JP4326468B2 - ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なインドール誘導体 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ_３アンタゴニストとして有用な、新規に置換されたインドールおよびその誘導体に関する。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物、ならびに炎症性の疾患、アレルギー状態および中枢神経系の障害の処置におけるそれらの化合物の使用に関する。本発明はまた、炎症性の疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明の新規ヒスタミンＨ_３アンタゴニストと、ヒスタミンＨ_１化合物との組み合わせの使用、ならびに、１種以上の本発明の新規ヒスタミンＨ_３アンタゴニストと、１種以上のヒスタミンＨ_１化合物との組み合わせを含む、薬学的組成物に関する。

（発明の背景）
ヒスタミンレセプターＨ_１、Ｈ_２およびＨ_３は、よく同定された形態である。Ｈ_１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤により拮抗される応答を媒介するレセプターである。例えば、Ｈ_１レセプターは、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚、ならびに気管支の平滑筋に存在する。Ｈ_２レセプターが媒介する応答を通じて、ヒスタミンは、哺乳動物における胃酸分泌および単離された哺乳動物の心房における変時性の効果を刺激する。

Ｈ_３レセプターサイトは、交感神経において見出され、そこでＨ_３レセプターサイトは、交感神経伝達物質を調節し、交感神経系の制御により種々の末端器官の応答を減弱する。具体的には、ヒスタミンによるＨ_３レセプター活性化は、抵抗性および容量の血管へのノルエピネフリンの流出を減弱し、血管拡張を引き起こす。

イミダゾールＨ_３レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。より最近、非イミダゾールＨ_３レセプターアンタゴニストが、２００１年１０月１５日出願のＰＣＴ ＵＳ０１／３２１５１、および２００２年３月１１日出願の米国出願１０／０９５，１３４で開示された。

ＵＳ ５，８６９，４７９では、少なくとも１種のヒスタミンＨ_１レセプターアンタゴニストと、少なくとも１種のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとの組み合わせを使用する、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物が開示される。

（発明の要旨）
本発明は、以下の式Ｉ

の新規化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、この化合物において：
ａは０〜３であり；
ｂは０〜３であり；
ｎは１、２または３であり；
ｐは１、２または３であり；
ｒは０、１、２または３であり；
Ｘは結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり；
Ｍ^１はＣＨまたはＮであり；
Ｍ^２はＣ（Ｒ^３）またはＮであり；但しＭ^２がＮである場合、ｐは１でなく；そしてｒが０である場合、Ｍ^２はＣ（Ｒ^３）であり；かつｐとｒの合計は１〜４であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、−ＳＯ_１〜２−，−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり；但し、Ｍ^１がＮである場合、Ｙは、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−でなく；そしてＭ^２がＮである場合、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でなく；
ｑは１〜５であり、但し、Ｍ^１およびＭ^２が両方ともＮである場合、ｑは１でなく；
Ｚは結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−または−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−であり；
Ｒ^１は、

であり、
Ｑは−Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋは０、１、２、３または４であり；
ｋ１は０、１、２または３であり；
ｋ２は０、１または２であり；
点線は任意の二重結合を表し；
ＲおよびＲ^７は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_０〜２、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、Ｒ^３２−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−アリールオキシ、Ｒ^３２−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^２９）；Ｒ^２２−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、ベンゾイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−カルボニル、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^３６）Ｒ^３６および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２９からなる群から選択され；そして任意の二重結合が存在しない場合、Ｒ^７はＯＨであり得；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−ヘテロアリール、Ｒ^３２−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^２２−Ｓ（Ｏ）_２−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｒ^２２−Ｓ（Ｏ）_０〜１−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜１−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−ＳＯ_２−，またはＲ^３２−ヘテロアリール−ＳＯ_２であり；
Ｒ^２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される、１または２のヘテロ原子を有し、かつ、残りの環原子が炭素である６員のヘテロアリール環であるか；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２、３または４のヘテロ原子を有し、かつ、残りの環原子が、炭素である５員ヘテロアリール環であるか；Ｒ^３２−キノリル；Ｒ^３２−アリール；

あるいはヘテロシクロアルキルであり；ここで６員ヘテロアリール環または５員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ^６で置換され；
Ｒ^３はＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ^４は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、およびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^６は、独立して、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、Ｒ^３３−フェニル、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｒ^３２−ヘテロアリール−ＳＯ_２−ＮＨ−、Ｒ^３２−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−、Ｒ^３２−ヘテロアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−、Ｒ^３２−ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^３７−ヘテロシクロアルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ^１２は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはフルオロからなる群から選択され、但し、Ｒ^１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１２は窒素に隣接する炭素と結合しないか；あるいはＲ^１２は１つの環炭素から別の環炭素へのＣ_１〜Ｃ_２アルキル架橋（ｂｒｉｄｇｅ）を形成し；
Ｒ^１３は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはフルオロからなる群から選択され、但し、Ｒ^１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１３は窒素に隣接する炭素と結合しないか；または１つの環炭素から別の環炭素へのＣ_１〜Ｃ_２アルキル架橋を形成するか；またはＲ^１３は＝Ｏであり；
Ｒ^２０は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールからなる群から選択され、ここでこのアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシルまたはメトキシから独立して選択される１〜３の基で必要に応じて置換されるか；あるいは、２つのＲ^２０基が存在する場合は、この２つのＲ^２０基は、結合する窒素と一緒になって５員または６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ^２２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２４はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^２２またはＲ^３４−アリールであり；
Ｒ^２５は独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ^２９はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^３０はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリールもしくはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^３１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリール、Ｒ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−もしくはＲ^３５−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−であるか；
または、Ｒ^３０とＲ^３１は一緒になって−（ＣＨ_２）_４〜５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、もしくは−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^２９）−（ＣＨ_２）_２−であり、そして、Ｒ^３０とＲ^３１に接続している窒素と環を形成し；
Ｒ^３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｒ^３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ^２２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、Ｒ^３３−フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２、およびＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここで、このアリール基は、１〜３の独立して選択されるハロゲンで必要に応じて置換されており；
Ｒ^３３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＣＨＦ_２および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ^３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ_３からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ^３５は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３６）_２、−ＣＯＯＲ^２０および−ＮＯ_２からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ^３６は独立して、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ^３７は独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルからなる群から選択される。

本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。

本発明は、アレルギー、アレルギー誘導性気道（上気道）応答、うっ血（ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）（例えば、鼻づまり）、低血圧、循環器病、胃腸管の疾患、運動過剰および低運動性および胃腸管の酸分泌、肥満、睡眠障害（例えば、過眠症、傾眠およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の機能低下および機能亢進（例えば、興奮（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）および抑鬱）、ならびに／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛）の処置するのための方法をさらに提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を包含する。「患者」は、哺乳動物（代表的にはヒト）を意味するが、獣医学での使用もまた意図される。

