MXPA06014810A - Derivados de indol como antagonistas receptores de histamina. - Google Patents
Derivados de indol como antagonistas receptores de histamina.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I (ver formula I) en la que X, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos en la descripcion y en las reivindicaciones y a las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a la obtencion de tales compuestos y a composiciones farmaceuticas que los contienen. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asociadas con la modulacion de receptores H3.
Description
DERIVADOS DE INDOL COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DE HISTAMINA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos. La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general
en la que X es O o S; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar REF.: 178080 sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre si entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo hetero-ciclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alcanoilo inferior; R4 es -O-Het y R5 es hidrógeno, o R4 es hidrógeno o flúor y R5 es -O-Het;
Het se elige entre
Het4
en las que m es 0 , 1 ó 2 ; R° se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; R7 es alquilo inferior; p es 0 , 1 o 2 ; q es 0 , 1 o 2 ; X se elige entre CR10R10', O y S; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11' con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquílamino, o R9 y R10 juntos forman un doble enlace; R12 es alquilo inferior; R13 es alquilo C3-C6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de histamina 3 (receptor H3).
La histamina (2- (4-imidazolil) etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que esta ampliamente repartido en el organismo por ejemplo a través del tracto gastrointestinal (Burks, en Johnson L.R. (coord. ) , Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, 1994, pp. 211
242) . La histamina regula una gran variedad de acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y col., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch. Allergy Immunol . 1995, 108, 127-133). En el cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí se proyectan a varias regiones cerebrales (Panula y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki y col., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283 - 300). Según los conocimientos actuales, la histamina interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la histamina, los receptores Hl, H2 , H3 y H4 de la histamina. Los receptores H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central. En su condición de autorreceptores, los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina en las neuronal histaminergicas (Arrang y col., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang y col., Neuroscience 1987, 23, 149-157). En su condición de heterorreceptores modulan además la liberación de otros la serotonina y la norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como son los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Blandina y col., en The Histamine H3 Receptor (Leurs, R.L. y Timmermann, H. , coord. , 1998, pp. 2740, Elsevier, Amsterdam, Holanda) . Los receptores H3 son constitutivamente activos, esto significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está activado tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por ejemplo el receptor H3 , esta actividad inherente provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor . Por ello puede ser importante que el antagonista del receptor H3R tenga actividad de agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para desplazar al receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro . La amplia distribución de los receptores H3 en el SNC de los mamíferos indica el rol fisiolßgico de este receptor. Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico como objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias indicaciones . La administración de ligandos H3R ya sea como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales-puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Los trastornos incluyen la obesidad (Masaki y col., Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock y col., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), los trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos,
• tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales coma la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueno, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinal, la disfunción vestibular, por ejemplo la enfermedad de Meniere, el abuso de fármacos y las nauseas (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11). Es, pues, objeto de la presente invención desarrollar antagonistas o agonistas inversos de receptores H3 selectivos y de acción directa. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3. En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo C?-C8", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a , 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo Ci-Cs de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo. El término "alquenilo inferior" o "alquenilo C-ß", solo o en combinación, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y hasta 8, con preferencia hasta 6, con preferencia especial hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo. El término "alquinilo inferior" o "alquinilo C2_8", solo o en combinación, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y hasta 8, con preferencia hasta 6, con preferencia especial hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo son etinilo, 1-propinilo o 2-propinilo. Un ejemplo preferido es el 2-propinilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3.7" significa un grupo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son preferidos en especial el ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquilalquilo inferior" o " (cicloalquil C3_7) -alquilo C?-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo . El término "alcoxi" significa el esto R'-O-, en el que R1 es alquilo. El término "alcoxi inferior" significa el grupo en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi . El término "alcoxialquilo inferior" o "(alcoxi C?-8)-alquilo C?-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi, con preferencia metoxi o etoxi. Entre los grupos (alcoxi inferior) alquilo preferidos están el 2-metoxietilo y el 3-metoxipropilo . El término "alquilsulfanilo" o "alquilsulfanilo C?-8" significa el grupo R'-S-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de grupos alquilsulfanilo entre otros el metilsulfañilo y el etilsulfañilo . El término "alquilsulfanilalquilo inferior" o " (alquilsulfanil C?_8) -alquilo C?-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo alquilsulfanilo, con preferencia metilsulfañilo. Un ejemplo de grupo alquilsulfanil-alquilo inferior preferido es el 2-metilsulfaniletilo . El término "alquilsulfonilo" o alquilsulfanilo inferior" indica un grupo R'-S(0)2-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo son metilsulfonilo o etilsulfonilo . El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo. El término "halógenoalquilo inferior" o "halógenoalquilo C?-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos se hallan el trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en especial el trifluormetilo. El término "halogenoalcoxi inferior " o "halogenoalcoxi C?_8" significa grupos alcoxi inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado están el trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo preferido en especial el trifluormetoxi . El término "hidroxialquilo inferior" o hidroxialquilo Ci-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior esta sustituido por un grupo hidroxi. Son ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior entre otros el hidroximetilo y el hidroxietilo. El término "dialquilamino" significa el grupo -NR'R", en el que R' y R" son alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Un grupo dialquilamino preferido es el dimetilamino. El término "di (alquil inferior) aminoalquilo" o "di (alquil C?-8) -amino-alquilo C?_8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por un grupo dialquilamino, con preferencia dimetilamino. Un grupo di (alquilo inferior) aminoalquilo preferido es el 3-dimetilaminopropilo. El término "alcanoilo inferior" significa un grupo -CO- R' en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Es preferido el grupo -CO-R' , en el que R' es metilo, significando en este caso un grupo acetilo. El término "carbamoilo" significa el grupo -CO-NH2. El término "dialquilcarbamoilo" o "di (alquil Ci- 8) carbamoilo" significa el grupo -CO-NR'R", en el que R' y R" son alquilo inferior y el término alquilo inferior tiene el significado definido anteriormente. Un grupo dialquilcarbamoilo preferido es el grupo dimetilcarbamoilo . El término "dialquilcarbamoilalquilo" o "di (alquil C?_ scarbamoil-alquilo C?-8" significa grupos alquilo inferior, ya definidos anteriormente, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo dialquilcarbamoilo, ya definido antes. Un grupo dialquilcarbamoilalquilo inferior preferido es el dimetilcarbamoilmetilo . El término "fenil-alquilo inferior" o "fenil-alquilo C?_ 8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior éster sustituido por un grupo fenilo. Los grupos fenil-alquilo inferior preferidos son el bencilo y el fenetilo. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Son ejemplos de grupos heteroarilo entre otros el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrolilo. Son preferidos en especial el furilo y el piridilo. El término "heteroaril-alquilo inferior" o "heteroarilalquilo C?-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior éster sustituido por un grupo heteroarilo ya definido anteriormente. El término "heterociclilo" significa un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen el piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazo-lilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiamorfolinilo . Un grupo heterocíclico preferido es el piperidinilo. El término "heterociclil-alquilo inferior" o "heteroci-clil-alquilo C?-8" significa grupos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior esta sustituido por un grupo heterociclico ya definido anteriormente . La expresión "forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre" significa un anillo N-heterocíclico saturado, que opcionalmente puede tener otro átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; o azepanilo. Un "anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros parcialmente insaturado" significa un anillo heterocíclico ya definido anteriormente que tiene un doble enlace, por ejemplo el 2, 5-dihidropirrolilo o el 3 , 6-dihidro-2H-piridinilo . El anillo heterocíclico puede estar sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo. El anillo heterocíclico puede además estar condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo esta sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Un ejemplo de tal anillo heterocíclico condensado es la 3,4-dihidro-lH-isoquinolina . El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son molestas ni en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfemico, ácido salicílico, N-acetilcisteina y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de z itterion. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I estar además solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables. "Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el orden de sus átomos o en la disposición de los átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral" . La presente invención se refiere en detalle a compuestos de la fórmula general
en la que X es O o S; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxi-alquilo inferior, heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halógenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alcanoilo inferior; R4 es -O-Het y R5 es hidrógeno, o R4 es hidrógeno o flúor y R5 es -O-Het; Het se elige entre
Het4
en las que m es 0 , 1 ó 2 ; R6 se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; R7 es alquilo inferior; p es 0, 1 ó 2;
q es O , 1 ó 2 ; X se elige entre CR10R10* O y S; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11' con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, R9 y R10 juntos forman un doble enlace; R12 es alquilo inferior; R13 es alquilo C3-C6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que X es O o S; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocílico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre si entre alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo esta sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es -O-Het y R5 es hidrógeno, o R4 es hidrógeno o flúor y R5 es -O-Het; Het se elige entre
en las que es O , 1 ó 2 ; R es alquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; R7 es alquilo inferior; p es 0 , 1 ó 2 ; q es 0 , 1 ó 2 ; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos compuestos de la fórmula I, en la que
R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxi-alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno
0 dos grupos alquilo inferior, R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Son todavía más preferidos los compuestos de la fórmula
I, en la que R1 y R2 son alquilo inferior. Además son preferidos aquellos compuestos de la fórmula
1 según la presente invención, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre si entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Son más preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por morfolina, piperidina, 2 , 5-dihidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3 , 6-dihidro-2H-piridina, el anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. De modo incluso más preferible, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por morfolina, piperidina, azepano, pirrolidina y azetidina, en el que el anillo esta sin sustituir o sustituido por alquilo inferior. Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre morfolinilo, 2 , 6-dimetilmorfolinilo, azepanilo, piperidinilo, 2-metilpiperidinilo, 4-metilpiperidinilo, pirrolidinilo, 2-metilpirrolidinilo y azetidinilo. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es hidrógeno . Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es el formado por aquellos en los que R3 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alcanoilo inferior. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que R4 es -O-Het y R5 es hidrógeno . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es hidrógeno o flúor y R5 es -O-Het. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es hidrógeno y R5 es -O-Het.
Het es con preferencia un grupo elegido entre
en las que m, n, p, q, R6, R7, R8, R8', R9, R9', R11, y X tienen los significados definidos anteriormente. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I según la presente invención son aquellos, en los que Het significa
Het 1 en donde m es 0, 1 o 2, y R6 es seleccionado de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R6 es alquilo inferior. Dentro de este grupo son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que m es 0, de este modo se da a entender que son preferidos los grupos pirrolidina. Otro grupo preferido incluye aquellos compuestos de la fórmula I, en la que m es 1, de este modo se da a entender que también son preferidos los grupos piperidina.
Otro grupo preferido de compuestos es el formado por aquellos compuestos de la fórmula I, en la que Het significa
He*2
en la que n es 0, 1 ó 2 ; y R7 es alquilo inferior, siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que n es 0, de este modo se alude a los derivados pirrolidina. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que Het significa
Het3
en donde p es 0 , 1 o 2; q es 0, 1 ó 2 ; X es seleccionado de CR10R10', O y S; y R8, R8', R9, R10, R10', R11 y R11' independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino . Son preferidos los compuestos, en los que p es 0 ó 1.
R* R'10 juntos pueden formar un doble enlace, significando un compuesto de la fórmula
Het 3a en donde p, q, R8, R8', R9', R10', R11 y R11' teniendo los significados definidos anteriormente. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que Het significa
Het 3' en la que p es O, 1 Ó 2, q es O, l ó 2 y R8 es hidrógeno o alquilo inferior. Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que p es 1 y q es 1, significando de este modo que son preferidos los grupos piperidina. Otro grupo de compuestos preferidos es el formado por aquellos, en los que Het significa
en la que q es 0, 1 ó 2, R 12 es alquilo inferior y R es alquilo C3-C6. Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I los siguientes: morfolin-4-il- [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin- 4-i1-metanona, (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [5- (1-isopropil-pirrolidin- 3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -{5- [2- ( 1-metil-pirrolidin- 2-il] -etoxi] -lH-indol-2-il] -metanona, ciclopropilmetil amida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, dietilamida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, etil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-il-oxi) -lH-indol-2-carboxílico, metil-propil-amida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-il-oxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, metil-fenetil-amida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, ciclohexil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, azepan-1-il- [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperidin-1-il) -metanona, isopropil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, isobutil-amida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) lH-indol-2-il] - (2-metil-piperidin-1-il) -metanona, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, dietilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, isopropilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, tert-butilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, ciclopropilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, etil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, propilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, metil-propil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, alilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, prop-2-inilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi ) -lH-indol-2-il] -metanona, metil-fenetil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, ciclohexil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, azepan-1-il- [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperidin-1-il) -metanona, isopropil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, isobutil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (2-metil-piperidin-1-il) -metanona, (4-bencil-piperazin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 5- [2- (1-metil-pirro-lidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, dietilamida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] - 1H-indol-2-carboxílico, isopropilamida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, tert-butilamida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, etil- etil-amida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, metil-propil-amida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il] -metanona, metil-fenetil-amida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il] -metanona, ciclohexil-metil-amida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il] -metanona, azepan-l-il-{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol- 2-il} -metanona, (4-metil-piperidin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -1H-indol-2-il} -metanona, isopropil--metil-amida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, (2-metil-piperidin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, metil- (2-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, (2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pir olidin-3-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, azetidin-1-il- [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (2-metil-pirrolidin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-i1-metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -piperidin- 1-i1-metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -tiomorfo-lin-4-il-metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperazin-1-il) -metanona, (4-bencil-piperidin-l-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-il-oxi) -lH-indol-2-i1] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (3-metil-piperidin-1-il) -metanona, metil-piridin-3-ilmetil-amida del ácido 5- (1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, [2- (2-metil-piperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, metil- (2-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, etil-piridin-4-ilmetil-amida del ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - ( (S) -2-tri-fluormetil-pirrolidin-1-il) -metanona, (furan-2-ilmetil) -amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2-morfolin-4-it-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, (3-metoxi-propil) -amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (3-dimetilamino-propil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, ciclopentila ida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - 1H-indol-2-carboxílico, (2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, azetidin-1-il- [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona; clorhidrato, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (3-piridin-2-il-pirrolidin-l-il) -metanona, (l-etil-piperidin-3-il) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (2-metil-pirrolidin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin- 1-i1-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -piperidin-1-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -tiomorfo- 1in-4-i1-metanona, ciclopropilmetil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperazin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (3-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, (4-bencil-piperidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il ] -metanona, (2-metilsulfanil-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, (1-fenil-propil) -amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, etil- (2-fluor-bencil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, 4-metil-bencilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, amida del ácido 1- [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carbonil] -piperidina-4-carboxílico, (3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (3-metil-piperidin-1-il) -metanona, metil-piridin-3-ilmetil-amida del ácido 5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -lH-indol-2-carboxílico, [2- (2-metil-piperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 5-(l-iso-propil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, dimetilcarbamoilmetil-metil-amida del ácido 5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -lH-indol-2-carboxílico, (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, ciclopentilamida del ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, (2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 5- [2- (1-metil-pirro-lidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, azetidin-1-il- [5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -1H-indol-2-il} -metanona, {5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} - (3-pi-ridin-2-il-pirrolidin-l-il) -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, (2-metil-pirrolidin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, {5- [2- ( 1-meti1-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -pirrolidin-1-il-metanona, [5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il}-pipe-ridin-1-il-metanona, (5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -morfo-lin-4-il-metanona, [ 5- [2- ( l-metil-pirrolidin-2-il ) -etoxi ] -lH-indol-2-il } -tiomor-folin-4-il-metanona, (4-metoxi-piperidin-1-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -1H-indol-2-il} -metanona, (4-metil-piperazin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, (3-metoxi-piperidin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona (4-bencil-piperidin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il}-metanona, (4-hidroxi-piperidin-l-il) - {5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, (3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, (3-metil-piperidin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, (4-hidroximetil-piperidin-l-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - ( (S) -2-trifluormetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [5- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} - ( (S) -2-trifluormetil-pirrolidin-1-il) -metanona, [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfo- 1in-4-i1-metanona , [5- ( (R) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfo-lin-4-i1-metanona, [5- ( (S) -l-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, morforin-4-il- [5- ( (S) -l-propil-pirrondin-3-iloxi) -lH-indol- 2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-- 4-i1-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -tiomorfo-lin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -piperidin-1-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperidin-1-il) -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin- 1-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (2-metil-pirrolidin-1-il) -metanona, azepan-1-il- [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) - [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, ciclopropilmetil-amida del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, 4-fluor-bencilamida del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (furan-2-ilmetil) -amida del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, azepan-1-il- {6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -metanona, {6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il} -pirrolidin-1-i1-metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -tiomorfolin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -piperidin- 1-il-metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperidin-1-il) -metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, azepan-1-il- [ 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-il] -metanona, (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) - [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, ciclopropilmetil-amida del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, [ 5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi ) -lH-indol-2-il ] -morfo-lin-4-il-metanona, [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -tiomorfolin-4-il-metanona, [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pi-peridin-1-il-metanona, [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperidin-1-il) -metanona, [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, azepan-1-il- [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-in-dol-2-il] -metanona, ciclopropil-metil-amida del ácido 5-fluor-6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, [l-etil-5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [l-isopropil-5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- ( (S) -1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- ( (R) -1-isopropil-pirrolidin- 3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirro-lidin-1-il-metanona, (3 , 3-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi ) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, morfolin-4-il- [6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5-fluor-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5-fluor-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -morfo-lin-4-il-metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [l-isopropil-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2-metoxi-etil) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [l-etil-5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -metanona, [l-ciclopropilmetil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il] - (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2,2, 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2,2, 2-trifluor-etil) - 1H-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, ( 3 , 3-dif luor-piperidin-1-il ) - [5- ( l-isopropil-piperidin-4-il-oxi ) -1- ( 2 , 2 , 2-trif luor-etil) -lH-indol-2-il ] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [1- (2-hidroxi-etil) -5- (1-iso-propil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -l-metanosulfonil-lH-indol-2-il] -metanona, 1- [2- (4, 4-difluor-piperidina-1-carbonil) -5- (1-isopropil-pi-peridin-4-iloxi) -indol-1-il] -etanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -l-metil-lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -mor-folin-4-il-metanona, [5- (l-bencil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - {5- [3- (metil-propil-amino) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (etil-propil-amino) -propoxi] -lH-indol-2-il}-metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (isopropil-metil-amino) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (3-pirrolidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona en forma de sal del ácido fórmico, [5- (3-azepan-1-il-propoxi) -lH-indol-2-il] - (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - (5- [3- (3-metil-piperidin-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (2, 6-cis-dimetil-piperi-din-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il}-metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (3-tiomorfolin-4-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona en forma de sal del ácido fórmico,
(4,4-difluor-piperidin-l-il) -{5- [3- (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (2-metil-pirrolidin-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (2, 5-cis/trans-dimetil-pirrolidin-1-il) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- ( 3S-hidroxi-pirrolidin-1-il) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (3-dimetilamino-pirroli-din-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-i1} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-l-il) - [5- (3-morfolin-4-il-propoxi) -1H-indol-2-il] -metanona, {5- [3- (4, 4-difluor-piperidin-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5- (l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes : morfolin-4-il- [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, tert-butilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2, 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, isopropil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2-piperidin-l-il-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, (l-etil-piperidin-3-il) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin- 1-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi ) -lH-indol-2-il] -metanona, [2- (2-metil-piperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - orfo-lin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (3 , 3-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [l-isopropil-5- (1-isopropil-pi-peridin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (1-metoxi-etil) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -1- (2,2, 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -metanona, [l-ciclopropilmetil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il] - (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2,2, 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -l-metanosulfonil-lH-indol-2-il] -metanona, 1- [2- (4, 4-difluor-piperidina-1-carbonil) -5- (1-isopropil-pi-peridin-4-iloxi) -indol-1-il] -etanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -l-metil-lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -mor-folin-4-il-metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (3-pirrolidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona en forma de sal del ácido fórmico,
(4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (2-metil-pirrolidin-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il} -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin- 4-i1-metanona , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son especialmente preferidos los siguientes compuestos de la fórmula I de la presente invención: morfolin-4-il- [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin- 4-i1-metanona, (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, isopropil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin- 1-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-i1-metanona, (3 , 3-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-l-il) - [l-isopropil-5- (1-isopropil-pi-peridin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il- oxi) -1- (2 , 2 , 2-trif luor-etil) -lH-indol-2-il] -metanona , ( 4 , 4-dif luor-piperidin-1-il ) - [ 5- ( l-isopropil-piperidin-4-il-oxi ) -l-metil-lH-indol-2-il ] -metanona, [ 5- ( l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi ) -lH-indol-2-il ] -morfolin-4-il-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Además , las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I y los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a título individual modalidades preferidas de la presente invención . Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición con ácidos, por ejemplo ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato y metanosulfonato. Son preferidas las sales clorhidrato. Forman también parte de la presente invención los solvatos e hidratos de compuestos de la fórmula I y sus sales. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros , mezclas de enantiómeros como son por ej emplo, los racematos , los diastereoisómeros ópticamente puros , las mezclas de diastereoisómeros , los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales) . La invención abarca todas estas formas. Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que "in vivo" son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que " in vivo" son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente, el proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
II en la que X, R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente y uno de R4 y R5 es -OH y el otro es H, con un alcohol de la fórmula III HO-Het III en la que Het tiene el significado definido anteriormente, en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto diazo para obtener un compuesto de la fórmula la
en la que R3 es hidrógeno y opcionalmente alquilar este compuesto para obtener un compuesto de la fórmula la'
en la que R es alquilo inferior y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, como alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la que uno de R4 y R5 es -O-Het ya definido antes y el otro es H, con una amina de la fórmula V H-NRXR2 V en la que R2 y R2 tienen los significados definidos anteriormente, en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula Ib en la que R3 es hidrógeno y opcionalmente alquilar este compuesto para obtener un compuesto de la fórmula Ib'
en la que R3 es alquilo inferior, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas para cada etapa de reacción individual ya son conocidas de las personas expertas en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, a los métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de la técnica. La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se presentan en el esquema de reacción siguiente. Las técnicas requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes ya son conocidas de los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Esquema de reacción 1
VI vpi
b) HO-Hei m
íc Ib
Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse de conformidad con el esquema de reacción 1 del modo siguiente : a) La reacción de los ácidos carboxílicos con las aminas ha sido objeto de amplias descripciones en la bibliografía técnica y los expertos en la materia conocen estos procedimientos (en cuanto a las condiciones de reacción descritas en la bibliografía técnica concernientes a estas reacciones, véase por ejemplo: "Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) . El ácido 5-hidroxi-indol-2-carboxílico IV puede transformarse de modo conveniente en la amida correspondiente por reacción con una amina V (que es un producto comercial o es accesible por los métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica; si procede) recurriendo al uso de los reactivos oportunos. Por ejemplo, para efectuar la transformación pueden emplearse igualmente reactivos del tipo N,N' -carbonildiimidazol (CDT) , N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de la l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , hexafluorfos-fato del 3-óxido de 1- [bis (dimetilamino)metileno] -1H-1, 2 , 3-triazolo [4, 5-b]piridinio (HATU), 1-hidroxi-l, 2 , 3-benzotriazol (HOBT) , tetrafluorborato del 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU) y similares. Hemos considerado conveniente llevar a cabo la reacción en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF) y en presencia de una base. No existe ninguna restricción particular en lo tocante a la naturaleza del disolvente a emplear, en el supuesto de que no afecte negativamente a la reacción ni a los reactivos empleados y que puede disolver a los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes idóneos incluyen: la DMF, el diclorometano (DCM) , el dioxano, el THE y similares. No existe restricción particular en lo referente a la naturaleza de la base empleada en esta etapa y en este caso puede emplearse igualmente cualquier base utilizada habitualmente en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales bases incluyen la trietilamina, la diisopropiletilamina y similares . La reacción puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas y la temperatura precisa de reacción no es crítica en la invención. Consideramos conveniente llevar a cabo la reacción por calentamiento desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de un amplio margen, dependiendo de muchos factores, por ejemplo la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo normalmente es suficiente un período de 0.5 h a varios días, obteniéndose los derivados amida VIII. b) Las síntesis de los éteres se describen con detalle en la bibliografía técnica y los expertos en la materia ya conocen estos procedimientos (en lo tocante a las condiciones de reacción descritas en la bibliografía técnica y relativas a estas reacciones, véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición, ¡Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) . La transformación puede llevarse a cabo aplicando condiciones de reacción que habitualmente se utilizan en la llamada "reacción de Mitsunobu", que es conocida de todos los expertos en la materia y se ha descrito con detalle (Hughes, David L., The Mitsunobu reaction; Organic Reactions (Nueva York) (1992), 42, 335-656.) Consideramos conveniente realizar la reacción de la amida VIII con los alcoholes HO-Het III (que son productos comerciales o son accesibles por métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica; Begun convenga) en las condiciones en las que se emplea una fosfina, por ejemplo una trialquilfosfina, tal como la tributilfosfina ((n-Bu)3P), la trifenilfosfina (Ph3P) y similares y un compuesto diazo, por ejemplo el azodicar-boxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (opcionalmente fijado sobre un polímero) , la tetrametil-azodicarboxamida y similares en un disolvente empleado habitualmente en este tipo de transformaciones, por ejemplo el tetrahidrofurano (THF) , el tolueno, el dicloro-metano y similares. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, en el supuesto de que no tenga efectos negativos en la reacción ni en los reactivos empleados y que puede disolver los reactivos, por lo menos en cierta medida. La reacción puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas y la temperatura exacta de la reacción no es crítica en la invención. Consideramos conveniente llevar a cabo la reacción por calentamiento desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de un amplio margen, en función de muchos factores, a saber la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo por lo general es suficiente un período de 0.5 h a varios días para obtener los compuestos deseados de la fórmula Ib. c) Los compuestos Ib pueden ser los productos finales, sin embargo, pueden someterse opcionalmente a una etapa posterior en el que el indol NH se sustituya por sustituyentes alquilo inferior mediante la reacción con un agente alquilante. Las condiciones aplicadas habitualmente en este tipo de transformaciones se describen ampliamente en la bibliografía técnica y son conocidas de los expertos en la materia. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un disolvente y con preferencia en presencia de una base. Se utilizan de modo conveniente los disolventes del tipo N,N-dietil-acetamida, tetrahidrofurano (THF) , éter de dietilo, dioxano y similares. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, dando por supuesto que no afectara negativamente a la reacción ni a los reactivos que intervienen en ella y que se disuelve en los reactivos, por lo menos en cierto grado. La reacción se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base. Las bases idóneas incluyen el NaH, la DIPEA, el NaC03 y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y una temperatura de reacción exacta no es crítica para la invención. Se considera conveniente llevar a cabo la reacción con alentamiento desde la temperatura ambiente hasta el reflujo. El tiempo requerido para completar la reacción puede variar en función de muchos factores, a saber de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, por lo general es suficiente un período comprendido entre 0.5 h y varios días para obtener los compuestos deseados le . Como alternativa se pueden obtener los compuestos de la 15 fórmula I de conformidad con el siguiente esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2
o -t t -*- Hd-° 5K fl - «• R1 Ic Ib
Partiendo del éster etílico del ácido 5-hidroxi-indol-2-carboxílico se puede obtener los compuestos de la fórmula I del modo siguiente: d) Los éteres de la fórmula X se obtienen partiendo del éster etílico del ácido 5-hidroxi-indol-2-carboxílico IX en las condiciones descritas en el párrafo b) de la llamada reacción de Mitsunobu. c) Los compuestos de la fórmula X se transforman en ácidos libres de la fórmula XI en condiciones básicas, por ejemplo utilizando como base el hidróxido de litio monohidratado. f) Los ácidos de la fórmula XI se hacen reaccionar seguidamente con una amina de la fórmula V aplicando un procedimiento de formación de amida en las condiciones descritas en el anterior párrafo a) . g) Los índoles Ib pueden ser los productos deseados, pero además pueden someterse a una reacción posterior de alquilación, descrita en el párrafo c) para obtener los compuestos deseados le . Como alternativa se pueden obtener los compuestos de la fórmula I de conformidad con el siguiente esquema de reacción 3. Se ilustra un procedimiento sintético estereoespecífico partiendo opcionalmente de materiales enantioméricamente puros, ejemplo de ello es el 3-pirrolidinol protegido sobre N. Partiendo del éster etílico del ácido 5-hidroxi-indol-2-carboxílico se pueden obtener compuestos de la fórmula I del modo siguiente: h) Se obtienen los éteres de la fórmula XIII partiendo del éster etílico del ácido 5-hidroxi-indol-2-carboxílico IX en las condiciones descritas en el anterior párrafo b) de la reacción llamada de Mitsunobu con derivados (R o S, también aplicable para racémico, si procede) de 3-pirrolidinol protegido oportunamente sobre N (grupos protectores PG = bencilo, tert-butoxicarbonilo (Boc) , 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y similares; ya sea un producto comercial, ya sea un compuesto accesible por métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica; si procede) . i) Se transforman los compuestos de la fórmula XIII en los ácidos libres en condiciones básicas, por ejemplo utilizando como base el hidróxido de litio monohidratado y posteriormente se hacen reaccionar los compuestos intermedios con aminas de la fórmula V mediante un procedimiento de adición de aminas en condiciones descritas en el anterior párrafo a) para obtener los compuestos de la fórmula XIV. j) Se transforman posteriormente los derivados indol protegidos sobre N XIV para obtener la amina libre correspondiente por eliminación del PG mediante métodos apropiados, por ejemplo en el caso de ser PG = bencilo, este grupo protector se elimina en condiciones de hidrógenolisis ampliamente descritas en la bibliografía técnica. Estos compuestos intermedios se alquilan de modo conveniente con un agente alquilante idóneo en condiciones básicas para tener acceso a los derivados indol Id. k) Los índoles Id pueden ser los productos deseados, pero opcionalmente pueden someterse posteriormente a una reacción de alquilación, ya descrita en el anterior apartado c) para obtener los compuestos deseados le. Esquema de reacción 3
IX xp XIII Id XIV «0
le
Como alternativa se pueden obtener los compuestos de la fórmula I de conformidad con el siguiente esquema de reacción
Esquema de reacción 4
If xvp | *
is
1) Partiendo de un aldehido apropiado, el 3-fluor-4- hidroxi-benzaldehído XIV, se protege el grupo funcional hidroxilo con un grupo adecuado (PG = bencilo, alilo y cualquier otro grupo empleado habitualmente para proteger grupos funcionales hidroxi para que no sufran consecuencias adversas de las reacciones en las que deben estar presentes) para obtener el aldehido XV. m) Se transforma de modo conveniente el aldehido XV en el correspondiente derivado indol XVI por reacción con 2-azidoacetato de metilo (producto comercial) en condiciones básicas y temperaturas elevadas (Synthesis 1985, 186-188). n) La eliminación del grupo protector PG puede realizarse en función de la naturaleza de este y en el caso de ser PG = bencilo se efectúa la reacción de modo muy conveniente en condiciones de hidrógenolisis que dan acceso al alcohol libre, que es un producto intermedio que se somete a una reacción ya descrita en el anterior apartado b) de la llamada reacción de Mitsunobu para tener acceso al derivado indol XVII. o) Se transforman los compuestos de la fórmula XVII en los ácidos libres en condiciones básicas, por ejemplo empleando como base el hidróxido de litio monohidratado y posteriormente se hacen reaccionar estos compuestos intermedios con aminas de la fórmula V por un procedimiento de formación de amida en las condiciones descritas en el anterior aparatado a) para obtener los compuestos descritos con la fórmula If . p) Los índoles If pueden ser los productos deseados, sin embargo pueden someterse además a una reacción posterior de alquilación, descrita en el anterior apartado c) para obtener los compuestos deseados Ig. Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migrafia, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, nauseas y trastornos de sueno, incluida la narcolepsia y otras enfermedades incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Es preferido el uso como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad. r La invención se refiere, pues, también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a compuestos ya definidos anteriormente, destinados al uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular de sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, nauseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migrafia, enfermedad de Parkinson, esclerosis apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, nauseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades incluida el alma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Es preferido un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad. La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , enfermedades neurológicas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, epilepsia, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, nauseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vias respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de la obesidad. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Son ejemplos de tales enfermedades la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , enfermedades neurológicas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, desequilibrio cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit- de atención, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, nauseas y trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de la obesidad. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado de modo especifico que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores 3 de la histamina (H3R) . El siguiente ensayo se lleva a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) . Ensayo de fijación con la (R)a-metilhistamina-H3 Los ensayos de fijación a saturación se llevan a cabo empleando membranas HR3-CH0 preparadas del modo descrito por Takahashi, K. , Tokita, S., Kotani, H. , J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218, 2003. Se incuba una cantidad apropiada de membrana (de 60 a 80 µg de proteína/hoyo) con concentraciones crecientes de diclorhidrato de la (R) a-metilhistamina-H3 (de 0.10 a 10 nM) . No se determina una fijación especifica cuando se utiliza un exceso 200 mayor de dibromhidrato de (R)a-metilhistamina frío (concentración final: 500 nM) . Se lleva a cabo la incubación a temperatura ambiente (en placas de hoyos profundos, agitando durante tres horas). El volumen final de cada hoyo es de 250 µl . Después de la incubación se realiza una filtración rápida en filtros GF/B
(preimpregnados con 100 µl de PEÍ al 0.5% en tampón Tris 50 mM agitando a una velocidad de 200 rpm durante dos horas) . La filtración se efectúa utilizando un recolector de células y después se lavan las placas del filtro cinco veces con un tampón de lavado enfriado con hielo, que contiene NaCl 0.5 M. Después de la recolección se secan las placas a 55°C durante 60 min, después se les añade líquido de centelleo (Microscint 40, 40 microlitros a cada hoyo) y se determina la cantidad de radiactividad en el filtro en un aparato Packard top-counter después de haber agitado las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente. Tampón de fijación: 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, y 5 mM MgCl2x6H20, pH 7.4. Tampón de lavado: 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, y 5 mM MgCl2x6H20 y 0.5 M NaCl, pH 7.4. Medición indirecta de la afinidad de los agonistas inversos de los H3R: se ensayan siempre doce concentraciones crecientes (situadas entre 10 µM y 0.3 nM) de los compuestos seleccionados en ensayos de fijación en competición empleando una membrana de la línea celular humana HR3-CHO. Se incuba Una cantidad apropiada de proteína, por ejemplo aproximadamente 500 cpm de fijación de RAMH en Kd, durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250 µl en placas de 96 hoyos en presencia de (R) a-metilhistamina-H3 (concentración final 1 nM = Kd) . Se determina la fijación no específica empleando un exceso 200 veces mayor de dibromhidrato (R)a-metilhistamina frío. Todos los compuestos se ensayan por duplicado en una concentración única. Los compuestos que presentan una inhibición de RAMH-[H3] superior al 50% se ensayan de nuevo para determinar la IC50 en un ensayo con diluciones en serie. Los valores Ki se calculan a partir de las IC50 basándose en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973). Los compuestos de la presente invención presentan valores Ki dentro de un margen comprendido entre 1 nM y 1000 nM, con preferencia entre 1 nM y 100 nM y con mayor preferencia entre 1 nM y 30 nM. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por via parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por via tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites . La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de manera que será familiar a cualquier experto en la materia incorporando los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, a una forma de administración galénica junto con materiales excipientes sólidos o líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales excipientes idóneos son materiales excipientes inorgánicos y también materiales excipientes orgánicos. Por ejemplo, como materiales excipientes para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible prescindir del excipiente en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los gliceridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los ácidos grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes usuales, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que confieren consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes. La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios limites en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud del paciente individual y del modo de administración y obviamente deberá ajustarse a las peculiaridades del individuo en cada caso. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función de la dosis diaria, es conveniente administrarla dividida en varias subdosis. Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0.1 a 500 mg, con preferencia de 0.5 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I) . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno su alcance. Ejemplos Ejemplo 1 Morfolin-4-il- [5- (3-piperidin-1-il-propoxi) -1H-indol-2-il] -metanona a) Etapa 1: (5-hidroxi-lH-indol-2-il) -morfolin-4-il-metanona
Se enfría a 0°C una mezcla de 1.77 g (0.01 moles) de ácido 5-hidroxi-indol-2-carboxílico en 25 ml de DMF y. se trata con 3.53 g
(0.011 moles) tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametil-uronio, 0.96 g (0.011 moles) de morfolina y 8.6 ml de (0.05 moles) de N-etildiisopropilamina . Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 16 h más . Después de concentrar a sequedad se recoge el residuo en 75 ml de acetato de etilo, 75 ml de THF, 100 ml de agua y 50 ml de una solución de NaHC03 al 10 % . Se extrae la fase acuosa con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de THF. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 100 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, se secan Na2S0 , se filtran y se concentran a sequedad. Se suspende el residuo en 30 ml de una mezcla 9/1 de acetato de eti lo /metanol, se filtra y se suspende de nuevo en 20 ml de una mezcla 9/1 de acetato de eti lo /metanol . Se lava el residuo con éter de dietilo y se seca a 40°C con vacío, obteniéndose 2.04 g (83 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 247.4 (MH4", 100%) . b) etapa 2 : morfolin-4-il- [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -1H-indol-2-il] -metanona Se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo prolongado una mezcla de 246 mg ( 1 mmoles ) de ( 5-hidroxi-lH-indol-2-il ) -morfolin-4-il-metanona, 1 g (aprox. 3 mmoles ) de trifenilfosfina fijada sobre polímero (Fluka) , 179 mg ( 1. 25 mmoles ) de piperidinapropanol y 461 mg (2 mmoles ) de azodicarboxilato de di-tert-butilo en 20 ml de THF . Se filtra la mezcla a través de un lecho de gel de sílice y se lava con 30 ml de THF . Se concentra la mezcla a sequedad y se purifica a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde 98/2 de DCM/NH3 2N en metanol hasta 9/1 de DCM/NH3 2N en metanol. Se concentran las fracciones que contienen producto y se tritura el residuo con éter de dietilo, obteniéndose después de secar a 40°C con vacío 47 mg (13 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 372.4 (MH+, 100%). Ejemplo 2 [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se sintetiza el compuesto epigrafiado partiendo de (5-hidroxi-lH-indol-2-il) -morfolin-4-il-metanona y 1- isopropil-pirrolidinol con un rendimiento del 8 % en forma de sólido blanco. EM (m/e): 358.1 (MH+, 100%). Ejemplo 3 (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [5- (1-isopropil-pirrolidin-3 -iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona a) etapa 1: (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (5-hidro-xi-lH-indol-2-il) -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 / etapa 1 se obtiene la (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (5-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona partiendo del ácido 5-hidroxi-indol-2-carboxílico y de 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina con un rendimiento del 72 % en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 293.0 (MH+, 100%).
b) etapa 2: (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [5- (1-iso-propil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 / etapa 2 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (5-hidroxi-lHindol-2-il) -metanona y de 1-isopropil-pirrolidinol con un rendimiento del 28 % en forma de sólido blanco. EM (m/e): 404.5 (MH+, 100%). Ejemplo 4 (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-{5-[2-(l-mßtilpirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-il) -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (5-hidroxi-lH-indol- 2-il) -metanona y del l-metil-2-pirrolidinaetanol (producto comercial) con un rendimiento del 3 % en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 404.5 (MH+, 100%) . Ejemplo 5 ciclopropilmetil-propil-amida del ácido 5- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxilico a) etapa 1: éster etilico de ácido 5- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol- 2-carboxílico Se trata a temperatura ambiente una mezcla de 3.08 g (15 mmoles) de éster etílico del ácido 5-hidroxi-lH-indol-2- carboxílico, 2.51 g (20 mmoles) de l-isopropil-3-pirrolidinol y 8.7 ml (30 mmoles) de tri-N-butil-fosf ina con 757 g (30 mmoles) de 1, 1 ' - (azodicarbonil) -dipiperidina en 75 ml de THF. Se mantiene la mezcla en agitación durante un período de tiempo prolongado y seguidamente se concentra a sequedad. Se suspende el residuo en. 40 ml de una mezcla 1/1 de DCM/n-heptano, se filtra y se lava de nuevo con 40 ml de una mezcla 1/1 de DCM/n-heptano . Se concentra el líquido filtrado y se purifica a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde 99/1 de DCM/NH3 2N en metanol hasta 93/7 de DCM/NH3 2N en metanol . Se concentran las fracciones que contienen producto y se tritura el residuo con éter de dietilo, obteniéndose después de filtrar, lavar y secar el residuo a 50°C con vacío 2.1 g (44 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e): 317.1 (MH+, 100%). b) etapa 2: ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2 -carboxilico Se calienta a 100°C durante 2 h una mezcla de 2.05 g (6 mmoles) de éster etílico del ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y 0.299 g (7 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado, 30 ml de THF, 30 ml de metanol y 15 ml de agua. Se eliminan los disolventes orgánicos y se añade HCl acuoso 1N para ajustar el pH de la solución a 2-3. A continuación se concentra la mezcla a sequedad y se utiliza esta mezcla sin más purificación para la etapa siguiente. EM (m/e) : 289.1 (MH+, 100%).
c) etapa 3: ciclopropilmeti1-propil-amida del ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 0.07 mmoles de ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, 1.25 equiv. de tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametil-uronio, 1.25 equivalentes de ciclopropilmetil-propil-amina y 5 equivalentes de N-etildiisopropil-amina en 0.7 ml de DMF. Se diluye la mezcla con 0.8 ml de metanol y se somete a una purificación por CLAR preparativa a través de material en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua/trietilamina. Se concentran las fracciones que contienen producto a sequedad, obteniéndosee 9.1 mg (37 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 384.5 (MH+, 100%). Compuesto intermedio 1 ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxilico
a) etapa 1: éster etílico del ácido 5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / etapa 1 se obtiene el éster etílico del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico partiendo del éster etílico del ácido 5-hidroxi-lH-indol-2 -carboxí lico (producto comercial) y del 1-isopropil-piperidin-4-ol (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 33 % en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) : b) etapa 2: ácido 5- ( l-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -lH-indol-2-carboxí lico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / etapa 2 se obtiene el ácido 5 - ( l-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -lH-indol-2-carboxí lico partiendo del éster etílico del ácido 5- ( l-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -lH-indol-2-carboxílico y de hidróxido de litio monohidratado. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma de color ligeramente marrón y se utiliza sin alas purificación. EM (m/e) : 303.1 (MH+, 100%) . Compuesto intermedio 2 ácido 5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico
a) etapa 1: éster etílico del ácido 5- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / etapa 1 se obtiene el éster etílico del ácido 5- [2 - ( 1-meti l-pirrolidin-2 -il ) -etoxi ] -1H-indol-2 -carboxí lico partiendo del éster etílico del ácido 5 -hidroxi- 1H- indol-2 -carboxí lico (producto comercial) y del 2 -( l-metil-pirrolidin-2 -il ) -etanol (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 38 % en forma de espuma ligeramente marrón. EM (m/e) : 317.1 (MH+, 100%) . b) etapa 2: ácido 5- [2 - ( l-metil-pirrolidin-2 -il ) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / etapa 2 se obtiene el ácido 5 - [ 2 - ( l-metil-pirrolidin-2 -il ) -etoxi ] - 1H-indol-2 -carboxí lico partiendo del éster etílico del ácido 5 - [ 2 - ( 1-me i l-pirrolidin-2-il) -etoxi] - 1H- indol -2 -carboxilato y de hidróxido de litio monohidratado. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco y se utiliza sin mas purificación. EM (m/e) : 289.1 (MH+, 100%) . De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 se obtienen otros derivados indol partiendo del ácido 5- [ 2 - ( 1-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi ] -1H- indol -2 -carboxílico , del ácido 5 - ( l-isopropil-piperidin-4-iloxi ) -lH-indol- 2-carboxílico y del ácido 5 - ( 1-isopropi 1-pirrolidin- 3 -i loxi )- lH-indol-2 -carboxí lico , respectivamente, por un procedimiento de adición descrito en el ejemplo 5 /etapa 3 sobre la amina correspondiente que se menciona en la tabla 1. Para algunos ejemplos se ha adaptado el procedimiento de purificación, debido a la precipitación del compuesto en cuestión de la mezcla en que se hallaba. En tales casos se separa el compuesto epigrafiado por filtración, se lava con metanol (que contiene HCl en el caso del ejemplo 85) y éter de dietilo y se seca. Los resultados se recogen en la tabla 1 y comprenden del ejemplo 6 al ej emplo 134. Tabla 1
Ejemplo 135 [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona a) etapa 1: éster etílico del ácido 5- ( (S) -1-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 17 h una mezcla de 20.5 g (0.1 moles) de 5-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo, 23 g (0.13 moles) de (R) -1-bencil-pirrolidina, 58 ml
(0.2 moles) de tri-n-butil-fosfina y 50 g (0.2 moles) de 1, 1 ' -azodicarbonil-dipiperidina en 600 ml de THF. Se filtra la suspensión y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se recoge el residuo en 100 ml de una mezcla 1/1 de heptano/DCM, se filtra el precipitado y se lava con 100 ml de una mezcla 1/1 de heptano/DCM. Se concentra el líquido filtrado a sequedad y se recoge el residuo en 100 ml de DCM y se purifica por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo / heptano de 1/3 a 2/1. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a sequedad y se purifican de nuevo a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 99/1 de DCM/NH3 2N en MeOH hasta 19/1. Se obtienen 6.2 g de producto puro después de la recogida y concentración de las fracciones puras. Se recristaliza el producto en éter de dietilo y heptano y se lava con éter de dietilo / heptano, obteniéndose 3.5 g de producto puro, EM (m/e): 365.1 (MH+, 100%). Se obtienen 26 g de producto impuro por recogida y concentración de las fracciones correspondientes. Se recristaliza este producto en éter de dietilo y heptano y se lava con éter de dietilo / heptano, obteniéndose 9.0 g de producto puro. Se reúnen todos los líquidos filtrados y se concentran a sequedad, obteniéndose 14 g de producto ligeramente impuro que se utiliza sin mas purificación en las etapas siguientes. b) etapa 2: [5- ( (S) -l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -lHindol-2-il] -morfolin-4-il-metanona Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla de 14 g de éster etílico 5- ( (S) -l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico y 1.45 g (0.035 moles) de hidróxido de litio monohidratado en 100 ml de una mezcla 1/1 de THF/MeOH y 25 ml de agua y seguidamente se eliminan todos los componentes volátiles orgánicos a presión reducida. Se añaden 100 ml de agua (0°C) y se extrae la mezcla con 2 x 100 ml de éter de dietilo. Se ajusta la fase acuosa a pH = 2 con HCl 4 N y se decanta el agua del precipitado formado. Se seca la mezcla a 50°C con vacío obteniéndose 8.5 g de una espuma parduzca. Se recoge en 100 ml de DMF y se trata a 0°C con 96 g (0.03 moles) de tetrafluorborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametil-uronio, 2.6 g (0.03 moles) de morfolina y 25.8 ml (0.15 moles) de N-etildiisopropilamina y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla a sequedad y se le añaden 200 ml de acetato de etilo, 200 ml de agua y 200 ml de una solución acuosa de Na2C03 al 10 %. Se extrae la fase acuosa con 200 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 200 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Se seca con Na2S04, se filtra y se concentra a sequedad. Se suspende el residuo en 100 ml de una mezcla 9/1 de éter de dietilo/metanol, se filtra, se lava con 30 ml de una mezcla 9/1 de éter de dietilo/metanol y se seca a 30°C con vacío, obteniéndose 6 g (0.014 mmoles) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 406.5 (MH+, 100%) . c) etapa 3: morfolin-4-il- [5- ( (S) -pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-il] -metanona Se hidrogena a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla de 4.6 g (0.016 moles) de [5- ( (S) -1-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-6-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona y 480 mg de paladio al 10% sobre carbón en 250 ml de una mezcla 9/1 de acetato de etilo/ácido acético. Se filtra, se concentra el líquido filtrado a sequedad y se recoge el residuo en 250 ml de DCM y 150 ml de una solución de Na2C03 al 10 %. Se extrae la fase acuosa con 2 x 100 ml de DCM, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 y se concentran a sequedad, obteniéndose 2.77 g (77 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) : 316.1 (MH+, 100%) . d) etapa 4: [5-7 ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona Se calienta a 50°C durante 16 h una mezcla de 315 mg (1 mmoles) de morfolin-4-il- [5- ( (S) -pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-il] -metanona, 615 mg (5 mmoles) de 2-bromopropano y 173 mg (1.25 mmoles) de K2C03 en 3 ml de DMF. Se concentra la mezcla a sequedad y se recoge en 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con 50 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 19/1 de DCM/NH3 2N en metanol hasta 85/15. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a sequedad, se tratan con éter de dietilo. Se filtra el precipitado y se lava con una porción pequeña de éter de dietilo. Se seca el compuesto epigrafiado a 30°C con vacío, obteniéndose 172 mg (48 %) en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 358.3 (MH+, 100%). De conformidad con el método descrito antes para la síntesis de la [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-il]- morfolin-4-il-metanona se obtiene el correspondiente enantiómero [5- ( (R) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona de modo similar partiendo de 5- hidroxiindol-2-carboxilato de etilo y de (S)-1-bencilpirrolidina. EM (m/e) : 358.3 (MH+, 100%). Ejemplo 136 [5- ( (S) ^l-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis de la [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la morfolin-4-il- [5- ( (S) -pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona y bromometil-ciclopropano . El compuesto epigrafiado se obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 370.3 (MH+, 100%). Ejemplo 137 Morfolin-4-il- [5- ( (S) -l-propil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis de la [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la morfolin-4-il- [5- ( (S) -pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona y 1-yodopropano. El compuesto epigrafiado se obtiene en forma de sólido blanco. EM (m/e): 358.4 (MH+, 100%). Ejemplo 138 [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il]morfolin-4-il-metanona a) etapa 1: éster etílico del ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -ÍH- indol -2 -carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 1 g
(4.8 mmoles) de 6-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo (Journal of the
American Chemical Society (1967), 89(13), 3349-50), 0.81 g (6.3 mmoles) de l-isopropil-3-pirrolidinol, 2.83 ml de (11 mmoles) de tri-n-butilfosfina y 2.56 g (9.75 mmoles) de 1,1'azodicarbonil-dipiperidina en 50 ml de THF. Se filtra la suspensión y se concentra el liquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 99/1 de DCM/NH32N en MeOH hasta 19/1. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite marrón que se cristaliza en éter de dietilo y heptano, obteniéndose 0.5 g de cristales parduzcos (MS (m/e) : 317.1 (MH*, 100%)). Después de la concentración del líquido filtrado se obtienen 0.6 g de un producto ligeramente impuro que se utiliza en la etapa posterior sin más purificación. b) etapa 2: [6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 0.6 g de éster etílico del ácido 6- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y 0.088 g (2.1 moles) de hidróxido de litio monohidratado en 20 ml de una mezcla 1/1 de THF/MeOH y 5 ml de agua y después se eliminan todos los componentes orgánicos volátiles a presión reducida. Se añaden 10 ml de aqua (0 °C) y se ajusta el pH = 2 con HCl 4 N. Se eliminan todos los volátiles a presión reducida, obteniéndose 680 mg de espuma parduzca. Esta se recoge en 5 ml de DMF y se trata con 0.61 g (1.9 mmoles) de tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-uronio, 165 mg (1.9 mmoles) de morfolina y 1.63 ml (9.5 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra la mezcla a sequedad y se le añaden 50 ml de acetato de etilo, 50 ml de agua y 50 ml de una solución acuosa Na2C03 al 10 %. Se extrae, la fase acuosa con 50 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 19/1 de DCM/NH3 2N en MeOH hasta 85/15. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a sequedad. Se recoge el residuo en 5 ml de éter de dietilo, se filtra y se lava de nuevo con 5 ml de éter de dietilo. Después de un secado a 50°C con vacío se obtiene el compuesto epigrafiado (165 mg) en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 358.4 (MH*, 100%) . Compuesto intermedio 3 éster etílico del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2 -carboxílico
De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 138/etapa 1 se obtiene el éster etílico del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico a partir del 6-hidroxi-lH-indol-2 -carboxilato de etilo y de l-isopropilpiperidin-4-ol (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 15 % en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e) 331.1 (MH*, 100%) . Compuesto intermedio 4 éster etílico del ácido 6- [2- ( l-metil-pirrolidin-2-il ) etoxi] -lH-indol-2 -carboxílico
De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 138 / etapa 1 se obtiene éster etílico del ácido 6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico partiendo del 6-hidroxi-lH-indol-2-carboxilato de etilo y del 2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etanol (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 77 % en forma de aceite ligeramente marrón. EM (m/e): 317.3 (MH+, 100%). Compuesto intermedio 5 éster etílico del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -1H-indol-2-carboxílico
De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 138 / etapa 1 se obtiene el éster etílico del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-carboxílico partiendo del éster etílico del ácido 6-hidroxi-lH-indol-2-carboxílico y 3-piperidin-l-ilpropan-l-ol (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 77 % en forma de aceite ligeramente marrón. EM (m/e) : 317.3 (MW, 100%). De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 138 / etapa 2 se obtienen además derivados de indol partiendo de éster etílico del ácido 6- [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi] -lH-indol-2-carboxílico, de éster etílico del ácido 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, de éster etílico del ácido 6-(l-isopropilpirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de éster etílico del ácido 6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -1H-indol-2-carboxílico, respectivamente, con la amina correspondiente que se menciona en la tabla 2. Los resultados se recogen en la tabla 2 y abarcan desde el ejemplo 139 al ejemplo 162. Tabla 2
Ejemplo 163 [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanotiona Se agita a temperatura ambiente durante 68 h una mezcla de 0.1 g (0.28 mmoles) de [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-il-oxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona y 141 mg (0.47 mmoles) del reactivo de Lawson en 10 ml de THF. Se concentra la mezcla a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde 97/3 de DCM/NH3 2N en metanol pasta 19/1, de este modo se obtienen 56 mg (54 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM (m/e): 374.4 (MH*, 100%) .
Ejemplo 164 [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona a) etapa 1: 4-benciloxi-3-fluor-benzaldehido Se calienta a 55°C durante 2 h una mezcla de 18.6 g (0.133 moles) de 3-fluor-4-hidroxi-benzaldehido, 24.9 g (0.146 moles) de bromuro de bencilo y 22 g (0.159 moles) de K2C03 en 150 ml de DMF. Se filtra, se lava el residuo con 30 ml de DMF y se eliminan todos los volátiles con vacío. Se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo y salmuera y se extrae. con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S0 , se filtran, se concentran y se recristaliza el residuo en acetato de etilo / heptano y se utiliza sin más purificación. EM (m/e) : 231.1 (MH*, 100%). b) etapa 2: éster etílico del ácido 6-benciloxi-5-fluor-lH-indol-2-carboxílico Se hace reaccionar a 0°C durante 3 h una mezcla de 2-azidoacetato de metilo, 4-benciloxi-3-fluor-benzaldehído y metanolato de sodio (en metanol) en tolueno. Se filtra la suspensión, se lava el residuo con metanol, se reparte entre acetato de etilo y una solución de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 , se concentran a sequedad, se recoge el residuo en p-xileno y se mantiene en la temperatura de reflujo durante 2 h. Se concentra la mezcla, se deja cristalizar, se filtran los cristales formados y se lavan con tolueno. Después de secar a 40°C con vacío se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos. EM (m/e) : 300.3 (MH*, 100%) . c) etapa 3: éster etílico del ácido 5-fluor-6-hidroxi-lH-indol-2-carboxílico Se trata una solución de 20.2 g (0.067 moles) de éster metílico del ácido 6-benciloxi-5-fluor-lH-indol-2-carboxílico en 800 ml de acetato de etilo con 2 g de Pd (al 10%) sobre C y se hidrogena con una presión de 1 bar durante 2 h. Se filtra, se concentra y se recristaliza el residuo en acetato de etilo. Se filtran los cristales, se lavan con éter de dietilo y se secan a 40°C en vacío, obteniéndose 10.9 g (74%) del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM (m/e) : 208.1 (MH+, 100%) . d) etapa 4: éster metílico del ácido 5-fluor-6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 (etapa 2) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del éster metílico del ácido 5-fluor-6-hidroxi-lH-indol-2-carboxílico y de l-isopropil-piperidin-4-ol (producto comercial) en un rendimiento del 48 % y en forma de cristales blancos. EM (m/e) : 335.4 (MH+, 100%).
e) etapa 5: ácido 5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 (etapa 3) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del éster metílico del ácido 5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de hidróxido de litio y se utiliza sin más purificación en la etapa siguiente. EM (m/e): 321.4(MH+, 100%). f) etapa 6: [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 (etapa 3) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-fluor-6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de morfolina (producto comercial) en un rendimiento del 68 %. EM (m/e) : 390.4(MH+, 100%) . Ejemplo 165 [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -tiomorfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 164) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de ácido 5-fluor-6-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y tiomorfolina (producto comercial). EM (m/e): 406.3 (MH*, 100%) . Ejemplo 166 [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -piperidin-1-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 164) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de ácido 5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de piperidina (producto comercial). EM (m/e): 388.0 (MH*, 100%). Ejemplo 167 [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metil-piperidin-1-il) -metanona De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 164) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de la 4-metil-piperidina (producto comercial). EM (m/e): 402.3 (MH*, 100%) . Ejemplo 168 [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 164) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-fluor-6-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de la 4-metoxi-piperidina (producto comercial) . EM (m/e) : 418.1 (MH+, 100%) . Ejemplo 169 [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 164) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y pirrolidina (producto comercial). EM (m/e): 374.0 (MH+, 100%) . Ejemplo 170 azepan-1-il- [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 164) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de azepano (producto comercial). EM (m/e) : 402.1 (MH*, 100%).
Ejemplo 171 Ciclopropil-metil-amida del ácido 5-fluor-6- (1-isopropil-l-piperidin-4-iloxi) -ÍH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [5-fluor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 164) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-fluor-6-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de la ciclopropilmetilamina (producto comercial) . EM (m/e) : 374.0 (MH*, 100%) . Ejemplo 172 [l-etil-5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona Se calienta a 60°C durante 1 h una mezcla de 0.179 g (0.5 mmoles) de [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, 0.094 g (0.6 mmoles) de yodo-etano y 0.022 g (0.5 mmoles) de NaH en forma de suspensión al 55% en aceite en 2 ml de N,N-dimetilacetamida. Se evaporan todos los volátiles, se recoge el residuo en 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/NH3 2N en MeOH y se concentran las fracciones de contienen producto, obteniéndose un aceite amarillo que se cristaliza en éter de dietilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado (0.051 g (26 %) en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 386.5 (MH*, 100%). Ejemplo 173 [l-Isopropil-5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la [l-etil-5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lHindol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 172) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de [5- (1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona y 2-yodopropano (producto comercial). EM (m/e): 400.5 (MH*, 100%) . Ejemplo 174 (3, 3-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5/ etapa 3 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de ácido 5- ( l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y 3 , 3 ' -difluorpiperidina
(producto comercial). EM (m/e): 406.6 (MH+, 100%).
Ejemplo 175 (4,4-difluor-piperidin-l-il) - [5-( (S) -1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona a) etapa 1: [5- ( (S) -l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4,4-difluor-piperidin-l-il) -metanona De conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 135 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del éster etílico del ácido 5- ( (S) -l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y de la 4,4-difluorpiperidina. EM (m/e): 440.4 (MH*, 100%). b) etapa 2: (4# 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- ( (S) -pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 135 se sintetiza el compuesto epigrafiado partiendo de la [5- ( (S) -l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4,4-di fluor-piperidin-1-il) -metanona por hidrogenación. EM
(m/e) : 350.5 (MH*, 100%) . c) etapa 3: (4, 4-difluor-piperidin-l-il) - [5- ( (S) -1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 135 se sintetiza el compuesto epigrafiado partiendo de la (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- ( (S) -pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona y 2-yodopropano . EM (m/e): 392.3 (MH*, 100%).
Ejemplo 176 (4,4-difluor-piperidin-l-il)- [5-( (R) -l-isopropilpirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el método descrito antes para la síntesis de la (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- ( (S) -1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 75) se obtiene el correspondiente enantiómero (4,4-difluor-piperidin-1-il) - [5- ( (R) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona de modo similar partiendo del 5-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo y de (R) -1-bencil-pirrolidina. EM (m/e): 392.4 (MH*, 100%). Ejemplo 177 [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona a) etapa 1: éster etílico del ácido 5- ( (S) -1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico Se hidrogena con H2 a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 18 g (49 mmoles) de éster etílico del ácido 5- ( (S) -l-bencil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, 28.3 ml de ácido acético y 2 g de Pd al 10 % sobre C. Se filtra la mezcla y se concentra el liquido filtrado a sequedad. Se recoge el residuo en 500 ml de DMF y se añaden 34.1 g (247 mmoles) de K2C03 y 42 g (247 mmoles) de 2-yodopropano y se agita la mezcla a 50°C durante 4 h. Se filtra, se concentra, se purifica el residuo a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 98/2 de DCM/MeOH (NH3 2N) hasta 92/8, se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose un 60 % del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e) : 317.3 (MH*, 100%) . b) etapa 2: ácido 5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico, clorhidrato 1:1 Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla de 8.9 g (28 mmoles) de éster etílico del ácido 5- ( (S) -1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico y 1.3 g (31 mmoles) de LiOH monohidratado en 100 ml de THF, 50 ml de agua y 10 ml de metanol y se eliminan los disolventes orgánicos a presión reducida. Se añade una solución acuosa 4 N de HCl, se concentra la mezcla a sequedad y se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. EM (m/e): 289.3 (MH*, 100%). c) etapa 3: [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, clorhidrato 1:1, y pirrolidina en condiciones de adición, empleando TBTU y DIPEA en DMF. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente desde 98/2 de DCM/MeOH (NH3 2N) hasta 94/6. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, (m/e): 342.3 (MH*, 100%). Ejemplo 178 (4,4-difluor-piperidin-l-il) - [5-fluor-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona a) etapa 1: éster metílico del ácido 5-fluor-6- (3-piperidin- 1-il-propoxi) -lH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito antes para la síntesis de la éster metílico del ácido 5-fluor-6- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico (ejemplo
164/etapa 4) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de éster metílico de ácido 5-fluor-6-hidroxi-lH-indol-2-carboxílico y 3-piperidin-l-il-propan-l-ol (producto comercial). EM (m/e): 335.4 (MH*, 100%). b) etapa 2: ácido 5-fluor-6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -1H-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 (etapa 3) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del éster metílico del ácido 5-fluor-6-(3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-carboxílico y de hidróxido de litio y se utiliza sin más purificación en la etapa siguiente. EM (m/e): 321.4 (MH*, 100%). c) etapa 3: (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5-fluor-6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 (etapa 3) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo del ácido 5-fluor-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-carboxílico y de 4 , 4 ' -difluorpiperidina (producto comercial). EM (m/e) : 424.5 (MH+, 100%). Ejemplo 179 [5-fluor-6- (3-piperidin-1-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 (etapa 3) se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de ácido 5-fluor-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-carboxílico y morfolina (producto comercial). EM (m/e) : 390.5 (MH*, 100%). Ejemplo 180 (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [l-isopropil-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102) y del 2-bromo-propano (producto comercial). EM (m/e) : 448.5 (MH+, 100%) . Ejemplo 181 (4,4-difluor-piperidin-l-il)- [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2-metoxi-etil) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102) y del éter de 2-bromoetil-metilo (producto comercial) . EM (m/e) : 464.6 (MH*, 100%) . Ejemplo 182 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)- [l-etil-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102) y del bromoetano (producto comercial). EM (m/e) : 434.5 (MH*, 100%) . Ejemplo 183 (4, 4-Difluoro-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102) y del trifluormetanosulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoretilo (producto comercial). EM (m/e): 434.5 (MH*, 100%).
Ejemplo 184 [l-ciclopropilmetil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il] - (4,4-difluor-piperidin-l-il) -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin 4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102) y del bromometil-ciclopropano (producto comercial) . EM (m/e) : 434.5 (MH+, 100%) . Ejemplo 185 [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2, 2, 2-trifluoretil) -1H-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona (ejemplo 90) y del trifluormetanosulfonato de 2, 2 , 2-trifluoretilo (producto comercial). EM (m/e) : 437.5 (MH+, 100%). Ejemplo 186 [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2, 2, 2-trifluoretil) -1H-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la [5- (l-isopropil-píperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 92) y del trifluormetano-sulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoretilo (producto comercial). EM (m/e): 454.5 (MH*, 100%). Ejemplo 187 (3,3-difluor-piperidin-l-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l- (2, 2, 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (3 , 3-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 174) y del trfluormetanosulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoretilo (producto comercial). EM (m/e): 488.5 (MH*, 100%). Ejemplo 188 (4,4-difluor-piperidin-1-il) - [1- (2-hidroxi-etil) -5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102) y del 2,2-dióxido de 1, 3 , 2-dioxatiolano (producto comercial). EM (m/e): 488.5 (MH*, 100%). Ejemplo 189 (4,4-difluor-piperidin-l-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -l-metanosulfonil-lH-indol-2-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102) y del cloruro de metanosulfonilo (producto comercial) . EM (m/e) : 484.5 (MH*, 100%) . Ejemplo 190 1- [2- (4, 4-difluor-piperidina-1-carbonil) -5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -indol-1-il] -etanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 172 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de la (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-l-il-metanona (ejemplo 102) y cloruro de acetilo (producto comercial) . EM (m/e) : 448.5 (MH*, 100%) . E emplo 191 (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -l-metil-lH-indol-2-il] -metanona a) etapa 1: 4- [2- (4, 4-difluor-piperidina-1-carbonil) -1-metil-lH-indol-5-iloxi] -1-isopropil-1-meti1-piperidinio en forma de sal sulfato de monometilo Se agita a temperatura ambiente durante 6 h una mezcla de (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona (ejemplo 102, 400 mg, 0.99 mmoles, 1.0 eq. ) , carbonato de cesio (1.26 g, 3.85 mmoles, 3.9 eq. ) y sulfato de dimetilo (0.744 g, 5.72 mmoles, 5.8 eq. ) en acetona (16 ml) . Se filtra la suspensión resultante y se lava el sólido con acetona. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 926 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado, que se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación. EM (m/e) : 434.3(MH*, 100%). b) etapa 2: (4,4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (1-isopro-pilpiperidin-4-iloxi) -l-metil-lH-indol-2-il] -metanona A una mezcla de 4- [2- (4, 4-difluor-piperidina-1-carbonil) -l-metil-lH-indol-5-iloxi] -1-isopropil-l-metil-piperidinio en forma de sal sulfato de monometilo (120 mg, 0.2 mmoles, 1.0 eq. ) , hidruro de litio (5 mg, 0.5 mmoles, 2.5 eq.) en N, N-dimetilformamida (0.5 ml) se le añade etanotiol (0.05 ml, 0.6 mmoles, 2.7 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a 100°C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre agua y acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, después se filtran y se concentran con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 19/1 de DCM/NH3 2N en metanol, de este modo se obtienen 89 mg (96 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (m/e): 420.5 (MH*, 100%).
Ejemplo 192 [5- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona a) etapa 1 : l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ona A una suspensión de (bromometil) ciclopropano (500 mg, 4 mmoles, 1.0 eq. ) y clorhidrato de la 4-piperidona hidratada
(579 mg, 4 mmoles, 1.0 eq. ) en acetonitrilo (30 ml) se le añade carbonato sódico (1.148 g, 11 mmoles, 3. eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a 85°C durante 16 h. Se filtra la suspensión resultante y se lava el sólido con acetonitrilo. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de DCM/NH3 2N en metanol, de este modo se obtienen 339 mg (62 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (m/e): 154.2 (MH*, 100%). b) etapa 2: l-ciclopropilmetil-piperidin-4-ol A una solución enfriada (0°C) de la 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ona (314 mg, 2 mmoles, 1.0 eq. ) en etanol (4 ml) se le añade borhidruro sódico (61 mg, 2 moles, 0.75 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se añaden agua, hidróxido sódico y diclorometano y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y después se concentran a sequedad con vacío, obteniéndose 160 mg ( 50% ) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro , que se utiliza para la etapa siguiente sin más purificación . EM (m/e) : 156. 3 (MH* , 100% ) . c ) etapa 3 : [5- ( l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ej emplo 1 /etapa 2 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de ( 5-hidroxi-lH-indol-2 -il ) -morfolin- 4-il-metanona ( ej emplo 1 , etapa 1 ) y 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ol (ejemplo 192 , etapa 2) . (m/e) : 384.4 (MH*, 100%) . Ejemplo 193 [5- (l-bencil-piperidin-4-ilaxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejepplo 1/etapa 2 se obtiene el compuesto epigrafiado partiendo de (5-hidroxi-lH-indol-2-il) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 1, etapa 1) y 1-bencil-4-hidroxi-piperidina (producto comercial) . (m/e) : 419.52 (MH*,
100%) . Ejemplo 194 (4,4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (ítetil-prcpil-amino) -prppcxi] -1H-indol-2-il] -metanona en forma de sal del ácido fórmico a) etapa éster etílico del ácido 5-(3-claro-propc?i)-lH-indol-2-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 5-hidroxiindol-2-carboxílico (15 g, 73 mmoles, 1.0 eq. ) y l-bromo-3-cloropropano (8.8 ml, 88 mmoles, 1.2 eq. ) en 2-butanona (200 ml) se le añade carbonato potásico (12.1 g, 88 mmoles, 1.2 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 160 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua y salmuera, después se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 9/1 de ciclohexano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 15.3 mg (74 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 282.7 (MH*, 100%) . b) etapa 2: ácido 5-(3-clcro-propc?i)-lH-indol-2-carboxílico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / etapa 2 se obtiene el ácido [5- (3-cloropropoxi) -lH-indol-2-carboxílico partiendo del éster etílico del ácido 5- (3-cloropropoxi) -lH-indol-2-carboxílico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 98% en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) : 253.1 (M, 100%) . c) etapa 3: [5-(3-cloro-propsxi)-lH-indol-2-il]-(4#4-difluor-piperidin-1-il)-metanana De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / etapa 3 se obtiene la [5-(3-cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]- (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -metanona partiendo del ácido 5-(3-cloro-propoxi) -lH-indol-2-carboxílico y de 4, 4 ' -difluorpiperidina (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 76% en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) :. 357.8 (MH*, 100%) .
d) etapa 4: (4#4-difl\ 3r-piperidin-l-il)-{5-[3-(metilpropil-amino)-prqpaxi]-.lH-indol-2-il]metanona en forma de sal del ácido fórmico A una mezcla de [5- (3-cloro-propoxi) -lH-indol-2-il]- (4,4-difluor-piperidin-1-il) -metanona (42 mg, 0.12 mraoles, 1.0 eq. ) y carbonato potásico (50 mg, 0.35 mmoles, 3.0 eq. ) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añade la N-metil-Npropilamina (13 mg, 0.18 nmoles, 1.5 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 40 h y se enfría, después se purifica la mezcla en bruto directamente por CLAR en una columna YMC Combiprep™ eluyendo con una mezcla 90:10:0.1 de agua/acetonitrilo/ácido fórmico, de este modo se obtienen 2.1 mg (4%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 440.5 (MH*, 100%) . De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejepplo 194 / etapa 4 se pueden obtener otros derivados de indol partiendo de la [5-(3-cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il) -metanona y de la correspondiente amina que se menciona en la tabla 3. Los resultados se recogen en la tabla 3 y abarcan del ejemplo 195 al ejemplo 208.
Tabla 3
Ejemplo 209 (5-[3-(4,4-difluor-piperidin-l-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-morfolin-4-il-metanona a) etapa 1: [5- (3-cloro-propoxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 5 / etapa 3 se obtiene la [5-(3-cloro-propoxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona partiendo del ácido 5- (3-cloro-propoxi) -lH-indol-2-carboxílico y de morfolina (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 92 % en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) : 323.9 (MH*, 100%).
b) etapa 2: {5- [3- (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -propoxi] -1H-indol-2-il} -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 194 / etapa 4 se obtiene la (5- [3- (4,4-difluor-piperidin-1-il) -propoxi] -lH-indol-2-il} -morfolin-4-il-metanona partiendo de la [5- (3-cloro-propoxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona y del clorhidrato de la 4,4'-difluorpiperidina (producto comercial) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 54 % en forma de sólido' marrón. EM (m/e): 408.5 (MH*, 100%). Ejemplo 210 [5- (l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona a) éster etílico del ácido etapa 1: 3- [ciclopropil- (2-etoxicarbonil-etil) -amino] -propiónico Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla de acrilato de etilo (30.0 g, 300 mmoles, 2.0 eq. ) y ciclopropil-amina (8.5 ml, 149 mmoles, 1.0 eq. ) en etanol absoluto (45 ml) . Se purifica la mezcla en bruto por destilación fraccionada con vacío (20 mbar) . Se recoge una fracción (punto de ebullición: 135°C a 20 mbar) , obteniéndose 20.58 g (54%) del producto deseado en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 274.3 (MH*, 100%). b ) etapa 2: l-ciclopropil-piperidin-4-ona Se añade por goteo una solución de éster etílico del ácido 3- [ciclopropil- (2-etoxicarbonil-etil) -amino] -propiónico (10.0 g, 39 mmoles, 1.0 eq. ) en tetrahidrofurano anhidro (65 ml) a una solución de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 2.33 g, 58 mmoles, 1.5 eq. ) en tetrahidrofurano anhidro (65 ml) . A continuación se añade etanol absoluto (1.79 g, 39 mmoles, 1.0 25 eq. ) . Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 24 h. Se neutraliza la solución obtenida (pH: 7) con ácido acético diluido y se reparte entre aqua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 10.2 g de un aceite rojizo. Seguidamente se calienta este aceite en bruto a reflujo en ácido clorhídrico del 18% p/p (130 ml) durante 5 h. Se basifica con hidróxido sódico (aprox. 31 g, pH: aprox. 12) y se extrae la mezcla en bruto con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por destilación fraccionada con vacío (20 mbar) . Se recoge una fracción (punto de ebullición: 75°C a 20 mbar) , obteniéndose 3.6 g (67%) del producto deseado en forma de aceite incoloro. EM (m/e) : 140.0 (MH*, 100%). c) etapa 3: l-ciclopropil-piperidin-4-ol A una solución enfriada (0°C) de 1-ciclopropil-piperidin-4-ona (1.5 g, 11 mmoles, 1.0 eq.) en etanol absoluto se el afiade el borhidruro sódico (306 mg, 8 mmoles, 0.75 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 65 h. Se concentra la mezcla con vacío. Se añade agua-hielo (10 ml) y después una solución acuosa de hidróxido sódico (del 28% p/p, aprox. 10 ml) y diclorometano (20 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica la mezcla en bruto a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 93/7 de DCM/NH3 2N en metanol, de este modo se obtienen 1, .4 g (95%) del producto deseado en forma de aceite incoloro. EM (m/e) : 423.1 (MH*, 100%) . d) etapa 4: [5- (l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis 5 del ejemplo 1 / etapa 2 se obtiene la [5-(l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il]morfolin-4-il-metanona partiendo de la (5-hidroxi-lH-indol-2-il) -morfolin-4-il-metanona (ejemplo 1, etapa 1) y 1-ciclopropil-piperidin-4-ol (ejemplo 201, etapa 3). Se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 14 % en forma de sólido blanco. EM (m/e): 370.5 (MH*, 100%).
Ejemplo A Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional . Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidone K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg
(peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg cubierta de película: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg
Oxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almídón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes. Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional . Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en capsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg gelatina 150.0 mg fenol 4.7 mg carbonate sódico, hasta pH final de 7 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml Ejemplo D Pueden fabricarse capsulas de gelatina blanda que contengan. los ingredientes siguientes por un método convencional : contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soya hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg aceite de soya 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg capsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina del 85 % 32.0 mg
Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg Oxido de hierro amarillo 1.1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado . Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a los procedimientos usuales.
Ejemplo E Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional :
compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalisa (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetil celulosa 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesia, se le añaden los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (33)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuestos de la fórmula general caracterizados porque X es O o S; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre si entre alquilo inferior, halógenoalcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente otro heteroatomo elegido entre nitrdgeno, oxígeno y azufre, el anillo heterociclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halógenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alcanoilo inferior; R4 es -O-Het y R5 es hidrógeno, o R4 es hidrógeno o flúor y R5 es -O-Het; Het se elige entre Het I Het2 Het4 en las que m es 0 , 1 ó 2 ; R6 se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior; n es 0 , 1 ó 2 ; R7 es alquilo inferior; p es 0, 1 o 2; q es 0 , 1 o 2 ; X se elige entre CR10R10', O y S; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11' con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R9 y R10 juntos forman un doble enlace; R12 es alquilo inferior; R13 es alquilo C3-C6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es O o S; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior;
- R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxi-alquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo hetero-ciclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre si entre alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o estar condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior, R4 es -O-Het y R5 es hidrógeno, o R4 es hidrógeno o flúor y R5 es -O-Het; Het se elige entre
- Hctl H«2 Het3' en las que m es 0 , 1 ó 2 ; R6 es alquilo inferior; n es 0 , 1 o 2 ; R7 es alquilo inferior; p es 0 , 1 ó 2 ; q es 0 , 1 ó 2 ; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbambilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre si entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior en el que el anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior. 4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizados porque R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, y heterociclilalquilo inferior en el que el anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
- 5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizados porque R1 y R2 son alquilo inferior.
- 6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico saturado esta sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o esta condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
- 7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico elegido entre el grupo formado por morfolina, piperidina, 2 , 5-dihidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3 , 6-dihidro-2H-piridina, el anillo heterociclico saturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencias entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo esta sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
- 8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre morfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, azepanilo, piperidinilo, 2-metilpiperidinilo, 4-metilpiperidinilo, pirrolidinilo, 2-metilpirrolidinilo y azetidinilo.
- 9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R3 es hidrógeno o alquilo inferior.
- 10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es -O-Het y R5 es hidrógeno.
- 11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R4 es hidrógeno o flúor y R5 es -O-Het.
- 12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het significa Hctl en la que m es 0 , 1 ó 2, y R6 se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior.
- 13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R6 es alquilo inferior.
- 14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizados porque m es 0.
- 15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizados porque m es 1. 16. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het significa
- Het2 » en la que n es 0, 1 ó 2 ; y R7 es alquilo inferior.
- 17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque n es 0.
- 18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque n es 1.
- 19. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het significa Het3 en la que p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 ó 2 ; X se elige entre CR10R10', O y S; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 y R11' con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R9 y R10 juntos forman un doble enlace.
- 20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque p es 0 , 1 o 2 , q es 0, 1 ó 2, X es CR10R10', y R8, R8' , R9, R9', R10, R10 ' , R11 y R11' son hidrógeno o alquilo inferior.
- 21. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizados porque p es 1.
- 22. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het significa tf. en la que q es 0, 1 ó 2, R12 es alquilo inferior y R13 es alquilo C3-C6.
- 23. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen entre el grupo formado por : morfolin-4-il- [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, tert-butilamida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - ÍH-indol-2-carboxílico, (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, etil- (2-metoxi-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -ÍH-indol-2-carboxílico, isopropil-metil-amida del ácido 5- (1-iso?ropil-piperidin-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2-morfolin-4-it-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, (2-piperidin-l-it-etil) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -ÍH-indol-2-carboxílico, (l-etil-piperidin-3-il) -amida del ácido 5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin- 1-i1-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-i1-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -ÍH-indol-2-il] -metanona, [2- (2-metil-piperidin-l-il) -etil] -amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -ÍH-indol-2-carboxílico, [5- ( (S) -l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfo-lin-4-il-metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-i1-metanona, (3 , 3-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [l-isopropil-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -1- (2-metoxi-etil) -ÍH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -1- (2,2, 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -metanona, [l-ciclopropilmetil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il] - (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) -metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2,2, 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -l-metanosulfonil-lH-indol-2-il] -metanona, 1- [2- (4, 4-difluor-piperidina-1-carbonil) -5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -indol-1-il] -etanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -1-metil-lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -mor-folin-4-il-metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (3-pirrolidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -{5- [3- (2-metil-pirrolidin-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il] -metanona en forma de sal del ácido fórmico, (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 24. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se eligen entre el grupo formado por: morfolin-4-il- [5- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [5 (l-isdpropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, isopropil-metil-amida del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -pirrolidin-1-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4-metoxi-piperidin-1-il) -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (3 , 3-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [l-isopropil-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- ( 1-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluor-piperidin-1-il) - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il-oxi) -l-metil-lH-indol-2-il] -metanona, [5- (l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-i1-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 25. Un proceso para la obtención de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, caracterizado porque consiste en a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en la que X, R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y uno de R4 y R5 es -OH y el otro es H, con un alcohol de la fórmula III HO-Het III en la que Het tiene el significado definido en la reivindicación 1, en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto diazo para obtener un compuesto de la fórmula la en la que R3 es hidrógeno y opcionalmente alquilar este compuesto para obtener un compuesto de la fórmula la' en la que R es alquilo inferior y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, como alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV en la que uno de R4 y R5 es -O-Het es como se define en la reivindicación 1, y el otro es H, con una amina de la fórmula V H-NR^2 en la que R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en condiciones básicas para obtener un compuesto de la fórmula Ib en la que R3 es hidrógeno y opcionalmente alquilar este compuesto para obtener un compuesto de la fórmula Ib' en la que R3 es alquilo inferior, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
- 26. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizados porque se obtienen mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 25.
- 27. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, así como un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables .
- 28. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 27, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
- 29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas .
- 30. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
- 31. Un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3 , caracterizado porque consiste en administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24 a un ser humano o a un animal .
- 32. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
- 33. El uso de conformidad con la reivindicación 32, para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
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