ES2301791T3 - Derivados de (1-4-piperidinil)bencimidazol utiles como antagonistas de los receptores h3 de la histamina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: b es 0 a 2; X es un enlace o un alquileno de C1-C6 Y es -C(O)-, -C(S)-, -CH2- o -SO2-; Z es un enlace, alquileno de C1-C6, alquenileno de C1-C6, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO2- o -CH2C(O)NR4; R1 es (Ver fórmula) Q es -N(R8)-, -S- u -O-; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; k1 es 0, 1, 2 ó 3; k2 es 0,1 ó 2; R es H, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-C6)-alquil(C1-C6)-, -alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquil(C1-C6)-SO0-2, R32-aril-alcoxi(C1-C6)-, R32-aril-alquil(C1-C6)-, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), cicloalquil (C3-C6)-alcoxi(C1-C6), cicloalquil(C3-C6)-oxi-, R37-heterocicloalquilo, R37-heterocicloalquil-oxi-, R37-heterocicloalquil-alcoxi(C1-C6), N(R30)(R31)-alquilo(C1-C6), -N(R30)(R31), -NH-alquil(C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, haloalquil(C1-C6)-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-alquil(C1-6)-S(O)0-2- o benzoílo; R8 es H, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-C6)-, alcoxi(C1-6)-alquil(C1-C6)-, R32-aril-alquil(C1-C6)-, R32-arilo, R32-heteroarilo, cicloalquilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-alquil(C1-C6)-, R29-S(O)2, halo-alquil(C1-C6)-S(O)2-, R29-S(O)0-1-alquil(C2-C6)-, halo-alquil(C1-C6)-S(O)0-1-alquil(C2-C6)-; R2 es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o N-O, siendo carbono los átomos restantes del anillo; un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O ó S, siendo carbono los átomos restantes del anillo; R32-quinolilo; R32-arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo(C3-C6); alquilo(C1-C6); hidrógeno; tianaftenilo; donde dicho anillo heteroarilo de seis miembros o dicho anillo heteroarilo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con R6; R3 es H, halógeno, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi(C1-C6) o -NHSO2-alquilo(C1-C6); R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), R33-arilo, R33-aril-alquilo(C1-C6) y R32-heteroarilo; R5 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, alquil(C1-C6)-SO2- o alquil(C1-C6)-SO2-NH-; o R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; R6 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquiltio (C1-C6), -CF3, -NR4R5, -CH2-NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22)2, fenilo, R33-fenilo, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, R7 es -N(R29)-, -O- o -S(O)0-2-; R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), hidroxilo, alcoxi(C1-C6) o flúor, con la condición de que cuando R13 es hidroxi o flúor entonces R13 no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R13 forman un puente alquilo(C1 a C2) desde un carbono de anillo hasta otro carbono de anillo no adyacente; o R13 es =O; R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6) o arilo, donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -OCF3, hidroxilo o metoxi; o cuando dos grupos R20 están presentes, dichos dos grupos R20 considerados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; R22 es alquilo(C1-C6), R34-arilo o heterocicloalquilo; R24 es H, alquilo(C1-C6), -SO2R22 o R34-arilo; R25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -OH, alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)-C(O)-, aril-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, R22-S(O)0-2, halo-alquil(C1-C6)- o halo-alcoxi(C1-C6)-alquil(C1-C6)-; R29 es H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), R35-arilo o R35-aril-alquil(C1-C6)-; R30 es H, alquilo(C1-C6), R35-arilo o R35-aril-alquil(C1-C6)-; R31 es H, alquilo(C1-C6), R35-arilo, R35-aril-alquil(C1-C6)-, R35-heteroarilo, alquil(C1-C6)-C(O)-, R35-aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, alquil(C1-C6)-S(O)2- o R35-aril-S(O)2-; o R30 y R31 juntos son -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; R32 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), R35-aril-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, fenilo, R33-fenilo, NO2, -CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, hidroxi-alquil(C1-C6)-, OCH2CH2OR22 y R35-aril-alquil(C1-C6)-O-, o dos grupos R32 en átomos de carbono adyacentes forman juntos un grupo -OCH2O- u -O(CH2)2O-; R33 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -O-alquilo(C1-C6); R34 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF3, -OCF3, -OH y -OCH3; R35 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C6, hidroxi, alcoxi(C1-C6), fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 y -NO2; R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C1-C6); R37 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C6), hidroxi, alcoxi(C1-C6), fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 y -NO2, o R37 es uno o dos grupos =O; R38 es H, alquilo(C1-C6), R35-arilo, R35-aril-alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C6)-SO2 o halo-alquil(C1-C6)-SO2-; R39 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), R33-arilo, R33-aril-alquilo(C1-C6) y R32-heteroarilo; y R40 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, alquil(C1-C6)-SO2- o alquil(C1-C6)-SO2-NH-; o R39 y -R40, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, arilo representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático; heteroarilo representa un grupo cíclico, que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo el grupos heterocíclico aromático de 2 a 14 átomos de carbono; y heterocicloalquilo representa un grupo seleccionado de 2- tetrafuranilo, 3-tetrafuranilo, 2- tetrahidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, 2- dioxanilo, 4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-azacicloheptanilo, 1,3-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo, 1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo y tetrahidropiranilo.
Description
Derivados de
(1-4-piperidinil)bencimidazol
útiles como antagonistas de los receptores H_{3} de histamina.
La presente invención se refiere a nuevos
bencimidazoles sustituidos y a sus derivados aza y diaza útiles
como antagonistas de los receptores H_{3} de la histamina. La
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, estados alérgicos y trastornos del
sistema nervioso central. La invención se refiere también al uso de
una combinación de nuevos antagonistas de los receptores H_{3} de
la histamina de esta invención con compuestos antagonistas de los
receptores H_{1} de la histamina para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias y estados alérgicos, así como también a
composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o
más nuevos compuestos antagonistas de los receptores H_{3} de la
histamina de la invención con uno o más compuestos antagonistas de
los receptores H_{1} de la histamina.
Los receptores H_{1}, H_{2} y H_{3} de la
histamina son formas bien identificadas. Los receptores H_{1} son
los que median en la respuesta antagonizada por las antihistaminas
convencionales. Los receptores H_{1} están presentes, por
ejemplo, en el íleon, la piel y el músculo liso bronquial de seres
humanos y otros mamíferos. A través de las respuestas mediadas por
los receptores H_{2}, la histamina estimula la secreción de ácido
gástrico en los mamíferos y el efecto cronotrópico en aurículas
aisladas de mamíferos.
Los sitios receptores H_{3} se encuentran en
los nervios simpáticos, donde modulan la neurotransmisión del
sistema simpático y atenúan una variedad de respuestas finales de
los órganos bajo el control del sistema nervioso simpático.
Específicamente, la activación de los receptores H_{3} mediante
histamina atenúa el sobreflujo de norepinefrina a los vasos de
resistencia y capacidad, causando vasodilatación.
Los antagonistas de los receptores H_{3} del
imidazol son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, se
han descrito antagonistas de los receptores H_{3} que no son de
imidazol en el documento WO 02/32893 y en la solicitud de patente
provisional de EE.UU. 60/275.417 presentada el 13 de marzo de
2001.
La patente de EE.UU. 6.211.199 se refiere a
1-(1H-bencimidazol-2-il-amino)piperidinas
sustituidas útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas. La
patente EP 0580541 se refiere a derivados piperidínicos del
bencimidazol como agentes anti-histamínicos y
anti-alérgicos. Janssens et al., (Journal
of Medicinal Chemistry, vol. 28, nº 12, 1985, pp.
1943-1947) se refieren a
4-piperidinaminas N-heterocíclicas
anti-histamínicas.
La patente de EE.UU. 5.869,479 describe
composiciones para el tratamiento de los síntomas de rinitis
alérgica usando una combinación de al menos un antagonista de los
receptores H_{1} de la histamina y al menos un antagonista de los
receptores H_{3} de la histamina. El documento WO 02/24659 se
refiere a imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas
duales de los receptores H_{1} y H_{3} de la histamina.
En la presente memoria se describen los
compuestos de fórmula I:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, en
donde:
- \quad
- la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
- \quad
- a es 0 a 2;
- \quad
- b es 0 a 2;
- \quad
- n es 1, 2 ó 3;
- \quad
- p es 1, 2 ó 3;
- \quad
- r es 0,1, 2 ó 3;
- \quad
- con las condiciones de que cuando M^{2} es N, p no es 1; y que cuando r es 0, M^{2} es C(R^{3}); y que la suma de p y r es 1 a 4;
- \quad
- M^{1} es C(R^{3}) o N;
- \quad
- M^{2} es C(R^{3}) o N,
- \quad
- X es un enlace o alquileno de C_{1}-C_{6};
- \quad
- Y es -C(O)-, -C(S)-, -(CH_{2})_{q}-, -NR^{4}C(O)-, -C(O)NR^{4}, -C(O)CH_{2}-, -SO_{2}-, -N(R^{4})-, NH-C(=N-CN)- o C(=N-CN)-NH-; con las condiciones de que cuando M^{1} es N, Y no es -NR^{4}C(O)- o -NH-C(=N-CN)-; cuando M^{2} es N, Y no es -C(O)NR^{4}- o -C(=N-CN)-NH-; y cuando Y es -N(R^{4})-, M^{1} es CH y M^{2} es C(R^{3});
- \quad
- q es 1 a 5, con la condición de que cuando tanto M^{1} como M^{2} son N, q es 2 a 5;
- \quad
- Z es un enlace, alquileno de C_{1}-C_{6}, alquenileno (C_{1}-C_{6}), -C(O)-, -CH(CN)-, -SO_{2}- o -CH_{2}C(O)NR^{4}-;
- \quad
- R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Q es -N(R^{8})-, -S- u -O-;
- \quad
- k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- k1 es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- k2 es 0,1 ó 2;
- \quad
- R es H, alquilo(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, -alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{0-2}, R^{32}-aril-alcoxi(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-ariloxi, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-oxi-, R^{37}-heterocicloalquilo, R^{37}-heterocicloalquil-oxi-, R^{37}-heterocicloalquil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), N(R^{30})(R^{31})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R^{30})(R^{31}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH(R^{29}); R^{29}-S(O)_{0-2}-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1-6})-S(O)_{0-2}- o benzoílo;
- \quad
- R^{8} es H, alquilo(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1}-C_{6})-, alcoxi(C_{1}-_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{37}-heterocicloalquilo, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{29}-S(O)_{2}, halo-alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, R^{29}-S(O)_{0-1}-alquil(C_{2}-C_{6})-, halo-alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-alquil(C_{2}-C_{6})-;
- \quad
- R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o N-O, siendo carbono los átomos restantes del anillo; un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, siendo carbono los átomos restantes del anillo; R^{32}-quinolilo; R^{32}-arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo(C_{3}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6}); hidrógeno; tianaftenilo;
- \quad
- donde dicho anillo heteroarilo de seis miembros o dicho anillo heteroarilo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con R^{6};
- \quad
- R^{3} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o -NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
- \quad
- R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{33}-arilo, R^{33}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{32}-heteroarilo;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-; o
- \quad
- R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;
- \quad
- R^{6} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -CH_{2}-NR^{4}R^{5}, -NHSO_{2}R^{22}, -N(SO_{2}R^{22})_{2}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2},
- \quad
- R^{7} es -N(R^{29})-, -O- o -S(O)_{0-2}-;
- \quad
- R^{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1-}C_{6}), hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o flúor, con la condición de que cuando R^{12} es hidroxi o flúor, entonces R^{12} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R^{12} forman un puente alquilo(C_{1} a C_{2}) desde un carbono de anillo hasta otro carbono de anillo no adyacente; o R^{12} es = O;
- \quad
- R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxi(C_{1-}C_{6}) o flúor, con la condición de que cuando R^{13} es hidroxi o flúor entonces R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R^{13} forman un puente alquilo(C_{1} a C_{2}) desde un carbono de anillo hasta otro carbono de anillo no adyacente; o R^{13} es =O;
- \quad
- R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o arilo, donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando dos grupos R^{20} están presentes, dichos dos grupos R^{20} considerados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
- \quad
- R^{22} es alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{34}-arilo o heterocicloalquilo;
- \quad
- R^{24} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{22} o R^{34}-arilo;
\global\parskip0.990000\baselineskip
- \quad
- R^{25} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-C(O)-, -C(O)OR^{29}, -N(R^{4})(R^{5}), N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})- S(O)_{1-2}-, R^{22}-S(O)_{0-2}, halo-alquil(C_{1}-C_{6})- o halo-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-;
- \quad
- R^{29} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), R^{35}-arilo o R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-;
- \quad
- R^{30} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo o R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-;
- \quad
- R^{31} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{35}-heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{35}-aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}- o R^{35}-aril-S(O)_{2}-; o
- \quad
- R^{30} y R^{31} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-N(R^{38})-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
- \quad
- R^{32} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{35}-aril-O-, -SR^{22}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{39}R^{40}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{39}, -CON(R^{39})_{2}, -S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-, OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-O-, o dos grupos R^{32} en átomos de carbono adyacentes forman juntos un grupo -OCH_{2}O- u -O(CH_{2})_{2}O-;
- \quad
- R^{33} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2} y -O-alquilo(C_{1}-C_{6});
- \quad
- R^{34} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH y -OCH_{3};
- \quad
- R^{35} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
- \quad
- R^{36} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6});
- \quad
- R^{37} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20},_{ }-C(O)N(R^{29})_{2} y -NO_{2}, o R^{37} es uno o dos grupos =O;
- \quad
- R^{38} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2} o halo-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
- \quad
- R^{39} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{33}-arilo, R^{33}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{32}-heteroarilo; y
- \quad
- R^{40} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-; o
- \quad
- R^{39} y -R^{40}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
Una parte de esta descripción proporciona los
compuestos de la presente invención. Estos compuestos se definen en
el conjunto de reivindicaciones que se acompañan.
En la presente memoria también se describe una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al
menos un compuesto de fórmula I y en particular un compuesto de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria también se describe el
uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de: alergia, respuestas de las
vías respiratorias inducidas por alergia (por ejemplo, las vías
respiratorias superiores), congestión (por ejemplo, congestión
nasal), hipotensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
del tracto GI, híper- e hipo-motilidad y secreción
ácida del tracto gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño
(por ejemplo, hipersomnia, somnolencia y narcolepsia), trastornos
del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención (ADHD), hipo- e híper-actividad
del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión)
y/u otros trastornos del sistema nervioso central (tales como
Alzheimer, esquizofrenia y migraña) que comprende administrar a un
paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero,
tal como un ser humano) una cantidad eficaz de al menos un compuesto
de fórmula I y en particular un compuesto de la presente
invención.
Los compuestos descritos en la presente memoria,
incluyendo los de la presente invención, son particularmente útiles
para el tratamiento de alergias, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergias y/o congestión.
Esta descripción proporciona además una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una
combinación de al menos un compuesto de fórmula I, y en particular
un compuesto de la presente invención, y al menos un antagonista de
los receptores H_{1} en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esta descripción proporciona además un método
para el tratamiento de alergias, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia (por ejemplo, vías
respiratorias superiores) y/o congestión (por ejemplo, congestión
nasal) que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) una
cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de la
fórmula I, y en particular un compuesto de la presente invención, y
al menos un antagonista de los receptores H_{1}.
También están incluidos los kits que comprenden
un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica y de
forma separada un antagonista de los receptores H_{1} separado en
una composición farmacéutica en un único envase.
Las definiciones preferidas de las variables en
la estructura de fórmula I son las siguientes:
- \quad
- R^{1} es preferiblemente bencimidazolilo o 7-azabencimidazolilo opcionalmente sustituido, donde R es preferiblemente alquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltio, heteroarilo o R^{32}-arilo. Más preferiblemente, R es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -SCH_{3}, -SCH_{2}CH_{3}, piridilo (especialmente 2-piridilo), pirimidilo, pirazinilo, furanilo, oxazolilo o R^{32}-fenilo.
- \quad
- R^{25} es preferiblemente halógeno o -CF_{3} y k es 0 ó 1.
- \quad
- R^{2} es preferiblemente un anillo heteroarilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente. Más preferiblemente, R^{2} es pirimidilo, R^{6}-pirimidilo, piridilo, R^{6}-piridilo o piridazinilo, donde R^{6} es -NR^{4}R^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo. Más preferiblemente, R^{6} es -NH_{2}.
- \quad
- X es preferiblemente un enlace.
- \quad
- Y es preferiblemente -C(O)-.
- \quad
- Z es preferiblemente alquilo(C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado.
- \quad
- M^{1} es preferiblemente N; a es preferiblemente 0; y n es preferiblemente 2; el doble enlace opcional preferiblemente no está presente (es decir, está presente un solo enlace).
- \quad
- M^{2} es preferiblemente C(R^{3}) donde R^{3} es hidrógeno o flúor; b es preferiblemente 0; r es preferiblemente 1; y p es preferiblemente 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usan en la presente memoria, los
siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que
se indique lo contrario:
- \quad
- alquilo (incluyendo, por ejemplo, los restos alquilo de aril-alquilo y alcoxi) representa cadenas de carbono lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono;
- \quad
- alquileno representa una cadena alquilo divalente lineal o ramificada, por ejemplo, etileno (-CH_{2}CH_{2}-) o propileno (-CH_{2}CH_{2} CH_{2}-);
- \quad
- haloalquilo y haloalcoxi representan cadenas alquilo o alcoxi en las que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo, -CF_{3}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}-, CF_{3}CF_{2}- o CF_{3}S;
- \quad
- arilo (incluyendo el resto arilo de aril-alquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo fenilo o naftilo), estando destinados todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como posibles puntos de unión;
- \quad
- aril-alquilo representa un grupo arilo, tal como se ha definido anteriormente, unido a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, en el que dicho grupo alquilo está unido al compuesto;
- \quad
- cicloalquilo representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 6 átomos de carbono;
- \quad
- halógeno (halo) representa flúor, cloro, bromo y yodo;
- \quad
- heteroarilo representa grupos cíclicos, que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono; entre los ejemplos se incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiadiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-, 3- ó 4-piridilo), triazinilo, pteridinilo, indolilo, (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolino, quinolinilo, naftiridinilo; los grupos heteroarilo de 5- ó 6- miembros incluidos en la definición de R^{2} están ilustrados por los grupos heteroarilo antes citados; todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles pueden estar sustituidos como se ha definido;
- \quad
- heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico, saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono; entre los ejemplos se incluye, aunque sin estar limitados a ellos, 2- ó 3-tetrafuranilo, 2- ó 3- tetrahidrotienilo, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 2- ó 3-piperazinilo, 2- ó 4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-azacicloheptanilo, 1,3-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo y 1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo y tetrahidropiranilo.
En la definición de R^{32}, cuando se dice que
dos grupos R^{32} en átomos de carbono adyacentes de un anillo
arilo o heteroarilo considerados juntos forman un grupo -OCH_{2}O-
u O(CH_{2})_{2}O-, significa que los dos grupos
R^{32} forman un anillo metilendioxi o etilendioxi condensado al
anillo arilo o heteroarilo. Cuando se dice que R^{12}, R^{13} o
R^{37} son uno o dos grupos =O, esto significa que los dos átomos
de hidrógeno en el mismo átomo de carbono del anillo pueden estar
reemplazados por =O; dos de dichos grupos pueden estar presentes en
un anillo.
\code{N}, por ejemplo en la estructura
representa un átomo de nitrógeno
que está situado en una de las cuatros posiciones no condensadas del
anillo, es decir, las posiciones 4, 5, 6 ó 7 indicadas a
continuación:
De manera similar, 600 significa
que dos átomos de nitrógeno están situados en dos cualesquiera de
las 4 posiciones no condensadas del anillo, por ejemplo, las
posiciones 4 y 6, las posiciones 4 y 7, o las posiciones 5 y 6.
Asimismo, como se usa en la presente memoria,
"vías respiratorias superiores" significa usualmente el sistema
respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y las
estructuras asociadas.
Asimismo, tal como se usa en la presente
memoria, "cantidad eficaz" significa generalmente una cantidad
terapéuticamente eficaz.
"Paciente" se refiere a un mamífero,
típicamente un ser humano, aunque también se contempla el uso
veterinario.
Las líneas trazadas dentro de los anillos
indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de
los átomos de carbono de anillo sustituibles.
Ciertos compuestos descritos en la presente
memoria, incluyendo los compuestos de la presente invención, pueden
presentarse en diferentes formas isómeras (por ejemplo,
enantiómeras, diastereoisómeras y geométricas). La invención abarca
todos estos isómeros, tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo
las mezclas racémicas. Las formas enólicas y los tautómeros están
también incluidas.
Los compuestos descritos en la presente memoria,
incluyendo los compuestos de la presente invención son ligandos
para los receptores H_{3} de la histamina. Los compuestos de esta
invención pueden describirse también como antagonistas de los
receptores H_{3}, o como antagonistas H_{3}.
Los compuestos descritos en la presente memoria,
incluyendo los compuestos de la presente invención son básicos y
forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para dicha formación de
sal son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las
sales se preparan por contacto de la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado produciendo una sal de manera
convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando
la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada, tal como
hidróxido de sodio, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de
sodio acuoso diluido. Las formas de base libre difieren algo de sus
formas salinas correspondientes en ciertas propiedades físicas, tal
como la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte las
sales son equivalentes a sus formas de base libre correspondientes
para los fines de esta descrip-
ción.
ción.
Dependiendo de los sustituyentes en los
compuestos descritos en la presente memoria, por ejemplo en los
compuestos de la presente invención, es posible formar sales con
base. Así, por ejemplo, si hay sustituyentes de ácido carboxílico
en la molécula, pueden formarse sales con bases inorgánicas, así
como también orgánicas, tales como, por ejemplo, NaOH, KOH,
NH_{4}OH, hidróxido de tetraalquilamonio y similares.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir en
formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo las formas
hidratadas, por ejemplo, hemi-hidrato. En general,
las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente
aceptables, tales como agua, etanol y similares son equivalentes a
las formas no solvatadas para los fines de esta
descripción.
descripción.
Los compuestos descritos en la presente memoria,
incluyendo los compuestos de la presente invención, pueden
combinarse con un antagonista de los receptores H_{1} (es decir,
pueden combinarse con un antagonista de los receptores H_{1} en
una composición farmacéutica o pueden administrarse con un
antagonista de los receptores H_{1}).
Se sabe que numerosas sustancias químicas tienen
actividad antagonista de los receptores H_{1} de la histamina y
que por lo tanto pueden usarse en los métodos de esta invención.
Muchos antagonistas de los receptores H_{1} útiles pueden
clasificarse como etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas,
fenotiazinas o piperidinas. Los antagonistas de los receptores
H_{1} representativos incluyen, sin limitación: astemizol,
azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina,
clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina,
carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina,
dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina,
hidroxizina, cetotifen, loratadina, levocabastina, meclizina,
mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol,
picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina,
temelastina, trimeprazina y triprolidina. Otros compuestos pueden
ser rápidamente evaluados para determinar la actividad en los
receptores H_{1} por métodos conocidos, incluyendo el bloqueo
específico de la respuesta contráctil a la histamina del íleon
aislado de cobaya. Véase, por ejemplo el documento WO98/06394
publicado el 19 de febrero de 1998.
Los expertos en la técnica apreciarán que el
antagonista de los receptores H_{1} se usa en su dosis conocida
terapéuticamente eficaz o que el antagonista de los receptores
H_{1} se usa en su dosis normalmente prescrita.
Preferiblemente, dicho antagonista de los
receptores H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina,
azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina,
clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina,
carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina,
dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina,
hidroxizina, cetotifen, loratadina, levocabastina, meclizina,
mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol,
picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelennamina,
temelastina, trimeprazina o triproli-
dina.
dina.
Más preferiblemente, dicho antagonista de los
receptores H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina,
azelastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina,
carebastina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina,
ebastina, fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina,
norastemizol o terfenadina.
Más preferiblemente, dicho antagonista de los
receptores H_{1} se selecciona de: azatadina, bromfeniramina,
cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina o
norastemizol.
Incluso más preferiblemente, dicho antagonista
de los receptores H_{1} se selecciona de loratadina,
descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina. Aun más
preferiblemente, dicho antagonista de los receptores H_{1} es
loratadina o descarboetoxiloratadina.
En una realización preferida, dicho antagonista
de los receptores H_{1} es loratadina.
En otra realización preferida, dicho antagonista
de los receptores H_{1} es descarboetoxiloratadina.
En otra realización también preferida, dicho
antagonista de los receptores H_{1} es fexofenadina.
Incluso en otra realización preferida, dicho
antagonista de los receptores H_{1} es cetirizina.
Preferiblemente, en los métodos precedentes, se
tratan respuestas de las vías respiratorias inducidas por
alergia.
Asimismo, preferiblemente, en los métodos
precedentes se trata alergia.
Asimismo, preferiblemente, en los métodos
precedentes se trata congestión nasal.
Cuando una combinación de un antagonista de los
receptores H_{3} de fórmula I, y en particular un compuesto de
esta invención, se administra con un antagonista de los receptores
H_{1}, los antagonistas pueden administrarse en forma simultánea
o secuencial (primero uno y transcurrido un período de tiempo el
otro). En general, cuando los antagonistas se administran
secuencialmente, el antagonista de los receptores H_{3} se
administra en primer lugar.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
mediante una variedad de modos evidentes para los expertos en la
técnica. Los métodos preferidos incluyen, aunque sin estar
limitados a ellos, los procedimientos de síntesis generales
descritos en la presente memoria. Un experto en la técnica
reconocerá que una vía será óptima dependiendo de la elección de
los sustituyentes incluidos. Adicionalmente, un experto en la
técnica reconocerá que en algunos casos debe controlarse el orden
de las etapas para evitar incompatibilidades con el grupo
funcional.
El material y los reactivos de partida usados en
la preparación de los compuestos descritos los proporcionan
proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin,
USA) y Acros Organics Co. (New Jersey, USA) o bien se prepararon
por métodos de la bibliografía conocidos por los expertos en la
técnica.
Un experto en la técnica reconocerá que la
síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la
construcción de un enlace carbono-nitrógeno. Los
métodos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, el uso de un
compuesto aromático sustituido o compuesto heteroaromático y una
amina a 0ºC-200ºC. La reacción puede llevarse a cabo
sin disolvente o con disolvente. Los disolventes apropiados para la
reacción son hidrocarburos halogenados, disolventes etéreos,
tolueno, dimetilformamida y similares.
Un experto en la técnica reconocerá que la
síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la
construcción de un heterociclo. Los métodos incluyen, aunque sin
estar limitados a ellos, el uso de un compuesto diamínico y un
equivalente carbonilo a 0ºC-200ºC. La reacción puede
llevarse a cabo en condiciones ácidas, básicas o neutras. Los
disolventes apropiados para la reacción son agua, hidrocarburos
halogenados, disolventes etéreos, disolventes alcohólicos, tolueno,
cetonas, dimetilformamida y similares.
Un experto en la técnica reconocerá que la
síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la necesidad
de protección de ciertos grupos funcionales (es decir,
derivatización para los fines de compatibilidad química con una
condición de reacción particular). Véase, por ejemplo, Green et
al, Protective Groups in Organic Synthesis. Un grupo
protector apropiado para una amina es metilo, bencilo, etoxietilo,
t-butoxicarbonilo, ftaloilo y similares, que pueden
ser añadidos y eliminados por métodos de la bibliografía conocidos
por los expertos en la técnica.
Un experto en la técnica reconocerá que la
síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la
construcción de un enlace amídico. Los métodos incluyen, aunque sin
estar limitados a ellos, el uso de un derivado carboxi reactivo
(por ejemplo haluro de ácido) o el uso de un ácido con un reactivo
de acoplamiento (por ejemplo, EDCI, DCC, HATU) con una amina a
0ºC-100ºC. Los disolventes apropiados para la
reacción son hidrocarburos halogenados, disolventes etéreos,
dimetilformamida y similares.
Un experto en la técnica reconocerá que la
síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la reducción
de un grupo funcional. Agentes reductores apropiados para la
reacción incluyen NaBH_{4}, hidruro de litio y aluminio, diborano
y similares a -20ºC-100ºC. Disolventes apropiados
para la reacción son hidrocarburos halogenados, disolventes etéreos
y similares.
Los materiales de partida y los compuestos
intermediarios de la reacción pueden aislarse y purificarse, si se
desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, aunque sin estar
limitadas a ellas, filtración, destilación, cristalización,
cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse
usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos
espectrales.
Un método que se muestra en el Esquema 1
siguiente, es para la preparación de compuestos de formula IA, en
la que R^{1} es 1-bencimidazolilo o
2-benzamidazolilo y X es un enlace o un alquilo.
Pueden usarse procedimientos similares para preparar compuestos en
los que está sustituido el anillo de benceno del grupo
bencimidazolilo, así como también los compuestos
aza-bencimidazoles (es decir compuestos en los que
R^{1} es distinto de bencimidazolilo tal como se ha definido
anteriormente) y derivados de benzoxazolilo y benzotiazolilo.
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Esquema
1
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Etapa
a
Una diamina apropiadamente monoprotegida de
fórmula X, en donde X es un enlace o un alquilo, Prot es un grupo
protector y las variables restantes son tal como se han definido
anteriormente, se alquila o arila con un haluro. La diamina
intermediaria se cicliza a continuación con un equivalente de
carbonilo o formilo apropiado para formar un compuesto de fórmula
XI. Los grupos protectores apropiados son metilo, bencilo,
butoxicarbonilo o etoxicarbonilo. Un haluro apropiado para la
alquilación es un compuesto aromático sustituido o un compuesto
heteroaromático sustituido como ha sido descrito por Henning et
al, J. Med. Chem. 30, (1987),
814-819.
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Etapa
b
La amina protegida de fórmula XI se desprotege
usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Un método
apropiado para la desprotección del metilo es la reacción con un
haloformiato o similar. Un método apropiado para la desprotección
del bencilo es la escisión con hidrógeno a la presión atmosférica o
superior y un catalizador, tal como paladio. Los métodos apropiados
para la desprotección de carbamato son el tratamiento con un ácido,
base o yoduro de trimetilsililo.
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Etapa
c
Se hace reaccionar una amina de fórmula XII con
un grupo funcional activado Y de fórmula XIII para formar el enlace
entre el nitrógeno y el grupo funcional Y en la fórmula IA. Cuando Y
es un grupo carbonilo y M^{2} es carbono, la activación puede
efectuarse por medio de un haluro (es decir, un compuesto intermedio
de cloruro ácido) u otros reactivos de acoplamiento (EDCI, DCC,
HATU o similares). Las condiciones de reacción apropiadas pueden
requerir una base, tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina.
Otro método para la preparación de los
compuestos de la fórmula IA, en los que R^{1} es
1-bencimidazolilo o
2-bencimidazolilo y X es un enlace o un alquilo, se
muestra en el Esquema 2 siguiente. Pueden usarse procedimientos
similares para preparar compuestos en los que el anillo de benceno
del grupo bencimidazolilo está sustituido, así como también
compuestos aza-bencimidazoles (es decir, compuestos
en los que R^{1} es distinto de bencimidazolilo como se ha
definido anteriormente).
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Esquema
2
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Etapa
d
Una diamina apropiadamente monoprotegida de
fórmula X, en donde X es un enlace o un alquilo, Prot es un grupo
protector y las variables restantes son tal como se han definido
anteriormente, se alquila o arila con un haluro para formar un
compuesto de fórmula XIV. Los grupos protectores apropiados son
metilo, bencilo, butoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Un haluro
apropiado para la alquilación es un compuesto aromático sustituido
o un compuesto heteroaromático sustituido tal como ha sido descrito
por Henning et al.
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Etapa
e
(1) La amina protegida de fórmula XIV se
desprotege usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Un método apropiado para la desprotección del metilo es la reacción
con un haloformiato o similares. Un método apropiado para la
desprotección del bencilo es la escisión con hidrógeno a la presión
atmosférica o superior y un catalizador, tal como paladio. Métodos
apropiados para la desprotección del carbamato son el tratamiento
con un ácido, una base o yoduro de trimetilsililo.
(2) La amina resultante de la Etapa e(1)
se hace reaccionar con un grupo funcional activado Y de fórmula
XIII para formar el enlace entre el nitrógeno y el grupo funcional Y
obteniéndose el compuesto de fórmula XV. Cuando Y es un grupo
carbonilo y M^{2} es carbono, la activación puede efectuarse por
medio de un haluro (es decir, un compuesto intermedio de cloruro de
ácido) u otros reactivos de acoplamiento (EDCI, DCC, HATU o
similares). Las condiciones de reacción apropiadas pueden requerir
una base, tal como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina o
similares.
similares.
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Etapa
f
Después de reducción de la fórmula XV, el
compuesto resultante se hace reaccionar con un equivalente de
carbonilo para dar el compuesto ciclizado de la fórmula IA. Las
condiciones de reducción pueden ser hidrógeno en presencia de
catalizador, metal en presencia de un ácido o una base u otro
reactivo de reducción. La ciclización puede efectuarse en
condiciones ácidas o básicas.
En el Esquema 3 siguiente se muestran métodos
más detallados para la síntesis de los compuestos. Se muestra la
preparación de los compuestos de fórmula IB, en la que R^{1} es
1-bencimidazolilo (Métodos A, B, C y F), Y es
-C(O)- y R^{2} es piridilo sustituido, y los compuestos de
fórmulas IC e IC', en las que R^{1} es
2-bencimidazolilo (Métodos D y E), Y es
-C(O)- y R^{2} es piridilo sustituido, pero los expertos en
la técnica reconocerán que pueden usarse procedimientos similares
para preparar compuestos en los que el anillo de benceno del grupo
bencimidazolilo está sustituido, R^{2} es distinto de piridilo y
compuestos aza-bencimidazoles (es decir, compuestos
en los que R^{1} es distinto de bencimidazolilo tal como se ha
definido anteriormente).
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Esquema
3
Método
A
Método
B
Método
C
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Método
D
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Método
E
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Método
F
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Se prepararon compuestos específicamente
ilustrativos como se describe en los ejemplos siguientes, a partir
de materiales de partida conocidos en la técnica o se prepararon
como se describe a continuación. Estos ejemplos se proporcionan
para ilustrar más la presente invención. Se dan únicamente con fines
ilustrativos; de ningún modo debe considerarse limitado el alcance
de la invención.
A menos que se manifieste lo contrario, las
abreviaturas siguientes tienen los significados establecidos en los
ejemplos que siguen:
Me = metilo; Et = etilo; Bu = butilo; Pr =
propilo; Ph = fenilo; t-BOC =
terc.butiloxicarbonilo;
CBZ = carbobenciloxi; y Ac = acetilo
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
EDCI =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
ESMS = Espectroscopía de masas con
electropulverización
FAB = Espectroscopía de masas por bombardeo de
átomos rápidos
HATU = Hexafluorofosfato con
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
LAH = hidruro de litio y aluminio
LDA = diisopropilamida de litio
NaBH(OAc)_{3} =
triacetoborohidruro de sodio
NBS = N-bromosuccinimida
PPA = ácido polifosfórico
RT = temperatura ambiente
TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS = t-butildimetilsililo
TMEDA =
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
TEMPO =
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre
TLC = cromatografía en capa fina
HRMS = Espectrometría de masas de alta
resolución
LRMS = Espectrometría de masas de baja
resolución
nM = nanomolar
Ki = Constante de disociación para un complejo
sustrato/receptor
pA2 = -logCE_{50}, definido por J. Hey,
Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294,
329-335
Ci/mmol = Curie/mmol (medida de la actividad
específica)
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Preparación
1
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Etapa
1
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A una solución de
2-amino-4-metilpiridina
(10,81 g, 100 mmol) en terc.butanol (250 ml) se añadió anhídrido de
t-BOC (26,19 g, 120 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 23ºC durante una noche y luego se concentró hasta obtener
un aceite. El producto en bruto se cargó en seco en una columna de
gel de sílice y se cromatografió con desarrollo rápido (eluyente:
hexanos al 30%-CH_{2}Cl_{2} a acetona al
0-2%-CH_{2}Cl_{2}) para producir 15,25 g (73,32
mmol; 73%) del producto deseado en forma de un sólido blanco.
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Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (35,96
g, 173 mmol) en THF (1,4 litro) a -78ºC se añadió en porciones
durante 30 minutos una solución de n-BuLi (1,4 M,
272 ml, 381 mmol) en hexanos. A continuación se dejó que la mezcla
de reacción se calentara lentamente y se agitó durante 2 horas a
23ºC, lo que dio como resultado la formación de un precipitado
anaranjado. A continuación se volvió a enfriar la mezcla se enfrió
hasta -78ºC y se hizo burbujear oxígeno pre-secado
(pasado a través de una columna de Drierite) a través de la
suspensión durante 6 horas mientras se mantenía la temperatura a
-78ºC. Durante este tiempo el color de la mezcla de reacción cambió
de anaranjado al amarillo. La reacción se detuvo bruscamente a -78ºC
con (CH_{3})_{2}S (51,4 ml, 700 mmol) seguido por AcOH
(22 ml, 384 mmol) y se dejó calentar con agitación hasta 23ºC.
