádaného účinku.
Jiný aspekt tohoto vynálezu se týká způsobů předcházení nebo léčení zneužití látek a nebo syndromu abstinence pocházejícího od abstinence těchto látek, jako je alkohol a opiáty, podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné slouče99 99
9 ·
9 · ··· ··· • · ·· 99
9999
9 9
9 niny pokusnému savci nebo savci s rizikem zneužití látek nebo s příznaky abstinence. Každým podáním dávky předmětné sloučeniny se s výhodou podává dávka v rozmezí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorální podávání těchto dávek. Frekvence podávání předmětné sloučeniny podle tohoto vynálezu je s výhodou od jednou do šestkrát denně, výhodněji od jednou do čtyřikrát denně.
Příklady provedení vynálezu
Následující neomezující příklady ilustrují prostředky a způsoby použití tohoto vynálezu.
Příklad 1
Prostředek ve formě orálních tablet
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 4 20,0
mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 102(R)) 80,0
hydrogenfosforečnan vápenatý 96,0
pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil<R)) 1,0
stearát horečnatý 3,0
celkem 200 mg
Pacient s nosním překrvením polkne jednu tabletu. Překrvení se podstatně zmírní.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
• 0 0 0
0 0 0
000 00«
Příklad Β
Prostředek ve formě žvýkatelné tablety
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 1 15,0
mannitol 255,6
raikrokrystalická celulosa (Avicel PH 101<R)) 100,8
dextrinizovaná sacharosa (Di-Pac(R>) 199,5
imitace pomerančové příchutě 4,2
sodná sůl sacharinu 1,2
kyselina stearová 15,0
stearát hořečnatý 3,0
barvivo FD&C žluť č.6 3,0
pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil(R)) 2,7
celkem 600 mg
Pacient s nosním překrvením žvýká a polkne jednu tabletu. Překrvení se podstatně sníží.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
AA AA
A A A ·
A A A A
A AAA AAA
A A
AA AA
A A
A
AAAA
Příklad C
Prostředek ve formě sublinguální tablety
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 5 2,00
mannitol 2,00
mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 101(R)) 29,00
mátové ochucovací činidlo 0,25
sodná sůl sacharinu 0,25
celkem 33,33 mg
Pacient s nosním překrvením si umístí jednu tabletu pod jazyk a nechá ji rozpouštět. Překrvení se rychle a podstatně zmírní.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
·« 00*0 • 0 »0 0 0 0 0 0 0 «000 0 0 00« *00 0 0 0 » 00 00
Příklad D
Prostředek ve formě intarnazálního roztoku
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 3 0,20
benzalkoniumchlorid 0,02
thimerosal 0,002
d-sorbitol 5,00
glycin 0,35
aromatické sloučeniny 0,075
vyčištěná voda g. s.
celkem 100,00
Pacientovi s nosním překrvením se do každé nosní dirky podá ve formě spreje jedna desetina ml prostředku. Překrveni se podstatně zmírní.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
• · • · • ···
4·· • ·
Příklad E
Prostředek ve formě intranazálního gelu
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 1 0,10
benzalkoniumchlorid 0,02
thiemrosal 0,002
hydroxypropylmethylcelulosa (Metolose 65SH40)0<R>) 1,00
aromatické sloučeniny 0,06
chlorid sodný (0,65% (hmotn.)) q. s.
celkem 100,00
Pacientovi s nosním překrvením se do každé nosní dírky kapátkem ve formě kapiček podá jedna desetina ml prostředku. Překrvení se podstatně zmírní.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
·· ·ί • · · · • · · · ·β· ··· • · ·» 99 ·· · · • · · « · · · • * * ··· ·· «· • · ··*<· ·· ····
Příklad F
Prostředek ve formě inhalačního aerosolu
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 2 5,0
alkohol 33,0
kyselina askorbová 0,1
menthol 0,1
sodná súl sacharinu 0,2
hnací činidlo (F12, F114) q.s.
celkem 100,0
Pacient s astma inhaluje dvě dávky aerosolového prostředku z inhalátoru s měřičem dávek. Astmatický stav se účinně zmírní.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
• · ·
Příklad G
Místní oftalmový prostředek
složka prostředek (% hmotn./obj.)
předmětná sloučenina 5 0,10
benzalkoniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
hydroxyethylcelulosa (Natrosol M<R>) 0,50
disiřičitan sodný 0,10
chlorid sodný (0,9% (hmotn.)) q.s.
celkem 100,0
Pacientovi s glaukomem se přímo do každého oka podá jedna desetina ml prostředku. Nitrooční tlak se podstatně sníží.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
Příklad Η
Orální kapalný prostředek
složka množství v dávce (15 ml)
předmětná sloučenina 4 15 mg
chlorfeniramin-maleát 4 mg
propylenglykol 1,8 g
ethanol (95 % (hmotn.)) 1,5 ml
methanol 12,5 mg
eukalyptový olej 7,55 mg
ochucovací činidla 0,05 ml
sacharosa 7,65 g
karboxymethylcelulosa (CMC) 7,5 mg
mikrokrystalická celulosa a sodná sůl CMC
(Avicel RC 591 <R)) 187,5 mg
polysorbát 80 3,0 mg
glycerin 300 mg
sorbitol 3 00 mg
barvivo FD&C červeň č. 40 3 mg
sodná sůl sacharinu 22,5 mg
dihydrogenfosforečnan sodný 44 mg
monohydrát citrátu sodného 28 mg
vyčištěná voda g. s.
celkem 15 ml
Pacient s nosním překrvením a rýmou díky alergické rinitě spolkne jednu 15ml dávku kapalného prostředku. Překrvení a rýma se efektivně sníží.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
• ·· φ ·· · ·
Příklad J
Orální kapalný prostředek
složka množství v dávce (15 ml)
předmětná sloučenina 2 30 mg
sacharosa 8,16 g
glycerin 300 mg
sorbitol 300 mg
methylparaben 19,5 mg
propylparaben 4,5 mg
menthol 22,5 mg
eukalyptový olej 7,5 mg
ochucovací činidla 0,07 ml
barvivo FD&C červeň č. 40 3,0 mg
sodná sůl sacharinu 30 mg
vyčištěná voda q.s.
celkem 15 ml
Pacient s nosním překrvením polkne jednu 15ml dávku kapalného léčiva bez alkoholu. Překrvení se podstatně zmírní.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
4 ·»···· 44 4· • · · · ·· · 4 4·· • 4 4 · · 4 · 444444
4 · 4 · 4 4
44·· ··· ·-» · ·4 44
Příklad Κ
Prostředek ve formě tablety
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 1 4
mikrokrystalická celulosa, NF 130
škrob 1500, NF 100
stearát hořečnatý, USP 2
celkem 236 mg
Pacient s migrénou polkne jednu tabletu. Bolest a předzvěst migrény se podstatně zmírní. Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky. Příklad L Prostředek ve formě orální tablety
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 2 12
hydroxypropylmethylcelulosa, USP 12
stearát hořečnatý, USP 2
bezvodá laktosa, USP 200
celkem 226 mg
Pro zmírnění bolesti. Dospělí od 12 let berou jednu tab• 4 • » 444· 4 4 4 4
4444 44 4 4444
4 44 44 4 444444
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 4 44 44 letu každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
Příklad M
Prostředek ve formě orální tablety
složka množství v tabletě (mg)
bezvodý naproxen sodný, USP 220
předmětná sloučenina 3 6
hydroxypropylmethylcelulosa, USP 6
stearát hořečnatý, USP 2
povidon K-30, USP 10
talek, USP 12
mikrokrystalická celulosa, NF 44
celkem 300 mg
Pro zmírnění příznaků souvisejících s nachlazením, sinusitidou nebo chřipkou včetně nazálního překrvení, bolesti hlavy, horečky, bolesti těla a bolestí. Dospělí od 12 let berou dvě tablety každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
AA AA • · · A A ·
AAA AAA
Příklad N
Prostředek ve formě orální tbalety
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 4 6
hydroxypropylmethylcelulosa, USP 6
oxid křemičitý, koloidní, NF 30
předželatinizovaný škrob, NF 50
stearát hořečnatý, USP 4
celkem 96 mg
Pro ošetření benzigni hypertfoie prostaty. Podává se jedna tableta denně.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
Příklad O
Postředek ve formě orální tbalety složka množství v tabletě (mg) předmětná sloučenina 5 6 hydroxypropylmethylcelulosa, USP 6 stearát hořečnatý, USP 2 povidon K-3 0, USP 10 talek, USP 12 mikrokrystalická celulosa, NF 44 celkem 86 mg
Používá se pro léčení alkoholismu nebo návyku na opiáty. Dospělí od 12 let berou dvě tablety každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
Příklad P
Postředek ve formě orální tbalety
složka množství v tabletě (mg)
předmětná sloučenina 1 6
hydroxypropylmethylcelulosa, USP 12
stearát hořečnatý, USP 2
povidon K-30, USP 10
talek, USP 12
mikrokrystalická celulosa, NF 44
celkem 86 mg
Pro ošetření vředů a hyperkyselosti. Berou se dvě tablety podle potřeby.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
•· 0 ·· ·0·0 00 ·0 *000 *0 0 0000
0 00 0 0 · 000000 0 0 0 0 0 0 0
0000 000 00 0 00 00
Příklad Q
Prostředek ve formě orální tbalety složka množství v tabletě (mg) složka:
předmětná sloučenina 5 10 mg/ml nosiče nosič:
pufr citrátu sodného obsahující (procenta hmotnostní z nosiče):
lecithin 0,48
karboxymethylcelulosu 0,53
povidon 0,50
methylparaben 0,11
propylparaben 0,011
Pro snížení poranění srdeční hyperfůze.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
·«· 000
0 · 0 0
Příklad R
Orální kapalný postředek
složka množství (mg) v dávce (29,6 ml)
acetaminofen, USP 1000
sukcinát doxylaminu, USP 12,5
hydrobromid dextromethorfanu, USP 30
předmětná sloučenina 2 6
Dow XYS-40010.00 pryskyřice 3
kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktosy 16000
polyethylenglykol, NF 3000
propylenglykol, USP 3000
alkohol, USP 2500
hydrát citrátu sodného, USP 150
bezvodá kyselina citrónová, USP 50
sodná sůl sacharinu, USP 20
ochucení 3,5
vyčištěná voda, USP 3500
celkem 29275 mg/ml
Pro zmírnění menších bolestí, bolení hlavy, bolení svalů, bolestí v krku a horečky souvisejících s nachlazením nebo chřipkou. Zmirňuje nazální překrvení, kašel vzniklý díky menším podrážděním krku a bronchiálním podrážděním, rýmě a kýchání souvisejících s obvyklým nachlazením. Dospělí od 12 let berou 29,6 ml každých šest hodin.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
• · · · · φ ·· · · • · « · · · • · · · · · 9 9 · ··· ··· • · 9 9
9 99 99
Příklad S
Orální kapalný prostředek
složka množství v dávce (29,6 ml)
bezvodý naproxen sodný, USP 220
sukcinát doxylaminu, USP 12,5
hydrobromid dextromethorfanu, USP 30
předmětná sloučenina 1 6
Dow XYS-40010.00 pryskyřice 3
kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktosy 16000
polyethylenglykol, NF 3000
propylénglykol, USP 3000
alkohol, USP 2500
hydrát citrátu sodného, USP 150
bezvodá kyselina citrónová, USP 50
sodná sůl sacharinu, USP 20
ochucení 3,5
vyčištěná voda, USP 3800
celkem 28795 mg/ml
Pro zmírnění menších bolestí, bolení hlavy, bolení svalů, bolestí v krku a horečky souvisejících s nachlazením nebo chřipkou. Zmírňuje nazální překrvení, kašel vzniklý díky menším podržáděním krku a bronchiálnlm podrážděním, rýmu a kýchání souvisejících s obvyklým nachlazením. Dospělí od 12 let berou 29,6 ml každých šest hodin.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
• · · ·♦·· · · ·· * · · · ♦ · · « » · · • · · · « · · ··«·«· • · · · · ♦ · ···· ··· ·· 9 9· 99
Prostředek příklad Τ
Prostředek pro parenterální podávání podle tohoto vynálezu se vyrábí tak, aby obsahoval:
složka množství složka:
předmětná sloučenina I 10 mg/ml nosiče nosič:
pufr citrátu sodného obsahující (procenta hmotnostní z nosiče):
lecithin 0,48
karboxymethylcelulosu 0,53
povidon 0,50
methylparaben 0,11
propylparaben 0,011
Shora uvedené složky se smíchají, takže vytvoří roztok. Člověku, který trpí septickým nebo srdečním šokem, se intravenosně podají přibližně 2,0 ml roztoku. Příznaky ustupují.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
• 444 • 4
44
4 4 4 4
4 4 4 4 · ··4 444
4 4
44 44
Příklad U
Prostředek ve formě orálních tablet složka množství v tabletě (mg) předmětná sloučenina 5 10 hydroxypropylmethylcelulosa, USP 12 stearát hořečnatý, USP 2 povidon K-30, USP 10 talek, USP 12 mikrokrystalická celulosa, NF 44 celkem 90 mg
Pro ošetření srdeční arytmie. Užívá se podle předpisu.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
Příklad V
Prostředek ve formě orálních tablet složka množství v tabletě (mg) předmětná sloučenina 1 4 mikrokrystalická celulosa, NF 130 škrob 1500, NF 102 stearát hořečnatý, USP 2 celkem 236 mg • 0 · 0· ·0·0 00 00 •0 00 *0 0 · « « 0 · 0 0 0000 0 · ·· 0· · 000000
0 0 0 « 0 « 0000 000 00 0 00 90
Pro ošetření srdečního překrvení městnáním. Užívá se podle předpisu.
Jiné sloučeniny struktury obecného vzorce I se používají s v podstatě podobnými výsledky.
Modifikace předcházejících provedení jsou v rozsahu zručného odborníka pro přípravu prostředků, který postupuje podle tohoto spisu se znalostmi z oblasti techniky.
Lze používat jiné příklady kombinací aktivních složek. Příklady léčivých látek, které mohou být kombinovány s primární účinnou látkou, jsou zahrnuty v USA patentu č. 4 552 899, Sunshine a spol., který je zde uveden jako odkaz. Všechny další odkazy, které jsou v tomto spisu uvedeny, jsou zde zahrnuty jako odkaz.
I když byla příslušná provedení tohoto vynálezu popsána, odborníkovi z oblasti techniky je zřejmé, že lze provést různé změny a modifikace tohoto vynálezu, aniž by tím došlo k odchýlení se od ducha a rozsahu vynálezu. Všechny tyto modifikace, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu, jsou kryty připojenými nároky.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁRO
    1. 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina
    Rs
    Re v němž
    a) R1 znamená atom vodíku nebo alkyl, jednouchou nebo dvojnou vazbu,
    Κ Υ obecného vzorce I (I) .
    vazba (a) znamená
    b) R2 a R3 jsou nazávisle vybrány z atomu vodíku, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu nebo alkinylu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkylthio nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylu, thioskupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a atomu halogenu,
    c) R4, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu nebo alkinylu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkylthio nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylu, thioskupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, atomu halogenu a 2-imidazolinylaminové skupiny, při čemž jedna a pouze jedna ze skupin R4, R5 a R6 znamená 2-imidazolinylaminovou skupinu,
    d) R? je vybrána z atomu vodíku, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu nebo alkinylu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkylthio nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylu, thioskupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až
    99 99 99
    99 99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 999 999
    9 9 9
    9 99 99
    3 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a atomu halogenu,
    e) tato sloučenina neznamená 4-(2-imidazolinylamino)indol, a enantiomery, optické isomery, steromery, diastereomery, tautomery, adiční soli, biohydrolyzovatelné amidy a estery a farmaceutické přípravky obsahující takové nové sloučeninu, a použití takových sloučenin pro prevenci nebo léčení poruch modulovaných alfa-2 adrenoceptory.
  2. 2. 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina podle nároku 1, v níž je 2-imidazolinylaminová skupina napojena v poloze 6 a (a) znamená dvojnou vazbu.
  3. 3. 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 a 2, v němž R, je vybrána z atomu vodíku nebo nesubstituovaného alkanylu s 1 až 3 atomy uhlíku a R2, R3, R4, R5 a R? jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu nebo alkinylu s 1 až 3 atomy uhlíku, nesubstituované alkylthio nebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylu, thioskupiny, nitroskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny a alkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a atomu halogenu.
  4. 4. 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, v němž R1 znamená atom vodíku a R2, R3, R4, R5 a R? jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, methylu, ethylu, cyklopropylu, ethenylu, methoxyskupiny, hydroxylu, thioskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny a alkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku nebo dialkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a atomu halogenu.
  5. 5. 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, v němž tato sloučenina znamená:
    • Β · ·· ΒΒ
    Β Β ΒΒ * ·
    Β Β Β · Β Β
    Β Β Β Β «
    ΒΒΒΒ ΒΒΒ ♦ · Β
    ΒΒ ΒΒ • · · Β
    Β Β · Β
    Β ΒΒΒ ΒΒΒ
    Β Β
    ΒΒ ΒΒ
  6. 6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol,
    3-kyan-6-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol,
    2.3- dihydro-7-methyl-6-(2-imidazolinylamino)indol,
    3- chlor-4-(2-imidazolinylamino)indol,
    2.3- dihydro-4-(2-imidazolinylamino)indol,
    2.3- dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-methylindol nebo
    4- (2-imidazolinylamino)oxindol.
    6. 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, v němž R, znamená atom vodíku nebo nesubstituovaný alkanyl s 1 až 3 atomy uhlíku a R2, R3, Rg, R6 a R? jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, methylu, ethylu, cyklopropylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, hydroxylu, thioskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a atomu halogenu.
  7. 7. 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, v němž R1 znamená atom vodíku nebo nesubstituovaný alkanyl s 1 až 3 atomy uhlíku a R5, R6 a R? jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, methylu, ethylu, methoxyskupiny, methylthioskupiny, hydroxylu, thioskupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a atomu halogenu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7 a
    b) farmaceuticky přijatelný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8 a jedno nebo více účinných činidel, která jsou vybrána ze skupiny sestávající z antihistaminika, antitusika, stabilizátoru žírných buněk, anta• 4 4 · 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 •4 4 · 4 44· 444
    4 · 4 4 4
    4 44 · 4· 44
    44 44·· gonisty leukotrienu, expektorans/mukolytického činidla, antioxidačního činidla nebo inhibitoru radikálů, steroidu, bronchodilatátoru, protivirového činidla, analgetického činidla, protizánětlivého činidla, gastrointestinálního činidla a očního aktivního činidla.
  10. 10. Použití 2-imidazolinylaminoindolové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9 pro předcházení nebo léčení poruchy modulované alfa-2 adrenoceptory, při kterém se savci, který takové ošetření potřebuje, podává bezpečné a účinné množství alfa-2 adrenoceptorové agonistické sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9.
CZ991805A 1996-11-25 1997-11-21 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití CZ180599A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3177796P 1996-11-25 1996-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ180599A3 true CZ180599A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21861336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991805A CZ180599A3 (cs) 1996-11-25 1997-11-21 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6162818A (cs)
EP (1) EP0944621B1 (cs)
JP (1) JP2001506981A (cs)
KR (1) KR100395356B1 (cs)
CN (1) CN1092652C (cs)
AR (1) AR013875A1 (cs)
AT (1) ATE275142T1 (cs)
AU (1) AU735767B2 (cs)
BR (1) BR9713542A (cs)
CA (1) CA2271841C (cs)
CO (1) CO4910149A1 (cs)
CZ (1) CZ180599A3 (cs)
DE (1) DE69730516T2 (cs)
ES (1) ES2225998T3 (cs)
HU (1) HUP9904215A3 (cs)
ID (1) ID22812A (cs)
IL (1) IL130024A (cs)
NO (1) NO992470L (cs)
PE (1) PE16299A1 (cs)
SK (1) SK68399A3 (cs)
TR (1) TR199901885T2 (cs)
WO (1) WO1998023610A1 (cs)
ZA (1) ZA9710577B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5677321A (en) 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
CZ180599A3 (cs) * 1996-11-25 1999-11-17 The Procter & Gamble Company 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
CA2378047A1 (en) * 1999-07-15 2001-01-25 Methvin Isaac Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
AU2042301A (en) * 1999-12-03 2001-06-12 Alcon Universal Limited 1-aminoalkyl-1H-indoles for treating glaucoma
US20030166732A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity
DE60309598T2 (de) * 2002-06-24 2007-09-13 Schering Corp. Als histamin-h3-antagonisten geeignete indolderivate
DE60332769D1 (de) 2002-11-07 2010-07-08 Organon Nv Indole, die sich zur behandlung von mit dem androgenrezeptor in zusammenhang stehenden krankheiten eignen
DE10332473A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung von Epilepsie
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
CL2008000838A1 (es) 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
US12246013B2 (en) 2008-08-01 2025-03-11 Eye Therapies Llc Vasoconstriction compositions and methods of use
US8338421B2 (en) * 2008-08-01 2012-12-25 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for reversing rebound hyperemia
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US20110003823A1 (en) * 2008-08-01 2011-01-06 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for treatment of diseases and conditions associated with vasodilation and/or vascular leakage
US20100202979A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
US20100203165A1 (en) 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye
US8952011B2 (en) 2008-08-01 2015-02-10 Eye Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of nasal conditions
WO2010065547A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation delivery methods and devices
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US8987270B2 (en) 2009-07-27 2015-03-24 Eye Therapies Llc Formulations of selective alpha-2 agonists and methods of use thereof
CN107628981B (zh) * 2017-10-31 2019-07-30 威海市妇女儿童医院 一种肉桂酰基吲哚啉化合物及其制备青光眼药物的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795970A (fr) * 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4398028A (en) * 1977-01-14 1983-08-09 Sandoz Ltd. Bicyclic heterocyclic amino derivatives
CH632268A5 (de) * 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
US5091528A (en) * 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
CZ180599A3 (cs) * 1996-11-25 1999-11-17 The Procter & Gamble Company 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9904215A3 (en) 2002-01-28
PE16299A1 (es) 1999-03-12
AR013875A1 (es) 2001-01-31
ID22812A (id) 1999-12-09
CA2271841A1 (en) 1998-06-04
IL130024A0 (en) 2000-02-29
TR199901885T2 (xx) 1999-10-21
HUP9904215A2 (hu) 2000-06-28
SK68399A3 (en) 2000-07-11
WO1998023610A1 (en) 1998-06-04
AU735767B2 (en) 2001-07-12
DE69730516T2 (de) 2005-09-01
US6162818A (en) 2000-12-19
EP0944621B1 (en) 2004-09-01
ES2225998T3 (es) 2005-03-16
NO992470L (no) 1999-07-26
US6395764B1 (en) 2002-05-28
EP0944621A1 (en) 1999-09-29
NO992470D0 (no) 1999-05-21
KR20000069088A (ko) 2000-11-25
AU5438098A (en) 1998-06-22
ATE275142T1 (de) 2004-09-15
CA2271841C (en) 2003-07-08
IL130024A (en) 2002-12-01
KR100395356B1 (ko) 2003-08-21
CN1238771A (zh) 1999-12-15
BR9713542A (pt) 2000-01-25
CN1092652C (zh) 2002-10-16
DE69730516D1 (de) 2004-10-07
CO4910149A1 (es) 2000-04-24
JP2001506981A (ja) 2001-05-29
ZA9710577B (en) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ180599A3 (cs) 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
AU730369B2 (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5804587A (en) 6-(2-imidazolinylamino) quinolines useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
KR20000069128A (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노벤즈옥사졸 화합물
EP0944601B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
KR20000069104A (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인다졸 화합물
KR20010006440A (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 화합물
US20020095039A1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO1998023612A1 (en) 2-imidazolinylaminobenzothiazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
MXPA99004843A (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic