KR20240006600A

KR20240006600A - 투약 요법

Info

Publication number: KR20240006600A
Application number: KR1020237041919A
Authority: KR
Inventors: 스테파니 카이 도드; 플로렌스 호우르카데-포텔레레트; 펠릭스 후트; 미셸 퀸란; 줄리아 잭
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2021-05-11
Filing date: 2022-05-10
Publication date: 2024-01-15
Also published as: CN117396202A; WO2022238884A1; EP4337205A1; IL308095A; CA3218550A1

Abstract

본 발명은 N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 투약 요법 및 조합물, 및 브레이크포인트 클러스터 영역-아벨슨 단백질(breakpoint cluster region-abelson protein; BCR-ABL) 매개 질환 또는 장애의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

투약 요법

ABL1 단백질의 티로신 키나아제 활성은 일반적으로 엄격하게 조절되며, 이때 SH3 도메인의 N-말단 캡 영역이 중요한 역할을 한다. 하나의 조절 메커니즘은 N-말단 캡 글리신-2 잔기가 미리스토일화되고 그 후 SH1 촉매 도메인 내의 미리스테이트 결합 부위와 상호작용하는 것을 포함한다. 만성 골수성 백혈병(CML)의 특징은 조혈 줄기 세포에서 t(9,22) 상호 염색체 전위에 의해 형성된 필라델피아(Philadelphia) 염색체(Ph)이다. 이 염색체는 N-말단 캡이 결여되어 있고 구성적 활성 티로신 키나아제 도메인을 갖는 키메라 BCR-ABL1 단백질을 코딩하는 BCR-ABL1 종양유전자를 지니고 있다.

Gleevec® / Glivec®(이마티닙), Tasigna®(닐로티닙) 및 Sprycel®(다사티닙)과 같이 ATP 경쟁적 메커니즘을 통해 BCR-ABL1의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 약물이 CML 치료에 효과적이지만, 일부 환자는 SH1 도메인의 돌연변이가 억제제 결합을 손상시키는 약물 내성 클론의 출현으로 인해 재발한다. Tasigna® 및 Sprycel®은 BCR-ABL1의 많은 Gleevec 내성 돌연변이 형태에 대해 효능을 유지하지만, 트레오닌-315 잔기가 이소류신으로 대체된 돌연변이(T315I)는 여전히 3가지 약물 모두에 둔감한 채로 남아 있으며 CML 환자가 요법에 대해 내성이 생기게 할 수 있다. 따라서 T315I와 같은 BCR-ABL1 돌연변이를 억제하는 것은 여전히 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있다. CML 외에도 BCR-ABL1 융합 단백질은 소정의 백분율의 급성 림프구성 백혈병을 유발하며, ABL 키나아제 활성을 표적화하는 약물도 이 적응증에 유용하다.

미리스토일 결합 부위를 표적화하는 약제(소위 알로스테릭 억제제)는 BCR-ABL1 장애를 치료하는 잠재력을 갖는다(문헌[Zhang et. al., Targeting BCR-ABL by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010;463:501-6]). ATP 억제제 및/또는 알로스테릭 억제제 사용으로 인한 약물 내성 출현을 방지하기 위해, 두 가지 유형의 억제제 모두를 사용하는 병용 치료법이 BCR-ABL1 관련 질환 또는 장애의 치료를 위해 개발될 수 있다. 특히, ATP 결합 부위, 미리스토일 결합 부위 또는 두 부위의 조합을 통해 BCR-ABL1 및 BCR-ABL1 돌연변이의 활성을 억제하는 소분자 또는 이들의 조합에 대한 필요성이 존재한다.

현재 이용가능한 ATP 부위 2세대 및 3세대 TKI와는 다른 부위에서 활성을 갖는 BCR-ABL 억제제가 본원에 제공되는데, 이는 대체 억제 메커니즘을 제시할 수 있으며, 조합하여 사용하는 경우, 점 돌연변이(들)의 획득이 상기 결합 부위들 중 하나에서 획득되기 때문에 내성 발생을 예방할 수 있고, 따라서 CML, ALL 및 AML을 포함하는 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 포함하여 충족되지 않은 의학적 요구를 해결할 수 있다.

BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위해 BCR-ABL 억제제, 특히 화합물 I을 사용하여 대상체를 치료하는 방법이 본원에 기술되어 있다. BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 기술되어 있으며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 음식 없이 투여되는 치료적 유효량의 BCR-ABL 억제제, 특히 화합물 I을 투여하는 단계에 의한 것이다.

하기 화학식 I의 화합물 N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-카르복스아미드:

[화학식 I]

또는 화합물 I, 화합물 I의 제조, 및 화합물 I의 제약 조성물은 원래 WO 2013/171639 A1에 실시예 9로서 기술되어 있다. 화합물 I은 (R)-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-5-일)니코틴아미드, 또는 애시미닙(asciminib)으로도 공지되어 있다. (R)-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-5-일)니코틴아미드(아래, 좌측 구조)는 (R)-N-(4-(클로로디플루오로메톡시)페닐)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-3-일)니코틴아미드(아래, 우측 구조)의 호변이성질체이고, 그 반대도 마찬가지이다:

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WO 2013/171639 A1은 화합물 I이 아벨슨(Abelson) 단백질(ABL1), 아벨슨-관련 단백질(ABL2) 및 관련 키메라 단백질, 특히 BCR-ABL1의 티로신 키나아제 효소 활성의 억제에 응답하는 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 설명하고 있다.

본원에 기술된 BCR-ABL 억제제, 특히 화합물 I의 방법 또는 용도에 대한 구체적인 용량 요법이 추가로 본원에 제공된다.

추가로, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, a) 화합물 I 및 b) 적어도 하나의 추가 치료제를, 선택적으로 제약상 허용가능한 담체의 존재 하에 포함하는 제약 조합물 및 이를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기술되어 있다. 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 추가 치료제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 이마티닙이다. 일 실시 형태에서, 제약 조합물은 음식, 바람직하게는 저지방 식사와 함께 투여된다.

기술된 방법 및 용도의 추가적인 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

도 1은 실시예 1에서 애시미닙(2 x 20 mg 필름 코팅 정제)의 인공 지질막을 통한 (A) 용해 및 (B) 침투에 대한 다양한 농도의 담즙 성분(공복(FaSSIF) 및 섭식(FeSSIF) 장 조건을 모방)의 영향을 평가하는 시험관 내 유동 연구를 보여준다.
도 2는 실시예 2에 상술된 치료 프로토콜의 개략적인 개요를 제공한다.
도 3은 (A) 애시미닙 및 (B) 이마티닙과 애시미닙 단독 및 애시미닙 + 이마티닙(DDI 군)에 대한 산술 평균(SD) 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.
도 4는 공복, 저지방 식사 및 고지방 식사 조건(FE 군) 하에 투여되는 경우 애시미닙의 산술 평균(SD) 혈장 농도-시간 프로파일을 보여준다.

현재 화합물 I은 CML 환자에서 1상, 인간 최초, 용량 확인 연구(NCT02081378)에서 확립 CML 치료제인 이마티닙, 닐로티닙 또는 다사티닙을 사용한 TKI-병용 요법으로서 그리고 단일 약제로서, 3상 무작위 대조 연구(ASCEMBL; NCT03106779)에서 단일 약제로서, 그리고 1년 이상 1차 이마티닙을 사용한 경우 (국제 보고 척도[IS]에서 BCR-ABL1 전사체 값이 0.01% 이하인 것으로 정의되는) 심층 분자 반응을 달성하지 못한 환자에 있어서 2상 연구(ASC4MORE; NCT03578367)에서 1차 이마티닙에 대한 애드온(add-on) 요법으로서 연구 중에 있다.

단일 약제 화합물 I의 경우, CML 환자에 있어서 권장되는 3상 용량은 40 mg 일일 2회(공복 상태; CML 환자에 있어서 최대 허용 용량은 최대 200 mg 일일 2회의 용량에 의해서는 도달되지 않았다). 2회 이상의 사전 TKI로 이전에 치료받은 적이 있는 만성기 CML 환자(BCR-ABL1 T315I 돌연변이가 없음)에 있어서의 3상 ASCEMBL 연구에서, 화합물 I 단독요법(40 mg 일일 2회)은 24주에서 일차 종점 주요 분자 반응(IS에서 BCR-ABL1≤0.1%)에 있어서 ATP-경쟁적 BCR-ABL1 억제제 보수티닙(500 mg 일일 1회)과 대비하여 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 우월성을 보여주었으며(25.5% 대 13.2%; 차이 12.2%, 95% CI, 2.19~22.3: P=0.029), 이때 안전성 프로파일이 양호하였다.

애시미닙 + 이마티닙의 조합은 다른 TKI에 대해 내성이 있거나 불내성이 있는 CML 환자에 있어서 인간 최초 1상 연구에서 내약성이 우수했으며 유망한 예비 효능을 보여주었다. 애시미닙과 이마티닙 사이의 잠재적인 약물-약물 상호작용(drug-drug interaction; DDI)을 평가하는 이 집단에서의 예비 PK 분석에서 애시미닙 40 mg 일일 1회 + 이마티닙 400 mg 일일 1회(음식과 함께)(음식과 함께 복용하는 경우 이마티닙의 더 양호한 내약성으로 인해)가 공복 상태에서 권장 애시미닙 단독요법 용량으로 달성된 것에 비견되는 애시미닙 노출을 제공함이 밝혀졌다. 인간 최초 연구에서는 초기 애시미닙 정제 제형을 사용했는데, 이는 공복 상태와 비교하여 음식과 함께 복용할 때 애시미닙 생체이용률이 약간 감소하는 것으로 나타났다(저지방 식사에 의해 노출이 30~31% 감소; 고지방 식사에 의해 노출이 63~64% 감소). 화합물 I의 상업적 사용을 위해, 상업적 배치 크기까지의 확장성을 보장하기 위해 약간 변형된 정제 제형(최종 시판 이미지[final marketed image; FMI])을 개발하였다. 따라서, 추가 조사를 보증하여 이마티닙과 화합물 I 사이의 DDI를 더 잘 특성화하고 화합물 I의 시판 정제 제형에 대한 음식 효과(food effect; FE)를 더 잘 확립하였다.

BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 기술되어 있으며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계에 의한 것이다.

따라서, 일 양태에서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 음식 없이 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양태에서, 음식과 함께 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하면 음식 없이 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것과 비교하여 대상체에서 생체이용률이 감소된다. 추가 양태에서, AUC는 음식과 함께 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 경우 음식 없이 투여하는 경우와 비교하여 30% 내지 60% 감소된다.

