ES2271644T3 - Derivados de indol utiles como antagonistas de histamina h3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula** estructural o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: a es 0; b es 0; n es 2; p es 2; r es 1; X es un enlace o alquileno C1-C6; M1 es N; M2 es C(R3); Y es -C(=O)-, -C(=S)- o -(CH2)q-; q es 1; Z es un enlace alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, -C(=O)-, -CH(CN)- o - CH2C(=O)NR4-; R1 es Q es -N(R8)-, -S- u -O-; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; la línea de trazos representa un doble enlace opcional; R y R7 se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo C1-C6, halo(alquil C1-C6)-, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)-(alquil C1-C6)-, (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), (alcoxi C1-C6)-(alquil C1-C6)-SO0-2; R32-aril(alcoxi C1-C6)-, R32-aril(alquil C1-C6)-, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, (cicloalquil C3-C6)-(alquilo C1-C6), (cicloalquil C3-C6)-(alcoxi C1-C6), (cicloalquil C3-C6)-oxi-, R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-(alquil C1-C6)-, - N(R30)(R31), -NH-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(R29); R22-S(O)0-2-, halo(alquil C1-C6)-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(alquil C1-C6)-S(O)0-2-, benzoilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(O)-, (alquil C1-C6)-N(R29)-C(O)-, (alquil C1-C6)-N(alcoxi C1-C6)-C(O)-, -C(=NOR36)R36 y -NHC(O)R29; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R7 puede ser OH; R8 es H, alquilo C1-C6, halo(alquil C1-C6)-, (alcoxi C1-C6)-(alquil C2-C6)-, R32-aril(alquil C1-C6)-, R32-arilo, R32-heteroarilo, R32-heteroaril-(alquil C1-C6)-, cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6)-(alquil C1-C6)-, R37-heterocicloalquilo, R37- heterocicloalquil-(alquilo C1-C6), N(R30)(R31)-(alquil C2-C6)-, R22-S(O)2-, halo(alquil C1-C6)-S(O)2-, R22-S(O)0-1-(alquil C2-C6)-, halo(alquil C1-C6)-S(O)0-1- (alquil C2-C6)-, (alquil C1-C6)-N(R29)-SO2- o R32-heteroaril-SO2; R2 es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o N-O, siendo el resto de átomos del anillo carbonos; o en el que dicho anillo heteroarilo de seismiembros está opcionalmente sustituido con R6.
Description
Derivados de indol útiles como antagonistas de
histaminas H_{3}.
La presente invención se refiere a nuevos
indoles sustituidos y a derivados de los mismos, útiles como
antagonistas de histamina H_{3}. La invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su
uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, estados
patológicos alérgicos y trastornos del sistema nervioso central. La
invención también se refiere al uso de una combinación de nuevos
antagonistas de histamina H_{3} de esta invención con compuestos
de histamina H_{1} para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y estados patológicos alérgicos, así como a
composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o
más compuestos antagonistas de histamina H_{3} de la invención con
uno o más compuestos de histamina H_{1}.
Los receptores de histamina, H_{1}, H_{2} y
H_{3} son formas bien identificadas. Los receptores H_{1} son
aquellos que median la respuesta antagonizada por antihistamínicos
convencionales. Los receptores H_{1} están presentes, por ejemplo,
en el íleon, la piel y el músculo liso de los bronquios de seres
humanos y otros mamíferos. A través de respuestas mediadas por el
receptor H_{2}, la histamina estimula la secreción de ácido
gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en aurículas de
mamífero aislado.
Los sitios de receptor H_{3} se encuentran en
nervios simpáticos, en los que modulan la neurotransmisión simpática
y atenúan una diversidad de respuestas de órganos controladas por el
sistema nervioso simpático. De forma específica, la activación del
receptor H_{3} por histamina atenúa el flujo de salida de
norepinefrina a vasos de resistencia y de capacitancia, causando
vasodilatación.
Los antagonistas de receptor H_{3} imidazoles
son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, se han descrito
en el documento WO 02/32893, presentado el 15 de octubre de 2001 y
en el documento US 6.849.621, presentado el 11 de marzo de 2002
antagonistas de receptor H_{3} no imidazoles.
El documento US 5.869.479 describe composiciones
para el tratamiento de los síntomas de rinitis alérgica usando una
combinación de al menos un antagonista de receptor de histamina
H_{1} y al menos un antagonista de receptor de histamina
H_{3}.
El documento WO 02/36589 describe compuestos de
indolpiperidina y sus sales farmacológicamente aceptables que son
antagonistas de receptor de histamina H_{1}.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de fórmula I:
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
a es 0;
b es 0;
n es 2;
p es 2;
r es 1;
X es un enlace o alquileno
C_{1}-C_{6};
M^{1} es N;
M^{2} es C(R^{3});
Y es -C(=O)-, -C(=S)- o
-(CH_{2})_{q}-;
q es 1;
Z es un enlace, alquileno
C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, -C(=O)-, -CH(CN)- o
-CH_{2}C(=O)NR^{4}-;
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
Q es -N(R^{8})-, -S- u -O-;
k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
la línea de trazos representa un doble enlace
opcional;
R y R^{7} se seleccionan independientemente
del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
halo(alquil C_{1}-C_{6})-, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-SO_{0-2};
R^{32}-aril(alcoxi
C_{1}-C_{6})-,
R^{32}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo,
R^{32}-ariloxi,
R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-oxi-,
R^{37}-heterocicloalquilo,
N(R^{30})(R^{31})-(alquil
C_{1}-C_{6})-, -N(R^{30})(R^{31}),
-NH-(alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-NHC(O)NH(R^{29});
R^{22}-S(O)_{0-2}-,
halo(alquil
C_{1}-
C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, benzoilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(O)-, -C(=NOR^{36})R^{36} y -NHC(O)R^{29}; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R^{7} puede ser OH;
C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, benzoilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(O)-, -C(=NOR^{36})R^{36} y -NHC(O)R^{29}; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R^{7} puede ser OH;
R^{8} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo(alquil
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{2}-C_{6})-,
R^{32}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo,
R^{32}-heteroarilo,
R^{32}-heteroaril-(alquil
C_{1}-C_{6})-, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-,
R^{37}-heterocicloalquilo,
R^{37}-heterocicloalquil-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
N(R^{30})(R^{31})-(alquil
C_{2}-C_{6})-,
R^{22}-S(O)_{2}-,
halo(alquil
C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-,
R^{22}-S(O)_{0-1}-(alquil
C_{2}-C_{6})-, halo(alquil
C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-(alquil
C_{2}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-
o R^{32}-heteroaril-SO_{2};
R^{2} es un anillo heteroarilo de seis
miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente de N o N-O, siendo el resto de
átomos del anillo carbonos;
en el que dicho anillo heteroarilo
de seis miembros está opcionalmente sustituido con
R^{6};
R^{3} es H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -OH o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona independientemente del
grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{33}-arilo,
R^{33}-aril-(alquilo
C_{1}-C_{6}) y
R^{32}-heteroarilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{20},
-C(O)_{2}R^{20},
-C(O)N(R^{20})_{2},
R^{33}-aril(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (alquil
C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en -OH, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5},
-(alquil
C_{1}-C_{6})-NR^{4}R^{5},
fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4},
-CON(R^{4})_{2},
-NHC(O)N(R^{4})_{2},
R^{32}-heteroaril-SO_{2}-NH-, R^{32}-aril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-NH-C(O)-
NH-, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)- y R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-NH-;
R^{32}-heteroaril-SO_{2}-NH-, R^{32}-aril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-NH-C(O)-
NH-, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)- y R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-NH-;
R^{12} se selecciona independientemente del
grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la
condición de que cuando R^{12} es hidroxi o fluoro, entonces
R^{12} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o
R^{12} forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de
anillo a otro carbono de anillo;
R^{13} se selecciona independientemente del
grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la
condición de que cuando R^{13} es hidroxi o fluoro, entonces
R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o
forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de anillo a
otro carbono de anillo; o R^{13} es =O;
R^{20} se selecciona independientemente del
grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo, estando dicho grupo arilo
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
-OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{22} es alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{34}-arilo o
heterocicloalquilo;
R^{24} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}R^{22} o
R^{34}-arilo;
R^{25} se selecciona independientemente del
grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, CN, -CF_{3}, -OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})-C(O)-,
aril-C(O)-,
N(R^{4})(R^{5})-C(O)-,
N(R^{4})(R^{5})-S(O)_{1-2}-,
halo-(alquil C_{1}-C_{6})- o halo-(alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-;
R^{29} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{35}-arilo o
R^{35}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-;
R^{30} es H, (alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo o
R^{35}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-;
R^{31} es H, (alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo,
R^{35}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})-C(O)-,
R^{35}-aril-C(O)-,
N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, (alquil
C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-
o
R^{35}-aril-S(O)_{2}-;
o R^{30} y R^{31} juntos son
-(CH_{2})_{4-5}-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-
o
-(CH_{2})_{2}-N(R^{29})-(CH_{2})_{2}-
y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{32} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en H, -OH, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
R^{35}-aril-O-, -SR^{22},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{4}R^{5}, fenilo,
R^{33}-fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4},
-CON(R^{4})_{2},
-S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-(alquil C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-O-, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos seleccionados independientemente;
-S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-(alquil C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-O-, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos seleccionados independientemente;
R^{33} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -NO_{2},
-OCHF_{2} y -O-(alquilo C_{1}-C_{6});
R^{34} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OH y -OCH_{3}.
R^{35} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenoxi, -CF_{3},
-N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
R^{36} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y alquilo C_{1}-C_{6};
y
R^{37} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H, alquilo C_{1}-C_{6} y
(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al
menos un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de al
menos un compuesto de fórmula I para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías
respiratorias (por ejemplo, vías respiratorias superiores) inducidas
por alergia, congestión (por ejemplo, congestión nasal),
hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI,
hiper- e hipomotilidad y secreción ácida del tracto
gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño (por ejemplo,
hipersomnia, somnolencia y narcolepsia), alteraciones del sistema
nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD), hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central
(por ejemplo, agitación y depresión), y/u otros trastornos del SNC
(tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña),
comprendiendo dicho tratamiento administrar a un paciente que
necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del medicamento.
"Paciente" se refiere a un mamífero, de forma típica un ser
humano, aunque también se contempla el uso veterinario.
Los compuestos de esta invención son
particularmente útiles para tratar alergia, respuestas de las vías
respiratorias inducidas por alergia y/o congestión.
Esta invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una
combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un
antagonista de receptor H_{1} en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de al
menos un compuesto de fórmula I para la preparación de un
medicamento para usar en combinación con al menos un antagonista de
receptor H_{1} para el tratamiento de alergia, respuestas de las
vías respiratorias (por ejemplo, vías respiratorias superiores)
inducidas por alergia y/o congestión (por ejemplo, congestión
nasal), comprendiendo dicho tratamiento administrar a un paciente
que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero tal como un
ser humano) una cantidad eficaz de una combinación de dicho
medicamento y al menos un antagonista de receptor H_{1}.
También se contemplan kits que comprenden un
compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y un
antagonista de receptor H_{1} separado en una composición
farmacéutica en un único envase.
Las definiciones preferidas de las variables en
la estructura de fórmula I son como sigue:
R^{1} es preferiblemente
3-indolilo o 1-indolilo. El doble
enlace está presente preferiblemente en el sustituyente R^{1}.
R es preferiblemente H, alquilo,
R^{32}-arilo,
R^{32}-heteroarilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-carbonilo o (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-.
Cuando R es (alquilo
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-,
R^{29} es preferiblemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R es
R^{32}-arilo o
R^{32}-heteroarilo. Son especialmente preferidos
R^{32}-fenilo y R^{32}-piridilo.
R^{7} es preferiblemente H.
R^{8} es preferiblemente H,
R^{32}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-,
R^{32}-heteroaril(alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo,
R^{32}-heteroarilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-
o R^{37}-heterocicloalquil(alquil
C_{1}-C_{6})-.
Son especialmente preferidos H,
R^{32}-bencilo,
R^{32}-piridilmetilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-,
siendo R^{29} H o alquilo C_{1}-C_{6} y
piperidinetilo.
R^{25} es preferiblemente H, halógeno o
-CF_{3} y k es 0 ó 1. Cuando R^{1} es aza- o diazaderivado de
indol, R es preferiblemente como se define antes, y k_{1} y
k_{2} son preferiblemente cero.
X es preferiblemente un enlace.
R^{2} es preferiblemente un anillo heteroarilo
de seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente. Más
preferiblemente, R^{2} es piridilo, pirimidilo o piridazinilo,
opcionalmente sustituido con -NH_{2}.
Y es preferiblemente -C(O)-.
Z es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado. Un grupo Z
especialmente preferido es metileno.
El doble enlace opcional en el anillo que
contiene M^{1} preferiblemente no está presente (es decir, está
presente un enlace sencillo).
M^{2} es preferiblemente C(R^{3}),
siendo R^{3} hidrógeno o fluoro.
Tal como se usa en la presente memoria, los
siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que
se indique de otro modo:
alquilo (incluyendo, por ejemplo, las porciones
alquilo de arilalquilo y alcoxi) representa cadenas de carbono
lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de
carbono;
alquileno representa una cadena alquilo lineal o
ramificada divalente, por ejemplo, etileno (-CH_{2}-) o propileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-);
haloalquilo o haloalcoxi representa cadenas
alquilo o alcoxi como se han definido antes en las que uno o más
átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, por
ejemplo, -CF_{3}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}-, CF_{3}CF_{2}- o
CF_{3}O-;
arilo (incluyendo las porciones arilo de
arilalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15
átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por
ejemplo, arilo es un anillo fenilo o naftilo), siendo destinados
todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo
carbocíclico como posibles puntos de unión;
arilalquilo representa un grupo arilo, como se
ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido
antes, en el que dicho grupo alquilo está unido al compuesto;
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos
saturados de 3 a 6 átomos de carbono;
halógeno (halo) representa fluoro, cloro, bromo
y yodo;
heteroarilo representa grupos cíclicos, que
tienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, interrumpiendo
dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo
un número suficiente de electrones pi deslocalizados para
proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos
heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de
carbono. Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes. Ejemplos incluyen, aunque sin quedar limitados a los
mismos, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo,
triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo),
pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 3- ó
4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo,
N-óxido de 2-, 3- ó 4-piridilo), triazinilo,
pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo; los grupos heteroarilo
de 5 y 6 miembros incluidos en la definición de R^{2} se
ejemplifican por los grupos heteroarilo listados antes; todos los
átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles pueden estar
sustituidos como se define.
heterocicloalquilo representa un anillo
carbocíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono,
preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, estando interrumpido
dicho anillo carbocíclico por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{40}-, representando R^{40} H,
alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo,
-C(O)R^{20}, -C(O)OR^{20} o
-C(O)N(R^{20})_{2} (donde cada
R^{20} se selecciona de forma independiente); ejemplos incluyen,
aunque sin quedar limitados a los mismos 2- ó
3-tetrahidrofuranilo, 2- ó
3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- ó 4- piperidinilo, 2- ó
3-pirrolidinilo, 2- ó
3-piperizinilo, 2- ó 4-dioxanilo,
1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo,
sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo,
decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo,
1-azacicloheptanilo, 1,3-ditianilo,
1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
1,4-tioxanilo y
1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo,
tetrahidropiranilo.
Una línea de trazos en la estructura de fórmula
I o en las estructuras que definen R^{1} indica un doble enlace
opcional. La presencia o ausencia de un doble enlace en la
estructura de fórmula I depende de la presencia o ausencia de un
doble enlace en el sustituyente R^{1}.
Además, tal y como se usa en la presente
memoria, "vías respiratorias superiores" se refiere normalmente
al sistema respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y
estructuras asociadas.
Además, tal y como se usa en la presente
memoria, "cantidad eficaz" se refiere de forma general a una
cantidad terapéuticamente eficaz.
Una línea que entra en un anillo significa que
el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de
carbono de anillo sustituibles.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas isómeras (por ejemplo, enantiómeros,
diastereoisómeros y geométricos). La invención contempla todos los
citados isómeros en forma pura y mezclados, incluyendo las mezclas
racémicas. También se incluyen las formas enol y los tautómeros.
Los compuestos de esta invención son ligandos
para el receptor de histamina H_{3}.
Los compuestos de esta invención también se
pueden describir como antagonistas de receptor H_{3}, o como
antagonistas H_{3}.
Los compuestos de la invención son básicos y
forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e
inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para dicha formación de
sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las
sales se preparan poniendo en contacto la forma base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de un
modo convencional. Las formas base libre se pueden regenerar
tratando la sal con una solución acuosa diluida de base adecuada tal
como hidróxido sódico acuoso diluido, carbonato potásico, amoníaco
y bicarbonato sódico. Las formas base libre pueden diferenciarse
algo de sus formas salinas correspondientes en ciertas propiedades
físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero a
efectos de esta invención las sales son equivalentes a sus formas
base libre correspondientes.
Dependiendo de los sustituyentes de los
compuestos de la presente invención, se pueden formar sales con
bases. Así, por ejemplo, si en la molécula hay un sustituyente ácido
carboxílico, se puede formar una sal con una base inorgánica y
orgánica tal como por ejemplo NaOH, KOH, NH_{4}OH, hidróxido de
tetraalquilamonio y similares.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
formas no solvatadas, así como en forma de solvato, incluyendo
formas hidratadas, por ejemplo, hemihidrato. En general, a efectos
de la invención las formas solvatadas, con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares,
son equivalentes a la forma no solvatada.
Los compuestos de esta invención se pueden
combinar con un antagonista de receptor H_{1} (es decir, los
compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista
de receptor H_{1} en una composición farmacéutica, o los
compuestos de esta invención se pueden administrar con un
antagonista de receptor H_{1}).
Se conocen numerosas sustancias químicas que
tienen actividad como antagonistas de receptor de histamina H_{1}
y, por tanto, se pueden usar en los procedimientos de esta
invención. Muchos antagonistas de receptor H_{1} útiles en los
procedimientos de esta invención se pueden clasificar como
etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas o
piperidinas. Antagonistas de receptor H_{1} representativos
incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina,
acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina,
ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina,
descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno,
ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina,
ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina,
mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast,
pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina,
trimeprazina y triprolidina. Se pueden evaluar fácilmente otros
compuestos para determinar actividad en los receptores H_{1} por
procedimientos conocidos, incluyendo bloqueo específico de la
respuesta contráctil a la histamina del íleon de cobayos aislado.
Véase, por ejemplo, el documento WO98/06394 publicado el 19 de
febrero de 1998.
Los expertos en la técnica apreciarán que el
antagonista de receptor H_{1} se usa en su dosis terapéuticamente
eficaz conocida, o el antagonista de receptor H_{1} se usa en su
dosificación normalmente prescrita.
Con preferencia, dicho antagonista de receptor
H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina,
acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina,
ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina,
descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno,
ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina,
ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina,
mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast,
pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina,
trimeprazina o triprolidina.
Más preferiblemente, dicho antagonista de
receptor H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina,
bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastina,
descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, ebastina,
fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizol o
terfenadina.
Lo más preferible, dicho antagonista de receptor
H_{1} se selecciona de: azatadina, bromfeniramina, cetirizina,
clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina,
difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina o
norastemizol.
Incluso más preferiblemente, dicho antagonista
de receptor H_{1} se selecciona de: loratadina,
descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Todavía más preferiblemente, dicho antagonista
de receptor H_{1} es loratadina o descarboetoxiloratadina.
En una realización preferida, dicho antagonista
de receptor H_{1} es loratadina.
En otra realización preferida, dicho antagonista
de receptor H_{1} es descarboetoxiloratadina.
En otra realización más preferida, dicho
antagonista de receptor H_{1} es fexofenadina.
En otra realización más preferida, dicho
antagonista de receptor H_{1} es cetirizina.
Con preferencia, se tratan respuestas de las
vías respiratorias inducidas por alergia.
Además, con preferencia, se trata alergia.
Además, con preferencia, se trata congestión
nasal.
Cuando se administra una combinación de un
antagonista H_{3} de esta invención (compuesto de fórmula 1) con
un antagonista H_{1}, los antagonistas se pueden administrar de
forma simultánea o secuencial (primero uno y luego el otro durante
un período de tiempo). En general, cuando los antagonistas se van a
administrar secuencialmente, el antagonista H_{3} de esta
invención (compuesto de fórmula I) se administra primero.
La preparación de compuestos de Fórmula I se
puede llevar a cabo de muchas formas conocidas por los expertos en
la técnica. A continuación se describen procedimientos típicos para
preparar diversos compuestos; también se pueden aplicar otros
procedimientos y los procedimientos se pueden modificar para
preparar otros compuestos dentro del alcance de la Fórmula I. Un
experto en la técnica reconocerá que una ruta puede ser óptima
dependiendo de la elección de los sustituyentes anexos. Además, un
experto en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de
las etapas tiene que ser controlado para evitar incompatibilidades
de grupos funcionales.
La estructura de fórmula I se puede considerar
que está constituida de cuatro partes A, B, C y D, como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una posible ruta para preparar compuestos de
fórmula I conlleva una secuencia lineal de reacciones para obtener
los compuestos deseados, es decir,
A + B
\rightarrow AB + C \rightarrow ABC + D \rightarrow
ABCD
La síntesis usando esta técnica se expone a
continuación para compuestos en los que R^{1} es
3-indolilo, M^{1} es N, M^{2} es CH, e Y es
-C(O)-:
A + B \rightarrow
AB
El indol (1), obtenido de forma comercial o
mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, se hace
reaccionar en condiciones ácidas tal como ácido acético y ácido
fosfórico o similares a una temperatura de 20º a 100ºC con una
cetona durante un tiempo suficiente para completar la reacción para
dar el compuesto (2). El compuesto (2) se puede reducir usando un
catalizador metálico tal como paladio, platino o similar en un
disolvente como metanol, etanol, acetato de etilo o similar a una
temperatura de 20º a 50ºC en atmósfera de hidrógeno o en presencia
de una fuente de hidrógeno tal como NH_{4}Cl o NH_{4}HCO_{2}
dando el fragmento AB. Se pueden preparar otros análogos del anillo
AB usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica, véase, por ejemplo, J. Heterocyclic Chem., 30,
(1993), 445, documentos US 5.846.982, WO 01/46181 y EP 470039.
AB + C \rightarrow
ABC
La amina AB se puede acoplar con el ácido C, en
el que PG es un grupo protector, usando una serie de procedimientos
bien conocidos en la técnica tal como usando EDC, DCC o PyBOP
(hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio).
Como alternativa, el ácido C se puede activar por conversión al
cloruro de ácido o anhídrido mixto y luego hacerse reaccionar con la
amina AB para dar ABC. Grupos protectores adecuados para C incluyen
t-BOC o similares.
ABC + D \rightarrow
ABCD
El compuesto ABC se desprotege usando
condiciones adecuadas para la retirada del grupo protector, PG,
dando ABC''.
Para compuestos en los que
Z-R^{2} =
-(CH_{2})_{1-6}-R^{2},
se puede hacer reaccionar ABC'' con un aldehído de fórmula
R^{2}(CH_{2})_{1-5}CHO en
presencia de un agente reductor tal como NaBH_{4},
NaBH(OAc)_{3} o similar, en un disolvente adecuado
tal como metanol, etanol, diclorometano o similar, dando ABCD. De
forma alternativa, se puede hacer reaccionar ABC con un agente
alquilante R^{2}-(CH_{2})-X, en el que X es un
grupo lábil tal como halógeno o mesilato o similar, en un disolvente
tal como DMSO, DMF o similar, en presencia de una base, para dar
ABCD.
Para compuestos en los que
Z-R^{2} = C(O)-R^{2}, se
puede acoplar ABC'' con un ácido R^{2}CO_{2}H en presencia de
un agente de acoplamiento tal como EDC, DCC o PyBOP. De forma
alternativa, el ácido se puede activar por conversión al cloruro de
ácido o anhídrido mixto y luego hacerse reaccionar con la amina ABC
para dar ABCD.
También se pueden usar otros reaccionantes de
una forma similar para introducir Z-R^{2},
incluyendo por ejemplo, haluros de sulfonilo, R^{2}SO_{2}X, o
isocianatos de fórmula R^{2}NCO.
Introducción de
R^{8}:
Para compuestos en los que R^{8} está unido al
nitrógeno del indol a través de una cadena alquilo, R^{8} se puede
introducir haciendo reaccionar el nitrógeno del indol con un agente
alquilante R^{3}-X, en el que X es un grupo lábil
tal como halógeno o mesilato o similar, en un disolvente como DMSO,
DMF o similar, en presencia de una base, dando el producto final.
Para compuestos en los que R^{8} está unido al nitrógeno del indol
a través de un grupo -SO_{2}-, el nitrógeno del indol se hace
reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal
como Et_{3}N en un disolvente como CH_{2}Cl_{2} a una
temperatura de 0º a 80ºC.
Una técnica alternativa para la síntesis de
compuestos de fórmula I comprende la síntesis de las dos mitades de
la molécula (AB y CD), seguido por el acoplamiento de los dos
fragmentos, es decir:
A + B
\rightarrow
AB
C + D
\rightarrow
CD
AB + CD
\rightarrow
ABCD
La síntesis del fragmento AB es la misma que se
ha descrito antes. El fragmento CD se sintetiza como se muestra a
continuación.
C + D \rightarrow
CD
Para Z-R^{2} =
-(CH_{2})_{1-6}-R^{2},
se puede hacer reaccionar C con un aldehído de fórmula
R^{2}(CH_{2})_{1-5}CHO en
presencia de un agente reductor como NaBH_{4},
NaBH(OAc)_{3} o similar en un disolvente adecuado
tal como metanol, etanol, diclorometano o similar, dando CD. De
forma alternativa, se puede hacer reaccionar C con un agente
alquilante
R^{2}-(CH_{2})_{1-6}-X,
en el que X es un grupo lábil tal como halógeno, mesilato o similar,
en un disolvente tal como DMSO, DMF o similar, en presencia de una
base, dando CD.
Para Z-R^{2} =
C(O)-R^{2}, se puede acoplar C con un ácido
R^{2}CO_{2}H en presencia de un agente de acoplamiento tal como
EDC, DCC o PyBOP. De forma alternativa, el ácido se puede activar
por conversión al cloruro de ácido o anhídrido mixto y luego hacerse
reaccionar con la amina C para dar CD.
También se pueden utilizar otros reaccionantes
de una forma similar para introducir Z-R^{2},
incluyendo, por ejemplo, haluros de sulfonilo, R^{2}SO_{2}X, o
isocianatos de fórmula R^{2}NCO.
El compuesto CD se saponifica en un disolvente
mixto tal como una combinación de EtOH o CH_{3}OH y agua, o una
combinación de THF, agua y CH_{3}OH, usando una base de metal
alcalino tal como LiOH o NaOH a una temperatura de 20º a 100ºC para
dar CD'.
AB + CD' \rightarrow
ABCD
Se puede acoplar la amina AB con CD' usando una
serie de procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como
usando EDC, DCC o PyBOP. De forma alternativa, se puede activar CD'
por conversión al cloruro de ácido o anhídrido mixto y luego hacerse
reaccionar con la amina AB para dar ABCD.
El material de partida y los reaccionantes
usados en la preparación de compuestos descritos están disponibles
de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co.
(Wisconsin, EEUU) y Acros Organics Co. (New Jersey, EEUU) o se
prepararon por procedimientos de la bibliografía conocidos por los
expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por los procedimientos generales descritos antes. Los compuestos
ejemplificados de forma específica se prepararon como se describen
en los siguientes ejemplos, a partir de materiales de partida
conocidos en la técnica o preparados como se describe más adelante.
Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar con más detalle la
presente invención.
A no ser que se indique de otro modo, las
siguientes abreviaturas tienen los significados indicados en los
siguientes ejemplos:
Me = metilo; Et = etilo; Bu = butilo; Pr =
propilo; Ph = fenilo; t-BOC =
terc-butoxicarbonilo; y Ac = acetilo
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DMAP =
4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
EDCI =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
NaBH(OAc)_{3} =
triacetoxiborohidruro sódico
TA = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TEMPO =
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre
TLC = cromatografía de capa fina
HRMS = Espectrometría de masas de alta
resolución
LRMS= Espectrometría de masas de baja
resolución
nM = nanomolar
Ki = Constante de disociación para complejo
sustrato/receptor
pA2 = -logCE_{50}, como se define por J. Hey,
Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294,
329-335.
Ci/mmol = Curie/mmol (una medida de la actividad
específica)
Preparación
1
Etapa
1
Se añadió anhídrido BOC (26,19 g, 120 mmol) a
una solución de
2-amino-4-metilpiridina
(10,81 g, 100 mmol) en terc-butanol (250 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche,
se concentró-se cargó seca en gel de sílice y se sometió a
cromatografía ultrarrápida (de hexanos al 30%/CH_{2}Cl_{2} hasta
acetona al 0-2%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 1
(15,25 g, 73,32 mmol; 73%) como un sólido blanco.
Etapa
2
Se añadió n-BuLi (272 ml de una
solución 1,4 M en hexanos, 381 mmol) en porciones durante 30 minutos
a una solución a -78ºC de 1 (35,96 g, 173 mmol) en THF (1,4 l). La
mezcla de reacción se dejó calentar entonces y se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente, dando lugar a la formación de un
precipitado naranja. La mezcla se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se
burbujeó oxígeno previamente secado (pasado a través de una columna
Drierite) a través de la suspensión durante 6 horas mientras se
mantenía la temperatura a -78ºC. Durante este tiempo cambió el color
de la mezcla de reacción a amarillo. La reacción se inactivó
seguidamente a -78ºC con (CH_{3})_{2}S (51,4 ml, 700
mmol), seguido por AcOH (22 ml, 384 mmol). La mezcla de reacción se
dejó calentar y se agitó durante 48 horas a TA. La dilución con agua
y extracción con EtOAc estuvieron seguidas por concentración y
cromatografía ultrarrápida (acetona
0-15%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el alcohol 2
(20,15 g, 90 mmol; 52%) como un sólido amarillo pálido.
\newpage
Etapa
3
Se añadieron una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (8,62 g, 103 mmol) y NaBr (444 mg, 4,3 mmol) a una
solución del alcohol 2 (19,15 g, 85,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (640
ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se introdujo TEMPO
(140 mg, 0,90 mmol). Tras agitar vigorosamente, se añadió solución
blanqueante comercial (122 ml de 0,7 M, 85,4 mmol; 5,25% en NaOCl)
en porciones durante 40 min. Después de otros 20 minutos más a 0ºC,
la mezcla de reacción se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso
saturado y se dejó calentar hasta TA. La dilución con agua y
extracción con CH_{2}Cl_{2} estuvieron seguidas por
concentración y cromatografía ultrarrápida (de hexanos al
30%/CH_{2}Cl_{2} hasta acetona al
0-2%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el aldehído 3
(15,97 g, 71,9 mmol; 84%) como un sólido blanquecino.
Etapa
4
Se añadió isonipecotato de etilo (9,07 ml, 58,8
mmol) seguido por 4 gotas de AcOH a una solución del aldehído 3
(11,87 g, 53,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (370 ml). Seguidamente se
secó la mezcla de reacción a TA durante 40 minutos, después de lo
cual se introdujo NaBH(OAc)_{3} (22,68 g, 107 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA, se neutralizó
con NaHCO_{3} acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La concentración y cromatografía ultrarrápida
(NH_{3} saturado al 0-4% en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4 (19,09 mg, 52,6 mmol;
98%) como un sólido blanquecino.
Etapa
5
Se añadió LiOH (0,125 g, 5,21 mmol) a una
solución del éster 4 (1,57 g, 4,33 mmol) en una mezcla 3:1:1 de
THF: agua: CH_{3}OH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA
durante la noche, se concentró y se expuso a alto vacío obteniendo
el ácido de la Preparación 1 bruto (1,59 g) como un sólido
amarillento que se uso sin purificación.
Preparación
2
Etapa
1
Se añadió dicloruro de ftaloilo (16,1 g, 79,4
mmol) gota a gota a una solución de 5 (10 g, 79,4 mmol) y DMAP
(0,029 g, 0,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego
se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, se secó y se
concentró dando el compuesto 6 como un sólido amarillo (20 g, 99,8%)
que se usó sin purificación posterior.
Etapa
2
Se mantuvo a reflujo a 80ºC durante 5 horas una
solución del compuesto 6, NBS y peróxido de benzoilo en CCl_{4},
se enfrió y se agitó a TA durante la noche. La reacción se filtró y
se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (EtOAc al 30%/Hexano) obteniendo el compuesto deseado
7.
Etapa
3
Se combinaron el compuesto 7 (0,5 g, 1,5 mmol) e
hidrazina (0,5 M en etanol, 5 ml, 2,5 mmol) y se agitaron a TA
durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó, se concentró y el
residuo se purificó en columna ultrarrápida (CH_{3}OH al 3% en
EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (0,2 g, 66%).
Preparación 3, 3A y
3B
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió etóxido sódico (483 mg, 7,1 mmol) a
una mezcla del dialdehído 19 (900 mg, 7,1 mmol) e hidrocloruro de
guanidina (678 mg, 7,1 mmol) en EtOH absoluto (20 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 90ºC durante 12 horas, se enfrió a TA, se
concentró-cargó seca sobre gel de sílice y se sometió a
cromatografía ultrarrápida (CH_{3}OH al
0-10%/acetona al 20-30%
/CH_{2}Cl_{2}) produciendo 20 (355 mg, 2,9 mmol; 41%) como un
sólido amarillento. De forma alternativa, se puede preparar 20 de
acuerdo con el procedimiento descrito en la patente japonesa
63227573.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió (BOC)_{2}O (589 mg, 2,7 mmol)
a una mezcla de 20 (166 mg, 1,35 mmol), DMAP (17 mg, 0,14 mmol) y
Et_{3}N (418 \mul, 3,00 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó
a TA durante 5 h, se concentró-cargó seca en gel de sílice y se
sometió a cromatografía ultrarrápida (acetona al
1-3%/CH_{2}Cl_{2}) produciendo 21 (117 mg, 0,36
mmol; 27%) como un aceite transparente.
\newpage
Etapa
3
Se añadieron isonipecotato de etilo (67 \mul,
0,43 mmol) y AcOH (51 \mul) a una solución del aldehído 21 (117
mg, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml). 30 minutos después, se
introdujo NaBH(OAc)_{3} (153 mg, 0,72 mmol). La
mezcla se agitó durante la noche a TA, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso, se secó y se
concentró y el residuo bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida
(NH_{3} saturado al 0-4% en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo 22 (133 mg, 0,29 mmol; 81%)
como una película blanca.
Etapa
4
Se añadió LiOH (11 mg, 0,44 mmol) a una solución
de 22 en una mezcla 3:1:1 de THF:agua:CH_{3}OH (5 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante la noche a TA, se concentró hasta
sequedad y se expuso a alto vacío obteniendo la Preparación 3 (134
mg) como un sólido amarillento que se usó sin purificación.
Usando un procedimiento similar pero omitiendo
la Etapa 2 se obtiene la Preparación 3A.
La Preparación 3B se prepara sustituyendo
isonipecotato de etilo por
4-(4-fluoropiperidin)carboxilato de etilo. El
4-(4-fluoropiperidin)carboxilato de etilo se
prepara de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Se añadió gota a gota durante 1,0 horas una
solución de (a) (100 g, 0,389 mol) en THF (400 ml) a una solución de
LDA (233 ml, 2,0 M en THF/heptano/etilbenceno, 0,466 mol) en THF
(300 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos y
luego se transfirió mediante una cánula a una solución a 0ºC de
N-fluorobencenosulfonimida (153 g, 0,485 mol) en
THF seco (600 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
minutos y luego a 20ºC durante 18 horas. El volumen total de
disolvente se redujo a aproximadamente la tercera parte y se añadió
EtOAc (1 l). La solución se lavó sucesivamente con agua, HCl acuoso
0,1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida
proporcionando un líquido bruto. La separación por cromatografía
ultrarrápida (hexanos-EtOAc 6:1) proporcionó el
compuesto (b) (93,5 g, 87%). El grupo protector BOC se retiró usando
procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Preparación 4, 4A, 4B, 4C,4D,
4E
Preparación
4
Se calentó hasta 80ºC y se agitó durante 90
minutos una solución del indol 31 (10 g) e hidrocloruro de
piperidona (19,7 g) en AcOH glacial (100 ml) y H_{3}PO_{4} (40
ml de solución 1 M en agua). La mezcla de reacción se vertió
seguidamente en NH_{4}OH enfriado en hielo (500 ml) y se extrajo
tres veces con EtOAc (200 ml) y dos veces con CH_{2}Cl_{2} (200
ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron en un
evaporador rotatorio proporcionando la Preparación 4 bruta. La
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando NH_{3} al
10-20%/CH_{3}OH saturado en CH_{2}Cl_{2} como
eluyente proporcionó la Preparación 4 pura.
Preparación
4A
Se trató una solución de la Preparación 4 (1,1
g) en CH_{3}OH (100 ml) con Pd al 10%/C (250 mg) y formiato
amónico (2,8 g) y se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite. La concentración del filtrado
proporcionó la Preparación 4A bruta.
Las Preparaciones 4B, 4C, 4D y 4E se prepararon
de una forma similar:
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Preparación
5
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Etapa
1
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Se disolvió 3,4
piridin-dicarboximida (10,0 g, 67,5 mmol) en NaOH
acuoso al 10% (162 g) y la solución se enfrió hasta una temperatura
interna de 7ºC en un baño de hielo-sal. Se añadió
gota a gota bromo (3,6 ml; 70 mmol). Después de la adición, la
solución se calentó durante 45 minutos a una temperatura de baño de
80-85ºC. La solución amarilla se enfrió entonces
hasta una temperatura interna de 37ºC y se añadió ácido acético
glacial (17 ml) gota a gota hasta un pH de 5,5. La mezcla resultante
se refrigeró durante la noche. El sólido formado se filtró y se lavó
con agua (5 ml) y CH_{3}OH (5 ml). La reacción proporcionó 6,35 g
de producto, punto de fusión 280-285C
(descomposición).
Etapa
2
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Se añadió cuidadosamente el compuesto 61 sólido
(9,5 g, 69 mmol) en 3 alícuotas a una suspensión de LiAlH_{4} (9,5
g, 250 mmol) en THF seco (200 ml). La mezcla caliente resultante se
agitó a TA durante 2 días. Después de enfriar en un baño de hielo,
la reacción se inactivó con adición cuidadosa gota a gota de agua
(10 ml), seguido por NaOH acuoso al 15%, (10 ml) y luego por agua
(30 ml). El sólido resultante se filtró a través de una almohadilla
de Celite y se lavó varias veces con THF. El aceite obtenido después
de evaporar el disolvente solidificó en reposo. La mezcla de
reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice usando CH_{3}OH(NH_{3}) al 5%/EtOAc como eluyente,
proporcionando 6,21 g (72%) de 62. LC-MS
(Cromatografía de líquidos-Espectro de masas): m/z =
125 (M+1).
