JP4386635B2 - 消化管間質腫瘍の処置 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、消化管間質腫瘍(Gastrointestinal Stromal Tumor; GIST)の処置における使用のための医薬組成物の製造のための４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミド(以後、「化合物Ｉ」と呼ぶ。)または薬学的に許容されるその塩の使用、ＧＩＳＴの処置における「化合物Ｉ」または薬学的に許容されるその塩の使用、およびＧＩＳＴを患うヒトを含む温血動物の処置方法であって、そのような処置を必要とする当該動物に有効量の「化合物Ｉ」または薬学的に許容されるその塩を投与することによる処置方法に関する。
【０００２】
消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴｓ)は、間葉性新生物の最近特徴付けられた一群であり、消化管、最も普通には胃(すべてのＧＩＳＴｓの６０〜７０％)から起こる。過去においては、これらの腫瘍は、平滑筋腫、平滑筋芽細胞腫、または平滑筋肉腫としてさまざまに分類されていた。しかし現在では、ＧＩＳＴｓがそれらの独特の分子的病因および臨床的特徴に基づく一連の明確な臨床学的疾患を表すことは明らかである。ＧＩＳＴｓは、最も普通には、５０〜６０才の中間値の中年または老年において発症し、その発病率において有意な性差は全く見られない。少なくとも１０〜３０％のＧＩＳＴｓが腹内の拡散および転移を起こす悪性であると見積もられており、これらは、最も普通には、肝臓および腹膜に播種していることが見出される。悪性ＧＩＳＴｓは、１年間に、１００,０００人あたり約０.３人の頻度で新たに起こる。最もありふれた徴候は、漠然とした上腹部の痛みである。多く(３０％)は無症候性であり、腫瘍に関連した消化管の出血に由来する貧血の評価において、ＧＩＳＴｓと診断され得る。
【０００３】
ＧＩＳＴｓが癌化学療法に対して非感受性であることは周知であり、転移性および手術不可能なＧＩＳＴは主要な問題である。例えば、１つの最近の第２相試験において、進行型平滑筋肉腫を有する１８のうち１２(６７％)の患者はダカルバジン、マイトマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、およびサルグラモスチム(sargramostim)からなる治療法に応答したが、ＧＩＳＴでは２１人のうち１人のみ(５％)が応答した(J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999；18: 541a "進行型悪性消化管間質腫瘍を有する患者と他の進行型平滑筋肉腫を有する患者との間のＤ−ＭＡＰ＋サルグラモスチムに対する応答の対比")。処置の結果は、他の化学療法と併用しても同じであった。臨床的な薬剤抵抗性と調和して、多剤耐性(ＭＤＲ)に関連するＰ−糖タンパク質および多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１の発現が、平滑筋肉腫と比較して悪性ＧＩＳＴｓにおいて、より著しい。
【０００４】
驚くべきことに、今回、ＧＩＳＴが「化合物I」または薬学的に許容されるその塩で成功裡に処置され得ることが証明された。
【０００５】
「化合物Ｉ」は、式Ｉ
【化５】

を有する４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドである。
【０００６】
「化合物Ｉ」の製造およびとりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、１９９３年１０月６日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０ ５６４ ４０９の実施例２１、ならびに他の多数の国における対応出願および特許、例えば米国特許第５,５２１,１８４号および日本国特許第２７０６６８２号において記載されている。
【０００７】
「化合物Ｉ」の薬学的に許容される塩は薬学的に許容される酸付加塩であり、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩であるか、あるいは適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはシュウ酸のようなモノ−もしくはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリジンのようなアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸のような芳香族カルボン酸、マンデル酸またはケイ皮酸のような芳香族−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸のような複素環式芳香族カルボン酸、メタン−、エタン−もしくは２−ヒドロキシエタン−スルホン酸のような脂肪族スルホン酸、またはベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸のような芳香族スルホン酸との塩である。
【０００８】
「化合物I」のモノメタンスルホン酸付加塩（以後、「塩I」と呼ぶ。）およびその好ましい結晶形は、１９９９年１月２８日に公開された国際公開第９９／０３８５４号に記載されている。
【０００９】
以下に、「塩Ｉ」で処置された切除不可能な転移性ＧＩＳＴを有する第１の固形腫瘍患者の処置結果を記載する。該患者は、化学療法に抵抗性を示し、そして臨床試験に参加する以外に治療的選択がない急速進行転移性ＧＩＳＴを有する。該患者は、複数の部位において化学療法に抵抗性のＧＩＳＴの急速な進行を示していた。「塩Ｉ」を、１日あたり４００ｍｇの投与量で経口投与した。処置の効果を、イメージング研究[トレーサーとして^１８Ｆ−フルオロデオキシ−グルコースを使用する動的磁気共鳴イメージング(ＭＲＩ)および陽電子放出型断層撮影を含む]を用いて長期的に評価した；さらに、肝臓からの転移性腫瘍の一連の生検を、「塩Ｉ」の組織病理学的証拠のために評価した。
【００１０】
ネガティブＰＥＴイメージングでの腫瘍における完全な代謝反応は、「塩Ｉ」での処置の開始１ヵ月後以内に達成され、そのときに、腫瘍体積は磁気共鳴イメージング(ＭＲＩ)において５２％減少した、すなわち肝転移の総体積において５２％の減少が、ＭＲＩに基づいて「塩Ｉ」での処置開始後１ヵ月以内に達成された。多くの肝転移が嚢胞性になり、そして、動的ＭＲＩにより、腫瘍生存度の減少を示唆する腫瘍促進の著しい減少が示された。さらに、腫瘍の一連の生検から得られた組織病理学的評価により、本処置の抗癌活性が確かめられた。ＰＥＴスキャンにより、腫瘍による^１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)の高親和性の取り込みは「塩Ｉ」での処置の１ヵ月以内に陰性であることが判明した。動的ＭＲＩによる腫瘍のコントラスト増強のパターンは「塩Ｉ」の開始後２週間以内に劇的に減少し、そして転移性病変の多くは追跡調査中に嚢胞性になる。悪性ＧＩＳＴ組織は、一連の針生検において繊維症および壊死に置換された。継続的な処置で、肝病変部のサイズが徐々に減少し、ＰＥＴにおいて、代謝亢進性肝転移の代わりに代謝低下領域に注目した。これらの知見により、ＭＲＩスキャンで認識できる生存残余肝病変が生存可能な疾患をほとんどまたは全く含んでいないようであることが示される。これらの有益な臨床的および画像的応答は、処置に基づいて７ヵ月間示された。
【００１１】
重要なことに、経口的な「塩Ｉ」での治療の臨床的毒性プロフィールは有利であり、主に、穏やかな血球減少、および便通の頻度の増加であった。
【００１２】
種、年齢、個々の病状、投与様式および病像に依存して、有効投与量、例えば１日約１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２００〜６００ｍｇ、とりわけ４００ｍｇが、体重約７０ｋｇの温血動物に投与される。切除不可能なおよび／または転移性悪性ＧＩＳＴを有する成人患者に関して、１日４００ｍｇの投与量から開始することが推奨され得る。１日４００ｍｇでの治療に対する応答の評価後に不十分な応答を示す患者に関しては、投与量の漸増が安全に考慮され得、そして治療からおよび制限的な毒性の不存在下で利益がある限り患者は処置され得る。
【００１３】
本発明は、また、ＧＩＳＴを有するヒト対象に「化合物Ｉ」または薬学的に許容されるその塩を投与する方法であって、３ヵ月を超える期間、該ヒト対象に薬学的に有効な量の「化合物Ｉ」または薬学的に許容されるその塩を１日１回投与することを含む方法に関する。本発明はとりわけ、１日に２００〜６００ｍｇ、とりわけ４００〜６００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇの「塩Ｉ」が投与される方法に関する。
【００１４】
実施例１：
Ａ)病歴
かつては健康であったが、１９９６年１０月において軽症腹部不快感および上腹部に大きな腫瘍を有する５０才の白人女性。直径６.５および１０ｃｍの２つの腫瘍を、近位胃切除術を用いて取り除き、そして大網および結腸間膜の腹膜を１〜２ｍｍのサイズの多発性転移結節のために取り除いた。腫瘍組織構造は、強拡大(１０倍)あたり２０を超える有糸分裂を有する悪性ＧＩＳＴと矛盾しなかった。左上腹部における再発性腫瘍、２つの肝臓転移、および多発性小腹部内転移を１９９８年２月に摘出し、そして１９９８年９月に６つのさらなる肝転移および１つの卵巣転移を除去した。７サイクルのＩＡＤＩＣ(イホスアミド、ドキソリビシンおよびダカルバジン)を１９９８年１１月〜１９９９年３月に多発性肝転移に関して投与した。ＩＡＤＩＣに対する応答は全く得られず、そして１つの大きな腸閉塞性転移および４５の比較的小さな転移を、１９９９年３月に開腹術にて除去した。続いて彼女を、１９９９年４月から２０００年２月の間、持続性の肝疾患を制御するために、１日１回４００ｍｇのサリドマイドおよび１日３回０.９ＭＵのインターフェロンαの皮下投与からなる実験的治療を用いて処置した。その後の６ヵ月の安定化で、肝転移が急速に進行し、いくつかの新たな転移が出現し、そして２０００年２月に、２８の肝転移および少なくとも２つの上腹部における転移がＭＲＩにおいて発見され、これらは門脈および肝静脈の圧搾を引き起こした。
【００１５】
１日１回４００ｍｇの経口投与(実施例２に記載されたものを４カプセル)での「塩Ｉ」を用いる処置を、２０００年３月に開始した。
【００１６】
Ｂ)処置による毒性および応答の評価
処置による毒性を、２〜４週間の間隔で行われる経過観察的来診で評価し、血球数および血液化学を１〜２週間の間隔で分析した。処置による応答を動的ＭＲＩスキャン、^１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ポジトロン放射型断層法(ＰＥＴ)試験、および肝転移からの針生検を用いて評価した。動的ＭＲＩを1.5T Magnetom Vision (Siemens、Erlangen、Germany)を用いて行った。脂肪食抑制Ｔ１−加重呼吸停止グラジエント・エコー・トランスアキシャル・イメージが、造影剤の静脈内注射(０.１ｍｍｏｌ／ｋｇガドリニウム−ＤＯＴＡ；Dotarem、Guerbet、France)の前および後の両方に得られた。増強パターンを、５分間にわたるシーケンシャル・イメージングを用いて確立し、遅延スキャンを１０分後に行った。ＦＤＧ ＰＥＴを、８−リング ＥＣＡＴ ９３１／０８ デバイス(Siemens-CTI Corp. Knoxville、TN)を用いて行った。ＦＤＧの投与量を、３５５〜３７５ＭＢｑの間を変動させた。
【００１７】
Ｃ)結果
ＭＲＩにおける腫瘍応答
患者の総腫瘍サイズのかなりの減少が、「塩Ｉ」処置の数週間後以内に達成された。８つの大きな測定可能な肝転移の腫瘍面積(２つの二直交パラメーターの結果の合計として測定される)は、「塩Ｉ」を開始する１日前に行われたＭＲＩスキャンにおいて１１２.５ｃｍ^２であった。「塩Ｉ」処置が進行している間に行われた追跡的ＭＲＩスキャンにおいて、総腫瘍サイズは処置により、「塩Ｉ」開始後の２週間で６６.９ｃｍ^２(４１％の減少)に、１ヵ月で５４.３ｃｍ^２(５２％の減少)に、２ヵ月で４１.５ｃｍ^２(６３％の減少)に、４ヵ月で３６.２ｃｍ^２(６８％の減少)に、５.５ヵ月で３２.５ｃｍ^２(７１％の減少)に、減少した。新たな病変は全く出現せず、そして２８の肝転移のうち６が消失した。「塩Ｉ」の開始前に動的ＭＲＩによりかなりコントラスト増強を示した(実腫瘍と矛盾しない)転移腫瘍の周縁(peripheral rim)は、処置の間に得られる動的ＭＲＩにおいてほとんどもしくは全く増強されず、劇的に減少するというこの知見を示し、そして多くの転移腫瘍が嚢胞性になった。２０００年９月に、腫瘍は応答し続け、そして患者は臨床上良好のままであった。
【００１８】
ポジトロン放射型断層法によるイメージング(ＰＥＴスキャニング)
顕著な変化が、抗腫瘍代謝応答を示唆する腫瘍の一連のＦＤＧ ＰＥＴにおいて見られた。多発性肝転移および水腎症と矛盾しない右腎臓へのＦＤＧの蓄積が、「塩Ｉ」の開始の４日前に得られたＰＥＴスキャンにおいて見られた。「塩Ｉ」の開始の１ヵ月後に撮られた再ＰＥＴにおいて、異常なＦＤＧの取り込みは肝臓において全く存在せず、右の腎臓は正常な取り込みを示した。ＭＲＩにおいて見られる転移における嚢胞性変化の誘導および針生検におけるネクローシスと矛盾することなく、周囲肝実質組織よりも少ないＦＧＤの取り込みを示す"冷"領域は、「塩Ｉ」の開始の２ヵ月後に取られたＰＥＴにおいて肝転移の部位で見られた。
【００１９】
組織学的応答
「塩Ｉ」の開始の１および２ヵ月後の腹部にある肝転移から採取された一連の針生検により、ＧＩＳＴ細胞密度における顕著な減少、ならびに明白な炎症性反応またはネクローシスの徴候が全くない粘液様の変質および瘢痕が示された。
【００２０】
「塩Ｉ」処置の許容性
「塩Ｉ」での処置は、全般的に十分に許容されるものであった。脱毛は観察されず、そして該患者は、薬のカプセルの嚥下に関係する軽症の悪心の散見のみが報告され、それは約１５分間持続し、食事とともに薬物を服用することにより改善された。血球数の変化は目立たないものであった。彼女の血液ヘモグロビンレベルは、「塩Ｉ」での治療中１１８ｇ／Ｌと１２５ｇ／Ｌの間(前処置での値は１２０ｇ／Ｌであった)を変動し、白血球数は３.２〜４.４×１０^９／Ｌ(５.５×１０^９／Ｌ)であり、顆粒球数は１.５２〜２.３９×１０^９／Ｌ(３.２×１０^９／Ｌ)であり、そして血小板数は２６１〜３６５×１０^９／Ｌ(３６０×１０^９／Ｌ)であった。薬物に関連する肝臓、腎臓または心臓毒性は全く観察されなかった。主な主観的毒性[すべてＧｒａｄｅ １(NCI CTC version ２.０)]は、排便の頻度の増加(１日に２〜４回)、脚における偶発性筋痙攣、軽微な一過性の足首の浮腫からなり、そして「塩Ｉ」での治療中に、左腹部(ＬＶ)皮膚節の位置に発疹を有する帯状疱疹感染と診断された。世界保健機構(ＷＨＯ)の一般状態(performance status)は、「塩Ｉ」での治療中に、１(癌に関連した徴候の存在)から０(正常)に改善された。
【００２１】
実施例２：
４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミド メタンスルホネート,β−結晶形を有するカプセル
活性物質として１００ｍｇの「化合物Ｉ」(遊離塩基)に相当する標題において命名された１１９.５ｍｇの化合物(＝「塩Ｉ」)を含むカプセルを、下記の組成で調製する：
【表１】

【００２２】
該カプセルは、成分を混合し、そしてサイズ１の硬ゼラチンカプセル中に混合物を充填することにより調製される。
【００２３】
実施例３：
４−[(４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−[[４−(３−ピリジニル)−２−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミド メタンスルホネート、β−結晶形を有するカプセル
活性物質として１００ｍｇの標題において命名された化合物(＝「塩Ｉ」)を、下記の組成で調製する：
【表２】

【００２４】
該カプセルは、成分を混合し、そしてサイズ１の硬ゼラチンカプセル中に混合物を充填することにより調製される。
【００２５】
実施例４：
本願の優先日に、さらにＧＩＳＴの患者での臨床試験を、実施例１において記載した試験と同様に実施した。該試験はまた終了していないが、すでに、３３の評価可能な患者うち６の患者がまだ評価されておらず、そして、残りの２７の患者のうち１の患者のみが疾患の進行を示し、１８の患者の疾患は安定であり(すなわち４〜４２％の減少)、そして８の患者は一部応答を示した(５０〜６６％の減少)ことを述べることができる。
【００２６】
実施例５：
第２相、オープンラベル、無作為化多国籍試験を、切除不可能および／または転移性の悪性消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)を有する患者において行った。この試験において、１４７の患者を登録しそして無作為化して、２４ヵ月にわたって１日１回４００ｍｇまたは６００ｍｇのどちらかの「塩Ｉ」を投与した。これらの患者の年齢は１８〜８３才の範囲であり、そしてＣＤ１１７−陽性、切除不可能および／または転移性悪性ＧＩＳＴの病理学的診断を有していた。効果の最初の証拠は主観的な応答率に基づくものであり、そして応答の時間、応答の持続、処置の失敗および生存の時間も評価された。腫瘍は疾患の少なくとも１つの部位において測定可能であることが必要とされ、そして応答の特徴付けはSouthwestern Oncology Group (ＳＷＯＧ)の基準に基づいたものであった。結果は本試験の暫定的分析に由来するものであり、そして下記の表に要約される：
【００２７】
【表３】

【００２８】
患者の追跡が限定されているため、および治験開始後約１年に行われた暫定的分析の時点で疾患が安定している患者の数が有意であるため、このグループをさらに評価した。「疾患が安定している」６１の患者のうち、有意な腫瘍の収縮が４７の患者(これらは第２の評価によりまだ確認されていない部分的応答を有する(２８の患者)かまたは２５％を超える腫瘍のサイズの減少(１９の患者)のどちらかを有する)において見られた。したがって、応答する人の数は、これらの患者の「塩Ｉ」に曝される期間が長くなれば、部分的応答が確認または達成されて、将来において増加し得る。
【００２９】
全体で、総計１１８の患者(８０％)は、少なくとも１つの評価において腫瘍のサイズが２５％を超えて減少した。これらの患者は、確認された(ｎ＝５９)および未確認の(ｎ＝２８)部分的応答を有し、２５％の減少を超える疾患の安定化(ｎ＝１９)が確認された患者を含み、他の１２の患者は任意の腫瘍評価で２５％を超えて腫瘍サイズが減少した。応答が確認された患者は、全く再発しなかった。
【００３０】
応答開始の時間の中間値は、全体の被験者集団で１２週間であった。暫定的分析の時点で観察された応答の持続期間(間隔の修正なし)は、７〜３８週間の範囲であり、中間値は約１４週間であった。
【００３１】
１２週で処置失敗のない患者の数の概算は８０％であり、そしてこの概算は２４週では６６％であった。間隔の修正なしでは、これらの概算は、それぞれ、８１％および６７％であった。処置失敗の時間の(間隔修正)中間値は該母集団(処置されたすべての患者)において５３週であったが、この概算は２人の患者のみに基づくものであり、したがってこれは信頼できる概算ではない。
【００３２】
観察された死亡者数が少なくそして追跡期間が比較的短いため、総合的な生存数を統計学的に解析しなかった。
投与群間の相違を、評価されたいかなる効果パラメーターにおいても観察することができなかった。

Claims (6)

1. 消化管間質腫瘍の処置のための、活性成分として式Ｉ
   

   

   で示される４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
2. ４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドの薬学的に許容される塩が酸付加塩である、請求項１に記載の医薬。
3. ４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドの薬学的に許容される酸付加塩がモノメタンスルホン酸塩である、請求項２に記載の医薬。
4. ４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩がβ結晶形である、請求項３に記載の医薬。
5. １日当たりの服用量が４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−ピリジン−３−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル]−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩の２００〜６００ｍｇに相当する、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
6. 服用が３ヶ月を超える、請求項５に記載の医薬。