BRPI0616659A2

BRPI0616659A2 - droga terapÊutica antituberculose, medicamento, e, kit para o tratamento de tuberculose

Info

Publication number: BRPI0616659A2
Application number: BRPI0616659-8A
Authority: BR
Inventors: Hiroyuki Hashizume; Tatsuo Tomishige; Masanori Kawasaki; Yoshihiko Shimokawa; Makoto Matsumoto
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-10-05
Filing date: 2006-10-05
Publication date: 2012-12-25
Also published as: HK1121082A1; US20090275528A1; KR20080052648A; CN101277740A; RU2434632C2; JP2012197312A; UA93888C2; EP2269694A2; TWI368509B; CA2862193A1; CN102895230A; AU2006300320B2; WO2007043542A9; BRPI0616659A8; TW201233389A; WO2007043542A1; AU2006300320A1; IL189944A0; ZA200802883B; PH12015501098A1

Abstract

DROGA TERAPÊUTICA ANTITUBERCULOSE, MEDICAMENTO, E, KIT PARA O TRATAMENTO DE TUBERCULOSE. A presente invenção provê drogas terapêuticas antituberculose com uma potência mais alta. A presente invenção provê também drogas terapêuticas antituberculose contendo compostos de oxazol, representados pela fórmula geral (1): [em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, n representa um inteiro de 0-6, e R2 representa a fórmula geral (A) ou os similares, em que R3 representa um grupo fenóxi (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) ou os similares, formas opticamente ativas dos mesmos ou sais dos mesmos, e drogas (II), tais como drogas antituberculose primárias.

Description

15

20

"DROGA TERAPÊUTICA ANTITUBERCULOSE, MEDICAMENTO, Ei KIT PARA O TRATAMENTO DE TUBERCULOSE" CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica. TÉCNICA ANTECEDENTE

E conhecido que compostos 2, 3-diidro-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol, representados pela fórmula geral (1) que se segue, formas opticamente ativas dos mesmos e sais famiacologicamente aceitáveis dos mesmos (a seguir eles são simplesmente referidos como a compostos de oxazol (I)) possuem um excelente efeito bactericida contra bactérias ácidas rápidas (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas e bactérias ácidas rápidas atípicas) (JP- A- 2004-149527 e WO 2005 -042542).

O "(CH2)nR2. (1)

em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, η representa um número inteiro de 0-6, R2 representa qualquer grupo das fórmulas gerais que se seguem (A)- (G).

O grupo representado pela fórmula geral (A) é:

(A)

em que R3 representa qualquer grupo dos seguintes (1-6).

(1) um grupo fenóxi (pelo menos um grupo selecionado a

partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Cl-

6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi Cl-6

opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila);

(2) um grupo fenil alcóxi Cl-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila);

(3) um grupo -NR4R55 em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 e R5 representa um grupo fenila (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila;

(4) um grupo fenil alquila (Cl-6) pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila);

(5) um grupo fenóxi alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila); e

(6) um grupo benzofuril alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel benzofurano):

O grupo representado pela fórmula geral (B) é: -N >J—COOCH2CH=CH—R6

(B) 15

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em que R6 representa um grupo fenila (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila).

O grupo representado pela fórmula geral (C) é:

Λ / \ O—^ β—— (C)

em que R7 representa um grupo fenil alquenila C2-10 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) ou um grupo Mfeml alquila Cl-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila).

O grupo representado pela fórmula geral (D) é:

(D)

em que R8 representa pelo menos um grupo fenil alquila (pelo

menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de

halogênio, um grupo alquila Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio e

um grupo alcóxi Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila).

O grupo representado pela fórmula geral (E) é:

(E)

em que R é como acima descrito. O grupo representado pela fórmula (F) é:

(F)

em que R é como acima descrito.

O grupo representado pela fórmula (G) é:

N-N=C-R6 -(G)

em que R6 é como acima descrito.