Después de 48 horas se añadió agua y el producto se extrajo con
EtOAc. La purificación por cromatografía de desarrollo rápido en
gel de sílice (eluyente: acetona al
0-15%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 20,15 g (90
mmol; 52%) del alcohol en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (19,15
g, 85,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (640 ml) se añadió una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (8,62 g, 103 mmol) y NaBr (444 mg,
4,3 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se introdujo
TEMPO (140 mg, 0,90 mmol). Con agitación enérgica, se añadió en
porciones durante 40 minutos una solución blanqueante comercial
(122 ml, 0,7 M, 85,4 mmol) (5,25% en NaOCl). Después de 20 minutos
más a 0ºC, se detuvo bruscamente la reacción con
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y se dejó calentar hasta
23ºC. La dilución con agua y la extracción con CH_{2}Cl_{2},
seguida por concentración y cromatografía de desarrollo rápido
(eluyente: hexanos al 30%-CH_{2}Cl_{2} hasta acetona al
0-2%-CH_{2}Cl_{2}) proporcionaron 15,97 g (71,9
mmol; rendimiento 84%) del aldehído en forma de un sólido
blancuzco.
Etapa
4
A una solución del producto de la Etapa 3 (11,87
g, 53,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (370 ml) se añadió isonipecotato
de etilo (9,07 ml, 58,8 mmol) seguido por cuatro gotas de AcOH. A
continuación se agitó la mezcla de reacción durante 40 minutos a
23ºC, después de lo cual se añadió NaB(OAc)_{3}H
(22,68 g, 107 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una
noche a 23ºC, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se
diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La concentración
de los extractos orgánicos, seguida de cromatografía de desarrollo
rápido en gel de sílice (eluyente: NH_{3} sat. al
0-4% en CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2})
proporcionó 19,9 g (52,6 mmol; 98%) del éster en forma de un sólido
blancuzco.
Etapa
5
A una solución del producto de la Etapa 4 (1,57
g, 4,33 mmol) en THF-agua-CH_{3}OH
(10 ml de una mezcla de 3:1:1) se añadió monohidrato de LiOH (0,125
g, 5,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
23ºC, se concentró y se expuso a alto vacío obteniéndose 1,59 g del
compuesto del epígrafe en bruto en forma de un sólido amarillento
que se usó sin purificación.
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Preparación
2
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Etapa
1
Una solución de diamina 1B (véase el Método A,
Etapa 1) (20 g, 71,1 mmol) y Et_{3}N (30 ml, 213 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (400 ml) se enfrió hasta 0ºC en un baño de agua con
hielo. A la solución bien agitada se añadió trifosgeno (14,2 g,
47,3 mmol) cuidadosamente (exotermia) y en porciones durante un
período de 30 minutos. Una vez completada la adición, se continuó
la agitación a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se lavó con NaOH 0,5N (200 ml), la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío.
Al residuo semi-sólido se añadió EtOAc caliente (200
ml) y la mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente.
La filtración proporcionó el compuesto P2-1 en forma
de un sólido blanco (16,5 g); y la cromatografía de desarrollo
rápido en gel de sílice [CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (NH_{3} 2N)
= 40:1] del filtrado proporcionó un producto adicional en forma de
un sólido blanco (2,7 g) [rendimiento combinado: 88%]. FABMS: 308
(MH^{+}; 100%).
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Etapa
2
Se añadió POCl_{3} (100 ml) a
P2-1 (17,2 g; 56 mmol) en un matraz de fondo redondo
inundado con N_{2} seco. La mezcla se colocó en un baño de aceite
calentado hasta 108ºC y luego se mantuvo a reflujo durante 6 horas.
A continuación se eliminó el POCl_{3} a vacío. El residuo se
ajustó a pH \sim 9-10 con amoníaco metanólico 7N
y se concentró hasta sequedad a vacío. Se añadió al residuo
CH_{2}Cl_{2}, se separó por filtración el material insoluble y
el filtrado se concentró nuevamente a vacío. El residuo se
cristalizó en EtOH obteniéndose el compuesto P2-2
en forma de un sólido blanco (12,6; 67%). ESMS: 326,1 (MH^{+};
100%).
En este procedimiento pueden formarse cantidades
variables del compuesto P2-10 y pueden convertirse
en el producto P2-2 deseado por tratamiento
cuidadoso in situ en una solución de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC
con un equivalente de cada uno de EtOH y NaH, seguido por
tratamiento con agua+hielo y CH_{2}Cl_{2}. Se mantiene una
temperatura baja para minimizar la reacción en la posición 2 del
núcleo de bencimidazol.
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Etapa
3
Se añadió tiometóxido de sodio (1,05 g; 15,0
mmol) a DMF (15 ml) en un matraz de fondo redondo inundado con
N_{2}. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30
minutos, se añadió el cloruro P2-2 sólido (3,25 g,
10 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a la
temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se
añadieron EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se separó y
se extrajo adicionalmente con EtOAc (50 ml). Los extractos reunidos
se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de
sílice, eluyendo con EtOAc:hexanos (3:4) obteniéndose el compuesto
P2-3 en forma de un sólido blanco (2,12 g; 63%).
FABMS: 338,3 (MH^{+}; 100%).
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Etapa
4
A una solución agitada de P2-3
(300 mg, 12,5 mmol) en EtOH (40 ml)-alcohol
isopropílico (40 ml) se añadió una solución acuosa de NaOH al 25%
(p/p) (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 85ºC durante 24 horas
y a continuación a 100ºC durante 4 horas más. Los alcoholes se
separaron a vacío y el residuo acuoso se extrajo secuencialmente
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 ml) y a continuación con EtOAc (30 ml).
Los extractos reunidos se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El
agente de secado se separó por filtración y el filtrado se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/amoniaco metanólico 2N
= 12:1) obteniéndose la Preparación 2 en forma de un sólido
blancuzco (2,85 g, 70%). ESMS: 266 (MH^{+}; 100%).
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Preparación
3
Etapa
1
Se añadió NaH (60 mg de una dispersión al 60%;
1,48 mmol) a CH_{3}OH (4 ml) en un matraz cargado con N_{2}.
Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se
añadió el cloruro P2-2 (400 mg, 1,23 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16
horas. El CH_{3}OH se separó a vacío y al residuo se añadieron
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido sobre gel de sílice, eluyendo con
EtOAc-hexanos (3:2) obteniéndose
P3-1 en forma de una espuma blanca (0,232 g; 59%).
ESMS: 322,1 (MH^{+}; 100%).
Etapa
2
Se añadió KOH acuoso 1N (4,82 ml; 4,82 mmol) a
una solución de P3-1 en EtOH (15 ml) y la mezcla
resultante se agitó a 80ºC durante 48 horas. La mezcla se concentró
a vacío. Al residuo se añadieron agua (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15
ml) y la capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4} anhidro.
Se filtró el agente de secado y el filtrado se concentró a vacío
obteniéndose la Preparación 3 en forma de un cristal incoloro (160
mg; 95%). FABMS: 250,2 (MH^{+}; 100%).
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Preparación
4
Etapa
1
Se mezclaron P2-2 (300 mg; 0,923
mmol) y morfolina (3 ml) en un matraz de fondo redondo bajo N_{2}
y la mezcla resultante se calentó hasta 80ºC durante 16 horas. La
morfolina se separó a vacío y el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se separó por filtración un precipitado
blanco insoluble y el filtrado se concentró y purificó por medio de
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/amoniaco metanólico 2N (45:1) obteniéndose
P4-1 en forma de un cristal incoloro (0,325 g; 94%).
ESMS: 377,1 (MH^{+}; 100%).
Etapa
2
Se añadió yoduro de trimetilsililo (240
microlitros; 1,64 mmol) a una solución de P4-1 (316
mg; 0,843 mmol) en CHCl_{3} (2 ml) bajo N_{2} y la solución
resultante se agitó a 55ºC durante 7 horas. La reacción se detuvo
bruscamente con EtOH (2 ml) y la mezcla se concentró hasta sequedad
a vacío. El residuo se alcalinizó con una mezcla 1:1 (v/v) de
NH_{4}OH concentrado y agua hasta pH \sim 10 y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). Los extractos reunidos se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado se filtró y el
filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-amoniaco metanólico 2N (13:1)
obteniéndose el compuesto de la Preparación 4 en forma de un
cristal incoloro. (181 mg; 70%). ESMS: 305,1 (MH^{+}; 100%).
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Preparación
5
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de P5-1 (3,5 g, 21
mmol) y P5-2 (6,5 g, 38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3
ml) se calentó a 110ºC durante 24 horas y a la temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La purificación por cromatografía en una columna
de desarrollo rápido (SiO_{2}, EtOAc del 40% al 60% en hexanos)
dio P5-3 (1,3 g, 21%; M+H = 295).
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Etapa
2
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A una solución de P5-3 (1,3 g,
4,4 mmol) en CH_{3}OH (30 ml) se añadió Ra-Ni (0,5
g) y la mezcla se hidrogenó bajo atmósfera de H_{2} (3,51
Kg/cm^{2}) durante 18 horas. La filtración a través de una
almohadilla de Celite proporcionó P5-4 en forma de
un sólido gris que se usó sin más purificación (1,05 g; 90%; M+H =
265).
\newpage
Etapa
3
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Una solución de P5-4 (1,05 g,
3,97 mmol), P5-5 (0,49 g, 3,97 mmol), DEC (1,14 g,
5,96 mmol) y HOBT (0,8 g, 5,96 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se
agitaron durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción en bruto se diluyó con más CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
NaOH acuoso al 5% y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La
purificación por cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2},
EtOAc al 8% en hexanos hasta CH3OH al 10% en EtOAc) proporcionó
P5-6 (0,35 g, 24%; M+H = 370).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto P5-6 (0,7 g, 1,89
mmol) se disolvió en HOAc (10 ml) y se calentó hasta 120ºC durante
3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se concentró a vacío, se neutralizó por adición de NaOH
acuoso al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
obteniéndose P5-7 (0,58 g; 87%; M+H = 352) que se
usó en la etapa siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución de P5-7 (0,58 g,
1,65 mmol) y NaOH (0,43 g, 13,2 mmol) en EtOH/H_{2}O (9/1, 10 ml)
se calentó hasta 100ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y se concentró y el residuo se purificó en una columna de
desarrollo rápido (SiO_{2}, CH_{3}OH saturado al 10% con
amoniaco en CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose la Preparación 5 (0,42
g, 91%; M+H = 280).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una solución del compuesto P6-1
(preparado por procedimientos análogos a los de la preparación de
P2-1) (10,5 g, 36,2 mmol) y
2,6-di-terc.butilpiridina (12,2 ml, 54,4
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) se trató con solución 1M de
Et_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (en CH_{2}Cl_{2}, 55 ml, 55 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas, la reacción se detuvo bruscamente con NaOH 1N (100 ml), se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: acetona al 5-10%/CH_{2}Cl_{2})
proporcionó 6,37 g de P6-2 (20,0 mmol, 55%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
De manera similar a la descrita en la
Preparación 3, Etapa 2, se convirtió el P6-2 en la
Preparación 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de P7-1 (40 g, 150
mmol), ortoformiato de trimetilo (66 ml, 64,0 g, 600 mmol) y una
cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidrato
(300 mg, 1,58 mmol) se agitó bajo N_{2} a 120ºC durante 3 horas.
El exceso de ortoformiato se separó a vacío. El residuo se repartió
entre EtOAc (200 ml) y NaOH 1N (100 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera (100 ml) y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El agente
de secado se separó por filtración y el filtrado se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (NH_{3}
2N) = 45:1) obteniéndose P7-2 en forma de un jarabe
de color púrpura oscuro (27,2 g, 66%), que solidificó por reposo.
ESMS: 275 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió NBS en porciones (exotermia) a una
solución de P7-2 (27 g, 100 mmol) en CHCl_{3} (300
ml) y la solución resultante se agitó a 60ºC durante 16 horas. A
continuación el disolvente se separó a vacío y el residuo se
repartió entre EtOAc (200 ml) y Na_{2}SO_{4} 0,7N (250 ml). La
capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml) y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El agente de secado se separó por filtración y
el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice
[CH_{2}Cl_{2}/acetona = 45:1] obteniéndose P7-3
en forma de un sólido amarillo (24,2 g, 69%). ESMS: 353 (MH^{+};
100%).
Etapa
3
Se añadió NaH (544 mg de una dispersión al 60%,
13,6 mmol) a una solución de CH_{3}OH (0,551 ml, 436 mg, 13,6
mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos antes de añadir el bromuro
P7-3 sólido (3,99 g, 11,3 mmol). La suspensión de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. A
continuación la mezcla se repartió entre EtOAc (800 ml) y agua (40
ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (40 ml). Los extractos
reunidos se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro. Se separó el agente de secado por filtración y
el filtrado se concentró a vacío obteniéndose la Preparación 7 en
forma de un jarabe blanco (2,81 g, 81%), que se usó sin más
purificación. ESMS: 305 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Etapa
1
Una solución de 1B (15 g, 52,8 mmol) y
1,1'-tiocarbonildiimidazol (25 g, 140 mmol) en THF
(300 ml) se agitó a 72ºC bajo N_{2} durante 16 horas, en cuyo
tiempo se formó un precipitado. El THF se separó a vacío y el
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetona = 20:1) obteniéndose
P8-1 en forma de un sólido amarillo claro (16,7 g,
> 95%). ESMS: 324 (MH^{+}; 100%).
Etapa
2
A una mezcla agitada de P8-1
(4,00 g, 12,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,05 g, 13,6 mmol) en DMF (40
ml) bajo atmósfera de N_{2} se añadió CH_{3}l (0,85 ml, 1,94 g,
13,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas antes de su reparto entre EtOAc (100 ml) y agua (40
ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (40 ml). Los extractos
reunidos se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro. Se separó el agente de secado por filtración y
el filtrado se concentró a vacío obteniéndose la Preparación 8 en
forma de un sólido blanco espumoso (4,20 g, >95%; contenía una
pequeña cantidad de DMF), que se usó sin más purificación. ESMS:
338 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
(Procedimiento publicado
modificado: G. Heinisch, E. Luszczak y M. Pailer: Monatshefte für
Chemie, 1973 (104),
1372.
Se calentaron P9-1 (4,5 g, 47,8
mmol), P9-2 (8,12 g, 76,5 mmol) y ZnCl_{2}
anhidro, bajo N_{2} en un aparato seco, a una temperatura del
baño de 160ºC durante 5 horas. El aceite resultante se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando
hexanos al 30%/EtOAc, obteniéndose 5,92 gramos (67%) del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió OsO_{4} (5,0 ml en
t-butanol, 2,5% p/p) a P9-3 (5,9 g,
32,38 mmol) disuelto en p-dioxano (87 ml) y agua
(29 ml). Se añadió NalO_{4} (14,1 g, 65,92 mmol) con buena
agitación, en pequeñas porciones, en un período de 6 horas. A
continuación la mezcla se diluyó con p-dioxano y se
filtró. Después de retirar la mayor parte del disolvente a presión
reducida, se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) y se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de eliminación del
disolvente, la mezcla se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido sobre gel de sílice usando CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2}
como eluyente obteniéndose la Preparación 9. Rendimiento: 2,89 g
(82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se trató una solución de P10-1
(2 g, 15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) con Et_{3}N (3 g, 30
mmol) y cloruro de trifenilmetilo (TrCl, 4,25 g, 15,3 mmol) y se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se
separo a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna
de desarrollo rápido (SiO_{2}, EtOAc al 20% en hexano)
obteniéndose P10-2 (5,2 g, 46%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de P10-2 (5,2 g,
14,6 mmol) en CCl_{4} (80 ml) se trató con NBS (7,8 g, 43 mmol) y
la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante una noche. La
mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró y el residuo
se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido
(SiO_{2}, EtOAc del 20% al 30% en hexano) obteniéndose la
Preparación 10 (2,8 g, 42%, M+H = 453, 455).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
Etapa
1
A una solución agitada de P8-1
(6,5 g, 20,1 mmol) en EtOH (80 ml) se añadió solución acuosa de NaOH
al 25% (p/p) (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante
16 horas. Se separó a vacío EtOH y el residuo fue adsorbido
directamente por gel de sílice y se sometió a cromatografía de
desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}/amoníaco metanólico 2N = 9:1)
obteniéndose P11-1 en forma de un sólido blanco
(4,46 g, 70%). ESMS: 252 (MH^{+}; 100%).
Etapa
2
Una mezcla de P11-1 (3,95 g;
15,7 mmol), BOC-ácido isonipecótico (3,60 g; 15,7 mmol), HOBT (3,19
g; 23,6 mmol), DIPEA (3 ml; 2,23 g; 17,2 mmol) y EDCI (4,50 g; 23,6
mmol) en DMF (30 ml) se agitó bajo N_{2} a la temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
EtOAc (60 ml) y agua (40 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc
(40 ml) y los extractos reunidos se lavaron con salmuera (40 ml) y
se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado se separó
por filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (NH_{3} 2N) = 40:1) obteniéndose
P11-2 en forma de un sólido blanco (\sim7,3 g,
\sim100%), que contenía una pequeña cantidad de DMF, que se usó
sin más purificación en la Etapa 3 siguiente. ESMS: 463 (MH^{+};
70%); 407 (100%).
Etapa
3
A una mezcla agitada de P11-2
(460 mg; 1 mmol) y K_{2}CO_{3} (165 mg; 1,20 mmol) en DMF (4 ml)
bajo atmósfera de N_{2} se añadió Etl (92 microlitros; 179 mg;
1,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas y a continuación se repartió entre EtOAc (20 ml) y
agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml) y los
extractos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron
sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado se separó por
filtración y el filtrado se concentró a vacío obteniéndose
P11-3 en forma de una espuma de color amarillo
claro (471 mg, 96%), que contenía una pequeña cantidad de DMF, que
se usó sin más purificación en la Etapa 4 siguiente. ESMS: 463
(MH^{+}; 85%); 435 (100%).
Etapa
4
A una solución de P11-3 (465 mg;
0,949 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se añadió TFA (1 ml; 1,54 g;
13,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas a la
temperatura ambiente y a continuación se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y NH_{4}OH concentrado:agua 1:1 (v/v) (5
ml). La fase acuosa se extrajo sucesivamente con
CH_{2}Cl_{2}:EtOH 95:5 (5 ml) y EtOAc (5 ml). Los extractos
reunidos se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado
se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío
obteniéndose la Preparación 11 en forma de una espuma de color
blanco claro (353 mg; 95%), que se usó sin más purificación. ESMS:
391 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Método
A
Etapa
1
Una mezcla de a (25 g, 0,16 mmol), b (27 g, 0,16
mol), K_{2}CO_{3} (26 g, 0,19 mol) y Nal (2,4 g, 0,016 mol) en
dimetilacetamida (50 ml) se calentó a 140ºC durante 3,5 horas. La
mezcla de reacción se concentró hasta un tercio de su volumen, se
vertió sobre NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc
(4x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (2x) y
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La
recristalización en EtOH proporcionó 1A (48 g, 98%).
Una suspensión de 1A (20,00 g, 64,2 mmol) y
níquel Raney® 2800 (5,0 g) en etanol (70 ml) y THF (140 ml) se
agitó bajo H_{2} (2,81 Kg/cm^{2}) durante 2 horas. La mezcla se
filtró a través de una pequeña almohadilla de Celite. El filtrado
se concentró y se secó a vacío proporcionando un sólido de color
canela (18,20 g, \sim100%).
Etapa
2
Una solución de 1B (5,00 g, 17,77 mmol) e
hidrocloruro de cloruro de picolinoílo (3,16 g, 17,75 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y Et_{3}N (15 ml) se agitó a la
temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró y se secó a vacío proporcionando una
espuma parda (6,47 g, 94%).
Etapa
3
Una solución de 1C (1,77 g, 4,58 mmol) en etanol
(50 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (5,0 ml) se llevó a reflujo
durante 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
neutralizó con NaOH 1,0 M hasta pH = 10. La mezcla resultante se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones orgánicas reunidas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido (gel de sílice, CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente) proporcionando una espuma de color canela (1,58 g,
94%).
Etapa
4
Se añadió yodotrimetilsilano (6,30 g, 31,48
mmol) a una solución de 1D (3,88 g, 10,53 mmol) en
1,2-dicloroetano anhidro (40 ml). La solución
resultante se agitó a 75ºC durante 4 horas, se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se trató con una solución de NaOH 1,0 M. A
continuación la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente. La purificación del
residuo por cromatografía de desarrollo rápido (gel de sílice,
CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente) proporcionó
una espuma blancuzca (2,10 g, 67%).
Etapa
5
Se disolvieron la amina 1E (5,80 g, 19,6 mmol) y
la Preparación 1 (5,32 g, 23,4 mmol) en DMF (60 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (60 ml). A la solución resultante, se añadieron
sucesivamente hidrocloruro de EDCI (5,70 g, 24,50 mmol), HOBT (1,30
g, 24,50 mmol) y diisopropiletilamina (5,08 g, 39,6 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a 70ºC durante 4 horas, se enfrió
hasta la temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, CH_{3}OH al 5% en
CH_{2}Cl_{2} \rightarrow
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH 90:10:0,5) del residuo
proporcionó una espuma de color canela (7,89 g, 65%).
Etapa
6
Una solución de 1F (7,89 g, 12,88 mmol) y TFA
(29 g, 257 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (65 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 12 horas, se neutralizó con NaOH 1,0 M
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. La purificación del producto en bruto por
cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, CH_{3}OH al 5% en
CH_{2}Cl_{2} hasta CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH
90:10:0,5) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido blanco (5,80 g, 88%). MS: 514 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TFA (200 ml, 2,596 moles) a una
solución de 2A (20 g, 51,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La
mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 6 horas, se neutralizó con NaOH 1,0 M y se extrajo. Los
extractos reunidos se lavaron con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía de desarrollo
rápido proporcionó un sólido anaranjado (13,50 g, 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron la amina 2B (1,50 g, 5,19 mmol) y
la Preparación 1 (1,75 g, 5,13 mmol) en DMF (10 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A la solución resultante se añadieron
sucesivamente hidrocloruro de EDCI (1,50 g, 7,83 mmol), HOBT (1,05
g, 7,82 mmol) y diisopropiletilamina (3,71 g, 28,70 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a 70ºC durante 18 horas, se enfrió
hasta la temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía de desarrollo rápido del residuo proporcionó un gel
anaranjado (2,31 g, 74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una suspensión de 2C (2,10 g, 3,46
mmol) y Níquel Raney® 2800 (1,0 g) en CH_{3}OH (100 ml) bajo
H_{2} (2,1 Kg/cm^{2}) durante 6 horas. La mezcla se filtró a
través de una pequeña almohadilla cargada con Celite. El filtrado
se concentró y se secó a vacío proporcionando un sólido de color
naranja (1,80 g, 90%).
\newpage
Etapa
4
Se disolvieron la amina 2D (200 mg, 0,347 mmol)
e hidrocloruro de cloruro de picolinoílo (62 mg, 0,348 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}. A continuación se introdujo Et_{3}N con una
jeringa. La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 6 horas, se trató con una solución de NaOH 1,0 M y se
extrajo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación del residuo por
cromatografía de desarrollo rápido proporcionó una espuma blanca
(167 mg, rendimiento 71%).
Etapa
5
Una solución de 2E (160 mg, 0,235 mmol) y
H_{2}SO_{4} (concentrado, 0,50 ml) en etanol (10 ml) se llevó a
reflujo durante 2,5 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y
se neutralizó con NaOH 1,0 M. Después de extracción de la mezcla,
las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación del producto en
bruto usando TLC preparativa (CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2})
proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco
(88 mg, 66%). MS: 564 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Etapa
1
Se mezclaron la diamina 3A (1,43 g, 10 mmol) y
el ácido isonipecótico 3B (1,29 g, 10 mmol) y se añadió PPA (20 g).
La mezcla resultante se calentó a 180ºC durante 3,5 horas, se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua hasta 100 ml. A
continuación se alcalinizó la solución con NaOH sólido hasta pH 14.
Se separó por filtración el copioso precipitado resultante. El
precipitado se lavó repetidamente con CH_{3}OH y los extractos de
CH_{3}OH reunidos se cargaron concentrados en seco sobre gel de
sílice y se cromatografiaron con desarrollo rápido (NH_{3} 5N al
25-40% en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2})
proporcionando 3C en forma de un sólido oscuro (1,90 g, 81%).
Etapa
2
A la mezcla de ácido 3D (181 mg, 0,54 mmol),
HATU (247 mg, 0,65 mmol) y Et_{3}N (84 \mul, 0,6 mmol) en DMF
(12 ml) se añadió la amina 3C (126 mg, 0,54 mmol). La mezcla
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas, se
concentró, se volvió a disolver en CH_{3}OH, se cargó concentrada
en seco sobre gel de sílice y se cromatografió con desarrollo
rápido (NH_{3} 5N al 5-10% en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 3E en forma de un
aceite amarillo (210 mg, 70%).
Etapa
3
Una solución de 3E (96 mg, 0,174 mmol) en 15 ml
de HCl 1M en CH3OH al 25%/dioxano se agitó a la temperatura
ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró, se expuso a alto
vacío, se volvió a disolver en CH_{3}OH, se cargó concentrada en
seco sobre gel de sílice y se cromatografió con desarrollo rápido
(NH_{3} 5N al 10-15% en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite incoloro (48 mg, 61%). MS: 453
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Método
E
Etapa
1
Una mezcla de 4A neto (1,75 g, 6,66 mmol) y 4B
(2,93 g, 15,07 mmol) se agitó a 120ºC durante 2 días, se enfrió
hasta la temperatura ambiente, se trató con una solución de NaOH 1,0
M (30 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
evaporación hasta sequedad el residuo en bruto se cromatografió con
desarrollo rápido (gel de sílice, EtOAc al 50% en hexanos como
eluyente) obteniéndose 510 mg de 4C (18%).
Etapa
2
A un recipiente a presión de 500 ml se añadió 4C
(490 mg, 1,18 mmol) en CH_{3}OH (20 ml). Bajo corriente de
N_{2}, se añadió hidróxido de paladio (300 mg, 20% en peso sobre
carbono) sólido. La mezcla de reacción se agitó a 3,86 Kg/cm^{2}
de hidrógeno durante 40 horas y se filtró. El filtrado se concentró
y secó a vacío proporcionando un sólido amarillo (340 mg, 88%).
Etapa
3
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se
añadieron sucesivamente 4D (287 mg, 0,88 mmol), Preparación 1 (300
mg, 0,88 mmol), hidrocloruro de EDCl (210 mg, 1,10 mmol), HOBT (149
mg, 1,10 mmol) y diisopropiletilamina (228 mg, 1,76 mmol). Se
introdujeron por una jeringa DMF (3 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml).
La mezcla de reacción resultante se agitó a 70ºC durante 15 horas y
se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después de adición de una
solución de NaHCO_{3} 1N, la mezcla resultante se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las soluciones orgánicas reunidas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación del
producto en bruto por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel
de sílice con CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente
proporcionó 4E en forma de un sólido (231 mg, 41%).
Etapa
4
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió
4E (200 mg, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). A continuación
se introdujo TFA con una jeringa. La solución resultante se agitó a
la temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se neutralizó con una solución de NaOH 1,0 M y se
separó. La solución orgánica se lavó con agua y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de evaporación del disolvente, el producto
en bruto se purificó sobre una placa de TLC preparativa con
CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (85 mg, 50%).
EM:544 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución del compuesto 5A (100 g, 0,380 mol)
en THF (400 ml) se añadió gota a gota durante 1,0 hora a una
solución de LDA (233 ml, 2,0M en THF/heptano/etilbenceno, (0,466
mol) en THF (300 ml) a 0ºC. La solución
rojo-anaranjada se agitó a 0ºC durante 30 minutos y
luego se transfirió con una cánula a una solución
pre-enfriada (0ºC) de
N-fluorobencenosulfonimida (153 g, 0,485 mol) en THF
seco (600 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
minutos y a continuación a 20ºC durante 18 horas. El volumen total
de disolventes se redujo hasta aproximadamente un tercio y se
añadió EtOAc (1). La solución se lavó sucesivamente con agua, con
HCl acuoso 0,1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida proporcionando un líquido en bruto. La separación
por cromatografía de desarrollo rápido
(hexanos-EtOAc 6:1) proporcionó el compuesto 5B
(93,5 g, 87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de 5B (50 g, 0,181 mol) en THF (300
ml) y CH_{3}OH (200 ml) se trató con una solución de
LiOH-H_{2}O (9,2 g, 0,218 mol) en agua (100 ml) y
a continuación se calentó hasta 45ºC durante 6 horas. A continuación
la mezcla se concentró y se secó a vacío proporcionando 5C (45 g,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadió lentamente el compuesto 5C (20,4 g,
0,081 mol) a un matraz agitado de CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a 20ºC.
La suspensión blanca resultante se enfrió hasta 0ºC y se trató
lentamente con cloruro de oxalilo (6,7 ml, 0,075 mol) y una gota de
DMF. Después de agitar a 20ºC durante 0,5 horas la mezcla se
concentró y se secó a vacío proporcionando 5D:
Etapa
4A
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de c (64 g, 0,40 mol), d (84 ml, 0,52
mol) y K_{2}CO_{3} (66 g, 0,48 mol) en tolueno anhidro (350 ml)
se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó tres veces con NaOH acuoso al
5%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
recristalización con MeOH proporcionó e (121 g, \sim100%) en
forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de e (121 g, 0,41 mol) y níquel
Raney (10 g) en EtOH (400 ml) se agitó bajo H_{2} (2,81
Kg/cm^{2}) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una
pequeña almohadilla de Celite (lavando con CH_{3}OH). El filtrado
se concentró y se secó a vacío proporcionando f (109 g, \sim100%)
en forma de un sólido pardo oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de f (109 g, 0,41 mol) en
CH_{2}Cl_{2}-DMF (1:1, 500 ml) se trató con
ácido picolínico (61 g, 0,50 mol), EDCI (119 g, 0,62 mol), HOBt (84
g, 0,62 mol) e iPr_{2}Net (141 ml, 1,03 mol). La mezcla se agitó
a 70ºC durante 6 horas y a continuación durante una noche a 20ºC. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó tres veces con NaOH
acuoso al 5%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
cromatografía de desarrollo rápido (EtOAc al
0-100%/hexano) proporcionó g (131 g, 86%).
Una solución de g (131 g, 0,36 mol) en AcOH (200
ml) se calentó a 120ºC durante una noche. La mezcla de reacción se
enfrió, se alcalinizó cuidadosamente con NaOH acuoso al 5%, y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía
de desarrollo rápido (EtOAc al 0-80%/hexano)
proporcionó h (95 g, 76%) en forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de h (95 g, 0,27 mol) en CHCl_{3}
anhidro (300 ml) se trató con yodotrimetilsilano (272 g, 1,36
moles) y se calentó a 70ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió, la reacción se detuvo bruscamente con NaOH acuoso al 10%
frío y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La
cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3}
2N-CH_{3}OH/EtOAc) proporcionó 5E (43 g, 57%) en
forma de un sólido amarillo claro.
\newpage
Etapa
4B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5D (0,075 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(250 ml) se trató con 5E (15 g, 0,054 mol) e iPr_{2}Net (25 ml,
0,135 mol) mientras se mantenía una temperatura de 20ºC. Después de
1 hora, la mezcla se concentró y a continuación se agitó en
CH_{3}OH (200 ml)/CH_{2}Cl_{2} (200 ml)/H_{2}O (1 ml)
durante 1 hora a 20ºC. A continuación se evaporó el disolvente. El
tratamiento con TFA (200 ml) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a 20ºC
seguido de cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3} 7N al
0-7% - CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5F
(80-90% de 5C)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Método
A
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5F (0,41 g, 1,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se trató con 5G (0,31 g, 2,5 mmol, patente
japonesa 63227573, 1988), NaBH(OAc)_{3} (0,53 g, 2,5
mmol) y unas cuantas gotas de AcOH y a continuación se agitó
durante la noche a 20ºC. La mezcla se repartió entre NaOH al 10% y
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y
se concentró. La cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3} 7N al
0-5%-CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el
compuesto del epígrafe (0,45 g, 87%). MS: 516 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5G (50 g, 0,41 mol) en
CH_{3}OH (300 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató cuidadosamente
con NaBH_{4} (20 g, 0,53 mol en 6 tandas) durante 20 minutos. A
continuación la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 20ºC y se
agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió nuevamente hasta 0ºC, la
reacción se detuvo cuidadosamente con NH_{4}Cl acuoso saturado y
se concentró. La cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3} 7N al
5-10% - CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 5H
(31 g, 62%) en forma de un sólido amarillo claro.
Una suspensión de 5H (31 g, 0,25 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató lentamente
con SOCI_{2} (55 ml, 0,74 mol durante 30 minutos). La mezcla de
reacción se agitó a continuación durante una noche a 20ºC. El
material se concentró, se puso en suspensión en acetona y a
continuación se filtró. El sólido beige resultante 5l se secó a
vacío durante una noche (38,4 g, 52%, sal con HCl).
Una solución homogénea de 5F (16,4 g, 40 mmol)
en DMF anhidro (200 ml) se enfrió hasta 0ºC, se trató cuidadosamente
con NaH (8 g, 200 mmol) y se agitó a 20ºC durante 20 minutos. A
continuación la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, se trató
con NaI (6 g, 40 mmol) y 5l (14,5 g, 80 mmol) y a continuación se
agitó durante una noche a 20ºC. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se lavó con NaOH acuoso 1N, se lavó con
salmuera, se filtró a través de Celite y se concentró. La
cromatografía de desarrollo rápido (NH_{3} 7N al
0-4% - CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el
compuesto del Ejemplo 5 (16,9 g, 82%) en forma de un sólido
beige.
\newpage
Ejemplo
6
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Etapa
1
A una solución agitada de la diamina 1B (1,0 g,
3,55 mmol) en C_{2}H_{5}OH (25 ml), a la temperatura ambiente
se añadió en porciones CNBr sólido (564 mg; 5,33 mmol). La solución
resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 5
días antes de separar a vacío el disolvente. El aceite residual se
repartió entre EtOAc (30 ml) y Na_{2}CO_{3} 2M (10 ml). La capa
acuosa se ajustó a pH \sim10 por adición de unas cuantas gotas de
NaOH 6N y luego se volvió a extraer con EtOAc (2x10 ml). Los
extractos reunidos se lavaron con salmuera (5 ml) y se filtraron a
través de MgSO_{4} anhidro. Los componentes volátiles se separaron
a vacío del filtrado obteniéndose el compuesto 6A en forma de un
polvo pardo (1,03 g; 94%) suficientemente puro para ser usado sin
purificación. FABMS: 307 (MH^{+}; 100%).
Etapa
2
En un matraz seco, bajo atmósfera inerte, se
agitó una mezcla del compuesto 6A (369 mg; 1,20 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (11 ml) y se trató con ultrasonidos hasta la
formación de una solución de color ámbar límpida a la que se añadió
con una jeringa isocianato de 4-fluorofenilo (158
microlitros; 190 mg; 1,38 mmol). Después de 30,5 horas a la
temperatura ambiente, se añadieron a la solución de reacción unas
cuantas gotas de CH_{3}OH y el disolvente se separó a vacío. El
sólido residual se disolvió en Et_{2}O hirviendo (\sim30 ml). La
materia insoluble se filtró y el filtrado se diluyó hasta un
volumen de \sim60 ml con hexanos calientes. La solución se
concentró en un baño de vapor hasta un volumen de \sim30 ml, en
cuyo momento había comenzado la precipitación. La mezcla se dejó
reposar a la temperatura ambiente durante \sim3 horas. La
filtración y el lavado con Et_{2}O-hexanos (1:1
v/v) proporcionó el compuesto 6B en forma de un polvo
pardo-rojizo (394 mg; 74%). FABMS: 444 (MH^{+};
100%). Aunque la TLC y la RMN indicaron la presencia de pequeñas
impurezas, el producto era suficientemente puro para ser utilizado
en la Etapa 3 siguiente.
Etapa
3
A una suspensión agitada del compuesto 6B (333
mg; 0,751 mmol) en CHCl_{3} (2 ml), contenido en un matraz
equipado para reflujo bajo atmósfera inerte, se añadió con una
jeringa (CH_{3})_{3}Sil (214 microlitros; 301 mg; 1,51
mmol). Los sólidos se disolvieron rápidamente para producir una
solución pardo-rojiza oscura. La agitación se
prosiguió a la temperatura ambiente durante 20 minutos antes de
colocar la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado
hasta 50ºC. Después de 5 horas a 50ºC, se añadió una segunda porción
de (CH_{3})_{3}Sil (54 microlitros; 75 mg; 0,378 mmol) y
se continuó el calentamiento a 50ºC durante 2,5 horas más. La
mezcla de reacción (que consistía en fases sólida y en solución) se
separó del baño de calentamiento y se trató con CH_{3}OH (2,5 ml)
añadido en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó y se
calentó hasta 50ºC durante algunos minutos, se dejó enfriar y luego
se filtró. Se lavaron los sólidos recogidos con
CH_{3}OH-EtOAc 1:1 (v/v) obteniéndose la forma de
sal hidroyoduro de 6C como un polvo pardo-rojizo
claro (356 mg) que se usó en la etapa siguiente sin más
purificación. FABMS: 372
(MH^{+}; 100%).
(MH^{+}; 100%).
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Etapa
4
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A una suspensión agitada de 6C (340 mg; 0,681
mmol), Prep. 1 (228 mg; 0,681 mmol), HOBT (9,2 mg; 0,0681 mmol) y
NEt_{3} (379 microlitros; 275 mg; 2,72 mmol) en DMF (13 ml) se
añadió EDCl sólido (163 mg; 0,851 mmol). La mezcla de reacción
turbia se colocó en un baño de aceite precalentado y se agitó a 50ºC
durante 30 minutos, después de lo cual la solución de color ámbar
límpida resultante se agitó durante 23,5 horas a la temperatura
ambiente. Se añadieron unas cuantas gotas de agua y la mezcla de
reacción se concentró a 60ºC a vacío. El concentrado se repartió
entre EtOAc (20 ml) y agua (5 ml)-salmuera (2,5 ml).
La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x5 ml). Los extractos
reunidos se lavaron con salmuera (2,5 ml) y se filtraron a través de
MgSO_{4} anhidro. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH
(97:3:0,5->96:4:0,5). Se obtuvo el producto 6D (222 mg; 47%) en
forma de un polvo amarillo claro. FABMS: 689 (MH^{+}; \sim93%);
578 (\sim58%); 478 (100%).
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Etapa
5
A una solución de 6D (208 mg; 0,302 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió TFA (928 microlitros; 1,37 g;
12,1 mmol) agitando circularmente el frasco, que a continuación se
inundó con N_{2} seco, se selló y se dejó reposar a la
temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se
evaporó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y
Na_{2}CO_{3} 2M (3 ml) más suficiente agua para producir dos
fases límpidas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x5 ml). Los
extractos reunidos se lavaron con salmuera (3 ml) y se filtraron a
través de MgSO_{4} anhidro. Al filtrado se le eliminó a vacío el
disolvente y el residuo se sometió a cromatografía de desarrollo
rápido en gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH-NH_{4}OH
(94:3:0,5). Se obtuvo el compuesto del epígrafe (130 mg; 72%) en
forma de un polvo amarillo claro. FABMS: 589 (MH^{+}; \sim64%);
478 (100%).
Usando procedimientos similares a los descritos
anteriormente, empleando los materiales de partida apropiados, se
preparan los compuestos de las siguientes tablas:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplo
388
Etapa
1
Una solución de P7-1 (2,3 g, 8,9
mmol) en CH_{2}Cl_{2}-DMF (1:1, 50 ml) se trató
con N-óxido de ácido picolínico (1,5 g, 10,6 mmol), EDCl (2,6 g,
13,3 mmol) y HOBT (1,8 g, 13,3 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con
EtOAc, se lavó tres veces con NaOH acuoso al 5%, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía de desarrollo
rápido (EtOAc al 50%/hexano) proporcionó 388A (2,5 g, 74%).
Etapa
2
De manera similar a la descrita en la
Preparación 5, Etapa 4, el compuesto 388A se convirtió en el
compuesto 388B.
Etapa
3
Una solución de 388B (0,66 g, 2,2 mmol) en DMF
(15 ml) se trató con 5C (0,62 g, 2,5 mmol), anhídrido cíclico de
ácido 1-propanofosfónico (3,3 ml, 11,2 mmol, 50% en
peso en EtOAc) y N-etilmorfolina (1,4 ml, 10,7
mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó
tres veces con NaOH acuoso al 5%, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró y se sometió a cromatografía de desarrollo rápido
(NH_{3} 2N al 10%-CH_{3}OH/EtOAc). A continuación se recogió el
material en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trató con HCl
4M-dioxano (4 ml). Después de agitar durante una
noche a 20ºC, la mezcla de reacción se alcalinizó cuidadosamente
con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentraron y se sometieron a cromatografía de desarrollo rápido
(NH_{3} 2N al 30%-CH_{3}OH/EtOAc) proporcionando 388C en forma
de un sólido blanco (0,08 g, 10%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 5,
Etapa 5, el compuesto 388C se convirtió en el compuesto del Ejemplo
388.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
389
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución turbia agitada de 389A (300 mg,
1,14 mmol) en THF (15 ml) se añadió una solución de 389B (292 mg,
1,37 mmol) en THF (1 ml), seguido de NaBH(OAc)_{3}
(483 mg, 2,28 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 39 horas, la TLC reveló la presencia de materiales de
partida inalterados en la suspensión de reacción blanca turbia. Por
lo tanto, se añadió otra cantidad de NaBH(OAc)_{3}
(242 mg, 1,14 mmol) y la agitación a temperatura ambiente continuó
durante un total de 113 horas. La mezcla de reacción se filtró a
continuación y se recogieron los sólidos lavados cuidadosamente con
CH_{2}Cl_{2}. Del filtrado y de los lavados reunidos se separó
a vacío el disolvente y el residuo se repartió entre EtOAc (60 ml) y
una solución que consistía en agua (2,5 ml), Na_{2}CO_{3} 2M
(6,5 ml) y NaOH 6N (5 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente
con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos reunidos se lavaron con
salmuera (5 ml) y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de
secado se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en
gel de sílice (EtOAc/hexanos = 1:1) obteniéndose 389C en forma de
una mezcla de goma incolora y espuma blanca (368 mg, 70%), homogénea
por TLC, que solidificó por reposo. ES-MS: 461
(MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución enfriada con hielo, agitada, de
389C (358 mg, 0,777 ml) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añadió con
una jeringa TFA sin disolvente, frío (576 microlitros, 886 mg, 7,77
mmol). La solución resultante se agitó en un baño de agua con hielo
durante 30 minutos y luego a la temperatura ambiente durante 29,5
horas. Se separaron a vacío los compuestos volátiles y se trituró
el residuo gomoso (con agitador magnético) con Et_{2}O (35 ml)
durante 16 horas. La filtración y el lavado con Et_{2}O
proporcionó la sal bis-trifluoracetato de 389D en
forma de un polvo blanco (449 mg,
98%).
98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una suspensión agitada de 389D (100 mg, 0,170
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió Et_{3}N (47,4
microlitros, 34,4 mg, 0,340 mmol), después de lo cual todos los
sólidos se disolvieron. A la solución agitada se añadieron a
continuación 5G (25,1 mg, 0.204 mmol), seguido de
NaBH(OAc)_{3} (72,1 mg, 0,340 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 66 horas, la TLC reveló la
presencia de materiales de partida inalterados en la suspensión de
reacción de color amarillo claro. Por lo tanto, se añadió otra
cantidad de NaBH(OAc)_{3} (72,1 mg, 0,340 mmol) y
se continuó agitando a la temperatura ambiente durante un total de
90 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación y se
recogieron los sólidos lavados cuidadosamente con CH_{2}Cl_{2}.
Del filtrado y los lavados reunidos se separó a vacío el disolvente
y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y una solución que
consistía en agua (0,6 ml), Na_{2}CO_{3} 2M (1,5 ml) y NaOH 6N
(1,2 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 5
ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (2 ml) y se
secaron sobre MgSO_{4} anhidro. El agente de secado se separó por
filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
purificó por TLC preparativa (gel de sílice;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH conc. = 90:9:1) obteniéndose
el compuesto del epígrafe en forma de una espuma beige claro (36 mg,
45%). FABSM: 468 (MH^{+}; 100%).
Usando procedimientos similares a los descritos
anteriormente en los Ejemplos 1-6 y
388-389, se prepararon los siguientes
compuestos:
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Ejemplo
665
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4-[[4-[2-(5-metil-3-isoxazolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il]-1-(4-piperidinilcarbonil)piperidina
(0,99 g, 2,51
mmol) y piridazina-4-carboxaldehído (0,35 g, 3,26 mmol) se agitaron a la temperatura ambiente en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) que contenía tamices moleculares activados de 3\ring{A}' (6,5 g). Después de 5 horas se añadió borohidruro de triacetoxi (3,2 g, 15 mmol) y la mezcla se agitó durante 70 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y el sólido se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se agitó durante 20 minutos con NaHCO_{3} acuoso saturado, a continuación se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa. Las placas se eluyeron con EtOAc:hexanos:CH_{3}OH(NH_{3}) (75:20:5). La extracción de las bandas con CH_{3}OH(NH_{3}) al 13%/EtOAc proporcionó una mezcla de los compuestos del Ejemplos 665 y del Ejemplo 496. Ejemplo 658: MS (M+H): 423.
mmol) y piridazina-4-carboxaldehído (0,35 g, 3,26 mmol) se agitaron a la temperatura ambiente en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) que contenía tamices moleculares activados de 3\ring{A}' (6,5 g). Después de 5 horas se añadió borohidruro de triacetoxi (3,2 g, 15 mmol) y la mezcla se agitó durante 70 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y el sólido se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se agitó durante 20 minutos con NaHCO_{3} acuoso saturado, a continuación se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa. Las placas se eluyeron con EtOAc:hexanos:CH_{3}OH(NH_{3}) (75:20:5). La extracción de las bandas con CH_{3}OH(NH_{3}) al 13%/EtOAc proporcionó una mezcla de los compuestos del Ejemplos 665 y del Ejemplo 496. Ejemplo 658: MS (M+H): 423.
De manera similar, usando
4-[[4-[2-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il]-1-(4-piperidinilcarbonil)piperidina
(0,88 g; 2,44 mmol),
piridazina-4-carboxaldehído (0,34 g,
3,18 mmol) y borohidruro de triacetoxi, se preparó una mezcla del
compuesto del Ejemplo 666 y del Ejemplo 495:
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Ejemplo
666
MS (M+H): 388.
La fuente de los receptores H_{3} en este
experimento fue cerebros de cobaya. Los animales pesaban
400-600 gramos. Se homogeneizó el tejido de cerebro
con una solución de Tris 50 mM, pH 7,5. La concentración final de
tejido en el tampón de homogeneización fue 10% p/v. Los
homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g durante 10
minutos para eliminar los grumos de tejido y los residuos. Los
líquidos sobrenadantes resultantes se centrifugaron a continuación
a 50.000 x g durante 20 minutos para sedimentar las
membranas, que a continuación se lavaron tres veces en tampón de
homogeneización (50.000 x g durante 20 minutos cada vez). Las
membranas se congelaron y conservaron a -70ºC hasta que fueron
necesarias.
Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en
DMSO y a continuación se diluyeron en el tampón de unión (Tris 50
mM, pH 7,5) de modo que la concentración final fuera 2 \mug/ml con
DMSO al 0,1%. A continuación se añadieron las membranas (400 \mug
de proteína) a los tubos de reacción. La reacción se inició mediante
la adición de
[^{3}H]R-\alpha-metilhistamina
3nM (8,8 Ci/mmol) o
[^{3}H]N^{\alpha}-metilhistamina 3 nM
(80 Ci/mmol) y se continuó bajo incubación a 30ºC durante 30
minutos. Se separó el ligando unido del ligando no unido por
filtración y se cuantificó la cantidad de ligando radiactivo unido a
las membranas por espectrometría de centelleo de líquidos. Todas
las incubaciones se efectuaron por duplicado y el error típico era
siempre inferior al 10%. Los compuestos que inhibían más del 70% de
la unión específica del ligando radiactivo al receptor se diluyeron
en serie para determinar un
K_{i} (nM).
K_{i} (nM).
\vskip1.000000\baselineskip
[^{3}H]N^{\alpha} -metilhistamina (82
Ci/mmol) fue proporcionada por Dupont NEN. La tioperamida se obtuvo
de Chemical Research Department, Schering-Plough
Research Institute.
Las células de riñón embriónico humano
HEK-293 que expresan establemente los receptores
H_{3} de la histamina humana se cultivaron en un medio de Eagle
modificado por Dulbecco/suero de ternero fetal al 10%/penicilina
(100 U/ml)/estreptomicina (100 \mug/ml)/Geneticina (0,5 mg/ml) a
37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% humidificada. Se
recolectaron las células entre los pasajes 5 y 20 a 37ºC en EDTA 5
mM/solución salina equilibrada de Hank y se trataron para la
preparación de la membrana. Después de centrifugación a baja
velocidad, 10 minutos a 1000 x g, se colocaron en 10
volúmenes de tampón enfriado con hielo y se disgregaron con un
Polytron (PTA punta de 35/2, 30 segundos, ajustado a 6). Después de
la subsiguiente centrifugación a baja velocidad, se centrifugó el
líquido sobrenadante 10 minutos a 50.000 x g. El sedimento de
alta velocidad se volvió a poner en suspensión en el volumen
original de tampón, se tomó una muestra para el ensayo de proteínas
(ácido biscinconínico, Pierce) y la suspensión se centrifugó
nuevamente a 50.000 x g. Las membranas se volvieron a poner
en suspensión a 1 mg de proteína/ml de tampón y se congelaron a
-80ºC hasta su uso.
La membrana (15 \mug de proteína) se incubó
con [^{3}H]N^{\alpha}-metilhistamina 1,2
nM, sin o con compuestos inhibidores, en un volumen total de 200
\mul de tampón. La unión no específica se determinó en presencia
de tioperamida 10^{-5} M. Se incubaron las mezclas de ensayo
durante 30 minutos a 30ºC en polipropileno, en placas de 96 pozos,
profundos, y luego se filtraron a través de filtros de GF/B
humedecidos con polietilenimina al 0,3%. Dichos filtros se lavaron
tres veces con 1,2 ml de tampón a 4ºC, se secaron en un horno de
microondas, se impregnaron con agente de centelleo con cera
Meltilex y se contaron a una eficacia del 40% en un contador por
centelleo Betaplate (Wallac).
Se interpolaron los valores de CI_{50} a
partir de los datos o se determinaron a partir curvas ajustadas a
los datos con un programa de ajuste de curvas por mínimos cuadrados
no lineal Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). Los valores
K_{i} se determinaron a partir de los valores de CI_{50} de
acuerdo con la ecuación de Cheng y Prusoff.
En estos ensayos, los compuestos de fórmula I
tienen una K_{i} en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 600 nM. Los compuestos preferidos de fórmula I
tienen un K_{i} en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 nM. Los compuestos más preferidos de fórmula I
tienen un K_{i} en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 20 nM.
Los compuestos representativos de la presente
invención ensayados de acuerdo con los procedimientos anteriores
tienen los siguientes valores de K_{i}:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En esta memoria, la expresión "al menos un
compuesto de fórmula I" significa que pueden usarse uno a tres
compuestos diferentes de fórmula I en una composición farmacéutica o
método de tratamiento. Preferiblemente, se usa un compuesto de
fórmula I. De manera similar, "al menos un antagonista de los
receptores H_{1}" significa que pueden usarse uno a tres
antagonistas de H_{1} diferentes en una composición farmacéutica o
método de tratamiento. Preferiblemente, se usa un antagonista de
H_{1}.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en esta memoria, por ejemplo a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos
y comprimidos pueden estar constituidos por aproximadamente 5 a
aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos
apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los
comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas
farmacéuticas sólidas apropiadas para administración oral. Los
ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de
fabricación para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro
(ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición,
(2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede
mencionarse agua o soluciones de
agua-propilenglicol para inyección parenteral o para
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida
pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo
nitrógeno.
Asimismo se incluyen preparaciones en forma
sólida que están destinadas a convertirse, en el momento de su uso,
en preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones, y emulsiones.
Los compuestos descritos en la presente memoria,
incluyendo los compuestos de la presente invención, pueden ser
también administrados transdérmicamente. Las composiciones
transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de
tipo de matriz o depósito que son convencionales en la técnica para
este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado que
contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo
una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse desde
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 350 mg, preferiblemente
desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg, más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50
mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la
enfermedad tratada. La determinación del régimen de dosificación
adecuado para una situación particular es competencia del experto
en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total
puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según
sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos descritos en la presente memoria, incluyendo los
compuestos de la presente de la invención y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables sean reguladas de acuerdo con el
criterio del médico de cabecera, considerando factores tales como la
edad, el estado y el peso del paciente, así como también la
gravedad de los síntomas que han de tratarse. Un régimen de
dosificación diario típico recomendado para administración oral,
puede variar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente
300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 75 mg/día, en dos a cuatro
dosis divididas.
Cuando debe usarse una combinación de los
compuestos antagonistas de los receptores H_{3} y H_{1}, los
dos componentes activos pueden administrarse conjuntamente en forma
simultánea o secuencial o puede administrarse una sola composición
farmacéutica que comprende un antagonista de los receptores H_{3}
y un antagonista de los receptores H_{1} en un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación
pueden administrarse individual o conjuntamente en cualquier forma
farmacéutica convencional, tal como cápsula, comprimido, polvo,
sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc.
La dosis del antagonista de de los receptores H_{1} puede
determinarse a partir del material publicado, y puede variar desde 1
a 1000 mg por dosis.
Cuando deben administrarse composiciones
farmacéuticas de antagonistas de los receptores H_{3} y H_{1}
por separado, pueden disponerse en un kit que comprende un solo
envase, un recipiente que comprende un antagonista de los
receptores H_{3} en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un
recipiente separado que comprende un antagonista de los receptores
H_{1} en un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando
presentes los antagonistas de los receptores H_{3} y H_{1} en
cantidades tales que su combinación resulte terapéuticamente
eficaz. Es ventajoso disponer de un kit para administrar una
combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben
administrarse a diferentes intervalos de tiempo o cuando están en
diferentes formas de dosificación.
Aunque la presente invención ha sido descrita
conjuntamente con las realizaciones específicas antes establecidas,
muchas de sus alternativas, modificaciones y variaciones resultarán
evidentes para los expertos en la técnica.
Claims (21)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en
donde:
- \quad
- b es 0 a 2;
- \quad
- X es un enlace o un alquileno de C_{1}-C_{6}
- \quad
- Y es -C(O)-, -C(S)-, -CH_{2}- o -SO_{2}-;
- \quad
- Z es un enlace, alquileno de C_{1-}C_{6}, alquenileno de C_{1-}C_{6}, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO_{2}- o -CH_{2}C(O)NR^{4};
- \quad
- R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Q es -N(R^{8})-, -S- u -O-;
- \quad
- k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- k1 es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- k2 es 0,1 ó 2;
- \quad
- R es H, alquilo(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, -alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{0-2}, R^{32}-aril-alcoxi(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-ariloxi, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-oxi-, R^{37}-heterocicloalquilo, R^{37}-heterocicloalquil-oxi-, R^{37}-heterocicloalquil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), N(R^{30})(R^{31})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R^{30})(R^{31}), -NH-alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH(R^{29}); R^{29}-S(O)_{0-2}-, haloalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1-6})-S(O)_{0-2}- o benzoílo;
- \quad
- R^{8} es H, alquilo(C_{1-6}), halo-alquilo(C_{1}-C_{6})-, alcoxi(C_{1}-_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{37}-heterocicloalquilo, N(R^{30})(R^{31})-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{29}-S(O)_{2}, halo-alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, R^{29}-S(O)_{0-1}-alquil(C_{2}-C_{6})-, halo-alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-alquil(C_{2}-C_{6})-;
- \quad
- R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o N-O, siendo carbono los átomos restantes del anillo; un anillo heteroarilo de cinco miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O ó S, siendo carbono los átomos restantes del anillo; R^{32}-quinolilo; R^{32}-arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo(C_{3}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6}); hidrógeno; tianaftenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde dicho anillo heteroarilo de seis miembros o dicho anillo heteroarilo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con R^{6};
- \quad
- R^{3} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o -NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
- \quad
- R^{4} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{33}-arilo, R^{33}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{32}-heteroarilo;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-; o
- \quad
- R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo;
- \quad
- R^{6} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -CH_{2}-NR^{4}R^{5}, -NHSO_{2}R^{22}, -N(SO_{2}R^{22})_{2}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{7} es -N(R^{29})-, -O- o -S(O)_{0-2}-;
- \quad
- R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, alcoxi(C_{1-}C_{6}) o flúor, con la condición de que cuando R^{13} es hidroxi o flúor entonces R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o dos sustituyentes R^{13} forman un puente alquilo(C_{1} a C_{2}) desde un carbono de anillo hasta otro carbono de anillo no adyacente; o R^{13} es =O;
- \quad
- R^{20} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o arilo, donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando dos grupos R^{20} están presentes, dichos dos grupos R^{20} considerados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
- \quad
- R^{22} es alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{34}-arilo o heterocicloalquilo;
- \quad
- R^{24} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{22} o R^{34}-arilo;
- \quad
- R^{25} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-C(O)-, -C(O)OR^{29}, -N(R^{4})(R^{5}), N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})- S(O)_{1-2}-, R^{22}-S(O)_{0-2}, halo-alquil(C_{1}-C_{6})- o halo-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-;
- \quad
- R^{29} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), R^{35}-arilo o R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-;
- \quad
- R^{30} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo o R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-;
- \quad
- R^{31} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, R^{35}-heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{35}-aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}- o R^{35}-aril-S(O)_{2}-; o
- \quad
- R^{30} y R^{31} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-N(R^{38})-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
- \quad
- R^{32} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{35}-aril-O-, -SR^{22}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{39}R^{40}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{39}, -CON(R^{39})_{2}, -S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-alquil(C_{1}-C_{6})-, OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-O-, o dos grupos R^{32} en átomos de carbono adyacentes forman juntos un grupo -OCH_{2}O- u -O(CH_{2})_{2}O-;
- \quad
- R^{33} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2} y -O-alquilo(C_{1}-C_{6});
- \quad
- R^{34} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH y -OCH_{3};
- \quad
- R^{35} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
- \quad
- R^{36} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C_{1}-C_{6});
- \quad
- R^{37} representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20},_{ }-C(O)N(R^{29})_{2} y -NO_{2}, o R^{37} es uno o dos grupos =O;
- \quad
- R^{38} es H, alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{35}-arilo, R^{35}-aril-alquil(C_{1}-C_{6})-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2} o halo-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
- \quad
- R^{39} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R^{33}-arilo, R^{33}-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) y R^{32}-heteroarilo; y
- \quad
- R^{40} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-; o
- \quad
- R^{39} y -R^{40}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
- \quad
- arilo representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático;
- \quad
- heteroarilo representa un grupo cíclico, que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo el grupos heterocíclico aromático de 2 a 14 átomos de carbono; y
- \quad
- heterocicloalquilo representa un grupo seleccionado de 2- tetrafuranilo, 3-tetrafuranilo, 2- tetrahidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, 2- dioxanilo, 4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-azacicloheptanilo, 1,3-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo, 1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo y tetrahidropiranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{3} es hidrógeno o flúor, y b es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde X es un enlace.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde Y es -C(O)-.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en donde Z es alquilo(C_{1}-C_{3})
lineal o ramificado.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en donde R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros
opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{6}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde R^{2} es pirimidilo,
R^{6}-pirimidilo, piridilo,
R^{6}-piridilo o piridazinilo y R^{6} es
-NH_{2}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en donde R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde R es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquiltio(C_{1}-C_{6}), heteroarilo o
R^{32}-arilo; R^{25} es halógeno o -CF_{3}; y
k y k1 son 0 ó 1.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en donde R es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3},
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH((CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{3}, -SCH_{3},
-SCH_{2}CH_{3}, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, furanilo,
oxazolilo o R^{32}-fenilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
14. Un compuesto que tiene la estructura:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o reivindicación 14 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 14, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de alergias, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergias, congestión, hipotensión,
enfermedades cardiovasculares, enfermedades del tracto GI, hiper- e
hipo-motilidad y secreción ácida del tracto
gastro-intestinal, obesidad, trastornos del sueño,
trastornos del sistema nervioso central, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, hipo e hiperactividad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o
migraña.
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 14, y una cantidad eficaz de un antagonista
de los receptores H_{1} y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en donde el medicamento se debe usar en
combinación con un antagonista de los receptores H_{1}.
19. El uso de la reivindicación 18,_{ }en
donde el medicamento está destinado al tratamiento de alergias,
respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y
congestión.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 17 o el uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
donde dicho antagonista de los receptores H_{1} se selecciona de:
astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina,
cetirizina, clorofeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina,
ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina,
efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifen, loratadina,
levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina,
noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina,
terfenedina, tripelennamina, temelastina, trimeprazina o
triprolidina.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 17 o el uso de la reivindicación 18, en donde el
antagonista de los receptores H_{1} es loratadina o
descarboetoxiloratadina.
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