SK68399A3 - 2-imidazolinylaminoindole compound, pharmaceutical composition containing the same and use thereof - Google Patents

2-imidazolinylaminoindole compound, pharmaceutical composition containing the same and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK68399A3
SK68399A3 SK683-99A SK68399A SK68399A3 SK 68399 A3 SK68399 A3 SK 68399A3 SK 68399 A SK68399 A SK 68399A SK 68399 A3 SK68399 A3 SK 68399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
imidazolinylamino
unsubstituted
hydrogen
cyano
compounds
Prior art date
Application number
SK683-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Todd Henry
Russell James Sheldon
William Lee Seibel
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK68399A3 publication Critical patent/SK68399A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka 2-imidazolinylamino-indolových zlúčenín, farmaceutického prostriedku, ktorý tieto zlúčeniny obsahuje a použitie týchto zlúčenín. Bolo zistené, že tieto zlúčeniny sú alfa-2 adrenoceptorovými agonistami a sú užitočné na liečenie porúch modulovaných alfa-2 adrenoceptormi.
-2 Doterajší stav techniky
V literatúre sú diskutované terapeutické indikácie alfa-2 adrenoceptorových agonistov : Ruffolo R.R., A.J. Nichols, J.M. tadel a J. P. Hieble : „Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes, Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1993, 32, 243 až 279.
Informácie, ktoré sa týkajú alfa adrenergických receptorov, agonistov a antagonistov, všeobecne, a zlúčenín so štruktúrou súvisiacou so zlúčeninami podľa tohto vynálezu, sú popísané v nasledujúcich odkazoch : Timmermans P.B.M.W.M., A.T. Chiu a M.J.M.C. Tholen : „12.1 α-Adrenergic Receptors, Comprehensive Medicinal Chemistry, diel V., Membranes and Receptors, P.G. Sammes a J.B. Taylor (red.), Pergamon Press (1990), str. 133 až 185, Timmermans P.B.M.W.M. a P.V. van Zwieten; „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Drugs of the Fu'ture 1984 (január), 9(1), 41 až 55, Megens A.A.H.P.,
J.E. Leysen, F.H.L. Awouters a C.J.E. Niemegeers : „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the cti and a2-Selectivity of Test Compounds : (2) α-Adrenoceptor Agonists, European Journal of Pharmacology 1986, 129, 57 až 64, Timmermans P.B.M.W.M.. A de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink and P.A. van Zwieten:
„Quantitative Relationships Between α-Adrenergic Activity and Binding ' Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists, Journal of Medicial Chemistry 1984, 27, 495 až 503, van Meel J.C.A., A de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans a P.A. van Zwieten : „Selectivity od Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1981 (3), 219, 760 až 767, Chapleo C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith a M.R. Stillings : „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of So me Štandard α-Adrenoreceptor Agents, European Journal o f Medicinal Chemistry 1989, 24, 619 až 622, Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C. F.C. Smith, M.R. Stillings a I.F. Tulloch : „Heteroaromatic Analogues of a the a?-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine, Journal of Medicinal Chemistry 1989, 32, 1627 až 1630, Čiare K.A., M.C. Scrutton a N.T. Thompson : „Effects of a2-Adrenoceptor Agonist and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets, British Journal of Pharmacology, 1984, 82, 467 až 476, USA patent č. 3 890 319, Danielewicz, Snarey a Thomas, vydaný 17. júna 1975 a USA patent č. 5 091 528, Gluchowski, vydaný 25. februára 1992. Vela zlúčenín, ktoré súvisia so štruktúrou zlúčenín podlá tohto vynálezu však neposkytujú požadovanú aktivitu a špecifickosť, ak sa nimi liečia poruchy modulované alfa-2 adrenoceptormi.
Napríklad bolo zistené, že vela zlúčenín, o ktorých sa vedelo, že sú účinné nosné látky ktoré znižujú prekrvenie, majú nežiadúce vedlajšie účinky, ako je hypertenzia a insomnia v systémovo účinných dávkach. Sú preto potrebné nové lieky, ktoré poskytujú uvoľnenie nosného prekrvenia bez vedľajších účinkov.
Predmetom vynálezu je získať zlúčeniny a prostriedky na liečenie porúch modulovaných alfa-2 adrenoceptormi.
Predmetom tohto vynálezu je získať nové zlúčeniny, ktoré, majú podstatnú aktivitu pri predchádzaní alebo liečbe nosného prekrvenia, zápalu stredného ucha a sinusitíde bez nežiadúcich vedľajších účinkov.
Predmetom tohto vynálezu je tiež získať nové zlúčeniny na liečenie kašľa, chronického obštruktívneho plúcneho ochorenia (COPD) a/alebo astmy.
Predmetom tohto vynálezu je tiež získať nové zlúčeniny na liečenie ochorenia a porúch súvisiacich s aktivitou sympatetického nervového systému vrátane benígnej hypertrofie prostá- 4 ty, kardiovaskulárnych porúch zahrnujúcich ischémiu srdcového svalu, poškodenie srdcovej reperfúzie, angíny, srdcovej arytmiem, zlyhanie srdca a hypertenzie.
Predmetom tohto vynálezu je tiež získať nové zlúčeniny na liečenie očných ochorení, ako je očná hypertenzia, glaukom, hyperémia, konjuktivitída a uveitida.
Predmetom tohto vynálezu je tiež získať nové zlúčeniny na liečenie gastrointestinálnych porúch, ako je diarea, syndróm podráždeného žalúdka, hyperchlorhydria (hyperkyslosť) a peptický vred (vred).
Predmetom tohto vynálezu je tiež získať nové zlúčeniny na liečenie migrény.
Predmetom tohto vynálezu je tiež získať nové zlúčeniny na liečenie bolesti, zneužitia látok a/alebo abstenciu látok.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je získať také zlúčeniny, ktoré majú dobrú aktivitu pri perorálnom, parenterálnom, intranazálnom a/alebo miestnom dávkovaní.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka 2-imidazolinylaminoindolových zlúčenín všeobecného vzorca I
s v ktorom a/ Ri znamená atóm vodíka alebo alkyl, väzba (a) znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, b/ R_' a Ri sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu alebo alkinylu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkyltio alebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylu, tioskupiny, nitroskupiny, kyanovej skupiny, aminovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo dialkylaminovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a atómu halogénu.
C/ R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu alebo alkinylu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkyltio alebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylu, tioskupiny, nitroskupiny, kyanovej skupiny, aminovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo dialkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, atómu halogénu a 2-imidazolinylamínovej skupiny, pričom jedna a len jedna zo skupín R4, R5 a R6 znamená 2-imidazolinylamínovú skupinu, d/ R7 je vybraná z atómu vodíka, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu alebo alkinylu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituovaného alkyltio alebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylu, tioskupiny, nitrosI t * kupiny, kyanovej skupiny, aminovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo dialkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a atómu halogénu, e/ táto zlúčenina neznamená 4-(2-imidazolinylamino)indol, a enantiomérov, optických izomérov, stereoizomérov, diastereomérov, tautomérov, adičných soli, biohydrolyzovateľných amidov a esterov a farmaceutických prípravkov, obsahujúcich také nové zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na prevenciu alebo liečbu porúch modulovaných alfa-2 adrenoceptormi.
V nasledujúcej časti je vynález popísaný podrobnejšie.
„Alkanyl, ako sa tu používa, znamená nasýtený uhľovodíkový substituent s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.
„Alkenyl, ako sa tu používa, znamená uhlovodikový substituent s jednou dvojitou väzbou, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nesubstituovaný alebo substituovaný.
„Alkyltioskupina, ako sa tu používa, znamená substituent so štruktúrou Q-S-, kde Q znamená alkanyl alebo alkenyl.
„Alkoxyskupina, ako sa tu používa, znamená substituent so štruktúrou Q-Ο-, kde Q znamená alkanyl alebo alkenyl.
„Alkylamínová skupina, ako sa tu používa, znamená substituent so štruktúrou Q-NH-, kde Q znamená alkanyl alebo alkenyl .
„Dialkylamínová skupina, ako sa tu používa, znamená substituent so štruktúrou Qi-N(Q2)-, kde každé Q nezávisle znamená alkanyl alebo alkenyl.
„Halogén, „atóm halogénu alebo „halogenid znamená atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu.
„Farmaceutický prijateľná sol znamená katiónovú sol, vytvorenú na akejkoľvek kyslej (napríklad karboxylovej) skupine alebo aniónovú sol vytvorenú na akejkoľvek bázickej (napríklad amínovej) skupine. Veľa takých solí je známych v oblasti techniky, ako je popísané v Svetovej patentovej publikácii 87/05297, Johnston a spol., publikovanej 11. septembra 1987, ktorá je tu uvedená ako odkaz. Medzi výhodné katiónové soli patria soli alkalického kovu (ako je sodná a draselná) , soli kovov alkalických zemín (ako je horečnatá a vápenatá) a organické soli. Medzi výhodné aniónové soli patria halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobne. V týchto so yliach sú jasne zahrnuté adičné soli, ktoré môžu poskytovať optické centrum tam, kde pôvodne žiadne nebolo. Napríklad zo zlúčenín podía vynálezu sa môže pripraviť chirálna vínanová sol a táto definícia zahrnuje také chirálne soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú dostatočne bázické na to, aby vytvorili adičné soli s kyselinami. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako vo forme voľnej bázy, tak vo forme adičných solí s kyselinami. Obidve tieto formy sú v rozsahu tohto vynálezu. Adičné soli s kyselinami sú v niektorých prípadoch výhodnejšou formou na použitie v praxi. V praxi použitie formy soli znamená množstvo na použitie vo forme bázy, ktoré je aktívne. Medzi kyseliny, ktoré sa používajú na prípravu adičných solí s kyselinou patria výhodne tie, ktoré poskytujú lekársky prijateľné soli, ak sa skombinujú s volnou bázou. Tieto soli majú anióny, ktoré sú relatívne neškodné pre organizmus živočícha, ako je cicavec, v lekárskych dávkach solí; tak priaznivé vlastnosti volnej bázy nie sú rušené žiadnymi vedľajšími účinkami, pripisovanými aniónom kyseliny.
Medzi príklady príslušných adičných solí s kyselinami patria, ale bez obmedzenia na ne, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogénsíran, octan, trifluóroctan, dusičnan, maleinát, citrát, fumarát, mravenčan, stearát, sukcinát, jablčnan, malonan, adipát, glutarát, mliečnan, propionan, maselnan, vínan, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát, p-toluénsulfonát, dodecylsulfát, cyklohexánsulfamát a podobné. Ďalšími príslušnými, lekársky prijateľnými sólami v rozsahu tohto vynálezu sú tie soli, ktoré sú odvodené od iných minerálnych a organických kyselín. Adičné soli bázických zlúčenín s kyselinami sa pripravujú niekoľkými spôsobmi. Napríklad volná báza sa môže rozpustiť v roztoku vodného alkoholu obsahujúceho príslušnú kyselinu a sol sa izoluje odparením roztoku. Môžu sa pripravovať tiež zreagovaním volnej bázy s kyselinou v organickom rozpúšťadle tak, že sa sol priamo oddelí. Ak je oddelenie soli problematické, môže sa sol vyzrážať pridaním druhého organického rozpúšťadla alebo sa môže získať zahustením rozpúšťadla .
Aj keď sú lekársky prijateľné soli bázických zlúčenín výhodné, v rozsahu predloženého vynálezu sú všetky adičné soli s kyselinami. Všetky adičné soli s kyselinami sú užitočné ako zdroj bázy vo volnom stave, aj keď je príslušná sol požadovaná len ako medziprodukt. Napríklad ak sa sol vytvorí len pre účely vyčistenia alebo identifikácie alebo ak sa používa ako medziprodukt pri príprave lekársky prijateľnej soli postupmi pomocou iónexu, tieto soli sú považované za časť tohto vynálezu.
„Biohydrolyzovateľný amid” označuje amid zlúčeniny podľa vynálezu, ktorý je ľahko premenený in vivo cicavcom na účinnú zlúčeninu podľa vynálezu.
„Biohydrolyzovateľný ester” označuje ester zlúčeniny podľa vynálezu, ktorý je ľahko premenený in vivo cicavcom na účinnú zlúčeninu podľa vynálezu.
„Optický izomér”, „esteroizomér, „enantiomér”, „diastereoizomér”, ako sú tu označované, majú štandardné významy, známe z oblasti techniky (viď Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie). Adičné soli môžu poskytovať optické centrum tam, kde predtým žiadne nebolo. Napríklad chirálna vínanova sol sa môže pripraviť zo zlúčenín podľa vynálezu a táto definícia zahrnuje také chirálne soli. Odborníkovi bude zrejmé, že popis racemickej zmesi popisuje hocijaké enantioméry v nej obsiahnuté. Popisom jednej je teda popísaných viac ako jedna zlúčenina.
„Živočích”, ako je tu používané, zahrnuje „cicavcov”, teda aj ľudí”.
Odborník si uvedomí, že u niektorých zlúčenín podľa vynálezu existujú tautomérne formy. Napríklad, keď R, znamená hydroxylovú skupinu a väzba (a) znamená dvojitú väzbu, rozumie sa, že zahrnujú keto-formu molekuly, kde R? znamená oxoskupinu a väzba (a) znamená jednoduchú väzbu, aj keď to nie je špecificky popísané. Popis jednej tautomérnej formy popisuje každý
3a všetky tautoméry. Napríklad, rozumie sa, že zlúčeniny vzorcov I a II
• sú len dve formy a môžu znamenať
R2 = 0, Rj = H, a = jednoduchá väzba,
R2 = OH, R3 = H, a = dvojitá väzba, aj keď v tomto spise je používaná notácia II.
Podobne, ak je uvedená 2-iminoimidazolidinylová forma molekuly, rozumie sa, že zahrnuje 2-imidazolinylamínovú formu molekuly, aj keď to nie je špecificky vyznačené.
Ilustrácia špecificky chránených foriem a ďalších derivátov zlúčenín všeobecného vzorca I nie je obmedzujúca. Použitie iných užitočných chrániacich skupín, foriem solí atď. je v rámci schopností odborníka.
Ako je horeuvedené, skupiny substituentov môžu byť samé substituované. Taká substitúcia môže znamenať substitúciu jedným alebo viacerými substituentami. Také substituenty patria medzi· tie substituenty, ktorých zoznam je uvedený v knihe C. Hanscha a A. Lea : Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), ktorá je tu uvedená ako citácia. Medzi výhodné substituenty patrí (napríklad) alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, nitroskupina, aminová skupina, aminoalkyl (napríklad aminometyl atď), kyanová skupina, atóm halogénu, karboxyskupina, alkoxyacetyl (napríklad karboetoxyskupina atď.), tiol, aryl, cykloaryl, heterocykloalkyl (napríklad piperidinyl, morfolinyl, py- 40rolidinyl atď.), imínová skupina, tioxoskupina, hydroxyalkyl, aryloxyskupina, arylalkyl a ich kombinácia.
Pre účely nomenklatúry je číslovanie indolu uvádzané podľa IUPAC konvencie. Umiestnenie skupín je teda také, ako je uvedené v nasledujúcom príklade :
Tento vynález zahrnuje zlúčeniny, ako sú popísané v súhrne vynálezu.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú nasledujúcu štruktúru
Príklad Rz r3 A
1 H H Jednoduchá
2 H H Dvoj itá
3 H CN Dvojitá
- // -
Príklad r2 Ra R7 A
4 OH H H Dvojitá
5 H H H Jednoduchá
6 H H CH3 Jednoduchá
7 H C1 H Dvojitá
Zlúčeniny podía vynálezu sa vyrábajú nasledujúcimi spôsobmi. Pre účely tohto popisu sú uvedené 6-(2-imidazolinylamino) vé zlúčeniny, ale odborník z oblasti techniky si uvedomí, že
4- a 5-(2-imidazolinylamino)vé zlúčeniny sa pripravujú podobne. Skupiny Rx až R7 sa pre jasnosť vynechávajú, pokiaľ sa ne pripravujú v špecifickej schéme. Odborník z oblasti techniky si uvedomí, že vynechané skupiny sa pridávajú použitím spôsobov známych z oblasti techniky. Odborník si tiež uvedomí, že popisné spôsoby sa môžu používať s chrániacimi skupinami a podobne, podía vhodnosti.
Imidazolinylamínové skupiny sa vhodne pripravujú z nitro a amino-zlúčenín nasledujúcou príkladnou syntetickou sekvenciou.
H2NCH2CH2NH2
Hg(OAc)2
s
Tieto zlúčeniny sa výhodne vyrábajú z nitro- alebo amino- zlúčenín, napríklad tých, ktoré sú uvedené hore. Horeuvedené nitro- a amino- zlúčeniny sa získavajú jedným alebo viac syntetickými stupňami obsahujúcimi alkyláciu, redukciu/oxidáciu, fluoráciu, ďalšiu halogenáciu (bežne bromáciu) a reakciu substitujúcu atóm halogénu. Tieto reakčné typy sú zhrnuté nižie pre X = NH a Y = CH alebo X = CH a Y = NH a ich chránené formy. Podobne sú tieto reakcie súhrnne uvedené v týchto schémach tiež pre dihydrozlúčeniny pre X = NH a Y = CH2 alebo X = CH2 a Y = NH a pre ich chránené formy. V týchto schémach substrát všeobecného vzorca III znamená štyri subštruktúry :
Podobne subštruktúra všeobecného vzorca
IV znamená dve subštruktúry :
Alkylačná reakcia :
2) DDQ
Redukcia/oxidácia :
-1ô-
NaBH4 HOAc ------>DDQ
Fluorácia :
Pd(0) R3SnSnR3
Ďalšia halogenácia, výhodne bromácia (výhodne sa všetky bromácie uskutočňujú na dihydroindolovom jadre, ktoré sa potom môže oxidovať na indoly) :
Br Br
R·
Chlorácia sa výhodne uskutočňuje použitím Cl2 a jodácia použitím IC1.
Reakcia substitujúca atóm halogénu :
1) HNO2
2) NaNO2
Z = O. S. NR
RoSnLj Pd (O)
z = o. S. NR
2 = O. S, NR
= O. S. NR
-/6Odborníkovi z oblasti techniky bude zrejmé, že horeuvedené reakcie sú známymi reakciami. Odborník z oblasti techniky má možnosť meniť tieto reakcie tak, aby sa pripravili zlúčeniny v rozsahu nárokov.
V horeuvedených schémach, ak R znamená alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu, sú odvodené zopovedajúce hydroxylové alebo tiolové zlúčeniny od konečných zlúčenín použitím štandardného dealkylačného postupu (Bhatt a spol.: „Cleavage of Ethers, Synthesis, 1983, 249 až 281.).
Východzie materiály používané pri príprave zlúčenín podía vynálezu sú známe, vyrábajú sa známymi spôsobmi alebo sú komerčne dostupné ako východzí materiál.
Je nutné si uvedomiť, že odborník z oblasti techniky organickej chémie môže lahko uskutočňovať manipuláciu bez ďalšieho riadenia, to znamená v rozsahu a praktických skúsenostiach odborníka. Medzi ne patrí redukcia karbonylových zlúčenín na ich zodpovedajúce alkoholy, oxidácia, acylácia, aromatické substitúcia, ako elektrofilné, tak nukleofilné, eterifikácie, esterifikácie a podobne. Tieto manipulácie sú diskutované v štandardných textoch, ako je March : Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg : Advanced Organic Chemistry (2. diel) a Trost a Fleming : Comprehensive Organic Synthesis (6. diel). Odborník ľahko zistí, že niektoré reakcie sa najlepšie
I uskutočňujú vtedy, keď je iná funkcia v molekule maskovaná alebo chránená, čím sa možno vyhnúť akýmkoľvek nežiadúcim vedľajším reakciám a/alebo zvýšeniu výťažku reakcie. Odborník často používa chrániace skupiny na to, aby sa zvýšili výťažky alebo, aby sa vyhol nežiadúcim reakciám. Tieto reakcie sú uvedené v literatúre a sú tiež v rozsahu odborníka. Príklady mnohých týchto manipulácii možno nájsť napríklad v knihe T. Greena : Protecting Groups in Organic Synthesis.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce neobmedzujúce príklady uvádzajú podrobnosti pre syntézu imidazolinylaminoindolov.
Príklad 1
2,3-Dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
A. 2,3-Dihydro-7-metylindol
Počas miešania roztoku 7-metylindolu (10,27 g, 78,3 molu) v ladovej kyseline octovej (50 ml) sa po čiastkach v priebehu 5 minút pridá roztok kyanhydridoboritanu sodného (6,33 g, 100,7 molu). Reakcia sa mieša 1 hodinu. Roztok sa potom rozriedi vodou (500 ml), zalkalizuje sa 50 % (hmotnostných) roztokom hydroxidu sodného. Bázický roztok sa extrahuje tromi 250 ml dielami dietyléteru. Organické frakcie sa spoja, vysušia sa nad bezvodým uhličitanom draselným, sfiltrujú a odparia. Získa sa tak ružový olej. Olej sa vyčistí chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúciou zmesí 20 % etylacetátu v hexánoch. Získa sa tak 11,63 g 2,3-dihydro-7-metylindolu ako bezfarebný olej (výťažok 94 % hmotnostných).
B. 2,3-Dihydro-7-metyl-6-nitroindol a 2,3-dihydro-7-metyl-4-nitroindol
I
K 2,3-dihydro-7-metylindolu (10,2 g, 76,6 molu) sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (270 ml) a roztok sa ľadovým vodným kúpeľom ochladí na približne 0° C. K tomuto roztoku sa pomaly pridáva pevný dusičnan draselný (8,52 g, 8,43 mol), pričom sa teplota reakcie udržiava pod 25° C. Po 1,5 hodine miešania sa reakčná zmes naleje do 100 ml nádoby s ľadom. Roztok sa opatrne zalkalizuje 50 >. (hmotnostných) roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa tromi 250 ml dielmi chloroformu.
Tieto frakcie sa spoja a vysušia sa nad bezvodým uhličitanom draselným. Chloroform sa odstráni na rotačnom odparovači. Získa sa 13,24 g 2,3-dihydro~7-metyl-6-nitroindolu a 2,3-dihydro-7-metyl-4-nitroindolu ako jasne oranžová pevná látka (výťažok 96 ‘i hmotnostných) . Táto pevná látka sa použije bez ďalšieho vyčistenia.
C. 1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metyl-6-nitroindol a 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metyl-4-nitroindol
Zmes izomérov 2,3-dihydro-7-metyl-6-nitroindolu a 2,3-dihydro-7-metyl-4-nitroindolu (6,10 g, 0,0337 molu) sa rozpustí v metylénchloride (50 ml) . K tomuto roztoku sa pridá N,N-dimetylaminopyridín (4,30 g, 0,337 molu) a di-terc.butyldikarbonát (22,5 g, 0,101 molu). Pridá s ďalší metylénchlorid (50 ml) a banka sa uzavrie spätným chladičom. Roztok sa mieša počas noci pod atmosférou argónu. Metylénchloridový roztok sa extrahuje štyrmi 100 ml dielmi vodnej kyseliny citrónovej a vysuší sa nad bezvodým uhličitanom draselným. Roztok sa sfiltruje, zahustí sa na rotačnom odparovači a vysuší sa vo vákuu. Získa sa olejovitá pevná hnedá látka. Táto surová zmes sa vyčisti bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 5 % etylacetátu v hexánoch. Získa sa tak 2, 44 g 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metyl-4-nitroindolu ako žltá pevná látka, 2,6 g 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metyl-6-nitroindolu a tiež trochu nerozdeleného materiálu.
D. 6-Amino-l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metylindol
1- terc. Butoxykarbonyl- 2,3- dihydro-7-metyl-6-nitroindol (0,58 g, 2,2 molu) sa rozpusti v metanole (5 ml), nechá sa zreagovať s katalytickým množstvom 10 ?> paládia na uhli a zmes sa umiestni pod atmosférou vodíka. Tento roztok sa mieša počas noci. Čierna suspenzia sa sfiltruje celitom a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači. Získa sa tak 0,51 g 6-ami
-/3no-l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metylindolu ako biela pevná látka (výťažok 99 % hmotnostných).
E. 1- terc- Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-isotiokyanáto-7-metylindol
Amino-l-terc.butoxykarbol-2,3-dihydro-7-metylindol (0,5 g, 2,13 molu) sa rozpusrí v metylén chloride (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá N,N-dimetylaminopyridín (0,052 g, 0,42 molu) a di-2-pyridyl-tionakarbonát (0,496 g, 2,13 molu). Tento roztok sa mieša 20 minút. Roztok sa rozriedi metylénchloridom a premyje sa najskôr štyrmi 75 ml dielmi vodného roztoku kyseliny citrónovej a potom tromi 100 ml dielmi vodného uhličitanu draselného. Organické extrakty sa vysušia nad bezvodým uhličitanom draselným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,59 g sa získa surový 1-terc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-isotiokyanáto-7-metylindol ako oranžová olejovítá pevná látka. Surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použije pre nasledujúcu reakciu.
F. 3- [Ν'-(2-Aminoetyl)tioureido]-1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metylindol
Roztok horeuvedeného surového 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-isotiokyanáto-7-metylindolu (0,59 g) v metylénchloride (10 ml) sa pomaly pridá k roztoku etyléndiamínu (0,60 g, 10 mol) v metylénchloride (10 ml) . Po 30 minútach sa roztok premyje štyrmi 50 ml dielmi vodného uhličitanu draselného, vysuší sa nad bezvodým uhličitanom draselným, sfiltruje a odparí sa na rotačnom odparovači. Získa sa 0,72 g 6-[Ν'-(2-amino-etyl) tioureido]-1-terc.butoxykarbonyl- 2, 3-di-hydro-7-metylindolu ako jantárová sklovitá pevná látka. Tento materiál sa bez ďalšieho čistenia použije pre nasledujúcu reakciu.
G. 1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
-CÍJD-
6-[Ν'-(2-Aminoetyl) tioureido]-1- terc, butoxykarbonyl-2, 3-dihydro-7-metylindol, pripravený ako je uvedené hore (0,72 g, 2,13 mol) sa rozpusti v etanole (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá octan ortuťnatý (0,68 g, 2,13 mol). Farba suspenzie sa ihneď zmení na žltú a v priebehu 30 minút pomaly očernie. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom a celitový stĺpik sa premyje etanolom. Rozpúšťadlo sa od filtrátu odstráni na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,66 g sa získa 1-terc.butoxy-karbonyl-2,3-dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol ako sol s kyselinou octovou ako biela pevná látka (vo výťažku 98 % hmotnostných) .
H. 2,3-Dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
Roztok l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-6-(2-imidazolinylamino) -7-metylindolu ako sol s kyselinou octovou (0,69 g,
I, 85 mol) v metylénchloride (7 ml) sa nechá po kvapkách zreagovať s 30 % (hmotnostných) roztokom bromovodíka v kyseline octovej (1,0 g, 3,7 mol). Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa pridaním 2 ml metanolu rozpusti. Reakcia sa mieša 2,5 hodiny, potom sa v prúde dusíka zahustí. Materiál sa rozriedi vodou a chloroformom a pH sa upraví na 14 pridaním IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Chloroformová vrstva sa oddelí a vodný roztok sa dvakrát extrahuje chloroformom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad uhličitanom draselným, sfiltrujú a filtrát sa na rotačnom odparovači odparí. Získa sa tak 2,3-dihydro-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol. 1
I 1
Príklad 2
7-Metyl-6-(2-imidazolinylamino)indol
A. 2,3-Dihydro-7-metyl-6-nitroindol
K roztoku hore pripraveného (príklad 1C) 1-terc.butoxykarbonyl-2 , 3-dihydro-7-metyl-4-nitroindolu (5,00 g, 17,9 mol) v metylénchloride (75 ml) sa pomaly pridá kyselina trifluóroc tová (15 ml). Reakcia sa miela 1,5 hodiny, potom sa roztrepe medzi 200 ml metylénchloridu a 200 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Metylénchloridová vrstva sa izoluje, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a odparí sa dosucha na rotačnom odparovači. Získa sa 3,1 g 2,3-dihydro-7-metyl-6-nitroindolu ako oranžová pevná látka (výťažok 97 % hmotnostných) .
B. 7-Metyl-6-nitroindol
Roztok 2,3-dihydro-7-metyl-6-nitroindolu (3,1 g, 17,4 molu) v 75 benzénu sa nechá zreagovať s 2,3-dichlór-5,6-dikyan-l,4-benzochinónom (DDQ, 4,34 g, 19,1 molu). Roztok v priebehu 15 minút zostane čierny, potom zozelenie zelenou zrazeninou. Táto zmes sa roztrepe medzi 400 ml vodného roztoku uhličitanu draselného a 500 ml metylénchloridu. Organický roztok sa odstráni, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a na rotačnom odparovači sa odparí dosucha. Získa sa tak 3,05 g 7-metyl-6-nitroindolu ako žltá pevná látka (výťažok 99 % hmotnostných).
C. 6-Amino-7-metylindol
Odplynená suspenzia 7-metyl-6-nitroindolu (1,5 g, 8,5 molu) a katalytické 10 % hmotnostných paládium na uhlí v etanole (75 ml) sa umiestni pod atmosférou vodíka pri 350 kPa počas 7 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom a zahustí sa na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu zmesou 20 % išopropanolu v hexánoch. Frakcia obsahujúca produkt sa spojí a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Výťažok 0,95 g 6-amino-7-metylindolu ako bledohnedá pevná látka (výťažok 76 % hmotnostných).
D. 6-Isotiokyanáto-7-metylindol
K roztoku 6-amino-7-metylindolu (1,0 g, 6,94 molu) v metylénchloride (50 ml) sa pridá di-2-pyridyltionokarbonát (1,59 g, 6,84 molu). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti
-Μdve hodiny. Nasleduje odstránenie metylénchloridu odparením na rotačnom odparovači. Surový materiál sa vyčistí chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúciou zmesi 10 % etylacetátu v hexáne. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,90 g sa získa 6-isotiokyanáto-7-metylindol ako biela pevná látka (výťažok 70 % hmotnostných).
E. 6- [Ν'-(2-Aminoetyl)tioureido]-7-metylindol
Roztok 6-isotiokyanáto-7-metylindolu (0,85 g, 4,52 molu) v 25 ml toluénu sa pridá k roztoku etyléndiamínu (1,06 g, 15,8 molu) v 50 ml toluénu. Mliečna biela reakčná zmes sa mieša 30 minút, počas zrážania produktu. Reakcia sa sfiltruje. Vo výťažku 1,1 g sa získa 6-[ N'-(2-Aminoetyl)tioureido]-7-metylindol ako vločkovitá biela pevná látka. Výťažok 99 % hmotnostných.
F. 6-(2-Imidazolinylamino)-7-metylindol
K roztoku 6- [Ν'- (2- aminoetyl) tioureido] -7-metylindolu (1,10 g, 4,43 molu) v etanole (100 ml) sa pridá octan ortuťnatý (1,41 g, 4,43 molu). Výsledná žltá suspenzia sa mieša 2 hodiny, pričom sa vytvorí čierna zrazenina. Suspenzia sa sfiltruje celitom a celitová vrstva sa niekoľkokrát premyje etanolom. Filtrát sa zahusti na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia 25 % metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v chloroforme. Vo výťažku 0,40 g sa získa 6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol ako sol s kyselinou octovou ako biela pevná látka (vo výťažku 33 $ hmotnostných) .
Príklad 3
3-Kyan-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
A. 3-Formyl-7-metyl-6-nitroindol
-
Počas miešania roztoku dimetylformamidu (5 ml) sa pridá oxychlorid fosforečný (0,878 ml, 9,42 molu). Pri teplote miestnosti sa prikvapkáva roztok 7-metyl-6-nitroindolu (1,5 g, 8,56 molu) v dimetylformamide (2 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod 35° C. Stuhnutá zmes sa * I zohreje na 35° C a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa s 25 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Týmto pridaním dochádza k exotermnej reakcii. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetát sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa prekryštalizuje z etylalkoholu. Získa sa 1,3 g 3-formyl-7-metyl-6nitroindolu ako žltá pevná látka (výťažok 74 % hmotnostných).
B. 3-Kyan-4-metyl-6-nitroindol
K roztoku 3-formyl-7-metyl-6-nitroindolu (0,500 g, 2,45 molu) v kyseline mravčej (95 až 97 % hmotnostných), (20 ml) sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (0,238 g, 3,43 molu). Reakčná zmes sa 14 hodín zohrieva a mieša pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na 0° C a spracuje sa s vodou. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (5 % hmotnostných), ktorým sa pH upraví na 5. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčisti chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 10% isopropanolu v hexánoch. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa spoja a zahustia sa na rotačnom odparovači. Získa sa tak 0,161 g oleja, ktorý je zmesou požadovaného 3-kyan-4-metyl-6-nitroindolu a zodpovedajúceho oximového medziproduktu.
C. 6-Amino-3-kyan-7-metylindol
Odplynená suspenzia 3-kyan-7-metyl-6-nitroindolu (0,279 g, 1,39 molu), ako bol získaný v predchádzajúcej reakcii a katalytické množstvo 10 7, paládia na uhli v metanole (70 ml) sa na minút umiestni pod atmosféru vodíka. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom a zahustí sa na rotačnom odparovači. Surová zmes sa vyčistí chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 2 ‘ä metanolu v metylénchloride. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Získa sa tak 0,206 g 6-amino-3-kyan-7-metylindolu ako skoro biela pevná látka (výťažok 86 % hmotnostných).
D. 3-Kyan-6-isotiokyanáto-7-metylindol
K roztoku 6-amino-3-kyan-7-metylindolu (0,155 g, 0,905 molu) v metylénchloride (10 ml) sa pridá di-2-pyridyl-tiokarbonát (0,210 g, 0,905 molu) nasledovaný 4-dimetylaminopyridínom (0,010 g, 0,0905 molu). Výsledný roztok sa jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa na rotačnom odparovači odstráni metylénchlorid. Surový matriál sa vyčisti chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 20 % etylacetátu v hexáne. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa spoja a rozpúšťadlá sa na rotačnom odparovači odstránia. Vo výťažku 0,154 g (80 % hmotnostných) sa získa 3-kyan-6-isotiokyanáto-7-metylindol ako žltá pevná látka.
E. 3-Kyano-6- [Ν'- (2-aminoetyl) tioureido] -7-metylindol
K roztoku 3-kyan-6-isotiokynáto-7-metylindolu (0,152 g, 0,713 molu) v metylénchloride (30 ml) sa pridá etyléndiamin (0,286 ml, 4,28 molu). Mliečna biela zmes sa mieša 30 minút. Nasleduje odstránenie prchavých organických látok na rotačnom odparovači. Zvyšok sa extrahuje 10 % metanolu v metylénchloride, čím vznikne zrazenina. Táto zmes sa sfiltruje (pevná látka sa uschová) a filtrát sa priamo nanesie na kolónu silikagélu. Zmes sa rozdelí elúciou 15 metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa spoja s predchádzajúcou zrazeninou a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,214 g sa získa mierne znečistený 3-kyan-6-[Ν'- (2-aminoetyl) tioureido]-7-metylindol ako biela pevná látka.
F. 3-Kyan-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
K roztoku 3-kyano-6-[Ν'-(2-aminoetyl) tioureido]-7-metylindolu (0,19 g, 0,691 molu) v etanole (35 ml) sa pridá octan ortuťnatý (0,220 g, 0,691 molu). Výsledná žltá suspenzia sa zohreje na 57° C a mieša sa 15 minút. Horúca suspenzia sa sfiltruje celitom a celitová vrstva sa niekoľkokrát premyje horúcim etanolom. Filtrát sa zahustí na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčistí chrómatografiou na stĺpci silikagélu, elúciou 15 % metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Tento materiál bol definovaný ako čiastočná acetátová sol; preto bol tento materiál rozpustený v metanole (5 ml) a bola pridaná kyselina octová, aby sa pripravila monoacetátová sol. Prchavé organické látky sa odstránia na rotačnom odparovači. Zvyšok sa vyleje do vody a lyofilizuje sa. Vo výťažku 0,181 (87 % hmotnostných) sa získa 3-kyan-6-(2-imidazolinylamino) -7-metylindol ako sol s kyselinou octovou.
Príklad 4
4-(2-Imidazolinylamino)oxindol (tautomernej s 4-(2-imidazolinylamino) -2-hydroxyindolom
A. 3-Chlór-4-nitroindol
K roztoku 4-nitroindolu (1,5 g, 9,25 molu, Aldrich) v metylénchloride (75 ml) sa pridá N-chlórsukcinimid (1,23 g, 9,25 molu). Výsledná zmes sa zohrieva 16 hodín pod spätným chladičom. K zmesi sa pridá acetonitril (10 ml) a zohrieva sa ďalších 16 hodín. Reakcia sa ochladí na teplotu miestnosti a metylénchlorid sa odstráni na rotačnom odparovači. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom a premyje sa vodou. Etylacetátová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Surový materiál sa vyčistí
-46chromatografiou na kolóne silikagélu, elúciou zmesí 30 % etylacetátu v hexáne. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku
1,35 g (74 % hmotnostných) sa získa indolu ako oranžová pevná látka. 1, 35 g 3-chlór-4-nitro-
B. 4-Nitrooxindol
K roztoku 3-chlór-4-nitroindolu (1,27 g, 6,46 molu) v
2-metoxyetanolu (50 ml) sa pri 100° C pridá kyselina fosforeč-
ná (35 ml, 86 % hmotnostných) . Výsledný hnedý roztok sa mieša
3,5 hodiny pri 95° C. Reakcia sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa vleje do 500 ml vody. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltryjgh 7 (3 s ts , 444t 1 , 4444 dl stĺpci silikagélu, elúcia zmesí 2 % metanolu v metylénchloride. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,90 g sa získa nepatrne znečistený 4-nitrooxindol ako oranžová pevná látka.
C. 4-Aminooxindol
Katalytické množstvo 10 % hmotnostných paládia na uhlí sa pridá k roztoku 4-nitrooxindolu (0,889 g, 4,99 molu) v metanole (100 ml). Suspenzia sa sfiltruje vrstvičkou celitu a celiť sa niekoľkokrát premyje metanolom. Metanol sa z filtrátu odstráni na rotačnom odparovači. Výsledný zvyšok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesi 3 % metanolu v metylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,558 g (76 hmotnostných) sa získa 4-aminooxindol.
td
D. 4-Isotiokyanátooxindol
4-Dimetylaminopyridín (0,086 g, 0,706 molu) a di-2-pyridyl-tionokarbonát (0,983 g, 4,23 molu) sa pridá k roztoku
4-aminooxindolu (0,523 g, 3,53 molu) v metylénchloride. V priebehu tohto času vznikne roztok. Metylénchlorid sa odstráni na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčisti chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 40 % etylacetátu v hexánoch. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,531 g (79 % hmotnostných) sa získa 4-isotiokyanátooxindol ako tmavo oranžová pevná látka (nečistý).
E. 4- [Ν'-(2-Aminoetyl)tioureido]oxindol
Etyléndiamín (0,828 ml, 12,38 molu) sa pridá k roztoku
4-isotiokyanátooxinolu (0,471 g, 2,48 molu) v metylénchloride (20 ml). Výsledný roztok sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí na rotačnom odparovači. Získa sa 0, 688 g surového 4-[Ν'-(2-aminoetyl)tioureido])oxindo-
I lu ako zelená pevná látka. Tento materiál sa premení priamo do ďalšieho stupňa.
F. 4-(2-Imidazolinylamino)oxindol
K roztoku 4-[Ν'-(2-aminoetyl)tioureido])oxindolu (0, 590 g, 2,36 molu) v etanole (100 ml) sa pridá octan ortuťnatý (0,751 g, 2,36 molu). Výsledná zmes sa zohrieva 3 hodiny na 78° C. Čierna zmes sa sfiltruje celitom a celitová vrstva sa niekoľkokrát premyje metanolom. Metanol sa odstráni odparením na rotačnom odparovači. Surový materiál sa vyčistí na kolóne silikagélu, elúciou zmesi 20 % metanolu v metylénchloride (spracovaná s hydroxidom amónnym). Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Získa sa 0,266 g 4-(2-imidazolinylamino)oxindolu ako čiastočná sol s kyselinou octovou.
Príklad 5
Sol 2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)indolu s kyselinou octovou
A. 4-Aminoindol
K roztoku 4-nitroindolu (1,0 g, 6,17 molu) v etanole (20 ml) sa pridá železný prášok (1,20 g, 21,58 molu) a kyselina octová (2,47 ml, 43,19 molu). Výsledná suspenzia sa zohrieva 14 hodín pod spätným chladičom. Etanol s odstráni na rotačnom odparovači. Zvyšok sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčistí chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 1 % metanolu v etylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,815 g (82 % hmotnostných) sa získa 4-aminoindol ako oranžová pevná látka.
B. 4-Isotiokyanátoindol
Di-2-pyridyl-tionokarbonát (0,351 g, 1,51 molu) a 4-dimetylaminopyridín (0,037 g, 0,302 molu) sa pridajú k roztoku 4-aminoindolu (0,200 g, 1,51 molu) v metylénchloride (10 ml). Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Metylénchloridový roztok sa priamo nanesie na kolónu silikagélu, elúcia 10 % etylacetátu v hexáne. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači. Vo výťažku 0,285 g sa získa surový materiál ktorý obsahuje 4-isotiokyanatoindol ako číry olej. Tento materiál sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcej reakcii.
C. 4- [Ν'-(2-Aminoetyl)tioureido]indol
Etyléndiamín (0,289 ml, 4,33 molu) sa pridá k roztoku 4-isotiokyanátoindolu (0,150 g, 0,866 molu) v metylénchloride. Číry roztok sa v priebehu niekoľkých sekúnd zakalí vytvorením bielej zrazeniny. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a väčšina me~r3tylénchloridu sa potom odstráni na rotačnom odparovači. Zmes sa sfiltruje a biela zrazenina sa vysuší. Získa sa 0,185 g 4-[Ν'-(2-aminoetyl)tioureido])indolu (výťažok 91 % hmotnostných) .
D. 4-(2-Imidazolinylamino)indol
K roztoku 4-[Ν'-(2-aminoetyl)tioureido])indolu (0,175 g, 0,747 molu) v etanole (10 ml) sa pridá octan ortuťnatý (0,238 g, 0,747 molu). Výsledná bledožltá zmes sa zohrieva 2 hodiny na 60° C počas miešania. V priebehu tejto doby reakčná zmes sčernie. Zmes sa sfiltruje vrstvou celitu a celitová vrstva sa niekoľkokrát premyje horúcim etanolom. Etanol sa odstráni odparením na rotačnom odparovači. Surový materiál sa vyčistí chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 10 % metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Získa sa 0,139 g 4-(2-imidazolinylamino)indolu ako sol s kyselinou octovou ako biela pevná látka vo výťažku 72 % hmotnostných.
E. 2,3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)indol
Kyanhydridoboritan sodný (0,143 g, 2,28 molu) sa pridá k roztoku 4-(2-imidazolinylamino)indolu vo forme soli s kyselinou octovou (0,237 g, 0,910 molu) v kyseline octovej (6 ml). Výsledný spenený roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosI 1 ti. K reakcii sa pridáva 50 % hmotnostných vodný roztok hydroxidu sodného tak dlho, pokiaľ sa nedosiahne alkalické pH. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčisti chrómatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 30 'h metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Získa sa 0,110 g 2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino) indolu ako sol s kyselinou octovou ako skoro biela pevná látka (výťažok 60 % hmotnostných).
Príklad 6
2,3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
A. l-terc.Butoxykarbonyl-4-amino-2,3-dihydro-7-metylindol
1- terc. Butoxykarbonyl -2,3- dihydro-7-metyl-4-nitroindol (2,169 g, 8,7 molu) sa rozpusti v metanole (35 ml), nechá sa zreagovať s katalytickým množstvom 10 % hmotnostných paládia na uhlí (210 mg) a umiestni sa do atmosféry vodíka. Roztok sa mieša počas noci. Čierna suspenzia sa sfiltruje celitom. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači. Surový produkt sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 15 .% etylacetátu v hexánoch. Získa sa tak 1,769 g 1- terc, butoxykarbonyl-4- amino-2,3-dihydro-7-metylindolu ako biela pevná látka (výťažok 94 % hmotnostných).
B. l-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-4-isotiokyanátor-7-metylindol
1-terc. Butoxykarbonyl-4- amino-2,3- dihydro-7- metylindol (1,625 g, 6,55 molu) sa rozpustí v metylénchloride (15 ml). K tomuto roztoku sa pridá 4-dimetylaminopyridín (0,160 g, 1,31 molu) a di-2-pyridyl-tionokarbonát (1,52 g, 6,55 molu). Objem rozpúšťadla sa upraví na 30 ml a roztok sa mieša jednu hodinu. Tento roztok sa rozriedi chloroformom na 150 ml a premyje sa najskôr štyrmi 75 ml dielmi vodného roztoku kyseliny citrónovej a potom tromi 100 ml dielmi vodného uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým uhličitanom draselným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnom odparovači. Získa sa tak oranžová olejovitá pevná látka. Tento surový produkt sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 4 ?> etylacetátu v hexánoch. Získa sa tak 1,78 g (výťažok 94 ?> hmotnostných) N-terc.butoxykarbonyl-2,2-dihydro-4-isotiokyanáto-7-metylindolu ako biela pevná látka.
C. 4- [Ν'-(2-Aminoetyl)tioureido]-1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-7-metylindol
Roztok 1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-4-isotiokyanáto-7-metylindolu (1,70 g, 5,86 molu) v metylénchloride (10 ml) sa pomaly pridá k roztoku etyléndiamínu (1,76 g, 29,3 molu) v metylénchloride (10 ml) . Po 30 minútach sa tento roztok premyje štyrmi 50 ml dielmi vodného uhličitanu draselného, vysuší • sa nad bezvodým uhličitanom draselným, sfiltruje a odparením na rotačnom odparovači sa získa skoro biela pevná látka. Surový zvyšok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 10 % metanolu (spracovaný hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku 1,92 g (94 % hmotnostných) sa získa 4-[Ν'-(2-aminoetyl)tioureido]-1-terc.butoxykarbonyl-2, 3-dihydro-7-metylindol ako biela pevná látka.
D. 1-terc.Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
1-terc.Butoxykarbonyl-4- [Ν'- (2-aminoetyl) tioureido] -2, 3- di- hydro-7-metylindol (1,87 g, 5,36 molu) sa disperguje v etanole (75 ml) počas vzniku bielej suspenzie. K tejto suspenzii sa pridá octan ortuťnatý (1,71 g, 5,36 molu). Farba suspenzie sa bezprostredne zmení na žltú a v priebehu1 30 minút pomaly stmavne na čiernu. Reakčná zmes sa sfiltruje celitom. Vrstva celitu sa premyje etanolom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni odparením na rotačnom odparovači. Získa sa skoro biela pevná látka. Surový materiál sa vyčisti chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesi 10 % metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Získa sa 1,75 g 1-terc. Butoxykarbonyl-2, 3-dihydro-4- (2- imidazolinylamino)-7- metylindolu ako biela pevná látka (výťažok 98 'í hmotnostných) .
-
E. 2,3-Dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol
1-terc. Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol (0,384 g, 1,22 molu) sa rozpustí v metanole (10 ml) . K tomuto roztoku sa pridá 30 % hmotnostných bromovodík v kyseline octovej (2,5 ml). Tento roztok sa zohrieva 2,5 hodiny na bod varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí na rotačnom odparovači. Výsledná oranžová kvapalina sa extrahuje do chloroformu. Chloroformový roztok sa spracuje s 50% hmotnostných roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát 25 ml dielmi chloroformu. Organické vrstvy sa spoja a vysušia sa nad bezvodým uhličitanom draselným. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla poskytuje hnedasto-oranžovú pevnú látku, ktorá sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, elúcia zmesi 10% metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Získa sa tak 0,257 g 2,3-dihydro-4-(2-imidazolinyl-amino)-7-metylindolu ako bledooranžová pevná látka.
Príklad 7
3-Chlór-4-(2-imidazolinylamino)indol
A. 4-Amino-3-chlorindol
Chlorid cínatý (4,59 g, 20,36 molu) sa pridá k roztoku 3-chlór-4-nitroindolu v 50 ml etanolu. Reakcia sa zohreje na 45° C a mieša sa 1,5 hodiny. Reakcia sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa s IM vodným roztokom hydroxidu sodného. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 15% etylacetátu v hexánoch. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Vo výťažku 55 % hmotnostných (0,466 g) sa získa skoro biela pevná látka 4-amino-3-chlorindolu.
B. 3-Chlór-4-isotiokanatooxindol
4-Dimetylaminopyridín (0,031 g, 0,256 molu) a di-2-pyridyl-tionokarbonát (0,983 g, 4,23 molu) sa pridajú k roztoku 4-amino-3-chlorindolu (0,655 g, 2,82 molu) v metylénchloride. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu. Prchavé organické látky sa odstránia na rotačnom odparovači. Surový zvyšok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 20 S etylacetátu v hexánoch. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia na rotačnom odparovači. Získa sa tak 0,511 g (výťažok 96 % hmotnostných) 3-chlór-4-isotiokyanátooxindolu ako žltá pevná látka.
C. 4- [Ν’-(2-Aminoetyl)tioureido]-3-chlorindol
Etyléndiamín (0,711 ml, 10,6 molu) sa pridá k roztoku
3- chlór-4-isotiokyanátoindolu (0,370 g, 1,77 molu) v metylénchloride (15 ml) . Výsledný roztok sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí na rotačnom odparovači. Surový materiál sa vyčisti chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 7 % metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Získa sa 0,484 g
4- [Ν'-(2-aminoetyl)tioureido]-3-chlorindol ako biela pevná látka (výťažok 90 % hmotnostných).
D. 3-Chlór-4(2-Imidazolinylamino)rndol i
K roztoku 4-[Ν’-(2-aminoetyl)tioureido])-3-chlorindolu (0,344 g, 1,28 molu) sa pridá octan ortuťnatý (0,408 g, 1,28 molu). Výsledná zmes sa zohrieva 30 minút na 45° C. Čierna zmes sa sfiltruje vrstvou celitu a celitová vrstva sa niekoľkokrát premyje metanolom. Surový materiál sa vyčisti na kolóne silikagélu, elúcia zmesí 10 ?, metanolu (spracovaný s hydroxidom amónnym) v metylénchloride. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnom odparovači. Získa
-34sa 0,34 g 3-chlór-4-(2-imidazolinylamino)indolu ako sol s kyselinou octvovou ako biela pevná látka (výťažok 90 % hmotnostných) .
Alternatívna príprava imidazolinylamino z arylamínov
H /
-—N
C * v
H
CH3I
Abs. EtOH
- 35 oc
K2CO3
- 35 oc
A. 2-metyltio-2-imidazolin
2-Imidazolidintion (5,0 g) sa počas miešania pridá k absolútnemu etanolu (40 ml). Rýchlo sa pridá metyljodid (4,3 ml) . Reakčná zmes sa počas 45 minút zohrieva na 30 až 35° C. Tento roztok sa použije priamo pre ďalšiu reakciu.
B. N-Karbmetoxy-2-tiometyl-2-imidazolín
K zmesi podía ad A/ sa pridá uhličitan draselný (10,1 g). Potom sa počas miešania pridá metylester chlórmravčej kyseliny (4,2 ml). Po 45 minútach sa reakčná zmes zohreje na 55° C a nerozpustené soli sa odfiltrujú. Tieto soli sa premyjú 10 ml abolútneho etanolu. Filtrát (a etanolová fáza z premývania) sa ochladí na -20° C a rekryštalizovaný produkt sa izoluje Buchnerovým lievikom. Tento produkt sa premyje 10 ml studeného (-20° C) absolútneho etanolu. Produkt sa suší počas noci vo vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa N-karbmetoxy-2-tiometyl-2-imidazolín.
C. 7-Metyl-6-(2-imidazolinylamino)indol
N-karbmetoxy-2-tiometyl-2-imidazolín sa spojí s aminom (2C) z príkladu 2 v 10% kyseline octovej v etanole a zmes sa zohreje na bod varu pod spätným chladičom. Keď je amin spotrebovaný, zmes sa odfarbí aktívnym uhlím. Zmes sa ochladí, sfiltruje a na rotačnom odparovači sa odparí. Po rekryštalizáci a vysušení sa získa zlúčenina (2F) z príkladu 2 ako sol s kyselinou octovou.
Použitím horeuvedených postupov a horepopísaných príkladov sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny. Nad každou tabuľkou sú uvedené všeobecné vzorce pre príklady, ktoré za nimi nasledujú.
ι I36
príklad R1 R2 R3 r4 R5 R?
8 H H H H H Cl
9 H H H H H Br
10 H H H H H I
11 H H H H H Et
12 H H H H H OMe
13 H H H H H SMe
14 H H H Me H Me
15 H H H F H Me
16 H H H Cl H Me
17 H H H Br H Me
18 H H H I H Me
19 H H H Et H Me
20 H H H OMe H Me
21 H H H SMe H Me
22 H H H CN H Me
23 H H H Me H Cl
24 H H H F H Cl
25 H H H Cl H Cl
26 H H H Br H Cl
27 H H H I H Cl
28 H H H CN H Cl
29 H H H Me H Br
30 H H H F H Br
31 H H H Cl H Br
32 H H H Br H Br
33 H H H I H Br
34 H H H Et H Br
35 H H H CN H Br
36 H H H Me H I
37 H H H F H I
38 H H H Cl H I
39 H H H Br H I
40 H H H I H I
41 H H H CN H I
42 H H H Me H Et
43 H H H F H Et
44 H H H Cl H Et
45 H H H Br H Et
46 H H H t H Et
47 H H H CN H Et
48 H H H Me H OMe
49 H H H Me H SMe
50 H H H H Me Me
51 H H H H F Me
52 H H H H Cl Me
53 H H H H Br Me
54 ' H H H H I Me
55 H H H H Et Me
56 H H H H OMe Me
57 H H H H SMe Me
58 H H H H CN Me
59 H H H H Me Cl
60 H H H H F Cl
61 H H H H Cl Cl
62 H H H H Br Cl
63 H H H H I Cl
64 H H H H Me Br
65 H H H H F Br
66 H H H H Cl Br
67 H H H H Br Br
68 H H H H I Br
69 H H H H Me I
70 H H H H F I
71 Η Η Η H Cl I
72 Η Η Η H Br I
73 Η Η Η H I I
74 Η Η Η H Me Et
75 Η Η Η H F Et
76 Η Η Η H Cl Et
77 Η Η Η H Br Et
78 Η Η Η H I Et
79 Η Η Η H Me OMe
80 Η Η Η H F OMe
81 Η Η Η H Cl OMe
82 Η Η Η H Br OMe
83 Η Η Η H I OMe
84 Η Η Η H Me SMe
85 Η Η Η H F SMe
86 Η Η Η H Cl SMe
87 Η Η Η H Br SMe
88 Η Η Η H I SMe
89 Η Η CN H H Cl
90 Η Η CN H H Br
91 Η Η CN H H · I
92 Η Η CI H H Me
93 Η Η CI H H Cl
94 Η Η CI H H Br
95 Η Η CI H H I
96 Η Η Br H H Me
97 Η Η Br H H Cl
98 Η Η Br H H Br
99 Η Η Br H H I
100 Η ΟΗ H H H Me
101 Η ΟΗ H H H Cl
102 Η ΟΗ H H H Br
103 Η ΟΗ H H H I
104 Η Η H Me Me Me
105 Η Η CN Me Me Me
(Príklady 106 až 192)
príklad , *1—. r2 —53. .. r4 Re R?
106 H H H Me H H
107 H H H Cl H H
108 H H H Br H H
109 H H H 1 H H
110 H H H Et H H
111 H H H OMe H H
112 H H H SMe H H
113 H H H Me H Me
114 H H H Me H F
115 H H H Me H Cl
116 H H H Me H Br
117 H H H Me H 1
118 H H H Me H Et
119 H H H Me H OMe
120 H H H Me H SMe
121 H H H Me H CN
122 H H H Cl H Me
123 H H H Cl H F
124 H H H Cl H Cl
125 H H H Cl H Br
126 H H H Cl H 1
127 H H H Cl H Et
128 H H H Cl H OMe
129 H H H Cl H SMe
130 H H H Cl H CN
131 H H H Br H Me
4y
132 H H H Br H F
133 H ‘ H H Br H Cl
134 H H H Br H Br
135 H H H Br H 1
136 H H H Br H Et
137 H H H Br H OMe
138 H H H Br H SMe
139 H H H Br H CN
140 H H H I · H Me
141 H H H I H F
142 H H H I H Cl
143 H H H I H Br
144 H H H I H 1
145 • H H H I H Et
146 H H H I H OMe
147 H H H I H SMe
148 H H H I H CN
149 H H H Et H Me
150 H H H OMe H Me
151 H H H SMe H Me
152 H H H Me Me H
153 H H H Me F H
154 H H H Me Cl H
155 H H H Me Br H
156 H H H Me I H
157 H H H Cl Me H
158 H H H Cl F H
159 H H H Cl Cl H
160 H H H Cl Br H
161 H H H Cl 1 H
162 H H H Br Me H
163 H H H Br F H
164 H H H Br Cl H
165 H H H Br Br H
166 H H H Br 1 H
167 Η Η Η I Me H
168 Η Η Η I F H
169 Η Η Η I Cl H
170 Η Η Η I Br H
171 Η Η Η 1 1 H
172 Η Η Η Et Me H
173 Η Η Η OMe Me H
174 Η Η Η SMe Me H
175 Η Η CN Me H Me
176 Η Η CN Cl H Me
177 Η Η CN Br H Me
178 Η Η CN 1 H Me
179 Η Η CI Me H Me
180 Η Η CI Cl H Me
181 Η Η CI Br H Me
182 Η Η CI 1 H Me
183 Η Η Br Me H Me
184 Η Η Br Cl H Me
185 Η Η Br Br H Me
186 Η Η Br 1 H Me
187 Η ΟΗ H Me H Me
188 Η ΟΗ H Cl H Me
189 Η ΟΗ H Br H Me
190 Η ΟΗ H 1 H Me
191 Η Η H Me Me Me
192 Η Η CN Me Me Me
príklad R1 R2 R3 r4 R5 R?
193 H H H H H Cl
194 Η Η Η Η H Br
195 Η Η Η Η H I
196 Η Η Η Η H Et
197 Η Η Η Η H OMe
198 Η Η Η Η H SMe
199 Η Η Η Μθ H Me
200 Η Η Η F H Me
201 Η Η Η Cl H Me
202 Η Η Η Br H Me
203 Η Η Η I H Me
204 Η Η Η CN H Me
205 Η Η Η Me H Cl
206 Η Η Η F H Cl
207 Η Η Η Cl H Cl
208 Η Η Η Br H Cl
209 Η Η Η I H Cl
210 Η Η Η CN H Cl
211 Η Η Η Ma H Br
212 ' Η Η Η F H Br
213 Η Η Η Cl H Br
214 Η Η Η Br H Br
215 Η Η Η I H Br
216 Η Η Η CfJ H Br
217 Η Η Η Me H I
218 Η Η Η F H I
219 Η Η Η Cl H I
220 Η Η Η Br H I
221 Η Η Η I H I
222 Η Η Η CN H I
223 Η Η Η H Me Me
224 Η Η Η H F Me
225 Η Η Η H Cl Me
226 Η Η Η H Br Me
227 Η Η Η H I Me
228 Η Η Η H Me Cl
229 H H H H F Cl
230 H H H H Cl Cl
231 H H H H Br Cl
232 H H H H 1 Cl
233 H H H H Me Br
234 H H H H F Br
235 H H H H Cl Br
236 H H H H Br Br
237 H H H H 1 Br
238 H H H H Me 1
239 H H H H F 1
240 H H H íl Cl 1
241 H H H H Br 1
242 H H H H 1 1
243 H H H H Et 1
244 H H H H OMe 1
245 H H H H SMe 1
246 H H H H CN 1
247 H H H H Me Et
248 H H H H Me OMe
249 H H H H Me SMe
250 H H H Me Me Me
(Príklady 251 a2 310)
príklad Ri r2 «3 r4 r6 R?
251 H H H Me H H
252 H H H Cl H H
253 H H H Br H H
254 H H H I H H
255 H H H Et H H
256 H H H OMe H H
257 H H H SMe H H
258 H H H Me H Me
259 H H H Me H F
260 H H H Me H Cl
261 H H H Me H Br
262 H H H Me H I
263 H H H Me H OMe
264 H H H Me H CN
265 H H H Cl H Me
266 H H H Cl H F
267 H H H Cl H Cl
266 H H H Cl H Br
269 H H H Cl H I
270 H H H Br H Me
271 H H H Br H F
272 H H H Br H Cl
273 H H H Br H Br
274 H H H Br H I
275 H H H I H Me
276 H H H I H F
277 H H H I H Cl
278 H H H I H Br
279 H H H I H I
280 H H H I H CN
281 H H H Et H Me
282 H H H OMe H Me
283 H H H SMe H Me
284 H H H Me Me H
285 H H H Me F H
286 H H H Me Cl H
287 H H H Me Br H
288 H H H Me I H
4Γ
289 H H H Cl Me H
290 H H H Cl F H
291 H H H Cl Cl H
292 H H H Cl Br H
293 H H H Cl I H
294 H H H Br Me H
295 H H H Br F H
296 H H H Br Cl H
297 H H H Br Br H
298 H H H Br I H
299 H H H I Me H
300 H H H I F H
301 H H H I Cl H
302 H H H I Br H
303 H H H I I H
304 H H H Et Me H
305 H H H Et F H
306 H H H Et Cl H
307 H H H OMe Me H
308 H H H OMe Cl H
309 H H H SMe Me ' H
310 H H H Me Me Me
a*
HhM (Príklady 311 až 376)
príklad R1 R? R3 r5 r6 Rz
311 H H Br H H H
312 H H F H H H
313 H H I H H H
314 Η Η Me Η Η H
315 Η . Η CN Η Η H
316 Η Η Η Η Η Me
317 Η Η Η Η Η CI
318 Η Η Η Η Η Br
319 Η Η Η Η Η 1
320 Η Η Η Η Η Et
321 Η Η Η Η Η OMe
322 Η Η Η Η Η SMe
323 Η Η Η Η Μβ Me
324 Η Η Η Η F Me
325 Η Η Η Η CI Me
326 Η Η Η Η Br Me
327 Η Η Η Η 1 Me
328 Η Η Η Η Μβ CI
329 Η Η Η Η F CI
330 Η Η Η Η CI CI
331 Η Η Η Η Br CI
332 Η Η Η Η 1 CI
333 Η Η Η Η Μβ Br
334 Η Η Η Η F Br
335 Η Η Η Η CI Br
336 Η Η Η Η Br Br
337 Η Η Η Η 1 Br
338 Η Η Η Η Me 1
339 Η Η Η Η F 1
340 Η Η Η Η CI 1
341 Η Η Η Η Br 1
342 Η Η Η Η 1 1
' 343 Η Η Η Μβ H Me
344 Η Η Η F H Me
345 Η Η Η CI H Me
346 Η Η Η Br H Me
347 Η Η Η I H Me
348 Η Η Η Μβ H CI
349 H H H F H Cl
350 H H H Cl H Cl
351 H H H Br H Cl
352 H H H I H Cl
353 H H H Me H Br
354 H H H F H Br
355 H H H Cl H Br
356 H H H Br H Br
357 H H H Ί H Br
358 H H H Me H I
359 H H H F H I
360 H H H Cl H I
361 H H H Br H I
362 H H H I H I
363 H H CN H H Me
364 H H CN H H Cl
365 H H CN H H Br
366 H H CN H H I
367 H H Cl H H Me
368 H H Cl H H Cl
369 H H Cl H H Br
370 H H Cl H H I
371 H H Br H H Me
372 H H Br H H Cl
373 H H Br H H Br
! 374 H H Br H H 1
375 H H H Me Me Me
376 H H CN Me Me Me
R
4$ (Príklady 377 až 438)
príklad R1 - R2 R3 -*5, R6 R7
377 H H H H H H
378 H H H H H Me
379 H H H H H Cl
380 H H H H H Br
381 H H H H H I
382 H H H H H Et
383 H H H H H OMe
384 H H H H H SMe
385 H H H H Me H
386 H H H H F H
387 H H H H Cl H
388 H H H H Br H
389 H H H H I H
390 H H H H Me Me
391 H H H H F Me
392 . H H H H Cl Me
393 H H H H Br Me
394 H H H H I Me
395 H H H H Me Cl
396 H H H H F Cl
397 H H H H Cl Cl
398 H H H H Br Cl
399 H H H H I Cl
400 H H H H Me Br
401 H H H H F Br
402 H H H H Cl Br
403 H H H H Br Br
404 H H H H I Br
405 H H H H Me 1
406 H H H H F 1
407 H H H H Cl 1
408 H H H H Br 1
4ϋ
409 Η Η Η Η I I
410 Η . Η Η Me H H
411 Η Η Η F H H
412 Η Η Η Cl H H
413 Η Η Η Br H H
414 Η Η Η I H H
415 Η Η Η Ma H Me
416 Η Η Η F H Me
417 Η Η Η Cl H Me
418 Η Η Η Br H Me
419 Η Η Η I H Me
420 Η Η Η Me H Cl
421 Η Η Η F H Cl
422 Η Η Η Cl H Cl
423 Η Η Η Br H Cl
424 Η Η Η I H Cl
425 Η Η Η Me H Br
426 Η Η Η F H Br
427 Η Η Η Cl H Br
428 Η Η Η Br H Br
429 Η Η Η I H Br
430 Η Η Η Me H I
431 Η Η Η F H I
432 Η Η Η Cl H I
433 - Η , Η Η Br H I
434 Η Η Η I H I
435 Η =Ο Η H H Me
436 Η =Ο < Η H H Cl
437 Η =Ο Η H H Br
438 Η =Ο Η H H I
Prostriedky
Ďalším aspektom tohto vynálezu sú prostriedky, ktoré obsahujú bezpečné a efektívne množstvo uvedenej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Pojem „bezpečné a efektívne množstvo, ako sa tu používa, znamená také množstvo uvedenej zlúčeniny, ktoré je postačujúce pre významnú indukciu pozitívnej modifikácie stavu, ktorý sa lieči, ale dosť nízke preto, aby sme sa vyhli vážnym vedľajším účinkom (pri zdôvodnenom pomere riziko/zisk) v rámci rozumného lekárskeho posúdenia. Bezpečné a efektívne množstvo uvedenej zlúčeniny sa mení podľa veku a fyzického stavu pacienta, ktorý sa lieči, podľa intenzity príznakov, podľa doby trvania liečenia, podľa povahy súbežnej terapie, podľa príslušného použitého farmaceutický prijateľného nosiča a podľa podobných faktorov v rámci vedomosti a praxe ošetrujúceho lekára.
Príprava dávkovacej formy je v možnostiach odborníka
I z oblasti techniky. Pre odborníka z oblasti techniky sú uvedené príklady, ktoré ale nie sú obmedzujúce, a predpokladá sa, že odborník môže pripraviť rôzne obmeny nárokovaných prostriedkov.
