PT1539742E - Derivados de índole úteis como antagonistas h3 de histamina - Google Patents

Description

2 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÍNDOLE ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS H3 DE HISTAMINA"

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a novos índoles substituídos e seus derivados, úteis como antagonistas de receptores H3 de histamina. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias, condições alérgicas e desordens do sistema nervoso central. A invenção também diz respeito ao uso de uma combinação de novos antagonistas H3 de histamina desta invenção com compostos H3 de histamina para o tratamento de doenças inflamatórias e condições alérgicas, bem como às composições farmacêuticas que compreendem uma combinação de um ou mais novos compostos antagonistas H3 de histamina da invenção com um ou mais compostos Hi de histamina.

Antecedentes da Invenção

Os receptores de histamina Ηχ, H2 e H3 são formas bem identificadas. Os receptores Hi são os que medeiam a resposta antagonizada por anti-histaminas convencionais. Os receptores Hi estão presentes, por exemplo, no ílio, na pele e no músculo liso brônquico de humanos e outros 3 mamíferos. Através de respostas mediadas pelo receptor H2, a histamina simula a secreção de ácido gástrico em mamíferos e o efeito cronotrópico no átrio de mamífero isolado.

Os sítios do receptor H3 são encontrados em nervos simpáticos, onde eles modulam a neurotransmissão simpática e atenuam uma variedade de respostas de órgãos finais sob controlo do sistema nervoso simpático. Especi-ficamente, a activação do receptor H3 por histamina atenua o fluxo de norepinefrina para vasos de resistência e capacitância, causando vasodilatação.

Os antagonistas do receptor H3 de imidazole são bem conhecidos na técnica. Mais recentemente, antagonistas do receptor H3 de não-imidazole foram revelados em WO 02/32893, apresentada em 15 de Outubro de 2001, e US 6 849 621, apresentada em 11 de Março de 2002. US 5 869 479 revela composições para o tratamento dos sintomas de rinite alérgica usando uma combinação de pelo menos um antagonista do receptor Hi de histamina e pelo menos um antagonista do receptor H3 de histamina. WO 02/36589 revela compostos de indolilpiperidina e seus sais farmacologicamente aceitáveis que são antagonistas do receptor Hi de histamina.

Sumário da Invenção A presente invenção proporciona nos compostos de fórmula I: 4

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, em que: a é 0 ; b é 0 ; n é 2 ; p é 2; r é 1 ; X é uma ligação ou alquileno Ci-Cô; M1 é N; M2 é C(R3) ; Y é -C(=0)-, -C( = S)- ou - (CH2) q- ; q é 1; Z é uma ligação, alquileno C1-C6, alcenileno C2-C6, —C (=0) -, -CH(CN)- ou -CH2C (=0)NR4-; R1 é

5 Q é -N (R8) -S- ou -0-; kéO, 1, 2, 3 ou 4/ a linha a tracejado representa uma ligação dupla facultativa; R e R7 são independentemente seleccionados do grupo constituído por H, alquilo CR-Cs, haloalquilo CR-Cs, alcoxi Ci-C6, (alcoxi C1-C6)-alquilo Ci~Ce, (alcoxi Ci-Cs)-alcoxi CR-C6/ (alcoxi C1-C6) - (alquilo CR-Ce)-SOo-2/ R32-(aril)-alcoxi

Ci-C6, R32-(aril)-alquilo CR-Cô, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6) -alquilo CR-C6, (cicloalquil C3-C6) -alcoxi CR-Cõ, (cicloalquil C3-C6)-oxi-, R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31), -NH-(alquil Ci-Ce) -O-alquilo CR-Ce, -NHC (O) NH (R29) , R22-S (O) 0_2-f haloalquil Ci-C6-S (O) 0-2-, N (R30) (R31) - (alquil Ci-C6-S (O) 0_2-, benzoílo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, R37-heterocicloalquil-N (R29) -C (0) -, (alquil CR-Ce) -N (R29) -C (0) -, (alquil Ci-C6) -N- (alcoxi CR-C6) -C (0)-C (=NOR36) R36 e -NHC(0)R29; e quando a ligação dupla facultativa não está presente, R7 pode ser OH; R8 é H, alquilo CR-6, haloalquilo Ci-Ce, (alcoxi CR-Cõ) -alquilo C2-C6-, R32-(aril)-alquilo CR-C6, R32-arilo, R32- heteroarilo, R32-(heteroaril)-alquilo CR-Cô, cicloalquilo C3_C6, (cicloalquil C3-C6) -alquilo Ci-C6/ R37-heterociclo-alquilo, R37-(heterocicloalquil)-alquilo Ci-C6, N(R30)(R31)-alquilo C2-C6, R22-S(0)2-, haloalquil Ci-C6-S (0) 2-, R22-S (O) 0- i-alquilo C2—C6, (haloalquil Ci-Cô)-S (O) o-i_alquilo C2-C6, (alquil Ci-C6) -N (R29)-S02- ou R32-heteroaril-S02; 2 R e um anel heteroarilo de seis membros tendo 1 ou 2 6 heteroátomos independentemente seleccionados de entre N ou N-0, com os restantes átomos do anel a serem de carbono; ou

em que o referido anel heteroarilo de seis membros é facultativamente substituído por R6; R3 é H, halogéneo, alquilo Οχ-Οε, -OH ou alcoxi 0χ-06; R4 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo 0χ-06, cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6)-alquilo Cx-Cs, R33-arilo, R33-(aril)-alquilo Ci-C6 e R32-heteroarilo; R5 é hidrogénio, alquilo Ci-Ce, -C(0)R20, -C(0)2R2°, -C (0) N (R20) 2r R33-(aril)-alquilo 0χ-06 ou (alquil Ci-C6)-S02-; R6 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por -OH, halogéneo, alquilo Οχ-Οε, alcoxi Cx-C6, -CF3, -NR4R5, -(alquil 0χ-06) -NR4R5, fenilo, N02, -C02R4, -CON(R4)2, -NHC (0)N (R4) 2, R32-heteroaril-S02-NH-, R32-aril- (alquil 0χ-06)-ΝΗ-, R32-heteroaril- (alquil 0χ-06)-NH-, R32-heteroaril-NH-C (0)-NH-, R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(0)- e R37-heterocicloalquil-N (R29)-C (0)-NH-; R12 é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo 0χ-0ε, hidroxilo, alcoxi 0χ-0ε ou fluoro, com a condição de que quando R12 é hidroxi ou fluoro, então R12 não está ligado ao carbono adjacente a um azoto; ou R12 forma uma ponte de alquilo Cx a C2 a partir de um carbono do anel até um outro carbono do anel; 7 R13 é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-Ce, hidroxilo, alcoxi Ci-C6 ou fluoro, com a condição de que quando R13 é hidroxi ou fluoro, então R13 não está ligado ao carbono adjacente a um azoto; ou forma uma ponte de alquilo Ci a C2 a partir de um carbono do anel até um outro carbono do anel; ou R13 é =0; R20 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1-C6 o arilo, em que o referido grupo arilo é facultativamente substituído com desde 1 a 3 grupos independentemente seleccionados de entre halogéneo, -CF3, -OCF3, hidroxilo ou metoxi; ou quando dois grupos R20 estão presentes, os referidos grupos R20 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros; R22 é alquilo C1-C6, R34-arilo ou heterocicloalquilo; R24 é H, alquilo Ci-Cõ, -SO2R22 ou R34-arilo; R25 é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo C1-C6, halogéneo, CN, -CF3, -OH, alcoxi C1-C6, (alquil Ci-C6) -C (0)-, aril-C(O)-, N (R4) (R5) -C (0)-, N (R4) (R5)-S (0) 1-2-, haloalquilo Ci-C6 ou halo-(alcoxi Ci-C6)-alquilo Ci-Cô; R29 é H, alquilo Ci-Cê, R35-arilo ou R35-(aril)-alquilo Ci-Ce; R30 é H, alquilo Ci-C6, R35-arilo ou R35-(aril)-alquilo Ci-Ce; R31 é H, alquilo Ci-C6, R35-arilo, R35-(aril)-alquilo Ci~ C6, (alquil Ci-C6)-C(0)-, R35-aril-C (0) -, N (R4) (R5) -C (0)-, (alquil Ci-C6)-S (0) 2- ou R35-aril-S (0) 2-; ou R30 e R31 em conjunto são -(CH2)4-5-, - (CH2) 2-0-(CH2) 2-ou - (CH2) 2-N (R29) - (CH2) 2) - e formam um anel com o azoto ao qual eles estão ligados; O O .11 l R é 1 a 3 substituintes mdependentemente seleccio- nados do grupo constituído por H, -OH, halogéneo, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, R35-aril-0-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, fenilo, R33-fenilo, -N02, -C02R4, -CON(R4)2, -S(0)2R22, -S (0) 2N (R20) 2, -N (R24) S (0) 2R22, -CN, hidroxi-alquilo C1-C6, -OCH2CH2OR22 e R35-aril-(alquil Ci-C6)-0-, em que o referido grupo arilo é facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos independentemente seleccionados; R33 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci-C6, halogéneo, -CH, -N02, -0CHF2 e -0-alquilo Ci-C6; R34 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por H, halogéneo, -CF3, -0CF3, -OH e -0CH3; R35 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halo, alquilo

Ci-Cô, hidroxi, alcoxi CR-Cê, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 e -N02; r36 é independentemente seleccionado do grupo constituído por H e alquilo Ci-C6; e R37 é independentemente seleccionado do grupo constituído por H, alquilo Ci-C6 e (alcoxi Ci-Cõ) carbonilo. A invenção também proporciona uma composição 9 farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

Esta invenção proporciona ainda o uso de pelo menos um composto de fórmula I para o fabrico de um medicamento para o tratamento de alergia, respostas das vias respiratórias (e. g., vias respiratórias superiores) induzidas por alergia, congestão (e. g., congestão nasal), hipotensão, doença cardiovascular, doenças do tracto GI, hiper- e hipomotilidade e secreção acidica do tracto gastrointestinal, obesidade, desordens do sono (e. g., hipersónia, sonolência e carcolepsia); distúrbios do sistema nervoso central, desordem por défice de atenção com hiperactividade (DDAH), hipo- e hiperactividade do sistema nervoso central (por exemplo, agitação e depressão) e/ou outras desordens do sistema nervoso central (tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia e enxaqueca), compreendendo o referido tratamento a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz do medicamento. "Paciente" significa um mamifero, tipicamente um humano, ainda que o uso veterinário esteja também contemplado.

Os compostos desta invenção são particularmente úteis para o tratamento de alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia e/ou congestão.

Esta invenção proporciona ainda uma composição 10 farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de uma combinação de pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um antagonista do receptor Hi em combinação com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

Esta invenção proporciona ainda o uso de pelo menos um composto de fórmula I para a preparação de um medicamento para uso em combinação com pelo menos um antagonista do receptor Hi para o tratamento de alergia, respostas das vias respiratórias (e. g., vias respiratórias superiores) induzidas por alergia e/ou congestão (e. g., congestão nasal), compreendendo o referido tratamento a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento (e. g., um mamifero, tal como um ser humano) de uma quantidade eficaz de uma combinação do referido medicamento e pelo menos um antagonista do receptor Ηχ.

Estojos ("estojos ("kits")") compreendendo um composto de fórmula I numa composição farmacêutica e um antagonista do receptor Ηχ numa composição farmacêutica em separado numa embalagem única estão também contemplados.

