JP4384918B2

JP4384918B2 - ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用な（１−４−ピペリジニル）ベンズイミダゾール誘導体

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Publication number: JP4384918B2
Application number: JP2003585719A
Authority: JP
Inventors: チンベイゼン，; ロバートジー．アスラニアン，; マイケルワイ．ベルリン，; クリストファーダブリュー．ボイス，; ジャンファカオ，; ジョセフエー．コズロウスキー，; ピエトロマンジアラチナ，; コーミック，ケビンディー．マック; ムワンギダブリュー．ムタヒ，; スチュアートビー．ローゼンブラム，; ネン−ヤンシー，; ダニエルエム．ソロモン，; ウィングシー．トム，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-04-18
Filing date: 2003-04-16
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2023-04-16
Also published as: CN100522166C; ATE389406T1; ECSP045367A; DE60319813T2; SI1499316T1; HK1067981A1; AU2003223627B2; EP1499316A1; RU2323935C2; IL164584A0; MXPA04010173A; AU2003223627C1; RU2004133764A; NO20045002L; PE20040684A1; EP1499316B1; AU2003223627A1; DE60319813D1; TW200306183A; KR100827470B1

Description

（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ_３アンタゴニストとして有用な、新規に置換されたベンズイミダゾールならびにそのアザ誘導体およびジアザ誘導体に関する。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物、ならびに炎症性の疾患、アレルギー状態および中枢神経系の障害の処置におけるそれらの化合物の使用をに関する。本発明はまた、炎症性の疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明の新規ヒスタミンＨ_３アンタゴニストと、ヒスタミンＨ_１化合物との組み合わせの使用、ならびに、１種以上の本発明の新規ヒスタミンＨ_３アンタゴニストと、１種以上のヒスタミンＨ_１化合物との組み合わせを含む、薬学的組成物に関する。

（発明の背景）
ヒスタミンレセプター、Ｈ_１、Ｈ_２およびＨ_３は、よく同定された形態である。Ｈ_１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤により拮抗される応答を媒介するレセプターである。例えば、Ｈ_１レセプターは、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚、ならびに気管支の平滑筋に存在する。Ｈ_２レセプターが媒介する応答を通じて、ヒスタミンは、哺乳動物における胃酸分泌および単離された哺乳動物の心房における変時性の効果を刺激する。

Ｈ_３レセプターサイトは、交感神経において見出され、そこでＨ_３レセプターサイトは、交感神経伝達物質を調節し、交感神経系の制御により種々の末端器官の応答を減弱する。具体的には、ヒスタミンによるＨ_３レセプター活性化は、抵抗性および容量の血管へのノルエピネフリンの流出を減弱し、血管拡張を引き起こす。

イミダゾールＨ_３レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。より最近、非イミダゾールＨ_３レセプターアンタゴニストが、２００１年１０月１５日出願のＰＣＴＵＳ０１／３２１５１、および２００１年３月１３日出願の米国仮出願６０／２７５，４１７で開示された。

ＵＳ５，８６９，４７９では、少なくとも１種のヒスタミンＨ_１レセプターアンタゴニストと、少なくとも１種のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとの組み合わせを使用する、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物が開示される。

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
（式Ｉ）

の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な溶媒和物を提供し、ここで：
点線は任意の二重結合を表し；
ａは、０〜２であり；
ｂは、０〜２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、または３であり；
但し、Ｍ^２がＮの場合、ｐは１ではなく；そしてｒが０の場合、Ｍ^２はＣ（Ｒ^３）であり；そしてｐとｒとの合計は１〜４であり；
Ｍ^１は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり；
Ｍ^２は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮであり；
Ｘは、結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり；但し、Ｍ^１がＮの場合、Ｙは−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−でも−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−でもなく；Ｍ^２がＮの場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；ならびにＹが−Ｎ（Ｒ^４）−の場合、Ｍ^１はＣＨであり、Ｍ^２はＣ（Ｒ^３）であり；
ｑは、１〜５であり、但しＭ^１およびＭ^２の両方がＮの場合、ｑは２〜５であり；
Ｚは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−であり；
Ｒ^１は、

であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_０〜２、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−アリールオキシ、Ｒ^３２−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^２９）；Ｒ^２９−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^２９−Ｓ（Ｏ）_２−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｒ^２９−Ｓ（Ｏ）_０〜１−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜１−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、５員のヘテロアリール環；Ｒ^３２−キノリル；Ｒ^３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；水素；チアナフテニル；

であり、ここで、上記６員へテロアリール環または上記５員へテロアリール環は、必要に応じてＲ^６により置換され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、およびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−であるか；
あるいは、Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；
Ｒ^６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^２２、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^２２）_２、フェニル、Ｒ^３３−フェニル、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、

からなる群より独立して選択される、１個〜３個の置換基であり；
Ｒ^７は、−Ｎ（Ｒ^２９）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_０〜２−であり；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ^１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１２は窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ^１２置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ_１−Ｃ_２アルキル架橋を形成するか；またはＲ^１２は＝Ｏであり；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ^１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１３は、窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ^１３置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ_１−Ｃ_２アルキル架橋を形成するか；またはＲ^１３は＝Ｏであり；
Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアリールからなる群より独立して選択され、ここで、上記アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１個〜３個の基で置換されるか；または２個のＲ^２０基が存在する場合、上記２個のＲ^２０基は、これらが結合する窒素と一緒になって、５員の複素環または６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ^２２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^２２またはＲ^３４−アリールであり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２９、−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−、Ｒ^２２−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群より独立して選択され；
Ｒ^２９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^３０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^３１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリール、Ｒ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３５−ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^３５−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−であるか；
あるいは、Ｒ^３０およびＲ^３１は一緒になって、−（ＣＨ_２）_４〜５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^３８）−（ＣＨ_２）_２−であり、Ｒ^３０およびＲ^３１が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ^３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｒ^３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ^２２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、ＮＲ^３９Ｒ^４０、フェニル、Ｒ^３３−フェニル、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^３９、−ＣＯＮ（Ｒ^３９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２、およびＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、または隣接する炭素原子上の２個のＲ^３２基は一緒になって、−ＯＣＨ_２Ｏ−基または−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−基を形成し；
Ｒ^３３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ^３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ_３からなる群より、独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ^３５は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３６）_２、−ＣＯＯＲ^２０および−ＮＯ_２から、独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ^３６は、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^３７は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３６）_２、−ＣＯＯＲ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）_２および−ＮＯ_２からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、またはＲ^３７は、１個もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ^３８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３５−アリール、Ｒ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、およびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ^４０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−であるか；
あるいはＲ^３９およびＲ^４０は、これらが結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。

本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。

本発明は、さらに：アレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、鬱血（例えば、鼻詰まり）、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の高運動性および低運動性ならびに酸分泌、肥満症、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠、およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の機能低下および機能亢進（例えば、激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）および鬱病）、および／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛）の処置方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））への、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与を含む。

本発明の化合物は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答および／または鬱血の処置のために特に有用である。

本発明は、さらに、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種のＨ_１レセプターアンタゴニストとの組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。

本発明は、さらに、アレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、および／または鬱血（例えば、鼻詰まり）の処置方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））への、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種のＨ_１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの投与を含む。

薬学的組成物中にある式Ｉの化合物、および、薬学的組成物中にある単包装中に別個のＨ_１レセプターアンタゴニストを含むもまた、企図される。

（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造における可変部の好ましい定義は、以下の通りである：
Ｒ^１は、好ましくは、必要に応じて、置換されたベンズイミダゾールまたは７−アザベンズイミダゾールであり、ここで、好ましくは、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはＲ^３２−アリールである。

より好ましくは、Ｒは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ピリジル（特に、２−ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリルまたはＲ^３２−フェニルである。

Ｒ^２５は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＣＦ_３であり、そしてｋは０または１である。

Ｒ^２は、好ましくは、６員のヘテロアリール環であり、必要に応じて、１種の置換基で置換される。より好ましくは、Ｒ^２はピリミジル、Ｒ^６−ピリミジル、ピリジル、Ｒ^６−ピリジルまたはピリダジニルであり、ここで、Ｒ^６は−ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらと結合する窒素と共に、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。より好ましくは、Ｒ^６は−ＮＨ_２である。

Ｘは、好ましくは、結合である。

Ｙは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。

Ｚは、好ましくは、直鎖状のＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたは分枝状のＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

Ｍ^１は、好ましくは、Ｎであり；ａは、好ましくは、０であり；ならびにｎは、好ましくは、２であり；上記の任意の二重結合は、好ましくは、存在しない（すなわち、単結合が存在する）。

Ｍ^２は、好ましくは、Ｃ（Ｒ^３）であり、ここで、Ｒ^３は水素またはフッ素であり；ｂは好ましくは、０であり；ｒは、好ましくは、１であり；ならびにｐは、好ましくは、２である。

本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途指示しない限り、以下の意味を有する：
アルキル（例えば、アリールアルキルのアルキル部分およびアルコシキのアルキル部分を包含する）は、直鎖状の炭素鎖および分枝状の炭素鎖を表し、１個〜６個の炭素原子を含む；
アルキレンは、２価の直鎖状の炭素鎖および２価の分枝状の炭素鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）またはプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−））を表す；
ハロアルキルおよびハロアルコキシは、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル鎖またはアルコキシ鎖（例えば、−ＣＦ_３、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＦ_３ＣＦ_２−またはＣＦ_３Ｓ）を表す；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を包含する）は、６個〜１４個の炭素原子を含みかつ少なくとも１個の芳香環（例えば、アリールは、フェニル環またはナフチル環である）を有する炭素環式基を表し、その炭素環式基のすべての利用可能で置換可能な炭素原子が可能結合点として意図される；
アリールアルキルは、上記に規定されるようなアルキル基と結合された、上記に規定されるようなアリール基を表し、ここで、上記アルキル基は上記化合物と結合される；
シクロアルキルは、３個〜６個の炭素原子の飽和炭素環式環を表す；
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造に割り込み、そして芳香族の性質を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族へテロ環式基は、好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を含み；例として、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、チエニル、フラニル（フルニル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシド、４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これに限らず；Ｒ^２の定義に包含される５員のヘテロアリール基および６員のヘテロアリール基は、上記で列挙したヘテロアリール基により例示される；すべての利用可能な置換可能な炭素原子および窒素原子は、規定されるように置換され得る；
ヘテロシクロアルキルは、３個〜１５個の炭素原子（好ましくは、４個〜６個の炭素原子）を含む飽和炭素環式環を表し；例として、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニルまたは３−テトラヒドロチエニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル、２−ピペラジニルまたは３−ピペラジニル、２−ジオキサニルまたは４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｒ^３２の定義において、アリール環の隣接した炭素原子またはヘテロアリール環の隣接した炭素原子上の２個のＲ^３２基が、一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−基または−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−基を形成すると記載された場合、このことは、２個のＲ^３２基が、アリール環またはヘテロアリール環と融合された、メチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成することを意味する。Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ^３７が、１個または２個の＝Ｏ基であると記載された場合、このことは、環の同じ炭素原子上の２個の水素原子が、＝Ｏにより置換され得ることを意味し；そのような２個の基が環に存在し得る。

例えば、

の構造中における

は、環の４箇所の非融合位置（すなわち、以下に示された４位、５位、６位または７位）の１箇所に位置付けられた窒素原子を表す：

。

同様に、

は、環の４箇所の非融合位置の任意の２箇所（例えば、４位および６位、４位および７位、あるいは５位および６位）に、２個の窒素原子が位置付けられることを意味する。

また、本明細書で使用される場合、「上部気道」は、通常は、上部の呼吸器系（すなわち、鼻、喉、および関連する組織）を意味する。

また、本明細書で使用される場合、「有効量」は、一般に、治療上有効な量を意味する。

「患者」は、哺乳動物（代表的に、ヒト）を意味するが、獣医学的使用もまた企図される。

環内へと引かれた線は、示された結合が、任意の置換可能な環炭素原子に結合され得ることを示す。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体）の形態で存在し得る。本発明は、すべてのこのような異性体の、純粋な形態と混和物（ラセミ混合物を包含する）との両方を企図する。エノール体および互変異性体もまた包含される。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_３レセプターのリガンドである。本発明の化合物はまた、Ｈ_３レセプターのアンタゴニスト、またはＨ_３アンタゴニストとして記載され得る。

本発明の化合物は、塩基性であり、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。そのような塩の形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機リン酸およびカルボン酸である。塩は、遊離の塩基の形態を、従来の方法で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより調製される。遊離の塩基の形態は、塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム）で処理することにより再生され得る。遊離の塩基の形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）において、それらの対応する塩の形態と幾分異なるが、一方で、塩は、本発明の目的のために、それらに対応する遊離の塩基の形態と他の点では等価である。

本発明の化合物における置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成し得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基がある場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）を用いて形成され得る。

式Ｉの化合物は、不溶媒和の形態ならびに溶媒和の形態（水和形態（例えば、半水和物）を包含する）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和の形態は、本発明の目的のために、不溶媒和の形態と等価である。

本発明の化合物は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストと合わされ得る（すなわち、本発明の化合物は、薬学的組成物中のＨ_１レセプターアンタゴニストと合わされ得るか、あるいは本発明の化合物は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストと共に投与され得る）。

多くの化学物質が、ヒスタミンＨ_１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、従って、本発明の方法で使用され得る。本発明の方法で有用な多くのＨ_１レセプターアンタゴニストは、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、アルキルアミン類、フェノチアジン類またはピペリジン類に分類され得る。代表的なＨ_１レセプターアンタゴニストには：アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クレマスチン（ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、シクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ドキシルアミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、ジメチンデン（ｄｉｍｅｔｈｉｎｄｅｎｅ）、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メクイタジン（ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、トリペレンアミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、およびトリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物は、公知の方法（単離されたモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮性応答の特異的遮断を包含する）により、Ｈ_１レセプターにおける活性を決定するために容易に評価され得る。例えば、１９９８年２月１９日公開の、ＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。

当業者は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストが公知の治療上有効な用量で使用され、あるいはＨ_１レセプターアンタゴニストが通常に処方される投薬量で使用されることを認識する。

好ましくは、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、またはトリプロリジンから選択される。

より好ましくは、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エバスチン、フェクソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノラステミゾール、またはテルフェナジンから選択される。

最も好ましくは、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェクソフェナジン、ロラタジン、またはノラステミゾールから選択される。

さらにより好ましくは、上記Ｈ_１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェクソフェナジンまたはセチリジンから選択される。なおさらにより好ましくは、上記Ｈ_１アンタゴニストは、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。

１つの好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは、ロラタジンである。

別の好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは、デスカルボエトキシロラタジンである。

なお別の好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは、フェクソフェナジンである。

さらに別の好ましい実施形態において、上記Ｈ_１レセプターアンタゴニストは、セチリジンである。

好ましくは、上記の方法において、アレルギー誘導性気道応答が処置される。

また、好ましくは、上記の方法において、アレルギーが処置される。

また、好ましくは、上記の方法において、鼻詰まりが処置される。

本発明の方法において、本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）の組み合わせが、Ｈ_１アンタゴニストと共に投与され、それらのアンタゴニストは、同時にまたは経時的に（最初の一方が投与され、その後期間を置いて他方が投与される）投与され得る。一般に、アンタゴニストが経時的に投与される場合、本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）は最初に投与される。

本発明の化合物は、当業者に明らかな多くの方法により調製され得る。好ましい方法には、本明細書に記載される一般的な合成手順が挙げられるが、これに限定されない。当業者は、１つの経路が、付属的な置換基の選択に依存して最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの事例において、官能基の不適合を回避するために、工程の順序が制御されるべきことを認識する。

記載された化合物の調製で使用される出発物質および試薬は、商業的供給業者（例えば、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓＣｏ．（ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ））から入手可能か、または当業者に公知の文献的方法により調製された。

当業者は、式Ｉの化合物の合成が、炭素−窒素結合の構築を必要とし得ることを認識する。方法には、０℃〜２００℃での、置換された芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物とアミンとの使用が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、ニートまたは溶媒中で実施され得る。反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、トルエン、ジメチルホルムアミドなどである。

当業者は、式Ｉの化合物の合成が、複素環の構築を必要とし得ることを認識する。方法には、０℃〜２００℃での、ジアミノ化合物およびカルボニル等価物の使用が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、酸性条件、塩基性条件および中性条件で実施され得る。反応に適切な溶媒は、水、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、アルコール溶媒、トルエン、ケトン、ジメチルホルムアミドなどである。

当業者は、式Ｉの化合物の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件で、化学的な適合性という目的のための誘導体化）の必要性を必要とし得ることを認識する。例えば、Ｇｒｅｅｎら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓを参照のこと。アミンに対する適切な保護基は、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどであり、これらは当業者に公知の文献的方法により付加され得、そして除去され得る。

当業者は、式Ｉの化合物の合成が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。方法には、０℃〜１００℃での、アミンと反応性のカルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）の使用、またはアミンとカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ）との酸の使用が挙げられるが、これらに限定されない。反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。

当業者は、式Ｉの化合物の合成が、官能基の還元を必要とし得ることを認識する。反応に適切な還元試薬には、−２０℃〜１００℃での、ＮａＢＨ_４、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどが挙げられる。反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒などである。

反応の出発物質および中間体は、所望の場合、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して単離され得、そして精製され得る。このような物質は、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータを包含する）を用いて、特徴付けられ得る。

以下のスキーム１に示した１つの方法は、式ＩＡの化合物の調製用であり、ここで、Ｒ^１は１−ベンズイミダゾールまたは２−ベンズイミダゾールであり、ならびにＸは、結合またはアルキルである。同様の手順は、ベンズイミダゾール基のベンゼン環が置換された化合物、ならびにアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ^１が上記で定義されたようなベンズイミダソール以外である化合物）およびベンゾキサゾリル誘導体およびベンゾチアゾリル誘導体の調製のために、使用され得る。

（工程ａ）：Ｘが結合またはアルキルであり、Ｐｒｏｔが保護基であり、そして残りの可変部が上記で定義された通りである、式Ｘの適切に単保護されたジアミンは、ハロゲン化物でアルキル化またはアリール化される。その後、中間体のジアミンは、適切なカルボニル等価物またはホルミル等価物で環化され、式ＸＩの化合物を形成する。適切な保護基は、メチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、またはエトキシカルボニル基である。アルキル化に適切なハロゲン化物は、Ｈｅｎｎｉｎｇらにより記載された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０、（１９８７）、８１４〜８１９）ような、置換された芳香族化合物または置換された複素環式芳香族化合物である。

（工程ｂ）：保護された式ＸＩのアミンは、当業者に公知の方法を使用して脱保護される。メチル脱保護に適切な方法は、ハロホルメートなどとの反応である。ベンジル脱保護に適切な方法は、大気圧の水素または大気圧以上の水素、および触媒（例えば、パラジウム）での開裂である。カルバミン酸塩の脱保護に適切な方法は、酸、塩基、またはヨウ化トリメチルシリルでの処理である。

（工程ｃ）：式ＸＩＩのアミンは、活性化された式ＸＩＩＩの官能基Ｙと共に反応され、式ＩＡにおける窒素と官能基Ｙとの間に結合を形成する。Ｙがカルボニル基、そしてＭ^２が炭素である場合、活性化はハロゲン化物（すなわち、酸塩化物中間体）または他のカップリング試薬（ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなど）を介してなされ得る。適切な反応条件は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を必要とし得る。

Ｒ^１が１−ベンズイミダゾリルまたは２−ベンズイミダゾリルであり、そしてＸが結合またはアルキルである、式ＩＡの化合物の別の調製方法は、以下のスキーム２に示される。同様の手順が、ベンズイミダゾリル基のベンゼン環が置換された化合物、ならびにアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ^１が上記で定義されたようなベンズイミダゾリル以外である化合物）を調製するために使用され得る。

（工程ｄ）：Ｘが結合またはアルキルであり、Ｐｒｏｔが保護基であり、そして残りの可変部が上記で定義された通りである、式Ｘの適切に単保護されたジアミンは、ハロゲン化物でアルキル化またはアリール化され、式ＸＩＶの化合物を形成する。適切な保護基は、メチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、およびエトキシカルボニル基である。アルキル化に適切なハロゲン化物は、Ｈｅｎｎｉｎｇらにより記載されたような、置換された芳香族化合物または置換された複素環式芳香族化合物である。

（工程ｅ）：
（１）保護された式ＸＩＶのアミンは、当業者に公知の方法を使用して脱保護される。メチル脱保護に適切な方法は、ハロホルメートなどとの反応である。ベンジル脱保護に適切な方法は、大気圧の水素または大気圧以上の水素、および触媒（例えば、パラジウム）での開裂である。カルバメート塩の脱保護に適切な方法は、酸、塩基、またはヨウ化トリメチルシリルでの処理である。
（２）工程ｅ（１）から得られたアミンは、活性化された式ＸＩＩＩの官能基Ｙと共に反応され、式ＸＶの化合物の窒素と官能基Ｙとの間に結合を形成する。Ｙがカルボニル基であり、そしてＭ^２が炭素である場合、活性化は、ハロゲン化物（すなわち、酸塩化物中間体）または他のカップリング試薬（ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなど）を介してなされ得る。
適切な反応条件は、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）を必要とし得る。

（工程ｆ）：式ＸＶの還元後、得られた化合物は、カルボニル等価物と反応され、環化された式ＩＡの化合物を得る。還元条件は、触媒の存在下での水素、酸または塩基の存在下での金属、または他の還元試薬であり得る。環化は、酸性条件または塩基性条件で実施され得る。

化合物の合成に関するより詳細な方法は、以下のスキーム３に示される。Ｒ^１が１−ベンズイミダゾリルであり（方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｃおよび方法Ｆ）、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^２が置換されたピリジルである、式ＩＢの化合物、ならびにＲ^１が２−ベンズイミダゾリルであり（方法Ｄおよび方法Ｅ）、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^２が置換されたピリジルである、式ＩＣおよび式ＩＣ’の調製が示されるが、当業者は、同様の手順が、ベンズイミダゾリル基のベンゼン環が置換され、Ｒ^２がピリジル以外である化合物、ならびにアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ^１が上記で定義されたようなベンズイミダゾリル以外である化合物）を調製するために、使用され得ることを認識する。

具体的に例示された化合物は、以下の実施例で記載されるように、当該分野に公知の出発物質または以下に記載されるように調製された出発物質から、調製された。これらの実施例は、さらに本発明を具体的に説明するために提供されている。それらは、例示のみの目的のためであり；本発明の範囲は、それによりいかなる方法でも限定されないと認められるべきである。

別途記載しない限り、以下の略語は、以下の実施例において、記載された意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシ；およびＡｃ＝アセチル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＳＭＳ＝電子スプレー質量分析法
ＦＡＢ＝高速原子衝撃質量分析法
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシボロ水素化ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＰＡ＝ポリリン酸
ＲＴ＝室温
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＥＤＡ＝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離ラジカル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９５）、Ｖｏｌ．２９４、３２９〜３３５）により定義された、−ｌｏｇＥＣ_５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）
（調製物１）

（工程１）：

２−アミノ−４−メチルピリジン（１０．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（２５０ｍｌ）に、ｔ−ＢＯＣ無水物（２６．１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２３℃で一晩攪拌し、その後、濃縮して油にした。その粗製生成物をシリカゲルカラム上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２から０％〜２％アセトン−ＣＨ_２Ｃｌ_２）して、白色固体として所望の生成物（１５．２５ｇ、７３．３２ｍｍｏｌ；７３％）を生成した。

（工程２）：

工程１の生成物（３５．９６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．４ｌ）に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．４Ｍ、２７２ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。その後、その反応混合物をゆっくりと温め、２３℃で２時間攪拌すると、橙色沈殿物の形成を生じた。その後、その混合物を再び−７８℃まで冷却し、温度は−７８℃に維持した状態で、予め乾燥させた酸素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅカラムを通過させた）を懸濁液に通じて６時間泡立てた。この時間中に、反応混合物の色が、橙色から黄色に変化した。反応を−７８℃にて（ＣＨ_３）_２Ｓ（５１．４ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）を加え、その後ＡｃＯＨ（２２ｍｌ、３８４ｍｍｏｌ）を加え、クエンチして、攪拌して２３℃まで温めた。４８時間後、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中で抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製で、淡黄色固体として上記アルコール（２０．１５ｇ、９０ｍｍｏｌ；５２％）を得た。

（工程３）：

工程２の生成物（１９．１５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（６４０ｍｌ）に、ＮａＨＣＯ_３（８．６２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（４４４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を導入した。激しい攪拌において、市販の漂白溶液（１２２ｍｌ、０．７Ｍ、８５．４ｍｍｏｌ）（ＮａＯＣｌ中に５．２５％）を４０分かけて少しずつ加えた。０℃でさらに２０分後、その反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、そして２３℃まで温めた。水による希釈、ＣＨ_２Ｃｌ_２による抽出、その後、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２から０％〜２％アセトン−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、灰白色固体として上記アルデヒド（１５．９７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ；８４％収量）を生じた。

（工程４）：

工程３の生成物（１１．８７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３７０ｍｌ）に、イソニペコ酸エチル（９．０７ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＡｃＯＨを４滴加えた。その後、その反応混合物を、２３℃で４０分間攪拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２２．６８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２３℃で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で中和し、水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出液の濃縮、その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％〜４％飽和ＮＨ_３）により、灰白色固体として上記エステル（１９．０９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ；９８％）を得た。

（工程５）：
工程４の生成物（１．５７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水−ＣＨ_３ＯＨ溶液（３：１：１配合の１０ｍｌ）に、ＬｉＯＨ一水和物（０．１２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で一晩攪拌し、濃縮し、そして高減圧に曝して、黄色みがかった固体として、粗製の表題化合物（１．５９ｇ）を得、この化合物を精製なしに使用した。

（調製物２）

（工程１）：

ジアミン１Ｂ（方法Ａ、工程１を参照のこと）（２０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３０ｍｌ、２１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４００ｍｌ）を、氷水浴中で０℃まで冷却した。十分に攪拌された溶液に、トリホスゲン（１４．２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて慎重に（発熱性！）かつ少しずつ加えた。添加が完了した後、０℃で１時間攪拌し、その後、室温で１６時間攪拌を続けた。その混合物を０．５ＮＮａＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。半固体の残渣に、温ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加え、生じた混合物を室温まで冷却した。濾過により、白色固体として化合物Ｐ２−１（１６．５ｇ）を得た；そして濾液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（２ＮＮＨ_３）＝４０：１］により、白色固体としてさらなる生成物（２．７ｇ）を得た［複合収量：８８％］。ＦＡＢＭＳ：（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程２）：

乾燥Ｎ_２でフラッシングした丸底フラスコ中で、Ｐ２−１（１７．２ｇ；５６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（１００ｍｌ）を加えた。その混合物を１０８℃に加熱した油浴中に静置し、そしてその温度を維持して６時間還流した。その後、ＰＯＣｌ_３を真空中で除去した。残渣を、７Ｎメタノール性アンモニアでｐＨ約９〜１０に調整し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、不溶性物質を濾過して除き、そして濾液を再び真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから結晶化し、白色固体として化合物Ｐ２−２（１２．６ｇ；６７％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２６．１（ＭＨ^＋；１００％）。

このプロセスにおいて、種々の量の化合物Ｐ２−１０が形成し得、この化合物Ｐ２−１０は、０℃でＥｔＯＨおよびＮａＨ（各々１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中での慎重なインサイチュ処理、その後の氷水およびＣＨ_２Ｃｌ_２での後処理により、所望の生成物Ｐ２−２に転換し得る。ベンズイミダゾール核の２位での反応を最小限にするために、低い温度を維持する。

（工程３）：

Ｎ_２でフラッシングした丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）にナトリウムチオメトキシド（１．０５ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、固体の塩化物Ｐ２−２（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間攪拌を続けた。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：４）で溶出する）により精製し、白色固体としてＰ２−３（２．１２ｇ；６３％）を得た。ＦＡＢＭＳ：３３８．３（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程４）：
Ｐ２−３（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）−イソプロピルアルコール（４０ｍｌ）攪拌溶液に、２５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を、８５℃で２４時間攪拌し、その後、１００℃でさらに４時間攪拌した。減圧下でアルコールを除去し、そして水性の残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍｌ）で抽出し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で連続的に抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／２Ｎメタノール性アンモニア＝１２：１）により精製し、白色固体として調製物２（２．８５ｇ、７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：２６６（ＭＨ^＋；１００％）。

（調製物３）

（工程１）：

Ｎ_２を充填したフラスコ中で、ＣＨ_３ＯＨ（４ｍｌ）にＮａＨ（６０％の分散物として６０ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、塩化物Ｐ２−２（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中でＣＨ_３ＯＨを除去し、そして残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）で溶出する）により精製し、白色発泡体としてＰ３−１（０．２３２ｇ；５９％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２２．１（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程２）：
Ｐ３−１のＥｔＯＨ溶液（１５ｍｌ）に、１ＮＫＯＨ水溶液（４．８２ｍＬ；４．８２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８０℃で４８時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、水（３ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）を加え、そして有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、無色のガラスとして調製物３（１６０ｍｇ；９５％）を得た。ＦＡＢＭＳ：２５０．２（ＭＨ^＋；１００％）。

（調製物物４）

（工程１）：

Ｎ_２を充填した丸底フラスコ中で、Ｐ２−２（３００ｍｇ；０．９２３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３ｍｌ）を混合し、生じた混合物を１６時間、８０℃まで加熱した。減圧下でモルホリンを除去し、そして残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中に溶解させた。不溶性の白色沈殿物を濾過して除き、そして濾液を濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／２Ｎメタノール性アンモニア（４５：１）で溶出する）により精製し、無色のガラスとしてＰ４−１（０．３２５ｇ；９４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３７７．１（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程２）：
Ｎ_２下、Ｐ４−１（３１６ｍｇ；０．８４３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３溶液（２ｍｌ）に、ヨウ化トリメチルシリル（２４０μｌ；１．６４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を５５℃で７時間攪拌した。ＥｔＯＨ（２ｍｌ）で反応をクエンチし、その混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、濃ＮＨ_４ＯＨおよび水の１：１（ｖ／ｖ）混合物でｐＨ約１０にまで塩基性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×５ｍｌ）。合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／２Ｎメタノール性アンモニア（１３：１）で溶出する）により精製し、無色のガラスとして調製物４（１８１ｍｇ；７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３０５．１（ＭＨ^＋；１００％）。

（調製物５）

（工程１）：

Ｐ５−１（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＰ５−２（６．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３ｍｌ）を、２４時間で１１０℃まで加熱し、そして室温で２４時間加熱した。反応液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュカラム（ＳｉＯ_２、４０％〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン）における精製で、Ｐ５−３（１．３ｇ、２１％；Ｍ＋Ｈ＝２９５）を得た。

（工程２）：

Ｐ５−３（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ溶液（３０ｍｌ）に、Ｒａ−Ｎｉ（０．５ｇ）を加え、その混合物をＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１８時間水素化した。セライトのパッドを通す濾過で、灰色固体としてＰ５−４（１．０５ｇ、９０％；Ｍ＋Ｈ＝２６５）を得、これはさらなる精製なしに使用した。

（工程３）：

Ｐ５−４（１．０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｐ５−５（０．４９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．１４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１０ｍｌ）を、室温で１８時間攪拌した。粗製反応混合物を、追加のＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＣＨ_３ＯＨ）を使用した精製で、Ｐ５−６（０．３５ｇ、２４％；Ｍ＋Ｈ＝３７０）を得た。

（工程４）：

化合物Ｐ５−６（０．７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解させ、３．５時間で１２０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加により中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してＰ５−７（０．５８ｇ、８７％；Ｍ＋Ｈ＝３５２）を得、これはさらなる精製なしに、次の工程で使用した。

（工程５）：
Ｐ５−７（０．５８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液（９／１、１０ｍｌ）を、１８時間で１００℃まで加熱した。その反応物を冷却し、濃縮し、そして残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のアンモニアで飽和させた１０％ＣＨ_３ＯＨ）における精製で、調製物５（０．４２ｇ、９１％；Ｍ＋Ｈ＝２８０）を得た。

（調製物６）

（工程１）：

化合物Ｐ６−１（Ｐ２−１と類似の手順により調製した）（１０．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１２．２ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４００ｍｌ）を、１Ｍ溶液のＥｔ_３Ｏ^＋ＢＦ_４ ⁻（ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、５５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で２時間攪拌し、１ＮＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜１０％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製で、Ｐ６−２（６．３７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。

（工程２）：
調製物３、工程２で記載した様式と同様の様式で、Ｐ６−２を調製物６に転換した。

（調製物７）

（工程１）：

Ｐ７−１（４０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（６６ｍｌ、６４．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で１２０℃にて３時間攪拌した。過剰のオルトギ酸エステルを、減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と１ＮＮａＯＨ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（２ＮＮＨ_３）＝４５：１）により精製し、暗紫色シロップとしてＰ７−２（２７．２ｇ、６６％）を得、これは静置すると凝固した。ＥＳ−ＭＳ：２７５（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程２）：

Ｐ７−２（２７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３溶液（３００ｍｌ）に、ＮＢＳを少しずつ加え（発熱性）、生じた溶液を６０℃で１６時間攪拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と０．７ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（２５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン＝４５：１）により精製し、黄色固体としてＰ７−３（２４．２ｇ、６９％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３５３（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程３）：
ＣＨ_３ＯＨ（０．５５１ｍｌ、４３６ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ＮａＨ（６０％分散物として５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で３０分間攪拌した後、固体の臭化物Ｐ７−３（３．９９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、白色シロップとして調製物７（２．８１ｇ、８１％）を得、この調製物はさらなる精製なしに使用した。ＥＳ−ＭＳ：３０５（ＭＨ^＋；１００％）。

（調製物８）

（工程１）：

１Ｂ（１５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）を、Ｎ_２下で７２℃にて１６時間攪拌し、その時間中に沈殿物が形成された。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン＝２０：１）により精製し、薄黄色固体としてＰ８−１（１６．７ｇ、＞９５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２４（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程２）：
Ｐ８−１（４．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍｌ）のＮ_２雰囲気下での攪拌混合物に、ＣＨ_３ｌ（０．８５ｍｌ、１．９４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、泡状白色固体として調製物８（４．２０ｇ、＞９５％；少量のＤＭＦを含む）を得、この調製物はさらなる精製なしに使用した。ＥＳ−ＭＳ：３３８（ＭＨ^＋；１００％）。

（調製物９）

（工程１）：

（改変された公開された手順：Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｅ．Ｌｕｓｚｃｚａｋ，およびＭ．Ｐａｉｌｅｒ：ＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅｆｕｅｒＣｈｅｍｉｅ，１９７３（１０４），１３７２）。

Ｐ９−１（４．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、Ｐ９−２（８．１２ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、および無水ＺｎＣｌ_２を、乾燥装置中で、Ｎ_２下、浴温１６０℃で５時間加熱した。生じた油を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、上記生成物（５．９２ｇ、６７％）を得た。

（工程２）：
ｐ−ジオキサン（８７ｍｌ）および水（２９ｍｌ）に溶解させたＰ９−３（５．９ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）にＯｓＯ_４（５．０ｍｌのｔ−ブタノール溶液、２．５％ｗ／ｗ）を加えた。ＮａＩＯ_４（１４．１ｇ、６５．９２ｍｍｏｌ）を、よく攪拌しながら６時間かけて少しずつ加えた。その後、混合物をｐ−ジオキサンで希釈し、濾過した。減圧下で溶媒をほとんど除去した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍｌ）中に加え、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、混合物を、溶離液として５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、調製物９（収量：２．８９ｇ（８２％））を得た。

（調製物１０）

（工程１）：

Ｐ１０−１（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５０ｍｌ）を、Ｅｔ_３Ｎ（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメチルクロリド（ＴｒＣｌ、４．２５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｐ１０−２（５．２ｇ、４６％）を得た。

（工程２）：
Ｐ１０−２（５．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４溶液（８０ｍｌ）を、ＮＢＳ（７．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、濾過および濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中の２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、調製物１０（２．８ｇ、４２％、Ｍ＋Ｈ＝４５３，４５５）を得た。

（調製物１１）

（工程１）：

攪拌したＰ８−１（６．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８０ｍｌ）に２５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。減圧下でＥｔＯＨを除去し、そして残渣をシリカゲル上に直接的に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／２Ｎメタノール性アンモニア＝９：１）に供し、白色固体としてＰ１１−１（４．４６ｇ、７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：２５２（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程２）：

Ｐ１１−１（３．９５ｇ；１５．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−イソニペコ酸（３．６０ｇ；１５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．１９ｇ；２３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ；２．２３ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．５０ｇ；２３．６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）を、Ｎ_２下で室温にて１６時間攪拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（２ＮＮＨ_３）＝４０：１）により精製し、白色固体としてＰ１１−２（約７．３ｇ、約１００％、少量のＤＭＦを含む）を得、これはさらなる精製なしに、以下の工程３で使用した。ＥＳ−ＭＳ：４６３（ＭＨ^＋；７０％）；４０７（１００％）。

（工程３）：

Ｐ１１−２（４６０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１６５ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）のＮ_２雰囲気下での攪拌混合物に、ＥｔＩ（９２μｌ；１７９ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１６時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色発泡体としてＰ１１−３（４７１ｍｇ、９６％、少量のＤＭＦを含む）を得、これはさらなる精製なしに、以下の工程４で使用した。ＥＳ−ＭＳ：４６３（ＭＨ^＋；８５％）；４３５（１００％）。

（工程４）：
Ｐ１１−３（４６５ｍｇ；０．９４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４ｍｌ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ；１．５４ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、室温で２時間攪拌し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）と１：１（ｖ／ｖ）濃ＮＨ_４ＯＨ：水（５ｍｌ）との間で分配した。水相を、９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で連続的に抽出した。合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、淡白色発泡体として調製物１１（３５３ｍｇ、９５％）を得、この調製物はさらなる精製なしに使用した。ＥＳ−ＭＳ：３９１（ＭＨ^＋；１００％）

（実施例１）

（方法Ａ）
（工程１）：

ａ（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ｂ（２７ｇ、０．１６ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２６ｇ，０．１９ｍｏｌ）、およびＮａＩ（２．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の混合物のジメチルアセトアミド溶液（５０ｍｌ）を、３．５時間で１４０℃まで加熱した。その反応混合物を、３分の１の体積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。ＥｔＯＨによる再結晶で、１Ａ（４８ｇ、９８％）を得た。

１Ａ（２０．００ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液およびＲａｎｅｙ（登録商標）２８００Ｎｉｃｋｅｌ（５．０ｇ）のエタノール溶液（７０ｍｌ）、およびＴＨＦ（１４０ｍｌ）を、Ｈ_２下（４０ｐｓｉ）で２時間振盪した。その混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、減圧して乾燥させ、黄褐色固体（１８．２０ｇ、約１００％）を得た。

（工程２）：

１Ｂ（５．００ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）およびピコリノイルクロライド塩酸（３．１６ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１５ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（４００ｍｌ）を、室温で攪拌した。１５時間後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、そして減圧して乾燥させ、褐色発泡体（６．４７ｇ、９４％）を得た。

（工程３）：

１Ｃ（１．７７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（５．０ｍｌ）を、３時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０ＭＮａＯＨでｐＨ＝１０まで中和した。生じた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＣＨ_３ＯＨ）により精製し、黄褐色発泡体（１．５８ｇ、９４％）を得た。

（工程４）：

１Ｄ（３．８８ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン溶液（４０ｍｌ）に、ヨウ化トリメチルシラン（６．３０ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、７５℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そして１．０ＭＮａＯＨ溶液で処理した。その後、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＣＨ_３ＯＨ）により残渣を精製し、灰白色発泡体（２．１０ｇ、６７％）が得られた。

（工程５）：

アミン１Ｅ（５．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および調製物１（５．３２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）に溶解させた。生じた溶液に、ＥＤＣＩ塩酸（５．７０ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３０ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．０８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。生じた反応混合物を、７０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＣＨ_３ＯＨから９０：１０：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）で、褐色発泡体（７．８９ｇ、６５％）を得た。

（工程６）：
１Ｆ（７．８９ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２９ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（６５ｍｌ）を、室温で１２時間攪拌し、１．０ＭＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＣＨ_３ＯＨから９０：１０：０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により、粗製生成物を精製し、白色固体として表題化合物（５．８０ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：５１４（ＭＨ^＋）。

（実施例２）

（方法Ｂ）
（工程１）：

２Ａ（２０ｇ、５１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１００ｍｌ）に、ＴＦＡ（２００ｍｌ、２．５９６ｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、室温で６時間攪拌し、１．０ＭＮａＯＨで中和し、そして抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで、橙色固体（１３．５０ｇ、９１％）を得た。

（工程２）：

アミン２Ｂ（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および調製物１（１．７５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解させた。生じた溶液に、ＥＤＣＩ塩酸（１．５０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．７１ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。生じた反応混合物を、７０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーで、橙色のゲル（２．３１ｇ、７４％）を得た。

（工程３）：

２Ｃ（２．１０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液およびＲａｎｅｙ（登録商標）２８００Ｎｉｃｋｅｌ（１．０ｇ）のＣＨ_３ＯＨ溶液（１００ｍｌ）を、Ｈ_２下（３０ｐｓｉ）で６時間振盪した。その混合物を、セライトを充填した短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、減圧して乾燥して、橙色固体（１．８０ｇ、９０％）が得られた。

（工程４）：

アミン２Ｄ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびピコリノイルクロライド塩酸（６２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた。その後、Ｅｔ_３Ｎを，シリンジにより導入した。生じた溶液を、室温で６時間攪拌し、１．０ＭＮａＯＨ溶液で処理し、そして抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製で、白色発泡体（１６７ｍｇ、７１％収量）を得た。

（工程５）：
２Ｅ（１６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（濃縮溶液、０．５０ｍｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）を、２．５時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０ＭＮａＯＨで中和した。その混合物を抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。分取用ＴＬＣ（１０％ＣＨ_３ＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用した粗製生成物の精製で、白色固体として表題化合物（８８ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ：５６４（ＭＨ^＋）。

（実施例３）

（方法Ｄ）
（工程１）：

ジアミン３Ａ（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびイソニペコ酸３Ｂ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合し、ＰＰＡ（２０ｇ）を加えた。生じた混合物を１８０℃で３．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして水で１００ｍｌまで希釈した。その後、溶液を固体のＮａＯＨでｐＨ１４まで塩基性化した。生じた大量の沈殿物を濾過して取り出した。その沈殿物をＣＨ_３ＯＨで繰り返し洗浄し、合わせたＣＨ_３ＯＨ抽出物を濃縮してシリカゲル上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２５％〜４０％５ＮＮＨ_３）して、黒っぽい個体として生成物３Ｃ（１．９０ｇ、８１％）を得た。

（工程２）：

酸３Ｄ（１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）に、アミン３Ｃ（１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で２４時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_３ＯＨに再び溶解させ、濃縮してシリカゲル上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％〜１０％５ＮＮＨ_３）して、黄色油として生成物３Ｅ（２１０ｍｇ、７０％）を得た。

（工程３）：
３Ｅ（９６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の１ＭＨＣｌ溶液の２５％ＣＨ_３ＯＨ／ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を、室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、高減圧に曝し、ＣＨ_３ＯＨに再び溶解させ、濃縮してシリカゲル上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％〜１５％５ＮＮＨ_３）して、無色油として表題化合物（４８ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ：４５３（ＭＨ^＋）。

（実施例４）

（方法Ｅ）
（工程１）：

ニートな４Ａ（１．７５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および４Ｂ（２．９３ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２日間攪拌し、室温まで冷却し、１．０ＭＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。エバポレートして乾燥させた後、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、溶離液としてヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）して、４Ｃ（５１０ｍｇ、１８％）を得た。

（工程２）：

５００ｍｌの耐圧瓶に、４Ｃ、（４９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ溶液（２０ｍｌ）を加えた。Ｎ_２充填下で、パラジウムヒドロキシド（３００ｍｇ、炭素担持２０重量％）固体を加えた。その反応混合物を、水素下（５５ｐｓｉ）で４０時間振盪し、そして濾過した。濾液を濃縮し、減圧して乾燥し、黄色固体（３４０ｍｇ、８８％）が得られた。

（工程３）：

５０ｍｌ丸底フラスコに、連続的に、４Ｄ（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、調製物１（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。シリンジにより、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）を導入した。生じた反応混合物を、７０℃で１５時間攪拌し、室温まで冷却した。１ＮＮａＨＣＯ_３溶液の添加後、生じた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＣＨ_３ＯＨ）による粗製生成物の精製で、固体として４Ｅ（２３１ｍｇ、４１％）を得た。

（工程４）：
２５ｍｌ丸底フラスコに、４Ｅ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を加えた。その後、シリンジによりＴＦＡを導入した。生じた溶液を、室温で１５時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１．０ＭＮａＯＨ溶液で中和し、そして分離した。有機溶液を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒のエバポレート後、粗製生成物を分取用ＴＬＣプレート（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＣＨ_３ＯＨ）上で精製し、白色固体として表題化合物（８５ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：５４４（ＭＨ^＋）。

（実施例５）

（工程１）：

ＬＤＡ（２３３ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．４６６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に、０℃で化合物５Ａ（１００ｇ、０．３８９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍｌ）を、１時間かけて滴下した。その赤橙色溶液を、０℃で３０分間攪拌し、その後、カニューレにより、予め冷却（０℃）したＮ−フルオロベンセンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（６００ｍｌ）に移した。その反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、その後、２０℃で１８時間攪拌した。合計の溶液体積を、約３分の１に減少させ、そしてＥｔＯＡｃ（１ｌ）を加えた。溶液を、水、０．１ＮＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗製液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による分離で、化合物５Ｂ（９３．５ｇ、８７％）を得た。

（工程２）：

５Ｂ（５０ｇ、０．１８１ｍｏｌ）およびＣＨ_３ＯＨ（２００ｍｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）を、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（９．２ｇ、０．２１８ｍｏｌ）の水溶液（１００ｍｌ）で処理し、その後、６時間で４５℃まで加熱した。その後、その混合物を濃縮し、真空中で乾燥させ、５Ｃ（４５ｇ、１００％）を得た。

（工程３）：

攪拌したフラスコのＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）に、２０℃で化合物５Ｃ（２０．４ｇ、０．０８１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。生じた白色スラリーを０℃まで冷却し、オキサリルクロリド（６．７ｍｌ、０．０７５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）をゆっくりと加えた。２０℃で０．５時間攪拌した後、混合物を濃縮し、真空中で乾燥させ、５Ｄを得た。

（工程４Ａ）：

ｃ（６４ｇ、０．４０ｍｏｌ）、ｄ（８４ｍｌ、０．５２ｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（６６ｇ、０．４８ｍｏｌ）の混合物の無水トルエン溶液（３５０ｍｌ）を、一晩、還流で加熱した。その反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。ＭｅＯＨで再結晶し、黄色固体としてｅ（１２１ｇ、約１００％）を得た。

ｅ（１２１ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙＮｉｃｋｅｌ（１０ｇ）のＥｔＯＨ懸濁液（４００ｍｌ）を、Ｈ_２下（４０ｐｓｉ）で４時間振盪した。その混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した（ＣＨ_３ＯＨで洗浄する）。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させ、暗褐色固体としてｆ（１０９ｇ、約１００％）を得た。

ｆ（１０９ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＤＭＦ溶液（１：１、５００ｍｌ）を、ピコリン酸（６１ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１９ｇ、０．６２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１４１ｍｌ、１．０３ｍｏｌ）で処理した。その混合物を、７０℃で６時間攪拌し、その後、２０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で、ｇ（１３１ｇ、８６％）を得た。

ｇ（１３１ｇ、０．３６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（２００ｍｌ）を、１２０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液で慎重に塩基性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で、黄色固体としてｈ（９５ｇ、７６％）を得た。

ｈ（９５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ_３溶液（３００ｍｌ）を、ヨウ化トリメチルシラン（２７２ｇ、１．３６ｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で５時間加熱した。その反応混合物を冷却し、１０％冷ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２ＮＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、淡黄色固体として５Ｅ（４３ｇ、５７％）を得た。

（工程４Ｂ）：

５Ｄ（０．０７５ｍｏｌ）の混合物のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２５０ｍｌ）を、温度を２０℃に維持する間に、５Ｅ（１５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（２５ｍｌ、０．１３５ｍｏｌ）で処理した。１時間後、その混合物を濃縮し、その後、ＣＨ_３ＯＨ（２００ｍｌ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）中で２０℃で１時間攪拌した。その後、溶媒をエバポレートした。２０℃でＴＦＡ（２００ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２５０ｍｌ）での処理、その後のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜７％７ＮＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で、５Ｆ（５Ｃから８０％〜９０％）を得た。

（工程５）：
（方法Ａ）：

５Ｆ（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２０ｍｌ）を、５Ｇ（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、日本国特許第６３２２７５７３号、１９８８）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．５３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（数滴）で処理し、その後、２０℃で一晩攪拌した。その混合物を、１０％ＮａＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％７ＮＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で、表題化合物（０．４５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）。

（方法Ｂ）：

５Ｇ（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ溶液（３００ｍｌ）を、０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ_４（２０ｇ、６バッチ中で０．５３ｍｏｌ）で２０分かけて慎重に処理した。その後、反応液を２０℃まで温め、そして４時間攪拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで慎重にクエンチし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％７ＮＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で、淡黄色固体として５Ｈ（３１ｇ、６２％）を得た。

５Ｈ（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のスラリーのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５００ｍｌ）を、０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ_２（５５ｍｌ、３０分かけて０．７４ｍｏｌ）でゆっくりと処理した。その後、反応液を２０℃で一晩攪拌した。その物質を濃縮し、アセトン中にスラリーし、その後、濾過した。生じたベージュ色の固体５Ｉ（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）を、真空中で一晩乾燥させた。

５Ｆ（１６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の均質な無水ＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）を、０℃まで冷却し、ＮａＨ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、そして２０℃で２０分間攪拌した。その後、その反応混合物を、０℃まで冷却し、ＮａＩ（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および５Ｉ（１４．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２０℃で一晩攪拌した。反応液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜４％７ＮＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で、ベージュ色の固体として実施例５（１６．９ｇ、８２％）を得た。

（実施例６）

（工程１）：

室温で攪拌したジアミン１Ｂ（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＣ_２Ｈ_５ＯＨ溶液（２５ｍｌ）に、固体ＣＮＢｒ（５６４ｍｇ；５．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた溶液を、室温で５日間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣油を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と２ＭＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を、６ＮＮａＯＨの数滴の添加によりｐＨ約１０に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で再抽出した。合わせた抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４を通して濾過した。濾液を真空中でストリップし、精製なしの使用のために十分に純粋な褐色粉末として化合物６Ａ（１．０３ｇ；９４％）を得た。ＦＡＢＭＳ：３０７（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程２）：

乾燥フラスコ中、不活性雰囲気下で、化合物６Ａ（３６９ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍｌ）の混合物を攪拌し、透明な琥珀色溶液の生成まで超音波処理し、これにシリンジにより４−フルオロフェニルイソシアネート（１５８μｌ；１９０ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０．５時間後、反応溶液に数滴のＣＨ_３ＯＨを加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣固体を、煮沸したＥｔ_２Ｏ（約３０ｍｌ）中に溶解させた。不溶性の物質を濾過し、そして濾液を温ヘキサンで約６０ｍｌの体積まで希釈した。この溶液を蒸気浴上で約３０ｍｌの体積まで濃縮した。これにより部分的な沈殿が始まった。その混合物を、室温で約３時間静置した。濾過およびＥｔ_２Ｏ−へキサン（１：１ｖ／ｖ）での洗浄で、赤褐色粉末として化合物６Ｂ（３９４ｍｇ；７４％）を得た。ＦＡＢＭＳ：４４４（ＭＨ^＋；１００％）。ＴＬＣおよびＮＭＲは、微量の不純物の存在を示したが、生成物は以下の工程３における使用のために十分に純粋であった。

（工程３）：

不活性雰囲気下での還流を備えたフラスコ中に含めた、攪拌した化合物６Ｂ（３３３ｍｇ；０．７５１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３懸濁液（２ｍｌ）に、シリンジにより（ＣＨ_３）_３ＳｉＩ（２１４μｌ；３０１ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。固体は速やかに溶解し、暗赤褐色溶液を生成した。室温で２０分間攪拌を続けた後、その反応混合物を、予め５０℃まで加熱した油浴中に静置した。５０℃で５時間後、第２の（ＣＨ_３）_３ＳｉＩ（５４μｌ；７５ｍｇ；０．３７８ｍｍｏｌ）部分を加え、そして５０℃でさらに２．５時間加熱を続けた。その反応混合物（固相および液相からなる）を、加熱浴から外し、２回で加えたＣＨ_３ＯＨ（２．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を攪拌し、数分間で５０℃まで温め、冷まして濾過した。収集した固体を１：１（ｖ／ｖ）ＣＨ_３ＯＨ−ＥｔＯＡｃで洗浄し、淡赤褐色粉末としてヨウ化水素塩形態の６Ｃ（３５６ｍｇ）を得、さらなる精製なしに次の工程で使用した。ＦＡＢＭＳ：３７２（ＭＨ^＋；１００％）。

（工程４）：

攪拌した６Ｃ（３４０ｍｇ；０．６８１ｍｍｏｌ）、調製物１（２２８ｍｇ；０．６８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．２ｍｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（３７９μｌ；２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１３ｍｌ）に、固体ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ；０．８５１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁反応混合物を、予め加熱した油浴中に静置し、そして５０℃で３０分間攪拌た。その後、生じた透明で琥珀色の溶液を、室温で２３．５時間攪拌した。数滴の水を加え、そしてその反応混合物を減圧下で６０℃で濃縮した。濃縮物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）−ブライン（２．５ｍｌ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２．５ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４を通して濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、そして残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９７：３：０．５〜＞９６：４：０．５）の勾配で溶出する）により精製し、淡黄色粉末として生成物６Ｄ（２２２ｍｇ；４７％）を得た。ＦＡＢＭＳ：６８９（ＭＨ^＋；約９３％）；５７８（約５８％）；４７８（１００％）。

（工程５）：
６Ｄ（２０８ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（３ｍｌ）に、フラスコを回旋しながらＴＦＡ（９２８μｌ；１．３７ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、乾燥Ｎ_２を充填し、密閉して室温で６時間静置した。この反応溶液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と２ＭＮａ_２ＣＯ_３（３ｍｌ）＋２つの透明な相を生成するために十分量の水との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４を通して濾過した。濾液を真空中でストリップし、そして残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９７：３：０．５）で溶出する）に供した。淡黄色粉末として表題化合物（１３０ｍｇ；７２％）を得た。ＦＡＢＭＳ：５８９（ＭＨ^＋；約６４％）；４７８（１００％）。

上記に記載された手順と同様の手順を使用し、適切な出発物質を使用して、以下の表中の化合物を調製した：

（実施例３８８）

（工程１）：

Ｐ７−１（２．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＤＭＦ（１：１、５０ｍｌ）を、ピコリン酸Ｎ−オキシド（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で、３８８Ａ（２．５ｇ、７４％）を得た。

（工程２）：

調製物５、工程４で記載した様式と同様の様式で、化合物３８８Ａを化合物３８８Ｂに転換した。

（工程３）：

３８８Ｂ（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を、５Ｃ（０．６２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．３ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中で５０重量％）およびＮ−エチルモルホリン（１．４ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％２ＮＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供した。その後、この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中に回収し、４ＭＨＣｌ−ジオキサン（４ｍｌ）で処理した。２０℃で一晩攪拌した後、この反応液を１０％ＮａＯＨ水溶液で慎重に塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％２ＮＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供し、白色固体として３８８Ｃ（０．０８ｇ、１０％）を得た。

（工程４）：
実施例５、工程５で記載した様式と同様の様式で、化合物３８８Ｃを実施例３８８に転換した。

（実施例３８９）

（工程１）：

攪拌した３８９Ａ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１５ｍｌ）に、３８９Ｂ（２９２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４８３ｍｇ、２．２８ｍｌ）を加えた。室温で３９時間攪拌した後、ＴＬＣにより、濁った白色反応懸濁液中における未変化の出発物質の存在が明らかになった。従って、別の量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４２ｍｇ、１．１４ｍｌ）を加え、室温で攪拌し、合計１１３時間続けた。その後、その反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で徹底的に洗浄した固体を回収した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下で溶媒をストリップし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と、水（２．５ｍｌ）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３（６．５ｍｌ）および６ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）からなる溶液との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／へキサン＝１：１）により精製し、ＴＬＣに対しては均質である無色の粘性物質と白色発泡体の混合物として３８９Ｃ（３６８ｍｇ、７０％）を得、その混合物は静置すると凝固した。ＥＳ−ＭＳ：４６１（ＭＨ^＋；１００％）
（工程２）：

攪拌した３８９Ｃ（３５８ｍｇ、０．７７７ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２氷冷溶液（７ｍｌ）に、ニートな冷ＴＦＡ（５７６μｌ、８８６ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。生じた溶液を氷冷水浴中で３０分間攪拌し、その後、室温で２９．５時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、そして粘性の残渣を、Ｅｔ_２Ｏ（３５ｍｌ）と共に１６時間粉砕（磁気攪拌器）した。濾過およびＥｔ_２Ｏでの洗浄により、白色粉末として３８９Ｄのビストリフルオロ酢酸塩（４４９ｍｇ、９８％）を得た。

（工程３）：
攪拌した３８９Ｄ（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（４７．４μｌ、３４．４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、するとすぐにすべての固体が溶解した。その後、この攪拌溶液に、５Ｇ（２５．１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７２．１ｍｇ、０．３４０ｍｌ）を加えた。室温で６６時間攪拌した後、ＴＬＣにより、薄黄色の反応懸濁液中における未変化の出発物質の存在が明らかになった。従って、別の量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７２．１ｍｇ、０．３４０ｍｌ）を加え、室温で攪拌し、合計９０時間続けた。その後、その反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で徹底的に洗浄した固体を回収した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下で溶媒をストリップし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と、水（０．６ｍｌ）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３（６．５ｍｌ）および６ＮＮａＯＨ（１．２ｍｌ）からなる溶液との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を，分取用ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ＝９０：９：１）により精製し、薄褐色発泡体として表題化合物（３６ｍｇ、４５％）を得た。ＦＡＢＭＳ：４６８（ＭＨ^＋；１００％）。

上記の実施例１〜６および実施例３８８〜３８９で記載した手順と同様の手順で、以下の化合物を調製した：

（実施例６６５）

４−［［４−［２−（５−メチル−３−イソキザゾリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（４−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン（０．９９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびピリダジン４−カルボキシアルデヒド（０．３５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、室温で活性化３Åモレキュラーシーブ（６．５ｇ）を含む乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）中で攪拌した。５時間後、トリアセトキシホウ化水素（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を７０時間攪拌した。その混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、固体をセライトパッドを通して濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と共に２０分間攪拌し、その後、分離し、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その反応混合物を、分取用ＴＬＣにより精製した。このプレートは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）（７５：２０：５）で溶離させた。１３％ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）／ＥｔＯＡｃによるバンドの抽出により、実施例６６５および実施例４９６の混合物を得た。実施例６５８：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２３。

同様の様式で、４−［［４−［２−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（４−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン（０．８８ｇ；２．４４ｍｍｏｌ）、ピリダジン４−カルボキシアルデヒド（０．３４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシホウ化水素を使用して、実施例６６６および実施例４９５の混合物を調製した：

実施例６６６：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８８。

（Ｈ_３レセプター結合アッセイのための一般的手順）
本実験におけるＨ_３レセプターの原料は、モルモットの脳であった。この動物は、４００〜６００ｇの体重であった。脳組織を、５０ｍＭのＴｒｉｓ溶液（ｐＨ７．５）でホモジナイズした。ホモジナイズ緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ｗ／ｖであった。このホモジネートを、組織および破片の塊を除去するために、１，０００×ｇにて１０分間遠心分離した。その後、膜を沈降させるために、生じた上清を５０，０００×ｇにて２０分間遠心分離し、次にこれをホモジナイズ緩衝液中で３回洗浄した（各々、５０，０００×ｇにて２０分間）。この膜を凍結させ、必要とするまで−７０℃で保存した。

試験するすべての化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、その後、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌになるように、結合緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５）で希釈した。その後、膜を反応管に加えた（４００μｇのタンパク質）。反応は、３ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始し、３０℃で３０分間のインキュベーション下で継続した。結合リガンドを、濾過により未結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光分析法により定量した。すべてのインキュベーションは２連で実施し、そして標準誤差は常に１０％未満であった。レセプターに対する放射活性リガンドの特異的結合のうち７０％より多くを阻害した化合物を、Ｋｉ（ｎＭ）を決定するために連続的に希釈した。

（ｒＨｕＨ_３ｋ結合アッセイのための一般的手順）
［３Ｈ］Ｎ^∝−メチルヒスタミン（８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、ＤｕｐｏｎｔＮＥＮから入手した。チオペルアミドは、ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅから入手した。

ヒトヒスタミンＨ_３レセプターを安定して発現するＨＥＫ−２９３ヒト胚腎臓細胞を、３７℃で加湿された５％ＣＯ_２雰囲気において、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／１０％ウシ胎仔血清／ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）／ジェネティシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）中で培養した。細胞を、３７℃で５ｍＭＥＤＴＡ／Ｈａｎｋ平衡塩類溶液中で、５継代と２０継代との間で収集し、膜調製のために処理した。低速遠心分離（１０００×ｇにて１０分間）の後、これらの細胞を、１０容量の氷冷緩衝液中に入れ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＰＴＡ３５／２チップ、セッティング６にて３０秒間）により破壊した。その後の低速遠心分離の後、上清を５０，０００×ｇにて１０分間遠心分離した。その高速度のペレットを、もとの容量の緩衝液中で再懸濁し、タンパク質アッセイ（ビシンコニン酸、Ｐｉｅｒｃｅ）用にサンプルを取り、そしてその懸濁液を再び５０，０００×ｇにて遠心分離した。膜を１ｍｇのタンパク質／ｍｌの緩衝液で再懸濁し、使用まで−８０℃で冷凍した。

膜（１５μｇのタンパク質）を、１．２ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^∝−メチルヒスタミンと共に、かつインヒビター化合物なしにまたはインヒビター化合物と共に、合計体積２００μｌの緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を、１０^−５Ｍチオペルアミドの存在下で決定した。アッセイ混合物を、９６ウェルの深底ウェルプレートのポリプロピレン中で３０℃で３０分間インキュベートし、その後０．３％ポリエチレンイミンを染み込ませたＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。これらを、１．２ｍｌの４℃緩衝液で３回洗浄し、電子レンジ中で乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチラントを含浸させ、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）で４０％効率にて計数した。

ＩＣ_５０値は、データから内挿したか、またはＰｒｉｓｍ非線形最小２乗曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）により、データに対するカーブフィットから決定した。Ｋ_ｉ値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式に従って、ＩＣ_５０値から決定した。

これらのアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、約０．１ｎＭ〜約６００ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有する。好ましい式Ｉの化合物は、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有する。より好ましい式Ｉの化合物は、約０．１ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有する。

上記の手順に従って試験した本発明の代表的な化合物は、以下のＫ_ｉ値を有する。

本明細書において、用語「少なくとも１種の式Ｉの化合物」は、１種〜３種の異なる式Ｉの化合物が、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１種のＨ_１レセプターアンタゴニスト」は、１種〜３種の異なるＨ_１アンタゴニストが、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、１種のＨ_１アンタゴニストが使用される。

本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤにおいて見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。

吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。

また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野の従来のような、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、その化合物は経口的に投与される。

好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。

調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇ〜約１５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで変化され得、または調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当業者の範囲内である。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分けて投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日まで、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日までの範囲であり得る。

本発明がＨ_３アンタゴニスト化合物とＨ_１アンタゴニスト化合物との組み合わせを包含する場合、その２つの成分は、同時にまたは連続的に共投与され得、あるいは薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_３アンタゴニストおよびＨ_１アンタゴニストを含有する単一の薬学的組成物が投与され得る。その組み合わせの成分は、任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔スプレーなど）で、別個にまたは一緒に投与され得る。Ｈ_１アンタゴニストの投薬量は、公開された資料から決定され得、単回用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇまでに及び得る。

別個のＨ_３アンタゴニストの薬学的組成物およびＨ_１アンタゴニストの薬学的組成物が投与される場合、それらの化合物は、薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_３アンタゴニストを含む１個の容器、および薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_１アンタゴニストを含有する別の容器、を単一包装中に備えるキットにて提供され得、そのＨ_３アンタゴニストおよびＨ_１アンタゴニストは、その組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、その成分が異なる時間間隔で投与されなければならない場合、またはその成分が異なる投薬形態である場合に、組み合わせを投与するために有利である。

本発明は、上記で示した特定の実施形態に関連して記載されてきたが、その多数の代替物、改変および変化は、当業者に明らかである。すべてのそのような代替物、改変および変化は、本発明の精神および範囲内に収まることが意図される。

Claims

構造式

により表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで：
点線は任意の二重結合を表し；
ａは、０〜２であり；
ｂは、０〜２であり；
ｎは、２であり；
ｐは、２であり；
ｒは、１であり；
Ｍ^１は、Ｎであり；
Ｍ^２は、Ｃ（Ｒ ^３）であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ _２ −であり；
Ｚは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−であり；
Ｒ^１は、

であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_０〜２、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−アリールオキシ、Ｒ^３２−ヘテロアリール、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ^３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^２９）；Ｒ^２９−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ^２は、ピリミジンまたはピリジンであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、およびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−であるか；
あるいは、Ｒ^４およびＲ^５は、これらと結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ^１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１２は窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ^１２置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ_１−Ｃ_２アルキル架橋を形成するか；またはＲ^１２は＝Ｏであり；
Ｒ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ^１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１３は、窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ^１３置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ_１−Ｃ_２アルキル架橋を形成するか；またはＲ^１３は＝Ｏであり；
Ｒ^２０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはアリールからなる群より独立して選択され、ここで、該アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１個〜３個の基で置換されるか；または２個のＲ^２０基が存在する場合、該２個のＲ^２０基は、これらが結合する窒素と一緒になって、５員の複素環式環または６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ^２２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^２２またはＲ^３４−アリールであり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２９、−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−、Ｒ^２２−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群より独立して選択され；
Ｒ^２９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^３０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^３１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリール、Ｒ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３５−ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^３５−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−であるか；
あるいは、Ｒ^３０およびＲ^３１は一緒になって、−（ＣＨ_２）_４〜５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^３８）−（ＣＨ_２）_２−であり、該Ｒ^３０および該Ｒ^３１が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ^３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｒ^３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ^２２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＮＲ^３９Ｒ^４０、フェニル、Ｒ^３３−フェニル、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^３９、−ＣＯＮ（Ｒ^３９）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２、およびＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、または隣接する炭素原子上の２個のＲ^３２基は一緒になって、−ＯＣＨ_２Ｏ−基または−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−基を形成し；
Ｒ^３３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ^３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ_３からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ^３５は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３６）_２、−ＣＯＯＲ^２０および−ＮＯ_２から、独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ^３６は、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^３７は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３６）_２、−ＣＯＯＲ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２９）_２および−ＮＯ_２からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、またはＲ^３７は、１個もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ^３８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３５−アリール、Ｒ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、およびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ^４０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−であるか；
あるいはＲ^３９およびＲ^４０は、これらが結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する、化合物。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ａは０であり、そして上記任意の二重結合は存在せず、ここで、Ｒ^１は

である、化合物。
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
構造

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ａは０であり、そして上記任意の二重結合は存在せず、ここで、Ｒ^１は

である、化合物。
構造

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
有効量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、およびアルツハイマー病を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のＨ_１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
鬱血の処置のためのＨ_１レセプターアンタゴニストと組み合わせた使用のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
構造

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
有効量の請求項１１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストをさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
患者における肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、またはアルツハイマー病を処置するための組成物であって、有効量の請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストをさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
前記処置が、鬱血のためである、請求項１５に記載の組成物。
前記Ｈ_１レセプターアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、またはトリプロリジンである、請求項１３に記載の組成物。
前記Ｈ_１レセプターアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、またはトリプロリジンである、請求項１５に記載の組成物。
前記Ｈ_１レセプターアンタゴニストが、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである、請求項１７に記載の組成物。
前記Ｈ_１レセプターアンタゴニストが、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである、請求項１８に記載の組成物。
患者における肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、またはアルツハイマー病を処置するための医薬の調製のための、請求項１１に記載の化合物の使用。
前記医薬が、有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストをさらに含む、請求項２１に記載の使用。
前記処置が、鬱血のためである、請求項２２に記載の使用。
前記Ｈ_１レセプターアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、またはトリプロリジンである、請求項２２に記載の使用。
前記Ｈ_１レセプターアンタゴニストが、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである、請求項２４に記載の使用。
肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、およびアルツハイマー病を処置するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
鬱血の処置のための組成物であって、Ｈ_１レセプターアンタゴニストと組み合わせて請求項１に記載の化合物を含む、組成物。