Prostriedky podľa tohto vynálezu výhodne obsahujú od 0,001 do 99 % hmotnostných uvedenej zlúčeniny, výhodnejšie od 0,01 do 90 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu. Podľa spôsobu podávania, podľa očakávanej biologickej dostupnosti, rozpustnosti alebo rozpúšťacích charakteristík dávkovacej formy, dávkovacia forma obsahuje výhodne od 10 do 50, výhodne tiež od 5 do 10, výhodne tiež od 1 do 5, výhodne tiež od 0,01 do 1 % hmotnostných uvedenej zlúčeniny. Frekvencia dávkovania uvedenej zlúčeniny je závislá na farmakokinetických vlastnostiach každého špecifického činiteľa (napríklad na biologickom polčase) a môže byť určená odborníkom z oblasti techniky.
Pri uvedenej zlúčenine prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú farmaceutický prijateľný nosič. Pojem „ farmaceutický
-ι57prijateľný nosič, ako sa tu používa, znamená jedno alebo viac zlúčitelných pevných alebo kvapalných plničiek, riedidiel alebo látok na uzatvorenie do kapsúl, ktoré sú vhodné na podávanie cicavcom. Pojem „zlúčitelný, ako sa tu používa, znamená to, že zložky prostriedku je možné zmiešať s uvedenou zlúčeninou a vzájomne medzi sebou tak, že neexistuje žiadna interakcia, ktorá by podstatne znižovala farmaceutickú účinnosť prostriedku v situáciách, v ktorých sa bežne používa. Ak sa používajú kvapalné dávkovacie formy, zlúčeniny podía vynálezu sú výhodne rozpustné v zložkách prostriedku. Farmaceutický prijateľné nosiče musia mať dostatočne velkú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné pre podávanie cicavcovi, ktorý má byť liečený.
Niektoré príklady látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo ich zložky, sú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná sol karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a metylcelulóza, práškový tragant, slad, želatína, talok, pevné mazacie činidlá, ako je kyselina stearátová a stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje, ako je podzmenicový olej, olej z bavlníkových semien, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaové maslo, polyoly, ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, kyselina alginová, emulgačné činidlá, ako je Tween®, zmáčacie činidlá, ako je laurylsulfát sodný, farbiace činidlá, prichuťovacie činidlá, tabletkovacie činidlá, stabilizačné činidlá, antioxidačné činidlá, ochranné činidlá, apyrogénna voda, izotonický solný roztok a fosforečnanové pufrovacie roztoky. Výber farmaceutický prijateľného nosiča na použitie spolu s uvedenou zlúčeninou je v podstate daný spôsobom, ktorým sa zlúčenina podáva. Ak sa uvedená zlúčenina podáva injekčné, výhodným farmaceutický prijateľným nosičom je sterilný, fyziologický solný roztok so suspendačným činidlom zlúčiteľným s krvou, ktorého pH je upravené na hodnotu okolo 7,4.
Ak je výhodným spôsobom podávanie uvedenej zlúčeniny perorálne podávanie, výhodnou jednotkovou dávkovacou formou sú tabletky, kapsule, pastilky, žuvacie tabletky a podobne. Také jednotkové dávkovacie formy obsahujú bezpečné a efektívne množstvo uvedenej zlúčeniny, ktoré je výhodné od 0,01 do 350 mg, výhodnejšie od 0,1 do 35 mg vzhľadom na osobu, s hmotnosťou 70 kg. Farmaceutický prijateľný nosič vhodný na prípravu jednotkových dávkovacích foriem na perorálne podávanie je dobre známy v oblasti techniky. Tabletky typicky obsahujú konvenčné farmaceutický zlúčitelné adjuvans ako inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, väzbové činidlá, ako je škrob, želatína a sacharóza, dezintegračné činidlá, ako je škrob, kyselina alginová a kroskarmelóza, mazacie činidlá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a talok. Pre zlepšenie vlastnosti práškovej zmesi sa môžu používať kĺzavé činidlá, ako je oxid kremičitý. Pre vzhľad sa môžu pridávať farbiace činidlá, ako sú farbivá FD&C. Pre žuvacie tabletky sú užitočnými adjuvans sladidlá a prichuťovacie činidlá, ako je aspartam, sacharín, mentol, mäta a ovocné prichute. Kapsule typicky obsahujú jedno alebo viac horeuvedených pevných riedidiel. Výber zložiek nosiča závisí na sekundárnych úvahách, ako je chuť, cena a stabilita pri skladovaní, ktoré nie sú pre účely podľa tohto vynálezu rozhodujúce a môžu byť ľahko získané odborníkmi z oblasti techniky.
Perorálne prostriedky zahrnujú tiež kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a podobné. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu takých prostriedkov sú dobré známe v oblasti techniky. Tieto kvapalné orálne prostriedky výhodne obsahujú od 0,001 do 5, výhodnejšie od 0,01 do 0,5 % hmotnostných uvedenej zlúčeniny. Medzi typické zložky nosičov pre sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie patria etanol, glycerol, propy lénglykol, polyetylénglykol, kvapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pri suspenziách medzi typické suspendačné činidlá patria metylcelulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy, Avicel® RC591, tragant a alginát sodný; medzi typické zmáčacie činidlá patrí lecitín a polysorbát 80 a medzi typické ochranné činidlá patrí metylparaben a benzoát sodný. Perorálne kvapalné prostriedky môžu obsahovať tiež jednu alebo viac zložiek, ako sú horeuvedené sladidlá, prichuťovacie činidlá a farbivá.
Medzi ďalšie prostriedky potrebné pre dosiahnutie systémového dodávania uvedených zlúčenín patria sublingválne a bukálne dávkovacie formy. Tieto prostriedky typicky obsahujú jednu alebo viac rozpustných plniacich látok, ako je sacharóza, sorbitol a manitol a väzbové činidlá, ako je arabská guma, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Môžu sa tiež zahrnúť horeuvedené kĺzavé činidlá, mazacie činidlá, sladiace činidlá, farbiace činidlá, antioxidačné činidlá a prichuťovacie činidlá.
Prostriedky sa môžu použiť tiež na dodávanie zlúčeniny na miesto, kde je jej aktivita požadovaná; intranazálne dávky pre nosné látky zmierňujúce prekrvenie, inhalačné látky pre astmu a očné kvapky, gély a krémy na očné poruchy.
Medzi výhodné prostriedky podía tohto vynálezu patria roztoky a emulzie, výhodne vodné roztoky alebo emulzie obsahujúce bezpečné a efektívne množstvo uvedenej zlúčeniny pre miestne intranazálne podávanie. Tieto prostriedky výhodne obsahujú od 0,001 do 25, výhodne od 0,01 do 10 % hmotnostných uvedenej zlúčeniny. Podobné prostriedky sú výhodné na systémové podávanie uvedených zlúčenín intranazálnou cestou. Prostriedky na podávanie zlúčeniny systémovo intranazálnym dávkovaním výhodne obsahujú podobné množstvo uvedenej zlúčeniny ako množstvo, ktoré bolo stanovené ako bezpečné a efektívne na perorálne alebo parenterálne podávanie. Tieto prostriedky používané na intranazálne dávkovanie tiež obsahujú bezpečné a efektívne množstvo ochranných činidiel, ako je benzalkoniumchlorid, ti merosal a podobne, chelatačných činidiel, ako je edetát sodný a ďalšie, pufrov, ako je fosforečnan, citrát a acetát, činidiel upravujúcich povrchové napätie, ako je chlorid sodný, chlorid draselný, glycerín, manitol a ďalšie, antioxidačných činidiel, ako je kyselina askorbová, acetylcystín, disiričitan sodný a ďalšie, aromatických činidiel, činidiel upravujúcich viskozitu, ako sú polyméry, zahrnujúce celulózu a jej deriváty a polyvinylalkohol a kyseliny a bázy na úpravu pH týchto prostriedkov podľa potreby. Prostriedky môžu obsahovať tiež lokálne anestetiká alebo iné účinné činidlá. Tieto prostriedky sa môžu používať ako spreje, rosiče, kvapky a podobne.
Medzi ďalšie výhodné prostriedky podľa tohto vynálezu patria vodné roztoky, suspenzie a suché prášky obsahujúce bezpečné a účinné množstvo uvedenej zlúčeniny na podávanie atomizáciou a inhaláciou. Tieto prostriedky výhodne obsahujú od 0,1 do 50, výhodnejšie od 1 do 20 % hmotnostných uvedenej zlúčeniny; toto množstvo môže byť upravené tak, aby sa hodilo podľa pacienta, a podľa balenia. Tieto prostriedky sú obsiahnuté v nádobke s pripojeným atomizačným zariadením. Tieto prostriedky typicky obsahujú hnacie činidlá, ako sú chlórfluoruhlovodíky 12/11 a 12/114, a ekologicky priaznivejšie fluorivané uhľovodíky alebo iné netoxické prchavé látky; rozpúšťadlá, ako voda, glycerol a etanol, tieto rozpúšťadlá zahrnujú korozpúšťadlá schopné podlá potreby solvatovať alebo suspendovať účinnú látku; stabilizátory, ako je kyselina askorbová, disiričitan sodný, ochranné činidlá,' ako je cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid; činidlá upravujúce povrchové napätie, ako je chlorid sodný; pufre; a prichuťovacie činidlá, ako je sodná sol sacharínu. Tieto prostriedky sú užitočné na liečenie porúch dýchania, ako je astma a podobné.
Medzi výhodné prostriedky podľa tohto vynálezu patria vodné roztoky obsahujúce bezpečné a efektívne množstvo uvedenej zlúčeniny na miestne vnútornoočné podávanie. Tieto prostriedky výhodne obsahujú od 0, 0001 do 5, výhodne od 0,01 do 0,5 íft
-ΛΓhmotnostných uvedenej zlúčeniny. Tieto prostriedky tiež obsahujú jedno alebo viac ochranných činidiel, ako je benzalkoniumchlorid, timerosal a fenylortuťacetát, riedidiel, ako sú poloxaméry, modifikované celulózy, povidón a vyčistená voda, činidiel, upravujúcich povrchové napätie, ako je chlorid sodný, manitol a glycerincitrát, fosforečnan a bóritan, antioxidačných činidiel, ako je disiričitan sodný, butylovaný hydroxytoluén a acetylcystein a kyseliny a bázy na úpravu pH týchto prostriedkov podía potreby.
Medzi výhodné prostriedky podía tohto vynálezu užitočné na perorálne podávanie patria pevné látky, ako sú tabletky a kapsule a kvapaliny, ako sú roztoky, suspenzie a emulzie (výhodne vo forme kapsúl z mäkkej želatíny), ktoré obsahujú bezpečné a efektívne množstvo uvedenej zlúčeniny. Tieto prostriedky výhodne obsahujú od 0,01 do 350, výhodnejšie od 0,1 do 35 uvedenej zlúčeniny v dávke. Tieto prostriedky môžu byť obalené konvenčnými spôsobmi, ktoré závisia na pH alebo času tak, že sa uvedená zlúčenina uvoľňuje v gastrointestinálnom trakte počas predĺženej doby pôsobenia. Tieto dávkovacie formy zahrnujú, ale bez obmedzenia, jednu alebo viac z nasledujúcich zložiek : potiahnutie (obalenie) acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalátu, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, etylcelulózy, Eudragitu®, vosky a šelak.
Akékoľvek prostriedky podľa tohto vynálezu môžu prípadne obsahovať iné účinné zložky. Medzi neobmedzujúce príklady lieJ čivých zložiek, ktoré môžu byť v týchto prostriedkoch zahrnuté, patria :
Medzi antihistaminiká : hydroxyzín, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 400 mg, doxylamín, výhodne v rozmedzí dávok od 3 do 75 mg, pyrilamín, výhodne v rozmedzí dávok od 6,25 do 200 mg, chlórpeniramin, výhodne v rozmedzí dávok od 1 do 24 mg, penindamín, výhodne v rozmedzí dávok od 6,25 do 150 mg, dexchlórpeniramín, výhodne v rozmedzí dávok od 0,5 do 12 mg, clemastín, výhodne v rozmedzí dávok od 1 do 9 mg, dipenhydramín, výhodne v rozmedzí dávok od 6,25 do 300 mg, azelastín výhodne v rozmedzí dávok od 140 do 1680 mg (ak je podávaný intranazálne) , 1 až 8 mg (ak je podávaný orálne), acrivastín, výhodne v rozmedzí dávok od 1 do 24 mg, levocarbastín (ktorý sa môže podávať ako intranazálne alebo očné liečivo) , výhodne v rozmedzí dávok od 100 do 800 mg, mequitazin, výhodne v rozmedzí dá vok od 5 do 20 mg, astemizol, výhodne v rozmedzí dávok od 5 do 20 mg, ebastin, výhodne v rozmedzí dávok od 5 do 20 mg, loratidin, výhodne v rozmedzí dávok od 4 do 40 mg, cetirizín, výhodne v rozmedzí dávok od 5 do 20 mg, terfenadin, výhodne v rozmedzí dávok od 20 do 480 mg, metabolity terfenadinu, prometazín, výhodne v rozmedzí dávok od 6,25 do50 mg, dimenhydrinát, výhodne v rozmedzí dávok od 12,5 do 400 mg, meclizín, výhodne v rozmedzí dávok od 6,25 do 50 mg, tripelenamín, výhodne v rozmedzí dávok od 6,25 do 300 mg, carbonoxamín, výhodne v rozmedzí dávok od 0,5 do 16 mg, cyproheptadin, výhodne v rozmedzí dávok od 2 do 20 mg, azatidín, výhodne v rozmedzí dávok od 0,25 do 2 mg, brómpeniramin, výhodne v rozmedzí dávok od 1 do 24 mg, triprolidín, výhodne v rozmedzí dávok od 0,25 do 10 mg, cyclizin, výhodne v rozmedzí dávok od 12,5 do 600 mg, peniramin, výhodne v rozmedzí dávok od 3 do 75 mg, cycli zín, výhodne v rozmedzí dávok od 12,5 do 200 mg a ďalšie.
Medzi antitusiká patrí : kodeín, výhodne v rozmedzí dávok od 2,5 do 120 mg, hydrokodón, výhodne v rozmedzí dávok od 2,5 do 40 mg, dextrometorpan, výhodne v rozmedzí dávok od 2,5 do
120 mg, noscapín, výhodne v rozmedzí dávok od 1 3 do 180 mg,
benzonatát, výhodne v rozmedzí dávok od 100 do 600 mg, dipen-
hydramín, výhodne v rozmedzí dávok od 12, 5 do 150 mg, chlór-
pendianol, výhodne v rozmedzí dávok od 12, 5 do 100 mg, clobu-
tinol, výhodne v rozmedzí dávok od 20 do 240 mg, fominoben,
výhodne v rozmedzí dávok od 80 do 480 mg, glaucin , polkodin,
výhodne v rozmedzí dávok od 1 do 40 mg, zipeprol, výhodne
v rozmedzí dávok od 75 do 300 mg, hydromorpon, výhodne v rozmedzí dávok od 0,5 do 8 mg, carketapentán, výhodne v rozmedzí
-s? dávok od 15 do 240 mg, caramipén, výhodne v rozmedzí dávok od do 100 mg, levopropoxypén, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 200 mg a ďalšie.
Medzi protizápalové činidlá, výhodne nesteroidné protizápalové činidlá (NSAIDS) patrí : ibuprofen, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 3200 mg, naproxen, výhodne v rozmedzí dávok od
62,5 do 1500 mg, sodná sol naproxenu, výhodne v rozmedzí dávok od 110 do 1650 mg, ketoprofen, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 300 mg, indoprofen, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 200 mg, indometacín, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 200 mg. Sulindac, výhodne v rozmedzí dávok od 75 do 400 mg, diflunisal, výhodne v rozmedzí dávok od 125 do 1500 mg, ketorolac, výhodne v rozmedzí dávok od 10 do 120 mg, piroxicam, výhodne v rozmedzí dávok od 10 do 40 mg, aspirín, výhodne v rozmedzí dávok od 80 do 4000 mg, meclofenamát, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 400 mg, benzydamín, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 200 mg, carprofén, výhodne v rozmedzí dávok od 75 do 300 mg, diclofenac, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 200 mg, etodolac, výhodne v rozmedzí dávok od 200 do 1200 mg, fenbufen, výhodne v rozmedzí dávok od 300 do 900 mg, fenoprofen, výhodne v rozmedzí dávok od 200 do 3200 mg, flurbiprofen, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 300 mg, mefenamová kyselina, výhodne v rozmedzí dávok od 250 do 1500 mg, nabumeton, výhodne v rozmedzí dávok od 250 do 2000 mg, fenylbutazon, výhodne v rozmedzí dávok od 100 do 400 mg, pirprofen, výhodne v rozmedzí dávok od 100 do 800 mg, tolmetin, výhodne v rozmedzí dávok pd 200 do 1800 mg a ďalšie.
Medzi analgetiká patrí : acetaminopen, výhodne v rozmedzí dávok od 80 do 4000 mg, a ďalšie.
Medzi expektorans/mukolytiká patrí : guaifenezín, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 2400 mg, N-acetylcysteín, výhodne v rozmedzí dávok od 100 do 600 mg, ambroxol, výhodne v rozmedzí dávok od 15 do 120 mg, brómhexin, výhodne v rozmedzí dávok od 4 do 64 mg, hydrát terpinu, výhodne v rozmedzí dávok od 100
- J'Z'do 1200 mg, jodid draselný, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do
250 mg a ďalšie.