Etapa
3
Se añadió MnO_{2} (29 g, 334 mmol) en una
porción, a TA, a una suspensión de
3-amino-4-hidroximetilpiridina
(5,0 g, 40,3 mmol) en CHCl_{3} (500 ml) con buena agitación.
Después de 2 días, el sólido se filtró a través de Celite y se lavó
con CHCl_{3}. La eliminación del disolvente usando presión
reducida proporcionó 4,2 g (85%) de un sólido amarillo.
Etapa
4
Se agitó a TA durante 1 hora una solución seca
de isonipecotato de etilo (12,5 g, 79,5 mmol) y el producto de la
Etapa 3 (3,33 g, 27,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y luego se
añadieron 60 g de tamices moleculares de 3 \ring{A}. La mezcla se
agitó durante otros 90 minutos, luego se añadió
NaHB(OAc)_{3} (20 g, 96,4 mmol) a TA en una porción.
Después de agitar durante 3 días, el sólido se filtró a través de
una almohadilla de Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La
solución se agitó durante 15 minutos con NaHCO_{3} acuoso saturado
(100 ml), luego se separó de la fase acuosa. La fase orgánica se
lavó dos veces más con NaHCO_{3} acuoso saturado, luego con
salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de evaporar
el disolvente, el aceite resultante se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc: Hexanos:
CH_{3}OH(NH_{3}) [50:45:5] como eluyente. El
procedimiento proporcionó 6,8 g (94%) de 64. FAB-MS
(Espectro de masas-Bombardeo con átomos rápidos):
m/z = 264 (M+1).
Etapa
5
El producto de la Etapa 4 (4,75 g, 18,04 mmol)
se agitó durante 24 horas a TA con LiOH monohidratado (1,51 g, 36
mmol) en CH_{3}OH (75 ml). La eliminación del disolvente usando
presión reducida proporcionó el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco.
Preparación
6
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento publicado modificado: G.
Heinisch, E. Luszczak, and M. Pailer: Monatshefte für Chemie,
1973 (104), 1372.
Se calentaron en N_{2}, en un aparato de
secado, a una temperatura de baño de 160ºC durante 5 horas 65 (4,5
g, 47,8 mmol), 66 (8,12 g, 76,5 mmol) y ZnCl_{2} anhidro. El
aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice usando hexanos al 30%/EtOAc, proporcionando 5,92
gramos (67%) de 67.
Etapa
2
Se añadió OsO_{4} (5,0 ml en
t-butanol, 2,5% p/p) a 67 (5,9 g, 32,38 mmol)
disuelto en p-dioxano (87 ml) y agua (29 ml). Se
añadió NaIO_{4} (14,1 g, 65,92 mmol) con buena agitación en
pequeñas porciones durante un período de 6 horas. La mezcla se
diluyó entonces con p-dioxano y se filtró. Después
de eliminar la mayor parte del disolvente a presión reducida, el
residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de eliminar el disolvente, la
mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice usando CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente,
obteniendo la Preparación 6. Rendimiento: 2,89 g (82%).
Preparación
7
Etapa
1
Se enfrió hasta 0ºC y se trató cuidadosamente
con NaBH_{4} (20 g, 0,53 mol en 6 tandas) durante 20 min una
solución de 68 (50 g, 0,41 mol) en CH_{3}OH (300 ml).
Seguidamente, se dejó calentar la reacción hasta 20ºC y se agitó
durante 4 horas. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0ºC, se inactivó
cuidadosamente con NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida (NH_{3} 7N de
5-10%-CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 69
(31 g, 62%) como un sólido amarillo claro.
Etapa
2
Se enfrió hasta 0ºC una suspensión de 69 (31 g,
0,25 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se trató lentamente con
SOCl_{2} (55 ml, 0,74 mol durante 30 min). La reacción se agitó
seguidamente durante la noche a 20ºC. El material se concentró, se
suspendió en acetona y luego se filtró. El sólido beige resultante
de la Preparación 7 se secó durante la noche a vacío (38,4 g, 52%,
sal HCl).
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron la Preparación 1 (1,85 g, 5 43
mmol), la Preparación 4E (1,0 g, 3,62 mmol), DEC (1,04 g, 5,43
mmol), HOBT (0,73 g, 5,43 mmol) y DMF/CH_{2}Cl_{2} (1:1,30 ml) y
se agitaron a TA durante la noche. La reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 0,5 N, agua, salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La concentración dio un residuo que se trituró
con éter dando 11 (2,0 g, 93%). MS (M+H) = 594.
Etapa
2
Se agitó el compuesto 11 (0,18 g, 0,3 mmol) a TA
en una mezcla 1:1 de TFA:CH_{2}Cl_{2} (4 ml) durante 2,5 horas.
El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un residuo
que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(SiO_{2}, CH_{3}OH al 15% en EtOAc) dando el compuesto del
epígrafe (0,14 g, 94%). MS (M+H) = 494.
Usando un procedimiento similar y el material de
partida apropiado de fórmula
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en la que Q y R son como se definen en la
tabla
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaH (0,016 g, 0,4 mmol) a una solución
del Ejemplo 1 (0,1 g, 0,2 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC. La reacción se
agitó a 0ºC durante 15 minutos y a TA durante 45 minutos. Se añadió
bromuro de bencilo (0,34 g, 0,2 mmol) y la reacción se agitó durante
2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl
acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un residuo que se purificó
en una columna ultrarrápida (CH_{3}OH al 10% en EtOAc) dando el
compuesto del epígrafe (0,02 g, 17%). MS (M+H) = 584.
\newpage
De un modo similar al procedimiento del Ejemplo
2, se obtuvieron los siguientes compuestos
Etapa
1
Se trató una solución de 11 (0,2 g, 0,34 mmol)
en CH_{2}Cl_{2}/DMF (1:1, 10 ml) a 0ºC con Et_{3}N (0,1 g) y
cloruro de dimetilsulfamoilo (0,097 g, 0,68 mmol). La reacción se
calentó hasta TA y se agitó durante la noche. Se añadieron más
cloruro de dimetilsulfamoilo y Et_{3}N y la reacción se calentó a
50ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió y se concentró y el
residuo se purificó en una columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc
hasta CH_{3}OH al 5% en EtOAc) dando 12 (0,08 g, 34%). MS (M+H) =
701.
Etapa
2
De un modo similar al que se describe en el
Ejemplo 1, Etapa 2, se convirtió 12 (0,08 g, 0,11 mmol) al
compuesto del epígrafe (0,06 g, 100%). MS (M+H) = 601.
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 80ºC durante 2 horas una solución
de 13 (5,07 g, 35 mmol de sal HCl que se convirtió a la base libre
por tratamiento con CH_{3}OH saturado con NH_{3}) y 14 (4,25 g,
35 mmol) en EtOH (10 mol). La reacción se enfrió y el disolvente se
eliminó a vacío dando un sólido amarillo, que se lavó con EtOH frío
dando 15 (6,9 g, 94%). MS (M+H) = 212.
Etapa
2
Se calentaron hasta 110ºC durante 6 horas el
compuesto 15 (1,86 g, 8,8 mmol) y ácido polifosfórico (30 g). La
reacción se enfrió hasta TA y se agitó durante la noche. La reacción
se enfrió hasta 0ºC, se neutralizó con NaOH acuoso al 10% y se
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
agua y salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron dando
16 (1,1 g, 64%). MS (M+H) = 195.
Etapa
3
Se añadieron hidrocloruro de
4-piperidona (3,7 g, 23,9 mmol) y H_{3}PO_{4}
(10 ml) a una solución de 16 (1,6 g, 8,24 mmol) en AcOH (30 ml) a
80ºC. La reacción se agitó a esta temperatura durante 72 horas y a
100ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta TA y se vertió
en hielo/NH_{4}OH y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó en una
columna ultrarrápida (EtOAc al 20% en hexano hasta CH_{3}OH al
10%/NH_{3} en CH_{2}Cl_{2}) dando 17 (0,5 g, 44% en base al
material de partida recuperado). MS (M+H)= 276.
Etapa
4
Se combinaron el compuesto 17 (0,5 g, 1,8 mmol),
Pd al 10%/C (0,05 g), y NH_{4}CHO_{2} (0,92 g, 14,5 mmol) en
CH_{3}OH (20 ml) y se calentaron hasta reflujo durante la noche.
La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite y la torta del
filtro se lavó con más CH_{3}OH. El disolvente se concentró dando
18 (0,6 g, > 100%) que se usó sin purificación posterior. MS
(M+H) = 278.
Etapa
5
De un modo similar al que se describe en el
Ejemplo 1, etapas 1 y 2, se convirtió 18 (0,6 g, 2,2 mmol) al
compuesto del epígrafe (0,08 g, 72% en las dos etapas). MS (M+H) =
495.
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\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al que se describe en el
Ejemplo 2, se convirtió el compuesto del Ejemplo 4 (0,12 g, 0,24
mmol) al compuesto del epígrafe (0,05 g, 36%).
Espectro de MS (M+H) = 586.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) el
compuesto 23 (0,08 g, 0,13 mmol), ácido
3,5-difluorofenilbórico (0,04 g, 0,26 mmol),
Cu(OAc)_{2} (0,005 g, 0,026 mmol), TEMPO (0,023 g,
0,143 mmol), piridina (0,021 g, 0,26 mmol) y tamices moleculares de
3 \ring{A} (0,1 g) y se calentó hasta reflujo durante la noche. El
CH_{2}Cl_{2} se eliminó a vacío, se añadió DMF (5 ml) y la
reacción se calentó hasta 70ºC durante 7 horas. La reacción se
enfrió hasta TA y se agitó durante 48 horas. El disolvente se
eliminó y el residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}, CH_{3}OH al 3% en EtOAc) dando 24 (0,031 g, 33%).
MS(M+H) = 725.
Etapa
2
De un modo similar al que se describe en el
Ejemplo 1, Etapa 4, se convirtió 24 (0,031 g) al compuesto del
epígrafe (0,02 g). MS (M+H) = 625.
\newpage
Usando el material de partida apropiado y los
procedimientos de los Ejemplos 4 y 5 se prepararon los siguientes
compuestos:
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Ejemplo 7 y
7A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a reflujo durante 2 días una mezcla de
25 (10 g, 51,2 mmol) y la sal HCl de piperidona (8 g, 51,2 mmol) en
AcOH (100 ml) y H_{3}PO_{4} (40 ml de solución 1 M en agua). La
mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, se repartió entre
EtOAc (200 ml) y agua (100 ml) y se basificó con KOH. La fase
orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío proporcionó 26
bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna
de gel de sílice, eluyendo con CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2}
(con NH_{4}OH acuoso saturado al 0,5%). Se obtuvo 26 puro (2,5 g,
rendimiento de 18%) como un sólido marrón claro.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló 26 (1,15 g) con la Preparación 1 con
EDC en condiciones convencionales de acoplamiento de amidas. Después
del tratamiento, la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso
saturado al 5% como eluyente proporcionó 28 puro (1,5 g, rendimiento
del 60%). La desprotección con HCl de la piridinamina proporcionó,
cuantitativamente, el compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 488
(MH^{+}).
Partiendo de la Preparación 4B, se preparó el
siguiente compuesto de una forma similar al Ejemplo 7:
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 26 (1,4 g) en EtOH, se trató con
Pd(OH)_{2} (0,1 g), se acidificó con HCl (12N, 1 ml)
y se agitó en atmósfera de hidrógeno suministrada por una botella
durante 60 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través
de Celite y se concentró proporcionando 29.
Etapa
2
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Se acopló 29 (0,8 g) con la Preparación 1 en
condiciones convencionales de acoplamiento de amidas proporcionando
30 (1,1 g, rendimiento del 64%), como un sólido blanquecino después
de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{3}OH al 5%
en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso saturado al 0,5%). La
desprotección con HCl de la piridinamina proporcionó,
cuantitativamente, el compuesto del epígrafe como un sólido
blanquecino. MS (ES) m/e = 490 (MH^{+}).
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Partiendo de la Preparación 4A, se preparó el
compuesto del epígrafe de un modo similar al Ejemplo 7. MS (ES) m/e
= 418 (MH^{+}).
Ejemplos 10, 10A, 10B y
10C
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Se trató a TA con trimetilaluminio (solución 2,0
M en tolueno, 2 mmol) una solución de isopropilamina (59 mg, 1
mmol) en tolueno (10 ml), y se agitó a TA durante 30 minutos, tras
lo cual se añadió el compuesto 28 (0,21 g, 0,35 mmol). La mezcla de
reacción se calentó hasta 80ºC, se agitó durante la noche a dicha
temperatura y luego se enfrió hasta TA y se inactivó cuidadosamente
con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado. Después de que la generación
de hidrógeno cesara, se añadió Na_{2}SO_{4} para absorber el
agua. La filtración a través de papel de filtro y concentración a
vacío proporcionó el Ejemplo 10 y 33 bruto. Toda la mezcla de
productos se trató con HCl (CH_{3}OH 1,5 N/dioxano) y se agitó a
60ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró seguidamente a vacío y
se hizo pasar a través de una columna ultrarrápida de gel de sílice
(CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso
saturado al 0,5%). Se obtuvieron dos productos:
Ejemplo 10 (45 mg, sólido blanquecino) MS (ES)
m/e = 586 (MH^{+}); y
Ejemplo 10A (7 mg, sólido naranja claro) MS (ES)
m/e = 501(MH^{+}).
\newpage
De un modo similar, usando 28 y
1-metil-4-(metilamino)piperidina
disponible comercialmente se preparó el Ejemplo 10B:
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De un modo similar, usando 28 (solo la porción
t-butil carbamato de la molécula y no el éster, que
reacciona con la amina) y 2-aminopiridina disponible
de forma comercial, se preparó el Ejemplo 10C:
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Ejemplos 11 y
11A
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Se trató con NaH (0,12 g, dispersión al 60% en
aceite mineral) y se agitó durante 30 minutos una solución de 32
(0,2 g, 0,38 mmol) en DMF (5 ml) a TA. Se añadió entonces cloruro de
3-picolilo (0,38 mmol, sal HCl) y la mezcla
resultante se agitó durante la noche. Se añadió entonces
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) para solubilizar el sustrato y la mezcla se
agitó durante el fin de semana. La reacción se inactivó seguidamente
con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado hasta que cesó la producción de
hidrógeno y se secó son Na_{2}SO_{4} sólido, se filtró y se
concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se suspendió en HCl
2N (CH_{3}OH/dioxano), se agitó durante 2 horas a 60ºC y se
concentró a vacío. La separación en placa preparativa de gel de
sílice (CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso
saturado al 0,3%) proporcionó el Ejemplo 11A (40 mg) como un sólido
blanquecino (MS (ES) m/e = 509 (MH^{+})) y el Ejemplo 11 (22 mg)
como un sólido blanquecino (MS (ES) m/e = 600(MH^{+})).
Usando 32 y cloruro de
2-picolilo en un procedimiento similar al Ejemplo 11
se preparó el siguiente compuesto:
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Se trató con LiOH\cdotH_{2}O (0,3 g) y se
agitó durante la noche a 70ºC una solución de 30 (1,1 g) en
dioxano/H_{2}O (12: 1,25 ml). La concentración a vacío proporcionó
35 bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación
posterior. Se acopló 35 (0,27 g) con isopropilamina, usando EDC en
condiciones convencionales de acoplamiento de amidas, proporcionando
36 bruto. La separación en una placa preparativa de gel de sílice
(CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso
saturado al 0,25%) proporcionó 36 puro. La separación del grupo
protector BOC con HCl proporcionó el compuesto del epígrafe (90 mg,
sal HCl) como un sólido blanquecino. MS (ES) m/e = 503
(MH^{+}).
Usando la amina apropiada en el procedimiento
del Ejemplo 12, se prepararon los compuestos de la siguiente
estructura:
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en la que R es como se define en la
tabla
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El Ejemplo 13 se preparó usando la Preparación
4B y cloruro de 2-picolilo en un procedimiento
similar al Ejemplo 12. MS (ES) m/e = 521 (MH^{+}).
Usando la Preparación 4B o la Preparación 4C y
el haluro apropiado, se prepararon los siguientes compuestos de un
modo similar al Ejemplo 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se define en la
tabla
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Se trató con BOC_{2}O (9,9 g, 45,2 mmol) una
solución de la Preparación 4 (4,5 g, 22,6 mmol) en CH_{3}OH (100
ml) y se agitó durante la noche. La concentración hasta sequedad y
purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
usando CH_{3}OH saturado con NH_{3} al 7% en CH_{2}Cl_{2}
proporcionó 37 puro. Se trató una solución de 37 (2,5 g, 8,4 mmol)
en DMF (15 ml) a 0ºC con 3 equivalentes molares de NaH y se agitó
durante diez minutos a 0ºC y 45 minutos a TA. Se añadió un
equivalente molar de CH_{3}I y la mezcla se agitó durante la
noche. La mezcla se concentró seguidamente y se repartió entre agua
saturada con NH_{4}Cl (100 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica
se aisló y se concentró proporcionando 38 bruto (2,3 g) que se
convirtió a 39 de una forma similar a 29. Todo el producto 39 se
suspendió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se trató sucesivamente con
gel de sílice (15 ml) y N-bromosucinimida (0,3 g,
1,6 mmol) en la oscuridad y se agitó a TA durante 1,5 horas. La
filtración a través de un embudo fritado y concentración proporcionó
40 bruto que se purificó en una columna ultrarrápida de gel de
sílice fluyendo con EtOAc al 20% en hexano. Se llevó a reflujo
durante 4 horas y luego se concentró a vacío una mezcla de 40 (0,45
g, 1,14 mmol), ácido 3-fluorofenilbórico (176 mg,
1,26 mmol), Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O (0,54 g, 1,7
mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0)
(26 mg, 0,022 mmol) en dimetoxietano/H_{2}O (2:1, 100 ml). La
mezcla de producto bruta se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml)
y agua (75 ml). La fase orgánica se aisló y se secó con MgSO_{4}.
La separación sobre placas preparativas de gel de sílice usando
hexano/EtOAc (9:1) como eluyente proporcionó 41 puro (0,4 g). La
separación con HCl del grupo protector BOC dio la amina 42 que se
convirtió al compuesto del epígrafe de una forma similar al Ejemplo
7.
MS (ES) m/e = 526 (MH^{+}).
Con la piperidinamina protegida con un grupo
BOC, se desprotonó el nitrógeno indol de 29 con NaHMDS en DMF y se
alquiló con CH_{3}I. La desprotección con HCl del intermedio
resultante proporcionó 43. El acoplamiento de amida convencional de
43 proporcionó el compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 505
(MH^{+}).
El compuesto del epígrafe se obtuvo por
acoplamiento de amida convencional de la Preparación 4B a la
Preparación 3. MS (ES) m/e = 431(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató con NaH (51 mg, 1,3 mmol) una solución
de 44 (225 mg, 0,42 mmol), obtenida por acoplamiento de amida de la
Preparación 4C y 28 en DMF (3 ml) a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 10
minutos y a TA durante 30 minutos. Seguidamente se añadió CH_{3}I
(0,43 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche.
La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío y se repartió
entre NH_{4}Cl acuoso saturado (30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml).
La concentración y cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(CH_{3}OH saturado con NH_{3} al 2% en CH_{2}Cl_{2})
proporcionó el precursor N,N'-dimetilamina del
compuesto del epígrafe (48 mg). La separación de grupo BOC con TFA
proporcionó el compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 460
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a reflujo durante ocho días una mezcla
de 45 (2,1 g, 10 mmol), BOC-piperidona (3,4 g, 17
mmol) y KOH (0,28 g, 5 mmol) en CH_{3}OH (150 ml). La mezcla de
reacción se concentró entonces a vacío, se repartió entre agua (50
ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se acidificó con AcOH. La fase
orgánica se aisló y se concentró proporcionando 46 bruto. La
separación del grupo BOC proporcionó 47. El acoplamiento de amida
convencional de 47 a 48 (Preparación 3B) usando EDC proporcionó el
compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 526 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se agitaron a temperatura ambiente
4-fluoro anilina (13,3 g, 120 mmol) y
1-bencil-4-piperidona
(18,9 g, 100 mmol) en nitrógeno y en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml)
durante 4 horas. Se añadió entonces NaHB(OAc)_{3}
(32 g, 151 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 60 horas. Después
de diluir con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), la solución se agitó
durante 30 minutos con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa
se separó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 30%/hexanos como
eluyente, seguido por EtOAc al 50%/hexanos, y luego por hexanos al
20%/EtOAc. Rendimiento: 22,13 g. (78%). MS: m/z = 285 (M+1).
Etapa
2
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Se añadió HCl 4M en p-dioxano
(20 ml, 80 mmol) a una solución previamente enfriada (baño de hielo)
de 49 (4,06 g, 14,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Se añadió a
la mezcla de reacción, gota a gota con buena agitación, NaNO_{2}
(1,97 g, 28,6 mmol) disuelto en agua (10 ml). Después de la adición,
la mezcla se agitó en el baño de hielo durante otras 3 horas y luego
se basificó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se agitó a TA durante
otros 30 minutos. Después de separar la fase orgánica, la fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAC al
20%/hexanos como eluyente. Rendimiento: 3,0 g (67%). MS: m/z = 314
(M+1).
Etapa
3
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Se añadió lentamente y gota a gota una solución
en THF seco (25 ml) de 50 (3,0 g, 9,6 mmol) en N_{2} a una
suspensión previamente enfriada (baño de hielo de LiAlH_{4} (0,76
g, 20 mmol) en THF seco (30 ml). Después de la adición la mezcla se
dejó calentar y se agitó a TA durante 15 horas. La mezcla se enfrió
entonces de nuevo en un baño de hielo y la reacción se inactivó
mediante adición, gota a gota en N_{2}, de agua (1,0 ml), luego
NaOH acuoso (1,0 ml de 15%), seguido por 3,0 ml de agua. El sólido
resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó
varias veces con THF. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al
50%/hexanos como eluyente. Rendimiento: 1,95 g. (66%). MS: m/z = 300
(M+1).
Etapa
4
Se calentaron en un tubo de presión a una
temperatura de baño de 140ºC durante 19 horas
2-acetil piridina pura (0,73 g, 6,0 mmol) y 51 (1,0
g, 3,34 mmol). La mezcla de reacción se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 20%/hexanos como
eluyente. Rendimiento: 1,09 g. (81%). MS: m/z = 403 (M+1).
Etapa
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,37 ml,
2,6 mmol) gota a gota, en N_{2}, a una solución en THF seco de 52
(0,816 g, 2,03 mmol) previamente enfriado en un baño de hielo.
Después de la adición, la solución se agitó a 0ºC durante 90
minutos, luego se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Después de
eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se trató con
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla de reacción se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando
EtOAc al 15%/hexanos como eluyente. Rendimiento: 0,56 g. (71%). MS:
m/z = 386 (M+1).
Etapa
6
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Se añadió cloroformiato de
1-cloroetilo (0,42 g, 3,9 mmol), en N_{2}, a TA, a
una solución de 53 (0,5 g, 1,3 mmol) disuelta en
1,2-dicloroetano (10 ml). La solución se mantuvo
seguidamente a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente, se añadió CH_{3}OH (5,0 ml) y se llevó de nuevo la
solución a reflujo durante 90 minutos. Después de eliminar el
disolvente a presión reducida, la mezcla de reacción se purificó por
TLC preparativa usando CH_{3}OH(NH_{3}) al 10%/EtOAc como
eluyente. Rendimiento: 0,23 g. (59%). MS: m/z = 296 (M+1).
Etapa
7
Se agitaron a TA en DMF seco (2,0 ml) durante 2
días 54 (92 mg, 1,58 mmol), Preparación 5 (113 mg, 0,47 mmol),
EDC\cdotHCl (0,105 mg, 0,55 mmol) y HOBT (74 mg, 0,55 mmol). La
reacción se inactivó con NaOH acuoso 0,5N (5,0 ml), luego se extrajo
la solución con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron
con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El
compuesto del epígrafe se aisló por TLC preparativa sobre gel de
sílice usando EtOAc:Hexanos:CH_{3}OH(NH_{3}) (70: 25: 5)
como eluyente. Rendimiento: 82 mg. (51%). MS: m/z= 513 (M+1).
\newpage
Usando un procedimiento similar se prepararon
los siguientes compuestos:
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Usando los materiales de partida apropiados y
los procedimientos apropiados mostrados antes, se prepararon los
siguientes compuestos:
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\newpage
en los que R, R^{8} y R^{2} son como se
definen en la tabla:
Se trató una mezcla del ácido indolincarboxílico
55 (10 g, 6,1 mmol) y la amina 56, sal HCl (5,97 g, 6,1 mmol) en DMF
(100 ml) con EDC (9,15 mmol), HOBT (6,1 mmol) y diisopropiletilamina
(2 ml) a TA y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró seguidamente a vacío, se repartió entre agua (100 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se basificó con NaHCO_{3}. La fase
orgánica se aisló, se secó y se concentró proporcionando 57 bruto.
Se disolvió todo el 57 en AcOH (100 ml) y se trató sucesivamente con
BOC-piperidona (6,1 mmol) y
Na(OAc)_{3}BH (12,2 mmol) y se agitó a TA durante la
noche. La mezcla de reacción se repartió entonces entre agua (300
ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se basificó con NaOH. La fase
orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se secó con
Na_{2}SO_{4} cristalino.
La concentración a vacío proporcionó 58 bruto,
cuantitativamente como un sólido blanquecino. La separación del
grupo BOC con HCl proporcionó 59. Usando técnicas de acoplamiento de
amida convencionales como se han descrito antes se convirtió 59 al
compuesto del epígrafe. MS (M+1) = 508.
Usando los materiales de partida indoleno
apropiados en un procedimiento similar se prepararon los siguientes
compuestos:
La fuente de receptores H_{3} en este
experimento fue cerebro de cobayo. Los animales pesaban
400-600 g. El tejido cerebral se homogeneizó con una
solución de Tris 50 mM, pH 7,5. La concentración final de tejido en
el tampón de homogeneización fue de 10% p/v. Los homogeneizados se
centrifugaron a 1.000 x g durante 10 minutos con el fin de eliminar
las masas de tejido y los restos. Los líquidos sobrenadantes
resultantes se centrifugaron entonces a 50.000 x g durante 20
minutos con el fin de sedimentar las membranas, que se lavaron
seguidamente tres veces en tampón de homogeneización (50,000 x g
durante 20 minutos cada una). Las membranas se congelaron y
almacenaron a -70ºC hasta que se necesitaron.
Todos los compuestos a ensayar se disolvieron en
DMSO y luego se diluyeron en el tampón de unión (Tris 50 mM, pH 7,5)
tal que la concentración final fue 2 pg/ml con DMSO al 0,1%. Las
membranas se añadieron seguidamente (400 pg de proteína) a los tubos
de reacción. La reacción se inició mediante la adición de
[^{3}H]R-\alpha-metil
histamina 3 nM (8,8 Ci/mmol) o
[^{3}H]N^{\alpha}-metil histamina 3 nM
(80 Ci/mmol) y se continuó la incubación a 30ºC durante 30 minutos.
El ligando unido se separó del ligando no unido por filtración y la
cantidad de ligando radiactivo unido a las membranas se cuantificó
por espectrometría de centelleo líquido. Todas las incubaciones se
llevaron a cabo por duplicado y el error típico fue siempre menor
que 10%. Los compuestos que inhibieron más del 70% de la unión
específica de ligando radiactivo al receptor se diluyeron en serie
para determinar una Ki (nM).
Los compuestos de fórmula I tienen una Ki en el
intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 nM. Los
compuestos preferidos de fórmula I tienen una Ki en el intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nM. Los compuestos más
preferidos de fórmula I tienen una Ki en el intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nM. El compuesto del Ejemplo
5 tienen una Ki de 1,50 nM.
En esta memoria descriptiva, el término "al
menos un compuesto de fórmula I" significa que se pueden usar uno
a tres compuestos diferentes de fórmula I en una composición
farmacéutica o procedimiento de tratamiento. Con preferencia se usa
un compuesto de fórmula I. De igual modo, "al menos un antagonista
de receptor H_{1}" significa que se pueden usar uno a tres
antagonistas H_{1} diferentes en una composición farmacéutica o
procedimiento de tratamiento. Con preferencia, se usa un antagonista
H_{1}.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a
aproximadamente 95 en peso de ingrediente activo. Vehículos sólidos
adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden
usar comprimidos, sellos y cápsulas como formas de dosificación
sólida adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos
farmacéuticos aceptables y procedimientos de fabricación para
diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.),
The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, (2000),
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden citar
soluciones acuosas o de agua-propilenglicol para
inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificadores para
soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en
forma líquida pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma
pulverulenta, que pueden estar en combinación con un vehículo
farmacéutico adecuado, tal como un gas inerte comprimido, por
ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que se destinan a convertirse, poro antes de usarse, en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de
tipo matriz o depósito como son los convencionales en la técnica
para estos fines.
Con preferencia, el compuesto se administra por
vía oral.
Con preferencia, la preparación farmacéutica
está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen
cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una
cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación se puede variar o ajustar desde
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, con preferencia de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la
aplicación particular.
La dosis real empleada se puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y la intensidad del
trastorno que se esté tratando. La determinación de la pauta de
dosificación correcta para una situación particular está dentro del
conocimiento de los expertos en la técnica. Por conveniencia, la
dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones
durante el día según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables se regulará de acuerdo con el criterio del médico
encargado considerando factores tales como edad, estado y peso del
paciente, así como la intensidad de los síntomas que se están
tratando. Una pauta de dosificación diaria recomendada para
administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a
aproximadamente 300 mg/día, con preferencia de 1 mg/día a 75 mg/día,
en dos a cuatro dosis divididas.
Cuando la invención comprende una combinación de
compuestos antagonistas H_{3} y antagonistas H_{1}, los dos
componentes activos se pueden administrar conjuntamente de forma
simultánea o secuencial, o se puede administrar una única
composición farmacéutica que comprende el antagonista H_{3} y el
antagonista H_{1} en un vehículo farmacéutico aceptable. Los
componentes de la combinación se pueden administrar individualmente
o juntos en cualquier forma de dosificación convencional tal como
una cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución,
supositorio, pulverizador nasal y similares. La dosis del
antagonista H_{1} se puede determinar a partir de material
publicado y puede variar de 1 a 1000 mg por dosis. Cuando se usa en
combinación, los niveles de dosificación de los componentes
individuales son preferiblemente menores que las dosis individuales
recomendadas debido al efecto ventajoso de la combinación.
Cuando se van a administrar composiciones
farmacéuticas separadas de antagonistas H_{3} y H_{1}, éstas
pueden estar dispuestas en un kit que comprende en un único envase,
un recipiente que comprende un antagonista H_{3} en un vehículo
farmacéutico aceptable y un recipiente separado que comprende un
antagonista H_{1} en un vehículo farmacéutico aceptable, estando
presentes los antagonistas H_{3} y H_{1} en cantidades tales que
la combinación es terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para
administrar una combinación cuando, por ejemplo, los compuestos se
deben administrar a intervalos de tiempo diferentes o cuando éstos
están en diferentes formas de dosificación.
Claims (17)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
a es 0;
b es 0;
n es 2;
p es 2;
r es 1;
X es un enlace o alquileno
C_{1}-C_{6};
M^{1} es N;
M^{2} es C(R^{3});
Y es -C(=O)-, -C(=S)- o
-(CH_{2})_{q}-;
q es 1;
Z es un enlace alquileno
C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, -C(=O)-,-CH(CN)- o
-CH_{2}C(=O)NR^{4}-;
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q es -N(R^{8})-, -S- u -O-;
k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
la línea de trazos representa un doble enlace
opcional;
R y R^{7} se seleccionan independientemente
del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
halo(alquil C_{1}-C_{6})-, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-SO_{0-2};
R^{32}-aril(alcoxi
C_{1}-C_{6})-,
R^{32}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo,
R^{32}-ariloxi,
R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alcoxi
C_{1}-C_{6}), (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-oxi-,
R^{37}-heterocicloalquilo,
N(R^{30})(R^{31})-(alquil
C_{1}-C_{6})-, -N(R^{30})(R^{31}),
-NH-(alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-NHC(O)NH(R^{29});
R^{22}-S(O)_{0-2}-,
halo(alquil
C_{1}-
C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, benzoilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(O)-, -C(=NOR^{36})R^{36} y -NHC(O)R^{29}; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R^{7} puede ser OH;
C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, benzoilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(O)-, -C(=NOR^{36})R^{36} y -NHC(O)R^{29}; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R^{7} puede ser OH;
R^{8} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo(alquil
C_{1}-C_{6})-, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{2}-C_{6})-,
R^{32}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo,
R^{32}-heteroarilo,
R^{32}-heteroaril-(alquil
C_{1}-C_{6})-, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-,
R^{37}-heterocicloalquilo,
R^{37}-heterocicloalquil-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
N(R^{30})(R^{31})-(alquil
C_{2}-C_{6})-,
R^{22}-S(O)_{2}-,
halo(alquil
C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-,
R^{22}-S(O)_{0-1}-(alquil
C_{2}-C_{6})-, halo(alquil
C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-(alquil
C_{2}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-
o R^{32}-heteroaril-SO_{2};
R^{2} es un anillo heteroarilo de seis
miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente de N o N-O, siendo el resto de
átomos del anillo carbonos;
o 100 ;
en el que dicho anillo heteroarilo de seis
miembros está opcionalmente sustituido con R^{6};
R^{3} es H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -OH o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona independientemente del
grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{33}-arilo,
R^{33}-aril-(alquilo
C_{1}-C_{6}) y
R^{32}-heteroarilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{20},
-C(O)_{2}R^{20},
-C(O)N(R^{20})_{2},
R^{33}-aril(alquilo
C_{1}-C_{6}) o (alquil
C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en -OH, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5},
-(alquil
C_{1}-C_{6})-NR^{4}R^{5},
fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4},
-CON(R^{4})_{2},
-NHC(O)N(R^{4})_{2},
R^{32}-heteroaril-SO_{2}-NH-, R^{32}-aril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-NH-C(O)-
NH-, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)- y R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-NH-;
R^{32}-heteroaril-SO_{2}-NH-, R^{32}-aril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-NH-C(O)-
NH-, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)- y R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-NH-;
R^{12} se selecciona independientemente del
grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la
condición de que cuando R^{12} es hidroxi o fluoro, entonces
R^{12} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o
R^{12} forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de
anillo a otro carbono de anillo;
R^{13} se selecciona independientemente del
grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la
condición de que cuando R^{13} es hidroxi o fluoro, entonces
R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o
forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de anillo a
otro carbono de anillo; o R^{13} es =O;
R^{20} se selecciona independientemente del
grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo, estando dicho grupo arilo
opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
-OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{22} es alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{34}-arilo o
heterocicloalquilo;
R^{24} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}R^{22} o
R^{34}-arilo;
R^{25} se selecciona independientemente del
grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, CN, -CF_{3}, -OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})-C(O)-,
aril-C(O)-,
N(R^{4})(R^{5})-C(O)-,
N(R^{4})(R^{5})-S(O)_{1-2}-,
halo-(alquil C_{1}-C_{6})- o halo-(alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquil
C_{1}-C_{6})-;
R^{29} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{35}-arilo o
R^{35}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-;
R^{30} es H, (alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo o
R^{35}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-;
R^{31} es H, (alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo,
R^{35}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-, (alquil
C_{1}-C_{6})-C(O)-,
R^{35}-aril-C(O)-,
N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, (alquil
C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-
o
R^{35}-aril-S(O)_{2}-;
o R^{30} y R^{31} juntos son
-(CH_{2})_{4-5}-,
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-
o
-(CH_{2})_{2}-N(R^{29})-(CH_{2})_{2}-
y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{32} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en H, -OH, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},
R^{35}-aril-O-, -SR^{22},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{4}R^{5}, fenilo,
R^{33}-fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4},
-CON(R^{4})_{2},
-S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-(alquil C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-O-, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos seleccionados independientemente;
-S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-(alquil C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-O-, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos seleccionados independientemente;
R^{33} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -NO_{2},
-OCHF_{2} y -O-(alquilo C_{1}-C_{6});
\newpage
R^{34} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OH y -OCH_{3}.
R^{35} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenoxi, -CF_{3},
-N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
R^{36} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H y alquilo C_{1}-C_{6};
y
R^{37} se selecciona independientemente del
grupo consistente en H, alquilo C_{1}-C_{6} y
(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el doble enlace opcional en el anillo que contiene M^{1} no
está presente.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que M^{2} es C(R^{3}), siendo R^{3} hidrógeno o
halógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es -C(O)-.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es alquilo C_{1}-C_{3} lineal o
ramificado.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros, opcionalmente
sustituido con un sustituyente R^{6}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que R es H, alquilo, R^{32}-arilo,
R^{32}-heteroarilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-carbonilo o (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R es R^{32}-fenilo o
R^{32}-piridilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en
el que R^{7} es hidrógeno; R^{8} es H,
R^{32}-aril(alquil
C_{1}-C_{6})-,
R^{32}-heteroaril(alquil
C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo,
R^{32}-heteroarilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-
o R^{37}-heterocicloalquil(alquil
C_{1}-C_{6})-; R^{25} es H, halógeno o
-CF_{3}; y k es 0 ó 1.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{8} es H, R^{32}-bencilo,
R^{32}-piridilmetilo, piperidinoetilo o (alquil
C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-,
siendo R^{29} H o alquilo C_{1}-C_{6}.
12. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo consistente en compuestos de fórmula
\newpage
en la que R, R^{8,} R^{25} y R^{2} son
como se definen en la tabla:
13. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de alergia, respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, congestión, hipotensión, enfermedad
cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper e hipomotilidad y
secreción ácida del tracto gastrointestinal, obesidad, trastornos
del sueño, alteraciones del sistema nervioso central, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, hipo e hiperactividad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer y migraña.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y una
cantidad eficaz de un antagonista de receptor H_{1}, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para usar en
combinación con un antagonista de receptor H_{1} para tratar
alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia
y congestión.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que
dicho antagonista de receptor H_{1} se selecciona de: astemizol,
azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina,
clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina,
carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina,
dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina,
hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina,
mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol,
picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina,
temelastina, trimeprazina o triprolidina.
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