CN1972926B - 作为组胺受体拮抗剂的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中X、R1、R2、R3、R4和R5如说明书和权利要求书中定义，涉及这些化合物的制备和含有它们的药物组合物。所述化合物有效用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

Description

作为组胺受体拮抗剂的吲哚衍生物
本发明涉及新的吲哚衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物有效治疗肥胖症和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
Figure A20058002044500151
其中
X是O或S；
R1选自由下列各项组成的组：
氢，
低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级苯基烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代；
R2选自由下列各项组成的组：
氢，
低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级苯基烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，
所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷酰基；
R4是-O-Het并且R5是氢，或
R4是氢或氟并且R5是-O-Het；
Het选自
或
Figure A20058002044500172
其中
m是0，1或2；
R6选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；
n是0，1或2；
R7是低级烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
X选自CR10R10′，O和S；
R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R9和R10一起形成双键；
R12是低级烷基；
R13是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
式I化合物是对于组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或逆激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.ed.，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在组胺能细胞体中合成的，所述组胺能细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，组胺能细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1，H2 H3和H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。
H3受体主要定位在中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从组胺能神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和TimmermannH eds，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)活化。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有逆激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、逆激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖症，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病，疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如梅尼埃病(Morbus Meniere)，药物滥用和运动病(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂、逆激动剂。这些拮抗剂/逆激动剂有效用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语″低级烷基″或″C1-C8-烷基″，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8-烷基的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构戊基，异构己基，异构庚基和异构辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语″低级链烯基″或″C2-8-链烯基″，单独或组合，表示包含烯键和高达8个、优选高达6个、特别优选高达4个碳原子的直链或支链烃基。链烯基的实例有乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语″低级链炔基″或″C2-8-链炔基″，单独或组合，表示含有三键和高达8个、优选高达6个、特别优选高达4个碳原子的直链或支链烃残基。链炔基的实例有乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。优选的实例有2-丙炔基。
术语″环烷基″或″C3-7-环烷基″表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丙基，环戊基和环己基。
术语″低级环烷基烷基″或″C3-7-环烷基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被环烷基替换。优选的实例是环丙基甲基。
术语″烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基并且术语″低级烷基″具有在前给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语″低级烷氧基烷基″或″C1-8-烷氧基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基替换，所述烷氧基优选甲氧基或乙氧基。在优选低级烷氧基烷基中的是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语″烷基硫烷基″或″C1-8-烷基硫烷基″是指基团R′-S-，其中R′是低级烷基并且术语″低级烷基″具有在前给出的含义。烷基硫烷基的实例有例如甲硫基或乙硫基。
术语″低级烷基硫烷基烷基″或″C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷基硫烷基替换，所述烷基硫烷基优选甲硫基。优选的低级烷基硫烷基烷基的实例有2-甲硫基乙基。
术语″烷基磺酰基″或″低级烷基硫烷基″是指基团R′-S(O)2-，其中R′是低级烷基并且术语″低级烷基″具有在前给出的含义。烷基磺酰基的实例有例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语″低级卤代烷基″或″卤素-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。优选的卤代低级烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语″低级卤代烷氧基″或″卤素-C1-8-烷氧基″是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子替换，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。优选的卤代低级烷基有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语″低级羟烷基″或″羟基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基替换。低级羟烷基的实例有羟基甲基或羟基乙基。
术语″二烷基氨基″是指基团-NR′R″，其中R′和R″是低级烷基并且术语″低级烷基″具有在前给出的含义。优选的二烷基氨基有二甲基氨基。
术语″低级二烷基氨基烷基″或″C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被二烷基氨基、优选二甲基氨基替换。优选的低级二烷基氨基烷基有3-二甲基氨基丙基。
术语″低级烷酰基″是指基团-CO-R′，其中R′是低级烷基和术语″低级烷基″具有在前给出的含义。优选的是其中R′是甲基的基团-CO-R′，表示乙酰基。
术语″氨基甲酰基″是指基团-CO-NH2。
术语″二烷基氨基甲酰基″或″C1-8-二烷基氨基甲酰基″是指基团-CO-NR′R″，其中R′和R″是低级烷基，术语″低级烷基″具有在前给出的含义。优选的二烷基氨基甲酰基是二甲基氨基甲酰基。
术语″低级二烷基氨基甲酰基烷基″或″C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被本文如上定义的二烷基氨基甲酰基替换。优选的低级二烷基氨基甲酰基烷基是二甲基氨基甲酰基甲基。
术语″低级苯基烷基″或″苯基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基替换。优选的低级苯基烷基有苄基或苯乙基。
术语″杂芳基″是指芳族5-或6-元环，其可以包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的实例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。特别优选的是呋喃基和吡啶基。
术语″低级杂芳基烷基″或″杂芳基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基替换。
术语″杂环基″是指饱和或部分不饱和5-或6-元环，其可以包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环基环的实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure 200580020445510000210003_0
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)。优选的杂环基是哌啶基。
术语″低级杂环基烷基″或″杂环基-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂环基替换。
术语″形成4-，5-，6-或7-元饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子″是指饱和N-杂环，其可以任选地含有另外的氮、氧或硫原子，如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，或氮杂环庚烷基。″4-，5-，6-或7-元部分不饱和杂环″是指如上定义的杂环，其含有双键，例如2，5-二氢吡咯基或3，6-二氢-2H-吡啶基。所述杂环可以是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，低级烷氧基和氧代。杂环也可以与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，低级烷氧基和卤素。该稠合杂环的实例是3，4-二氢-1H-异喹啉。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，其不是在生物学上或以别的方式不合乎需要的。盐的形成使用无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的、例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水化)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是在它们原子的键合性质和顺序上或在它们原子的空间排列上不同的化合物。差异在于它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而非可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为旋光异构体。与四个不全同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。
详细地，本发明涉及以下通式的化合物，
Figure A20058002044500231
其中
X是O或S；
R1选自由下列各项组成的组：
氢，
低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级
卤代烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级苯基烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代；
R2选自由下列各项组成的组：
氢，
低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级苯基烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，
所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷酰基；
R4是-O-Het并且R5是氢，或
R4是氢或氟并且R5是-O-Het；
Het选自
Figure A20058002044500251
或
其中
m是0，1或2；
R6选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；
n是0，1或2；
R7是低级烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
X选自CR10R10′，O和S；
R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R9和R10一起形成双键；
R12是低级烷基；
R15是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
X是O或S；
R1选自由下列各项组成的组：
氢，
低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，
低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级苯基烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代；
R2选自由下列各项组成的组：
氢，
低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，
低级二烷基氨基甲酰基烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级苯基烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，低级烷氧基和卤素；
R3是氢或低级烷基；
R4是-O-Het并且R5是氢，或
R4是氢或氟并且R5是-O-Het；
Het选自
其中
m是0，1或2；
R6是低级烷基；
n是0，1或2；
R7是低级烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
R8是氢或低级烷基；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物是那些式I化合物，其中
R1选自由下列各项组成的组：
低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，
环烷基，低级环烷基烷基，
低级羟烷基，低级烷氧基烷基，
低级烷基硫烷基烷基，
低级二烷基氨基烷基，低级二烷基氨基甲酰基烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、低级卤代烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级苯基烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基或低级羟烷基的基团取代，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代，并且
R2是氢或低级烷基。
特别优选的是式I化合物，其中
R1选自由下列各项组成的组：
低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基，低级烷氧基烷基，
低级苯基烷基，
低级杂芳基烷基，和
低级杂环基烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个低级烷基取代，并且
R2是氢或低级烷基。
还更优选的是式I化合物，其中R1和R2是低级烷基。
此外，优选按照本发明的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
更优选按照本发明的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自由下列各项组成的组：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，哌嗪，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：低级烷基，低级烷氧基和卤素。
还更优选地，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自由下列各项组成的组：吗啉，哌啶，氮杂环庚烷，吡咯烷和氮杂环丁烷，其中所述环是未取代的或被低级烷基取代。特别优选的是那些式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、氮杂环庚烷基、哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基和氮杂环丁烷基。
此外，优选式I化合物，其中R3是氢。
另一组优选的式I化合物是那些，其中R3选自由下列各项组成的组：低级烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级烷基磺酰基和低级烷酰基。
特别优选按照本发明的式I化合物，其中R4是-O-Het并且R5是氢。
还优选式I化合物，其中R4是氢或氟并且R5是-O-Het。特别优选式I化合物，其中R4是氢并且R5是-O-Het。
优选地，Het是选自以下各项的基团：
Figure A20058002044500291
或
其中m，n，p，q，R6，R7，R8，R8′，R9，R9′，R11，R11′和X如本文以上定义。特别优选的按照本发明的式I化合物是那些，其中Het表示
Figure A20058002044500301
其中m是0，1或2，并且R6选自低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基，特别优选其中R6是低级烷基的那些化合物。
在该组中，优选那些式I化合物，其中m是0，因此优选表示吡咯烷基团。
另一优选组包括那些式I化合物，其中m是1，因此也优选表示哌啶基团。
另一组优选的化合物包括那些式I化合物，其中Het表示
Figure A20058002044500302
其中n是0，1或2；并且R7是低级烷基，更优选那些化合物，其中n是0，因此表示吡咯烷衍生物。
另一组优选的式I化合物是那些，其中Het表示
其中p是0，1或2；q是0，1或2；X选自CR10R10′，O和S；并且
R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′R11和R11′彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基。
优选其中p为0或1的化合物。
R9和R10一起也可以形成双键，表示下式化合物，
Figure A20058002044500311
其中p、q、R8、R8′、R9′、R10′、R11和R11′如上定义。
另外优选的按照本发明的式I化合物是那些，其中Het表示
Figure A20058002044500312
其中p是0，1或2，q是0，1或2，并且R8是氢或低级烷基。
在该组中，优选其中p为1并且q为1的那些式I化合物，因此表示哌啶基团。
另一组优选化合物是那些，其中Het表示
Figure A20058002044500313
其中q是0，1或2，R12是低级烷基并且R13是C3-C6-烷基。
优选的式I化合物的实例是下列各项：
吗啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺，
(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丁基-酰胺，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸丙酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸烯丙酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸丙-2-炔酰胺，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺，
(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己基-甲基-酰胺，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丁基-酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4-苄基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸异丙酰胺，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺，
(2，5-二氢-吡咯-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸环己基-甲酰胺，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，
(4-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
(2-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己酰胺，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，
氮杂环丁烷-1-基-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
(4-苄基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环戊酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，
氮杂环丁烷-1-基-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；盐酸盐，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺，
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4-苄基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-丙基)-酰胺，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-氟-苄基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸4-甲基-苄酰胺，
1-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，
(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺，
(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸环戊酰胺，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，
氮杂环丁烷-1-基-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，
{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(2-甲基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，
{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]1H-吲哚-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基)-1H-吲哚-2-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮，
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(3-甲氧基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(4-苄基-哌啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，
(4-羟基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，
(3-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(4-羟甲基-哌啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-((R)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-((S)-1-环丙基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
吗啉-4-基-[5-((S)-1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-酰胺，
6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氟-苄酰胺，
6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，
氮杂环庚烷-1-基-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，
{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-酰胺，
[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基-甲基-酰胺，
[1-乙基-5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[1-异丙基-5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((R)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
吗啉-4-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-乙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-环丙基甲基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(乙基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，为甲酸盐，
[5-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)-1H 吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2，6-顺-二甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-硫代吗啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(2，5-顺/反-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3S-羟基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(5-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，及其药用盐。
特别优选的本发明的式I化合物是下列各项：
吗啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺，
(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-环丙基甲基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，及其药用盐。
特别优选的是下列本发明的式I化合物：
吗啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规在药学上可接受的酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明通式I的化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也属于本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II的化合物，
其中X，R1和R2如本文以上定义，并且
R4和R5之一是-OH并且另一个是H，
与式III的醇在三烷基膦或三苯基膦的存在下和在重氮化合物的存在下反应，
HO-Het    III
其中Het如本文以上定义，
以获得式Ia的化合物，
Figure A20058002044500452
其中R3是氢，
并且任选地将该化合物烷基化以获得式Ia′的化合物，
Figure A20058002044500461
其中R3是低级烷基，
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，
或备选地，
b)将式IV的化合物，
其中R4和R5之一是如本文以上定义的-O-Het，并且另一个是H，与式V的胺在碱性条件下偶联，
H-NR1R2    V
其中R1和R2如本文以上定义，
获得式Ib的化合物，
Figure A20058002044500463
其中R3是氢，
并且任选地将该化合物烷基化以获得式Ib′的化合物，
其中R3是低级烷基，
并且如果需要，
将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当的反应条件对于本领域技术人员是已知的。原材料或者可商购或者可以通过类似于以下提供的方法的方法、通过本文引用的参考文献描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
本发明式I化合物的制备可以以顺序或者汇集合成路线进行。本发明的合成在下列反应路线中显示。进行反应和纯化所获产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。下列方法描述中使用的取代基和符号具有以上提供的含义，除非有相反指示。
反应路线1
Figure A20058002044500471
通式I的化合物可以按照如下反应路线1制备：
a)羧酸与胺的偶联在文献中广泛描述并且方法对于本领域技术人员是已知的(关于文献中描述的影响该反应的反应条件参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。5-羟基-吲哚-2-羧酸IV可以通过使用偶联剂与胺V(或者可商购，或者可以通过参考文献描述的方法或通过本领域已知的方法获得；合适时)偶联便利地转化为各自的酰胺。例如，可以同样良好地使用偶联剂如N，N′-羰二咪唑(CDI)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等来进行该转化。我们发现便利的是在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱的存在下进行反应。对于采用的溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或涉及的试剂没有不利影响并且它可以至少在某种程度上溶解溶剂。适当的溶剂的实例包括：DMF，二氯甲烷(DCM)，二噁烷，THF等。对于该阶段使用的碱的性质没有特别限制，通常用于该类型反应的任何碱可以同等地在此使用。这些碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于反应而言不是关键性的。我们发现便利的是在加热到室温至回流下进行反应。反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，显著地反应温度和试剂性质。然而，0.5小时至数天的时期将通常足以产生酰胺衍生物VIII。
b)酯的合成在文献中广泛描述并且方法对于本领域技术人员是已知的(关于文献中描述的影响该反应的反应条件参见例如：ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。可以通过采用通常用于所谓″Mitsunobu反应″的反应条件来进行该转化，″Mitsunobu反应″对于本领域技术人员是已知的并且被广泛描述(Hughes，David L.The Mitsunobu reaction.Organic Reactions(New York)(1992)，42，335-656.)。我们发现便利的是将酰胺VIII与醇HO-Het III(或者可商购，或者可以通过参考文献描述的方法或通过本领域已知的方法获得；合适时)在使用膦和重氮化合物的条件下在通常用于该转化的溶剂中偶联，所述膦如三烷基膦诸如三丁基膦((n-Bu)3，P)、三苯基膦(Ph3P)等，所述重氮化合物如二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二异丙基-偶氮二羧酸酯(DIAD)(任选地聚合物结合)、四甲基偶氮二羧酰胺等，所述溶剂如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等。对于采用的溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或涉及的试剂没有不利影响并且它可以至少在某种程度上溶解溶剂。该反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于反应而言不是关键性的。我们发现便利的是在加热到室温至回流下进行反应。反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，显著地反应温度和试剂性质。然而，0.5小时至数天的时期将通常足以产生标题化合物Ib。
c)化合物Ib可以是终产物，然而，它们可以任选地进行连续步骤，其中吲哚NH通过与烷化剂的反应被低级烷基取代基取代。该类型的转化中通常使用的条件在文献中广泛描述并且对于本领域技术人员是已知的。该反应可以在存在或不存在溶剂并且优选在碱的存在下进行。可以便利地使用溶剂如N，N-二乙基乙酰胺，四氢呋喃(THF)，二乙基醚，二噁烷等。对于采用的溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或涉及的试剂没有不利影响并且它可以至少在某种程度上溶解溶剂。通常该反应在碱的存在下进行。适当的碱包括NaH，DIPEA，Na2CO3等。该反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于反应而言不是关键性的。我们发现便利的是在加热到室温至回流下进行反应。反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，显著地反应温度和试剂性质。然而，0.5小时至数天的时期将通常足以产生标题化合物Ic。
备选地，式I化合物可以按照以下反应路线2制备。
反应路线2
从5-羟基-吲哚-2-羧酸乙酯开始，式I化合物可以如下制备：
d)式X的醚在所谓的″Mitsunobu反应″的如以上b)点所述的条件下由5-羟基-吲哚-2-羧酸乙酯IX制备。
e)在碱性条件下将式X化合物转化为式XI的游离酸，例如通过使用氢氧化锂一水合物作为碱。
f)式XI的酸与式V的胺在如以上a)点所述的条件下通过酰胺偶联步骤进一步反应。
g)吲哚Ib可以是期望的产物，然而它们可以任选地进行随后的如上c)点所述的烷基化反应，以提供期望的化合物Ic。
备选地，式I化合物可以按照以下反应路线3制备。例举的是立体特异的合成途径，任选地从对映异构体纯的所示的N-保护-3-吡咯烷醇的原材料同义物(synonymous)开始。
从5-羟基-吲哚-2-羧酸乙酯开始，式I化合物可以如下制备：
h)式XIII的醚在所谓的″Mitsunobu反应″的如以上b)点所述的条件下由5-羟基-吲哚-2-羧酸乙酯IX和适当地N-保护(PG＝苄基，叔丁氧羰基(Boc)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等；可商购或可通过参考文献所述方法或通过本领域已知的方法制备；当合适时)的3-吡咯烷醇(R或S，然和对于外消旋的也适合，当合适时)制备。
i)式XIII化合物在碱性条件下转化为游离酸，例如通过使用氢氧化锂一水合物作为碱，并且随后那些中间体与式V的胺在如以上a)点所述的条件下通过酰胺偶联步骤偶联以提供式XIV化合物。
j)将N-保护的吲哚衍生物XIV通过适当方法裂解PG而进一步转化为各自的游离胺，例如在PG＝苄基的情形中，在文献广泛描述的氢解条件下将保护基去除。那些中间体便利地用适当的烷化剂在碱性条件下烷基化，以获得吲哚衍生物Id。
k)吲哚Id可以是期望产物，然而，它们可以任选地进行随后的如上c)点所述的烷基化反应，以提供期望的化合物Ie。
反应路线3
Figure A20058002044500511
备选地，式I化合物可以按照以下反应路线4制备。
反应路线4
l)从适当的醛3-氟-4-羟基-苯甲醛XIV开始，将羟基官能度用适当基团(PG＝苄基，烯丙基和常规用于防止羟基官能度不利地参与任何进行反应顺序的任何其它基团)保护，以提供醛XV。
m)将醛XV通过在碱性条件下和升高的温度下(Synthesis 1985，186-188)与2-叠氮基乙酸甲酯(可商购)的反应便利地转化为各自的吲哚衍生物XVI。
n)根据保护基的性质可以完成保护基PG的去除，在PG＝苄基的情形中，反应最便利地在氢解条件下完成，获得游离醇，其作为中间体进行如以上b)点所述的所谓″Mitsunobu反应″的反应，以获得吲哚衍生物XVII。
o)将式XVII化合物在碱性条件下转化为游离酸，例如通过使用氢氧化锂一水合物作为碱，并且随后那些中间体与式V的胺在如以上a)点所述的条件下通过酰胺偶联步骤偶联以提供式If化合物。
p)吲哚If可以是期望产物，然而，它们可以任选地进行随后的如上c)点所述的烷基化反应，以提供期望的化合物Ig。
如上所述，本发明的式I化合物可以用作治疗和/或预防与H3受体调节有关的疾病的药物。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经系统疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，运动病和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。优选作为治疗和/或预防肥胖症的药物的应用。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅药。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经系统疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，运动病和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经系统疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，运动病和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。治疗和/或预防肥胖症的方法是优选的。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经系统疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，运动病和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。如上定义的式I化合物在治疗和/或预防肥胖症中的应用是优选的。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。这些疾病的实例有肥胖症，代谢综合征(X综合征)，神经系统疾病，包括早老性痴呆，痴呆，年龄相关的记忆功能障碍，轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，中风，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，运动病和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用是优选的。
式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或逆激动剂。
进行下列试验以便测定式(I)化合物的活性。
与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)与递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm下振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5MNaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在洗涤后，将平板在55℃下干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后在Packard top-counter中测定滤器上的放射性的量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O和0.5M NaCl pH7.4。
H3R逆激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量蛋白，例如约500cpm在Kd下结合的RAMH在250μl终体积中在96-孔平板中在3H(R)α-甲基组胺(1nM终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50。Ki′s由IC50基于Cheng-Prusoff方程式计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM。下表显示选择的本发明的一些化合物的测量值。
                                     Ki(nM)
                                    实施例2                                      23
                                    实施例117                                      77
                                    实施例140                                      93
式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅药一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅药。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。取决于剂量，便利的将日剂量以数个剂量单位施用。
药物制剂便利地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
吗啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
a)步骤1：(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮
将25ml DMF中的1.77g(0.01mol)5-羟基-吲哚-2-羧酸的混合物冷却至0℃，用3.53g(0.011mol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，0.96g(0.011mol)吗啉和8.6ml(0.05mol)N-乙基二异丙胺处理。使得混合物升温至室温，搅拌另外16小时。在蒸发干后，将残余物置入75ml乙酸乙酯，75ml THF，100ml水和50ml 10％NaHCO3溶液中。用50ml乙酸乙酯和50ml THF萃取水相。合并的有机层用100ml NaCl饱和水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发干。将残余物悬浮在30ml乙酸乙酯/甲醇9/1混合物中，过滤并再次悬浮在20ml乙酸乙酯/甲醇9/1混合物中。将残余物在二乙醚中洗涤，在40℃下真空干燥，获得2.04g(83％)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：247.4(MH+，100％)。
b)步骤2：吗啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将246mg(1mmol)(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮，1g(约3mmol)聚合物结合的三苯基膦(Fluka)，179mg(1.25mmol)哌啶丙醇和461mg(2mmol)氮杂二羧酸二-叔丁酯在20ml THF中的混合物在室温下长时间搅拌。将混合物过滤通过硅胶垫，用30ml THF洗涤。将混合物蒸发干，在硅胶上纯化，用DCM/甲醇中的2N NH398/2至DCM/甲醇中的2N NH3 9/1的梯度洗脱。蒸发产物级分，用二乙醚研制残余物，40℃真空干燥后获得47mg(13％)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：372.4(MH+，100％)。
实施例2
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例1合成所述的方法，由(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮和1-异丙基-吡咯烷醇合成标题化合物，产率为8％，为白色固体。MS(m/e)：358.1(MH+，100％)。
实施例3
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基] 甲酮
a)步骤1：(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
按照关于实施例1/步骤1合成所述的方法，由5-羟基-吲哚-2-羧酸和1，2，3，4-四氢-异喹啉合成(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，产率为72％，为白色固体。MS(m/e)：293.0(MH+，100％)。
b)步骤2：(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例1/步骤2合成所述的方法，由(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮和1-异丙基-吡咯烷醇合成标题化合物，产率为28％，为白色固体。MS(m/e)：404.5(MH+，100％)。
实施例4
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2- 基}-甲酮
按照关于实施例1合成所述的方法，由(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-甲酮和1-甲基-2-吡咯烷乙醇(可商购)合成标题化合物，产率为3％，为白色固体。MS(m/e)：404.5(MH+，100％)。
实施例5
5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺
a)步骤1：5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将3.08g(15mmol)5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，2.51g(20mmol)1-异丙基-3-吡咯烷醇和8.7ml(30mmol)三-N-丁基膦在75ml中的混合物在室温下用在75ml THF中的7.57g(30mmol)1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶处理。使得混合物长时间搅拌并随后蒸干。将残余物悬浮在40ml DCM/正庚烷1/1中，过滤并再次用40ml DCM/正庚烷1/1洗涤。蒸发滤液，在硅胶上纯化，用DCM/甲醇中的2N NH3 99/1至DCM/甲醇中的2N NH3 93/7的梯度洗脱。蒸发产物级分，用二乙醚研制残余物，过滤、洗涤和50℃真空干燥残余物后获得2.1g(44％)标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：317.1(MH+，100％)。
b)步骤2：5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸
将2.05g(6mmol)5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.299g(7mmol)氢氧化锂一水合物在30ml THF，30ml甲醇和15ml水中的混合物加热至100℃ 2小时。去除有机溶剂，将1N HCl水溶液加入，调节溶液的pH至2-3。随后，蒸发混合物至干燥，将混合物不进一步纯化而用于下一步骤。MS(m/e)：289.1(MH+，100％)。
c)步骤3：5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺
将0.07mmol 5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸，1.25当量2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，1.25当量环丙基甲基-丙基-胺和5当量N-乙基二异丙基-胺在0.7ml DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用0.8ml甲醇稀释，在反相材料上进行制备HPLC纯化，用乙腈/水/三乙胺的梯度洗脱。将产物级分蒸干，获得9.1mg(37％)标题化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：384.5(MH+，100％)。
中间体1
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸
a)步骤1：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照关于实施例5/步骤1的合成所述方法，由5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(可商购)和1-异丙基-哌啶-4-醇(可商购)合成5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。标题化合物产率为33％，为灰白色固体。MS(m/e)：331.1(MH+，100％)。
b)步骤2：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照关于实施例5/步骤2的合成所述方法，由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氢氧化锂一水合物合成5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸。
获得标题化合物，为淡棕色泡沫，在不进一步纯化下使用。MS(m/e)：303.1(MH+，100％)。
中间体2
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸
Figure A20058002044500601
a)步骤1：5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照关于实施例5/步骤1的合成所述方法，由5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(可商购)和2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(可商购)合成5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。标题化合物产率为38％，为淡棕色泡沫。MS(m/e)：317.1(MH+，100％)。
b)步骤2：5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸
按照关于实施例5/步骤2的合成所述方法，由5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氢氧化锂一水合物合成5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸。获得标题化合物，为白色固体，在不进一步纯化下使用。MS(m/e)：289.1(MH+，100％)。
按照关于实施例5的合成所述方法，已经分别由5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸或5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸通过关于实施例5/步骤3所述的与表1提及的各自的胺的偶联步骤，获得进一步的吲哚衍生物。对于一些实施例，由于从各自的混合物中沉淀各自化合物，已经修改了纯化方法。在那些情形中，滤去标题化合物，用甲醇(在实施例85的情形中，含有HCl)和二乙醚洗涤并干燥。结果显示在表1中，并且包括实施例6至实施例134。
表1
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        6                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺                                       343.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和二乙基胺(可商购)                                         344.3
                                        7                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺                                       329.4                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和乙基-甲基-胺(可商购)                                         330.3
                                        8                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺                                       343.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和甲基-丙基-胺(可商购)                                         344.3
                                        9                                     (2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       385.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和2，6-二甲基-吗啉(可商购)                                         386.5
                                        10                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺                                       405.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和甲基-苯乙基-胺(可商购)                                         406.5
                                        11                                     (2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基]-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       339.4                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和2，5-二氢-吡咯(可商购)                                         340.4
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        12                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己基-甲基-酰胺                                       383.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和环己基-甲基-酰胺(可商购)                                         384.4
                                        13                                     (3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       357.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和3-羟基-吡咯烷(可商购)                                         358.3
                                        14                                     氮杂环庚烷-1-基-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       369.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和氮杂环庚烷(可商购)                                         370.3
                                        15                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮                                       369.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和4-甲基-哌啶(可商购)                                         370.3
                                        16                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺                                       343.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和异丙基-甲基-胺(可商购)                                         344.3
                                        17                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丁基-酰胺                                       343.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和异丁基-胺(可商购)                                         344.3
                                        18                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-(2-甲基-哌啶-1-基)甲酮                                       369.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和2-甲基-哌啶(可商购)                                         370.3
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        19                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺                                       397.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和环丙基甲基-丙基-酰胺(可商购)                                         398.5
                                        20                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺                                       357.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和二乙胺(可商购)                                         358.5
                                        21                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙酰胺                                       343.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和异丙胺(可商购)                                         344.1
                                        22                                     5-((1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺                                       357.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和叔丁胺(可商购)                                         358.4
                                        23                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙酰胺                                       341.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和环丙胺(可商购)                                         342.3
                                        24                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺                                       343.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和乙基-甲基-胺(可商购)                                         344.3
                                        25                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸丙酰胺                                       343.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和丙胺(可商购)                                         344.4
                                        26                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺                                       357.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和甲基-丙基-胺(可商购)                                         358.4
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        27                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸烯丙酰胺                                       341.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和烯丙胺(可商购)                                         342.1
                                        28                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸丙-2-炔酰胺                                       339.4                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和丙-2-炔胺(可商购)                                         340.4
                                        29                                     (2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       399.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2，6-二甲基-吗啉(可商购)                                         400.6
                                        30                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺                                       419.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和甲基-苯乙基-胺(可商购)                                         420.4
                                        31                                     (2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       353.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2，5-二氢-吡咯(可商购)                                         354.3
                                        32                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己基-甲基-酰胺                                       397.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和环己基-甲基-胺(可商购)                                         398.5
                                        33                                     (3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       371.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和3-羟基-吡咯烷(可商购)                                         372.4
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        34                                     氮杂环庚烷-1-基-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       383.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和氮杂环庚烷(可商购)                                         384.5
                                        35                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺                                       387.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2-甲氧基-乙基-胺(可商购)                                         388.5
                                        36                                     [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮                                       383.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-甲基-哌啶(可商购)                                         384.4
                                        37                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺                                       357.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和异丙基-甲基-胺(可商购)                                         358.3
                                        38                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丁基-酰胺                                       357.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和异丁基-胺(可商购)                                         358.4
                                        39                                     [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮                                       383.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2-甲基-哌啶(可商购)                                         384.5
                                        40                                     (4-苄基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       460.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-苄基-哌嗪(可商购)                                         461.5
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        41                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-丙基-酰胺                                       383.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和环丙基甲基-丙基-胺(可商购)                                         384.5
                                        42                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺                                       343.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和二乙胺(可商购)                                         344.0
                                        43                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸异丙酰胺                                       329.4                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和异丙胺(可商购)                                         330.4
                                        44                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺                                       343.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和叔丁胺(可商购)                                         344.4
                                        45                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺                                       329.4                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和乙基-甲基-胺(可商购)                                         330.4
                                        46                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺                                       343.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和甲基-丙基-胺(可商购)                                         344.3
                                        47                                     (2，6-二甲基-吗啉-4-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       385.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和2，6-二甲基-吗啉(可商购)                                         386.5
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        48                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺                                       405.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和甲基-苯乙基-胺(可商购)                                         406.5
                                        49                                     (2，5-二氢-吡咯-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮                                       339.4                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和2，5-二氢-吡咯(可商购)                                         340.3
                                        50                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸环己基-甲酰胺                                       383.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和环己基-甲胺(可商购)                                         384.5
                                        51                                     (3-羟基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       357.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和3-羟基-吡咯烷(可商购)                                         358.3
                                        52                                     氮杂环庚烷-1-基-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮                                       369.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和氮杂环庚烷(可商购)                                         370.3
                                        53                                     (4-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       369.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4-甲基-哌啶(可商购)                                         370.3
                                        54                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺                                       343.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和异丙基-甲基-胺(可商购)                                         344.3
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        55                                         (2-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       369.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和2-甲基-哌啶(可商购)                                         370.3
                                        56                                         5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺                                       406.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和2-吡啶-2-基-乙基-酰胺(可商购)                                         407.5
                                        57                                         5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己酰胺                                       369.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和环己胺(可商购)                                         370.3
                                        58                                         5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺                                       398.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和2-哌啶-1-基-乙基-胺(可商购)                                         399.5
                                        59                                         氮杂环丁烷-1-基-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       327.4                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和氮杂环丁烷(可商购)                                         328.3
                                        60                                         (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       398.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和4-异丙基-哌嗪(可商购)                                         399.5
                                        61                                         [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       355.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和2-甲基-吡咯烷(可商购)                                         356.4
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        62                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮                                       341.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和吡咯烷(可商购)                                         342.2
                                        63                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮                                       355.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和哌啶(可商购)                                         356.4
                                        64                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮                                       373.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和硫代吗啉(可商购)                                         374.4
                                        65                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮                                       385.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和4-甲氧基-哌啶(可商购)                                         386.4
                                        66                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮                                       370.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和4-甲基-哌嗪(可商购)                                         371.3
                                        67                                     (4-苄基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       445.6                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和4-苄基-哌啶(可商购)                                         446.3
                                        68                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       391.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和4，4-二氟-哌啶(可商购)                                         392.2
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        69                                     (3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       353.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和3，6-二氢-2H-吡啶(可商购)                                         354.3
                                        70                                     [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮                                       369.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和3-甲基-哌啶(可商购)                                         370.3
                                        71                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基-酰胺                                       392.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和甲基-吡啶-3-基甲基-胺(可商购)                                         393.2
                                        72                                     5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺                                       412.6                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基-胺(可商购)                                         413.5
                                        73                                     (4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       385.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和4-羟基甲基-哌啶(可商购)                                         386.4
                                        74                                     (1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       389.5                                       5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(实施例5/步骤2)和1，3-二氢-异吲哚(可商购)                                         390.3
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        75                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺                                       420.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2-吡啶-2-基-乙基-胺(可商购)                                         421.4
                                        76                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺                                       420.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和乙基-吡啶-4-基甲基-胺(可商购)                                         421.4
                                        77                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       423.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和(S)-2-三氟甲基-吡咯烷(可商购)                                         424.4
                                        78                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺                                       381.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和呋喃-2-基甲基-胺(可商购)                                         382.3
                                        79                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺                                       414.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-哚-2-羧酸(中间体1)和2-吗啉-4-基-乙基-胺(可商购)                                         415.5
                                        80                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺                                       373.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和3-甲氧基-丙基-胺(可商购)                                         374.5
                                        81                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺                                       386.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和3-二甲基氨基-丙基-胺(可商购)                                         387.4
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        82                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环戊酰胺                                       369.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和环戊胺(可商购)                                         370.4
                                        83                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环己酰胺                                       383.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和环己胺(可商购)                                         384.4
                                        84                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺                                       412.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2-哌啶-1-基-乙基-胺(可商购)                                         413.5
                                        85                                         氮杂环丁烷-1-基-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；盐酸盐                                       341.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和氮杂环丁烷(可商购)                                         342.3
                                        86                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       432.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和3-吡啶-2-基-吡咯烷(可商购)                                         433.4
                                        87                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺                                       412.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和1-乙基-哌啶-3-基-胺(可商购)                                         413.5
                                        88                                         (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       412.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-异丙基-哌嗪(可商购)                                         413.5
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        89                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       369.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2-甲基-吡咯烷(可商购)                                         370.4
                                        90                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮                                       355.5                                       5-(1-异丙基-哌啶4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和吡咯烷(可商购)                                         356.4
                                        91                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮                                       369.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和哌啶(可商购)                                         370.4
                                        92                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮                                       371.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和吗啉(可商购)                                         372.3
                                        93                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮                                       387.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和硫代吗啉(可商购)                                         388.3
                                        95                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-酰胺                                       355.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和环丙基甲基-胺(可商购)                                         356.4
                                        96                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮                                       399.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-甲氧基-哌啶(可商购)                                         400.5
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        97                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮                                       384.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-甲基-哌嗪(可商购)                                         385.4
                                        98                                         [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮                                       399.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和3-甲氧基-哌啶(可商购)                                         400.5
                                        99                                         (4-苄基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       459.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-苄基-哌啶(可商购)                                         460.6
                                        100                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺                                       375.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2-甲硫基-乙基-胺(可商购)                                         376.4
                                        101                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-丙基)-酰胺                                       419.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和1-苯基-丙基-胺(可商购)                                         420.4
                                        102                                         (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       405.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲 哚-2-羧酸(中间体1)和4，4-二氟-哌啶(可商购)                                         406.5
                                        103                                         5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-氟-苄基)-酰胺                                       437.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和乙基-(2-氟-苄基)-胺(可商购)                                         438.4
                                        实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        104                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸4-甲基-苄酰胺                                       405.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-甲基-苄基-胺(可商购)                                         406.5
                                        105                                     1-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺                                       412.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和哌啶-4-羧酸酰胺(可商购)                                         413.4
                                        106                                     (3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       367.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和3，6-二氢-2H-吡啶(可商购)                                         368.3
                                        107                                     [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮                                       383.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和3-甲基-哌啶(可商购)                                         384.3
                                        108                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基-酰胺                                       406.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和甲基-吡啶-3-基甲基-胺(可商购)                                         407.4
                                        109                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺                                       426.6                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基-胺(可商购)                                         427.5
                                        110                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺                                       400.5                                       5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲 哚-2-羧酸(中间体1)和二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-胺(可商购)                                         401.6
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                     原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        111                                         (4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       399.5                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和4-羟基甲基-哌啶(可商购)                                         400.5
                                        112                                         (1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       403.5                                     5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(中间体1)和1，3-二氢-异吲哚(可商购)                                         404.5
                                        113                                         5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸环戊酰胺                                       355.5                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和环戊酰胺(可商购)                                         356.3
                                        114                                         5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺                                       398.5                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(可商购)                                         399.5
                                        115                                         氮杂环丁烷-1-基-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮                                       327.4                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和氮杂环丁烷(可商购)                                         328.2
                                        116                                         {5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       418.5                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和3-吡啶-2-基-吡咯烷(可商购)                                         419.4
                                        117                                         (4-异丙基-哌嗪-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       398.5                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4-异丙基-哌嗪(可商购)                                         399.5
                                      实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      118                                         (2-甲基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       355.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和2-甲基-吡咯烷(可商购)                                         356.4
                                      119                                         {5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮                                       341.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和吡咯烷(可商购)                                         342.2
                                      120                                         {5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-哌啶-1-基-甲酮                                       355.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和哌啶(可商购)                                         356.4
                                      121                                         {5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吗啉-4-基-甲酮                                       357.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和吗啉(可商购)                                         358.3
                                      122                                         {5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮                                       373.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和硫代吗啉(可商购)                                         374.4
                                      123                                         (4-甲氧基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       385.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4-甲氧基-哌啶(可商购)                                         386.4
                                      124                                         (4-甲基-哌嗪-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       370.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4-甲基-哌嗪(可商购)                                         371.3
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        125                                         (3-甲氧基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       385.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和3-甲氧基-哌啶(可商购)                                         386.4
                                        126                                         (4-苄基-哌啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮                                       445.6                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4-苄基-哌啶(可商购)                                         446.3
                                        127                                         (4-羟基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       371.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4-羟基-哌啶(可商购)                                         372.3
                                        128                                         (4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       391.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4，4-二氟-哌啶(可商购)                                         392.2
                                        129                                         (3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮                                       353.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和3，6-二氢-2H-吡啶-1-基(可商购)                                         354.3
                                        130                                         (3-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       369.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和3-甲基-哌啶(可商购)                                         370.4
                                        131                                         (4-羟甲基-哌啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮                                       385.5                                       5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和4-羟甲基-哌啶(可商购)                                         386.4
                                        实施例号                                         系统命名                                       MW                                     原材料                                         实验MW(M+H)+
                                        132                                         (1，3-二氢-异吲哚-2-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       389.5                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和1，3-二氢-异吲哚(可商购)                                         390.3
                                        133                                         [5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       409.4                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和(S)-2-三氟甲基-吡咯烷(可商购)                                         410.5
                                        134                                         {5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       409.4                                     5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(中间体2)和(S)-2-三氟甲基-吡咯烷(可商购)                                         410.5
实施例135
[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
a)步骤1：5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将20.5g(0.1mol)乙基-5-羟基吲哚-2-羧酸酯，23g(0.13mol)(R)-1-苄基-吡咯烷，58ml(0.2mol)三正丁基膦和50g(0.2mol)1，1′-偶氮二羰基二哌啶在600ml THF中的混合物在室温下搅拌17小时。将悬浮液过滤，将滤液蒸干。将残余物置入100ml庚烷/DCM 1/1，滤去沉淀，用100ml庚烷/DCM 1/1洗涤。蒸干滤液，将残余物置入100ml DCM，通过硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷1/3至2/1的梯度洗脱。富集含有产物的级分，蒸干，再次在硅胶上纯化，用DCM/MeOH中的2N NH3的99/1至19/1的梯度洗脱。富集和蒸发纯级分获得6.2g纯产物。将这从二乙醚和庚烷中再结晶，用二乙醚/庚烷洗涤，获得3.5g纯产物。MS(m/e)：365.1(MH+，100％)。富集和蒸发各自级分获得26g不纯产物。将这从二乙醚和庚烷中再结晶，用二乙醚/庚烷洗涤，获得9.0g纯产物。富集所有滤液，并蒸发干燥，获得14g稍微不纯的产物，将其在不进一步纯化的情况下用于连续步骤。
b)步骤2：[5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
将14g 5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1.45g(0.035mol)氢氧化锂一水合物在100ml THF/MeOH 1/1和25ml水中的混合物加热至回流2小时，之后在减压下去除所有有机挥发物。加入100ml水(0℃)，将混合物用2×100ml二乙醚萃取。用4N HCl将水相调节至pH＝2，从形成的沉淀上滗析水。50℃真空干燥混合物，获得8.5g带褐色泡沫。将这置入100ml DMF中，在0℃下用9.6g(0.03mol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，2.6g(0.03mol)吗啉和25.8ml(0.15mol)N-乙基二异丙胺处理并在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发干，加入200ml乙酸乙酯，200ml水和200ml 10％Na2CO3水溶液。用200ml乙酸乙酯萃取水相。用200ml NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机相。通过Na2SO4干燥，过滤并蒸干。将残余物悬浮在100ml二乙醚/甲醇9/1中，过滤，用30ml二乙醚/甲醇9/1洗涤，在30℃下真空干燥，获得6g(0.014mmol)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：406.5(MH+，100％)。
c)步骤3：吗啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
在4小时期间内将4.6(0.016mol)[5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮和480mg的10％披钯木炭在250ml乙酸乙酯/乙酸9/1中的混合物在室温下氢化。在过滤后将滤液蒸发干，将残余物置入250ml DCM和150ml 10％Na2CO3。用2×100ml DCM萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有机相，并蒸干，获得2.77g(77％标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：316.1(MH+，100％)。
d)步骤4：[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基甲酮
将315mg(1mmol)吗啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮、615mg(5mmol)2-溴丙烷和173mg(1.25mmol)K2CO3在3mlDMF中的混合物加热至50℃ 16小时。蒸发混合物至干燥，置入50ml乙酸乙酯和50ml水中。用50ml乙酸乙酯萃取水相，用50ml NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用DCM/甲醇中的2N NH3 19/1至85/15的梯度洗脱。富集含有产物的级分并蒸干，用二乙醚处理。滤去沉淀，用小份二乙醚洗涤。在30℃下真空干燥标题化合物，获得172mg(48％)，为白色固体。MS(m/e)：358.3(MH+，100％)。
按照以上关于[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮的合成所述的方法，以类似的方法从乙基-5-羟基吲哚-2-羧酸酯和(S)-1-苄基-吡咯烷开始，合成各自的对映异构体[5-((R)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮。MS(m/e)：358.3(MH+，100％)。
实施例136
[5-((S)-1-环丙基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于合成[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮所述的方法，由吗啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮和溴甲基-环丙烷合成标题化合物。获得的标题化合物为淡黄色固体。MS(m/e)：370.3(MH+，100％)。
实施例137
吗啉-4-基-[5-((S)-1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
按照关于合成[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮所述的方法，由吗啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮和1-碘丙烷合成标题化合物。获得的标题化合物为白色固体。MS(m/e)：358.4(MH+，100％)。
实施例138
[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
a)步骤1：6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将1g(4.8mmol)乙基-6-羟基吲哚-2-羧酸酯(Journal of the AmericanChemical Society(1967)，89(13)，3349-50)，0.81g(6.3mmol)1-异丙基-3-吡咯烷醇，2.83ml(11mmol)三正丁基膦和2.56g(9.75mmol)1，1′偶氮二羰基-二哌啶在50ml THF中的混合物在室温下搅拌16小时。将悬浮液过滤，将滤液蒸干。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用DCM/在MeOH中的2NNH3 99/1至19/1的梯度洗脱。合并含有产物的级分，蒸干，获得棕色油，将其从二乙醚和庚烷中结晶，获得0.5g带褐色晶体(MS(m/e)：317.1(MH+，100％))。蒸发滤液，0.6g稍微不纯的产物在不进一步纯化的情况下用于连续步骤。
b)步骤2：[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
将0.6g 6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.088g(2.1mmol)氢氧化锂一水合物在20ml THF/MeOH 1/1和5ml水中的混合物加热至回流1小时，之后在减压下去除所有有机挥发物。加入10ml水(0℃)并用4N HCl调节至pH＝2。减压去除所有挥发物，获得680mg带褐色泡沫。将这置入5ml DMF中并用0.61g(1.9mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，165mg(1.9mmol)吗啉和1.63ml(9.5mmol)N-乙基二异丙胺处理，在室温下搅拌16小时。将混合物蒸干，加入50ml乙酸乙酯，50ml水和50ml 10％Na2CO3水溶液。用50ml乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用50ml NaCl饱和水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发干。用硅胶柱色谱法纯化残余物，用DCM/在MeOH中的2N NH3 19/1至85/15的梯度洗脱。富集含有产物的级分，并蒸干。将残余物置入5ml二乙醚，过滤和再次用5ml二乙醚洗涤。在50℃真空干燥之后获得标题化合物(165mg)，为白色固体。MS(m/e)：358.4(MH+，100％)。
中间体3
6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
Figure A20058002044500821
按照关于实施例138/步骤1的合成的方法，由6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1-异丙基-哌啶-4-醇(可商购)合成6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。标题化合物产率为15％，为淡棕色固体。MS(m/e)：331.1(MH+，100％)。
中间体4
6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照关于实施例138/步骤1的合成所述的方法，由6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(可商购)合成6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。标题化合物产率为77％为淡棕色油。MS(m/e)：317.3(MH+，100％)。
中间体5
6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
Figure A20058002044500832
按照关于实施例138/步骤1的合成所述的方法，由6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和3-哌啶-1-基-丙-1-醇(可商购)合成6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。标题化合物产率为77％，为淡棕色油。MS (m/e)：317.3(MH+，100％)。
按照关于实施例138/步骤2的合成所述的方法，已经分别由6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2羧酸乙酯或6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和在表2中提及的各个胺已经合成了更多的吲哚衍生物。结果显示在表2中，并且包括实施例139至实施例162。
                                      实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      139                                         [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基-4-吗啉-4-基-甲酮                                       371.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和吗啉(可商购)                                         372.4
                                      140                                         [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮                                       387.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和硫代吗啉(可商购)                                         388.5
                                      141                                         [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮                                       369.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和哌啶(可商购)                                         370.3
                                      142                                         [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮                                       383.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和4-甲基-哌啶(可商购)                                         384.5
                                      143                                         [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮                                       399.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和4-甲氧基-哌啶(可商购)                                         400.6
                                      实施例号                                       系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      144                                       [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮                                       355.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和吡咯烷(可商购)                                         356.5
                                      145                                       [6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮                                       369.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和2-甲基-吡咯烷(可商购)                                         370.1
                                      146                                       氮杂环庚烷-1-基-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       383.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和氮杂环庚烷(可商购)                                         384.1
                                      147                                       (2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       399.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和2，6-二甲基-吗啉(可商购)                                         400.0
                                      148                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-酰胺                                       355.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和环丙基甲基-胺(可商购)                                         356.5
                                      149                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氟-苄酰胺                                       409.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和4-氟-苄胺(可商购)                                         410.3
                                      实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      150                                         6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1 H-吲哚-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺                                       381.5                                       6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体3)和呋喃-2-基甲基-胺(可商购)                                         382.4
                                      151                                         氮杂环庚烷-1-基-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮                                       369.5                                       6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体4)和氮杂环庚烷(可商购)                                         370.3
                                      152                                         {6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮                                       341.5                                       6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体4)和吡咯烷(可商购)                                         342.1
                                      153                                         [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮                                       373.5                                       6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1 H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和硫代吗啉(可商购)                                         374.5
                                      154                                         [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮                                       355.5                                       6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和哌啶(可商购)                                         356.5
                                      实施例号                                     系统命名                                       MW                                     原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      155                                     [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮                                       369.5                                     6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和4-甲基-哌啶(可商购)                                         370.3
                                      156                                     [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮                                       385.5                                     6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和4-甲氧基-哌啶(可商购)                                         386.5
                                      157                                     [6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮                                       341.5                                     6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和吡咯烷(可商购)                                         342.1
                                      158                                     氮杂环庚烷-1-基-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       369.5                                     6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和氮杂环庚烷(可商购)                                         370.3
                                      159                                     (2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       385.5                                     6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1 H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和2，6-二甲基-吗啉(可商购)                                         386.5
                                      实施例号                                       系统命名                                       MW                                       原材料                                        实验MW(M+H)+
                                      160                                       6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-酰胺                                       341.5                                       6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(实施例138/步骤1)和环丙基甲基-胺(可商购)                                         342.3
                                      161                                       (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       371.5                                       6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体5)和4，4’-二氟哌啶(可商购)                                         371.6
                                      162                                       6-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基甲基-酰胺                                       341.5                                       6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体5)和吗啉(可商购)                                         342.3
实施例163
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲硫酮
将0.1g(0.28mmol)[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮和141mg(0.47mmol)Lawson′s试剂在10ml THF中的混合物在室温下搅拌68小时。将混合物蒸干，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用DCM/甲醇中2N NH3 97/3至19/1的梯度洗脱，获得56mg(54％)标题化合物，为黄色泡沫。MS(m/e)：374.4(MH+，100％)。
实施例164
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
a)步骤1：4-苄氧基-3-氟-苯甲醛
将18.6g(0.133mol)3-氟-4-羟基-苯甲醛，24.9g(0.146mol)苄基溴和22g(0.159mol)K2CO3在150ml DMF中的混合物加热至55℃ 2小时。在过滤和用30ml DMF洗涤残余物之后，真空去除所有挥发物。将残余物在水和乙酸乙酯和盐水之间分配，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发，从乙酸乙酯/庚烷中再结晶残余物，在不进一步纯化下使用。MS(m/e)：231.1(MH+，100％)。
b)步骤2：6-苄氧基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将2-叠氮乙酸甲酯、4-苄氧基-3-氟-苯甲醛和甲醇钠(在甲醇中)在甲苯中的混合物在0℃下反应3小时。在过滤悬浮液之后的残余物用甲醇洗涤，在乙酸乙酯和氯化铵溶液之间分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层通过Na2SO4干燥，蒸干，将残余物置入对二甲苯中，使得在回流温度下2小时。在浓缩后留下混合物结晶，滤出形成的晶体并用甲苯洗涤。在40℃真空干燥后获得标题化合物，为黄色晶体。MS(m/e)：300.3(MH+，100％)。
c)步骤3：5-氟-6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将20.2g(0.067mol)6-苄氧基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在800ml乙酸乙酯中的溶液用2g(10％)Pd/C处理，在1巴下氢化2小时。过滤和蒸发之后，从乙酸乙酯中再结晶残余物。滤出晶体，用二乙醚洗涤，40℃真空干燥，获得10.9g(74％)标题化合物，为白色晶体。MS(m/e)：208.1(MH-，100％)。
d)步骤4：5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
按照关于实施例5(步骤2)的合成所述的方法，由5-氟-6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和1-异丙基-哌啶-4-醇(可商购)合成标题化合物，产率为48％，为白色晶体。MS(m/e)：335.4(MH+，100％)。
e)步骤5：5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照关于实施例5(步骤3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和氢氧化锂合成标题化合物，在不进一步纯化下用于连续步骤。MS(m/e)：321.4(MH+，100％)。
f)步骤6：[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例5(步骤3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和吗啉(可商购)合成标题化合物，产率为68％。MS(m/e)：390.4(MH+，100％)。
实施例165
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮
按照以上关于合成[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和硫代吗啉(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：406.3(MH+，100％)。
实施例166
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
按照以上关于合成[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和哌啶(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：388.0(MH+，100％)。
实施例167
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氢基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
按照以上关于合成[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4-甲基-哌啶(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：402.3(MH+，100％)。
实施例168
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲 酮
按照以上关于合成[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4-甲氧基-哌啶(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：418.1(MH+，100％)。
实施例169
[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮
按照以上关于合成[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和吡咯烷(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：374.0(MH+，100％)。
实施例170
氮杂环庚烷-1-基-[5-氟-6-(1-异丙基-1-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
按照以上关于合成[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和氮杂环庚烷(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：402.1(MH+，100％)。
实施例171
5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸环丙基-甲基-酰胺
按照以上关于合成[5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和环丙基甲基胺(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：374.0(MH+，100％)。
实施例172
[1-乙基-5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
将0.179g(0.5mmol)[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，0.094g(0.6mmol)碘乙烷和0.022g(0.5mmol)NaH(作为油中的55％悬浮液)在2ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物加热至60℃ 1小时。在蒸发所有挥发物后，将残余物置入50ml乙酸乙酯和50ml水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥并蒸干。用硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用DCM/在MeOH中的2N NH3洗脱，在蒸发产物级分后获得黄色油，其从二乙醚中结晶。获得标题化合物，(0.051g(26％))，为白色固体。MS(m/e)：386.5(MH+，100％)。
实施例173
[1-异丙基-5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照以上关于合成[1-乙基-5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例172)所述的方法，由[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮和2-碘丙烷(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：400.5(MH+，100％)。
实施例174
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例5/步骤3的合成所述的方法，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和3，3′-二氟哌啶(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：406.6(MH+，100％)。
实施例175
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]甲 酮
a)步骤1：[5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
按照关于实施例135所述的方法，由5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和4，4-二氟哌啶合成标题化合物。MS(m/e)：440.4(MH+，100％)。
b)步骤2：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例135所述的方法，由[5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮通过氢化获得标题化合物。MS(m/e)：350.5(MH+，100％)。
c)步骤3：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例135所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮和2-碘丙烷合成标题化合物。MS(m/e)：392.3(MH+，100％)。
实施例176
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((R)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲 酮
按照以上关于合成(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例75)所述的方法，以类似方式由乙基-5-羟基吲哚-2-羧酸和(R)-1-苄基-吡咯烷合成各自的对映异构体(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((R)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS(m/e)：392.4(MH+，100％)。
实施例177
[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮a)步骤1：5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将18g(49mmol)5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，28.3ml乙酸和2g Pd/C 10％在16个小时期间内用H2在室温下氢化。过滤混合物，蒸干滤液。将残余物置入500ml DMF和34.1g(247mmol)K2CO3，加入42g(247mmol)2-碘丙烷，在50℃下搅拌混合物4小时。过滤和蒸发后，在硅胶上纯化残余物，用DCM/MeOH(2N NH3)98/2至92/8形成的梯度洗脱，在蒸发产物级分后获得60％标题化合物，为淡棕色固体。MS(m/e)：317.3(MH+，100％)。
b)步骤2：5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸1∶1盐酸盐
将8.9g(28mmol)5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1.3g(31mmol)LiOH一水合物在100ml THF、50ml水和10ml甲醇中的混合物加热至回流2小时，减压去除有机溶剂。在加入4N HCl水溶液后，将混合物蒸干，在不进一步纯化下用于随后步骤。MS(m/e)：289.3(MH+，100％)。
c)步骤3：[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
按照关于实施例1的合成所述的方法，在偶联条件下使用DMF中的TBTU和DIPEA，由5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸1∶1盐酸盐和吡咯烷合成标题化合物。通过硅胶纯化粗产物，用由DCM/MeOH(2N NH3)98/2至94/6形成的梯度洗脱。蒸发产物级分，获得标题化合物，为灰白色固体。(m/e)：342.3(MH+，100％)。
实施例178
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮a)步骤1：5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
按照以上关于合成5-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(实施例164/步骤4)所述的方法，由5-氟-6-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和3-哌啶-1-基-丙-1-醇(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：335.4(MH+，100％)。
b)步骤2：5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照关于实施例5(步骤3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和氢氧化锂开始，合成标题化合物，在不进一步纯化下用于连续步骤。MS(m/e)：321.4(MH+，100％)。
c)步骤3：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例5(步骤3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4，4′-二氟哌啶(可商购)合成标题化合物。MS(m/e)：424.5(MH+，100％)。
实施例179
[5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例5(步骤3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和吗啉(可商购)开始，合成标题化合物。MS(m/e)：390.5(MH+，100％)。
实施例180
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2- 基]-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和2-溴丙烷(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：448.5(MH+，100％)。
实施例181
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和2-溴乙基甲基醚(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：464.6(MH+，100％)。
实施例182
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-乙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]- 甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和溴乙烷(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：434.5(MH+，100％)。
实施例183
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H- 吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商购)起始，获得标题化合物。MS(m/e)：434.5(MH+，100％)。
实施例184
[1-环丙基甲基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氢基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶 -1-基)-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和溴甲基环丙烷(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：434.5(MH+，100％)。
实施例185
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]吡咯烷-1- 基-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(实施例90)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：437.5(MH+，100％)。
实施例186
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基 -甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例92)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：454.5(MH+，100％)。
实施例187
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-(5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H- 吲哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例174)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：488.5(MH+，100％)。
实施例188
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲 哚-2-基]-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和1，3，2-二噁thiolane-2，2-二氧化物(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：488.5(MH+，100％)。
实施例189
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2- 基]-甲酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和甲磺酰氯(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：484.5(MH+，100％)。
实施例190
1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮
按照关于实施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102)和乙酰氯(可商购)起始，合成标题化合物。MS(m/e)：448.5(MH+，100％)。
实施例191
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]- 甲酮
a)步骤1：4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-1-异丙基-1-甲基-吡啶鎓，为硫酸一甲酯盐
将(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例102，400mg，0.99mmol，1.0eq.)，碳酸铯(1.26g，3.85mmol，3.9eq.)和硫酸二甲酯(0.744g，5.72mmol，5.8eq.)在丙酮(16mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。过滤获得的悬浮液，用丙酮洗涤固体。真空浓缩滤液，获得926mg(quant.)标题化合物，为橙色油，将其在不进一步纯化下用于下一步骤。MS(m/e)：434.3(M+，100％)。
b)步骤2：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
向作为硫酸一甲酯盐的4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-1-异丙基-1-甲基-吡啶鎓(120mg，0.2mmol，1.0eq.)、氢氧化锂(5mg，0.5mmol，2.5eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物加入乙硫醇(0.05mL，0.6mmol，2.7eq.)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时，冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。通过硫酸钠干燥合并的有机相，然后过滤和真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗制混合物，用DCM/甲醇中2N NH3 19/1洗脱，获得89mg(96％)标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e)：420.5(MH+，100％)。
实施例192
[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
a)步骤1：1-环丙基甲基-哌啶-4-酮
向(溴甲基)环丙烷(500mg，4mmol，1.0eq.)和4-哌啶酮水合物盐酸盐(579mg，4mmol，1.0eq.)在乙腈(30mL)中的悬浮液加入碳酸钠(1.148g，11mmol，3.eq.)。将反应混合物在85℃下加热16小时。过滤获得的悬浮液，用乙腈洗涤固体。真空浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/甲醇中2N NH3 97∶3洗脱，获得339mg(62％)标题化合物，为黄色油。MS(m/e)：154.2(MH+，100％)。
b)步骤2：1-环丙基甲基-哌啶-4-醇
向1-环丙基甲基-哌啶-4-酮(314mg，2mmol，1.0eq.)在乙醇(4mL)中的冷(0℃)溶液加入硼氢化钠(61mg，2mmol，0.75eq.)。室温下搅拌反应混合物16小时。加入水，氢氧化钠和二氯甲烷，将反应混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷萃取水层，通过硫酸钠干燥合并的有机相，过滤然后真空浓缩至干燥，获得160mg(50％)标题化合物，为无色油，将其在不进一步纯化下用于下一步骤。MS(m/e)：156.3(MH+，100％)。
c)步骤3：[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例1/步骤2的合成所述的方法，由(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例1，步骤1)和1-环丙基甲基-哌啶-4-醇(实施例192，步骤2)合成标题化合物。(m/e)：384.4(MH+，100％)。
实施例193
[5-( 1-苄基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例1/步骤2的合成所述的方法，由(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例1，步骤1)和1-苄基-4-羟基-哌啶(可商购)合成标题化合物。(m/e)：419.52(MH+，100％)。
实施例194
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮， 为甲酸盐
a)步骤1：5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(15g，73mmol，1.0eq.)和1-溴-3-氯丙烷(8.8mL，88mmol，1.2eq.)在2-丁酮(200mL)中的溶液加入碳酸钾(12.1g，88mmol，1.2eq.)。将反应混合物在80℃下搅拌160小时。冷却反应混合物，在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用水和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗制混合物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱，获得15.3mg(74％)标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：282.7(MH+，100％)。
b)步骤2：5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸
按照关于实施例5/步骤2的合成所述的方法，由5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯合成[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸。标题化合物产率为98％，为灰白色固体。MS(m/e)：253.1(M，100％)。
c)步骤3：[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮
按照关于实施例5/步骤3的合成所述的方法，由5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4，4′-二氟哌啶(可商购)合成5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4，4′-二氟哌啶(可商购)。标题化合物产率为76％，为灰白色固体。MS(m/e)：357.8(MH+，100％)。
d)步骤4：(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮，为甲酸盐
向[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(42mg，0.12mmol，1.0eq.)和碳酸钾(50mg，0.35mmol，3.0eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加入N-甲基-N-丙基胺(13mg，0.18mmol，1.5eq.)。将反应混合物在80℃下搅拌40小时，冷却，然后通过HPLC在YMC CombiprepTM柱上直接纯化粗制混合物，用水/乙腈/甲酸90∶10∶0.1洗脱，获得2.1mg(4％)标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：440.5(MH+，100％)。
按照关于实施例194/步骤4的合成所述的方法，已经由[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和表3提及的各自胺合成更多的吲哚衍生物。结果在表3中显示，并且包括实施例195至实施例208。
表3
                                      实施例号                                         系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      195                                         (4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(乙基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐                                       407.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和N-乙基-N-丙基胺(可商购)                                         408.5
                                      196                                         (4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐                                       393.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和N-甲基-N-异丙基胺(可商购)                                         394.5
                                      197                                         (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，为甲酸盐                                       391.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和吡咯烷(可商购)                                         392.5
                                      198                                         [5-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)-1H吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，为甲酸盐                                       419.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和六亚甲基亚胺(可商购)                                         420.6
                                      199                                         (4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐                                       419.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和(rac)-3-甲基哌啶(可商购)                                         420.5
                                      实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      200                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2，6-顺-二甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，为甲酸盐                                       433.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和顺-2，6-二甲基-哌啶(可商购)                                         434.5
                                      201                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-硫代吗啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，为甲酸盐                                       423.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和硫代吗啉(可商购)                                         424.5
                                      202                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，为甲酸盐                                       389.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和3-吡咯啉(可商购)                                         390.4