Medzi anticholineriká (napr. atropiniká), výhodne intranazálne alebo orálne podávané anticholinergiká patrí : irpatroprium (výhodne intranazálne), výhodne v rozmedzí dávok od 42 do 252 μg, sulfát atropínu (výhodne orálne), výhodne v rozmedzí dávok od 10 do 1000 pg, beladona (výhodne extrakt), výhodne v rozmedzí dávok od 15 do 45 mg ekvivalentov, skopolamín, výhodne v rozmedzí dávok od 400 do 3200 pg, metobromid skopolamínu, výhodne v rozmedzí dávok od 2,5 do 20 mg, metobromid homatropínu, výhodne v rozmedzí dávok od 2,5 do 40 mg, hyoscyamín (výhodne orálne), výhodne v rozmedzí dávok od 125 do 1000 pg, isopropramid (výhodne orálne), výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 400 mg, benzalkoniumchlorid (výhodne intranazálne), výhodne v rozmedzí dávok od 0,005 až 0,1 % roztok a ďalšie.
Medzi stabilizátory žírnych buniek, výhodne intranazálne alebo orálne podávané stabilizátory žírnych buniek patrí : cromalyn, výhodne v rozmedzí dávok od 10 do 60 mg, nedocromil, výhodne v rozmedzí dávok od 10 do 60 mg, oxatamid, výhodne v rozmedzí dávok od 15 do 120 mg, ketotifen, výhodne v rozmedzí dávok od 1 do 4 mg, lodoxamid, výhodne v rozmedzí dávok od 100 do 3000 pg a ďalšie.
Medzi antagonisty leukotrienu, zahrnujúce zileuton a ďalšie.
I
Medzi metylxantiny patrí kafeín, výhodne v rozmedzí dávok od 65 do 600 mg, teofylín, výhodne v rozmedzí dávok od 25 do 1200 mg, enprofylín, pentoxifylín, výhodne v rozmedzí dávok od 400 do 3600 mg, aminofylín, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 800 mg, dyfylín, výhodne v rozmedzí dávok od 200 do 1600 mg a ďalšie.
Medzi antioxidačné činidlá alebo inhibítory radikálov patrí kyselina askorbová, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 10 000 mg, tokoferol, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 2000 mg, etanol, výhodne v rozmedzí dávok od 500 do 10 000 mg a ďalšie.
Medzi steroidy, výhodne intranazálne podávané steroidy, patrí : beclometazon, výhodne v rozmedzí dávok od 84 do 336 μg, fluticason, výhodne v rozmedzí dávok od 50 až 400 gg, budesonid, výhodne v rozmedzí dávok od 64 do 256 gg, mometazon, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 300 mg, triamcinolón, výhodne v rozmedzí dávok od 110 do 440 gg, dexametazón, výhodne v rozmedzí dávok od 168 až 1008 gg, flunisolid, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 300 gg, prednizon (výhodne orálne), výhodne v rozmedzí dávok od 5 do 60 mg, hydrokortizón (výhodne orálne), výhodne v rozmedzí dávok od 20 do 300 mg a ďalšie.
Medzi bronchodilatátory, výhodne na inhaláciu, patrí : albuterol, výhodne v rozmedzí dávok od 90 do 1080 gg, 2 až 16 mg (ak je podávaný orálne), epineprin, výhodne v rozmedzí dávok od 220 do 1320 gg, efedrin, výhodne v rozmedzí dávok od 15 do 240 mg (ak je dávkovaný orálne), 250 až 1000 gg (ak je dávkovaný intranazálne), metoproterenol, výhodne v rozmedzí dávok od 65 do 780 gg alebo 10 až 80 mg, ak je podávaný orálne, terbutalín, výhodne v rozmedzí dávok od 200 do 2400 gg, 2,5 až 20 mg (ak je podávaný orálne), izoetarín, výhodne v rozmedzí dávok od 340 do 1360 gg, pirbuterol, výhodne v rozmedzí dávok od 200 do 2400 gg, bitolterol, výhodne v rozmedzí dávok od 370 do 2220 gg, fenoterol, výhodne v rozmedzí dávok.od 100 do 1200 gg, 2,5 i
až 20 mg (ak je dávkovaný orálne) , rimeterol, výhodne v rozmedzí dávok od 200 do 1600 gg, ipratroprium, výhodne v rozmedzí dávok od 18 do 216 gg (inhalačné) a ďalšie.
Medzi protivírusové činidlá patrí amantadin, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 200 mg, rimantadin, výhodne v rozmedzí dávok od 50 do 200 mg, enviroxim, nonoxinoly, výhodne v rozmedzí dávok od 2 do 20 mg (výhodne intranazálna forma), acyklovir, výhodne v rozmedzí dávok od 200 do 2000 mg (orálne) , 1 až 10 mg (výhodne v intranazálnej forme), alfa-interferon, výhodne v rozmedzí dávok od 3 do 36 m.j., beta-interferon, výhodne v rozmedzí dávok od 3 do 36 m.j., a ďalšie.
Medzi očné liečivá patria : inhibítory acetylcholinesterasy, napr. echotiofát, od 0,03 až 0,25 % hmotnostných miestny roztok, a ďalšie.
Medzi gastrointestinálne účinné zložky patria antidiaroiká, napr. loperamid v množstve od 0,1 až 1,0 mg na dávku, subsalicylát vismutu v množstve od 25 mg do 300 mg na dávku a ďalšie.
V horeuvedenom popise sú v nich zahrnuté adičné soli s kyselinami alebo bázami, estermi, metabolitmi, stereoizomérmi a enantiomérmi týchto výhodných kombinácií účinných látok rovnako ako analógy týchto aktívnych látok, ktoré sú bezpečné a efektívne. Je jasné, že účinné látky môžu byť užitočné pre viac ako jedno horeuvedených použití. Toto prekrytie je známe v oblasti techniky. Úprava dávkovania a podobné úpravy sú v rozsahu právomoci zručného ošetrujúceho lekára.
V ďalšej časti budú popísané spôsoby použitia. Bez ohladu na teóriu sa predpokladá, že primárny mechanizmus, ktorým alfa-2 agonisty poskytujú účinnosť, spočíva v zasahovaní do biologickej kaskády zodpovednej za poruchu (poruchy) a/alebo jej (ich) prejav (y) . Môže sa stať, že neexistuje deficit v aktivite alfa-2 adrenoceptoru; táto aktivita môže byť normálna. Podávanie alfa-2 agonisty však môže byť užitočným spôsobom korigovania poruchy,·stavu alebo ich prejavu.
Pojmy „ochorenie, „porucha alebo „stav, ako sa tu používajú, sú teda používané navzájom zamenitelne a týkajú sa chorôb súvisiacich s alebo vyvolaných aktivitou alfa-2 adrenoceptoru.
Porucha popísaná pojmom „modulovaná (vyvolaná) alfa-2 adrenoceptormi alebo „vyvolaná aktivitou alfa-2 adrenoceptoru, ako sa tu používa, sa týka poruchy, stavu alebo ochorenia, pri ktorom aktivita alfa-2 adrenoceptoru je účinným prostriedkom zmiernenia poruchy jedného alebo viac biologických prejavov ochorenia alebo poruchy; alebo interferuje s jedným alebo viacerými bodmi v biologickej kaskáde alebo vedúcej k poruche, alebo zodpovednej za príslušnú poruchu alebo zmierňuje jeden alebo viac príznakov poruchy. Medzi poruchy, ktoré spadajú pod túto „ moduláciu patria tie, u ktorých :
-Nedostatok alfa-2 aktivity je „príčinou poruchy alebo jedným alebo viacerými biologickými prejavmi, aj keď aktivita bola zmenená geneticky, infekciou, podráždením, vnútorným stimulom alebo nejakou inou príčinou.
-Ochorenie, alebo porucha, alebo pozorovateľný prejav alebo prejavy ochorenia, alebo poruchy sú zmiernené alfa-2 aktivitou. Nedostatok alfa-2 aktivity nemusí príčinné súvisieť s ochorením alebo poruchou alebo jej pozorovateľnými prejavmi.
-Alfa-2 aktivita interferuje s časťou biochemickej alebo bunkovej kaskády, ktorá vedie, alebo sa týka ochorenia alebo poruchy. V tomto smere alfa-2 aktivita mení kaskádu a teda reguluje ochorenie, stav alebo poruchu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zvlášť užitočné pre liečenie nazálneho prekrvenia súvisiaceho s alergiami, nachladnutím a ďalšími nazálnymi poruchami, rovnako ako následky prekrvenia mukoóznymi membránami (napr. sinusitída a zápal stredného ucha). Bolo zistené, že sa pri účinných dávkach možno týmto nežiadúcim vedľajším účinkom vyhnúť.
Bez obmedzenia príslušným mechanizmom pôsobenia sa predpot t kladá, že uvedené zlúčeniny poskytujú výhody pri liečení na• l · ’ zálneho zmiernenia prekrvenia pri porovnaní s príbuznými zlúčeninami vďaka ich schopnosti interagovať s alfa-2 adrenoceptormi. Bolo zistené, že uvedené zlúčeniny sú alfa-2 adrenoceptorovými agonistami, ktoré spôsobuje konstrikciu periférnych vaskulárnych oblastí v nazálnych nosných dutinách.
Alfa-2 adrenoceptory sú uložené ako vo vnútri, tak mimo centrálneho nervového systému. Aj keď to nie je podstatné pre aktivitu alebo účinnosť, niektoré poruchy sa výhodne liečia
-ČJLzlúčeninami, ktoré pôsobia na alfa-2 adrenoceptory len v jednej z týchto oblastí. Zlúčeniny podía tohto vynálezu sú premenlivé, pokial ide o ich schopnosť prenikať do centrálneho nervového systému a teda produkovať účinky sprostredkované centrálnymi alfa-2 adrenoceptormi. Tak napríklad zlúčenina, ktorá vykazuje vysoký stupeň aktivity na centrálny nervový systém je výhodná pre indikáciu centrálneho nervového systému pri porovnaní s inými zlúčeninami, ako je nižšie popísané. Avšak aj pri zlúčeninách, ktoré primárne vykazujú periférnu aktivitu, účinok centrálneho nervového systému môže byť vyvolaný zvýšením dávky tejto zlúčeniny. Ďalej je žiadúca špecifickosť účinku týchto zlúčenín, ktorá môže byť dosiahnutá dodávaním činidla do oblasti, v ktorej je aktivita požadovaná (napríklad miestne podávanie do oka, nazálnej mukózy alebo dýchacieho traktu).
Medzi zlúčeniny výhodné pre, ale bez obmedzenia na ne, liečenie niektorých kardiovaskulárnych porúch, bolesti, zneužívanie látok a/alebo absencia od niektorých látok, vredu a prekyslenie, patria tie zlúčeniny, ktoré sú centrálne aktívne. Pojmom centrálne aktívne sa rozumie to, že majú nejaký účinok na alfa-2 adrenoceptory v centrálnom nervovom systéme mimo ich pôsobenia na periférne alfa-2 adrenoceptory.
Zlúčeniny výhodné pre, ale bez obmedzenia na ne, liečenie respiračných chorôb, očných porúch, migrény, niektorých kardiovaskulárnych porúch a niektorých ďalších gastrointestinálnych porúch, pôsobia periférne. Pojmom periférne pôsobenie sa rozumie to, že tieto zlúčeniny pôsobia primárne na alfa-2 adrenoceptory na periférii skôr, ako na tieto receptory v centrálnom nervovom systéme. V oblasti techniky sú dostupné spôsoby stanovenia toho, ktoré zlúčeniny sú zlúčeniny primárne pôsobiace periférne a ktoré primárne pôsobia centrálne.
Zlúčeniny uvedeného vynálezu sú tiež užitočné na liečenie očných porúch, ako je očná hypertenzia, glaukom, hyperémia, konjuktivitída a uveitída. Tieto zlúčeniny sa podávajú alebo ~&3 perorálne alebo miestne ako kvapky, spreje, gély alebo krémy priamo na povrch oka cicavca.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú užitočné tiež na reguláciu gastrontestinálnych porúch, ako je diarea, syndróm podráždeného žalúdka, hyperchlorhydria a peptický vred.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež pri ochoreniach a chorobách súvisiacich s aktivitou symptického nervového systému, medzi ktoré patria hypertenzia, srdcová ischémia, poškodenie srdcovej reperfúzie, angína, srdcová arytmia, zlyhanie srdca a benígna hypertrofia prostaty. Vďaka ich sympatolytickému účinku sú tieto zlúčeniny užitočné tiež ako prísady anestetika v priebehu chirurgických výkonov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež na zmiernenie bolesti súvisiacej s rôznymi poruchami. Tieto zlúčeniny sa podávajú perorálne, parenterálne a/alebo priamou injekciou do cerebrospinálnej kvapaliny.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež pri liečení profylaktickej alebo akútnej migrény. Zlúčeniny sa podávajú perorálne, parenterálne alebo intranazálne.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež pri liečení zneužitia látok, zvlášť alkoholu a opiátov, a zmiernení syndrómov abstinencie vyvolaných zobratím týchto látok.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež pri ďalších ochoreniach a poruchách, pri ktorých vasokonstrikcie, zvlášť pri žilách, poskytujú priaznivé účinky, medzi ktoré patrí septický alebo kardiogénny šok, zvýšenie intrakraniálneho tlaku, hemoroidy, žilová nedostatočnosť, varikóza žil a menopauzálne krvácanie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež pri neurologických ochoreniach a poruchách, medzi ktoré patria kŕče, epilepsia, hyperaktívna porucha deficitu pozornosti, Tourettov syndróm a rozpoznávacie poruchy.
Farmakologická aktivita a selektivita týchto zlúčenín môže byť stanovená publikovanými postupmi testovania. Alfa-2 selek tivita zlúčenín sa stanovuje meraním receptorových väzbových aktivít a in vitro funkčnými aktivitami v rôznych tkanivách, o ktorých je známe, že majú alfa-2 a/alebo alfa-1 receptory (viď napr. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L. E. Limbird (red.), Humana Press, Clifton, N.J.). Nasledujúce in vivo testy sa uskutočňujú na hlodavcoch alebo iných druhoch zvierat. Aktivita centrálneho nervového systému sa stanovuje meraním lokomotorickej aktivity ako indexu ukludnenia (viď napr. Spyraki C. a H. Fibinger: „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation of Postsynaptic Alpha-2 Adrenoceptors, Journal of Neural Transmission 1982, 54, 153 až 163). Aktivita znižujúca nazálne prekrvenie sa meria rinomanometrom ako účinok rezistencie nosných ciest (viď napr. Salem S. a E. elemente : „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity, Archives of Otolaryngology 1972, 96, 524 až 529). Antiglaukómová aktivita sa stanovuje meraním vnútroočného tlaku (viď napr. Potter D.: „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics, Pharmacological Reviews 1981, 13, 133 až 153). Antidiareická aktivita sa stanovuje meraním schopnosť zlúčenín vykazovať diareu indukovanú prostaglandinom (viď napr. Thollander M., P. Hellstrom a T. Svensson : „Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists, Alimentary Pharmacology and Therapeutics 1991, 5, 255 až 262). Účinnosť pri liečení syndrómu podráždeného žalúdka sa stanovuje meraním schopnosti zlúčenín znižovať stresom indukované zvýšenie fekálii (viď napr. Barone F., J. Deegan,
W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro a H. Ormsbee III: „Coldrestraint stress inereases rat fecal pellet output and colonic transit, Američan Journal of Physiology 1990, 258, G329 až G337). Protivredová účinnosť a účinnosť znižujúca hyperchlorhydriu a stanovuje meraním zníženej sekrécie žalúdočnej kyseliny produkovanej týmito zlúčeninami (viď napr. Tazi-Saad K., J. Chariot, M. Del Tacca a C. Roze: „Effect of a2-adrenoceptor agonist on gastric pepsin and acid secretion in the rat”, Bri
British Journal of Pharmacology 1992, 106, 790 až 796) . Antiastmatická aktivita sa stanovuje meraním účinku zlúčeniny na bronchokonstrikciu súvisiacu s pulmonárnymi zmenami, ako sú antigény inhalované (viď napr. Chang J., J. Musser a J. Hand: „Effect of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4_ and Antigén Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig, International Archives od Allergy and Applied Immunology 1988, 86, 48 až 54, a Delehunt J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson a W. Abraham „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigén Challenge in Allergic Sheep, Američan Reviews of Respirátor Disease 1984, 130, 748 až 754). Aktivita pri kašli sa stanovuje meraním počtu a latenciou odpovede kašla na látky dodané do dýchacieho ústrojenstva, ako je inhalovaná kyselina citrónová (viď napr. Callaway J. a R. King: „ Effect of Inhaled a2-Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonist on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs, European Journal od Pharmacology 1992, 220, 197 až 195). Sympatolytická aktivita týchto zlúčenín sa stanovuje meraním zníženia katecholamínov v plazme (viď napr. R. Urban, B. Szabo a K. Starké: „Involvement of peripheral presynaptic onhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304, Europeann Journal of Pharmacology 1995, 282, 29 až 37) alebo znížením aktivity renálneho sympatetického nervu (viď napr. Feng Q., S. Carlsson, P. Thoren a T. Hedner: „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive hearty failure rats, Journal o f Pharmacology and Experimental Therapeutics 1992, 261, 1129 až 1135), čo poskytuje podklad pre ich priaznivý účinok pri zlyhaní srdca a pri benígnej hypertrofii prostaty. Hypotenzívny účinok týchto zlúčenín sa meria priamo ako zníženie stredného krvného tlaku (viď napr. Timmermans P. a P. Van Zwieten: „Centrál and peripheral a-ad renergic effects of some imidazolidines, European Journal of Pharmacology 1997, 45, 229 až 236). Klinické štúdie ukázali priaznivý účinok alfa-2 agonistov pri prevencii srdcovej ischémie chirurgického zákroku (viď napr. Talke P., J. Li, u. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg a D. Mangano: „Effects of Perioperative Dex medetomidine Infusion In Patients Undergoing Vascular Surgery, Anesthesiology 1995, 82, 620 až 633) a pri prevencii angíny (viď. napr. Wright R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch a M. Oliver: „Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol - an a2-Adrenoceptor Agonist, Cardiovascular Drugs and Therapy 1993, 7, 929 až 934). Účinnosť týchto zlúčenín pri poruche srdcovej hyperfúzie sa prejavuje meraním zníženia srdcovej nekrózy a infiltrácie neutrofilov (viď napr. Weyrich A., X. Ma a A. Lefer: „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat, Circulation 1992, 86, 279 až 288) . Účinok na srdcovú antiarytmiu týchto zlúčenín je demonštrovaný meraním inhibície arytmie indukovanej ouabainom (viď napr. Thomas G. a P. Stephen: „Effects of Two Imidazolines (ST-91 a ST-93) on Cardiac Arrythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig, Asia-Pacific Journal of Pharmacology 1993, 8, 109 až 113, a Samson R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins a H. Lee: „Electrophysiological effects of a2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers, Američan Journal of Physiology 1995, 268, H2024 až H2035). Vasokonstrikčná aktivita týchto zlúčenín je demonštrovaná meraním konstrikčných vlastností na izolovaných cievach a žilách in vitro (viď napr. Flavahan N., T. Rimele, J. Cooke a M. Vanhoutte: „Characterization of Postjenctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Nerepinephrine in the Canine Saphenous Vein, Journal o f Pharmacology and Experimental Therapeutics 1984, 230, 699 až 705) . Účinnosť týchto zlúčenín na znižovaní antikraniálneho tlaku je ukázaná meraním ich vlastnosti pri psom modeli subarachnoidného krvácania (viď napr.