Descrição Detalhada da Invenção

As definições preferidas das variáveis na estrutura de fórmula I são como segue: R1 é preferivelmente 3-indolilo ou 1-indolilo. A ligação dupla está preferivelmente presente no substituinte R1. 11 • 32 · 32 R é preferivelmente H, alquilo, R -anlo, R -heteroarilo, (alcoxi Ci-C6) -carbonilo ou (alquil Ci-C6) -N (R29)-C (0) - . Quando R é (alquil Ci-Cô) -N (R29) -C (0)R29 é preferivelmente H ou alquilo Ci-C6. Mais preferivelmente, R é R32-arilo ou R32-heteroarilo. São especialmente preferidos R32-fenilo e R32-piridilo. R7 é preferivelmente H. R8 é preferivelmente H, R32-(aril)-alquilo C1-C6, R32-(heteroaril)-alquilo Ci-C6, R32-arilo, R32-heteroarilo, (alquil Ci-C6)-N (R29)-S02- ou R37- (heterocicloalquil) -alquilo Ci-C6. São especialmente preferidos H, R32-benzilo, R32-piridilmetilo, (alquil Ci-C6) -N (R29)-S02- em que R29 é H ou alquilo Ci-Cô, e piperidinoetilo. R25 é preferivelmente H, halogéneo ou -CF3 e k é 0 ou 1. Quando R1 é um derivado aza ou diaza de índole, R é preferivelmente conforme acima definido, e ki e k2 são preferivelmente zero. X é preferivelmente uma ligação. R2 é preferivelmente um anel heteroarilo de seis membros, facultativamente substituídos com um substituinte. Mais preferivelmente, R2 é piridilo, pirimidilo ou piri-dazinilo, facultativamente substituído com -NH2. Y é preferivelmente -C(0)-. 12 Z é preferivelmente alquilo C1-C3 linear ou ramificado. Metileno é um grupo Z especialmente preferido. A ligação dupla facultativa no anel contendo M1 preferivelmente não está presente (isto é, está presente uma ligação simples). M2 é preferivelmente C(R3) em que R3 é hidrogénio ou fluoro.

Conforme aqui usado, os seguintes termos têm os seguintes significados, a menos que indicado de maneira diferente: alquilo (incluindo, por exemplo, as porções alquilo de arilalquilo e alcoxi) representa cadeias de carbono lineares e ramificadas e contêm desde um a seis átomos de carbono; alquileno representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada divalente, e. g., etileno (-CH2-) ou propileno (-CH2CH2CH2-); haloalquilo ou haloalcoxi representa cadeias alquilo ou alcoxi conforme acima definido em que um ou mais átomos de hidrogénio são trocados por átomos de halogéneo, e. g., -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- ou CF3O-; arilo (incluindo a porção arilo de arilalquilo) representa um grupo carbociclico contendo desde 6 a 15 átomos de carbono e tendo pelo menos um anel aromático (e. g., arilo 13 é um anel fenilo ou naftilo) , com todos os átomos de carbono substituíveis disponíveis do grupo carbocíclico a serem pretendidos como possíveis pontos de ligação; arilalquilo representa um grupo arilo, conforme acima definido, ligado a um grupo alquilo, conforme acima definido, em que o referido grupo alquilo está ligado ao composto; cicloalquilo representa anéis carbocíclicos saturados desde 3 a 6 átomos de carbono; halogéneo (halo) representa fluoro, cloro, bromo e iodo; heteroarilo representa grupos cíclicos, tendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre 0, S e N, interrompendo o referido heteroátomo uma estrutura em anel carbocíclico e tendo um número suficiente de electrões pi deslocalizados para proporcionar um carácter aromático, com os grupos heterocíclicos aromáticos contendo preferivelmente desde 2 a 14 átomos de carbono. Os anéis não contêm não contêm átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes. Os exemplos incluem, mas sem limitação, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazanilo, piridazinilo, piridilo (e. g., N-óxido de 2-, 3- ou 4-piridilo), triazinilo, pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo; os grupos heteroarilo de 5 e 6 membros incluídos na definição de R2 são exemplificados pelos grupos heteroarilo listados acima; todos os átomos de carbono e azoto substituíveis disponíveis podem ser substituídos conforme definido; 14 heterocicloalquilo representa um anel carbocíclico saturado contendo desde 3 a 15 átomos de carbono, preferivelmente desde 4 a 6 átomos de carbono, anel carbocíclico esse que é interrompido por 1 a 3 heteroátomos selecciona-dos de entre -0-, -S-, -S0-, -SO2- ou -NR40- em que R40 representa H, alquilo Ci a C6, arilalquilo, -C(0)R20, -C(0)0R2° ou -C(O)N(R20)2 (em que cada R20 é independentemente seleccionado); os exemplos incluem, mas sem limitação, 2- ou 3-tetra-hidrofuranilo, 2- ou 3-tetra-hidrotienilo, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2- ou 3-pirrolidi-nilo, 2- ou 3-piperizinilo, 2- ou 4-dioxanilo, 1,3-dioxola-nilo, 1,3,5-tritianilo, sulfureto de pentametileno, per-hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-azaciclo-heptanilo, 1,3-ditia-nilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo e 1,3,5-hexa-hidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetra-hidropiranilo.

Também, conforme aqui usado, "vias respiratórias superiores" significa usualmente o sistema respiratório -isto é, o nariz, garganta e estruturas associadas.

Também, conforme aqui usado, "quantidade eficaz" significa geralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz .

Uma linha desenhada num anel significa que a ligação incluída pode estar ligada a qualquer dos átomos de carbono do anel substituível. 15

Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (e. g., enantiómeros, diaste-reoisómeros e geométricas. A invenção contempla todos estes isómeros quer na forma pura quer em mistura, incluindo misturas racémicas. As formas enol e os tautómeros estão também incluidos.

Os compostos desta invenção são ligandos para o receptor H3 de histamina. Os compostos desta invenção também podem ser descritos como antagonistas do receptor H3, ou como antagonistas H3.

Os compostos da invenção são básicos e formam sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para formação de tais sais são ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos dos peritos na técnica. Os sais são preparados por contacto da forma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal de uma maneira convencional. As formas base livre podem ser regeneradas por tratamento do sal com uma solução aquosa diluída de base adequada tal como soluções aquosas diluídas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio. As formas base livre podem diferir das suas formas de sal correspondente alguma coisa em certas propriedades físicas, 16 tais como solubilidade em solventes polares, mas os sais são por outro lado equivalentes às suas formas base livre correspondentes para os propósitos desta invenção.

Dependendo dos substituintes nos compostos da invenção, pode-se ser capaz de formar sais com bases. Assim, por exemplo, se existe um substituinte ácido carbo-xílico na molécula, um sal pode ser formado com uma base inorgânica bem como orgânica tal como, por exemplo, NaOH, KOH, NH4OH, hidróxido de tetraalquilamónio e semelhantes.

Os compostos de fórmula I podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas, e. g., hemi-hidrato. Em geral, a forma solva-tada, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes são equivalentes à forma não solvatada para os propósitos da invenção.

Os compostos desta invenção podem ser combinados com um antagonista do receptor Hi (isto é, os compostos desta invenção podem ser combinados com um antagonista do receptor Hi numa composição farmacêutica, ou os compostos desta invenção podem ser administrados com um antagonista do receptor Hi) .

Numerosas substâncias quimicas são conhecidas por terem actividade antagonista do receptor Hi de histamina e podem por conseguinte ser usadas nos métodos desta invenção. Muitos antagonistas do receptor Hx úteis nos métodos 17 desta invenção podem ser classificados como etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, fenotiazinas ou piperidinas. Os antagonistas do receptor Hi representativos incluem, sem limitação: astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromofeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenidramina, doxilamina, dime-tindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mecli-zina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizole, picumast, pirilamina, prometazina, terfe-nadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e tri-prolidina. Outros compostos podem prontamente ser avaliados para determinar a actividade em receptores Hi por métodos conhecidos, incluindo o bloqueio especifico da resposta contráctil à histamina do ilio do porquinho-da-índia isolado. Ver por exemplo, WO 98/06394 publicado em 19 de Fevereiro de 1998.

Os peritos na técnica apreciarão que o antagonista do receptor Hi é usado na sua dose terapeuticamente eficaz conhecida, ou o antagonista do receptor Hi é usado na sua dosagem normalmente prescrita.

Preferivelmente, o referido antagonista do receptor Hi é seleccionado de entre: astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromofeniramina, cetirizina, clor-feniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difeni- 18 dramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, lora-tadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizole, picumast, piril-amina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelas-tina, trimeprazina ou triprolidina.

Mais preferivelmente, o referido antagonista do receptor Hi é seleccionado de entre: astemizole, azatadina, azelastina, bromofeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difeni-dramina, doxilamina, ebastina, fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizole ou terfenadina.

Ainda mais preferivelmente, o referido antagonista do receptor Hi é seleccionado de entre: azatadina, bromofeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina ou norastemizole.

Mesmo mais preferivelmente, o referido antagonista do receptor Hi é seleccionado de entre: loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina ou cetirizina. Ainda mesmo mais preferivelmente, o referido antagonista do receptor Hi é loratadina ou descarboetoxiloratadina.

Numa incorporação preferida, o referido antagonista do receptor Hi é loratadina. 19

Numa outra incorporação preferida, o referido antagonista do receptor Hi é descarboetoxiloratadina.

Numa ainda outra incorporação preferida, o referido antagonista do receptor Hi é fexofenadina.

Numa mesmo ainda outra incorporação preferida, o referido antagonista do receptor Hi é cetirizina.

Preferivelmente, as respostas das vias respiratórias induzidas por alergia são para serem tratadas.

Também, preferivelmente, a alergia é para ser tratada.

Também, preferivelmente, a congestão nasal é para ser tratada.

Onde uma combinação de um antagonista H3 desta invenção (composto de fórmula I) é para ser administrado com um antagonista Hi, os antagonistas podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente (primeiro um e depois o outro ao longo de um periodo de tempo). Em geral, quando os antagonistas são para serem administrados sequencialmente, o antagonista H3 desta invenção (composto de fórmula I) é para ser administrado primeiro. A preparação de compostos de Fórmula I pode ser realizada por muitos caminhos conhecidos dos peritos na 20 técnica. O que se segue são procedimentos típicos para a preparação de vários compostos; outros procedimentos podem também ser aplicáveis e os procedimentos podem ser modificados para preparar outros compostos dentro do âmbito e alcance da Fórmula I. Um perito na técnica reconhecerá que um caminho será óptimo dependendo da escolha dos substituintes apensos. Além disso, um perito na técnica reconhecerá que em alguns casos a ordem dos passos tem de ser controlada para evitar incompatibilidades de grupo funcional. A estrutura de fórmula I pode ser considerada como sendo feita de até quatro partes, A, B, C e D, conforme mostrado abaixo:

A B C ει i

Um caminho possível para a preparação de compostos de fórmula I envolve uma sequência linear de reacções para se obterem os compostos desejados, isto é,

A + B —» AB + C —» ABC + D —» ABCD A síntese usando esta aproximação é dada abaixo para compostos nos quais R1 é 3-indolilo, M1 é N, M2 é CH e Y é -C(O)-: 21

0 índole (1), obtido comercialmente ou através de procedimentos bem conhecidos na técnica, reage sob condições acídicas tais como ácido acético e ácido fosfórico ou semelhante a uma temperatura de 20 °C a 100 °C com uma cetona durante um tempo suficiente para se completar a reacção para dar o composto (2) . O composto (2) pode ser reduzido usando um catalisador de metal tal como paládio, platina ou semelhante num solvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo ou semelhantes uma temperatura de 20-50 °C sob uma atmosfera de hidrogénio ou na presença de uma fonte de hidrogénio tal como NH4CL ou NH4HCO2 para dar o fragmento AB. Outros análogos do anel AB podem ser preparados usando procedimentos bem conhecidos dos versados na técnica, ver por exemplo J. Heterocyclic Chem., 30 (1993) 445, US 5 846 982, WO 01/46181 e EP 470039. D íA O Jj Hor T V * f# \/v Λ N A j > γΛ <R1V PO —HH Lo / R-..vy mH* c AB abc 22 A amina AB pode ser acoplada ao ácido C, em que PG é um grupo de protecção, usando numerosos métodos bem conhecidos na técnica tal como usando EDC, DCC ou PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-trispirrolidi-no-fosfónio). Alternativamente, o ácido C pode ser activado pela conversão ao cloreto de ácido ou anidrido misto e reagindo em seguida com a amina AB para dar ABC. Os grupos de protecçao para C incluem t-BOC ou semelhantes.

22 /—MH

D o s. > *1_[ / a ABC" 0 composto ABC é desprotegido usando condições adequadas para a remoção do grupo de protecção, PG; para dar ABC".

ASO" A8CD

Para compostos em que Z-R2 = - (0¾) i-6~R2, ABC" pode reagir com um aldeído da fórmula R2 (CH2) 1-5CHO na presença de um agente de redução tal como NaBH4, NaBH(0Ac)3 ou semelhante, num solvente adequado tal como metanol, etanol, diclorometano ou semelhante, para dar ABCD. Alternativamente, ABC pode reagir com um agente de alquilação R2-(CH2)-X, no qual X é um grupo separável tal como halogéneo ou mesilato ou semelhante, num solvente tal como 23 DMSO, DMS ou semelhante, na presença de uma base, para dar ABCD.

Para compostos em que Z-R2 = C(0)-R2, ABC" pode ser acoplado com um ácido R2CC>2H na presença de um agente de acoplamento tal como EDC, DCC ou PyBOP. Alternativamente, o ácido pode ser activado por conversão ao cloreto de ácido ou anidrido misto e reagindo em seguida com a amina ABC para dar ABCD.

Outros reagentes podem também ser utilizados de uma maneira semelhante para introduzir Z-R2, incluindo por exemplo haletos de sulfonilo, R2S02X, ou isocianatos da fórmula R2NCO.

Introdução de R-:

R HN ^ // ΊΛ

Para compostos em que R8 está ligado ao azoto do índole via uma cadeia alquilo, R8 pode ser introduzido por reacção do azoto de indole com um agente de alquilação R8-X, no qual X é um grupo separável tal como halogéneo ou mesilato ou semelhante, num solvente tal como DMSO, DMF ou semelhante, na presença de uma base, para dar o produto final. Para compostos em que R8 está ligado ao azoto do 24 índole através de um grupo SCg-, o azoto de índole reage com um cloreto de sulfonilo na presença de uma base tal como EtsN num solvente tal como CH2CI2 a uma temperatura de 0-80 °C.

Uma aproximação alternativa à síntese de compostos de fórmula I compreende a síntese das duas metades da molécula (AB e CD) , seguida por acoplamento das duas porções, isto é:

A + B —» AB C + D —» CD AB + CD —» ABCD A síntese do fragmento AB é da conforme acima descrito.

O fragmento CD mesma maneira, é sintetizado BO’ abaixo. O 0 1 · -- BO | ' p L/_nh \ f.

CD

Para Z-R2 = - (CH2) 1-6-R2, C pode reagir com um aldeído da fórmula R2 (CH2) 1-5CHO na presença de um agente de redução tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 ou semelhante, num solvente adequado tal como metanol, etanol, diclorometano ou semelhante, para dar CD. Alternativamente, C pode reagir com um agente de alquilação R2- (CH2) 1-6-X, no qual X é um grupo separável tal como halogéneo ou mesilato ou semelhante, num solvente tal como DMSO, DMF ou semelhante, na presença de uma base, para dar CD. 25

Para Z-R2 = C (0) -R2, C pode ser acoplado com um ácido R2C02H na presença de um agente de acoplamento tal como EDC, DCC ou PyBOP. Alternativamente, o ácido pode ser activado por conversão ao cloreto de ácido ou anidrido misto e reagindo em seguida com a amina C para dar CD.

Outros reagentes podem também ser utilizados de uma maneira semelhante para introduzir Z-R2, incluindo por exemplo haletos de sulfonilo, R2S02X, ou isocianatos da fórmula R2NC0. O Jh 1-i £,° Y& Z co p

“OH mnh CD* 0 composto CD é saponificado num solvente misto tal como uma combinação de EtOH ou CH30H e água, ou uma combinação de THF, água e CH30H, usando uma base de metal alcalino tal como LiOH ou NaOH a uma temperatura desde 20 a 100 °C para dar CD'.

a1—^>1 AB

A amina AB pode ser acoplada a CD' usando numerosos métodos bem conhecidos na técnica, tal como usando 26 EDC, DCC ou PyBOP. Alternativamente, CD' pode ser activado por conversão ao cloreto de ácido ou anidrido misto e reagindo em seguida com a amina AB para dar ABCD. 0 material de partida e reagentes usados na preparação de compostos descritos ou estão disponíveis em fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Wiscosin, USA) e Acros Organics Co. (Nova Jérsei, USA) ou foram preparados por métodos da literatura conhecidos dos peritos na técnica.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados pelos métodos gerais delineados acima. Os compostos especificamente exemplificados foram preparados conforme descrito nos exemplos abaixo, a partir de meta riais de partida conhecidos na técnica ou preparados conforme descrito abaixo. Estes exemplos estão a ser proporcionados para melhor ilustrar a presente invenção. A menos que estabelecido de maneira diferente, as seguintes abreviaturas têm os significados indicados nos Exemplos abaixo:

Me = metilo; Et = etilo; Bu = butilo; Pr = propilo; Ph = = fenilo; t-BOC = terc-butoxicarbonilo; e Ac = acetilo DCC = diciclo-hexilcarbodiimida DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT = 1-hidroxibenzotriazole 27

NaBH(0Ac)3 = triacetoxi-hidretoborato de sódio TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (radical livre) TLC = cromatografia de camada fina HRMS = Espectrometria de Massa de Alta Resolução LRMS = Espectrometria de Massa de Baixa Resolução nM = nanomolar

Ki = Constante de Dissociação para o complexo substrato/-receptor pA2 = -Log EC5o, conforme definido por J. Hey, Eur. J.

Pharmacol., 294 (1995) 329-335 Ci/mmol = curie/mmol (uma medida de actividade especifica)

Preparação 1

M

Passo 1: çh,

H A uma solução de 2-amino-4-metilpiridina (10,81 g, 100 mmol) em terc-butanol (250 mL) foi adicionado anidrido BOC (26,19 g, 120 mmol). A mistura reaccional foi 28 agitada à temperatura ambiente durante a noite, seca por concentração, carregada sobre gel de silica e sujeita a cromatografia "flash" (desde hexanos 30%/CH2Cl2 até acetona 0-2%/CH2Cl2) para produzir 1 (15,25 g, 73, 32 mmol; 73%) na forma de um sólido branco.

Passo 2: .OH 1

A uma solução a -78 °C de 1 (35, 96 g, 173 mmol) em THF (1,4 L) foi adicionado n-BuLi (272 mL de uma solução 1,4 M em hexanos, 381 mmol) em porções ao longo de 30 min. A mistura reaccional foi em seguida deixada aquecer e foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, resultando na formação de um precipitado laranja. A mistura foi arrefecida até -78 °C e oxigénio pré-seco (passado através de uma coluna de Drierite) foi borbulhado através da suspensão durante 6 h enquanto a temperatura foi mantida em -78 °C. A cor da mistura reaccional mudou para amarelo durante este tempo. A reacção foi em seguida extinta a -78 °C com (CH3)2S (51,4 mL, 700 mmol), seguido por AcOH (22 mL, 384 mmol). A mistura reaccional foi deixada aquecer e foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A diluição com água e extracção com EtOAc foram seguidas por concentração e cromatografia "flash" (acetona 0-15%/CH2Cl2) para se produzir o álcool 2 (20,15 g, 90 mmol; 52%) na forma de um sólido amarelo pálido. 3 29

Passo 3:

3 29 CHO

A uma solução do álcool 2 (19,15 g, 85,5 mmol) em CH2CL2 (640 mL) foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCCb (8,62 g, 103 mmol) e NaBr (444 mg, 4,3 mmol): A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C E foi introduzido TEMPO (140 mg, 0,90 mmol). Após agitação vigorosa, solução de branqueador comercial (122 ml de 0,7 M, 85,4 mmol; 5,25% em NaOCl) foi adicionada em porções ao longo de 40 min. Após um adicional de 20 min a 0 °C, a mistura reaccional foi extinta com solução aquosa saturada de Na2S203 e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A diluição com água e extracção com CH2CI2 foram seguidas por concentração e cromatografia "flash" (desde hexanos 30%/CH2Cl2 até acetona 0-2%/CH2Cl2) para produzir o aldeído 3 (15,97 g, 71,9 mmol; 84%) na forma de um sólido esbranquiçado.

Passo 4:

3 A uma solução do aldeído 3 (11,87 g, 53,5 mmol) em CH2C12 (370 mL) foi adicionado isonipecotato de etilo (9,07 mL, 58,8 mmol) seguido por 4 gotas de AcOH. O mistura reaccional foi em seguida agitada à temperatura 30 ambiente durante 40 min, depois do que foi introduzido NaBH(OAc)3 (22,68 g, 107 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, neutralizada com NaHCCb aquoso saturado, diluida com água e extraída com CH2CI2. A concentração e cromatografia "flash" (NH3 sat. 0-4% em CH3OH/CH2CI2) proporcionou 4 (19,09 mg, 52,6 mmol; 98%) na forma de um sólido esbranquiçado.

Passo 5: A uma solução do éster 4 (1,57 g, 4,33 mmol) numa mistura 3:1:1 de THF:água:CH3OH (10 mL) foi adicionado LiOH (0,125 g, 5,21 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada e exposta a alto vácuo para se obter o ácido cru da Preparação 1 (1,59 g) na forma de um sólido amarelado, o qual foi usado sem purificação.

Preparação 2

H

Passo 1:

6 31 A uma solução de 5 (10 g, 79,4 iranol) e DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) em CH2CI2 (150 mL) a 0 °C foi adicionado dicloreto de ftaloilo (16,1 g, 79,4 mmol) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida lavada com NaHCCL aquoso saturado e água, seca e concentrada para dar o composto 6 na forma de um sólido amarelo (20 g, 99,8%) o qual foi usado sem purificação adicional.

Passo 2:

HjC.

O 7

Uma solução do composto 6, NBS e peróxido de benzoílo em CCI4 foi refluxada a 80 °C durante 5 h, arrefecida e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por coluna "flash" (EtOAc 30%/hexano) para se obter o composto 7 desejado.

Passo 3: O composto 7(0,5 g, 1,5 mmol) e hidrazina (0,5 M em etanol; 5 mL, 2,5 mmol) foram combinados e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi diluída com água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca, concentrada e o resíduo foi purificado numa coluna 32 λqto mencionado "flash" (CH3OH 30% em EtOAc) para dar o co&P° em título (0,2 g, 66%).

Preparações 3, 3A e 3B

r-vXOsy , N ....·· À Λ i NfN NH;-> 3A

Passo 1:

Ny ej OhC'"''CHO 19

CHO Λ í ^ T 20 A uma mistura de dialdeído 19 (900 mg, 7,1 mmol) e hidrocloreto de guanidina (678 mg, 7,1 mmol) em EtOH absoluto (20 mL) foi adicionado etóxido de sódio (483 mg, 7,1 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 90 °C durante 12 h, arrefecida até à temperatura ambiente, seca por concentração, carregada sobre gel de silica e sujeita a cromatografia "flash" (CH3OH 0-10%/acetona 20-30%/CH2Cl2) para produzir 20 (355 mg, 2,9 mmol; 41%) na forma de um sólido amarelado. Alternativamente, 20 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito na Patente JP 63227573.

Passo 2:

ÇHG

ií‘S 21 20 33

A uma mistura de 20 (166 mg, 1,35 mmol) , DMAP

(17 mg, 0,14 mmol) e Et3N (418 yL; 3,00 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado (BOC)20 (589 mg, 2,7 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, seca por concentração, carregada sobre gel de silica e sujeita a cromatografia "flash" (acetona l-3%/CH2Cl2) para produzir 21 (117 mg, 0,36 mmol; 27%) na forma de um óleo límpido.

Passo 3:

inJ

N.;:N NSíJCj 22 A uma solução do aldeído 21 (117 mg, 0,36 mmol) em CH2C12 (7 mL) foi adicionado isonipecotato de etilo (67 yL, 0,43 mmol) e AcOH (5 yL) . 30 min mais tarde, foi introduzido NaBH(OAc)3 (153 mg, 0,72 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com CH2C12, lavada com NaHC03 aquoso, seca e concentrada, e o resíduo cru foi sujeito a cromatografia "flash" (NH3 sat. em CH3OH 0-4%/CH2Cl2) para produzir 22 (133 mg, 0,29 mmol; 81%) na forma de um filme branco.

Passo 4:

A uma solução de 22 numa mistura 3:1:1 de THF: água:CH3OH (5 mL) foi adicionado LiOH (11 mg, 0,44 mmol). A 34 mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada até à secura e exposta a alto vácuo para se obter a Preparação 3 (134 mg) na forma de um sólido amarelado que foi usado sem purificação.

Usando um procedimento semelhante, mas omitindo o Passo 2, é obtida a Preparação 3A. A Prep. 3B é preparada substituindo o isonipeco-tato de etilo por 4-(4-fluoropiperidina)carboxilato de etilo. 0 4- (4-fluoropiperidina)carboxilato de etilo é preparado de acordo com o seguinte procedimento:

EtOgC,. (a)

O

v'iOC

ÍBOC

Uma solução de (a) (100 g, 0,389 mol) em THF (400 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 1,0 h a uma solução de LDA (233 mL; 2,0 M em THF/heptano/etilbenzeno; 0,466 mol) em THF (300 mL) a 0 °C. A solução foi agitada a 0 °C durante 30 min e em seguida transferida via cânula para uma solução a 0 °C de N-fluorobenzenossulfonimida (153 g, 0,485 mol) em THF seco (600 mL) . A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 30 min e em seguida a 20 °C durante 18 h. O volume de solvente total foi reduzido até aproximadamente um terço e foi adicionado EtOAc (1 L) . A solução foi lavada sucessivamente com água, HC1 aq. 0,1 N, NaHC03 aq° sat° e água salgada. A camada 35 orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um liquido cru. A separação por cromatografia "flash" (hexanos-EtOAc 6:1) deu o composto (b) (93,5 g; 87%). 0 grupo de protecção BOC foi removido usando procedimentos padrão conhecidos na técnica.

Preparações 4, 4A, 4B, 4C, 4D E 4E

Preparação 4:

D

Uma solução de índole 31 (10 g) e hidrocloreto de piperidona (19,7 g) em AcOH glacial (100 L) e H3P04 (40 mL de solução 1 M em água) foi aquecida a 80 °C e agitada durante 90 min. A mistura reaccional foi em seguida vertida em NH4OH arrefecido em gelo (500 mL) e extraida três vezes com EtOAc (200 mL) e duas vezes com CH2C12 (200 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados e concentrados num evaporador rotativo para proporcionarem a Preparação 4 crua. A cromatografia "flash" sobre gel de silica, usando CH3OH saturado com NH3 10-20% em CH2C12 como eluente produziu a Preparação 4 pura. 36

Preparação 4Ά:

Uma solução de Preparação 4 (1,1 g) em CH3OH (100 mL) foi tratada com Pd 10%/C (250 mg) e formato de amónio (2,8 g) e refluxada durante a noite. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite. A concentração foi adicionado filtrado proporcionou a Preparação 4A crua.

De uma maneira semelhante, foram preparadas as Preparações 4B, 4C, 4D e 4E:

Preparação 5

Passo 1:

COOH

°Y~NH

Sr 6Q 37 3,4-piridina-dicarboxamida (10,0 g, 67,5 mmol) foi dissolvida em NaOH aquoso 10% (162 g) e a solução foi arrefecida até uma temperatura interna de 7 °C num banho de sal em gelo. Bromo (3,6 mL, 70 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a solução foi aquecida durante 45 min a uma temperatura de banho de 80-85 °C. A solução amarela foi em seguida arrefecida até uma temperatura interna de 37 °C e foi adicionado gota a gota AcOH glacial (17 mL) até um pH de 5,5. A mistura resultante foi refrigerada durante a noite. O sólido formado foi filtrado e lavado com água (5 mL) e CH3OH (5 mL). A reacção produziu 6,35 g de produto, p.f. 280-285 °C (decomp.).

Passo 2: ÇHjpN'

O composto sólido 61 (9,5 g, 69 mmol) foi cuidadosamente adicionado em 3 aliquotas a uma pasta de LiAlH4 (9,5 g, 250 mmol) em THF seco (200 mL) . A mistura quente resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Após arrefecimento num banho de gelo, a reacção foi extinta com adição gota a gota sequencial cuidadosa de água (10 mL) , seguida por NaOH aquoso 15% (10 mL) , em seguida por água (30 mL) . O sólido resultante foi filtrado através de uma almofada de Celite e lavado várias vezes com THF. O óleo obtido após evaporação do solvente solidificou em repouso. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia "flash" sobre gel de silica 38 usando CH3OH(NH3) 5%/EtOAc como eluente, produzindo 6,21 g (72%) de 62. LC-MS: m/z = 125 (M+l).

Passo 3:

CBQ

m*

Nf @3

Mn02 (29 g, 334 mmol) foi adicionado, numa porção, à temperatura ambiente, a uma suspensão de 3-amino-4-hidroximetil-piridina (5,0 g, 40,3 mmol) em CHC13 (500 mL) com boa agitação. Após 2 dias, o sólido foi filtrado através de uma almofada de Celite e lavado com CHC13. A remoção do solvente usando pressão reduzida produziu 4,2 g (85%) de um sólido amarelo.

Passo 4: 63 +

CH2CIs —i—

Uma solução seca de isonipecotato de etilo (12,5 g, 79,5 mmol) e o produto de Passo 3 (3,33 g, 27.3 mmol) em CH2CI2 (400 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida foram adicionados 60 G de peneiros moleculares 3Â activados. A mistura foi agitada durante mais 90 min, em seguida NaHB(OAc)3 (20 g, 96.4 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente numa porção. Após agitação durante 3 dias, o sólido foi filtrado através de uma almofada de Celite e lavado com CH2C12. A solução foi agitada durante 15 min com NaHC03 39 aquoso saturado (100 mL) , em seguida separado da camada aquosa. A camada orgânica foi lavada duas vezes mais com NaHCCg aquoso saturado, em seguida com água salgada e seca com Na2S04 anidro. Após evaporação do solvente, o óleo resultante foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando EtOAc:hexanos:CH3OH(NH3) [50:45:5] como eluente. O procedimento produziu 6,8 g (94%) de 64. FAB-MS: m/z = 264 (M+l).

Passo 5: O produto do Passo 4 (4,75 g, 18,04 mmol) foi agitado durante 24 h à temperatura ambiente com mono-hidrato de LiOH (1,51 g, 36 mmol) em CH3OH (75 mL) . A remoção do solvente usando pressão reduzida produziu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco.

Preparação 6

CND

L

Passo 1:

(Procedimento publicado modificado: G. Heinisch, E. Luszczak e M. Pailer: Monatshefte fur Chemie, 104 (1973) 65 (4,5 g, 47,8 mmol), 66 (8,12 g, 76,5 mmol) e 1372 . 40

ZnCl2 anidro foram aquecidos, sob N2, num aparelho de secagem, a uma temperatura de banho de 160 °C durante 5 h. O óleo resultante foi purificado por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando hexanos 30%/EtOAc, produzindo 5,92 g (67%) de 67.

Passo 2:

OsCh (5,0 mL em t-butanol, 2,5% m/m) foi adicionado a 67 (5,9 g, 32,38 inmol) dissolvido em p-dioxano (87 mL) e água (29 mL) . NaI04 (14,1 g, 65, 92 mmol) foi adicionado, com boa agitação, em pequenas porções, ao longo de um periodo de 6 h. A mistura foi em seguida diluida com p-dioxano e filtrada. Após remoção da maioria do solvente sob pressão reduzida, o residuo foi recebido em CH2CI2 8600 mL) e seco sobre Na2S04 anidro. Após remoção do solvente, a mistura foi purificada por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando CH3OH 5%/CH2Cl2 como eluente para se obter a Preparação 6. Rendimento: 2,89 g (82%) .

Preparação 7 NL ,NH2

Passo 1:

Uma solução de 68 (50 g, 0,41 mol) em CH3OH 41 (300 L) foi arrefecida até 0 °C e cuidadosamente tratada com NaBH4 (20 g, 0,53 mol; em 6 lotes) ao longo de 20 min. A reacção foi em seguida deixada aquecer até 20 °C e foi agitada durante 4 h. A mistura foi de novo arrefecida até 0 °C, cuidadosamente adicionada com NH4C1 aquoso saturado e concentrada. A cromatografia "flash" (NH3 7 N-CH3OH 5-10%/CH2Cl2) proporcionou 69 (31 g, 62%) na forma de um sólido amarelo claro.

Passo 2:

Uma lama de 69 (31 g, 0,25 mol) em CH2CI2 (500 mL) foi arrefecida até 0 °C e lentamente tratada com S0C12 (55 mL, 0,74 mol; ao longo de 30 min). A reacção foi em seguida agitada durante a noite a 20 °C. O material foi concentrado, fez uma pasta em acetona e em seguida foi filtrado. A Preparação 7 sólida bege resultante foi seca durante a noite em vácuo (38,4 g, 5235, sal HC1) .

Passo 1:

Prejl 4E

Exemplo 1

(1, 0 g, 3, ......

5.43 mmol), Preparação 4E 5.43 mmol) , HOBT (0,73 g, 42 5,43 mmol) e DMF/CH2CI2 (1:1; 30 mL) foram combinados e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaOH 0,5 N, água, água salgada e seca (Na2SC>4) . A concentração deu um resíduo que foi triturado com éter para dar 11 (2,0 g; 93%). MS (M+H) = 594.

Passo 2: O composto 11 (0,18 g, 0,3 mol) foi agitado à temperatura ambiente numa mistura 1:1 de TFA:CH2Cl2 (4 mL) durante 2,5 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi recebido em CH2CI2 e lavado com NaHCCt aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (Si02, CH3OH 15% em EtOAc) para dar o composto mencionado em título (0,14 g, 94%). MS (M+H) = 494.

Usando um procedimento semelhante e o material de R partida apropriado da fórmula f

, em que Q é O

O I

ou S, preparado conforme descrito em J. Heterocyclic Chem., 30 (1993) 445, são preparados os compostos da seguinte estrutura:

/

F em que Q e R são conforme definidos no quadro 43

Ex. Q E MS í.M+1) 1A 0 513 10 0 -CHS 4S1 1C s -CH-j ·%</ 1D s ~G(QÍ~0~U-IsCH3 525 1E 0 H 437

Exemplo 2

A uma solução do Exemplo 1 (0,1 g, 0,2 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (0,016 g, 0,4 mmol). A reacção foi agitada a 0 °C durante 15 min e à temperatura ambiente durante 45 min. Brometo de benzilo (0,34 g, 0,2 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 2 h. A reacção foi diluída com EtOAc e lavada com NH4CL aquoso saturado, água e água salgada. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para dar um resíduo que foi purificado numa coluna "flash" (CH3OH 10% em EtOAc) para dar o composto mencionado em título (0,02 g; 17%) . MS (M+H) = 584.

De uma maneira semelhante ao procedimento do Exemplo 2, foram obtidos os seguintes compostos: 44 Ex. Material de Partida

Produto

Rendi MS (M+H) mento ,,--¾ V Bí ,-í=- > 1. 5

P r-Avs 67¾ 602 ίΎ VA i \ X I 'IST ' \.>

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Exemplo 3 f!f Ϊ PrVY $ s rM Xa,

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Passo 1 O, rv*-' tfcc-N-'VyVM 14 CN^ // \ " \;«:/ 12 r N ΛΛ NMBos

Uma solução de 11 (0,2 g, 0,34 mmol) em CH2CI2/ DMF (1:1; 10 mL) a 0 °C foi tratada com EtsN (0,1 g) e cloreto de dimetilsulfamoílo (0,097 g, 0,68 mmol). A reacção 45 foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Cloreto de dimetilsulfamoílo adicional e Et3N foram adicionados e a reacção foi aquecida a 50 °C durante 6 h. A reacção foi arrefecida e concentrada e o resíduo foi purificado numa coluna "flash" (Si02; EtOAc até CH3OH 5% em EtOAc) para dar 12 (0,08 g; 34%). MS (M+H)=701.

Passo 2:

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 1, Passo 2, 12 (0,08 g, 0,11 mmol) foi convertido ao composto mencionado em título (0,06 g; 100%). MS (M+H)=601.

Exemplo 4

Passo 1:

Uma solução de 13 (5,07 g, 35 mmol de sal HC1 que foi convertido à base livre por tratamento com CH3OH saturado com NH3) e 14 (4,25 g, 35 mmol) em EtOH (10 mol) foi aquecida até 80 °C durante 2 h. A reacção foi arrefecida e o solvente foi removido em vácuo para dar um sólido 46 amarelo, o qual foi lavado com EtOH frio para dar 15 (6,9 g, 94%). MS (M+H) = 212.

Passo 2:

O composto 15 (1,86 g, 8,8 mmol) e ácido poli- fosfórico (30 g) foram aquecidos até 110 °C durante 6 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi arrefecida até 0 °C, neutralizada com NaOH aquoso 10% e extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e água salgada e secos (Na2S04) e concentrados para darem 16 (1, 1 g; 64%) . MS (M+H) = 195.

Passo 3:

A uma solução de 16 (1,6 g, 8,24 mmol) em AcOH (30 mL) a 80 °C foram adicionados hidrocloreto de piperidona (3,7 g, 23,9 mmol) e H3PO4 (10 mL) . A reacção foi agitada a esta temperatura durante 72 h e a 100 °C durante 24 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em gelo/NH4OH e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e água 47 salgada, secas (Na2S04) e concentradas. 0 resíduo foi purificado numa coluna "flash" (EtOAc 20% em hexano até CH3OH 10%/NH3 em CH2CI2) para dar 17 (0,5 g; 44% baseado no material de partida recuperado). NS (M+H) = 276.

Passo 4:

H N

H

O composto 17 (0,5 g, 1,8 mmol), Pd 10%/C (0,05 g) e NH4CHO2 (0,92 g, 14,5 mmol) foram combinados em CH3OH (20 mL) e aquecidos em refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida, filtrada sobre Celite e o bolo do filtro foi lavado com um adicional de CH3OH. O solvente foi concentrado para dar 18 (0,6 g; >100%), o qual foi usado sem ulterior purificação. MS (M+H) = 278.

Passo 5:

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 1, Passos 1 e 2, 18 (0,6 g, 2,2 mmol) foi convertido ao composto mencionado em título (0,08 g; 72% ao longo de dois passos). MS (M+H) = 495.

Exemplo 5

48

De uma maneira semelhante à descrita n0 Exemplo 2, o composto do Exemplo 4 (0,12 g, 0,24 mmol) foi convertido ao composto mencionado em título (0/05 g; 36-s) . Espectro MS (M+H) = 586.

Exemplo 6 •«H»

VA

Passo 1: 23 NHBac. F" f

fVt 1VM w

O v*»x_y r 24 O composto 23 (0,08 g, 0,13 mmol), ácido 3,5-di- fluorofenilborónico (0,04 g, 0,26 mmol), Cu(OAc) 2 (0, 005 g, 0,026 mmol), TEMPO (0,023 g, 0,143 mmol), piridina (0,021 g, 0,26 mmol) e peneiros moleculares 3Â (0,1 g) foram combinados em CH2CI2 (10 mL) e aquecidos em refluxo durante a noite. O CH2CI2 foi removido em vácuo, foi adicionada DMF (5 mL) e a reacção foi aquecida a 70 °C durante 7 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 48 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado usando cromatografia "flash" 49

(Si02, CH3OH 3% em EtOAc), para dar 24 (0,031 g; 33%). MS (M+H) = 725.

Passo 2:

De uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 1, Passo 4, 24 (0,031 g) foi convertido ao composto mencionado em titulo (0,02 g). MS (M+H) = 625.

Usando o material de partida apropriado e os procedimentos dos Exemplos 4 e 5, foram preparados os seguintes compostos:

50 Εχ, MS (M+H) SE o 'V^ «*"v jLy'·’'. f8''!·1 w 606 SE ..v,. 5.s·. íU 0 ^τν,. Y J, T f V-^"/ \ L. 11 κ'--·-· ''^·'" >»·? ui f N>i w/ 608 ffi W % 9 «Ην^ t rV1-/^ i 1 U: )r\ \J bB? SH O f ^ r^V·^ „AJ H ~ cr ^ p) %KSV 8S0 61 fx * Ύ r%Xp\ Γ ? A í. Í™í, cr ^ / % 61Q 0J L k Q >X „$*H» _Χγ?95Χ! ' f Ύ M X" K-~J k'"-·' U H W 479 0K ρρ* Ύ r„,V5 r r κ ,.--v -v. Àv J } t Ύ' Ú íí w |5 j w T o 620 8L V rvV". f í J Ky^ ^ mt s }· ? s" o 509 51

Ex. Prsdisfc-s MS ÍM+Hi 6M V* Cl ^€‘ >r *y v>-J W w* Õ 551 6N fA ^ ..4.:<ϊ·ν.··^Ν? .--v „4 i \ >ί^··'·ΛΪ%-'^ O 406 60 .-s^v ! a ,, %iN Ϋ sg^kt τ r%^o C ? H CHs jj 527 6P a"'N ^ * Λ ^¾. - M: y , (VAA^, 1 j bi ^ "~·· ^ «Ϊ 518 0Q O ,Λ-s . ^ 51 ,-^ Γ » ‘Ai· J l· \ £"* a..; JJ MN Υ'Χ.-- N/ w & V\ ? 7 486 SR 9 "Ά.. -Ά ^ ,~-v ív W f V-'-; > L ?j w y hn~^ 1 405

Exemplos 7 e 7A O P )~0 iYfí, rrvs ^ ^Y'-' ^ o 52

Passo 1: 52

Uma mistura de 25 (10 g, 51,2 mmol) e o sal HC1 de piperidona (8 g, 51,2 mmol) em AcOH (100 mL) e H3PO4 (40 mL de solução 1 M em água) foi refluxada durante 2 dias. A mistura reaccional foi em seguida concentrada em vácuo, repartida entre EtOAc (200 mL) e água (100 mL) e basificada com KOH. A camada orgânica foi isolada, lavada com água salgada e seca sobre Na2S04 anidro. A concentração em vácuo produziu 26 cru que foi purificado por cromatografia "flash" sobre uma coluna de gel de silica, eluindo com CH3OH 5% em CH2CI2 (com NH4OH aquoso saturado 0,5%). 26 puro foi obtido (2,5 g; rendimento de 18%) na forma de um sólido castanho claro.

Passo 2:

26 (1,15 g) foi acoplado com a Preparação 1 com EDC sob condições de acoplamento de amida padrão. Após 53 manipulação, a cromatografia "flash" sobre gel de silica usando CH3OH 5% em CH2C12 com NH4OH aquoso saturado 0,5% como eluente proporcionou 28 puro (1,5 g; rendimento de 60%) . A desprotecção do HC1 da piridina-amina proporcionou, quantitativamente, o composto mencionado em titulo. MS (ES) m/e = 488 (MH+) .

Partindo da Preparação 4B, o seguinte composto foi feito de uma maneira semelhante à do Exemplo 7:

O

Ex. 7B: MS (ES) m/β - 430 (MH*).

Exemplo 8

Passo 1:

26 26 (1,4 g) foi dissolvido em EtOH, tratado com

Pd(OH)2 (0,1 g) , acidificado com HC1 (12 N; 1 mL) e agitado sob uma atmosfera de hidrogénio fornecido por um balão durante 60 h. A mistura reaccional foi em seguida filtrada através de Celite e concentrada para proporcionar 29.

Passo 2:

HGBT DMF EDO

m 29 (0,8 g) foi acoplado com a Preparação 1 sob condições de acoplamento de amida padrão para produzir 30 (1,1 g; rendimento de 64%), na forma de um sólido esbranquiçado após cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH3OH 5% em CH2CI2 com NH4OH aquoso saturado 0,5%) . A desprotecção do HC1 da piridina-amina proporcionou, quantitativamente, o composto mencionado em titulo na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ES) m/e = 490 (MH+) .

Prep. 4Â + Prep. 1

Exemplo 9

Hoei LW

EDG

Ex. 9 55

Partindo da Preparação 4A, o composto mencionado em titulo foi feito de uma maneira semelhante à do Exemplo 7. MS (ES) m/e = 418 (MH+) .

Exemplos 10, 10A, 10B e 10C

Uma solução de isopropilamina (59 mg, 1 mmol) em tolueno (10 mL) , à temperatura ambiente foi tratada com trimetilaluminio (solução 2,0 M em tolueno, 2 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois do que o composto 28 (0,21 g, 0,35 mmol) foi adicionado. A mistura reaccional foi aquecida a 80 °C, agitada durante a noite àquela temperatura e em seguida arrefecida à temperatura ambiente e cuidadosamente adicionada de Na2S04 aquoso saturado. Depois do borbulhamento do hidrogénio ter cessado, foi adicionado Na2S04 sólido para absorver água. A filtração através de um papel de filtro e concentração em vácuo produziu o Exemplo 10 e 33 crus. A mistura de produtos inteira foi tratada com HC1 (CH3OH 1,5 N/dioxano) e agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura foi em seguida 56 concentrada em vácuo e corrida através de uma coluna "flash" de gel de sílica (CH3OH 10% em CH2C12 com NH4OH aquoso saturado 0,5%). Foram obtidos dois produtos:

Exemplo 10 (45 mg, sólido esbranquiçado) ; MS (ES) m/e = 58 6 (MH+) ; e

Exemplo 10A (7 mg, sólido laranja claro); MS (ES) m/e = 501 (MH+) .

De uma maneira semelhante, usando 28 e l-metil-4-(metilamino)piperidina comercialmente disponível, foi preparado o Exemplo 10B:

* Ex 1 GB: MS (ES) m?s=724(MHfj,

De uma maneira semelhante, usando 28 (apenas a porção carbamato de t-butilo da molécula, e não o éster, reagiu com a amina) e 2-aminopiridina comercialmente disponível, foi preparado o Exemplo 10C:

Ex. 100: MS (ES) m/e = mm 57

Exemplos 11 e 11A 57

um DfetF/CH:?a? ......W*«11«"W·.. RT

Y"'i {'--'V 0 34

'N HN B-OC +

Ex. 11A Λ

w l

Uma solução de 32 (0,2 g, 0,38 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente foi tratada com NaH (0,12 g; dispersão a 60% em óleo mineral) e agitada durante 30 min. Cloreto de 3-picolilo (0,38 mmol; sal HC1) foi em seguida adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. CH2CI2 (20 mL) foi em seguida adicionado para solubilizar o substrato e a mistura foi agitada ao longo do fim-de-semana. A reacção foi em seguida extinta com Na2SC>4 aquoso saturado até o borbulhamento de hidrogénio cessar e seca com Na2SC>4 sólido, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura produto crua foi recebida em HC1 2 N (CH3OH/dioxano) , agitada durante 2 h a 60 °C e concentrada em vácuo. A separação em placa preparativa de gel de silica (CH3OH 10% em CH2CI2 com NH4OH aquoso saturado 0,3%) produziu o Exemplo 11A (40 mg) na forma de um sólido esbranquiçado (MS (ES) m/e = 509 (MH+) ) e Exemplo 11 58 (22 mg) na forma de um sólido esbranquiçado (MS (ES) m/e = 600 (MH+) ) .

Usando 32 e cloreto de 2-picolilo num procedimento semelhante ao do Exemplo 11, foi preparado o seguinte composto: A M Y r Cf ΥΊ cr V 1 ^ N-·· Vh "‘‘νΆ' í? 0 V-N i

H?N

Ex. 11 B:MS(ES)ntòa~SQ9iíMH*).

Exemplo 12 UQH,HaQ dios.ano/HjO (12:1), 24 M 70 durante a

30

35 SDC,. PMF

HN. HCi

Ex„ 12

Vt 59

Uma solução de 30 (1,1 g) em dioxano/H20 (12:1; 25 mL) foi tratada com Li0H-H20 (0,3 g) e agitada durante a noite a 70 °C. A concentração em vácuo produziu 35 cru que foi usado no passo seguinte sem outra purificação. 35 (0,27 g) foi acoplado com isopropilamina, usando EDC sob condições de acoplamento de amida padrão, para produzir 36 cru. A separação sobre uma placa preparativa de gel de silica (CH3OH 10% em CH2C12 com NH4OH aquoso saturado 0,25%) produziu 36 puro. A clivagem do grupo de protecção BOC com HC1 proporcionou o composto mencionado em titulo (90 mg; sal HC1) na forma de um sólido esbranquiçado. MS (ES) m/e = 503 (MH+) .

Usando a amina apropriada no procedimento do

Exemplo 12, foram preparados os compostos da estrutura

seguinte: O

em que R é conforme definido no quadro

Ex. R Dado® Fis-irns» 12Â -C(0)-NH-CH3 MS (ES) mis = 47S (MH*) 12B -C(0)-NH-CH2CH3 MS(ES)míe-40Í(MH-) 60 Εκ. R 12C O O JNL 5 1 / N T P Η X MS (ES) mta - 618 (MH4) VID O í ifVj CHâ MS (ES) m/©sa 572 (MH4)

Exemplo 13 N. OHs N-

If % H f

H*N O Exemplo 13 foi preparado utilizando a Preparação 4B e cloreto de 2-picoílo num procedimento semelhante ao Exemplo 12. MS (ES) m/e = 521 (MH+) .

Usando a Preparação 4B ou Preparação 4C e o haleto apropriado, foram preparados os seguintes compostos, num procedimento semelhante ao Exemplo 13: CHg K ^ / 3

em que R é conforme definido no quadro 61 Bc. RS Libação Bupia Facultativa S&dss Fisisse 13A presente MS(ES) rrVe = §20 (MH”) 13B CF3-(CHs)3- presente MS(ES) rrtfe = S40(MH”) 1 SC· οη3-οη2- presente MS (ESI mte = 4SS (MH”) 13D Nss*^ ausente MS(ES)m^ = ^â(MH”) 1 SE H assetite MB (ES) m?© «432 (MH”) 13F /Yl5 ausente MS(ES)míe«§23 (MH”)

Exemplo 14

o Η Ν'")

boc2o P>'@p- 4 GH3OH Υ|Χ 37

NaH/GHgl V ^ v fêSO*"' ................

HgQ

HaC N~' r γ ri qíOHl *n M*

DMF Ha, í N-á - fV SiOj ...NBOC 39 40 C/“BÍWb

Pdpph^ Ba|OH>2

H-jC )fK fYT^ KJ V...P

^ 4 HCi/áioK.ariS ^ HyC ^ 80 *C η~γ·'X _............. XV-^X

Ex, 14 41 42

NB 40 62

Uma solução da Preparação 4 (4,5 g, 22,6 mmol) em CH3OH (100 mL) foi tratada com BOC2O (9,9 g, 45,2 mmol) e agitada durante a noite. A concentração até à secura e purificação por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando CH3OH saturado em NH3 7% em CH2CI2 produziu 37 limpo. Uma solução de 37 (2,5 g, 8,4 mmol) em DMF (15 mL) a 0 °C foi tratada com 3 equivalentes molares de NaH e agitada durante dez minutos a 0 °C e 45 min à temperatura ambiente. Um equivalente molar de CH3I foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada e repartida entre água saturada com NH4C1 (100 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi isolada e concentrada para proporcionar 38 cru (2,3 g) , o qual foi convertido a 39 de maneira semelhante a 29.

Todo o 39 foi recebido em CH2CI2 (50 mL) e tratado sucessivamente com gel de silica (15 mL) e N-bromossuccinimida (0,3 g, 1,6 mmol) no escuro e agitado à temperatura ambiente durante 1,5 h. A filtração através de um funil de frita e a concentração produziu 40 cru, o qual foi purificado numa coluna "flash" sobre gel de silica, eluindo com EtOAc 20% em hexano.

Uma mistura de 40 (0,45 g, 1,14 mmol, ácido 3-fluorofenilborónico (176 mg, 1,26 mmol), Ba(0H)2-8H20 (0,54 g, 1,7 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (26 mg, 0,022 mmol) em dimetoxietano/H20 (2:1; 100 mL) foi refluxada durante 4 h e em seguida concentrada em vácuo. A mistura produto crua foi repartida entre CH2CL2 (100 L) e água (75 mL) . A camada orgânica foi isolada e seca com 63

MgS04- A separação sobre placas prep de gel de sílica usando hexano/EtOAc (9:1) como eluente produziu 41 puro (0,4 g). A clivagem de HC1 do grupo de protecção BOC deu a amina 42 que foi convertida ao composto mencionado em título de uma maneira semelhante ao exemplo 7. MS (ES) m/e = 526 (MH+) . 63 Exemplo 15

2B 1, BOCgQ/MeQH . . . 'Xxxioon· 2, íNteHMDS CHÇ.íDMF 3, HCI/sii-e**»»

Ex. 15

Com a piperidina-amina protegida com um grupo BOC, o azoto de indole de 29 foi desprotonado com NaHMDS em DMF e alquilado com CH3I. A desprotecção de HCl do intermediário resultante produziu 43. O acoplamento de amida padrão de 43 e a Preparação 3A deu o composto mencionado em título. MS (ES) m/e = 505 (MH+) .

Exemplo 16

64 0 composto mencionado em titulo foi obtido por acoplamento de amida padrão da Preparação 4B à Preparação 3. MS (ES) m/e = 431 (MH+) . 64

* 1.NaHO%i /jA ..................*

NHSoC TFA 17

Uma solução de 44 (225 mg, 0,42 mmol), obtida por acoplamento de amida da Preparação 4C e 28 em DMF (3 mL) a 0 °C, foi tratada com NaH (%1 mg, 1,3 mmol) e agitada a 0 °C durante 10 min e à temperatura ambiente durante 30 min. CH3I (0,43 mmol) foi em seguida adicionada e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi em seguida concentrada em vácuo e repartida entre NH4C1 aquoso saturado (30 mL) e CH2C12 (50 mL) . A concentração e cromatografia "flash" sobre gel de silica (CIL3OH saturado com NH3 2% em CH2C12) proporcionou a N, N'-dimetilamina precursora do composto mencionado em titulo (48 mg). A clivagem do grupo BOC com TFA proporcionou o composto mencionado em titulo. MS (ES) m/e = 460 (MH+) . 65

Exemplo 18

gDOHOer

Uma mistura de 45 (2,1 g, 10 mmol), BOC- piperidona (3,4 g, 17 mol) e KOH (0,28 g, 5 mmol) em CH3OH (150 mL) foi refluxada durante oito dias. A mistura reaccional foi em seguida concentrada em vácuo, repartida entre água (50 mL) e CH2CI2 (100 mL) e acidificada com AcOH. A camada orgânica foi isolada e concentrada para proporcionar 46 cru. A clivagem do grupo BOC com HCl proporcionou 47. O acoplamento de amida padrão de 47 a 48 (Prep 3B) usando EDC para proporcionar o composto mencionado em titulo. MS (ES) m/e = 526 (MH+) .

Exemplo 19 I Μ Λ χ i r ¥ r 5 rs l\aoS“í /

F 66

Passo 1: 66

4-FLuoro-anilina (13,3 g, 120 mmol) e l-benzil-4-piperidona (18,9 g, 100 mmol) foram agitados à temperatura ambiente, sob N2, em CH2C12 seco (120 mL) durante 4 h. NaHB(OAc)3 (32 g, 151 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 h. Após diluição com CH2C12 (100 mL) , a solução foi agitada durante 30 min, com NaHCCç aquoso saturado. A camada aquosa foi separada e extraida com CH2C12. As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04 anidro. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando EtOAc 30%/hexanos como eluente, seguido por EtOAc 50%/hexanos, em seguida por hexanos 20%/EtOAc. Rendimento: 22,13 g (78%). MS: m/z = 285 (M+l).

Passo 2: m OM \ ,u. r~

.rí- 50 80 mmol) foi

HCl 4 M em p-dioxano (20 mL 67 adicionado a uma solução pré-arrefecida (banho de gelo) de 49 (4,06 g, 14,28 mmol) em CH2C12 (80 mL) . À mistura resultante foram adicionados, gota a gota com boa agitação, NaN02 (1,97 g, 28,6 mmol) dissolvido em água (10 mL). Após a adição, a mistura foi agitada no banho de gelo durante outras 3 h, em seguida tornada básica com NaHCCb aquoso saturado e agitada à temperatura ambiente durante mais 30 min. Após separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraida com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada e secas sobre Na2S04 anidro. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando EtOAc 20%/hexanos como eluente. Rendimento: 3,0 g (67%). MS: m/z = 314 (M+l).

Passo 3: UÂIH.4 \ n ΓΛ

J 51

Uma solução em THF seco (25 mL) de 50 (3,0 g, 9, 6 mmol ) foi adicionada, lentamente, gota a gota, sob N2, a uma pasta (banho de gelo) pré-arrefecida de LiAlH4 (0 »76 g, 20 mmol) em THF seco (30 mL) . Após a adição, a mistura foi deixada aquecer e foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi em seguida arrefecida de novo num banho de gelo e a reacção foi extinta pela adição, gota a gota sob N2, de água (1,0 mL) , em seguida NaOH aquoso (1,0 mL de 15%), seguido por 3,0 mL de água. O sólido resultante foi filtrado através de uma almofada de 68

Celite e lavado várias vezes com THF. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando EtOAc 50%/hexanos como eluente. Rendimento: 1,95 g (66%). MS: m/z = 300 (M+l).

Passo 4: Ò

-\

Vn 52 2-Acetil-piridina sem diluição (0,73 g, 6,0 mmol) e 51 (1,0 g, 3,34 mmol) foram aquecidos num tubo de pressão a uma temperatura de banho de 140 °C durante 19 h. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia "flash" sobre gel de silica usando EtOAc 20%/hexanos como eluente. Rendimento: 1,09 g (81%). MS: m/z = 403 (M+l).

Passo 5: (C^COfeO 0 Vn MH! N“ V™/ f 1 w/ 52

Anidrido trifluoroacético (0,37 mL, 2,6 mmol) foi adicionado gota a gota, sob N2, a uma solução em THF seco de 52 (0,816 g, 2,03 mmol) pré-arrefecida em banho de gelo. Após a adição, a solução foi agitada a 0 °C durante 90 min, em seguida aquecida em refluxo durante 5 h. Após remoção do solvente usando pressão reduzida, o resíduo foi tratado 69 com NaHCCL aquoso saturado e extraído com CH2CI2. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água salgada e secos sobre Na2SC>4 anidro. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia "flash" sobre gel de sílica usando EtOAc 15%/hexanos como eluente. Rendimento: 0,56 g (71%). MS: m/z = 386 (M+l).

Passo 6: 53 CKjCHaoeoa lv ..... 54

Hm

H

Cloroformato de 1-cloroetilo (0,42 g, 3,9 mmol) foi adicionado, sob N2, à temperatura ambiente, a uma solução de 53 (0,5 g, 1,3 mmol) dissolvida em 1,2-dicloro- etano (10 mL) : A solução foi em seguida refluxada durante 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado CH3OH (5,0 mL) e a solução refluxou de novo durante 90 min.

Após remoção do solvente com pressão reduzida, a mistura reaccional foi purificada por TLC preparativa usando CH3OH(NH3) 10%/EtOAc como eluente. Rendimento: 0,23 g (59%). MS: m/z = 296 (M+l).

Passo 7: 54 (92 mg, 1,58 mmol), Preparação 5 (113 mg, 0,47 mmol), EDOHCl (0,105 mL, 0,55 mmol) e HOBT (74 mg, 0,55 mmol) foram agitados à temperatura ambiente em DMF seca (2,0 mL) durante 2 dias. A reacção foi extinta com NaOH aquoso 0,5 N (5,0 mL), em seguida a solução foi 70 extraída com CH2CI2. Os extractos combinados foram lavados com água salgada e secos sobre Na2S04 anidro. O composto mencionado em título foi isolado por TLC preparativa usando EtOAc:hexanos:CH3OH(NH3) (40:25:5) como eluente. Rendimen to: 82 mg (51%). MS: m/z = 513 (M+l).

Usando um procedimento semelhante, foram preparados os seguintes compostos:

Esc. 1 BA MS: mís = 4SS(M+1').

Ex lífi MS; 111¾ = 481 (M+1).

Ex. 19C: MS: rrui-^SI (M+1).

Nf

Ex 19D: MS; nV*»499(M+1).

Ex. 19E: MS: m*» 517 (M+1): 71

Usando os materiais de partida apropriados e os procedimentos apropriados mostrados acima, foram feitos os seguintes compostos:

r* em que R, R8 e R2 são conforme definidos no quadro:

Ex. R RB Y R2 Eads-s-MS (Μ·;·Η) άΐΰ CM -G(Q)· 674 21 J^\ i V/ s F~0”y -Cpí- yr£ NH ^ÇLF 710 22 // 1 r f 'CHa -cp)- r* n S NH 4^0 H^ÇP° H;,C 10 24 Q~k CH3CHr -0(05- v /™\ > ^_4N NH L Hh, 551 25 \J~y CÍO)·. ,.· /“Μ Γ V~^j 878 72

Ex. R R8 Y Ra 27 Qi Q-\ -CPI v \sss:^ * S74 28 CH Çy-(CHér· 0(0)· ^ jf" N --- 29 H -C(O)- W^N 520

Exemplo 30

Uma mistura de indolina-ácido carboxíliCo 55 (10 g, 6,1 mmol) e amina 56, sal HC1, (5,97 g, 6,1 mmol) em DMF (100 mL) foi tratada com EDC (9,15 mmol), HOBT (6,1 mmol) e diisopropiletilamina (2 mL) à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reaccional foi em seguida concentrada em vácuo, repartida entre água (100 mL) e CH2CI2 (100 mL) e basificada com NaHCCL· A camada orgânica foi isolada, seca e concentrada para 73 produzir 57 cru. Todo o 57 foi dissolvido em AcOH (100 mL) e sucessivamente tratado com BOC-piperidona (6,1 mmol) e Na(OAc) 3BH (12,2 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi em seguida repartida entre água (300 mL) e CH2CI2 (200 mL) e basifi-cada com NaOH. A camada orgânica foi isolada, lavada com água salgada e seca com Na2S04 cristalino. A concentração em vácuo produziu 58 cru, quantitativamente, na forma de um sólido esbranquiçado. A clivagem de HC1 do grupo BOC produziu 59. Usando técnicas de acoplamento de amida padrão conforme acima descrito, 59 foi convertido ao composto mencionado em titulo. MS (M+l) = 508.

Usando os materiais de partida indolideno apropriados num procedimento semelhante, foram preparados os seguintes compostos:

Ex.31:MSíM+1)=«G E*.32:MS(M+1.)»4ae

Procedimento Geral para o Ensaio de Ligação ao Receptor H3 A fonte dos receptores H3 neste experimento foi o cérebro de porquinhos-da-índia. Os animais pesavam 400-600 g. O tecido cerebral foi homogeneizado com uma solução de Tris 50 mM, pH 7,5. A concentração final de tecido no 74 tampão de homogeneização foi de 10% m/m. Os homogenados foram centrifugados a lOOOxg durante 10 min de maneira a remover grumos de tecido e fragmentos. Os sobrenadantes resultantes foram em seguida centrifugados a 50 OOOxg durante 20 min de maneira a sedimentar as membranas, as quais foram a seguir lavadas três vezes em tampão de homogeneização (50 OOOxg durante 20 min cada). As membranas foram congeladas e guardadas a -70 °C até ser necessário.

Todos os compostos a serem testados foram dissolvidos em DMSO e em seguida diluídos no tampão de ligação (Tris 50 mM, pH 7,5) tal que a concentração final foi de 2 pg/mL com DMSO 0,1%. As membranas foram em seguida adicionadas (400 pg de proteína) aos tubos de reacção. A reacção foi iniciada pela adição de [3H]R-a-metil-histamina 3 nM (8,8 Ci/mmol) ou [3H] Na-metil-histamina 3 nM (80 Ci/mmol) e continuou sob incubação a 30 °C durante 30 min. O ligando ligado foi separado do ligando não ligado por filtração e a quantidade de ligando radioactivo ligado às membranas foi quantificada por espectrometria de cintilação líquida. Todas as incubações foram realizadas em duplicado e o erro padrão foi sempre inferior a 10%. Os compostos que inibiram mais de 70% da ligação específica de ligando radioactivo ao receptor foram diluídos serialmente para determinar uma K± (nM) .

Os compostos de fórmula I têm uma Ki dentro do

Os intervalo desde cerca de 1 até cerca de 1000 nM. 75 compostos preferidos de fórmula I têm uma K± dentro do intervalo desde cerca de 1 até cerca de 100 nM. Os compostos mais preferidos de fórmula I têm uma K± dentro do intervalo desde cerca de 1 até cerca de 20 nM. O composto do Exemplo 5 tem uma K± de 1,50 nM.

Nesta descrição, o termo "pelo menos um composto de fórmula I" significa que um a três compostos diferentes de fórmula I podem ser usados numa composição farmacêutica ou método de tratamento. Preferivelmente, é usado um composto de fórmula I. De modo semelhante, "pelo menos um antagonista do receptor Hi" significa que um a três antagonistas Hi diferentes podem ser usados numa composição farmacêutica ou método de tratamento. Preferivelmente, é usado um antagonista Hi.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser quer sólidos quer líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser constituídos por desde cerca de 5 até cerca de 95 porcento de ingrediente activo. Agentes de suporte sólidos adequados são conhecidos na técnica, e. g., carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de agentes de suporte farmaceuticamente 76 aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000.

As preparações em forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo pode ser mencionada água ou soluções de propilenoglicol em água para injecção parentérica ou adição de adoçantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. As preparações em forma liquida também podem incluir soluções para administração intranasal.

As preparações em aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, e. g., azoto.

Também incluídas estão preparações em forma sólida pretendidas para serem convertidas, imediatamente antes do uso, a preparações em forma liquida para administração quer oral quer parentérica. Tais formas liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção também podem ser entregues transdermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico da matriz ou do 77 tipo reservatório como convencional na técnica para este propósito.

Preferivelmente, o composto é administrado oralmente.

Preferivelmente, a preparação farmacêutica está numa forma de dosagem unitária. Numa tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente activo, e. g., uma quantidade eficaz para alcançar o fim desej ado. A quantidade de composto activo numa dose de preparação unitária pode ser variada ou ajustada desde cerca de 1 mg até cerca de 150 mg, preferivelmente desde cerca de 1 mg até cerca de 75 mg, mais preferivelmente desde cerca de 1 mg até cerca de 50 mg, de acordo com a aplicação particular. A dosagem actual empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente a da severidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da pericia do técnico. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia conforme requerido. A quantidade e frequência da administração dos 78 compostos da invenção e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis será regulada de acordo com o juizo do clinico assistente considerando factores tais como idade, condição e tamanho do paciente bem como da severidade dos sintomas a serem tratados. Um regime de dosagem diária recomendado tipico para administração oral pode variar desde cerca de 1 mg/dia até cerca de 300 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 75 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.

Quando a invenção compreende uma combinação de compostos antagonista H3 e antagonista Ηχ, os dois componentes activos podem ser co-administrados simultaneamente ou sequencialmente, ou pode ser administrada uma única composição compreendendo um antagonista H3 e antagonista Ηχ num agente de suporte farmaceuticamente aceitável. Os componentes da combinação podem ser administrados individualmente ou em conjunto em qualquer forma de dosagem tal como cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão, solução, supositório, spray nasal, etc. A dosagem do antagonista Ηχ pode ser determinada a partir de material publicado e pode variar desde 1 a 1000 mg por dose. Quando usados em combinação, os niveis de dosagem dos componentes individuais são preferivelmente mais baixos do que as dosagens individuais recomendadas devido ao efeito vantajoso da combinação.

Quando composições farmacêuticas de antagonistas H3 e Ηχ separadas existem para serem administradas, elas podem ser proporcionadas num estojo ("kit") compreendendo uma embalagem única, um recipiente compreendendo um anta- 79 gonista H3 num agente de suporte farmaceuticamente aceitável, e um recipiente separado compreendendo um antagonista Hi num agente de suporte farmaceuticamente aceitável, com os antagonistas H3 e Hi a estarem presentes em quantidades tal que a combinação seja terapeuticamente eficaz. Um estojo ("kit") é vantajoso para administração de uma combinação quando, por exemplo, os componentes devem ser administrados em intervalos de tempo diferentes ou quando eles estão em formas de dosagem diferentes.

Lisboa, 5 de Janeiro de 2007

Claims (17)

1. 80 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela fórmula de estrutura

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, em que: a é 0 ; b é 0 ; n é 2 ; p é 2; r é 1 ; X é uma ligação ou alquileno Οι-Οε; M1 é N; M2 é C(R3) ; Y é -C(=0)-, -C( = S)- ou - (CH2) q- ; q é 1; alcenileno C2-C6, Z é uma ligação, alquileno C1-C6, C (=0) -, -CH(CN)- ou -CH2C (=0)NR4-; R1 é 81

   Q é -N (R8) -S- ou -0-; k é 0, 1, 2, 3 ou 4; a linha a tracejado representa uma ligação dupla facultativa; R e R7 são independentemente seleccionados do grupo constituído por H, alguilo Ci-C6, haloalguilo Ci-C6, alcoxi Ci~Ce, (alcoxi Ci-Ce)-alguilo Ci-Ce, (alcoxi Ci-Cô)-alcoxi CR-Ce, (alcoxi Ci-Cô) - (alguilo Ci-C6)-SO0-2, R32-(aril)-alcoxi Ci-Cê, R32-(aril)-alquilo Ci-C6, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6) -alquilo C1-C6, (cicloalquil C3-C6) -alcoxi C1-C6, (cicloalquil C3-C6)-oxi-, R37-heterocicloalquilo, N (R30) (R31) , -NH-(alquil Ci-C6) -O-alquilo Ci-C6, -NHC (0) NH (R29) , R22-S (0) 0_2-, haloalquil Ci-Ce-S (0) 0-2-, N (R30) (R31) - (alquil Ci-C6-S (0) 0-2-, benzoílo, (alcoxi Ci-C6)-carbonilo, R37-heterocicloalquil-N (R29)-C (0)(alquil Ci-C6) -N (R29) -C (0) -, (alquil Ci~Ce) -N-(alcoxi Ci-C6) -C (0)-, -C (=NOR36) R36 e -NHC(0)R29; e quando a ligação dupla facultativa não está presente, R7 pode ser OH; 82 R8 é H, alquilo 0χ-6, haloalquilo Οχ-Οδ, (alcoxi Οχ-Οβ) -alquilo C2-C6-, R32-(aril)-alquilo Ci-C6, R32-arilo, R32- heteroarilo, R32-(heteroaril)-alquilo Cx-Ce, cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6) -alquilo Cx-C6, R37-heterociclo-alquilo, R37-(heterocicloalquil)-alquilo Οχ-Οδ, N(R30) (R31)-alquilo c2-c6, R22-S(0)2-, haloalquil Ci-C6-S (O) 2-, R22-S (O) 0- i-alquilo C2-C6, (haloalquil Ci-C6)-S (O) o-i-alquilo C2-C6, (alquil Ci-C6)-N (R29)-S02- ou R32-heteroaril-S02; R2 é um anel heteroarilo de seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleccionados de entre N ou N-0, com os restantes átomos do anel a serem de carbono; ou

   "VV* em que o referido anel heteroarilo de seis membros é facultativamente substituído por R6; R3 é H, halogéneo, alquilo Οχ-Οδ, -OH ou alcoxi Ci~Ce; R4 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Cx-C6, cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil 03-0δ) -alquilo Ci-C6, R33-arilo, R33-(aril)-alquilo Ci-Cô e R32-heteroarilo; R5 é hidrogénio, alquilo Οχ-Οβ, -C(0)R2°, -C(0)2R2°, C(O)N(R20)2, R33-(aril)-alquilo 0χ-06 ou (alquil Cx-C6)-S02-; R6 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por -OH, halogéneo, alquilo 0χ-06, alcoxi Cx-C6, -CF3, -NR4R5, -(alquil Cx-Cô) -NR4R5, fenilo, 83 N02, -C02R\ -CON(R4)2, -NHC (0)N(R4)2, R32-heteroaril-S02-NH-, R32-aril-(alquil Ci-C6)-NH-, R32-heteroaril-(alquil Ci-C6) -NH-, R32-heteroaril-NH-C (0)-NH-, R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(0)- e R37-heterocicloalquil-N (R29)-C (0)-NH-; R12 é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6 ou fluoro, com a condição de que quando R12 é hidroxi ou fluoro, então R12 não está ligado ao carbono adjacente a um azoto; ou R12 forma uma ponte de alquilo Ci a C2 a partir de um carbono do anel até um outro carbono do anel; R13 é independentemente seleccionado do grupo constituído por alquilo Ci-C6, hidroxilo, alcoxi Ci-C6 ou fluoro, com a condição de que quando R13 é hidroxi ou fluoro, então R13 não está ligado ao carbono adjacente a um azoto; ou forma uma ponte de alquilo Ci a C2 a partir de um carbono do anel até um outro carbono do anel; ou R13 é =0; R20 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alquilo Ci~C<s o arilo, em que o referido grupo arilo é facultativamente substituído com desde 1 a 3 grupos independentemente seleccionados de entre halogéneo, -CF3, -OCF3, hidroxilo ou metoxi; ou quando dois grupos R20 estão presentes, os referidos grupos R20 tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros; R22 é alquilo C1-C6, R34-arilo ou heterocicloalquilo; R24 é H, alquilo C1-C6, -S02R22 ou R34-arilo; R25 é independentemente seleccionado do grupo consti- 84 tuído por alquilo Ci~Ce, halogéneo, CN, -CF3, -OH, alcoxi Ci-C6, (alquil Ci-C6)-C (0)aril-C(O)-, N (R4) (R5) -C (0) N(R4) (R5)-S (0) 1-2-, haloalquilo Ci~Ce ou halo-(alcoxi CR-Ce) -alquilo Ci-C6; R29 é H, alquilo Ci-C6, R35-arilo ou R35- (aril) -alquilo CR-C6; R30 é H, alquilo Ci-C6, R35-arilo ou R35- (aril) -alquilo C1-C6; R31 é H, alquilo CR-C6, R35-arilo, R35- (aril) -alquilo Ci-C6, (alquil CR-Ce) -C (0)-, R35-aril-C (0) -, N (R4) (R5) -C (0)-, (alquil Ci-Cê)-S (0) 2_ ou R35-aril-S (0) 2~; ou R30 e R31 em conjunto são -(CH2)4-5-, - (CH2) 2~0-(CH2) 2~ ou - (CH2) 2“N (R29) - (CH2) 2) ~ e formam um anel com o azoto ao qual eles estão ligados; R32 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccio- nados do grupo constituido por H, -OH, halogéneo, alquilo CR-Ce, alcoxi CR-Ce, R35-aril-0-, -SR22, -CF3, -0CF3, -0CHF2, -NR4R5, fenilo, R33-fenilo, -N02, -C02R4, -CON(R4)2, -S(0)2R22, -S (O)2N(R20)2, -N (R24) S (0) 2R22, -CN, hidroxi-alquil o Ci-C6, -OCH2CH2OR22 e R35-aril-(alquil Ci-C6)-0-, em que o referido grupo arilo é facultativamente substituído com 1 a 3 halogéneos independentemente seleccionados; R33 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccio nados do grupo constituído por alquilo C1-C6, halogéneo, -CH, -NO2, -OCHF2 e -0-alquilo Ci-C6; R34 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por H, halogéneo, -CF3, -0CF3, -OH e -OCH3; 85 R35 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccio-nados do grupo constituído por hidrogénio, halo, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi Ci-C6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 e -N02; r36 é independentemente seleccionado do grupo constituído por H e alquilo Ci-C6; e R37 é independentemente seleccionado do grupo constituído por H, alquilo C1-C6 e (alcoxi Οχ-Οε)carbonilo.
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que a ligação dupla facultativa no anel contendo M1 não está presente.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, 2 , 3 o em que M e C (R ) em que R é hidrogénio ou halogéneo.
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é -C (O) -.
5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um anel heteroarilo de seis membros, facultativamente substituído com um substituinte R6.
7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é 86
8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que R é H, alquilo, R32-arilo, R32-heteroarilo, (alcoxi Ci-C6)-carbonilo ou (alquil Ci~C6) -N (R29) -C (0) - .
9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 8, em que R é R32-fenilo e R32-piridilo.
10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que R7 é hidrogénio; R8 é H, R32-(aril)-alquilo Ci-C6, R32-(heteroaril)-alquilo C1-C6, R32-arilo, R32-heteroarilo, (alquil Ci-C6)-N(R29)-S02- ou R37-(heterocicloalquil)-alquilo Ci-C6; R25 é H, halogéneo ou -CF3; e k é 0 ou 1.
11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que R8 é H, R32-benzilo, R32-piridilmetilo, piperidi-noetilo ou (alquil Ci-C6) -N (R29)-S02- em que R29 é H ou alquilo Ci—C6 .
12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo constituído por compostos da fórmula

    87 em que R, R R25 e R2 são conforme definidos no quadro: R Rs R® Ra O-1 -(CHa)aN-SOE- H CM H GH3CH2-0-C(0)- H H GHg-NH-GÇQ)- H H 1 1 H II CjM l-l F Ch H O-* i /“\ jT^í H
13. 13. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um agente de suporte farmaceuticamente eficaz.
14. 14. 0 uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de alergia, respostas das vias respiratórias 88 induzidas por alergia, congestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do tracto GI, hiper e hipomotilidade e secreção acidica do tracto gastrointestinal, obesidade, desordens do sono, distúrbios do sistema nervoso central, desordem por défice de atenção com hiperactividade, hipo e hiperactividade do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, esquizofrenia e enxaqueca.
15. 15. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 e uma quantidade eficaz de antagonista do receptor Hi, e um agente de suporte farmaceuticamente eficaz.
16. 16. 0 uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para uso em combinação com pelo menos um antagonista do receptor Hi para o tratamento de alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia, e congestão.
17. 17. 0 uso de acordo com a reivindicação 16 em que o referido antagonista do receptor Hi é seleccionado de entre: astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromofeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenidramina, doxilamina, dime-tindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, 89 hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mecli-zina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizole, picumast, pirilamina, prometazina, terfena-dina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina ou tripro-lidina. Lisboa, 5 de Janeiro de 2007