Dentre as bactérias ácidas rápidas, a Mycobacterium

tuberculosis é amplamente conhecida e um terço dos seres humanos devem estar infectados. Em adição, as Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis e Mycobacterium microti são conhecidas como membros de um grupo de tubérculos bacilli, junto com mycobacterium tuberculosis e como micobactérias fortemente patogênicas para seres humanos.

Para estas tuberculoses, é executado um tratamento usando aquelas drogas classificadas como antitubérculos primários, isto é, três drogas incluindo a droga antibacteriana da família rifamicina (por exemplo, rifampicina, rifabutina, rifapentina, etc.) isoniazid e hidrocloreto de etambutol (ou estreptomicina), ou quatro droga, incluindo aquelas descritas, além de pirazinamida.

No entanto, um período de medicação muito prolongado é requerido para o tratamento da tuberculose, o que conduz a uma fraca aquiescência, o que resulta na falha do tratamento em um número de casos considerável. Para a resistência a múltiplas drogas de Mycobacterium tuberculosis e em tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas, são usadas drogas antituberculose secundárias, incluindo canamicina, enviomicina, capreomicina, ácido para- aminossalicílico, cicloserina, tioaacetazona; drogas antibacterianas quinolona, que incluem ofloxacina, levoflaxina, moxifloxacina, gatifloxacina, esparfloxacina, etc., devido à sua eficácia in vitro; e drogas antibacterianas macrolídeas, incluindo claritromicina e azitromicina, etc. Elas possuem, no entanto, fortes efeitos colaterais e uma baixa potência.

Além disso, os efeitos colaterais que se seguem são relatados para as drogas antituberculose primárias: hepatopatia, síndrome plena, alergia à droga, incompatibilidade com outras drogas devido à indução enzimática relacionada a P450 para rifamicina e relacionada a drogas antibacterianas; neuropatia periférica, indução de hepatopatia severa através do uso concomitante de rifampicina para isoniazida; visão diminuída devido a distúrbio do nervo óptico para hidrocloreto de etambutol; capacidade auditiva diminuída pelo distúrbio do 8° nervo cerebral para esterptomicina; hepatopatia, ataque de gota associado com o nível aumentado de ácido úrico e vômitos, etc. para pirazinamida (A Clinician's Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000, por Lipincott Williams & Wilkins, impresso nos USA, ISBN Q- 78817 - 1749 -3; Kekkaku, 2a Edição (1992), por Humiyuki Kuse e Takahide Izumi, Igakushoin; Kekkaku vol. 74: 77 -82 (1999)).

Existe de fato um relato de casos, em que a quimioterapia convencional não pode ser executada devido aos efeitos colaterais, respondendo por 70% de casos de medicação descontinuada (cerca de 23%, 52 casos) dentre os casos totais (228 casos em pacientes no total submetido à investigação), (Kekkaku, vol. 74: 77- 82 (1999)).

Em particular, é conhecido que um efeito colateral de toxicidade hepática, que é comum em rifamicina e relacionado à droga antibacteriana, isoniazida e pirazinamida dentre as cinco drogas usadas de modo concomitante em primeira linha acima descrito é desenvolvido de um modo 'mais freqüente. Por outro lado, Mycobacterium tuberculosis, que mostra resistência a drogas antituberculose e que se tornou resistente a múltiplas drogas, é crescente, tornando o tratamento mais difícil.

De acordo com a investigação por WHO (1996- 1999) é

anunciado dentre as Mycobacterium tuberculosis isoladas no mundo, a razão daqueles que mostram resistência a quaisquer drogas antituberculose existentes alcança 19%, e daquelas que apresentam resistência a múltiplas drogas é de 5, 1 %. Os veículos que são infectados com esta Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas alcança, de modo presumível a 60 milhões no mundo, e um aumento adicional da Mycobacterim tuberculosis resistentes a múltiplas drogas no futuro constitui uma preocupação (Abril de

2001, como um suplemento ao jornal Tuberculosis, "Scientific Blueprint for TB drug development").