McCormick J., P. Mc.Cormick, J. Zabramski a R. Spetzler: „Intracranial pressure redukction by a centrál alpha-2 adrenoceptor agonist after subarachnoid hemorrhage, Reurosurgery 1993, 32, 974 až 979). Inhibícia menopauzálneho krvácania je demonštrovaná meraním zníženia racionálneho toku krvi u krýs (viď napr. Escott K., D. Beattie, H. Connor a S. Brain: „The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation, European Journal of Pharmacology 1995, 284, 69 až 76), ako je ukázané pre alfa-2 adrenergické agonisty pri kožnom toku krvi v chvoste (viď napr. Redfern W., M. MacLean, R. Clague a J. McGrath: The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail, British Journal of Pharmacology 1995, 114, 1724 až 1730). Vlastnosť týchto zlúčenín spočívajúca v znižovaní antinociceptivity a bolesti sú demonštrované meraním zvýšenia prahu bolesti zvíjania hlodavca a pri antinociceptívnych modelov s horúcou doskou (viď napr. Millan M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girrardon a A. Go bert: „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the
Control of Nociception, Motro Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline, tal Therapeutics 1994, nín proti migréne bol
Journal o f Pharmacology and Experimen270, 958 až 972). Účinok týchto zlúče demonštrovaný meraním zníženia trvania neurogénneho zápalu stimulácie trigeminálneho ganglionu u krýs
I (viď napr. Matsubara T., M. Moskowitz a Z. Huang: „UK-14,304, R(-)-alpha-methylhistamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms, European Journal of Pharmacology 1992, 224, 145 až 150). Schopnosť týchto zlúčenín potlačiť abstenciu na opiáty je demonštrovaná meraním potlačenia zvýšenej sympatetickej nervovej aktivity (viď napr. Franz D., D. Hare a K. McCloskey: „Spínal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clinidine, Sciences 1982, 215, 1643-1645). Antiepileptická aktivita týchto zlúčenín je demonštrovaná meraním inhibicie vzniku odpovedi (viď napr. Shouse M., M. Bier, J. Langer, 0. Alcalde, M. Richkind a R. Szymusiak: „The a2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdalakindled kittens, Brain Research 1994, 648, 352 až 356), Bola demonštrovaná efektivita iných alfa-2 agonistov pri ovládaní neurologických porúch zahrnujúcich poruchu pozornosť-deficit hyperaktivity a Tourettov syndróm (viď napr. Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman a D. Cohen: „Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourett's syndróme: preliminary clinical experience, Journal o f Američan Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1995, 34, 1140 až 1146), poruchy poznávania (viď napr. Coull A.: „ Pharmacological manipulations of the a2-noradrenergic systém. Effects on cognition, Drugs and Aging 1994, 5, 116 až 126) a spasticity (viď napr. Eyssette M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter a D. Boisson: „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis, Current Medical Research & Opinion 1988, 10, 699 až 708).
Iný aspekt tohto vynálezu zahrnuje spôsoby prevencie a liečenia nazálneho prekrvenia podávaním bezpečného a efektívneho množstva uvedenej zlúčeniny pokusnému cicavcovi alebo cicavcovi s rizikom nazálneho prekrvenia. Toto nazálne prekrvenie môže súvisieť s ochorením alebo poruchami človeka, medzi ktoré patrí, ale bez obmedzenia na ne, sezónna alergická nádcha, akútne vírusové infekcie horných dýchacích ciest, sinusitída, pereniálna rinitída a vasomotorická rinitída. Ďalšie poruchy potom môžu všeobecne súvisieť s prekrvením mukóznej membrány (napríklad zápal stredného ucha a sinusitida). Každým podávaním dávky uvedenej zlúčeniny sa výhodne podáva dávka v rozmedzí od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od
0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorálne podávanie týchto dávok. Frekvencia podávania uvedenej zlúčeniny podľa tohto vynálezu je výhodne od asi jeden do až šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne. Také dávky a frekvencie sú tiež výhodné na liečenie iných respiračných stavov, ako je kašeľ, chronické obštruktivne pulmonárne ochorenie (COPD) a astma. Tieto dávky a frekvencie sú tiež výhodne na liečenie takých stavov, ktoré súvisia s prekrvením mukóznej membrány (napríklad sinusitida a zápal stredného ucha).
Iný aspekt tohto vynálezu zahrnuje spôsoby predchádzania alebo liečenia glaukómu podávaním bezpečného a efektívneho množstva uvedenej zlúčeniny pokusnému cicavcovi alebo cicavcovi s rizikom glaukómu. Keď sa podáva systémovo, každá podávaná dávka uvedenej zlúčeniny sa výhodne podáva v dávke v rozmedzí od 0,0001 'mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Keď sa používa vnútornoočné dávkovanie, potom sa výhodne podáva typický objem (napríklad 1 alebo 2 kvapky) kvapalného prostriedku, ktorý obsahuje 0,0001% až 5% uvedenej zlúčeniny, výhodnejšie od 0,01 do 0,5% hmotnostných zlúčeniny. Stanovenie presného dávkovania a presného režimu je v právomoci odborníka. Výhodné je vnútornoočné dávkovanie týchto dávok. Frekvencia podávania uvedených zlúčenín podía tohto vynálezu je výhodná od asi jeden až šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne.
Iný aspekt tohto vynálezu zahrnuje spôsoby predchádzania alebo liečenia gastrointestinálnych porúch, ako je diarea, syndróm podráždeného žalúdka a peptický vred podávaním bezpečného a efektívneho množstva uvedenej zlúčeniny pokusnému cicavcovi alebo cicavcovi s rizikom gastrointestinálnych porúch. Každým podávaním dávky uvedenej zlúčeniny sa výhodne podáva dávka v rozmedzí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorálne podávanie týchto dávok. Frekvencia podávania uvedenej zlúčeniny
-X) — podlá tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne.
Iný aspekt tohto vynálezu zahrnuje spôsoby predchádzania alebo liečenia migrény podávaním bezpečného a efektívneho množstva uvedenej zlúčeniny pokusnému cicavcovi alebo cicavcovi s rizikom migrény. Každým podaním dávky uvedenej zlúčeniny sa výhodne podáva dávka v rozmedzí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorálne, parenterálne alebo intranazálne podávanie týchto dávok. Frekvencia perorálneho podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne. Frekvencia parenterálneho podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne alebo infúziou do požadovaného účinku. Frekvencia intranazálneho podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne.
Iný aspekt tohto vynálezu sa týka spôsobu predchádzania alebo liečenia porúch súvisiacich s aktivitou sympatetického nervového systému, ako je hypertenzia, srdcová ischémia, poranenie srdcovej reperfúzie, angína, srdcová arytmia a benígna hypertrofia prostaty, podávaním bezpečného a efektívneho množstva uvedenej zlúčeniny pokusnému cicavcovi alebo cicavcovi s rizikom týchto chorôb alebo porúch. Každým podaním dávky uvedenej zlúčeniny sa výhodne podáva dávka v rozmedzí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorálne a parenterálne podávanie týchto dávok. Frekvencia perorálneho podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne. Frekvencia parenterálneho podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne alebo infúziou do požadovaného účinku.
-X
Iný aspekt tohto vynálezu sa týka spôsobov predchádzania alebo liečenia bolesti podávaním bezpečného a efektívneho množstva uvedenej zlúčeniny pokusnému cicavcovi alebo cicavcovi s rizikom bolesti. Každým podaním dávky uvedenej zlúčeniny sa výhodne podáva dávka v rozmedzí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodné je perorálne a parenterálne podávanie týchto dávok. Frekvencia perorálneho podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne. Frekvencia parenterálneho podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne alebo infúziou do požadovaného účinku.
Iný aspekt tohto vynálezu sa týka spôsobu predchádzania alebo liečenia zneužitia látok a alebo syndrómu abstinencie pochádzajúceho od abstinencie týchto látok, ako je alkohol a opiáty, podávaním bezpečného a efektívneho množstva uvedenej zlúčeniny pokusnému cicavcovi alebo cicavcovi s rizikom zneužitia látok alebo s príznakmi abstinencie. Každým podaním dávky uvedenej zlúčeniny sa výhodne podáva dávka v rozmedzí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Výhodne je perorálne podávanie týchto dávok. Frekvencia podávania uvedenej zlúčeniny podía tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne.
• ' I
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú prostriedky a spôsoby použitia tohto vynálezu.
Príklad 1 Prostriedok vo forme orálnych tabletiek
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 4 20,0
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102”) 80, 0
Hydrogénfosforečnan vápenatý 96, 0
Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil®) 1,0
Stearát horečnatý 3,0
Celkom 200 mg
Pacient s nosným prekrvením prehltne jednu tabletku. Prekrvenie sa podstatne zmierni.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad B
Prostriedok vo forme žuvatelnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 1 15,0
Manitol 255,6
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101*) 100,8
Dextrinizovaná sacharóza (Di-Pac*) 199,5
Imitácia pomarančovej prichute 4,2
Sodná sol sacharínu 1,2
Kyselina stearová 15,0
Stearát horečnatý 3,0
Farbivo FDíC žlté č. 6 3,0
Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil®) 2,7
Celkom 600 mg
Pacient s nosným prekrvením žuje a prehltne jednu tabletku. Prekrvenie sa podstatne zníži.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad C
Prostriedok vo forme sublinguálnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 5 2,00
Manitol 2,00
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101®) 29,00
Matové prichufovacie činidlo 0,25
Sodná sol sacharínu 0,25
Celkom 33,33 mg
Pacient s nosným prekrvením si vloží jednu tabletku pod jazyk a nechá ju rozpustiť. Prekrvenie sa rýchlo a podstatne zmierni.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad D
Prostriedok vo forme intarnazálneho roztoku
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 3 0,20
Benzalkoniumchlorid 0,02
Timerosal 0,002
D-sorbitol 5,00
Glycín 0,35
Aromatické zlúčeniny 0,075
Vyčistená voda q.s.
Celkom 100,00
Pacientovi s nosným prekrvením sa do každej nosnej dierky podá vo forme spreja jedna desatina ml prostriedku. Prekrvenie sa podstatne zmierni.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
'X'
Príklad E
Prostriedok vo forme intranazálneho gélu
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 1 0,10
Benzalkoniumchlorid 0, 02
Tímerosal 0,002
Hydroxypropylmetylcelulóza (Metolose 65SH40)O®) 1,00
Aromatické zlúčeniny 0,06
Chlorid sodný (0,65% hmotn.) q.s.
Celkom 100,00
Pacientovi s nosným prekrvením sa do každej nosnej dierky kvapátkom vo forme kvapiek podá jedna desatina ml prostriedku. Prekrvenie sa podstatne zmierni.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad F
Prostriedok vo forme inhalačného aerosólu
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 2 5,0
Alkohol 33,0
Kyselina askorbová 0,1
Mentol 0,1
Sodná sol sacharínu 0,2
Hnacie činidlo (F12, F114) q.s.
Celkom 100, 0
Pacient s astmou inhaluje dve dávky aerosolového prostriedku z inhalátora s meračom dávok. Astmatický stav sa účinne zmierni.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad G
Miestny oftalmový prostriedok
Zložka Prostriedok (% hmotn./obj.)
Uvedená zlúčenina 5 0,10
Benzalkoniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyetylcelulóza (Natrosol M*) 0,50
Disiričitan sodný 0,10
Chlorid sodný (0,9% hmotn.) q.s.
Celkom 100,0
Pacientovi s glaukómom sa priamo do každého oka podá jedna desatina ml prostriedku. Vnútroočný tlak sa podstatne zníži.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad H
Orálny kvapalný prostriedok
Zložka Množstvo v dávke (15 ml)
Uvedená zlúčenina 4 15 mg
Chlórfeniramín-maleát 4 mg
Propylénglykol 1,8 g
Etanol (95% hmotn.) 1,5 ml
Metanol 12,5 mg
Eukalyptový olej 7,55 mg
Prichuťovacie činidlá 0,05 ml
Sacharóza 7,65 g
Karboxymetylcelulóza (CMC) 7,5 mg
Mikrokryštalická celulóza a sodná sol CMC
(Avicel RC 591*) 187,5 mg
Polysorbát 80 3,0 mg
Glycerín 300 mg
Sorbitol 300 mg
Farbivo FD&C červené č. 40 3 mg
Sodná sol sacharínu 22,5 mg
Dihydrogénfosforečnan sodný 44 mg
Monohydrát citrátu sodného 28 mg
Vyčistená voda q.s.
Celkom 15 ml
Pacient s nosným prekrvením a nádchou vďaka alergickej rinitide zhltne jednu 15 ml dávku kvapalného prostriedku. Prekrvenie a nádcha sa efektívne zníži.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad J
Orálny kvapalný prostriedok
Zložka Množstvo v dávke (15 ml}
Uvedená zlúčenina 2 30 mg
Sacharóza 8,16 g
Glycerín 300 mg
Sorbitol 300 mg
Metylparabén. 19,5 mg
Propylparabén 4,5 mg
Mentol 22,5 mg
Eukalyptový olej 7, 5 mg
Prichuťovacie činiodlá 0,07 ml
Farbivo FDíC červené č. 40 3,0 mg
Sodná sol sacharínu 30 mg
Vyčistená voda q.s.
Celkom 15 ml
Pacient s nosným prekrvením zhltne jednu 15 ml dávku kvapalného liečiva bez alkoholu. Prekrvenie sa podstatne zmierni.
t i
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad K
Prostriedok vo forme tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 1 4
Mikrokryštalická celulóza, NF 130
Škrob 1500, NF 100
Stearát horečnatý, USP 2
Celkom 236 mg
Pacient s migrénou zhltne jednu tabletku. Bolesť a predzvesť migrény sa podstatne zmierni.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad L
Prostriedok vo forme orálnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 2 12
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP 12
Stearát horečnatý, USP 2
Bezvodá laktóza, US? 200
Celkom 226 mg
Na zmiernenie bolesti. Dospelí od 12 rokov berú jednu tabletku každých dvanásť hodín.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad M
Prostriedok vo forme orálnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Bezvodý naproxen sodný, USP 220
Uvedená zlúčenina 3 6
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP 6
Stearát horečnatý, USP 2
Povidon K-30, USP 10
Talok, USP 12
Mikrokryštalická celulóza, NF 44
Celkom 300 mg
Na zmiernenie príznakov súvisiacich s nachladnutím, sinusitídou alebo chrípkou vrátane nazálneho prekrvenia, bolesti hlavy, horúčky, bolesti tela a bolestí. Dospelí od 12 rokov k berú dve tabletky každých dvanásť hodín.
• Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Priklad N
Prostriedok vo forme orálnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 4 6
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP 6
Oxid kremičitý, koloidný, NF 30
Predželatinizovaný škrob, NF 50
Stearát horečnatý, USP 4
Celkom 96 mg
Na ošetrenie benígnej hypertrofie prostaty. Podáva sa jedna tabletka denne.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad 0
Prostriedok vo forme orálnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 5 6
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP 6
Stearát horečnatý, USP 2
Povidon K-30, USP 10
Talok, USP 12
Mikrokryštalická celulóza, NF 44
Celkom 86 mg
Používa sa na liečenie alkoholizmu alebo návyku na opiáty. Dospelí od 12 rokov berú dve tabletky každých dvanásť hodín.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad P
Prostriedok vo forme orálnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 1 6
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP 12
Stearát horečnatý, USP 2
Povidon K-30, USP 10
s Talok, USP 12
Mikrokryštalická celulóza, NF 44
- Celkom 86 mg
Na ošetrenie vredov a hyperkyslosti. Berú sa dve tabletky podía potreby.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad Q
Prostriedok vo forme orálnej tabletky
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Zložka :
Uvedená zlúčenina 5 10 mg/ml nosiča
Nosič :
Pufor citrátu sodného obsahujúci
(% hmotnostné z nosiča) :
Lecitin 0,48 %
Karboxymetylcelulózu 0,53
Povidon 0,50
Metylparabén 0,11
Propylparabén 0,011
Na zníženie poranenia srdcovej hyperfuzie.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad R
Orálny kvapalný prostriedok
Zložka Množstvo(mg) v dávke (29,6 ml)
Acetamínofen, USP 1000
Sukcinát doxylaminu, USP 12,5
Hydrobromid dextrometorfanu, USP 30
Uvedená zlúčenina 2 6
Dow XYS-40010.00 živica 3
Kukuričný sirup s vysokým obsahom fruktózy 16000
Polyetylénglykol, NF 3000
Propylénglykol, USP 3000
Alkohol, USP 2500
Hydrát citrátu sodného, USP 150
Bezvodá kyselina citrónová, USP 50
Sodná sol sacharínu, USP 20
Prichutenie 3,5
Vyčistená voda 3500
Celkom 29275 mg/ml
Na zmiernenie menších bolesti, bolesti hlavy, bolenia svalov, bolesti v hrdle a horúčky súvisiacej s nachladnutín alebo chrípkou. Zmierňuje nazálne prekrvenie, kašel, ktorý vznikol vďaka menšiemu podráždeniu hrdla a bronchiálnym podráždením, nádchu a kýchanie súvisiace s bežným nachladnutím. Dospelí od 12 rokov berú 29,6 ml každých šesť hodín.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
-fjPríklad S
Orálny kvapalný prostriedok
Zložka Množstvo v dávke (29,6 ml)
Bezvodý naproxen sodný, USP 220
Sukcinát doxylaminu, USP 12,5
Hydrobromid dextrometorfanu, USP 30
Uvedená zlúčenina 1 6
Dow XYS-40010.00 živica 3
Kukuričný sirup s vysokým obsahom fruktózy 16000
Polyetylénglykol, NF 3000
Propylénglykol, USP 3000
Alkohol, USP 2500
Hydrát citrátu sodného, USP 150
Bezvodá kyselina citrónová, USP 50
Sodná sol sacharínu, USP 20
Prichutenie 3,5
Vyčistená voda, USP 3800
Celkom 28795 mg/ml
Na zmiernenie menších bolestí, bolesti hlavy, bolenia svalov, bolesti v hrdle a horúčky súvisiacej s nachladnutín alebo chrípkou. Zmierňuje nazálne prekrvenie, kašeľ, ktorý vznikol vďaka menšiemu podráždeniu hrdla a bronchiálnym podráždením, nádchu a kýchanie súvisiace s bežným nachladnutím. Dospelí od 12 rokov berú 29,6 ml každých šesť hodín.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
-/4Prostriedok príklad T
Prostriedok na parenterálne podávanie podlá tohto vynálezu sa vyrába tak, aby obsahoval :
Zložka Množstvo
Zložka :
Uvedená zlúčenina 1 10 mg/ml nosiča
Nosič :
Pufor citrátu sodného obsahujúci
(% hmotnostné z nosiča) :
Lecitin 0,48 %
Karboxymetylcelulóza 0,53
Povidon 0,50
Metylparabén 0,11
Propylparabén 0,011
Horeuvedené zložky sa zmiešajú, čím sa vytvorí roztok. Človeku, ktorý trpí septickým alebo srdcovým šokom, sa intravenózne podá približne 2,0 ml roztoku. Príznaky ustupujú.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Príklad U
Prostriedok vo forme orálnych tabletiek
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 5 10
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP 12 i
Stearát horečnatý, USP 2
Povidon K-30, USP 10
Talok, USP 12
Mikrokryštalická celulóza, NF 44
Celkom 90 mg
Na ošetrenie srdcovej arytmie. Užíva sa podlá predpisu.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
-PS
Priklad V
Prostriedok vo forme orálnych tabletiek
Zložka Množstvo v tabletke (mg)
Uvedená zlúčenina 1 4
Mikrokryštalická celulóza, NF 130
e • Škrob 1500, NF 102
Stearát horečnatý, USP 2
♦ Celkom 236 mg
Na ošetrenie srdcového prekrvenia. Užíva sa podlá predpisu.
Iné zlúčeniny štruktúry všeobecného vzorca I sa používajú v podstate s podobnými výsledkami.
Modifikácie predchádzajúcich uskutočnení sú v rozsahu odborníka na prípravu prostriedkov, ktorý postupuje podlá tohto spisu s vedomosťami z oblasti techniky.
Možno používať iné príklady kombinácií aktívnych zložiek. Príklady liečivých látok, ktoré môžu byť kombinované s primárnou účinnou látkou, sú zahrnuté v USA patente č. 4 552 899, Sunshine a spol., ktorý je tu uvedený ako odkaz. Všetky ďalšie odkazy, ktoré sú v tomto spise uvedené, sú tu zahrnuté ako odkaz.
Aj keď bolo príslušné uskutočnenie tohto vynálezu popísané, odborníkovi z oblasti techniky je zrejmé, že možno uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie tohto vynálezu bez toho, aby došlo k odchýleniu sa od ducha a rozsahu vynálezu. Všetky tieto modifikácie, ktoré sú v rozsahu tohto vynálezu, sú kryté pripojenými nárokmi.

Claims (10)

  1. Patentové nároky
    1. 2-Imidazolinylaminoindolová zlúčenina všeobecného vzorca I
    R5
    Re
    G), v ktorom a/ Ri znamená atóm vodíka alebo alkyl, väzba (a) znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, b/ R2 a R3 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu alebo alkinylu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkyltio alebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylu, tioskupiny, nitroskupiny, kyanovej skupiny, amínovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo dialkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a atómu halogénu, c/ R4, Rs a R6 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu alebo alkinylu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituované alkyltio alebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylu, tioskupiny, nitroskupiny, kyanovej skupiny, amínovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo dialkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, atómu halogénu a 2-imidazolinylaminovej skupiny, pričom jedna a len jedna zo skupín R1r Rs a R^ znamená 2-imidazolinylamínovú skupinu, d/ R, je vybrané z atómu vodíka, nesubstituovaného alkany-w lu, alkenylu alebo alkinylu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkanylu, cyklyalkenylu, nesubstituovanej alkyltio alebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylu, tioskupiny, nitroskupiny, kyanovej skupiny, amínovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo dialkylamínovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a atómu halogénu, e/ táto zlúčenina neznamená 4-(2-imidazolinylamino)-indol, a enantioméry, optické izoméry, steroméry, diastereoméry, tautoméry, adičné soli, biohydrolyzovatelné amidy a estery a farmaceutické prípravky obsahujúce také nové zlúčeniny a použitie takých zlúčenín na prevenciu alebo liečenie porúch modulovaných alfa-2 adrenoceptormi.
  2. 2. 2-Imidazolinylaminoindolová zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej je 2-imidazolinylamínová skupina napojená v polohe 6 a (a) znamená dvojitú väzbu,
  3. 3. 2-Imidazolinylaminoindolová zlúčenina podlá hociktorého z predchádzajúcich nárokov 1 a 2, v ktorom Ri je vybrané z atómu vodíka alebo nesubstituovaného alkanylu s 1 až 3 atómami uhlíka a R2, R3, R4, R5 a R7 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nesubstituovaného alkanylu, alkenylu alebo alkinylu s 1 až 3 atómami uhlíka, nesubstituovanej alkyltio alebo alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylu, tioskupiny, nitroskupiny, kyanovej skupiny, amínovej skupiny a alkylamínovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka alebo dialkylamínovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a atómu halogénu.
  4. 4. 2-Imidazolinylaminoindolová zlúčenina podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 3, v ktorom R] znamená atóm vodíka a R?, R., R,,, R·, a R, sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, metylu, etylu, cyklopropylu, etenylu, metoxyskupi
    - ny, hydroxylu, tioskupiny, kyanovej skupiny, amínovej skupiny a alkylamínovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka alebo dialkylamínovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a atómu halogénu.
  5. 5. 2-Imidazolinylaminoindolová zlúčenina podía hociktorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, v ktorom táto zlúčenina znamená :
  6. 6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol,
    3-kyan-6-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol,
    2.3- dihydro-7-metyl-6-(2-imidazolinylamino)indol,
    3- chlór-4-(2-imidazolinylamino)indol,
    2.3- dihydro-4-(2-imidazolinylamino)indol,
    2.3- dihydro-4-(2-imidazolinylamino)-7-metylindol alebo
    4- (2-imidazolinylamino)oxindol.
    6. 2-Imidazolinylaminoindolová zlúčenina podía hociktorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, v ktorom Ri znamená atóm vodíka alebo nesubstituovaný alkanyl s 1 až 3 atómami uhlíka a R2, R3, R5, Rs a R7 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, metylu, etylu, cyklopropylu, metoxyskupiny, metyltioskupiny, hydroxylu, tioskupiny, kyanovej skupiny, amínovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, dialkylaminovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a atómu halogénu.
    I
  7. 7. 2-Imidazolinylaminoindolová zlúčenina podía hociktorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, v ktorom Ri znamená atóm vodíka alebo nesubstituovaný alkanyl s 1 až 3 atómami uhlíka a R5, Re a R? sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, metylu, etylu, metoxyskupiny, metyltioskupiny, hydroxylu, tioskupiny, kyanovej skupiny, amínovej skupiny, alkylamínovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, dialkylaminovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a atómu halogénu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje :
    a/ bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podía hociktorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 7 a b/ farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov 1 až 8 a jedno alebo viac účinných činidiel, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z antihistaminika, antitusika, stabilizátora žírnych buniek, antagonistov leukotrienu, expektorans/mukolytického činidla, antioxidačného činidla alebo inhibitora radikálov, steroidu, bronchodilatátora, protivírusového činidla, analgetického činidla, protizápalového činidla, gastrointestinálneho činidla a očného aktívneho činidla.
  10. 10. Použitie 2-imidazolinylaminoindolovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 9 na predchádzanie alebo liečenie poruchy modulovanej alfa-2 adrenoceptormi, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také ošetrenie potrebuje podáva bezpečné a účinné množstvo · alfa-2 adrenoceptorovej agonistickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 9.
SK683-99A 1996-11-25 1997-11-21 2-imidazolinylaminoindole compound, pharmaceutical composition containing the same and use thereof SK68399A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3177796P 1996-11-25 1996-11-25
PCT/US1997/020801 WO1998023610A1 (en) 1996-11-25 1997-11-21 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK68399A3 true SK68399A3 (en) 2000-07-11

Family

ID=21861336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK683-99A SK68399A3 (en) 1996-11-25 1997-11-21 2-imidazolinylaminoindole compound, pharmaceutical composition containing the same and use thereof

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6162818A (sk)
EP (1) EP0944621B1 (sk)
JP (1) JP2001506981A (sk)
KR (1) KR100395356B1 (sk)
CN (1) CN1092652C (sk)
AR (1) AR013875A1 (sk)
AT (1) ATE275142T1 (sk)
AU (1) AU735767B2 (sk)
BR (1) BR9713542A (sk)
CA (1) CA2271841C (sk)
CO (1) CO4910149A1 (sk)
CZ (1) CZ180599A3 (sk)
DE (1) DE69730516T2 (sk)
ES (1) ES2225998T3 (sk)
HU (1) HUP9904215A3 (sk)
ID (1) ID22812A (sk)
IL (1) IL130024A (sk)
NO (1) NO992470L (sk)
PE (1) PE16299A1 (sk)
SK (1) SK68399A3 (sk)
TR (1) TR199901885T2 (sk)
WO (1) WO1998023610A1 (sk)
ZA (1) ZA9710577B (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
CZ180599A3 (cs) * 1996-11-25 1999-11-17 The Procter & Gamble Company 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
EP1196380A2 (en) * 1999-07-15 2002-04-17 NPS Allelix Corp. Indoles and indazoles for the treatment of migraine
WO2001040183A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Alcon Universal Ltd. 1-aminoalkyl-1h-indoles for treating glaucoma
US20030166732A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity
JP4326468B2 (ja) * 2002-06-24 2009-09-09 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なインドール誘導体
DE60332769D1 (de) 2002-11-07 2010-07-08 Organon Nv Indole, die sich zur behandlung von mit dem androgenrezeptor in zusammenhang stehenden krankheiten eignen
DE10332473A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung von Epilepsie
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
CL2008000838A1 (es) * 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
US20110003823A1 (en) * 2008-08-01 2011-01-06 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for treatment of diseases and conditions associated with vasodilation and/or vascular leakage
US20100197694A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US8952011B2 (en) 2008-08-01 2015-02-10 Eye Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of nasal conditions
US20100203165A1 (en) 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye
US20100202979A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
DK2320911T3 (da) * 2008-08-01 2014-11-03 Eye Therapies Llc Vasokonstriktionspræparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20100196286A1 (en) * 2008-12-01 2010-08-05 Armer Thomas A Inhalation delivery methods and devices
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
US8987270B2 (en) 2009-07-27 2015-03-24 Eye Therapies Llc Formulations of selective alpha-2 agonists and methods of use thereof
CN107628981B (zh) * 2017-10-31 2019-07-30 威海市妇女儿童医院 一种肉桂酰基吲哚啉化合物及其制备青光眼药物的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795970A (fr) * 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
CH632268A5 (de) * 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
US4398028A (en) * 1977-01-14 1983-08-09 Sandoz Ltd. Bicyclic heterocyclic amino derivatives
US5091528A (en) * 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
CZ180599A3 (cs) * 1996-11-25 1999-11-17 The Procter & Gamble Company 2-Imidazolinylaminoindolová sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000069088A (ko) 2000-11-25
AU735767B2 (en) 2001-07-12
NO992470L (no) 1999-07-26
CA2271841C (en) 2003-07-08
JP2001506981A (ja) 2001-05-29
CN1092652C (zh) 2002-10-16
DE69730516D1 (de) 2004-10-07
ZA9710577B (en) 1998-06-25
ID22812A (id) 1999-12-09
US6395764B1 (en) 2002-05-28
KR100395356B1 (ko) 2003-08-21
CN1238771A (zh) 1999-12-15
DE69730516T2 (de) 2005-09-01
AR013875A1 (es) 2001-01-31
IL130024A0 (en) 2000-02-29
ATE275142T1 (de) 2004-09-15
CO4910149A1 (es) 2000-04-24
TR199901885T2 (xx) 1999-10-21
US6162818A (en) 2000-12-19
IL130024A (en) 2002-12-01
CA2271841A1 (en) 1998-06-04
EP0944621B1 (en) 2004-09-01
HUP9904215A2 (hu) 2000-06-28
WO1998023610A1 (en) 1998-06-04
ES2225998T3 (es) 2005-03-16
BR9713542A (pt) 2000-01-25
EP0944621A1 (en) 1999-09-29
PE16299A1 (es) 1999-03-12
AU5438098A (en) 1998-06-22
CZ180599A3 (cs) 1999-11-17
NO992470D0 (no) 1999-05-21
HUP9904215A3 (en) 2002-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK68399A3 (en) 2-imidazolinylaminoindole compound, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
AU730369B2 (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6117871A (en) 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5804587A (en) 6-(2-imidazolinylamino) quinolines useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
AU736992B2 (en) 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5914342A (en) 2-imidazolinylamino heterocyclic compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6172095B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
EP0944601B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6306877B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
KR20010006440A (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 화합물
KR20000069104A (ko) 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인다졸 화합물
MXPA99004843A (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists