CZ303944B6 - Pouzití 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu pri lécbe gastrointestinálních stromálních tumoru - Google Patents

Pouzití 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu pri lécbe gastrointestinálních stromálních tumoru Download PDF

Info

Publication number
CZ303944B6
CZ303944B6 CZ20031152A CZ20031152A CZ303944B6 CZ 303944 B6 CZ303944 B6 CZ 303944B6 CZ 20031152 A CZ20031152 A CZ 20031152A CZ 20031152 A CZ20031152 A CZ 20031152A CZ 303944 B6 CZ303944 B6 CZ 303944B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
treatment
methyl
benzamide
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20031152A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031152A3 (en
Inventor
Buchdunger@Elisabeth
Capdeville@Renaud
Daniel Demetri@George
Dimitrijevic@Sasa
Jay Druker@Brian
A. Fletcher@Jonathan
Joensuu@Heikki
Leta Silberman@Sandra
Tuveson@David
C. Heinrich@Michael
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22920224&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303944(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20031152A3 publication Critical patent/CZ20031152A3/cs
Publication of CZ303944B6 publication Critical patent/CZ303944B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Pouzití 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu vzorce I nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro prípravu léciva pro lécení gastrointestinálních stromálních tumoru, pricemz výhodné je pouzití slouceniny vzorce I ve forme monomethansulfonátové soli, zejména ve své beta krystalické forme.

Description

(54) Název vynálezu:
Použití 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-(4methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2ylamino)fenyl)benzamidu při léčbě gastrointestinálních stromálních tumorů (57) Anotace:
Použití 4-(4-methylpipeiazin-l-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4py ridin-3-yi )pyrimid in-2 -ylamino)fenyl)benzamidu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení gastrointestinálních stromálních tumorů, přičemž výhodné je použití sloučeniny vzorce I ve formě monome thansulfonátové soli, zejména ve své beta krystalické foímě.
(11) Číslo dokumentu:
303 944
(13) Druh dokumentu: B6
(51) Int. Cl.:
C07D 401/14 (2006.01)
C07D 401/04 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 295/155 (2006.01)
C07D 239/42 (2006.01)
C07D 213/04 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61K 31/4427 (2006.01)
A61K 31/496 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
Použití 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidiii-2ylamino)fenyl)benzamidu při léčbě gastrointestinálních stromálních tumorů
Oblast techniky
Vynález se týká 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-((4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu (dále „sloučeniny vzorce I“) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k výrobě farmaceutických prostředků pro použití při léčbě gastrointestinálních stromálních tumorů (GISTů), použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při léčbě GISTů a způsobu léčby teplokrevných živočichů včetně lidí, kteří jsou postiženi onemocněním GIST, podáváním uvedenému živočichu účinné dávky sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky
Gastrointestinální stromální tumory (GISTy) jsou nedávno charakterizovanou skupinou mezenchymálních novotvarů, které vznikají v gastrointestinálním traktu, obvykle v žaludku (60 až 70 % všech GISTů). V minulosti byly tyto tumory různě klasifikovány jako leiomyomy, leiomyoblastomy nebo leiomyosarkomy. Nyní je však zřejmé, že GISTy představují zřetelnou klinickopatologickou skupinu chorob založených na jejich specifické molekulární patogenezi a klinických rysech. GISTy se vyskytují obvykle u lidí středního nebo pokročilého věku s průměrným věkem 50 až 60 let při prezentaci a ve výskytu se neprojevuje žádný výrazný rozdíl, pokud se týká pohlaví. Odhaduje se, že nejméně 10 až 30 % GISTů je maligních, u nichž dochází k intraabdominálnímu rozšíření a k metastázám, které se nejčastěji nalézají v játrech a v peritoneu. Maligní GISTy se vyskytují v roční frekvenci asi 0,3 nových případů na 100 000. Nejčastěji se vyskytujícím symptomem je neurčitá bolest v horní části břicha. Mnohé (30 %) jsou asymptomatické a GISTy mohou být diagnostikovány během vyhodnocení anémie v důsledku gastrointestinálního krvácení spojeného s tumorem.
Snaha o zvládnutí metastastatických a inoperabilních gastrointestinálních stromálních tumorů představuje velký problém, protože tyto tumory nereagují na chemoterapii rakoviny. Například ve fázi II jedné nedávné série 12 z 18 (67 %) pacientů s pokročilými leiomyosarkomy reagovalo na aplikaci decarbazinu, mitomycinu, doxorubicinu, cisplatiny a sargramostimu, ale pouze jeden (5 %) z 21 gastrointestinálních stromálních tumorů reagoval na tuto léčbu (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proč. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999, 18, 541a „Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and pacients with other advanced leiomyosarcomas“ - Rozdíl odpovědi na DMAP + 1 sargramostin mezi pacienty s pokročilými maligními gastrointestinálními stromálními tumory a pacienty s jinými pokročilými leiomyosarkomy). Výsledky léčby zůstaly stejně nepřesvědčivé jako jiné chemoterapeutické režimy. V souladu s klinickou chemorezistencí je exprese P-glykoproteinu a proteinu vícelékové rezistence MRP1, která souvisí svícelékovou rezistencí (MDR), výraznější u maligních gastrointestinálních stromálních tumorů než u leiomyosarkomů.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně prokázáno, že gastrointestinální stromální tumory mohou být úspěšně léčeny sloučeninou vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
Sloučeninou I je 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-((4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamid vzorce I
- 1 CZ 303944 B6
Příprava sloučeniny vzorce I a její použití, zejména jako antitumorový prostředek, jsou popsány v příkladu 21 evropské patentové přihlášky EP-A O 564 409, která byla publikována dne 6. října 1993 a v ekvivalentních přihláškách a patentech v řadě jiných zemí, např. v patentu US 5 521 184 a v japonském patentu 2 706 682.
Předmětem vynálezu tedy je použití sloučeniny I tedy 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-[4methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu výše uvedeného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení gastrointestinálních stromálních tumorů.
Výhodně se v použití podle vynálezu sloučenina I použije ve formě adiční soli s kyselinou.
Dále se v použití podle vynálezu výhodně použije sloučenina I ve formě monomethansulfonátové soli.
Výhodněji se použije podle vynálezu beta krystalická forma monomethansulfonátové soli sloučeniny I.
Výhodně odpovídá při použití podle vynálezu denní dávka 200 až 600 mg volné báze 4-(4methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu. Ještě výhodnější je podle vynálezu použití po období přesahující 3 měsíce.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce 1 jsou farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, jako například s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo s kyselinou fosforečnou, nebo s vhodnými organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, například s alifatickými mono- nebo dikarboxylovými kyselinami, jako s trifluoroctovou kyselinou, octovou kyselinou, s propionovou kyselinou, sglykolovou kyselinou, s jantarovou kyselinou, s maleinovou kyselinou, s fumarovou kyselinou, s hydroxymaleinovou kyselinou, s jablečnou kyselinou, s vinnou kyselinou, s citrónovou kyselinou nebo se šťavelovou kyselinou, nebo s aminokyselinami, jako s argininem nebo lysinem, s aromatickými karboxylovými kyselinami, jako s benzoovou kyselinou, s 2-fenoxybenzoovou kyselinou, 2-acetoxybenzoovou kyselinou, se salicylovou kyselinou, s 4-aminosalicylovou kyselinou, s aromatickoalifatickými karboxylovými kyselinami, jako s mandlovou kyselinou nebo skořicovou kyselinou, s heteroaromatickými karboxylovými kyselinami, jako s nikotinovou kyselinou nebo s isonikotinovou kyselinou, s alifatickými sulfonovými kyselinami, jako s methan-, ethannebo 2-hydroxyethansulfonovou kyselinou, nebo s aromatickými sulfonovými kyselinami, například s benzen-, p-toluen- nebo naftalen-2-sulfonovou kyselinou.
Adiční sůl sloučeniny vzorce I s monomethansulfonovou kyselinou (dále sůl vzorce I) a její výhodná krystalická forma jsou popsány v patentové přihlášce PCT WO99/03854, publikované 28. ledna 1999.
Následuje popis výsledků léčby prvního pacienta s tuhým tumorem neoperabilního metastazujícího GISTu, léčeného solí vzorce I. Pacient měl rychle progradující metastazující gastrointestinální
- 7 CZ 303944 B6 stromální tumor bez jiné možnosti léčby než účasti v klinickém pokusu. Pacientka měla na mnoha místech dokumentovanou rychlou progresi gastrointestinálního stromálního tumoru, který byl rezistentní vůči chemoterapii. Sůl vzorce I byla podávána orálně v dávce 400 mg za den. Léčebný účinek byl vyhodnocen longitudinálně s pomocí zobrazovacích studií (včetně zobrazování dynamickou magnetickou rezonanci (MRI) a pozitronovou emisní tomografii (PET) použitím 8F-fluordeoxyglukózy jako indikátoru). Kromě toho byly vyhodnoceny sériové biopsie metastatického tumoru zjater pro důkaz histopatologického účinku sloučeniny vzorce 1. Úplné metabolické odpovědi v tumoru při negativním zobrazení PET bylo dosaženo během jednoho měsíce po zahájení léčby solí vzorce I, když se objem tumoru zmenšil o 52 % při zobrazení magnetickou rezonancí, tj. 52% zmenšení celkového objemu metastáz v játrech bylo dosaženo během 1 měsíce po zahájení léčby sloučeninou vzorce 1 při zobrazení magnetickou rezonancí. Mnohé metastázy v játrech se staly cystické a zobrazení pomocí dynamické magnetické rezonance ukázalo zřetelně snížené zvětšení tumoru ukazující na sníženou schopnost růstu tumoru. Kromě toho histopatologické vyhodnocení získané sériovými biopsiemi tumoru potvrdilo antikancerózní aktivitu této léčby. Zobrazení pozitronovou emisní tomografií ukázalo, že vysoký vzrůst avidity l8F-fluordeoxyglukózy (FDG) tumorem byl negativní během 1 měsíce léčby solí vzorce I. Obrazec zvýšení kontrastu tumoru dynamickým zobrazováním magnetickou rezonancí se snížil dramaticky během 2 týdnů po zahájení podávání soli vzorce I a mnohé metastatické léze se staly během sledování cystické. Maligní tkáň gastrointestinálního tumoru byla nahrazena fibrózou a nekrózou v sérii punkčních biopsií. S pokračující léčbou došlo k postupnému smrštění velikosti jatemích lézí a pozitronovou emisní topografií byly zaznamenány v játrech hypometabolické plochy místo hypermetabolických metastáz. Z těchto zjištění je možno usuzovat na to, že přetrvávající reziduální léze v játrech, viditelné na zobrazeních magnetickou rezonancí, patrně obsahují málo nebo žádné viabilní chorobné změny. Tyto příznivé klinické a zobrazené odpovědi byly dokumentovány po dobu 7 měsíců léčby.
Důležité je, že profil klinické toxicity orální terapie solí vzorce I byl pozoruhodně příznivý, spočívající zejména v mírné cytopenii a mírně zvýšené frekvenci pohybu střev.
Podle druhu, věku, individuálního stavu, způsobu podávání a daného klinického obrazu se podávají teplokrevným živočichům o tělesné hmotnosti asi 70 kg účinné dávky, například denní dávky asi 100 až 1000 mg, s výhodou 200 až 600 mg, zejména 400 mg. Pro dospělé pacienty s neoperabilním nebo/a metastazujícím maligním gastrointestinálním stromálním tumorem může být doporučena počáteční dávka 400 mg denně. Pro pacienty s nevyhovující odpovědí po zhodnocení odpovědi na léčbu s 400 mg denně, lze bez obav uvažovat o zvýšení dávek a pacienti mohou být léčeni tak dlouho, jak jim léčba přináší užitek, a v nepřítomnosti omezující toxicity.
Vynález se také týká způsobu podávání člověku, který má gastrointestinální stromální tumor, sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá vtom, že se člověku podává jednou denně po dobu přesahující 3 měsíce účinné množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Vynález se týká zejména takového způsobu, při kterém se podává denní dávka 200 až 600 mg, zejména 400 až 600 mg, s výhodou 400 mg, soli vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A) Anamnéza případu let stará, dříve zdravá kavkazská žena se dostavila v říjnu 1996 s menšími břišními potížemi a s velkým tumorem v horní části břicha. Z žaludku jí byly odstraněny dva tumory o průměru 6,5 a 10 cm použitím resekce proximální části žaludku a dále bylo odstraněno velké omentum a mesokolické peritoneum vzhledem k četným metastatickým uzlinám o velikosti 1 až 2 mm.
-3 CZ 303944 B6
Histologie tumoru odpovídala malignímu gastrointestinálnímu stromálnímu tumoru s více než 20 mitosami na danou jednotku. V únoru 1998 byl excidován recidivující tumor v levé horní části břicha, dále 2 metastázy v játrech a velký počet malých intraabdominálních metastáz a v září 1998 bylo odstraněno šest dalších metastáz v játrech a metastáza ve vaječníků. Od listopadu 1998 do března 1999 bylo vzhledem k četným metastázám v játrech podáno sedm cyklů IADIC (ifosfamid, doxoribicin a dacarbazin). Nebylo dosaženo žádné odpovědi na IADIC a v březnu 1999 byla laparatomii odstraněna velká metastáza vytvářející obstrukci ve střevech a 45 menších metastáz. Pak byla pacientka léčena v době mezi dubnem 1999 a únorem 2000 v experimentálním režimu, sestávajícím z 400 mg thalidomidu jednou denně a interferonu alfa 0,9 MU T.I.D. s.c. ke zvládnutí trvající choroby jater. Po 6 měsících stabilizace choroby metastázy rychle progradovaly a v horní části břicha byly zjištěny pomocí MRI nejméně 2 metastázy způsobující kompresi portální a hepatické žíly.
Léčba solí vzorce I v dávce 400 mg (4 tobolky, jak popsáno v příkladu 2) jednou denně orálně byla zahájena v březnu 2000.
B) Vyhodnocení toxicity a odpovědi na léčbu
Při návštěvách za účelem sledování choroby, uskutečněných v 2 až 4 týdenních intervalech, byla vyhodnocena toxicita léčby a vyšetření krevního obrazu a biochemie krve bylo provedeno v 1 až 2 týdenních intervalech. Odpověď na léčbu byla vyhodnocena skenováním dynamickou MRI, vyšetřováním pozitronovou emisní tomografií (PET) pomocí 18F-fluordeoxyglukózy (FDG) a punkčními biopsiemi z metastázy v játrech. Dynamická MRI byla provedena s 1,5T Magneton Vision (Siemens, Erlangen). Transaxiální echografické vyšetření gradientu tukem potlačeného Tl-zatíženého gradientu dechu bylo provedeno jako před, tak po intravenózní injekci kontrastního média (0,1 mmol/kg gadolinia-DOTA, Dotarem, Guerbet, Francie). Obrazec zvýšení hodnot byl získán použitím postupného skenování po dobu 5 minut a další skenování bylo provedeno po 10 minutách. FDG PET bylo provedeno použitím 8-prstencového přístroje ECAT 931/08 (Siemens-CTI Corp. Knoxville, TN). Podaná dávka FDG se pohybovala mezi 355 a 375 MBq.
C) Výsledky
Odpověď tumoru v MRI
Během týdnů po léčbě solí vzorce I bylo dosaženo značného zmenšení celkové velikosti tumoru pacientky. Nádorová plocha 8 velkých měřitelných jatemích metastáz byla 112,5 cm2 v MRI skenu, provedeném 1 den před zahájením léčby se solí vzorce I. Při dalších skenech MRI provedených při pokračující léčbě se solí vzorce I se zmenšila celková velikost tumoru na 66,9 cm2 během 2 týdnů po zahájení léčby se solí vzorce I (zmenšení o 41 %), na 54,3 cm3 za 1 měsíc (52% zmenšení), na 41,5 cm2 za 2 měsíce (63% zmenšení), na 36,2 cm2 za 4 měsíce (68% zmenšení) a na 32,5 cm2 za 5,5 měsíců (71% zmenšení) léčby. Neobjevily se žádné nové léze a zmizelo 6 z 28 metastáz v játrech. Obvodový okraj metastáz, na kterém bylo patrné při vyšetření dynamickou MRI značné zvětšení kontrastu (v souladu s viabilním tumorem) před zahájením léčby solí vzorce I, ukázal dramatické omezení tohoto nálezu při malém nebo žádném zvýšení v dynamických MRI, provedených během léčby, a mnohé metastázy se změnily na cysty. V září 2000 pokračoval tumor odpovídat a pacientce se nadále dařilo po klinické stránce dobře. Zobrazování pozitronovou emisní tomografii (skenování PET)
Pozoruhodná změna byla pozorována v sériových zobrazeních tumorů pomocí FDG PET, svědčících o antitumorové metabolické reakci, v PET zobrazení provedeném 4 dny před zahájením léčby solí vzorce I byly vidět četné metastázy v játrech a akumulace FDG při pravé ledvině kompatibilní s hydronefrózou. Při opakovaném PET, provedeném 1 měsíc po zahájení léčby se solí vzorce I, nebyla v játrech přítomna žádná abnormální absorpce a pravá ledvina vykazovala normální absorpci. V souladu se zavedením cystických změn do metastáz patrných v MRI a s nekró-4CZ 303944 B6 zou v punkčních biopsiích byly patrné „studené“ prostory ukazující méně absorpce FGD než v okolním jatemím parenchymu na místech jatemích metastáz v PET provedeném 2 měsíce po zahájení léčby se solí vzorce I.
Histologická odpověď
Sériové biopsie punkční jehlou, odebrané z jatemích metastáz umístěných v břiše 1 a 2 měsíce po zahájení léčby solí vzorce I, prokázaly zřetelné snížení v hustotě buněk GIST a myxoidní degeneraci a zjizvení s žádnou známkou zřetelné zánětlivé reakce nebo nekrózy.
Tolerance na léčbu solí vzorce I
Léčba solí vzorce I byla celkově dobře tolerována. Nebylo pozorováno žádné padání vlasů a pacientka uváděla pouze příležitostnou mírnou nevolnost po požití tobolek s lékem, trvající asi 15 minut, která odezněla, když se lék požil s jídlem. Změny v počtu krvinek byly nepodstatné. Její hladina hemoglobinu se pohybovala mezi 118 g/1 a 125 g/1 během léčby solí vzorce I (hodnota před zahájením léčby byla 120 g/1), počet bílých krvinek byl 3,2 až 4,4 x 109/l (5,5 x 109/l), počet granulocytů byl od 1,52 do 2,39 x 109/l (3.2 x 109/l) a počet destiček byl od 261 do 365 x 109/I (360 x 109/l). Nebyla pozorována žádná toxicita ve vztahu k játrům, ledvinám nebo srdci. Hlavní subjektivní toxicita (vždy stupeň 1 (NCI CTC verze 2,0)) spočívala ve zvýšených pohybech střev (2 až 4krát denně). Příležitostné svalové křeče v nohou, mírný přechodný otok kotníku a infekce Herpes zoster s vyrážkou na levém ventrálním (LV) dermatomu byly diagnostikovány během léčby solí vzorce I. Hodnocení stavu podle Světové zdravotnické organizace se zlepšilo během léčby solí vzorce I z 1 (symptomy související s rakovinou přítomné) na 0 (normální).
Příklad 2
Tobolky s beta-krystalickou formou methansulfonátu 4-((4-methyl-l-piperazin-l-yl)methyl)N-(4-methyl-3-((4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl)amino)fenyl)benzamidu
Tobolky obsahující 119,5 mg sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu (= sůl vzorce I), odpovídající 100 mg sloučeniny vzorce I (volné báze) jako účinné látky se připraví v následujícím složení:
Složení
Sůl vzorce I 119, 5 mg
Celulosa MK GR 92 mg
Crospovidone XL 15 mg
Aerosil 200 2 mg
Stearát hořečnatý 1,5 mg
230 mg
Tobolky se připraví smíšením komponent a naplněním směsi do tvrdých želatinových tobolek velikosti 1.
Příklad 3
Tobolky s beta-krystalickou formou methansulfonátu 4-((4-methyl-l-piperazin-l-yl)methyl)N-(4-methyl-3_((4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl)amino)fenyl)benzamidu
- 5 CZ 303944 B6
Tobolky obsahující 100 mg sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu (= sůl vzorce 1) jako volné substance se připraví v následujícím složení:
Složení
Účinná látka 100 mg
Avicel 200 mg
PVPPXL 15 mg
Aerosil 2 mg
Stearát horečnatý 1,5 mg
318,5 mg
Tobolky se připraví smíšením komponent a naplněním směsi do tvrdých želatinových tobolek velikosti 1.
Příklad 4
V době priority této patentové přihlášky byla provedena analogicky se studií popsanou v příkladu 1 klinická studie zahrnující více pacientů s gastrointestinálním stromálním tumorem. Studie ještě nebyla dokončena, mohlo však již být konstatováno, že z 33 pacientů, kteří měli být vyhodnoceni, pouze 6 pacientů ještě nebylo vyhodnoceno a ze zbývajících 27 pacientů pouze u 1 byla zjištěna progrese choroby, 18 pacientů mělo stabilizovanou chorobu, tj. 4 až 42% snížení, a u 8 pacientů byla zjištěna parciální odpověď, tj. 50 až 65% snížení.
Příklad 5
Byla provedena fáze 2 randomizované mnohonárodní studie u pacientů s neoperabilními nebo/a metastazujícími gastrointestinálními stromálními tumory (GIST). Do této studie bylo zahrnuto a randomizováno 147 pacientů tak, aby dostávali orálně buď 400 mg, nebo 600 mg soli vzorce I jednou denně po dobu až do 24 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 do 83 let a měli patologickou diagnózu CD 117-pozitivní, neoperabilní nebo/a metastazující maligní gastrointestinální stromální tumor. Primární důkaz účinnosti byl založen na objektivních procentech odpovědi a vyhodnocena byla též doba odpovědi, trvání odpovědi, doba do selhání léčby a přežití. Bylo požadováno, aby tumory mohly být změřeny alespoň na jednom místě postižení a charakterizace odpovědi aby byla založena na kritériích Southwestem Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou odvozeny od předběžné analýzy této studie ajsou shrnuty v následující tabulce:
Nej lepší odpověď tumoru
Nej lepší odpověď dávky 4 00 mg 600 mg (N=74)n{%) všechny (N=147)n(%)
(N=7Í 3)n(%)
Úplná odpověď 0 0 0
Parciální odpověď 27 (37,0) 32 (43,2) 59 (40,1)
Stabilní choroba 33 (45,2) 28 (37,8) 61 (41,5)
Progresivní choroba 10 (13,7) 8 (10,8) 18 (12,2)
Nevyhodnotitelná 3 (4,1) 4 (5,4) 7 (4,8)
Neznámá 0 2 (2,7) 2 (1,4)
Vzhledem k omezenému sledování pacientů a značnému počtu pacientů se stabilní předběžnou analýzou, která byla provedena asi po jednom roce po zahájení tohoto testu, byla tato skupina
-6CZ 303944 B6 vyhodnocena později. Mezi 61 pacienty se „stabilní chorobou“ bylo pozorováno významné zmenšení tumoru u 47 pacientů buď s částečnou odpovědí ještě nepotvrzenou druhým zhodnocením (28 pacientů), nebo se zmenšením velikosti jejich tumoru u více než 25 % (19 pacientů). Počet pacientů, u nichž byla zaznamenána odpověď na léčbu, se může proto zvýšit v budoucnosti poté, co tito pacienti budou vystaveni působení soli vzorce I po delší časové období.
Dohromady měl celkový počet 118 pacientů (80 %) sníženou velikost tumoru o více než 25 % při nejméně jednom vyhodnocení. Tito pacienti zahrnují ty, kteří měli potvrzenou (n=59) a nepotvrzenou (n=28) parciální odpověď, potvrzenou stabilní chorobu s více než 25% zmenšením (n=T9), a dvanáct jiných pacientů, u nichž došlo ke zmenšení velikosti tumoru o více než 25 % kteréhokoliv zjištěného tumoru. U žádného z pacientů s potvrzenou odpovědí nedošlo k recidivě.
Střední doba do nástupu odpovědi činila 12 týdnů pro celou populaci ve studii. Trvání pozorované odpovědi v době předběžné analýzy (bez období vyhodnocení) činilo od sedmi do 38 týdnů, v průměru přibližně 14 týdnů.
Odhad počtu pacientů, u nichž nedošlo k selhání léčby v 12 týdnech činil 80 % a v 24 týdnech činil tento odhad 66 %. Bez započítání přerušení (období vyhodnocení) tyto odhady činily 81 a 67 %. Průměrná doba do selhání léčby činila 54 týdnů v celkové populaci (všichni léčení pacienti), avšak tento odhad byl založen pouze na dvou pacientech a tudíž není spolehlivým odhadem.
Celkové přežití nebylo statisticky analyzováno vzhledem k malému počtu pozorovaných úmrtí a relativně krátké sledovací době.
Rozdíly mezi dávkováním ve skupinách nebyly pozorovány v žádných z vyhodnocených parametrech účinnosti.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Použití 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4—pyridin-3-yl)pyrimidin2-ylamino)fenyl)benzamidu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení gastrointestinálních stromálních tumorů.
2. Použití podle nároku 1, při němž je 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-(4-methyl-3((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamid vzorce 1 ve formě adiční soli s kyselinou.
-7CZ 303944 B6
3. Použití podle nároku 2, při němž adiční solí s kyselinou je monomethansulfonátová sůl
4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyljbenzamidu vzorce I.
5 4. Použití podle nároku 3, při němž monomethansulfonátová sůl 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-{4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu vzorce I je ve své beta krystalické formě.
5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, při němž denní dávka odpovídá 200 až 600 mg ío volné báze 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-N-{4—methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2ylamino)fenyl)benzamidu.
6. Použití podle nároku 5 po období přesahující 3 měsíce.
Konec dokumentu
CZ20031152A 2000-10-27 2001-10-26 Pouzití 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu pri lécbe gastrointestinálních stromálních tumoru CZ303944B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24381000P 2000-10-27 2000-10-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031152A3 CZ20031152A3 (en) 2004-04-14
CZ303944B6 true CZ303944B6 (cs) 2013-07-10

Family

ID=22920224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031152A CZ303944B6 (cs) 2000-10-27 2001-10-26 Pouzití 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu pri lécbe gastrointestinálních stromálních tumoru

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6958335B2 (cs)
EP (1) EP1332137B1 (cs)
JP (1) JP4386635B2 (cs)
KR (1) KR100885129B1 (cs)
CN (1) CN1276754C (cs)
AT (1) ATE321556T1 (cs)
AU (2) AU1826202A (cs)
BR (1) BRPI0114870B8 (cs)
CA (1) CA2424470C (cs)
CY (1) CY1105055T1 (cs)
CZ (1) CZ303944B6 (cs)
DE (1) DE60118430T2 (cs)
DK (1) DK1332137T3 (cs)
ES (1) ES2260317T3 (cs)
HK (1) HK1058193A1 (cs)
HU (1) HU229106B1 (cs)
IL (2) IL155029A0 (cs)
MX (1) MXPA03003703A (cs)
NO (1) NO324948B1 (cs)
NZ (1) NZ525254A (cs)
PL (1) PL209733B1 (cs)
PT (1) PT1332137E (cs)
RU (1) RU2301066C2 (cs)
SK (1) SK287335B6 (cs)
WO (1) WO2002034727A2 (cs)
ZA (1) ZA200302155B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL392652A1 (pl) * 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
CA2452366A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
EP1401413B1 (en) * 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
DE60212627T2 (de) * 2001-06-29 2007-06-14 Ab Science Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten
JP2004537542A (ja) * 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用
CA2461182A1 (en) * 2001-09-20 2003-05-01 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth
WO2003024386A2 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
PT1478380E (pt) * 2002-02-27 2006-12-29 Ab Science Utilização de inibidores de tirosina-cinases para tratar doenças do snc
FR2844452A1 (fr) * 2002-09-18 2004-03-19 Inst Gustave Roussy Igr Utilisation d'inhibiteurs specifiques de tyrosine kinases pour l'immunomodulation
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
BRPI0414527A (pt) * 2003-09-19 2006-11-07 Novartis Ag tratamento de tumores estromáticos gastrointestinais com imatinib e midostaurina
WO2007089716A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 The Regents Of The University Of California Use of aminopyrimidine compounds in the treatment of immune disorders
WO2008033746A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20090077914A (ko) * 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US20090082361A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched imatinib
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2817030A1 (en) 2012-02-21 2014-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Stable dosage forms of imatinib mesylate
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CA2880236C (en) 2012-07-27 2022-09-13 Antonius Martinus Gustave Bunt Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
CA2919498C (en) 2013-07-31 2023-07-25 Windward Pharma, Inc. Aerosol nintedanib compounds and uses thereof
US11285152B2 (en) 2017-07-20 2022-03-29 Kashiv Biosciences, Llc Stable oral pharmaceutical composition of imatinib
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
IL293864A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Preparations of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3- phenylurea
KR102535840B1 (ko) 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564409A1 (de) * 1992-04-03 1993-10-06 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1999003854A1 (en) * 1997-07-18 1999-01-28 Novartis Ag Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012084A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564409A1 (de) * 1992-04-03 1993-10-06 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1999003854A1 (en) * 1997-07-18 1999-01-28 Novartis Ag Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use

Also Published As

Publication number Publication date
PL209733B1 (pl) 2011-10-31
JP4386635B2 (ja) 2009-12-16
BR0114870A (pt) 2004-02-17
HU229106B1 (en) 2013-07-29
CY1105055T1 (el) 2010-03-03
CZ20031152A3 (en) 2004-04-14
KR20030051656A (ko) 2003-06-25
SK5182003A3 (en) 2004-02-03
NO20031833L (no) 2003-04-24
DE60118430D1 (de) 2006-05-18
IL155029A (en) 2009-09-22
WO2002034727A3 (en) 2003-03-27
BRPI0114870B8 (pt) 2021-05-25
US6958335B2 (en) 2005-10-25
JP2004512328A (ja) 2004-04-22
ATE321556T1 (de) 2006-04-15
RU2301066C2 (ru) 2007-06-20
CN1276754C (zh) 2006-09-27
BRPI0114870B1 (pt) 2020-06-16
AU1826202A (en) 2002-05-06
NO324948B1 (no) 2008-01-07
ZA200302155B (en) 2004-04-22
MXPA03003703A (es) 2005-01-25
CA2424470C (en) 2009-06-09
PL362148A1 (en) 2004-10-18
DE60118430T2 (de) 2006-10-26
WO2002034727A2 (en) 2002-05-02
EP1332137A2 (en) 2003-08-06
CA2424470A1 (en) 2002-05-02
PT1332137E (pt) 2006-07-31
DK1332137T3 (da) 2006-07-17
KR100885129B1 (ko) 2009-02-23
CN1622808A (zh) 2005-06-01
EP1332137B1 (en) 2006-03-29
AU2002218262B2 (en) 2005-09-29
US20040023976A1 (en) 2004-02-05
ES2260317T3 (es) 2006-11-01
HUP0301512A2 (hu) 2003-11-28
NZ525254A (en) 2006-02-24
NO20031833D0 (no) 2003-04-24
IL155029A0 (en) 2003-10-31
SK287335B6 (sk) 2010-07-07
HK1058193A1 (en) 2004-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303944B6 (cs) Pouzití 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-((4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)benzamidu pri lécbe gastrointestinálních stromálních tumoru
AU2002218262A1 (en) Treatment of gastrointestinal stromal tumors
ES2290457T3 (es) Tableta con alta carga de farmaco.
CA2827336C (en) Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof
JP2016529245A (ja) 固形腫瘍の処置方法
JP2023058582A (ja) 神経芽細胞腫の治療における使用のためのオーロラａキナーゼ阻害剤
TW202308610A (zh) 用於治療結節性癢疹之ｊａｋ１途徑抑制劑
ES2934846T3 (es) Inhibidores de CDK para tratamiento de PAH
WO2024049926A1 (en) Dosage regimens of estrogen receptor degraders
US20050159426A1 (en) Treatment of neuroblastoma
KR20240006600A (ko) 투약 요법
WO2021067917A1 (en) Treatment of eosinophilic disorders with avapritinib
US20060106026A1 (en) 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating anaplastic thyroid cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20211026