CN106065008B - 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

一种具有改善睡眠作用的吲哚‑2‑酰胺类化合物及其应用，本发明提供了一种具有改善睡眠作用的吲哚‑2‑酰胺类化合物。可以用作制备各种剂型的具有改善睡眠或与促进大脑功能相关药物的原料药，用于治疗与睡眠障碍相关疾病的医药用途。

Description

一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物的化学结构。另外，本发明还涉及该种化合物的改善睡眠作用机制以及用途等。
背景技术
随着生活节奏的加快，失眠的患病率逐年升高。人的一生有三分之一左右的时间是在睡眠中度过的。睡眠作为一种最基本的生理行为，不仅仅可以恢复躯体的疲劳和肌肉的疲劳，还可以促进脑部功能，睡眠对促进机体生长、增强免疫功能、巩固记忆功能和认知功能、延缓衰老等多方面都具有非常重要的作用。由于失眠的发病原因多种多样，而睡眠的生理机制尚未完全阐明，在全球药物研发领域中，镇静催眠类新药开发的速度较为缓慢。目前，临床上常用的治疗失眠症的药物主要包括巴比妥类、苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物，其他用于治疗失眠症的非处方类药物包括褪黑素、有镇静作用的抗组胺药物(如苯海拉明)和部分中成药。其中，苯二氮卓类药物主要缺点是损害精神运动功能、记忆障碍，长期使用可产生成瘾性，反跳性失眠、呼吸抑制以及宿醉等副作用；而巴比妥类药物久服可引起依赖性，突然停药易引起“反跳”现象，终至成瘾，戒断症状明显；苯海拉明可明显产生精神运动障碍等不良反应；褪黑素的半衰期短而且首过效应高是限制其口服应用的主要因素。由此可见，除了非苯二氮卓类药物作为目前临床应用的标准药物外，其他类药物均有各自不足。但是，临床上失眠症的病因复杂性及其机制的多样性，使得非苯二氮卓类药物远不能满足不同失眠患者的需要。因此，鉴于现有的治疗失眠的药物均有各自的缺点，以及临床的迫切需要，进一步研发镇静催眠药物具有重要意义。
吲哚-2-酰胺类化合物是吲哚为基本骨架结构的有机化合物，广泛存在于多种药用植物中，同时也是一类重要的有机医药中间体，能与不同的受体结合，表现出多方面的生物学活性，特别是在抗肿瘤、抗寄生虫、抗病毒、抗菌、抗炎等方面活性显著。因此，对吲哚-2-酰胺类化合物的研究与开发成为药物化学的一个研究热点。
目前还没有从多层次发挥改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类药物的研究报道，本发明人经过长期和艰苦的研究实验，设计、合成最终得了一系列吲哚-2-酰胺化合物类化合物，并经药理活性检测发现它们具有良好的改善睡眠活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供新的改善睡眠化合物类型及其药物。具体而言，本发明提供了式(Q523)所示的化合物或者其药学上可接受的盐：
化合物(Q523)为：
5-Acrylamido-N-{3-chloro-4-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]phenyl}-1H-indole-2-carboxamide
5-丙烯酰胺-N-{3-氯-4-[(2,5-二甲苄基)氧基]苯基}-1H-吲哚-2-酰胺
Brown powder,68.4％yield,mp:230.2-233.5℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.708(s,1H),10.205(s,1H),10.053(s,1H),8.154(s,1H),7.965(d,J＝2.4Hz,1H),7.696(dd,J＝2.4,9Hz,1H),7.414(d,J＝9Hz,1H),7.368(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.336(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),7.322(d,J＝9.0Hz,1H),7.275(s,1H),7.125(d,J＝7.2Hz,1H),7.074(d,J＝7.8Hz,1H),6.442-6.487(m,1H),6.234-6.266(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.728(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),5.124(s,2H),2.311(s,3H),2.283(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:163.043,159.683,150.072,134.886,134.534,134.039,133.797,133.079,132.423,132.171,132.111,130.341,129.512,128.950,127.085,126.263,121.943,121.386,120.145,118.232,114.744,112.696,111.883,104.023,69.452,20.843,18.238ppm.ESI-MS m/z:474.0(M)+.
本发明的目的之一是提供一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物。
本发明的目的之二是提供一种吲哚-2-酰胺化合物的制备方法及改善睡眠活性。
在本发明中，我们首先利用化学方法合成了一种的吲哚-2-酰胺类化合物Q523。利用戊巴比妥钠致小鼠睡眠实验，在整体动物层次上的活性筛选实验，证实了化合物Q523具有显著的改善睡眠作用(详情见实施例1)，同时通过化合物Q523联合氟马西尼对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠的影响，证实化合物Q523改善睡眠的作用是通过苯二氮卓受体介导的(详情见实施例3)。分子层面上实验也证实该化合物可以降低兴奋性的中枢神经递质DA、NE、GLU的含量，增加抑制性神经递质5-HT含量等改善睡眠作用上均有独到的优势(详情见实施例3)。
附图说明：
这里所列举的化合物只是为了更好地说明本发明的化合物类别和结构形式，并非限制本发明。
图1说明合成的化合物Q523的化合物结构；
具体实施方式
1、化合物Q523对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间的影响
样品：化合物Q523
阳性对照药：地西泮
实验动物：健康ICR小鼠
统计学处理：采用SPSS15.0统计软件处理实验数据，结果以(x±s)表示，用组间t检验进行统计比较，P<0.05有统计学意义。
1.1化合物Q523对阈剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间的影响
实验方法：将实验动物于实验室适应环境(温度24±2℃，湿度55±15％，12:12h明暗交替，动物自由获取食物和水)，一周后随机分为5组，每组12只，分别为空白对照组、化合物Q523高、中、低剂量组(1、5、10mg.kg-1)及阳性对照组(地西泮5mg.kg-1)。分别腹腔注射给予相应药液，注射体积为0.2ml/20g体重，空白对照组给予同体积的生理盐水对照，30min后，各组均腹腔注射体积为0.2ml/20g的戊巴比妥钠(40mg/kg)，提起小鼠尾巴，将小鼠腹部朝上放在温暖(37℃)的垫块上。记录翻正反射消失的持续时间(睡眠时间)和翻正反射消失的潜伏期。如果怀疑翻正反射是否真正恢复，于第一次翻正后立即重新背位放置，如在1min之内又自动翻过来则前一次的时间即为恢复时间，否则以第二次翻过来的时间为准。
实验结果：由表1可知，与空白对照组相比，阳性对照组能显著缩短小鼠睡眠潜伏期且显著延长睡眠时间(P<0.01)，表明该试验方法可靠。与空白对照组比，化合物Q523低剂量组对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠潜伏期与睡眠时间无明显差异，化合物Q523中剂量组可以明显缩短睡眠潜伏期和延长睡眠时间，差异具有显著性意义(P<0.05)。而化合物Q523高剂量组可以明显缩短睡眠潜伏期和延长睡眠时间，差异具有极显著性意义(P<0.01)。上述实验结果在整体动物层次上证实了化合物Q523具有显著的改善睡眠作用。
表1化合物Q523对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠的影响
注：与空白对照组比，*P<0.05，**P<0.01；
1.2化合物Q523对阈下剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠发生率的影响
实验方法：将实验动物于实验室适应环境(温度24±2℃，湿度55±15％，12:12h明暗交替，动物自由获取食物和水)，一周后随机分为5组，每组14只。给药组分别腹腔注射给予上述不同浓度的化合物Q523，即1、5、10mg.kg-1，阳性对照组腹腔注射地西泮2.5mg/kg，空白对照组给予同体积的生理盐水对照，注射体积均为0.2ml/20g体重，30min后，各组均腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg，注射量为0.2ml/20g体重，以翻正反射消失1min以上为入睡标准，记录30min内各组入睡动物只数。
实验结果：实验结果显示，与空白对照组相比，阳性对照组能显著增高小鼠睡眠发生率(P<0.05)，表明该试验方法可靠。而与空白对照组比，化合物Q523各剂量组的睡眠发生率均增高，其中，中剂量组、高剂量组与空白对照组比较有显著性差异(P<0.05)。
表2化合物Q523对阈下剂量戊巴比妥钠所致小鼠睡眠发生率的影响
注：与空白对照组比，*P<0.05
2、化合物Q523联合氟马西尼对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间的影响
样品：化合物Q523
阳性对照药：地西泮
实验动物：健康ICR小鼠
统计学处理：采用SPSS13.0统计软件处理实验数据，结果以(x±s)表示，用组间t检验进行统计比较，P<0.05有统计学意义。
实验方法：将实验动物于实验室适应环境，一周后随机分为6组，每组12只，分别为空白对照组、地西泮组、化合物Q523组、氟马西尼组、地西泮+氟马西尼组、化合物Q523+氟马西尼组。其中，空白对照组、地西泮组、化合物Q523组和氟马西尼组分别腹腔注射不同浓度的药物(分别为生理盐水，2.5mg/kg地西泮，10mg/kg化合物Q523和3.5mg/kg氟马西尼)，30min后分别腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg，体积均为0.2ml/20g体重；地西泮+氟马西尼组和化合物Q523+氟马西尼组先分别腹腔注射各自的干预药物(2.5mg/kg地西泮和10mg/kg化合物Q523)，20min后均注射氟马西尼，再20min后均注射戊巴比妥钠。提起小鼠尾巴，将小鼠腹部朝上放在温暖(37℃)的垫块上。记录翻正反射消失的持续睡眠时间(翻正反射消失时间至翻正反射重复出现时间)和翻正反射消失的潜伏期。如果怀疑翻正反射是否真正恢复，于第一次翻正后立即重新背位放置，如在1min之内又自动翻过来则前一次的时间即为恢复时间，否则以第二次翻过来的时间为准。
实验结果：实验结果显示，与空白对照组比较，单独给予化合物Q523(10mg/kg)和地西泮(2.5mg/kg)，均延长戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠持续时间并缩短其潜伏期；化合物Q523与化合物Q523+氟马西尼组比较，差异具有显著性意义(P<0.05)，表明氟马西尼可以明显阻断地西泮和化合物Q523与戊巴比妥钠的协同作用。目前应用的绝大多数的催眠药物都是通过增强GABAA受体的功能实现的，氟马西尼是苯二氮卓受体拮抗剂，主要用于逆转苯二氮卓类药物所致的中枢镇静作用。苯二氮卓类药物作用于GABAA受体的苯二氮卓结合位点，通过增强脑内GABA的效能而发挥作用。本实验结果显示，氟马西尼可以明显拮抗化合物Q523和地西泮对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠的增强作用，说明化合物Q523是通过增强GABA对苯二氮卓受体的作用而改善睡眠的。因此，通过化合物Q523联合氟马西尼对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠的影响可以判断化合物Q523改善睡眠的作用是通过苯二氮卓受体介导的。
表2化合物Q523联合氟马西尼对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠时间的影响
注：与溶剂组比，*P<0.05；化合物Q523与化合物Q523+氟马西尼组比，#P<0.05；地西泮与地西泮+氟马西尼组比，&P<0.05；
3、化合物Q523对小鼠脑内DA、GLU、NE和5-HT含量的影响
样品：化合物Q523
实验动物：健康ICR小鼠
统计学处理：采用SPSS13.0统计软件处理实验数据，结果以(x±s)表示，用组间t检验进行统计比较，P<0.05有统计学意义。
实验方法：将小鼠随机分为空白对照组、化合物Q523高、中、低剂量组(1、5、10mg.kg-1)，每组14只。空白对照组给予同体积的生理盐水，给药组分别腹腔注射给予上述不同浓度的化合物Q523，阳性对照组腹腔注射地西泮2.5mg/kg，注射体积均为0.2ml/20g体重，30min后，将小鼠直接断头取脑组织：皮质、下丘脑、海马，用冰生理盐水冲洗表面血液，滤纸拭干。将分离好的脑组织分别加9倍量的凉生理盐水手动匀浆后在4℃、3000r/min下离心10min。取上清液，按试剂盒操作步骤处理后用酶标仪在450nm波长下测定相应的吸光度(OD值)，再将OD值代人线性回归方程，计算各样品中DA、GLU、NE、5-HT浓度。酶联免疫法(ELISA)具体步骤详见试剂盒说明。
实验结果：
3.1对小鼠脑内多巴胺(DA)含量的影响
3.1.1DA含量的标准曲线绘制
将浓度分别为0、7.5、15、30、60、120pg/mL的标准品按试剂盒说明书操作步骤处理后，用酶标仪在450nm波长下测定相应的吸光度(OD值)。以标准品浓度作横坐标，对应OD值(吸光度)作纵坐标，绘制出标准品线性回归曲线图。线性回归方程：y＝0.0097x+0.0501，R2＝0.9993
3.1.2对小鼠脑内DA含量的影响
拮抗DA再摄取的药物或促进多巴胺释放的药物，都认为具有促进觉醒的作用。实验结果显示，化合物Q523与空白组比较，其高剂量组(10mg.kg-1)能明显降低小鼠下丘脑中DA的含量(P<0.01)。DA系统在睡眠-觉醒状态中起重要作用，觉醒效应主要通过强化突触的DA传递，易化突触后DA受体功能产生，上述结果表明化合物Q523是通过DA能神经介导来发挥促进睡眠作用。结果见表3。
表3对小鼠脑内下丘脑DA含量的影响
注：与空白组比，*P<0.05
3.2对小鼠脑内谷氨酸(GLU)含量的影响
3.2.1GLU含量的标准曲线绘制
将浓度分别为0、3、6、12、24、48mg/L的标准品按试剂盒说明书操作步骤处理后，用酶标仪在450nm波长下测定相应的OD值。以标准品浓度作横坐标，对应OD值作纵坐标，绘制出标准品线性回归曲线图。线性回归方程：y＝0.0387x+0.1252，R2＝0.9970
3.2.2对小鼠脑内GLU含量的影响
谷氨酸属于氨基酸类兴奋性中枢神经递质，是哺乳动物最重要的兴奋性递质。按曲线方程计算各样本浓度值，结果见表4。实验结果显示，与空白组比较，化合物Q523能明显降低小鼠皮质中GLU的含量，表明化合物Q523改善小鼠睡眠作用是通过GLU能神经介导的，其抑制脑内兴奋性GLU能神经元，减少GLU释放，发挥促进睡眠作用。
表4化合物Q523对小鼠脑内GLU含量的影响
注：与空白组比，*P<0.05，**P<0.01
3.3对小鼠脑内去甲肾上腺素(NE)含量的影响
3.3.1NE含量的标准曲线绘制
将浓度分别为0、0.5、1、2、4、8ng/mL的标准品按试剂盒说明书操作步骤处理后用酶标仪在450nm波长下测定相应的吸光度(OD值)。以标准品浓度作横坐标，对应OD值(吸光度)作纵坐标，在Excel工作表中绘制出标准品线性回归曲线图。NE的线性回归方程：y＝0.1616x+0.1107，R2＝0.9983
3.3.2对小鼠脑内NE含量的影响
大鼠脑桥内蓝斑核主要由去甲肾上腺素能神经元组成，它们投射到不同的脑区，包括皮层、下丘脑、海马和杏仁核等。蓝斑核神经元放电及NE的释放在觉醒时最大，慢波睡眠时降低，快眼动相(rapid eye movement，REM)睡眠时最小。但也有实验报道NE能引起慢波睡眠和总睡眠时间的增加。实验结果显示，化合物Q523与空白组比较，能明显增加小鼠海马中NE的含量(P<0.05)，结果见表5。
表5化合物Q523对小鼠脑内NE含量的影响
注：与空白组比，*P<0.05
3.4对小鼠脑内五羟色胺(5-HT)含量的影响
3.4.1 5-HT含量的标准曲线绘制
将浓度分别为0、15、30、60、120、240pg/mL的标准品按试剂盒说明书操作步骤处理后用酶标仪在450nm波长下测定相应的吸光度(OD值)。以标准品浓度作横坐标，对应OD值(吸光度)作纵坐标，在Excel工作表中绘制出标准品线性回归曲线图。5-HT的线性回归方程：y＝0.0076x+0.098，R2＝0.9946
3.4.2对小鼠脑内5-HT含量的影响
5-HT是与睡眠密切相关的一种抑制性神经递质。在觉醒时5-HT神经元的兴奋性最高，进入NREMS后其兴奋性下降，在REMS其兴奋性最低。实验结果显示，与空白组比较，化合物Q523(10mg.kg-1)给药组小鼠脑中的5-HT含量呈升高趋势，表明化合物Q523改善小鼠睡眠作用可能是通过5-HT能神经介导的，其兴奋脑内5-HT能神经元，增加抑制性神经递质5-HT释放，发挥促进睡眠作用。
表10化合物Q523对小鼠脑内5-HT含量的影响
结论：
综上所述，与空白组比较，化合物Q523可以显著缩短睡眠潜伏期和并延长睡眠时间，具有良好的改善睡眠作用。进一步研究发现，化合物Q523在增强GABA对苯二氮卓受体的作用，降低兴奋性的中枢神经递质DA、NE、GLU的含量，增加抑制性神经递质5-HT含量等改善睡眠作用上均有独到的优势。

Claims (5)

1.具有下列化学结构的化合物及其可药用盐：
化合物(Q523)为：
5-Acrylamido-N-{3-chloro-4-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]phenyl}-1H-indole-2-carboxamide
5-丙烯酰胺-N-{3-氯-4-[(2,5-二甲苄基)氧基]苯基}-1H-吲哚-2-酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其用于改善睡眠。
3.用于改善睡眠的药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其被制成片剂、胶囊、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液。
5.根据权利要求1所述的化合物在制备用于改善睡眠的药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1062529A (zh) * 1990-10-15 1992-07-08 美国辉瑞有限公司 吲哚衍生物
CN1972926A (zh) * 2004-06-21 2007-05-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为组胺受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN101421235A (zh) * 2006-04-12 2009-04-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 5-酰氨基-2-酰胺吲哚
CN101610998A (zh) * 2007-02-07 2009-12-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为组胺h3受体配体的5-酰氨基-(1h-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015003330A (es) * 2012-09-13 2015-06-05 Hoffmann La Roche 2-oxo-2,3-dihidro-indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (cns).

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1062529A (zh) * 1990-10-15 1992-07-08 美国辉瑞有限公司 吲哚衍生物
CN1972926A (zh) * 2004-06-21 2007-05-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为组胺受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN101421235A (zh) * 2006-04-12 2009-04-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 5-酰氨基-2-酰胺吲哚
CN101610998A (zh) * 2007-02-07 2009-12-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为组胺h3受体配体的5-酰氨基-(1h-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, Synthesis, and Structure&#8722;Activity Relationship Study of Novel Indole-2-carboxamide Derivatives as Anti-inflammatory Agents for the Treatment of Sepsis;Zhiguo L.et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20160504;第59卷;第4637-4650页 *

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