本発明の化合物は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答および／またはうっ血を処置するのに特に有用である。

本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合せて、少なくとも１つの式Ｉの化合物と、少なくとも１つのＨ_１レセプターアンタゴニストの組み合せの有効量を含む、薬学的組成物をさらに提供する。

本発明は、アレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、および／またはうっ血（例えば、鼻づまり）を処置するための方法をさらに提供し、この方法は、このような処置を必要としている患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に、少なくとも１つの式Ｉの化合物と、少なくとも１つのＨ_１レセプターアンタゴニストの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。

単一パッケージに、薬学的組成物中の式Ｉの化合物と、薬学的組成物中の別のＨ_１レセプターアンタゴニストとを含むキットもまた意図される。
（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造の変数の好ましい定義は以下の通りである：
Ｒ^１は、好ましくは３−インドリルまたは１−インドリルである。二重結合は、好ましくはＲ^１置換基中に存在する。

Ｒは、好ましくはＨ、アルキル、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−カルボニルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−Ｃ（Ｏ）−である。Ｒが（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^２９は、好ましくは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。より好ましくは、ＲはＲ^３２−アリールまたはＲ^３２−ヘテロアリールである。特に好ましいのは、Ｒ^３２−フェニルおよびＲ^３２−ピリジルである。Ｒ^７は、好ましくはＨである。

Ｒ^８は、好ましくは、Ｈ、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−ＳＯ_２−またはＲ^３７−ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である。特に好ましいのは、Ｈ、Ｒ^３２−ベンジル、Ｒ^３２−ピリジルメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｎ（Ｒ^２９）−ＳＯ_２−であり、ここで、Ｒ^２９は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルおよびピペリジノエチルである。

Ｒ^２５は、好ましくはＨ、ハロゲンまたは−ＣＦ_３であり、ｋは０または１である。Ｒ^１が、インドールのアザ誘導体またはジアザ誘導体である場合、Ｒは、好ましくは上で定義された通りであり、ｋ_１およびｋ_２は好ましくは０である。

Ｘは、好ましくは結合である。

Ｒ^２は、好ましくは、１つの置換基で必要に応じて置換された６員のヘテロアリール環である。より好ましくは、Ｒ^２は、−ＮＨ_２で必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルである。

Ｙは、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。

Ｚは、好ましくは、直鎖または分枝のＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。メチレンが特に好ましいＺ基である。

Ｍ^１は、好ましくはＮであり；ａは、好ましくは０であり；そしてｎは、好ましくは２であり；Ｍ^１を含む環の任意の二重結合は、好ましくは存在しない（すなわち、単結合が存在する）。

Ｍ^２は、好ましくはＣ（Ｒ^３）であり、ここでＲ^３は水素またはフルオロであり；ｂは、好ましくは０であり；ｒは好ましくは１であり；そしてｐは、好ましくは２である。

本明細書中で使用される場合、以下の用語は、別途指示しない限り、以下の意味を有する：
アルキル（例えば、アリールアルキルのアルキル部分およびアルコシキのアルキル部分を包含する）は、直鎖状の炭素鎖および分枝状の炭素鎖を表し、１個〜６個の炭素原子を含む；
アルキレンは、２価の直鎖状の炭素鎖および２価の分枝状の炭素鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ_２−）またはプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−））を表す；
ハロアルキルおよびハロアルコキシは、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル鎖またはアルコキシ鎖（例えば、−ＣＦ_３、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＦ_３ＣＦ_２−またはＣＦ_３Ｏ−）を表す；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を包含する）は、６個〜１５個の炭素原子を含みかつ少なくとも１個の芳香環（例えば、アリールは、フェニル環またはナフチル環である）を有する炭素環式基を表し、その炭素環式基の全ての利用可能で置換可能な炭素原子が可能結合点として意図される；
アリールアルキルは、上記に規定されるようなアルキル基と結合された、上記に規定されるようなアリール基を表し、ここで、上記アルキル基は上記化合物と結合される；
シクロアルキルは、３個〜６個の炭素原子の飽和炭素環式環を表す；
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造に割り込み、そして芳香族の性質を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族ヘテロ環式基は、好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を含む。この環は、隣接する炭素原子および／または硫黄原子を含まない。例として、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、チエニル、フラニル（フルニル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシド、４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これに限らず；Ｒ^２の定義に包含される５員のヘテロアリール基および６員のヘテロアリール基は、上記で列挙したヘテロアリール基により例示される；全ての利用可能な置換可能な炭素原子および窒素原子は、規定されるように置換され得る；
ヘテロシクロアルキルは、３個〜１５個の炭素原子（好ましくは、４個〜６個の炭素原子）を含む、飽和炭素環式環を表し、ここで、炭素環式環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２または−ＮＲ^４０−から選択される１個〜３個のヘテロ原子により妨害されており、ここでＲ^４０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２であり（ここで、各Ｒ^２０は独立して以下から選択される）；例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニルまたは３−テトラヒドロチエニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル、２−ピペラジニルまたは３−ピペラジニル、２−ジオキサニルまたは４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル。

例えば、

の構造中における

は、環の４箇所の非融合位置（すなわち、以下に示された４位、５位、６位または７位）の１箇所に位置付けられた窒素原子を表す：

。

同様に、

は、環の４箇所の非融合位置の任意の２箇所（例えば、４位および６位、４位および７位、あるいは５位および６位）に、２個の窒素原子が位置付けられることを意味する。

式Ｉの構造またはＲ^１を定義する構造における点線は、任意の二重結合を示す。式Ｉの構造における二重結合の存在または非存在は、Ｒ^１置換基における二重結合の存在または非存在と無関係である。

また、本明細書で使用される場合、「上部気道」は、通常は、上部の呼吸器系（すなわち、鼻、喉、および関連する組織）を意味する。

また、本明細書で使用される場合、「有効量」は、一般に、治療上有効な量を意味する。

環内へと引かれた線は、示された結合が、任意の置換可能な環炭素原子に結合され得ることを示す。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体）の形態で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体の、純粋な形態と混和物（ラセミ混合物を包含する）との両方を企図する。エノール体および互変異性体もまた包含される。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_３レセプターのリガンドである。本発明の化合物はまた、Ｈ_３レセプターのアンタゴニスト、またはＨ_３アンタゴニストとして記載され得る。