Além disso, foi relatado que a massa de mortos em pacientes

de AIDS é causada pela tuberculose e que o número de seres humanos infectados de modo misto com tuberculose e HIV alcançou a 10,7 milhões no ponto de tempo de 1997 (Global Alliance para o desenvolvimento da droga TB). Em adição, é considerado que a infecção mista envolve um início de risco de tuberculose em pelo menos 30 vezes mais alto do que de outro modo.

Além disso, as bactérias conhecidas como sendo patogênicas

para seres humanos incluem Mycobacterium avium e Mycobacterium

intracellulare, que causam o recente aumento da doença MAC (doenças do

complexo Mycobacerium avium- intracellulare) e outras bactérias ácidas rápidas atípicas) e

Outras bactérias ácidas rápidas atípicas, tais como Mycobacterium Kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium ulcerans, Mycobaeterium shimoidei, Myeobacterium fortuitum, Myeobaeterium chelonae, Mycobaeerium smegmatis, e Myeobaeterium aurum.

Correntemente, não podemos prometer drogas terapêuticas contra estas doenças bacterianas ácidas rápidas atípicas, e no presente estado, drogas antituberculose primárias, tais como rifamicina e drogas antibacterianas relacionadas, isoniazida, etambutol, esterptomicina e pirazinamida, e drogas terapêuticas comuns contra micróbios, que incluem drogas antibacterianas de quinolona ou antibióticos são usados em combinação.

EXPOSIÇÃO DA INVENÇÃO

Para o tratamento de doença bacteriana ácida rápida, no entanto, a medicação a longo prazo é forçosa, comparada com doenças infecciosas causadas por bactérias comuns, e casos de cura difícil e de morte têm sido relatados. De modo a solucionar uma tal situação, o desenvolvimento de drogas que possuem uma eficácia mais forte é desejado.

Como um resultado do estudo extensivo para solucionar a questão acima descrita, os presentes inventores verificaram que a questão pode ser solucionada através do uso de uma ou mais drogas selecionadas a partir de drogas antituberculose primárias, drogas antituberculose secundárias, drogas antibacterianas de quinolona, drogas antibacterianas de macrolídeo, drogas de sulfa e drogas virais anti-HIV com uma combinação de pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste de compostos oxazol (I) acima descritos. Além disso, uma medição da atividade antibacteriana dos compostos oxazol (I) contra a tuberculose Mycobacterium demonstrou que eles expressaram um forte efeito antibacteriano em um curto período de tempo e que o efeito foi sustentado durante um período mais longo. Portanto, foi verificado que a terapia clínica baseada na administração intermitente pode ser praticada. A presente invenção foi completada com base em tais

descobertas.

A invenção provê ainda, de modo preferido, drogas terapêuticas antituberculose, apresentadas nos itens 1 a 17, drogas para o tratamento de tuberculose apresentadas no item 18 e kits para o tratamento de tuberculose apresentados nos itens 24 a 30.

Item 1. Uma droga terapêutica antituberculose, que

compreende: .

(I) pelo menos um, selecionado a partir do grupo que consiste de compostos 2,3-diidro-6-nitroimidazo [2,1 -bjoxazol, representados pela fórmula geral (1) acima descrita, formas opticamente ativas do mesmo e sais aceitáveis em farmacologia do mesmo, e

(II) pelo menos uma droga selecionada a partir do grupo, que consiste de drogas antituberculose primárias, drogas antituberculose secundárias, drogas antibacterianas de quinolona, drogas antibacterianas de macrolídeo, drogas de sulfa, e drogas anti- HIV.

Item 2. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 1, em que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de drogas antituberculose primárias, drogas antituberculose secundárias e drogas antibacterianas de quinolona.

Item 3. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 2, em que a droga é selecionada a partir da droga antituberculose primária, é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina e drogas antibacterianas relacionadas, isoniazida, etambutol, estreptomicina, prazinamida e sais dos mesmos, e a droga selecionada a partir de drogas antituberculose secundárias é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de enviomicina, canamicina, capreiomicina, cicloserina, tioacetazona, clofamizina e sais dos mesmos.

Item 4. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 2, em que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir das drogas antituberculose primárias.

Item 5. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 4, em que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antituberculose primárias compreendem, em combinação (i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e (ii) pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de isonizida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos.

Item 6. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 5, em que a pelo menos uma selecionada a partir das drogas antituberculose primárias compreende, em combinação, (i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas selecionadas e (ii) pirazinamida.

Item 7. Droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 4, em que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antituberculose primárias compreende, em combinação:

(i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas

relacionadas,

(ii) pirazinamida, e

(iii)pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de isoniazida, etambutol e estreptomicina.

Item δ. A droga terapêutica antituberculose de acordo com qualquer um dos itens 3 a 7, em que a pelo menos uma droga de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina. Item 9. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o

item 8, em que a pelo menos uma droga de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é rifampicina.

Item 10. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 1, em que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir de drogas antibacterianas de quinolona.

Item 11. Droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 10, em que a pelo menos uma selecionada a partir das drogas antibacterianas de quinolona é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de gatifloxacina, moxifloxacina e hidratos dos mesmos.

Item 12. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 10, em que a pelo menos uma selecionada a partir das drogas de (II) compreende, em combinação, pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de gatifloxacina, moxifloxacina e hidratos dos mesmos e pelo menos uma droga antituberculose primária.

Item 13. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 12, em que a pelo menos uma selecionada a partir das drogas terapêuticas antituberculose primárias compreende, em combinação (i) qualquer uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e (ii) pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos.

Item 14. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 13, em que a pelo menos uma droga selecionada a partir das drogas terapêuticas antituberculose primárias compreende, em combinação, (I) pelo menos uma de rifamicina e drogas antibacterianas relacionadas e (ii) pirazinamida.

Item 15. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 14, em que a pelo menos uma droga selecionada a partir das drogas antituberculose primárias compreende, em combinação:

(i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas

relacionadas,

(ii) pirazinamida, e

(iii)pelo menos uma droga selecionada a partir do grupo, que consiste de isoniazida, etambutol e estreptomicina. 15

Item 16. A droga terapêutica antituberculose de acordo com qualquer um dos itens 13 a 15, em que a pelo menos uma droga de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina, rifabutina e rifapentina. Item 17. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o

item 16, em que a pelo menos uma droga de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é rifampicina.

Item 18. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 1, em que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir de drogas antibacterianas de macrolídeo.

Item 19. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 8, e que a pelo menos uma selecionada a partir da droga antibacteriana de macrolídeo é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de claritromicina, azitromicina e hidratos dos mesmos.

Item 20. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o

item 1, em que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir de drogas de sulfa.

Item 21. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 20, em que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas de sulfa é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de sulfametizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, sulfadimetoxina, sulfametizol, salazossulfapiridina, sulfadiazina e sais dos mesmos.

Item 22. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o

item 1, em que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir de drogas anti-HIV.

Item 23. A droga terapêutica antituberculose de acordo com o item 22, em que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas anti-HIV é (a) um inibidor de transcriptase reverso baseado em um ácido nucleico, (b) um inibidor de transcripatase reverso baseado em um ácido não-nucleico ou

20 (c) um inibidor de protease. Item 24. Um medicamento para a dosagem em um intervalo de 48 horas ou mais, em que o medicamento compreende pelo menos um composto como ingrediente ativo, que é selecionado a partir do grupo que consiste de compostos 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,l-b]oxazol, representados pela fórmula geral (1), formas opticamente ativas dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Item 25. Um kit para o tratamento de tuberculose, em que o kit compreende o medicamento do item 24, e pelo menos uma droga (II) selecionada a partir do grupo que consiste de drogas antituberculose primárias, drogas antituberculose secundárias, drogas antibacterianas de quinolona, drogas antibacterianas de macrolídeo, drogas de sulfa e drogas anti- HIV, e em que o kit é usado para dosar o medicamento e as drogas em um intervalo de 48 horas ou mais.

Item 26. O kit de acordo com o item 25, em que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de drogas antituberculose primárias, drogas antituberculose secunárias e as drogas antibacterianas de quinolona.

Item 27. O kit de acordo com a reivindicação 26, em que a pelo menos uma droga selecionada a partir de drogas antituberculose primárias é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas, isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos, e as drogas antituberculose secundárias são pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de enviomicina, canamicina, capreomicina, ciclosserina, tioacetazona, clofazimina, e sais dos mesmos, e pelo menos uma selecionada a partir das drogas antibacterianas de quinolona é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de gatofloxacina, moxifloxacina, e hidratatos das mesmas.

Item 28. Kit de acordo com o item 27, em que a droga de (II) é pelo menos uma droga antituberculose primária, selecionada a partir do grupo que consiste de rifamicina e drogas antibacterianas relacionadas, isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos.

Item 29. O kit de acordo com o item 28, em que a droga(s) de

(II) compreende, em combinação, pelo menos uma droga antituberculose

primária, selecionada a partir dos grupos que consistem de rifamicina e de

drogas antibacterianas selecionadas, isoniazida, etambutol, estreptomicina,

pirazinamida, e sais dos mesmos, e pelo menos uma droga antibacterianas de

quinolona, selecionada a partir do grupo que consiste de gatifloxacina e hidratos dos mesmos.

Item 30. O kit de acordo com qualquer um dos itens 27 a 20, em que a pelo menos uma droga selecionada a partir de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1-1 é um gráfico, que representa os resultados de um experimento in vivo para o efeito combinado de compostos de oxazol (I) com outras drogas.

A Figura 1-2 é um gráfico que representa os resultados de um experimento in vivo para o efeito combinado de compostos de oxazol (I) com outras drogas.

A Figura 2 é um gráfico, que representa o efeito de compostos de oxazol (I) em mycobacterium tuberculosis parasítica intracelular.

MELHOR MODO PARA EXECUTAR A INVENÇÃO

Compostos oxazol (I) usados nas drogas terapêuticas antituberculose da presente invenção são pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste dos compostos 2,3-diidro-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol representados pela fórmula geral (1) acima descritos (em que, R1- R8 e η são como acima descritos), formas opticamente ativas dos mesmos e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

em que, um grupo alquila C1-6 pode incluir grupos alquila lineares ou ramificados, compostos de 1 a 6 átomos de carbono, de modo mais específico, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um gruo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo neopentila, um grupo n-hexila, um grupo isoexila, um grupo 3-metilpentila.

Um átomo de halogênio pode incluir flúor, cloro, bromo e átomos de iodo.

Um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio é um grupo alquila linear ou ramificado, composto de 1 a 6 átomos de carbono definido acima ou o grupo alquila substituído por um átomo de halogênio 1-7, e exemplos podem incluir: um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo sec-butila, grupo n-pentila, grupo neopentila, grupo n-hexila, grupo isoexila, grupo 3-metilpentila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo clorometila, grupo diclorometila, grupo triclorometila, grupo bromometila, grupo dibromometila, grupo diclorofluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo pentafuoroetila, grupo 2- cloroetila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo heptafluoropropila, grupo heptafluoroisopropila, grupo 3-cloropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 3- bromopropila, grupo 4,4,4-trifluorobutila, grupo 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, grupo 4-clorobutila, grupo 4-bromobutila, grupo 2-clorobutila, grupo 5,5,5- trifluoropentila, grupo 5~cloropentila, grupo 6,6,6-trifluoroexila e grupo 6- cloroexila.

Um grupo alcóxi Cl-6 é um grupo composto de um grupo alquila C1-6 definido acima e um átomo de oxigênio, e exemplos podem incluir: um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo n-pentóxi, um grupo neopentóxi, um grupo n- hexilóxi, um grupo isoexilóxi, um grupo 3-metilpentóxi.

Um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio é um grupo alcóxi C1-6 acima definido ou o grupo alcóxi substituído por um átomo de halogênio 1-7, e exemplos podem incluir:

Um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo n-butóxi, grupo isobutóxi, grupo terc-butóxi, grupo sec- butóxi, grupo n-pentóxi, grupos neopentóxi, grupo n-hexilóxi, grupo isoexilóxi, grupo 3-metilpentóxi, grupo fluorometóxi, grupo difluorometóxi, grupo trifluorometóxi, grupo clorometóxi, grupo diclorometóxi, grupo triclorometóxi, grupo bromoetóxi, grupo dibromometóxi, grupo diclorofluorometóxi, grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, grupo pentafluoroetóxi, grupo 2-cloroetóxi, grupo 3,3,3-trifluoropropóxi, grupo heptafluoropropóxi, grupo heptafluoroisopropóxi, grupo 3-cloropropóxi, grupo 2-cloropropóxi, grupo 3- bromopropóxi, grupo 4,4,4-trifluorobutóxi, grupo 4,4,4,3,3-pntafluorobutóxi, grupo 4-clorobutóxi, grupo 4-bromobutóxi, grupo 2-clorobutóxi, grupo 5,5,5- trifluoropentóxi, grupo 5-cloropentóxi, grupo 6,6,6-trifluoroexilóxi, e grupo 6-cloroexilóxi.

Um grupo fenóxi (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) pode incluir, por exemplo: um grupo fenóxi, um grupo 2-clorofenóxi, grupo 2,3-diclorofenóxi, grupo 3,4-diclorofenóxi, grupo 3,5-diclorofenóxi, grupo 2, 6-diclorofenóxi, grupo 2,4-diclorofenóxi, grupo 2,5-diclorofenóxi, grupo 2, 4, 6-triclorofenóxi, grupo 2-fluorofenóxi, grupo 2,3-difluorofenóxi, grupo 3,4-difluorofenóxi, grupo 3,5-difluorofenóxi, grupo 2,6-difluorofenóxi, grupo 2,4-difluorofeníoxi, grupo 2,5-difluorofenóxi, grupo 2,4,6- trifluorofenóxi, grupo 2-bromofenóxi, grupo 2, 3-dibromofenóxi, grupo 3,4- dibromofenóxi, grupo 3,5-dibromofenóxi, grupo 2,6-dibromofenóxi, grupo

2.4-dibromofenóxi, grupo 2,5-dibromofenóxi, grupo 2,4,6-tribromofenóxi, grupo 2-metilfenóxi, grupo 2,3-dimetilfenóxi, grupo 3,4-dimetilfenóxi, grupo

3.5-dimetilfenóxi, grupo 2,6-dimetilfenóxi, grupo 2,4-dimetilfenóxi, grupo 2,5-dimetilfenóxi, grupo 2,4,6-trimetilfenóxi, grupo 3,5- ditrifluorometilfenóxi, grupo 2,4,6-trifluorometilfenóxi, grupo 2- triflorometilfenóxi, grupo 3-trifluorometilfenóxi, grupo 4- trifluorometilfenóxi, grupo 2~trifluorometoxifenóxi, grupo 3- trifluorometoxifenóxi, grupo 4-trifluorometoxifenóxi, grupo 3-metoxifenóxi, grupo 2,3 -dimetoxifenóxi, grupo 3,4-dimetoxifenóxi, grupo 3,5- dimetoxifenóxi, grupo 2,6- dimetoxifenóxi, grupo 2,4-dimetoxifenóxi, grupo 2,5-dimetoxifenóxi, grupo 2,4,6-trimetoxifenóxi, grupo 2, 6- ditrifluorometoxifenóxi, grupo 2,3,4-trifluorometoxifenóxi, e grupo 2- trifluorometil-3-trífluorometoxifenóxi (1-3 grupos selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila).