또 다른 양태에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 유효량의 적어도 하나의 추가 치료제(선택적으로 제약상 허용가능한 담체의 존재 하에) 및 이들을 포함하는 제약 조성물들을 포함하는 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 추가 치료제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 이마티닙이다. 추가 양태에서, 제약 조합물은 음식, 바람직하게는 저지방 식사와 함께 투여된다. 추가 양태에서, 음식과 함께 제약 조합물을 투여하면 음식과 함께 복용한 화합물 I과 비교하여 화합물 I의 전신 노출(AUCinf 및 AUClast)이 약 2배 증가하고 화합물 I의 Cmax가 약 1.6배 증가한다.

정의

본 문서를 보다 용이하게 이해할 수 있도록, 소정의 용어가 먼저 정의된다. 추가 정의가 이 문서 전체에 걸쳐 기재되어 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"은 "포함하고 있는(including)" 뿐만 아니라 "이루어진(consisting of)"을 포함하며, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나, 예를 들어, X + Y와 같이 추가적인 것을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법상 목적어 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 나타낸다.

용어 "또는"은 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 본원에서 사용되며, 이와 상호교환가능하게 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 참조 수치 값에 관한 용어 "약" 및 이의 문법적 등가물은 수치 값 자체 및 그 수치 값으로부터 ±10% 값의 범위를 포함할 수 있다. 예를 들어, "약 10"의 양에는 10 및 9 내지 11의 임의의 양이 포함된다. 예를 들어, 참조 수치 값에 관한 용어 "약"에는 또한 그 값으로부터 ±10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 값의 범위가 포함될 수 있다. 일부 경우에서, 전반적으로 기술된 수치 값은 용어 "약"을 구체적으로 언급하지 않고도 "약" 그 수치 값일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기준선"은, 기술된 방법 및 용도에 따라, 치료 전에, 예를 들어 화합물의 투여 전에, 예를 들어, 화합물 I을, 선택적으로 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하기 전에 관찰된, 대상체의 상태 또는 병태, 예를 들어 질환의 정도, 또는 환자의 상태와 관련된 하나 이상의 파라미터를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물, 예를 들어 화합물 I(선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합됨)과 관련하여 용어 "투여하는"은 임의의 전달 경로에 의한 이러한 화합물의 전달을 지칭하기 위해 사용된다. 이러한 전달은 예를 들어 정맥내 투여 또는 경구 투여일 수 있다. 이러한 전달은 또한 예를 들어 피하 투여일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "음식과 함께 투여되는" 또는 "음식과 함께" 또는 "섭식 상태" 또는 "섭식 조건" 또는 "섭식"은 음식, 예를 들어 임의의 고형 또는 액상 식품(칼로리 함량이 있음)을 섭취한 상태를 지칭한다. 용어 "음식"은 예를 들어 미국 연방 식품의약품화장품법 섹션 201(f)에 정의된 바와 같은 음식을 지칭하며 원료 및 성분을 포함한다. 바람직하게는, 음식은 위에서 빠르게 용해 및 흡수되지 않도록 충분한 벌크 및 지방 함량을 갖는 고형 음식이다. 화합물 I의 투여량은 예를 들어 음식을 먹기 30분 전과 섭취한지 약 2시간 후 사이에 대상체에게 투여될 수 있다. 실시 형태들에서, 음식은 화합물 I 투여 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간 또는 약 30분 동안 섭취되었다. 바람직하게는, 화합물 I의 투여는 음식을 섭취한 직후부터 섭취 후 최대 약 30분까지 일어날 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "음식 없음" 또는 "공복 상태" 또는 "공복 조건" 또는 "공복"은 예를 들어, 고형 음식 섭취 후 약 2시간 이상이 되기 전 약 1시간 이상 동안 고형 음식을 섭취하지 않은 상태를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 음식은 화합물 I 투여 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간 또는 약 30분 동안 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 음식은 화합물 I 투여 후 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간 또는 약 30분 동안 섭취되지 않았다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저지방 식사"는 IND 및 NDA(FDA 2019)에서 음식이 약물에 미치는 영향의 평가에 관한 지침 초안에서 미국 식품의약국이 정의한 것을 지칭한다(또한 문헌[Assessing the Effects of Food on Drugs in Investigational New Drug Applications and New Drug Applications-Clinical Pharmacology Considerations; Draft Guidance for Industry; Availability, 84 Fed. Reg. 6151 (February 26, 2019)] 참조). 저지방 식사의 예로는 20% 미만의 지방 및 약 400 칼로리를 갖는 식사가 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "저지방 식사와 함께 투여된" 또는 "저지방 식사와 함께"라는 용어는 화합물 I의 투여 전 특정 시간 이내에 화합물 I의 투여와 함께 저지방 식사를 섭취한 상태를 의미하는 것으로 정의된다. 화합물 I의 투여량은 예를 들어 저지방 식사를 먹기 전 30분 내지 섭취 후 약 2시간 사이에 대상체에게 투여될 수 있다. 실시 형태들에서, 저지방 식사는 화합물 I 투여 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간 또는 약 30분 동안 섭취되었다. 바람직하게는, 화합물 I의 투여는 저지방 식사를 섭취한 직후부터 섭취 후 최대 약 30분까지 일어날 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 실질적으로 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 용어 "대상체"와 상호교환가능하게 사용되며, 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 조성물, 방법 및 용도는 인간 환자 또는 인간 대상체에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 관심 병태(즉, 질환, 장애 또는 증후군)를 앓고 있고 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이익을 얻는 경우 치료를 "필요로 하는" 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "BCR-ABL 매개 질환 또는 장애"는 비악성 질환 또는 장애, 예컨대 CNS 질환, 특히 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병), 운동 뉴런 질환(근위축성 측삭 경화증), 근이영양증, 자가면역 및 염증성 질환(당뇨병 및 폐섬유증), 바이러스 감염, 프리온 질환을 비롯한 야생형 ABL1의 비정상적으로 활성화된 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애이다. 바람직하게는, 질환 또는 장애는 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병이다.

GLEEVEC®(이마티닙 메실레이트)은 KIT(CD117)-양성 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 위장관 기질 종양(GIST) 환자의 치료용으로 표시된다. 이것은 또한 KIT(CD117)-양성 GIST의 완전 총 절제술 후 성인 환자 치료를 위한 것으로 표시된다. 이것은 또한 만성기의 필라델피아(Philadelphia) 염색체-양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML)으로 새로 진단된 성인 및 소아 환자와 인터페론-알파 요법 실패 후 만성기(CP), 가속기(AP) 또는 모구성 발증기(BC)의 Ph+ CML 환자의 치료용으로 표시된다. 이것은 또한 치료 옵션이 제한된 하기 희귀 질환의 치료를 위한 표적화 의약품으로 사용될 수 있다: 재발성 또는 불응성 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈병(Ph+ ALL); 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 유전자 재배열과 관련된 골수이형성/골수증식성 질환(MDS/MPD); D816V c-KIT 돌연변이가 없거나 c-KIT 돌연변이 상태가 비공지된 공격성 전신성 비만세포증(ASM); FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제가 음성이거나 알려지지 않은 HES 및/또는 CEL 환자의 경우 그리고 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제(CHIC2 대립유전자 결실의 FISH 입증 또는 돌연변이 분석)를 동반한 고호산구 증후군/만성 호산구성 백혈병(HES/CEL); 및 절제 불가능, 재발성, 및/또는 전이성 융기성 피부섬유육종(DFSP).

TASIGNA®(닐로티닙)는 만성기 필라델피아 염색체-양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML)으로 새로 진단된 성인 환자의 치료용으로 표시된다. 이것은 이마티닙(GLEEVEC®)을 포함한 다른 치료제로부터 더 이상 이익을 얻지 못하거나 상기 다른 치료제에 대해 불내성이 있거나, 또는 이마티닙(GLEEVEC)을 포함한 다른 치료제를 복용하였지만 이에 대한 내약성이 없을 수 있는 성인을 치료하는 데 사용될 수 있다.

SPRYCEL®(다사티닙)은 만성기 필라델피아 염색체-양성(Ph+) 만성 골수성 백혈병(CML)으로 새로 진단된 성인을 치료하고 다른 치료제로부터 더 이상 이익을 얻지 못하거나 다른 치료제에 대해 불내성이 있는 성인을 치료하는 데 사용되고 이외에도 ALL 환자에게도 사용되는 처방약이다.

BOSULIF®(보수티닙)은 만성기 필라델피아 염색체-양성(Ph+) 만성 골수성 백혈병(CML)으로 새로 진단된 성인을 치료하고 다른 치료제로부터 더 이상 이익을 얻지 못하거나 다른 치료제에 대해 불내성이 있는 성인을 치료하는 데 사용되고 이외에도 ALL 환자에게도 사용되는 처방약이다.

용어 "치료"는, 예를 들어, 질환을 치유하거나 질환 퇴행 또는 질환의 진행 지연에 영향을 줄 목적으로 이러한 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 인간에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 하나 이상의 추가 치료제의 조합물을 치료적으로 투여하는 것을 포함한다. 임의의 질환 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 개선하는(예를 들어, 질환 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 저지하거나 감소시키는) 것, 질환 또는 장애의 발병 또는 진전 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다. 더 구체적으로, 상기 적어도 하나의 추가 치료제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 이마티닙이다.

용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 장애 또는 기타 위험 인자를 발달시킬 위험을 감소시키는 치료적 치료, 예방적 치료 및 적용을 포함한다. 치료는 장애의 완전한 치유를 필요로 하지 않으며, 증상 또는 근본적인 위험 인자의 감소를 포함한다.

용어 "치료하는"은 질환, 병태, 장애 또는 증후군(예를 들어, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애)의 증상, 합병증 또는 생화학적 징후의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해 화합물, 예를 들어 화합물 I을 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여하여, 증상을 완화하거나 또는 질환, 병태, 장애 또는 증후군의 추가 발생 또는 발현을 저지 또는 억제하는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제" 또는 "제약상 허용가능한 부형제"는 제약상 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일 실시 형태에서, 각각의 성분은, 제약 제형의 다른 성분들과 상용성이 있으며 타당한 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서, "제약상 허용가능하다". 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007]; 문헌[Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "BCR-ABL 억제제"는 아벨슨 단백질(ABL1), 아벨슨 관련 단백질(ABL2) 및 관련 키메라 단백질, 특히 BCR-ABL1의 티로신 키나아제 효소 활성을 억제하는 화합물이다.

본원에 사용된 "화학식 I의 화합물" 또는 "화합물 I"은 상호교환가능하게 사용되며, 하기에 나타낸 구조를 갖는 화합물을 의미하고, 당업계에 공지되어 있고 WO2013/171639(그 전체가 참고로 포함됨)에 기술되어 있는 절차를 사용하여 합성될 수 있다:

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본원에서 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에서 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는 예를 들어, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, 및 ¹⁵N을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 예를 들어, ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 하나 이상의 임의의 상기 동위원소를 포함하는 화합물, 또는 비방사성 동위원소, 예컨대 ²H 및 ¹³C가 존재하는 화합물을 포함 가능하거나 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(¹⁴C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, ²H 또는 ³H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기법, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 예를 들어, 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 이용하여, 제조될 수 있다.

본 발명은 본원에서 제공된 본 발명에 따라 유용한 화합물의 모든 제약상 허용가능한 염을 포함하는 실시 형태를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 염"은 모 화합물이, 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예는 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예컨대 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예컨대 카르복실산 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 비독성 무기 산 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염 목록은 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 기술되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, 바람직한 제약상 허용가능한 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 염은 히드로클로라이드 염일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한"이라는 어구는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

달리 표시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, BCR-ABL 억제제, 예를 들어 화합물 I의 "용량" 또는 양은 유리 염기 또는 유리 산 형태의 화합물의 양을 지칭한다. 염 형태의 BCR-ABL 억제제의 경우 실제 양은 사용된 염 형태를 기반으로 하여 조정된다.

"유효량"은 유익하거나 원하는 결과를 가져오기에 충분한 양을 나타낸다. 예를 들어, 치료적 양은 원하는 치료 효과를 달성하는 양이다. 상기 양은 질환, 병태, 장애, 또는 증후군 또는 관련 증상의 발병을 방지하는 데 필요한 양인 예방적 유효량과 동일하거나 상이할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 치료 화합물의 "치료적 유효량"(즉, 유효 투여량)은 선택되는 치료 화합물에 따라 달라진다. 조성물은 일일 1회 이상 내지 1주 1회 이상 투여될 수 있고, 또한 덜 빈번한 투여를 포함하며, 이는 예를 들어 본원에 기술된 바와 같다. 당업자는, 대상체의 질환, 병태, 장애, 또는 증후군의 중증도, 이전 치료, 일반 건강 및/또는 연령, 및 기타 동시 발생하는 질환, 병태, 장애, 또는 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않는 특정 요인이 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 투여량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에서 기술되는 치료 화합물의 치료적 유효량을 이용한 대상체의 치료는 단회 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 기술된 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는, 예를 들어 증상을 개선시키거나, 병태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환, 병태, 장애, 징후 또는 증후군 등을 예방하는 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적인 일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애(예를 들어, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병)을 적어도 부분적으로 완화시키고/시키거나, 억제하고/하거나, 예방하고/하거나 개선시키는 데 효과적인, 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다.

본원에 정의된 바와 같이, "조합물"은 하나의 단위 투여 형태(예를 들어, 캡슐, 정제, 사셰 또는 바이알)의 고정된 조합물, 유리(즉, 비고정) 조합물, 또는 병용 투여(combined administration)를 위한 부분품들의 키트를 지칭하며, 여기서, 화합물 I 및 상기 하나 이상의 추가 치료제는 시간 간격 내에서 개별적으로 또는 동시에 독립적으로 투여될 수 있으며, 특히 상기 시간 간격은 조합 파트너들이 협력 효과, 예를 들어, 상승 효과를 나타내도록 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "애드온" 또는 "애드온 요법"은 요법에 사용하기 위한 치료제들의 집합을 의미하며, 여기서, 요법을 받는 대상체는 첫 번째 치료 요법에 더하여 하나 이상의 상이한 치료제들의 두 번째 치료 요법을 시작하기 전에 하나 이상의 치료제들의 첫 번째 치료 요법을 시작하여서, 요법에 사용되는 치료제들 전부가 동시에 시작되지는 않도록 한다. 예를 들어, 적어도 하나의 추가 치료제, 예컨대 이미티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙을 이미 받고 있는 환자에게 화합물 I과 같은 BCR-ABL 억제제를 추가한다. 48주차에 이마티닙 및 닐로티닙에 비해 애시미닙 애드온 요법을 사용하면 더 높은 MR^4.5 비율(반면에 ≤ 0.0032%의 BCR-ABL1/ABL 비에서는 4.5-로그 감소(MR^4.5)가 확인됨)을 달성할 수 있는 것으로 나타났다. 애시미닙 애드온 요법은 1L 이마티닙에 대한 애시미닙 애드온 대 계속된 이마티닙 대 닐로티닙으로의 스위치에 대한 2상, 다기관, 공개형, 무작위 연구에서 테스트되었다(NCT03578367). 누적 MR4.5 비율은 더 일찍 나타났으며 이마티닙과 닐로티닙보다 애시미닙 애드온 요법에서 더 높았다. 48주차까지의 MR4.5 비율은 애시미닙 40 mg QD 애드온에서 19.0%, 애시미닙 60 mg QD 애드온에서 28.6%, 이마티닙에서 0%, 및 닐로티닙에서 14.3%였다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "공동투여" 또는 "병용 투여" 등의 용어는 추가 치료제를 그것을 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어 대상체)에게 투여하는 것을 포함하고자 하며, 상기 추가 치료제는 화합물 I 및 추가 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 및/또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하고자 한다. 현재 기술된 조합물의 성분 각각은 동시에 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다. 공동 투여는 동시 투여, 순차적 투여, 중복 투여, 간격 투여, 및/또는 연속 투여 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 조합(예를 들어, 혼합)으로부터 생성되며, 활성 성분의 고정된 조합 및 유리 조합 둘 모두를 포함하는 제약 조성물을 의미한다.

용어 "고정 조합물"은 활성 성분들이 단일 엔티티 형태 또는 투여 형태로 동시에 대상체에게 투여됨을 의미한다.

용어 "유리 조합물"(비고정 조합물)은 본원에 정의된 활성 성분들이 특정 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 별개의 엔티티로서 대상체에게 투여되는 것을 의미하며, 이러한 투여는 대상체의 체내에서의 화합물들의 치료적 유효 수준을 제공한다. 특히, 본원에서(예를 들어, 본원의 임의의 실시 형태 또는 임의의 청구항에서) 사용된 바와 같은 a) 화합물 I 및 b) 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조합물에 대한 언급은 "비고정 조합물"을 지칭하며, 이는 시간 간격 내에 개별적으로 또는 동시에 독립적으로 투여될 수 있다.

"동시 투여"는 본원에 정의된 바와 같은 활성 성분들이 같은 날에 투여됨을 의미한다. 활성 성분들은 동시에(고정 조합물 또는 유리 조합물의 경우) 또는 한 번에 하나씩(유리 조합물의 경우) 투여될 수 있다.

용어 "순차적 투여"는 2일 이상의 연속적인 공동 투여 기간 동안 본원에 정의된 바와 같은 활성 성분들 중 하나만이 임의의 주어진 날에 투여됨을 의미할 수 있다.

"중복 투여"는 2일 이상의 연속적인 공동 투여 기간 동안, 적어도 하루는 동시 투여되고, 적어도 하루는 본원에 정의된 바와 같은 활성 성분들 중 하나만이 투여되는 것을 의미한다.

"연속 투여"는 어떠한 빈 날도 없는 공동 투여 기간을 의미한다. 연속 투여는 상기 기술된 바와 같이 동시적이거나, 순차적이거나, 중복적인 것일 수 있다.

"용량"이라는 용어는 한번에 투여되는 약물의 특정 양을 지칭한다. 용량은, 예를 들어, 제품 패키지 상에 또는 제품 정보 전단에 표기될 수 있다.

열거된 실시 형태(실시 형태 1 내지 21):

실시 형태 1: BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 치료적 유효량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (ii) 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하고, 제약 조합물은 음식과 함께 투여되는, 방법.

실시 형태 2: 실시 형태 1에 있어서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애는 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병인, 방법.

실시 형태 3: 실시 형태 1 또는 2에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 하나 이상의 추가 치료제에 대한 애드온 병용 요법에 사용하는, 방법.

실시 형태 4: 실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 단회 용량으로 약 40 mg 또는 60 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하는, 방법.

실시 형태 5: 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되는, 방법.

실시 형태 6: 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 이마티닙인, 방법.

실시 형태 7: 실시 형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 이마티닙을 단회 용량으로 약 400 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하는, 방법.

실시 형태 8: 실시 형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 음식은 저지방 식사인, 방법.

실시 형태 9: 실시 형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 제약 조합물을 함께 순차적으로 또는 동시에 투여하는, 방법.

실시 형태 10: BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 단회 용량의, 약 40 mg 또는 60 mg의 총 일일 용량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 단회 용량의 약 400 mg의 총 일일 용량의 이마티닙을 투여하는 단계를 포함하고, 단회 용량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 단회 용량의 이마티닙은 저지방 식사와 함께 투여되는, 방법.

실시 형태 11: 실시 형태 10에 있어서, 상기 용량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 상기 용량의 이마티닙은 동시에 투여되는, 방법.

실시 형태 12: 실시 형태 10 또는 11에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 이마티닙에 대한 애드온 병용 요법에 사용하는, 방법.

실시 형태 13: BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 음식 없이 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

실시 형태 14: 실시 형태 13에 있어서, 음식과 함께 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하면 음식 없이 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것과 비교하여 대상체에서 생체이용률이 감소되는, 방법.

실시 형태 15: 실시 형태 13 또는 14에 있어서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애는 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병인, 방법.

실시 형태 16: 실시 형태 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 분할 용량으로 약 80 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하고, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 치료적 유효량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 음식 없이 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

실시 형태 17: BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 치료적 유효량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (ii) 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 하나 이상의 추가 치료제에 대한 애드온 병용 요법에 사용하는, 방법.

실시 형태 18: 실시 형태 17에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되는, 방법.

실시 형태 19: 실시 형태 17 또는 18에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 이마티닙인, 방법.

실시 형태 20: 실시 형태 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 단회 용량으로 약 40 mg 또는 60 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하는, 방법.

실시 형태 21: 실시 형태 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 이마티닙을 단회 용량으로 약 400 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하는, 방법.

용도 및 방법

본원에 기술된 방법 및 용도의 다양한 실시 형태가 본 문서의 아래 및 다른 곳에 포함되어 있다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.

일 실시 형태에서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 음식 없이 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 음식 없이, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 음식 없이, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물 I의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시 형태에서, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료 또는 증상 감소를 필요로 하는 대상체에서 상기 백혈병을 치료하거나 이의 증상을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 음식 없이 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 음식 없이, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 백혈병을 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 음식 없이, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 I의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시 형태에서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (i) 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (ii) 유효량의 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시 형태에서, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 백혈병을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (i) 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (ii) 유효량의 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 백혈병을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

또 다른 실시 형태에서, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 백혈병을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 음식, 바람직하게는 저지방 식사와 함께, (i) 유효량의 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (ii) 유효량의, 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 음식, 바람직하게는 저지방 식사와 함께, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 백혈병을 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 음식, 바람직하게는 저지방 식사와 함께, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제의 제약 조합물의 용도가 본원에 제공된다.

본원에 기술된 임의의 실시 형태에서, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 단회 또는 분할 용량으로, 비염 당량으로 측정했을 때 약 20 mg 내지 약 400 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 화합물 I은 단회 또는 분할 용량으로 약 80 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여된다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 화합물 I은 약 40 mg의 용량으로 일일 2회 환자에게 투여된다.

일부 실시 형태에서, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 정제이다. 다른 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 전체 또는 분쇄 정제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 제약 조성물은 각각의 단위 용량에서 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg을 포함한다.

본원에 기술된 임의의 실시 형태에서 사용하기 위한, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.

본원에 기술된 임의의 실시 형태에서, 화합물 I 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 I은 전체로서 또는 세분되어, 즉 분쇄되어(투여 전에) 투여되는 정제의 형태로 존재한다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어 환자가 삼킬 수 없는 경우, 화합물 I은 비위관을 통해 투여될 수 있다.

제약 조성물

화합물 I은 제약상 허용가능한 담체와 조합되는 경우 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 화합물 I 외에, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 기타 공지된 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 본원에 기술된 조성물, 용도 및 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 또한 특정 표적화 장애, 질환, 병태 또는 증후군의 치료를 위한 적어도 하나 이상의 추가 치료제를 함유할 수 있다. 이러한 추가적인 인자 및/또는 약제는 화합물 I과의 상승 효과를 생성하기 위해 제약 조성물에 포함될 수 있다.

특정 실시 형태에서, 화합물 I은 하나 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 화합물의 전달을 향상시키기 위해, 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로데스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체가 또한 사용될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 화학적 엔티티를 0.005% 내지 100%의 범위로 함유하고 잔부는 비독성 부형제로 이루어진 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학적 엔티티 0.001%~100%, 일 실시 형태에서 0.1~95%, 또 다른 실시 형태에서 75~85%, 추가 실시 형태에서 20~80%를 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이며, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)]을 참조한다.

투여 경로 및 조성물 성분

일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 화학적 엔티티 또는 이의 제약 조성물은 허용되는 임의의 투여 경로로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용가능한 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비강내, 기관내, 장내, 경막외, 간질, 복부내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 연수조내, 관상동맥내, 피내, 담관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프관내, 골수내, 뇌막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비동내, 척수내, 활액내, 고환내, 척수강내, 관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강내, 비위관내, 경구, 비경구, 경피적, 경막주위, 직장내, 호흡(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질내를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 바람직한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 종양내) 경로이다.

조성물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 통상적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로 제조될 수 있고, 주사 전 액체 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있고, 제제는 또한 유화될 수 있다. 이러한 제형의 제조는 본 발명의 관점에서 당업자에게 공지될 것이다.

주사제 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액; 참깨유, 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하며, 용이하게 주사될 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 이것은 또한, 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.

담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 예방될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 연장될 수 있다.

멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라, 위에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균 활성 성분을, 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것들로부터의 다른 필요 성분을 함유하는 살균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 추가적으로 원하는 임의의 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.

종양내 주사는, 예를 들어 문헌[Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795]에서 논의된다.

특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 화학적 엔티티 또는 이의 제약 조성물은 소화관 또는 위장관에의 국부적 국소 투여, 예를 들어 직장내 투여에 적합하다. 직장용 조성물은 관장제, 직장용 젤, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 및 관장제(예를 들어, 정체 관장제)를 제한 없이 포함한다.

젤, 크림, 관장제, 또는 직장용 좌약으로서의 직장용 조성물에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 부형제는 코코아 버터 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체, PEG(예컨대 PEG 연고), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물인 바셀린, 무수 라놀린, 상어 간유, 나트륨 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드유, 소르비톨, 벤조산나트륨, 아녹시드(anoxid) SBN, 바닐라 정유, 에어로졸, 페녹시에탄올 중의 파라벤, 나트륨 메틸 p-옥시벤조에이트, 나트륨 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카보머, 카보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 잔탄 검, 카르복시-메타비술파이트, 에데트산나트륨, 벤조산나트륨, 칼륨 메타비술파이트, 자몽씨 추출물, 메틸 술포닐 메탄(MSM), 락트산, 글리신, 비타민 A 및 E와 같은 비타민, 및 아세트산칼륨 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함한다.

특정 실시 형태에서, 좌약은 본원에 기술된 화학적 엔티티를, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장에서 융해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 직장내 투여를 위한 조성물은 관장제의 형태이다.

다른 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 제약 조성물은 경구 투여(예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의해 소화관 또는 위장관에 국부적으로 전달하기에 적합하다.

경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학적 엔티티는 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 함습제, d) 우뭇가사리, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당과, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.

일 실시 형태에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 가지므로 조성물은 본원에 제공된 화학적 엔티티과 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중의) 용액 또는 현탁액이 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로오스 기재 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 엔티티 또는 추가 활성제가 물리적으로 분리된 단위 투여 형태, 예를 들어 각각의 약물의 과립을 갖는 캡슐(또는 캡슐 내 정제); 2층 정제; 2분획 겔 캡슐 등이 또한 고려된다. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.

생리학적으로 허용가능한 다른 화합물은 습윤제, 유화제, 분산제, 또는 미생물의 성장 또는 작용을 예방하는 데 특히 유용한 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 잘 알려져 있고, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 부형제는 멸균된 것이며, 바람직하지 않은 물질을 일반적으로 함유하지 않는다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투여 형태의 부형제에 있어서, 멸균은 필요하지 않다. USP/NF 표준이면 일반적으로 충분하다.

특정 실시 형태에서, 고체 경구 투여 형태는 화학적 및/또는 구조적으로 조성물을 화학적 엔티티가 위 또는 하부 위장, 예를 들어 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달되도록 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제형 기술은, 예를 들어 문헌[Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802]에 기술되어 있으며, 그 전체는 본원에 참고로 포함된다.

예에는 상부 위장 표적화 기술, 예를 들어 Accordion Pill(Intec Pharma), 플로팅 캡슐, 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질이 포함된다.

다른 예에는 하부-위장 표적화 기술이 포함된다. 장관의 다양한 영역을 표적화하기 위해, 여러 장용/pH-반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 전형적으로 이들 물질은 원하는 약물 방출의 위장 영역에 기초하여 선택된, 특정 pH 범위에서 용해되거나 분해되도록 설계된 중합체이다. 이들 물질은 또한, 산 불안정성 약물을 위액으로부터 보호하거나, 활성 성분이 상부 위장에 자극적일 수 있는 경우에는 노출을 제한하는 기능을 한다(예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 계열, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit 계열(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 및 Marcoat). 다른 기술은 위장관의 국부 세균총에 반응하는 투여 형태, 압력-제어 결장 전달 캡슐, 및 Pulsincap을 포함한다.

안구 조성물은 비스코겐(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(삼중블록 공중합체), 시클로덱스트린); 보존제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(보론산, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 및 염화아연; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 착물; Allergan, Inc.)) 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함할 수 있다.

국소 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 연고는, 전형적으로 페트롤라툼 또는 기타 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 전형적으로 점성 액체이거나, 종종 수중유 또는 유중수인 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 전형적으로 물로 세척할 수 있으며, 유상, 유화제, 및 수성 상을 함유한다. 때로는 "내부" 상이라고도 하는 유상은 일반적으로 페트롤라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 이루어져 있고; 수성 상은 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 부피가 유상보다 크고, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클에서와 같이, 연고 베이스는 불활성이고, 안정적이고, 비자극성이고, 비감작성이어야 한다.

임의의 전술한 실시 형태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 지질, 이중층간 가교 다층 소포(multilamellar vesicle), 생분해성 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)[PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 마이크로입자, 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층.

투약 요법 및 투여 방식

투약 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 사용된 화합물, 표적화된 질환, 병태, 장애 또는 증후군 및 그의 관련 병기에 따라, 투약 요법, 즉 화합물 I을 포함하는 제약 조성물의 투여 용량 및/또는 빈도가 달라질 수 있다. 사용된 화합물, 질환, 병태, 장애 또는 증후군 및 그의 관련 병기에 따라, 투약 요법, 즉 a) 화합물 I 및 b) 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조합물의 투여 용량 및/또는 빈도가 달라질 수 있다.

BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료 방법에서의 화합물 I의 투여에 있어서, 투여량은 대상체 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 더 일반적으로 약 0.01 내지 약 30 mg의 범위이다. 특정 실시 형태에서, 화합물 I은 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 40 mg 내지 약 300 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg의 일일 용량으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 I은 약 20 mg, 약 40 mg, 약 80 mg, 또는 약 100 mg의 일일 용량으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 I은 일일 1회 투여된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 I은 일일 2회, 3회 또는 4회 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 화합물 I은 약 80 mg의 일일 총 용량으로 투여된다(1회 또는 2회 분할 용량으로 투여). 일부 실시 형태에서, 화합물 I은 두 분할 용량으로 80 mg의 일일 용량으로 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 I은 일일 1회 40 mg의 일일 용량으로 투여된다.

키트

본원에는 액체 또는 동결건조 형태의 화합물 I 또는 화합물 I을 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있는 사이토카인 방출 증후군 또는 사이토카인 폭풍 증후군을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 키트가 또한 포함된다. 추가로, 이러한 키트는 화합물 I의 투여 수단(예를 들어, 시린지 및 바이알, 사전 충전형 시린지, 사전 충전형 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이들 키트는 예를 들어 화합물 I과 조합하여 전달하기 위한 추가 치료제(본원의 다른 곳에 설명됨)를 함유할 수 있다.

어구 "투여 수단"은 환자에게 약물을 전신 투여하기 위한 임의의 이용가능한 도구(드로퍼(dropper), 사전 충전된 시린지, 바이알 및 시린지, 주사 펜, 자동주사기, i.v. 드립 및 백, 펌프 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)를 나타내기 위해 사용된다. 이러한 물품을 사용하여 환자가 약물을 자가 투여할 수 있거나(즉, 자기 힘으로 약물을 투여할 수 있거나), 간병인이 환자에게 약물을 투여할 수 있거나, 또는 의사 또는 기타 의료 전문가가 약물을 투여할 수 있다.

키트의 각각의 성분은 보통 개별 용기 내에 밀봉되어 있고, 모든 다양한 용기는 사용 설명서와 함께 단일 패키지 내에 있다.

각 실시 형태는 그러한 조합이 실시 형태의 설명과 일치하는 정도로, 하나 이상의 다른 실시 형태와 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 위에 제공된 실시 형태들은 실시 형태들의 조합의 결과로서의 그러한 실시 형태들을 비롯하여 모든 실시 형태를 포함하는 것으로 이해됨이 이해되어야 한다.

기술된 방법 및 용도의 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.

실시예

하기 실시예는 본원에 기술된 방법 및 용도를 예시한다. 그러나, 이는 기술된 방법 및 용도의 범주를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실시 형태의 다른 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 첨부된 청구범위에 의해 포함된다.

실시예 1: 유동 분석

애시미닙(ABL001)의 음식 효과(FE)에 대한 추가의 정보를 제공하기 위해, 애시미닙의 40 mg 용량의 인공 지질 막을 통한 용해 및 침투에 대한 담즙 성분의 영향을 결정하기 위한 실험적 시험관 내 연구를 수행하였다.

방법

미국 약전, 방법 II(USP II) 용해 장치(Distek corporation; 미국 뉴저지주)의 도너 구획을 저농도의 담즙 염(공복 조건을 모방함; 공복 상태 시뮬레이션된 장액 [FaSSIF]; 3 mM 타우로콜레이트/타우로데옥시콜레이트, 0.2 mM 인지질/리소인지질, pH 5.8), 고농도의 담즙 염(섭식 장 조건을 모방함; 섭식 상태 시뮬레이션된 장액 [FeSSIF]; 10 mM 타우로콜레이트/타우로데옥시콜레이트, 2 mM 인지질/리소인지질, 0.8/5.0 mM 올레에이트/글리세롤 모놀레에이트, pH 6.0) 중 어느 하나를 함유하거나, 또는 담즙 염을 함유하지 않는(대조군; pH 6.5) 900 mL 말레에이트 완충액으로 충전하였다. FaSSIF 및 FeSSIF를 제조업체(Biorelevant. Biorelevant.com(2021년 3월에 엑세스됨)에서 이용가능함)의 지시에 따라 제조하였다. 3개의 셋업 각각에서, 애시미닙 20 mg의 2개의 필름-코팅된 정제(40 mg 총 용량을 달성하기 위해)를 완충액에 첨가하고, 37℃에서 일정하게 교반하면서(100 rpm) 유지하였다. 이어서 0.45 μm 폴리비닐리덴 플루오라이드 막 및 인공 지질 막에 의해 밀봉되고, 불량하게 가용성인 분자를 고농도로 가용화시키는 것을 돕는 12 mL의 등록상표 수용자 완충액(pION, Inc; 미국 매사추세츠주)을 함유하는 리시버 구획을 도너 구획 내로 삽입하였다. 광섬유 프로브를 사용하여 도너 및 리시버 구획 중의 애시미닙의 농도를 측정함으로써 애시미닙의 용해 및 유동 속도를 결정하였다. 조건 당 2회의 반복실험을 수행하였다.

토론 및 결과

지방 섭취는 배설된 담즙산의 수준과 양성으로 상관되는 것으로 나타났으며, 따라서, 담즙의 상이한 조성물들은 섭식 및 공복 조건을 반영하는 것을 목표로 하였다(문헌[Trefflich et al. Associations between Dietary Patterns and Bile Acids-Results from a Cross-Sectional Study in Vegans and Omnivores. Nutrients 2019; 12(1)]). 애시미닙의 용해 속도는 섭식 상태를 모방하는 담즙 염, 산 및 지질의 조성물을 함유하는 완충액(FeSSIF)에서 가장 빨랐고, 공복 상태를 모방하는 완충액(FaSSIF)에서 보다 느렸고, 담즙 성분을 함유하지 않는 대조 완충액에서 가장 느렸다(도 1의 A). 반대로, 애시미닙의 인공 지질 막을 통한 유동 속도, 또는 침투는 섭식 상태 완충액(FeSSIF; 0.44 μg/분; 94.2% 용해)에서 가장 낮았고, 공복 상태 완충액(FaSSIF; 1.45 μg/분; 93.1% 용해)에서 보다 높았고, 대조 완충액(2.66 μg/분; 82.3% 용해)에서 가장 높았다(도 1의 B).

실시예 2: 건강한 지원자에서 ABL001(애시미닙)의 약동학에 대한 이마티닙 및 음식의 효과를 평가하기 위한 I상, 단일 기관, 2개 군, 개방형 연구

건강한 지원자의 2개의 별개의 군 - 약물-약물 상호작용(DDI) 연구군 및 음식 효과(FE) 연구군을 수반하는 개방형, 단일 기관 I상 연구. 2개의 연구군을 서로 독립적으로 등록하였다. 도 2는 치료 프로토콜의 개략도이다.

본 연구의 1차 목표는 하기와 같다:

DDI 연구군

· 저지방 식사 조건 하에서 건강한 대상체에서 애시미닙의 단회 용량의 약동학에 대한 400 mg 이마티닙의 정상-상태에서의 다중 일일 1회 용량의 효과를 평가하기 위해.

FE 연구군

· 다양한 음식 조건 하에서 건강한 대상체에서 애시미닙의 단회 용량의 경구 생체이용률에 대한 FE를 평가하기 위해.

1차 목표에 대한 종점(EP)은 하기와 같다:

· 1차 약동학 파라미터: 애시미닙의 Cmax, AUCinf, 및 AUClast

· 2차 약동학 파라미터: Tmax, Tlast, AUC0-96h, 람다_z, T1/2, CL/F, v의 Vz/F.

연구의 2차 목표는 하기와 같다:

DDI 연구군

· 건강한 대상체에서 저지방 식사 조건 하에서 400 mg 이마티닙과 병용하여 투여된 애시미닙의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해.

· 건강한 대상체에서 저지방 식사 조건 하에서 애시미닙의 단회 용량과 조합되어 투여된 경우 400 mg 이마티닙 qd의 정상-상태 약동학을 평가하기 위해.

FE 연구군

· 다양한 음식 조건 하에서 건강한 대상체에서 투여된 애시미닙의 단회 경구 용량의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해.

2차 목표에 대한 종점(EP)은 하기와 같다:

· 안전성 파라미터, 예컨대 유해 사례 및 심각한 유해 사례의 발생, 혈액학 및 혈액 화학 값의 변화, 활력 징후 및 심전도.

· 2차 약동학 파라미터: DDI 연구군에서 이마티닙의 Tmax, Tlast, AUC0-96h, 람다_z, T1/2, CL/F, Vz/F.

[표 1]

연구 설계

본 연구는 I상, 단일 기관, 개방형, 2개 군 설계이다. 각각의 대상체는 스크리닝 기간(-22일차 내지 -2일차), 치료전 기간(기준선, -1일차), 치료 기간, 치료 방문의 종료 및 30일 안전성 추적검사(전화 통화)를 겪었다.

연구군 1(DDI 연구군)

DDI 연구군은 애시미닙의 약동학(PK)에 대한 저지방 식사와 함께 투여된 400 mg 이마티닙의 다중 용량의 효과를 평가한 단일 시퀀스 비-무작위화 군이었다. 이 군은 최대 21일의 스크리닝 기간, 기준선 기간(-1일차), 및 13일의 치료 기간(1일차 내지 13일차) 및 마지막 투여 후 30일의 추가의 안전성 기간으로 이루어졌다.

DDI 군 내로 등록된 처음 3명의 대상체는 치료 방문의 종료 후 추가의 3일의 안전성 시기를 겪도록 계획되었다. 처음 3명의 대상체에서 안전성 결과가 관찰되지 않은 경우, 연구는 나머지 20명의 대상체를 등록하기를 계속하도록 되어 있었다. 3명의 대상체 중 1명에서 기준을 충족시키는 안전성 결과가 관찰된 경우, 추가의 3명의 대상체가 등록되고 연구에서 추가의 등록을 계속하기 전에 17일의 최소 기간 동안 관찰되도록 계획되었다.

연구군 1 내의 각각의 대상체에 대한 치료 시퀀스는 표 1에 예시된다.

· 1일차: FDA 저지방 식사를 적어도 10시간의 공복 후 대상체에게 제공하였다. 40 mg 애시미닙의 단회 용량을 식사의 시작 후 30분 ± 5분에 투여하였다.

· 5일차 내지 8일차: 이마티닙 400 mg을 식사 및 한 잔의 물과 함께 일일 1회 투여하였다.

· 5일차에, 애시미닙 측정을 위한 혈액 샘플을 이마티닙의 투여 전에 채혈하였다.

· 9일차: FDA 저지방 식사를 적어도 10시간의 공복 후 대상체에게 제공하였다. 400 mg 이마티닙 및 40 mg 애시미닙의 단회 용량을 식사의 시작 후 30분 ± 5분에 투여하였다.

· 10일차 내지 12일차: 이마티닙 400 mg을 식사 및 한 잔의 물과 함께 일일 1회 투여하였다.

[표 1]

연구군 2(FE 연구군)

FE 연구군은 애시미닙의 PK에 대한 다양한 음식 조건의 효과를 평가한 크로스오버 및 무작위화 군이었다. 연구는 최대 21일의 스크리닝 기간, 3개의 기준선 기간(각각의 치료 기간 전에 1개) 및 3개의 치료 기간(각각 7일 휴약기에 의해 분리됨) 및 마지막 용량 후 30일의 추가의 안전성 기간으로 이루어졌다. 각각의 대상체는 애시미닙을 공복 조건 하에서, 저지방 식사와 함께, 또는 고지방 식사와 함께 투여한 3개의 치료 기간을 겪었다.

대상체를 6개의 치료 시퀀스 중 하나로 무작위화하였으며, 각각의 치료 시퀀스는 대략 4명의 대상체를 가졌다. 각각의 대상체는 이전의 치료 기간의 투여일로부터 시작하여 다음 기간의 기준선 일까지(경계값 포함) 7일 휴약기에 의해 분리된 3개의 치료 기간을 겪었다. 치료의 종료(EOT) 평가를 연구 치료의 마지막 용량의 투여 후 3일에 수행하였다. 안전성 추적검사 전화 통화를 마지막 투여 후 30일에 하였다.

연구군 2 내의 각각의 대상체에 대한 치료 시퀀스는 표 2에 예시된다.

모든 대상체는 1일차, 8일차, 및 15일차에 다양한 음식 조건 하에서 40 mg 애시미닙 정제의 단회 경구 용량이 투여되도록 되어 있었다. 모든 대상체는 1일차, 8일차, 및 15일차에 애시미닙의 3개의 용량을 받았다.

[표 2]

식이 요건 및 치료제 투여

스크리닝 과정 동안 및 연구 전반에 걸쳐, 대상체에게 격렬한 육체적 운동 및 사우나를 피하고, 알코올, 퍼피 시드를 함유하는 음식, 카페인성 음식 및 음료, 및 CYP3A4를 억제하는 것으로 공지된 과일(예를 들어, 그레이프프루트, 스타 프루트, 크랜베리, 푸멜로, 석류 및 세빌랴 오렌지)을 피하도록 하는 제한을 고지하고 상기시켰다.

연구군 1(DDI 연구군)

· 애시미닙을 아침에 ≥10시간 공복의 밤새 공복 후, FDA 저지방 아침식사의 시작 후 30 ±5분에, 240 mL의 물과 함께 투여하였다.

· 이마티닙을 아침에 식사(표준화됨) 및 약 200 mL 물과 함께 투여하였다.

· 9일차에, 이마티닙 및 애시미닙을 저지방 아침식사의 시작 후 30 ±5분에, 240 mL 물과 함께 투여하였으며; 이마티닙을 먼저 복용하고, 즉시 이어서 애시미닙을 복용하게 하였다.

· 애시미닙 및 애시미닙 + 이마티닙 투여 후 적어도 4시간 동안, 및 이마티닙이 단독으로 주어진 날에는 적어도 1시간 동안 음식을 허용하지 않았다.

연구군 2(FE 연구군)

· 애시미닙을 아침에 ≥10시간의 밤새 공복 후 240 mL의 물과 함께, 공복 조건 하에서(즉, 아침식사 없이), 저지방 아침식사의 시작 후 30 ±5분에, 또는 고지방 아침식사의 시작 후 30 ±5분에 투여하였다.

· 모든 3개의 식이 조건에 대해, 참가자는 애시미닙을 투여한 후 4시간 동안 공복이 되도록 요구받았다.

고지방 및 저지방 식사의 조성은 미국 식품 의약국(FDA)에 의한 지침에 기반하였으며, 고지방 식사는 800 내지 1000 칼로리, 대략 50%의 지방, 대략 35%의 탄수화물, 및 대략 15%의 단백질을 포함하고, 저지방 식사는 ≤400 칼로리 및 <20% 지방을 포함하였다(문헌[FDA Guidance on Food Effect Studies, Dec 2002]).

투여 전 아침식사와 함께 취한 유체, 및 연구 약물 섭취를 위해 취한 물을 제외하고는, 투여전 1시간부터 투여후 1시간까지 유체의 섭취는 허용되지 않았다. 다른 방식으로, 물은 원하는 만큼 취하였다.

참가자는 30분 내에 제공된 식사의 전체 내용물을 소비하도록 요구받았으며; 불완전한 식사 소비의 임의의 사례를 기록하였다. 애시미닙 및 이마티닙은 필름-코팅된 정제로서 투여되었다.

집단

포함 및 배제 기준을 충족시키는 대략 47명의 건강한 성인 남성 및 여성 대상체가 연구에 등록되도록 계획되었다.

주요 포함 기준

병력, 신체 검사, 활력 징후 및 심전도(ECG), 및 실험실 테스트로부터의 임상적으로 유의한 결과가 없는 것에 의해 결정된 바와 같은 양호한 건강 상태의 18.0 내지 29.9 kg/m²의 체질량 지수(BMI)를 갖는 18 내지 55세의 성인 남성 및/또는 여성(불임 또는 폐경후) 대상체를 연구에 등록하였다.

주요 배제 기준

심장 또는 심장 재분극 이상, 면역결핍 질환의 내력, 연구 치료제의 흡수, 분포, 대사, 또는 배설을 방해할 수 있는 임의의 외과적 또는 의학적 상태, 임의의 기관계의 악성종양(피부의 국재성 기저 세포 암종 또는 제자리 자궁경부암 이외)의 내력, 및 흡연.

약동학 샘플링 및 평가

· DDI 군에서, 애시미닙 혈액 수준을 1일차 내지 5일차 및 9일차 내지 13일차에 걸쳐 평가하였으며, 샘플은 투여전 및 투여후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12시간(1일차 및 9일차)에, 투여후 24 및 36시간(2일차 및 10일차)에, 및 투여후 48, 72 및 96시간(3일차 내지 5일차 및 11일차 내지 13일차)에 수집하였다.

· 이마티닙 PK를 9일차 내지 10일차, 및 12일차 내지 13일차에 걸쳐 평가하였으며, 샘플은 투여전 및 투여후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 및 12시간(9일차 및 12일차)에, 및 투여후 24시간(10일차 및 13일차)에 수집하였다.

· FE 군에서, 애시미닙 PK를 3개의 치료 기간 각각의 1일차 내지 4일차에 걸쳐 평가하였으며, 샘플은 투여전 및 투여후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 및 12시간(1일차)에, 투여후 24 및 36시간(2일차)에, 및 투여후 48 및 72 및 96시간(3일차 내지 4일차)에 수집하였다.

· 애시미닙 및 이마티닙의 혈장 농도를 애시미닙에 대해 1.00 내지 5000 ng/mL, 및 이마티닙에 대해 20.0 내지 10,000 ng/mL의 동적 범위를 이용하여 입증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법 검정(LC-MS/MS)을 사용하여 결정하였다. 방법은 특이성, 민감성, 매트릭스 효과, 회수율, 직선성, 정확도 및 정밀도, 희석 타당성, 배치 크기 및 안정성에 대해 입증되었다.

· 애시미닙의 분석을 위해, LLOQ(1.00 ng/mL)에 대한 정확도 및 정밀도는 각각 ±5.0% 편향 내 및 ≤8.0% CV였다. 일내 및 일간 평가에 기반하여, 다른 내부 표준 용액 샘플의 정확도(% 편향)는 -2.0 내지 5.3%의 범위였고, 정밀도는 2.8 내지 6.2% CV의 범위였다.

· 이마티닙의 분석을 위해, LLOQ(20.0 ng/ml)에 대한 정확도 및 정밀도는 각각 ±1.5% 편향 내 및 ≤8.8%CV였다. 일내 및 일간 평가에 기반하여, 다른 내부 표준 용액 샘플의 정확도(% 편향)는 -5.0% 내지 1.8%의 범위였고, 정밀도는 3.4% 내지 7.4% CV의 범위였다.

통계적 분석

1차 애시미닙 PK 파라미터(이전에 보고된 데이터17에 기반하여)에 대한 30%의 대상체내 가변성을 가정하여, 로그 스케일로 테스트 파라미터와 기준 파라미터 사이의 차이에 대한 90% CI의 적당한 정밀도를 제공하도록 군 당 18명의 참가자의 샘플 크기가 추정되었으며, 이때 관찰된 차이에 대한 오차 범위는 DDI 군에서 평균 0.170이고 FE 군에서 평균 0.166이었다(0.10의 양측 알파 수준을 이용한 대응표본 t-검정에 기반하여). 20%의 잠재적 중퇴율을 고려하여, 23명의 참가자가 DDI 군 내로, 및 24명의 참가자가 FE 군에 등록되도록 되어 있었다.

· PK 분석은 적어도 1개의 평가가능한 PK 프로파일을 갖는 모든 참가자에 기반하였다.

· DDI 군에서, 참가자의 PK 프로파일은 이들이 5일차 내지 9일차에 이마티닙의 모든 계획된 용량(9일차 프로파일); 5일차 내지 9일차에 이마티닙의 모든 계획된 용량 및 10일차 내지 12일차에 계획된 이마티닙 용량의 적어도 2개(12일차 프로파일)를 받았고; 각각의 일에 애시미닙의 계획된 용량을 받았고; 사전-명시된 공복 요건을 준수하였고; 애시미닙 및/또는 이마티닙의 투여 후 4시간 내에 구토하지 않았고, 애시미닙(애시미닙 PK 프로파일) 또는 이마티닙(이마티닙 PK 프로파일)에 대한 적어도 1개의 1차 PK 파라미터를 제공한 경우, 평가가능한 것으로 간주되었다.

· FE 군에서, 참가자의 애시미닙 PK 프로파일은 이들이 계획된 치료 중 1개를 받았고; 각각의 섭식 치료에 대해 식사의 적어도 75%를 소비하였고; 사전-명시된 치료제 투여 요건을 준수하였고; 적어도 1개의 1차 애시미닙 PK 파라미터를 제공하였고; 사전-명시된 공복 요건을 준수하였고; 애시미닙의 투여 후 4시간 내에 구토하지 않은 경우, 평가가능한 것으로 간주되었다.

· 이들 둘 다의 군에서의 안전성 세트는 연구 치료제의 ≥1개의 용량을 받은 모든 참가자를 포함하였다. PK 파라미터를 Phoenix WinNonlin®(Pharsight, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰) 소프트웨어 버전 6.4를 사용하여 비-구획적 방법을 사용하여 개별적 혈장 농도-시간 프로파일로부터 계산하였다. PK 파라미터를 기하 평균(Gmean), 기하 변동 계수(GCV%), 중위값, 최소값, 및 최대값을 사용하여 요약하였다. 기준선 특징은 카테고리 데이터에 대한 빈도 및 백분율로서, 및 연속적 데이터에 대한 중위값, 최소값, 및 최대값으로서 제시된다. 결측값, 및 LLOQ 미만의 값을 Gmean 및 GCV%의 계산에서 결측치로서 처리하였다. 공식적 통계적 비교를 Cmax, AUCinf, 및 AUClast의 1차 애시미닙 PK 파라미터에 대해 수행하였다. DDI 군에서, 공식적 통계적 비교는 애시미닙 + 이마티닙(테스트) 대 애시미닙 단독(기준)을 평가하였고; 선형 혼합 모델을 로그-변환된 PK 파라미터에 피팅시켰으며, 치료는 고정된 인자로서 및 참가자는 무작위 인자로서 포함되었다. FE 군에서, 공식적 통계적 비교는 저지방 식사(테스트) 대 공복(기준), 및 고지방 식사(테스트) 대 공복(기준)을 평가하였고; 선형 혼합 모델을 로그-변환된 PK 파라미터에 피팅시켰으며, 치료, 기간 및 시퀀스는 고정된 인자로서 및 시퀀스 내에 내포된 참가자는 무작위 인자로서 포함되었다. 모든 비교를 위해, 테스트와 기준 사이의 차이에 대한 점 추정치 및 상응하는 양측 90% 신뢰 구간(CI)을 계산하였다. 점 추정치 및 CI를 역-로그 변환시켜 기하 평균(Gmean) 비에 대한 점 추정치 및 90% CI를 원래 스케일로 얻었다. 2차 PK 파라미터의 특성화는 단지 기술적이었다. 모든 분석을 Statistical Analysis System(SAS) 버전 9.4를 사용하여 수행하였다.

안전성

· 신체 검사, 활력 징후, 신장 및 중량, 실험실 평가, 심장 평가, 식사 기록 뿐만 아니라 모든 방문에서의 유해 사례(AE)의 수집을 평가함으로써 모니터링하였다.

○ AE는 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA) 버전 20.1, 및 AE에 대한 통상적인 용어 기준(Common Terminology criteria for AEs)[CTCAE] 버전 4.03을 사용하여 코드화하였다.

· 모든 임상 샘플 분석(혈액학, 혈액 화학)은 지역 실험실에 의해 수행하였다.

결과

참가자 성향 및 기준선 특징

전체적으로, 47명의 참가자를 연구에 등록하였으며, 그 중 23명의 참가자는 DDI 군에 및 24명의 참가자는 FE 군에 등록하였다.

· DDI 군에서, 처음 3명의 등록된 참가자는 치료 방문의 종료 후 추가의 3일의 안전성 시기를 겪었다(센티넬 투여). 이들 3명의 참가자에서 안전성 결과는 관찰되지 않았으며, 따라서 나머지 20명의 참가자를 등록하였다. 22명의 참가자가 DDI 연구를 완료하였으며, 모든 22명의 참가자는 1일차 및 9일차에 애시미닙의 모든 계획된 용량, 및 5일차 내지 12일차에 이마티닙의 모든 8개의 용량을 받았다. 1명의 참가자는 5일차에 연구를 중단하였으며, 이마티닙을 투여한지 4시간 내에 구토(등급 1 구토)로 인해 프로토콜에 따라 이마티닙 PK 분석 세트로부터 배제되었다.

· FE 군에서, 모든 24명의 등록된 참가자(6개의 시퀀스 각각에서 4명의 참가자)는 연구를 완료하였으며, 모든 참가자는 애시미닙의 모든 계획된 용량을 받았다. 1명의 참가자는 치료 기간 중 하나 동안 식사의 시작 후 30 ±5분 내에 애시미닙을 받지 않았으며, PK 분석으로부터 배제되었다.

· DDI 군에서, 기준선에서의 중위 연령은 47.0세(범위: 23~55세)이고, 중위 체질량 지수(BMI)는 25.3(범위 19.1~29.5)이고; 87.0%(20/23)의 참가자는 남성이고, 95.7%(22/23)는 백인이고, 1명의 참가자는 아프리카계 미국인이었다.

· FE 군에서, 중위(범위) 연령은 44.5(21~54)세이고, 중위 BMI는 24.65(범위 19.7~29.4)이고, 95.8%(23/24)의 참가자는 남성이고, 모든 참가자는 백인이었다.

· DDI 군 내의 1명의 참가자는 5일차 및 6일차에 두통 때문에 병용 파라세타몰(500 mg QD)을 받았다. FE 군에서는 병용 의약이 투여되지 않았다.

PK 분석 DDI 군

애시미닙의 혈장 농도-시간 프로파일은 애시미닙을 단독으로 투여한 경우에 비해, 정상 상태(steady-state)에서 애시미닙을 이마티닙과 함께 투여한 경우 더 높은 노출을 드러냈다(도 3의 A).

· 이들 둘 다의 요법에 대해, 급속한 흡수, 이어서 Cmax를 달성한 후 2상 감소가 관찰되었다.

· 기술적 PK 파라미터는 애시미닙 단독요법에 비해 이마티닙과 조합되어 투여된 경우 애시미닙에 대한 더 높은 노출을 나타냈다(표 1). 애시미닙이 단독으로 투여되었는지(3.00 h; 범위 1.01~6.00시간), 또는 이마티닙과 함께 투여되었는지(3.00 h; 범위 1.94~4.00시간)와 무관하게 중위 Tmax는 유사하였다. T1/2의 Gmean은 이마티닙의 존재 하에서의 애시미닙(15.3시간)과 이마티닙의 부재 하에서의 애시미닙(13.7시간) 사이에 대등하였다. 애시미닙 제거율의 Gmean은 애시미닙을 이마티닙과 함께 투여한 경우 5.19 L/h였지만, 애시미닙을 단독으로 투여한 경우 11.1 L/h로 더 높았다.

· 1차 애시미닙 PK 파라미터의 통계적 비교는 애시미닙 + 이마티닙을 이용하는 경우, 전신 애시미닙 노출이 애시미닙 단독에 비해 대략 2배 증가하였음을 보여주었다(Gmean 비 [90% CI] 애시미닙 + 이마티닙 대 애시미닙, AUCinf 2.08 [1.93; 2.24]; AUClast 2.07 [1.92; 2.23]), 및 Cmax 1.6(Gmean 비 [90% CI] 1.59 [1.45; 1.75])(표 3).

· AUCinf 및 AUClast에 대한 대상체간 가변성(GCV%)은 애시미닙 단독 및 애시미닙 + 이마티닙 사이에 대등하였으며(31.7~31.8% 대 27.0~28.0), Cmax에 대해서는 애시미닙 + 이마티닙보다 애시미닙 단독을 이용할 경우 더 높았다(33.4% 대 16.1%)(표 4).

이마티닙의 혈장 농도-시간 프로파일은 애시미닙 및 이마티닙을 공동 투여한 경우, 단독으로 투여된 이마티닙에 비해 이마티닙 노출이 약간 더 낮고 약간 지연되었음을 보여주었다.

· 이 효과는 주로 흡수기 동안 관찰되었으며, 애시미닙의 존재 하에서 이마티닙 흡수는 지연되었다(도 3의 B).

· 애시미닙 + 이마티닙 대 이마티닙 단독을 이용한 경우의 이마티닙 PK 파라미터는 각각 Gmean AUClast 29,600 ng x h/mL(GCV% 27.3%) 대 33,600 ng x h/mL(GCV% 28.6%), 각각 Gmean AUC0-24h 30,100 ng x /mL(GCV% 27.4%) 대 33,600 ng x h/mL(GCV% 28.6%), 및 각각 Gmean Cmax 2020 ng/mL(GCV% 26.9%) 대 2340 ng/mL(GCV% 29.5%)였다. 이마티닙을 애시미닙과 함께 투여하든(3.01 [범위 1.95~5.00]시간) 또는 단독으로 투여하든(3.00 [범위 0.993~5.95]시간) 이마티닙의 중위 Tmax는 유사하였다.

[표 3]

[표 4]

PK 분석 (FE 군)

상이한 음식 조건들 하에서의 애시미닙의 혈장 농도-시간 프로파일은 공복 조건과 비교하여 식사와 함께, 특히 고지방 식사와 함께 투여하면 애시미닙 노출이 감소하고 Tmax가 지연되는 것으로 나타났다(도 4).

· 마찬가지로, 기술적인 PK 파라미터는 공복 조건과 비교하여 고지방 또는 저지방 식사와 함께 투여되는 경우 애시미닙에 대한 더 낮은 노출을 보여주었으며, 이때 저지방 식사보다 고지방 식사에서 노출의 더 큰 감소가 관찰되었다(표 5).

· 애시미닙의 중위 Tmax(범위)는 공복 상태(2.01[1.00~5.00]시간)와 비교하여 애시미닙을 고지방 식사(4.01[1.00~8.00]시간) 또는 저지방 식사(3.00[0.997~5.00]시간)와 함께 투여하는 경우 더 길었다.

이러한 관찰은 애시미닙 PK 파라미터의 통계적 비교에서 확인되었으며, 이는 동반 식사의 지방 함량이 높을수록 애시미닙에 대한 노출이 더 낮다는 것을 보여주었다(표 6).

· 예를 들어, 저지방 식사 조건 하에서 AUCinf의 Gmean 비는 0.700(90% CI 0.631~0.776)이며, 이는 공복 조건과 비교하여 노출이 30% 감소했음을 나타낸다.

· 고지방 식사 조건 하에서 AUCinf의 Gmean 비는 0.377(90% CI 0.341~0.417)이며, 이는 공복 상태와 비교하여 노출이 62.3% 감소했음을 나타낸다. 유사한 패턴이 AUClast 및 Cmax에 대해 관찰되었다. 1차 PK 파라미터에 대한 대상체 간 변동성은 저지방 식사(GCV% AUCinf 29.1%; AUClast 29.0%; Cmax 39.8%), 또는 공복 조건(GCV% AUCinf 35.5%; AUClast 35.2%; Cmax 39.7%)과 비교하여 고지방 식사(GCV% AUCinf 43.9%; AUClast 43.8%; Cmax 51.3%)와 함께 애시미닙을 투여하는 경우 약간 더 높았다(표 5).

건강한 개인에서 애시미닙의 PK에 대한 관찰된 음식 효과는 또한 실시예 1에서의 시험관 내 유동 연구에 의해 뒷받침되었으며, 이는 40 mg 용량의 애시미닙이 인공 지질 막을 통해 용해 및 침투하는 방법에 대한 상이한 조성의 담즙의 영향을 평가하였다.

[표 5]

[표 6]

안전성

두 연구군 모두에서 단회 용량의 애시미닙 40 mg은 내약성이 우수하였다.

· 이는 DDI 군의 애시미닙 + 이마티닙 감시 투약 코호트의 경우에도 해당되므로 등록 및 치료를 전체 DDI 코호트로 확장시켰다.

· DDI 군에서, 14명의 참가자(60.9%)에서 적어도 1건의 AE가 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 AE(참가자의 5% 이상)는 두통(n=5, 21.7%) 및 관절통, 홍반, 피로, 열감, 코막힘, 비인두염 및 구토(각각 n=2, 8.7%)였다.

· FE 군에서, 11명의 참가자(45.8%)에서 적어도 1건의 AE가 있었고; 가장 빈번하게 보고된 AE는 구인두 통증 및 비염이었다(각각 n=2, 8.3%).

· 두 연구군 모두에서 모든 AE는 CTCAE 1등급 또는 2등급이었고 심각한 AE는 없었다. 실험실 평가, 활력 징후 또는 ECG에서 임상적으로 유의한 이상은 없었다.

· DDI 군에서, 1명의 참가자에서 3등급 호중구 감소, 및 2등급 백혈구 감소가 있었다.

· FE 군에서, 1명의 참가자에서 공복 치료 기간 2일차에 3등급 트리글리세롤 리파아제 증가가 있었으며, 이는 3일차에 정상으로 개선되었다. FE 군의 또 다른 참가자에서 저지방 치료 기간의 2~6일차에 그리고 EOT까지의 공복 기간의 9일차에 2등급 트리글리세리드 증가가 있었고, EOT까지의 고지방 치료 기간의 14일차에 2등급 콜레스테롤 증가가 있었고(이는 31일차에 정상으로 돌아옴), 고지방 치료 기간의 16일차에 3등급 리파아제 증가가 있었다(이는 18일차에 정상으로 회복됨). DDI 또는 FE 군에서 3등급 이상의 다른 혈액학적 또는 생화학적 이상은 없었다.

토론

이러한 1상 연구에 의해 건강한 지원자에서 단회 용량의 애시미닙 40 mg(FMI 정제 제형)의 PK에 대한 이마티닙 정상 상태(저지방 식사 조건 하에서) 또는 다양한 음식 조건의 영향을 평가하였다.

· 이마티닙, 및 그에 따라 애시미닙 + 이마티닙의 조합물을 식사와 함께 투여하여 위 불편감을 최소화하였다.

· DDI 연구에 의해, 상기 표준 FDA 저지방 식사 조건 하에 복용하는 경우 이마티닙 유무에 따른 애시미닙을 비교하였으며, 따라서 상기 두 상황 간의 PK 차이는 애시미닙과 이마티닙 간의 DDI를 반영하는 것으로 가정된다.

· 애시미닙 + 이마티닙(저지방 식사와 함께 복용)은 단일 약제 애시미닙(상기 음식 조건 하에 복용)과 비교하여 애시미닙 전신 노출(AUCinf 및 AUClast)이 2배 증가하고 애시미닙 Cmax가 1.6배 증가하였다.

· 애시미닙 Tmax는 애시미닙 단독과 애시미닙 + 이마티닙 간에 상당히 다른 것은 아니었다. 본 연구에서 관찰된 이마티닙의 PK 파라미터는 CML 환자에서의 이마티닙 단일 약제 용량 확인 연구에서 이전에 보고된 것(문헌[Peng et. al., Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin Pharmacokinet 2005; 44(9): 879-94]), 및 또한 CML 환자에서 이마티닙 + 애시미닙을 사용한 경우 관찰된 것(문헌[Cortes et. al.. Combination Therapy Using Asciminib Plus Imatinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia: Results From a Phase 1 Study. Presented at the European Hematology Association 24th Annual Congress; 2019; Amsterdam, the Netherlands])과 비견되었으며, 이는 애시미닙이 이마티닙의 PK에 영향을 미칠 가능성이 낮음을 나타낸다.

애시미닙 노출에 대한 이마티닙의 관찰된 영향은 이마티닙이 애시미닙의 대사에 관여하는 다수의 경로를 억제한다는 사실에 기인할 수 있다.

· 애시미닙은 여러 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라아제(UGT, 주로 UGT2B7 및 UGT2B17)를 통한 직접적 글루쿠로니드화, 및 주로 CYP3A4를 통한 산화를 거치며, 또한 유방암 저항성 단백질(BCRP)의 기질이기도 하며 담즙 분비가 이의 제거에 기여한다(문헌[Tran et al., Disposition of asciminib, a potent BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor, in healthy male subjects. Xenobiotica 2020; 50(2): 150-69]).

· 반면에, 이마티닙은 CYP3A4,14의 시험관 내 가역적 중등도 억제제, UGT2B17,23에 대한 효력이 높은 다양한 UGT의 억제제, 및 BCRP 및 P-당단백질의 억제제이다(문헌[D'Cunha et al., TKI combination therapy: strategy to enhance dasatinib uptake by inhibiting Pgp- and BCRP-mediated efflux. Biopharm Drug Dispos 2016; 37(7): 397-408]).

중요한 것은, 애시미닙 + 이마티닙을 사용한 연구에서 관찰된 애시미닙 노출의 2배 증가가 CML 환자에서와 같이 병용 요법의 안전성 프로파일에 부정적인 영향을 미칠 것으로 예상되지 않으며, 단일 약제 애시미닙의 최대 허용 용량이 일일 2회 최대 200 mg의 용량에 의해서는 도달되지 못한다는 것이다(문헌[Hughes et al., Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med 2019; 381(24): 2315-26]).

· 실제로, 감시 투약 코호트로부터의 데이터를 포함한 연구로부터의 AE 데이터는 CML 환자에서의 병용에 대한 이용가능한 안전성 데이터와 함께, 애시미닙 + 이마티닙의 내약성이 우수하였음을 입증하며, 이때 안전성 프로파일은 단일 약제 애시미닙9의 안전성 프로파일과 일치하고 새로운 안전성 신호는 없었다.

FE 분석 결과는 애시미닙을 음식과 함께 투여하는 경우 애시미닙 노출이 감소함을 입증하였다. 이러한 효과는 식사의 지방 함량이 높을수록 더욱 뚜렷해졌으며, 공복 조건과 비교하여 애시미닙 AUCinf 및 AUClast는 저지방 식사에서는 30%, 고지방 식사에서는 62~63% 감소하였다. 공복 조건과 비교하여 애시미닙을 음식과 함께 투여한 경우 Tmax의 지연이 또한 관찰되었으며, 노출에 대해 이전과 마찬가지로, 식사 지방 함량에 따라 Tmax의 변화가 증가하였다. 아마도, 관찰된 애시미닙의 FE는 특히 고지방 식사 후와 같이 위장관의 담즙산 농도가 높은 경우 담즙산에 의한 그의 격리와 관련이 있다. 이 개념은 완충액 중 담즙 성분의 농도가 높을수록(즉, 섭취된 식사20의 지방 함량이 높을수록) 애시미닙의 유동 속도가 낮아짐(즉, Tmax가 길어지고 애시미닙의 흡수 분율이 낮아짐(생체 내에서))을 보여준 유동 분석의 결과에 의해 뒷받침된다.

본 연구에서 애시미닙 FMI 정제 제형에서 관찰된 애시미닙 AUCinf, AUClast 및 Cmax의 절대 측정값뿐만 아니라 FE의 크기도 초기 애시미닙 제형을 사용한 FE에 대한 이전 결과와 일치한다. 이러한 초기 애시미닙 정제 제형을 사용하면 애시미닙 노출은 정제 변형과 관계없이 공복 상태와 비교하여 저지방 및 고지방 식사에서 각각 대략 30% 및 대략 65% 감소하였다.15 이러한 FE 연구 결과에 기초하면, 단일 약제로서의 애시미닙(FMI 정제 제형)을 공복 상태에서 투여해야 한다.

결론

연구에 의하면 애시미닙(FMI 정제 제형)과 이마티닙의 공동 투여가 상기 음식 조건 하에 복용하는 경우 애시미닙 단독과 비교하여 애시미닙 노출이 중간 정도(2배) 증가하고 이마티닙 노출은 변화가 없는 것으로 나타났다. 따라서 (음식과 함께) 이마티닙과 조합하여 사용하는 경우, 공복 상태에서 40 mg 일일 2회의 권장 애시미닙 단일 약제 용량과 비교하여, 애시미닙은 일일 1회 40 mg 또는 60 mg을 투여한다(문헌[Saglio et al., Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase 2 Study of Asciminib (ABL001) As an Add-on to Imatinib Versus Continued Imatinib Versus Switch to Nilotinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Who Have Not Achieved a Deep Molecular Response with Frontline Imatinib. ASH; 2019; 2019. p. (Supplement_1): 5910]). 음식 자체, 특히 고지방 음식은 지방 함량에 따라 아시미닙 노출을 중간 정도(30~60%) 감소시키며, 이는 아마도 담즙산에 의한 아시미닙의 격리와 관련이 있다. 따라서 준최적 노출을 피하기 위해, 단일 약제로서의 애시미닙을 공복 상태에서 투여하는 것이 권장된다. 이 연구에서 건강한 지원자에서 애시미닙 + 이마티닙 조합은 내약성이 우수하였으며, 이는 CML 환자에서의 예비 임상 경험과 일치한다. 전반적으로, 연구 결과에 의하면 저지방 식사 조건 하에 이마티닙 400 mg 일일 1회와 애시미닙 40 mg 일일 1회의 공동 투여가, 유리한 안전성 프로파일로, 공복 조건 하에서의 권장 애시미닙 단독요법 용량(40 mg 일일 2회)에 의해 제공되는 것과 유사한, 애시미닙 노출의 중간 정도의 증가를 초래한 것으로 나타났다. 현재 애시미닙 40 mg 또는 60 mg 일일 1회는 1차 이마티닙을 투여받았고 심층 분자 반응을 달성하지는 못한 만성기 CML 환자에서의 2상 무작위 배정 시험에서 이마티닙에 대한 애드온 요법으로서 추가 조사가 진행 중이다(NCT03578367).

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Claims

BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 치료적 유효량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (ii) 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조합물을 투여하는 단계를 포함하고, 제약 조합물은 음식과 함께 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애는 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 상기 하나 이상의 추가 치료제에 대한 애드온(add-on) 병용 요법에 사용하는, 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 단회 용량으로 약 40 mg 또는 60 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙으로부터 선택되는, 방법.
제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 이마티닙인, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이마티닙을 단회 용량으로 약 400 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 음식은 저지방 식사인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조합물을 함께 순차적으로 또는 동시에 투여하는, 방법.
BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 단회 용량의, 약 40 mg 또는 60 mg의 총 일일 용량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 단회 용량의 약 400 mg의 총 일일 용량의 이마티닙을 투여하는 단계를 포함하고, 단회 용량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 단회 용량의 이마티닙은 저지방 식사와 함께 투여되는, 방법.
제10항에 있어서, 상기 용량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 상기 용량의 이마티닙은 동시에 투여되는, 방법.
제11항에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 애드온 병용 요법으로 투여하는, 방법.
BCR-ABL 매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 BCR-ABL 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 음식 없이 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 음식과 함께 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하면 음식 없이 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것과 비교하여 대상체에서 생체이용률이 감소되는, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, BCR-ABL 매개 질환 또는 장애는 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로부터 선택되는 백혈병인, 방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 애시미닙 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 분할된 용량으로 약 80 mg의 총 일일 용량으로 환자에게 투여하는, 방법.