本発明の化合物は、塩基性であり、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。そのような塩の形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機リン酸およびカルボン酸である。塩は、遊離の塩基の形態を、従来の方法で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより調製される。遊離の塩基の形態は、塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム）で処理することにより再生され得る。遊離の塩基の形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）において、それらの対応する塩の形態と幾分異なるが、一方で、塩は、本発明の目的のために、それらに対応する遊離の塩基の形態と他の点では等価である。

本発明の化合物における置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成し得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基がある場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）を用いて形成され得る。

式Ｉの化合物は、不溶媒和の形態ならびに溶媒和の形態（水和形態（例えば、半水和物）を包含する）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和の形態は、本発明の目的のために、不溶媒和の形態と等価である。

本発明の化合物は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストと合わされ得る（すなわち、本発明の化合物は、薬学的組成物中のＨ_１レセプターアンタゴニストと合わされ得るか、あるいは本発明の化合物は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストと共に投与され得る）。

多くの化学物質が、ヒスタミンＨ_１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、従って、本発明の方法で使用され得る。本発明の方法で有用な多くのＨ_１レセプターアンタゴニストは、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、アルキルアミン類、フェノチアジン類またはピペリジン類に分類され得る。代表的なＨ_１レセプターアンタゴニストには：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈオキシｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリプロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物は、公知の方法（単離されたモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮性応答の特異的遮断を包含する）により、Ｈ_１レセプターにおける活性を決定するために容易に評価され得る。例えば、１９９８年２月１９日公開の、ＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。

当業者は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストが公知の治療上有効な用量で使用され、あるいはＨ_１レセプターアンタゴニストが通常に処方される投薬量で使用されることを認識する。

好ましくは、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、セレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。

より好ましくは、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、セレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノルアステミゾールまたはテルフェナジン。

最も好ましくは、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは以下から選択される：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、セレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンまたはノルアステミゾール。

なおより好ましくは、上記Ｈ_１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンから選択される。なおさらにより好ましくは、上記Ｈ_１アンタゴニストはロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。

１つの好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストはロラタジンである。

別の好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストはデスカルボエトキシロラタジンである。

なお別の好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストはフェキソフェナジンである。

なお別の好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストはセチリジンである。

好ましくは、上記の方法において、アレルギー誘導性気道応答が処置される。

また、好ましくは、上記の方法において、アレルギーが処置される。

また、好ましくは、上記の方法において、鼻詰まりが処置される。

本発明の方法において、本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）の組み合わせが、Ｈ_１アンタゴニストと共に投与され、それらのアンタゴニストは、同時にまたは経時的に（最初の一方が投与され、その後期間を置いて他方が投与される）投与され得る。一般に、アンタゴニストが経時的に投与される場合、本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）は最初に投与される。

式Ｉの化合物の調製は、当業者に公知の多くの方法で実現され得る。以下は、種々の化合物を調製するための代表的な手順である；他の手順がまた適用可能であり得、この手順は、式Ｉの範囲内の他の化合物を調製するために改変され得る。当業者は、付属する置換基の選択に依存して、１つの経路が最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの場合において、官能基の不適合性を避けるために、工程の順序が制御されなければならないことを認識する。

式Ｉの構造は、以下に示すように、４つの部分（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）から構成されると考えられ得る：

。

式Ｉの化合物を調製するための１つの可能な経路は、所望の化合物を得るための反応の線形的順序、すなわち、
Ａ＋Ｂ→ＡＢ＋Ｃ→ＡＢＣ＋Ｄ→ＡＢＣＤ
を含む。

このアプローチを用いる合成は、以下に示され、この化合物について、Ｒ^１は３−インドリルであり、Ｍ^１はＮであり、Ｍ^２はＣＨであり、そしてＹは−Ｃ（Ｏ）−である：

。

インドール（１）（市販されているか、または当業者に周知の手順により入手した）を、酸性条件（例えば、酢酸およびリン酸など）下、２０℃〜１００℃の温度にて、反応を完了させるのに十分な時間、ケトンと反応させ、化合物（２）を得る。化合物（２）は、水素雰囲気下または水素供給源（例えば、ＮＨ_４ＣｌまたはＮＨ_４ＨＣＯ_２）の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどのような溶媒中、パラジウム、白金などのような金属触媒を用いて、２０℃〜５０℃の温度で、還元され得、フラグメントＡＢを得る。他のＡＢ環アナログは、当業者に周知の手順を用いて調製され得る。例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３０，（１９９３），４４５、ＵＳ ５，８４６，９８２、ＷＯ ０１／４６１８１およびＥＰ ４７００３９を参照のこと。

アミンＡＢを、当該分野で周知の多数の方法（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸））を用いて、酸Ｃとカップリングさせ得、ここでＰＧは保護基である。あるいは、酸Ｃを、酸塩化物への変換によって活性化するか、または、無水物と混合して、次いで、アミンＡＢと反応させてＡＢＣを生じ得る。Ｃについての適切な保護基としては、ｔ−ＢＯＣなどが挙げられる。

化合物ＡＢＣは、保護基、ＰＧの除去に適する条件を用いて脱保護され、ＡＢＣ”を生じる。

化合物Ｚ−Ｒ^２＝−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｒ^２について、ＡＢＣ”を、還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３など）の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、式Ｒ^２（ＣＨ_２）_１〜５ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、ＡＢＣＤを生じ得る。あるいは、ＡＢＣを、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどの溶媒中、塩基の存在下で、アルキル化剤Ｒ^２−（ＣＨ_２）−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンまたはメシレートなどの脱離基である）と反応させて、ＡＢＣＤを生じ得る。

化合物Ｚ−Ｒ^２＝Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２について、ＡＢＣ”を、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＰｙＢＯＰのようなカップリング剤の存在下で酸Ｒ^２ＣＯ_２Ｈとカップリングし得る。あるいは、この酸を、酸塩化物への変換によって活性化するか、無水物と混合して、次いで、アミンＡＢＣと反応させてＡＢＣＤを生じ得る。

他の試薬がまた、同様の様式で、Ｚ−Ｒ^２（例えば、スルホニルハライド、Ｒ^２ＳＯ_２Ｘまたは式Ｒ^２ＮＣＯのイソシアネートを含む）を導入するのに利用され得る。

（Ｒ^８の導入）

Ｒ^８がアルキル鎖を介してインドール窒素に結合している化合物について、Ｒ^８は、インドール窒素を、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどの溶媒中、塩基の存在下で、アルキル化剤Ｒ^８−Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン、メシレートなどの脱離基である）と反応させることによって導入され、最終生成物を生じ得る。Ｒ^８がＳＯ_２−基を介してインドール窒素に結合している化合物について、インドール窒素は、０℃〜８０℃の温度で、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中、Ｅｔ_３Ｎのような塩基の存在下にてスルホニルクロライドと反応させる。

式Ｉの化合物の合成の代替的なアプローチは、分子の２つの半分（ＡＢおよびＣＤ）の合成と、その後の２つの部分のカップリング、すなわち、
Ａ＋Ｂ→ＡＢ
Ｃ＋Ｄ→ＣＤ
ＡＢ＋ＣＤ→ＡＢＣＤ
を包含する。

ＡＢフラグメントの合成は、以前に記載されたものと同じである。ＣＤフラグメントは、以下に示すように合成される。

Ｚ−Ｒ^２＝−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｒ^２について、Ｃを、還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３など）の存在下で、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどのような適切な溶媒中にて、式Ｒ^２（ＣＨ_２）_１〜５ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、ＣＤを生じ得る。あるいは、Ｃを、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどのような溶媒中で、塩基の存在下、アルキル化剤Ｒ^２−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン、メシレートなどのような脱離基である）と反応させて、ＣＤを生じ得る。

Ｚ−Ｒ^２＝Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２について、Ｃを、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＰｙＢＯＰのようなカップリング剤の存在下で、酸Ｒ^２ＣＯ_２Ｈとカップリングし得る。あるいは、酸を、酸塩化物への変換によって活性化するか、無水物と混合して、次いで、アミンＣと反応させて、ＣＤを生じ得る。

他の試薬がまた、同様の様式でＺ−Ｒ^２（例えば、スルホニルハライド、Ｒ^２−ＳＯ_２Ｘまたは式Ｒ^２ＮＣＯのイソシアネート）を導入するのに利用され得る。

化合物ＣＤを、混合溶媒（例えば、ＥｔＯＨもしくはＣＨ_３ＯＨの水との組み合わせ、または、ＴＨＦ、水とＣＨ_３ＯＨの組み合わせ）中、アルキル金属塩基（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）を用いて、２０〜１００℃の温度で、サポニン化して、ＣＤ’を生じる。

アミンＡＢを、当該分野で周知の多数の方法（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＰｙＢＯＰ）を用いて、ＣＤ’にカップリングさせ得る。あるいは、ＣＤ’を、酸塩化物への変換によって活性化するか、または、無水物と混合して、次いで、アミンＡＢと反応させて、ＡＢＣＤを生じ得る。

記載された化合物の調製で使用される出発物質および試薬は、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ））から入手可能であるか、または当業者に公知の文献的方法により調製された。

式Ｉの化合物は、上記で概説された一般的な方法により調製され得る。具体的に例示された化合物は、以下の実施例で記載されるように、当該分野で公知の出発物質または以下に記載されるように調製された出発物質から、調製された。これらの実施例は、さらに本発明を具体的に説明するために提供されている。それらは、例示のみの目的のためであり；本発明の範囲は、それによりいかなる方法でも限定されないと認められるべきである。

別途記載しない限り、以下の略語は、以下の実施例において、記載された意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；およびＡｃ＝アセチル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシボロ水素化ナトリウム
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル１−ピペリジニルオキシ、遊離ラジカル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），Ｖｏｌ．２９４，３２９〜３３５）により定義された、−ｌｏｇＥＣ_５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）。

（調製物１）

工程１：

ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍｌ）中の２−アミノ−４−メチルピリジン（１０．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＯＣ無水物（２６．１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフおよびフラッシュクロマトグラフ（３０％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２から０〜２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にロードし、白色固体として、１（１５．２５ｇ、７３．３２ｍｍｏｌ；７３％）を得た。

工程２：

−７８℃の１（３５．９６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｌ）溶液に、３０分間にわたって少しずつｎ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍのヘキサン溶液（２７２ｍｌ），３８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を温め、室温で２時間攪拌し、オレンジの沈殿物の形成を生じた。混合物を−７８℃まで冷却し直し、予め乾燥させた酸素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅカラムを通した）を、温度を−７８℃に維持しつつ、懸濁液に通して６時間泡立てた。反応混合物の色は、この時間に、黄色に変化した。次いで、この反応物を−７８℃にて、（ＣＨ３）_２Ｓ（５１．４ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）、その後、ＡｃＯＨ（２２ｍｌ、３８４ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物を温め、室温で４８時間攪拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、淡黄色固体としてアルコール２（２０．１５ｇ、９０ｍｍｏｌ；５２％）を得た。

工程３：

アルコール２（１９．１５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６４０ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（８．６２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）とＮａＢｒ（４４４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＭＰＯ（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を導入した。激しい攪拌の際に、市販の脱色溶液（０．７Ｍの８５．４ｍｍｏｌ（１２２ｍｌ）；ＮａＯＣｌ中５．２５％）を４０分間にわたって少しずつ添加した。さらに０℃で２０分後、反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチして、室温まで温めた。水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、次いで、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２から０〜２％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、オフホワイトの固体としてアルデヒド３（１５．９７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ；８４％）を得た。

工程４：

アルデヒド３（１１．８７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３７０ｍｌ）溶液に、イソニペコ酸エチル（９．０７ｍｌ，５８．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＡｃＯＨを４滴滴下した。次いで、この反応混合物を室温で４０分間攪拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２．６８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜４％飽和ＮＨ_３）に供し、オフホワイトの固体として、４（１９．０９ｍｇ、５２．６ｍｍｏｌ；９８％）を得た。

工程５：
エステル４（１．５７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水：ＣＨ_３ＯＨの３：１：１混合物（１０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．１２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、そして、高真空に暴露して、黄色がかった固体として粗酸調製物１（１．５９ｇ）を得た。これを精製することなく用いた。

（調製物２）

工程１：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中の５（１０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、フタロイルジクロリド（１６．１ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水で洗浄し、乾燥して濃縮し、黄色固体として化合物６（２０ｇ、９９．８％）を得た。これをさらに精製することなく用いた。

工程２：

ＣＣｌ_４中の化合物６、ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルの溶液を８０℃で５時間環流し、冷却し、そして、室温で一晩攪拌した。反応物を濾過して濃縮し、残留物をフラッシュカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の化合物７を得た。

工程３：
化合物７（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（エタノール中０．５Ｍ、５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）とを合わせて、室温で一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残留物をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ中３％ＣＨ_３ＯＨ）上で精製し、表題化合物（０．２ｇ、６６％）を得た。

（調製物３、３Ａおよび３Ｂ）

工程１：

ジアルデヒド１９（９００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）と塩酸グアニジン（６７８ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の混合物に、ナトリウムエトキシド（４８３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、乾燥状態まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＣＨ_３ＯＨ／２０〜３０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）上に充填し、黄色固体として２０（３５５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ；４１％）を生じた。あるいは、２０は、日本国特許第６３２２７５７３号に記載される手順に従って調製され得る。

工程２：

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２０（１６６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４１８μｌ，３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＢＯＣ）_２Ｏ（５８９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー（１〜３％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にロードし、透明なオイルとして２１（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；２７％）を得た。

工程３：

アルデヒド２１（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）溶液に、イソニペコ酸エチル（６７μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５μｌ）を添加し、３０分後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮し、そして、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＯＨ中０〜４％の飽和ＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、白色フィルムとして２２（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ；８１％）を生じた。

工程４：
２２のＴＨＦ：水：ＣＨ_３ＯＨの３：１：１混合物（５ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、そして、高度な真空に暴露して、黄色がかった固体として調製物３（１３４ｍｇ）を得た。これを精製することなく用いた。

同様の手順（工程２は省く）を用いて、調製物３Ａを得た。

調製物３Ｂを、４−（４−フルオロピペリジン）カルボン酸エチルでイソニペコ酸エチルを置き換えることにより調製する。４−（４−フルオロピペリジン）カルボン酸エチルを以下の手順に従って調製する：

（ａ）（１００ｇ、０．３８９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を１０時間にわたって、０℃で、ＬＤＡ（２３３ｍｌ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチル−ベンゼン中２．０Ｍ，０．４６６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、カニューレにより、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液に移した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、２０℃で１８時間攪拌した。総溶媒容量を約３分の１まで減らし、ＥｔＯＡｃ（１ｌ）を添加した。溶液を水、０．１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗液体を得た。フラッシュクロマトグラフ（６：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ））による分離により、化合物（ｂ）（９３．５５ｇ、８７％）を得た。当該分野で公知の標準的な手順を用いて、ＢＯＣ保護基を、除去した。

（調製物４、４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ、４Ｅ）

調製物４：

氷ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）およびＨ_３ＰＯ_４（水中１Ｍ溶液の４０ｍｌ）中のインドール３１（１０ｇ）および塩酸ピペリドン（１９．７ｇ）の溶液を、８０℃まで加熱し、９０分間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷ＮＨ_４ＯＨ（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で３回、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗調製物４を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０〜２０％ＮＨ_３飽和ＣＨ_３ＯＨを用いる）により、純粋な調製物４を得た。

調製物４Ａ：
調製物４（１．１ｇ）のＣＨ_３ＯＨ（１００ｍｌ）溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２．８ｇ）で処理し、一晩環流した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して、粗調製物４Ａを得た。

同様の様式で、調製物４Ｂ、４Ｃ、４Ｄおよび４Ｅを調製した：

。

（調製物５）

工程１：

３，４ピリジン−ジカルボキサミド（１０．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ水溶液（１６２ｇ）に溶解し、この溶液を氷塩浴中で７℃の内部温度まで冷却した。臭素（３．６ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加した後、溶液を８０〜８５℃の浴温度で４５分間加熱した。次いで、黄色の溶液を３７℃の内部温度まで冷却し、氷ＡｃＯＨ（１７ｍｌ）を滴下してｐＨを５．５にした。得られた混合物を一晩冷蔵した。形成された固体をろ過し、水（５ｍｌ）およびＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。この反応は、６．３５ｇの生成物を得た。融点２８０〜２８５℃（複合物からなる）。

工程２：

乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ_４（９．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のスラリーに、固体化合物６１（９．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を３回に分けて注意深く添加した。得られた熱混合物を室温で２日間攪拌した。氷浴中で冷却した後、反応物を注意深く水を連続的に滴下（１０ｍｌ）しながらクエンチし、その後、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、次いで、水（３０ｍｌ）でクエンチした。得られた固体をセライトのパッドを通してろ過し、ＴＨＦで数回洗浄した。溶媒をエバポレートした後に得られたオイルを、立ったまま凝固した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％ ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）／ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、６．２１ｇ（７２％）の６２を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２５（Ｍ＋１）。

工程３：

ＣＨＣｌ_３（５００ｍｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピリジン（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、よく攪拌しながら、室温で、ＭｎＯ_２（２９ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２日後、固体をセライトのパッドを通してろ過し、ＣＨＣｌ_３で洗浄した。減圧を用いて溶媒を除去し、４．２ｇ（８５％）の黄色固体を得た。

工程４：

イソペコタン酸エチルの乾燥溶液（１２．５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）中工程３の生成物（３．３３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を室温で１時間攪拌し、次いで、６０ｇの活性化３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物をさらに９０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（２０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。３日間攪拌した後、固体をセライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）と共に１５分間攪拌し、水層から分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒をエバポレートした後、得られたオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）［５０：４５：５］を用いる）により精製した。この手順により６．８ｇ（９４％）の６４を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。

工程５：
工程４の生成物（４．７５ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（７５ｍｌ）中のＬｉＯＨ一水和物（１．５１ｇ、３６ｍｍｏｌ）と共に室温で２４時間攪拌し、減圧を用いて溶媒を除去し、白色固体として表題化合物を得た。

（調製物６）

工程１：

（改変された公開された手順：Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｅ．ＬｕｓｚｃｚａｋおよびＭ．Ｐａｉｌｅｒ．Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９７３（１０４），１３７２）。

６５（４．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、６６（８．１２ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）および無水ＺｎＣｌ_２を、Ｎ_２下、乾燥装置内で、１６０℃の湯浴にて５時間加熱した。得られたオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）にて精製し、５．９２ｇ（６７％）の６７を得た。

工程２：
ＯｓＯ_４（ｔ−ブタノール中５．０ｍｌ、２．５％ ｗ／ｗ）を、ｐ−ジオキサン（８７ｍｌ）および水（２９ｍｌ）に溶解した６７（５．９ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）に添加した。よく攪拌しながら、少しずつ、６時間にわたってＮａＩＯ_４（１４．１ｇ、６５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を次いで、ｐ−ジオキサンで希釈し、ろ過した。溶媒の大半を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍｌ）に取り、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてを用いる５％ ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、調製物６を得た。収率：２．８９ｇ（８２％）。

（調製物７）

工程１：

６８（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（３００ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、２０分間にわたってＮａＢＨ_４（２０ｇ、６バッチ中０．５３ｍｏｌ）で注意深く処理した。次いで、反応物を２０℃まで温め、４時間攪拌した。混合物を再度０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、淡黄色固体として６９（３１ｇ、６２％）を得た。

工程２：
６９（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）中のスラリーを０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ_２（５５ｍｌ、０．７４ｍｏｌ）で３０分間にわたってゆっくりと処理した。次いで、反応物を２０℃で一晩攪拌した。物質を濃縮し、アセトン中にスラリーし、次いで、ろ過した。得られたベージュの固形物、調製物７を、真空下で一晩乾燥させた（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）。

（実施例１）

工程１：

調製物１（１．８５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、調製物４Ｅ（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．０４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１，３０ｍｌ）を合わせ、室温で一晩攪拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、そして、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濃縮して、残留物を得、これをエーテルで粉砕して１１（２．０ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９４。

工程２：
化合物１１（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１混合物（４ｍｌ）中、室温で２５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ中１５％ ＣＨ_３ＯＨ）にて精製し、表題化合物（０．１４ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４。

同じ手順および、以下の式

の出発物質であって、ＱがＯまたはＳである、適切な出発物質を用いて、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３０（１９９３），ｐ．４４５に記載されるようにして、以下の構造の化合物を調製する：

ここで、ＱおよびＲは、以下の表に定義した通りである。

（実施例２）

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例１（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．０１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、室温で４５分間攪拌した。臭化ベンゾイル（０．３４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラム（ＥｔＯＡ中１０％ ＣＨ_３ＯＨ）で精製して、表題化合物（０．０２ｇ、１７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８４。

実施例２の手順と同じ様式で、以下の化合物を得た：

。

（実施例３）

工程１：

ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（１：１、１０ｍｌ）中の１１（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、Ｅｔ_３Ｎ（０．１ｇ）およびジメチルスルファモイルクロライド（０．０９７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。追加のジメチルスルファモイルクロライドおよびＥｔ_３Ｎを添加し、反応物を５０℃で６時間加熱した。反応物を冷却して濃縮し、残留物をフラッシュカラム（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中５％ ＣＨ_３ＯＨ）で精製して、１２（０．０８ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７０１。

工程２：
実施例１の工程２に記載されたものと同じ様式で、１２（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を表題化合物（０．０６ｇ、１００％）に変換した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０１。

（実施例４）

工程１：

ＥｔＯＨ（１０ｍｏｌ）中の１３（５．０７ｇ、３５ｍｍｏｌのＨＣｌ塩、これは、ＮＨ_３飽和ＣＨ_３ＯＨで処理することにより遊離塩基に変換された）および１４（４．２５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで２時間加熱した。反応物を冷却し、真空下で溶媒を除去して、黄色固体を得、これを冷ＥｔＯＨで洗浄して１５（６．９ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１２。

工程２：

化合物１５（１．８６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（３０ｇ）を１１０℃まで６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして、濃縮して１６（１．１ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９５。

工程３：

ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の１６（１．６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で、塩酸４−ピペリドン（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＨ_３ＰＯ_４（１０ｍｌ）を添加した。反応物をこの温度で７２時間攪拌し、１００℃で２４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、氷／ＮＨ_４ＯＨに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして、濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）で精製して、１７（０．５ｇ、４４％（回収した出発物質に基づく））を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７６。

工程４：

化合物１７（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）およびＮＨ_４ＣＨＯ_２（０．９２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ）で合わせ、一晩環流した。反応物を冷却し、セライトおよびフィルターケークを通してろ過し、追加のＣＨ_３ＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮して、１８（０．６ｇ、＞１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７８。

工程５：
実施例１、工程１および２に記載されているのと同じ様式で、１８（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を表題化合物（０．０８ｇ、２％ ２工程にわたる）に変換した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９５。

（実施例５）

実施例２に記載されているのと同じ様式で、実施例４の化合物（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を表題化合物（０．０５ｇ、３６％）に変換した。ＭＳスペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝５８６。
（実施例６）

工程１：

化合物２３（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．００５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．０２３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（０．１ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中で合わせ、加熱して、一晩環流した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を真空下で除去し、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加して、反応物を７０℃まで７時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、４８時間攪拌した。溶媒を除去して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ中３％ ＣＨ_３ＯＨ）を用いて残留物を精製し、２４（０．０３１ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２５。

工程２：
実施例１、工程４に記載されたのと同じ様式で、２４（０．０３１ｇ）を表題化合物（０．０２ｇ）に変換した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２５。

適切な出発物質および実施例４および５の手順を用いて、以下の化合物を調製した：

。

（実施例７および７Ａ）

工程１：

ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）およびＨ_３ＰＯ_４（４０ｍｌの１Ｍ水溶液）中の２５（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびピペリドンＨＣｌ塩（８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２日間環流した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配し、ＫＯＨで塩基性化した。有機層を単離し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下で濃縮して、粗２６を得、これを、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＣＨ_３ＯＨ（０．５％ 飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液））で精製した。純粋な２６を、淡褐色の固体（２．５ｇ、１８％収率）として得た。

工程２：

２６（１．１５ｇ）を飽和アミドカップリング条件下で、ＥＤＣと共に調製物１とカップリングさせた。十分に反応させた後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＣＨ_３ＯＨと０．５％飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液を溶離液として用いる）により精製して、純粋な２８（１．５ｇ、６０％収率）を得た。ピリジンアミンのＨＣｌ脱保護により、定量的に、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４８８（ＭＨ^＋）。

調製物４Ｂから出発して、以下の化合物を実施例７と同じ様式で作製した：

。

（実施例８）

工程１：

２６（１．４ｇ）をＥｔＯＨに溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０〜１ｇ）で処理し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１ｍｌ）で酸性化し、バルーンにより供給される水素大気下にて６０時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して２９を得た。

工程２：

標準的なアミドカップリングの条件下で２９（０．８ｇ）を調製物１とカップリングさせ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ ＣＨ_３ＯＨと０．５％飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液）の後、オフホワイトの固体として３０（１．１ｇ、６４％収率）を得た。ピリジンアミンのＨＣｌ脱保護により、オフホワイトの固体として、定量的に表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４９０（ＭＨ^＋）。

（実施例９）

調製物４Ａから出発し、実施例７と同じ様式で、表題化合物を作製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４１８（ＭＨ^＋）。

（実施例１０、１０Ａ、１０Ｂおよび１０Ｃ）

トルエン（１０ｍｌ）中のイソプロピルアミン（５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、トリメチルアンモニウム（トルエン中２．０Ｍ溶液、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌し、ここに、化合物２８（０．２１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、その温度で一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液で注意深くクエンチした。水素の気泡が発生しなくなった後、固体Ｎａ_２ＳＯ_４を添加して、水を吸収させた。濾紙を通してろ過し、真空下で濃縮して、粗実施例１０および３３を得た。全生成物の混合物をＨＣｌ（１．５Ｎ ＣＨ_３ＯＨ／ジオキサン）で処理して、６０℃にて２時間攪拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＣＨ_３ＯＨと０．５％飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液）を通した。２つの生成物を得た：
実施例１０（４５ｍｇ、オフホワイトの固体）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５８６（ＭＨ^＋）；および
実施例１０Ａ（７ｍｇ、淡橙色の固体）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５０１（ＭＨ^＋）。

同様の様式で、２８および市販の１−メチル（メチルアミノ）ピペリジンを用いて、実施例１０Ｂを調製した：

。

同様の様式で、２８（分子の、エステル以外のｔ−ブチルカーボネート部分のみ、アミンと反応させる）および市販の２−アミノピリジンを用いて、実施例１０Ｃ調製した：

。

（実施例１１および１１Ａ）

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３２（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、ＮａＨ（０．１２ｇ、鉱油中６０％の分散剤）で処理し、３０分攪拌した。次いで、３−ピコリルクロライド（０．３８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）を添加して、基質を可溶化し、混合物を週末にわたって攪拌した。次いで、反応物を、水素の気泡が発生しなくなるまで飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液でクエンチし、固体Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物の混合物を２Ｎ ＨＣｌ（ＣＨ_３ＯＨ／ジオキサン）に取り、２時間６０℃で攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲルプレッププレート分離（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＣＨ_３ＯＨと０．３％飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液）により、オフホワイトの固体として、実施例１１Ａ（４０ｍｇ）（ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５０９（ＭＨ^＋））および、オフホワイトの固体として、実施例１１（２２ｍｇ）（ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝６００（ＭＨ^＋））を得た。

３２と２−ピコリルクロライドを実施例１１と同様の手順で用いて、以下の化合物を調製した：

。

（実施例１２）

ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１２：１、２５ｍｌ）の３０（１．１ｇ）の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．３ｇ）で処理し、７０℃で一晩攪拌した。真空下で濃縮して、粗３５を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。３５（０．２７ｇ）を、標準的なアミドカップリング条件下でＥＤＣを用いてイソプロピルアミンとカップリングさせ、粗３６を得た。シリカゲルプレッププレート（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＣＨ_３ＯＨと０．２５％飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液）で分離し、純粋な３６を得た。ＢＯＣ保護基をＨＣｌで切断し、オフホワイトの固体として表題化合物（９０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５０３（ＭＨ^＋）。

実施例１２の手順で適切なアミンを用いて、以下の構造の化合物を調製した：

ここで、Ｒは、以下の表で定義した通りである

。

（実施例１３）

調製物４Ｂおよび２−ピコリルクロライドを用いて、実施例１２と同様の手順で、実施例１３を調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５２１（ＭＨ^＋）。

調製物４Ｂまたは調製物４Ｃおよび適切なハライドを用いて、以下の化合物を、実施例１３と同様の様式で調製した：

ここで、Ｒは、以下の表で定義した通りである

。

（実施例１４）

ＣＨ_３ＯＨ（１００ｍｌ）中の調製物４（４．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＣ_２Ｏ（９．９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した。乾燥状態まで濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中％ＮＨ_３飽和ＣＨ_３ＯＨを用いる）により精製して、きれいな３７を得た。３７（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、０℃にて、３モル当量のＮａＨで処理し、０℃で１０分間攪拌し、室温で４５分間攪拌した。１モル当量のＣＨ_３Ｉを添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を単離し、濃縮して、粗３８（２．３ｇ）を得、これを２９と同様の様式で、３９に変換した。

全ての３９をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に取り、暗闇で、シリカゲル（１５ｍｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、室温で１５時間攪拌した。ガラス製の漏斗を通してろ過し、濃縮して、粗４０を得、これをシリカゲルフラッシュカラム（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出する）で精製した。

ジメトキシエタン／Ｈ_２Ｏ（２：１、１００ｍｌ）中の４０（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｂａ（ＯＨ）_２・８Ｈ_２Ｏ（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間環流し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物の混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）と水（７５ｍｌ）との間で分配した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルプレッププレート（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離液として用いる）で分離し、純粋な４１（０．４ｇ）を得た。ＢＯＣ保護基のＨＣｌ切断によりアミン４２を得、これを、実施例７と同じ様式で、表題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５２６（ＭＨ^＋）。

（実施例１５）

ピペリジンアミンをＢＯＣ基で保護して、２９のインドール窒素をＤＭＦ中のＮａＨＭＤＳで脱保護し、ＣＨ_３Ｉでアルキル化した。得られた中間体をＨＣｌ脱保護して４３を得た。４３と調製物３Ａとの標準的なアミドカップリングにより表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５０５（ＭＨ^＋）。

（実施例１６）

表題化合物を、調製物４Ｂの調製物３への標準的なアミドカップリングにより得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４３１（ＭＨ^＋）。

（実施例１７）

ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、調製物４Ｃと２８のアミドカップリングにより得た４４（２２５ ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨ（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間攪拌し、そして、室温で３０分間攪拌した。次いで、ＣＨ_３Ｉ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）との間で分配した。濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＮＨ_３飽和ＣＨ_３ＯＨ）に供し、表題化合物のＮ，Ｎ’−ジメチルアミン前駆体（４８ｍｇ）を得た。ＢＯＣ基をＴＦＡで切断し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝４６０（ＭＨ^＋）。

（実施例１８）

ＣＨ_３ＯＨ（１５０ｍｌ）中の、４５（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−ピペリドン（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を８日間環流した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）との間で分配し、ＡｃＯＨで酸性化した。有機層を単離し、濃縮して、粗４６を得た。ＢＯＣ基をＨＣｌで切断し、４７を得た。ＥＤＣを用いる、４７の４８への標準的なアミドカップリング（調製物３Ｂ）により表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５２６（ＭＨ^＋）。

（実施例１９）

工程１：

４−フルオロアニリン（１３．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（１８．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍｌ）中、室温で４時間攪拌した。次いで、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（３２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６０時間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で希釈した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と共に３０分間攪拌した。水層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、２０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる）により精製した。収率：２２．１３ｇ（７８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋１）。

工程２：

ｐ−ジオキサン（２０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを、予め冷やしておいた（氷浴）ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）中の４９（４．０６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた混合物に、よく攪拌しながら、水（１０ｍｌ）に溶解させたＮａＮＯ_２（１．９７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加した後、混合物を氷浴中でさらに３時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし、室温でさらに３０分間攪拌した。有機層を分離した後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる）により精製した。収率：３．０ｇ（６７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１）。

工程３：

予め冷やしておいた（氷浴）乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ_４（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｎ_２下で、５０（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。添加した後、混合物を温め、室温で１５時間攪拌した。次いで、混合物を再度氷浴中で冷却し、Ｎ_２下で、水（１０ｍｌ）、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１５％の１．０ｍｌ）、その後、３．０ｍｌの水を滴下することにより反応物をクエンチした。得られた固体を、「セライト」のパッドを通してろ過し、ＴＨＦで数回洗浄した。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる）により精製した。収率：１．９５ｇ（６６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）。

工程４：

ニートの２−アセチルピリジン（０．７３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および５１（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、１４０℃の浴温度で１９時間、圧力管内にて加熱した。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる）により精製した。収率：１．０９ｇ（８１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）。

工程５：

氷浴で予め冷やしておいた５２（０．８１６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、Ｎ_２下でトリフルオロ無水酢酸（０．３７ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、溶液を０℃で９０分間攪拌し、次いで、５時間加熱環流した。減圧を用いて溶媒を除去した後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる）により精製した。収率：０．５６ｇ（７１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋１）。

工程６：

１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に溶解した５３（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下、室温にて、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を２時間環流し、室温まで冷却し、ＣＨ_３ＯＨ（５．０ｍｌ）を添加し、溶液を再度９０分間環流した。減圧により溶媒を除去した後、反応混合物を分取用ＴＬＣ（溶離液として１０％ ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）／ＥｔＯＡｃを用いる）により精製した。収率：０．２３ｇ（５９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｉ）。

工程７：
５４（９２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、調製物５（１１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中、室温で２日間攪拌した。反応物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍｌ）でクエンチし、次いで、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。表題化合物を、シリカゲル上の分取用ＴＬＣ（溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）（７０：２５：５）を用いる）により単離した。収率：８２ｍｇ（５１％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）。

同様の手順を用いて、以下の化合物を調製した：

。

適切な出発物質および上記の適切な手順を用いて、以下の化合物を作製した：

ここで、Ｒ、Ｒ^８およびＲ^２は、以下の表に定義する通りである：

。

（実施例３０）

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のカルボン酸インドリン（１０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびアミン５６，ＨＣｌ塩（５．９７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて、ＥＤＣ（９．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）との間で分配し、ＮａＨＣＯ_３で塩基性にした。有機層を単離し、乾燥し、濃縮して粗５７を得た。全ての５７をＡｃＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、ＢＯＣ−ピペリドン（６．１ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１２．２ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、水（３００ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）との間で分配し、ＮａＯＨで塩基性にした。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、結晶性のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、定量的に、オフホワイトの固体として粗５８を得た。ＢＯＣ基のＨＣｌ切断により、５９を得た。上記の標準的なアミドカップリングの技術を用いて、５９を表題化合物に変換した。ＭＳ（Ｍ＋１）５０８。

同様の手順において、適切なインドレン出発物質を用いて、以下の化合物を調製した：

。

（Ｈ_３レセプター結合アッセイのための一般的手順）
本実験におけるＨ_３レセプターの原料は、モルモットの脳であった。この動物は、４００〜６００ｇの体重であった。脳組織を、５０ｍＭのＴｒｉｓ溶液（ｐＨ７．５）でホモジナイズした。ホモジナイズ緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ ｗ／ｖであった。このホモジネートを、組織および破片の塊を除去するために、１，０００×ｇにて１０分間遠心分離した。その後、膜を沈降させるために、生じた上清を５０，０００×ｇにて２０分間遠心分離し、次にこれをホモジナイズ緩衝液中で３回洗浄した（各々、５０，０００×ｇにて２０分間）。この膜を凍結させ、必要とするまで−７０℃で保存した。

試験する全ての化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、その後、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌになるように、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）で希釈した。その後、膜を反応管に加えた（４００μｇのタンパク質）。反応は、３ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始し、３０℃で３０分間のインキュベーション下で継続した。結合リガンドを、濾過により未結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光分析法により定量した。全てのインキュベーションは２連で実施し、そして標準誤差は常に１０％未満であった。レセプターに対する放射活性リガンドの特異的結合のうち７０％より多くを阻害した化合物を、Ｋｉ（ｎＭ）を決定するために連続的に希釈した。

式Ｉの化合物は、約１ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有する。好ましい式Ｉの化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有する。より好ましい式Ｉの化合物は、約１ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有する。実施例５の化合物は、１．５０ｎＭのＫｉを有する。

本明細書において、用語「少なくとも１種の式Ｉの化合物」は、１種〜３種の異なる式Ｉの化合物が、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１種のＨ_１レセプターアンタゴニスト」は、１種〜３種の異なるＨ_１アンタゴニストが、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、１種のＨ_１アンタゴニストが使用される。

本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤにおいて見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。

吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。

また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野の従来のような、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、その化合物は経口的に投与される。

好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。

調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約７５ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで変化され得、または調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当業者の範囲内である。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分けて投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日まで、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日までの範囲であり得る。

本発明がＨ_３アンタゴニスト化合物とＨ_１アンタゴニスト化合物との組み合わせを包含する場合、その２つの活性成分は、同時にまたは連続的に共投与され得るか、あるいは薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_３アンタゴニストおよびＨ_１アンタゴニストを含有する単一の薬学的組成物が投与され得る。その組み合わせの成分は、任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔スプレーなど）で、別個にまたは一緒に投与され得る。Ｈ_１アンタゴニストの投薬量は、公開された資料から決定され得、単回用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇまでに及び得る。組み合せて用いられる場合、個々の成分の投薬レベルは、併用による有利な効果に起因して、好ましくは、推奨される個々の投薬量よりも低い。

別個のＨ_３アンタゴニストの薬学的組成物およびＨ_１アンタゴニストの薬学的組成物が投与される場合、それらの化合物は、薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_３アンタゴニストを含む１個の容器、および薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_１アンタゴニストを含有する別の容器、を単一包装中に備えるキットにて提供され得、そのＨ_３アンタゴニストおよびＨ_１アンタゴニストは、その組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、その成分が異なる時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらの成分が異なる投薬形態である場合に、組み合わせを投与するために有利である。

本発明は、上記で示した特定の実施形態に関連して記載されてきたが、その多数の代替物、改変および変化は、当業者に明らかである。全てのそのような代替物、改変および変化は、本発明の精神および範囲内に収まることが意図される。

Claims (5)

1. 以下の式
   

   

   により表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ、Ｒ^８、Ｒ^２５およびＲ^２は、以下の表
   

   

   に定義される通りである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
2. 請求項１に記載の化合物の有効量と薬学的に有効なキャリアとを含む、うっ血を処置するための薬学的組成物であって、ここで、該化合物は以下の式
   

   

   を有する、薬学的組成物。
3. うっ血の処置のための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、該化合物は以下の式
   

   

   を有する、使用。
4. 請求項１に記載の化合物の有効量と、有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストと、薬学的に有効なキャリアとを含む、うっ血を処置するための薬学的組成物であって、ここで、該化合物は以下の式
   

   

   を有する、薬学的組成物。
5. うっ血を処置するためにＨ_１レセプターアンタゴニストと組み合わせて使用するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで、該化合物は以下の式
   

   

   を有する、使用。