                                      203                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，为甲酸盐                                       405.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和外消旋-2-甲基-吡咯烷(可商购)                                         405.6
                                      204                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(2，5-顺/反-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐                                       419.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和顺/反-2，5-二甲基-吡咯烷(可商购)                                         420.6
                                      205                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3S-羟基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐                                       407.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和3S-羟基-吡咯烷(可商购)                                         408.6
                                      实施例号                                     系统命名                                       MW                                       原材料                                         实验MW(M+H)+
                                      206                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，为甲酸盐                                       434.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和外消旋-2-N，N-二甲基氨基-吡咯烷(可商购)                                         435.6
                                      207                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       405.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和哌啶(可商购)                                         406.5
                                      208                                     (4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮                                       407.5                                       [5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和吗啉(可商购)                                         408.5
实施例209
{5-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吗啉-4-基-甲酮
a)步骤1：[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例5/步骤3的合成所述的方法，由5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和吗啉(可商购)合成[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮。标题化合物产率为92％，为灰白色固体。MS(m/e)：323.9(MH+，100％)。
b)步骤2：{5-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例194/步骤4的合成所述的方法，由[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮和4，4′-二氟哌啶盐酸盐(可商购)合成[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吗啉-4-基-甲酮。标题化合物产率为54％，为棕色固体。MS(m/e)：408.5(MH+，100％)。
实施例210
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
a)步骤1：3-[环丙基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯
将丙烯酸乙酯(30.0g，300mmol，2.0eq.)和环丙胺(8.5mL，149mmol，1.0eq.)在无水乙醇(45mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。通过在真空下(20mBar)分级蒸馏纯化粗制混合物。收集一个级分(沸点：20mBar下135℃)，获得20.58g(54％)所需产物，为无色油。MS(m/e)：274.3(MH+，100％)。
b)步骤2：1-环丙基-哌啶-4-酮
将3-[环丙基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯(10.0g，39mmol，1.0eq.)在无水四氢呋喃(65mL)中的溶液滴加到氢化钠(60％油分散体，2.33g，58mmol，1.5eq.)在无水四氢呋喃(65mL)中的溶液。然后加入无水乙醇(1.79g，39mmol，1.0eq.)。获得的混合物在回流下加热24小时。用稀乙酸将获得的溶液中和(pH：7)，在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相。合并的萃取物通过硫酸钠干燥，真空去除溶剂，获得10.2g带红色油。
然后将该粗制油在18％w/w盐酸(130mL)中在回流下加热5小时。在用氢氧化钠(约31g，pH：约12)碱化后，用乙酸乙酯萃取粗制混合物。通过硫酸钠干燥合并的萃取液，真空去除溶剂。通过真空(20mbar)分级蒸馏纯化粗制混合物。收集一个级分(沸点：20mBar下75℃)，获得3.6g(67％)目标产物，为无色油。MS(m/e)：140.0(MH+，100％)。
c)步骤3：1-环丙基-哌啶-4-醇
向1-环丙基-哌啶-4-酮(1.5g，11mmol，1.0eq.)在无水乙醇中的冷(0℃)溶液加入硼氢化钠(306mg，8mmol，0.75eq.)。室温下搅拌反应混合物65小时。真空浓缩混合物。加入冰醋酸(10mL)，接着加入氢氧化钠水溶液(28％w/w，约10mL)和二氯甲烷(20mL)。室温下搅拌混合物2小时。在相分离后，用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上纯化粗制混合物，用DCM/甲醇中2N NH3 93/7洗脱，获得1.44g(95％)目标产物，为无色油。MS(m/e)：423.1(MH+，100％)
d)步骤4：[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮
按照关于实施例1/步骤2的合成所述的方法，从(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例1，步骤1)和1-环丙基-哌啶-4-醇(实施例201，步骤3)合成[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮。标题化合物产率为14％，为白色固体。MS(m/e)：370.5(MH+，100％)。
实施例A
含有下列成分的薄膜包衣片剂可以以常规方式进行制备：
成分                      每片
核心：
式(I)化合物               10.0mg     200.0mg
微晶纤维素                23.5mg     43.5mg
无水乳糖                  60.0mg     70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30         12.5mg     15.0mg
淀粉羟乙酸钠              12.5mg     17.0mg
硬脂酸镁                  1.5mg      4.5mg
(核重)                    120.0mg    350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素          3.5mg      7.0mg
聚乙二醇6000              0.8mg      1.6mg
滑石                      1.3mg      2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)  0.8mg      1.6mg
二氧化钛                  0.8mg      1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物与聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和，压制分别获得120或350mg的核心。将核心用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分           每胶囊
式(I)化合物    25.0mg
乳糖           150.0mg
玉米淀粉       20.0mg
滑石           5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物    3.0mg
明胶           150.0mg
酚             4.7mg
碳酸钠         至获得最终pH为7
注射液用水     加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物        5.0mg
黄蜡               8.0mg
氢化大豆油         8.0mg
部分氢化植物油     34.0mg
大豆油             110.0mg
胶囊内容物重量     165.0mg
明胶胶囊
明胶               75.0mg
甘油85％           32.0mg
Karion 83          8.0mg(干物质)
二氧化钛           0.4mg
氧化铁黄           1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照通常方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                50.0mg
乳糖，细粉                 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)  1400.0mg
羧甲基纤维素钠             14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30          10.0mg
硬脂酸镁                   10.0mg
调味添加剂                 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (29)

1.以下通式的化合物，
其中
X是O或S；
R1选自由下列各项组成的组：
氢，
C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基，
羟基-C1-8-烷基，
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤代-C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
苯基-C1-8-烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
杂芳基-C1-8-烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，和
杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个C1-8-烷基取代；
R2选自由下列各项组成的组：
氢，
C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基，
羟基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤代C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
苯基-C1-8-烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
杂芳基-C1-8-烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，和
杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个C1-8-烷基取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，
所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，卤素，卤代-C1-20-烷基，羟基，羟基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基和卤素；
R3选自由下列各项组成的组：氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，卤代-C1-8-烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基和C1-8-烷酰基；
R4是-O-Het并且R5是氢，或
R4是氢或氟并且R5是-O-Het；
Het选自
Figure F200580020445501C00031
其中
m是0，1或2；
R6选自C1-8-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基和苯基-C1-8-烷基；
n是0，1或2；
R7是C1-8-烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
X选自CR10R10′，O和S；
R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-8-烷基，羟基，卤素和C1-20-二烷基氨基，或
R9和R10一起形成双键；
R12是C1-8-烷基；
R13是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
X是O或S；
R1选自由下列各项组成的组：
氢，
C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基，
羟基-C1-8-烷基，
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤代-C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
苯基-C1-8-烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
杂芳基-C1-8-烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，和
杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个C1-8-烷基取代；
R2选自由下列各项组成的组：
氢，
C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基，
羟基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤代-C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
苯基-C1-8-烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
杂芳基-C1-8-烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，和
杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个C1-8-烷基取代；或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，卤素，卤代-C1-20-烷基，羟基，C1-8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或
与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基和卤素；
R3是氢或C1-8-烷基；
R4是-O-Het并且R5是氢，或
R4是氢或氟并且R5是-O-Het；
Het选自
其中
m是0，1或2；
R6是C1-8-烷基；
n是0，1或2；
R7是C1-8-烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
R8是氢或C1-8-烷基；
及其药用盐。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
C1-8-烷基，C2-8-链烯基，C2-8-链炔基，
C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基，
羟基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，
C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基，
苯基，其未被取代或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤代-C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
苯基-C1-8-烷基，其中所述苯基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，
杂芳基-C1-8-烷基，其中所述杂芳基环可以是未取代的或被一个或两个独立地选自C1-8-烷基、卤素、C1-8-烷氧基或羟基-C1-8-烷基的基团取代，和
杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个C1-8-烷基取代，并且
R2是氢或C1-8-烷基。
4.根据权利要求1-3中任何一项的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
C1-8-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，
苯基-C1-8-烷基，
杂芳基-C1-8-烷基，和
杂环基-C1-8-烷基，其中所述杂环基环可以是未取代的或被一个或两个C1-8-烷基取代，并且
R2是氢或C1-8-烷基。
5.根据权利要求1-4中任何一项的式I化合物，其中R1和R2是C1-8-烷基。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，其任选地含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子，所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，卤素，卤代-C1-20-烷基，羟基，C1-8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基和卤素。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自由下列各项组成的组：吗啉，哌啶，2，5-二氢吡咯，吡咯烷，氮杂环庚烷，哌嗪，氮杂环丁烷，硫代吗啉和3，6-二氢-2H-吡啶，所述饱和杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，卤素，卤代-C1-20-烷基，羟基，C1-8-烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基和氨基甲酰基，或与苯基环稠合，所述苯基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下列各项的基团取代：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基和卤素。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、氮杂环庚烷基、哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基和氮杂环丁烷基。
9.根据权利要求1-8中任何一项的式I化合物，其中R3是氢或C1-8-烷基。
10.根据权利要求1-9中任何一项的式I化合物，其中R4是-O-Het并且R5是氢。
11.根据权利要求1-9中任何一项的式I化合物，其中R4是氢或氟并且R5是-O-Het。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中Het表示
Figure F200580020445501C00071
其中m是0，1或2，并且R6选自C1-8-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-20-烷基和苯基-C1-8-烷基。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中R6是C1-8-烷基。
14.根据权利要求12或13的式I化合物，其中m是0。
15.根据权利要求12或13的式I化合物，其中m是1。
16.根据权利要求1的式I化合物，其中Het表示
其中n是0，1或2；并且R7是C1-8-烷基。
17.根据权利要求16的式I化合物，其中n是0。
18.根据权利要求16的式I化合物，其中n是1。
19.根据权利要求1的式I化合物，其中Het表示
其中p是0，1或2；q是0，1或2；X选自CR10R10′，O和S；并且
R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此独立地选自由下列各项组成的组：氢，C1-8-烷基，羟基，卤素和C1-20-二烷基氨基，或
R9和R10一起形成双键。
20.根据权利要求19的式I化合物，其中p是0、1或2，q是0、1或2，X是CR10R10′并且R8、R8′、R9、R9′、R10、R10′、R11和R11′是氢或C1-8-烷基。
21.根据权利要求19或20的式I化合物，其中p是1。
22.根据权利要求1的式I化合物，其中Het表示
Figure F200580020445501C00083
其中q是0、1或2，R12是C1-8-烷基并且R13是C3-C6-烷基。
23.根据权利要求1的式I化合物，其选自由下列各项组成的组：
吗啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基酰胺，
(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
[5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-1-异丙基-哌啶-4-基氧基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-环丙基甲基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]乙酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮，为甲酸盐，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
及其药用盐。
24.根据权利要求1的式I化合物，其选自由下列各项组成的组：
吗啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(2，5-二氢-吡咯-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸异丙基-甲基-酰胺，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吗啉-4-基-甲酮，
及其药用盐。
25.一种制备根据权利要求1-24中任何一项的化合物的方法，该方法包括
a)将式II的化合物，
Figure F200580020445501C00111
其中X，R1和R2如权利要求1中定义，并且
R4和R5之一是-OH并且另一个是H，
与式III的醇在三烷基膦或三苯基膦的存在下和在重氮化合物的存在下反应，
HO-Het  III
其中Het如权利要求1中定义，
以获得式Ia的化合物，
Figure F200580020445501C00112
其中R3是氢，
并且任选地将该化合物烷基化以获得式Ia ′的化合物，
Figure F200580020445501C00121
其中R3是C1-8-烷基，
并且如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，
或备选地，
b)将式IV的化合物，
Figure F200580020445501C00122
其中R4和R5之一是如权利要求1中定义的-O-Het，并且另一个是H，
与式V的胺在碱性条件下偶联，
H-NR1R2    V
其中R1和R2如权利要求1中定义，
获得式Ib的化合物，
Figure F200580020445501C00123
其中R3是氢，
并且任选地将该化合物烷基化以获得式Ib′的化合物，
其中R3是C1-8-烷基，
并且如果需要，
将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
26.用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1-24中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅药。
27.根据权利要求1-24中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
28.根据权利要求1-24中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
29.根据权利要求28的应用，其中所述药物用于治疗和/或预防肥胖症。
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