Um grupo fenil alcóxi C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) pode incluir, por exemplo: um grupo benzilóxi, um grupo 1- feniletóxi, grupo 2-feniletóxi, grupo 3-fenilpropóxi, grupo 2-fenilpropóxi, grupo 4-fenilbutóxi, grupo 5-fenilpentilóxi, grupo 4-fenilpentilóxi, grupo 6- fenilexilóxi, grupo 2-clorobenzilóxi, grupo 2,3-diclorobenzilóxi, grupo 3,4- diclorobenzilóxi, grupo 3,5-diclorobenzilóxi, grupo 2, 6-diclorobenzilóxi, grupo 2,4-diclorobenzilóxi, grupo 2,5-diclorobenzilóxi, grupo 2, 4,6- triclobenzilóxi, grupo 2-fluorobenzilóxi, grupo 2,3-difluorobenzilóxi, grupo 10

15

20

25

3,4-difluorobenzilóxi, grupo 3,5-difluorobenzilóxi, grupo 2, 6- difluorobenzilóxi, grupo 2,4-difluorobenzilóxi, grupo 2,5-difoorobenzilóxi, grupo 2,4,6-trifluorobenzilóxi, grupo 2-broobenzilóxi, grupo 2,3- dibromobenzilóxi, grupo 3,4-dibromobenzilóxi, grupo 3,5-dibromobenzilóxi, grupo 2,6-dibromobenzilóxi, grupo 2,4-dibromobenzilóxi, grupo 2,5- dibromobenzilóxi, grupo 2,4,6-tribromobenzilóxi, grupo 2-metilbenzilóxi, grupo 2,3-dimetilbenzilóxi, grupo 3,4-dimetilbenzilóxi, grupo 3,5- dimetilbenzilóxi, grupo 2, 6-dimetilbenzilóxi, grupo 2,4-dimetilbenzilóxi, grupo 2,5-dimetilbenzilóxi, grupo 2,4,6-trimetilbenzilóxi, grupo 3,5- ditrifluorometilbenzilóxi, grupo 2,4,6-trifluorometilbenziloxi, grupo 2- trifluorometiulbenzilóxi, grupo 3-trifluorometilbvenzilóxi, grupo 4- triflurometilbenzilóxi, grupo 2-trifluorometoxibenzilóxi, grupo 3- trifluorometóxibenzilóxi, grupo 4-trifluoroetoxibenzilóxi, grupo 3- metoxibenzilóxi, grupo 2,3-dimetoxibenzilóxi, grupo 3,4-dimetoxibenzilóxi, grupo 3,4-dimetoxibenzilóxi, grupo 3,5-dimetoxibenzilóxi, grupo 2,6- dimetoxibenzilóxi, grupo 2,4-dimetoxibenzilóxi, grupo 2,5- dimetoxibenzilóxi, grupo 2,4,6-trimetoxibenzilóxi, grupo 2, 6- ditrifluorometoxibenzilóxi, grupo 2,3,4-trifluorometoxibenzilóxi, grupo l-(2- clorofenil) etóxi, grupo 1- (3-clorofenil) etóxi, grupo 1- (4-clorofenil) etóxi, grupo 2-(2-clorofenil) etóxi, grupo 2-(3-clorofenil)etóxi, grupo 2-(4- clorofenil) etóxi, grupo l-(2-fluorofenil) etóxi, grupo l-(3-fluorofenil) etóxi, grupo l-(4-fluorofenil) etóxi, grupo 2-(2-fluorofenil) etóxi, grupo 2-(3- fluorofenil) etóxi, grupo 2-(4-fluorofenil)etóxi, grupo l-(2-bromofenil) etóxi, grupo l-(3-bromofenil) etóxi, grupo l-(4-bromofenil) etóxi, grupo 2-(2- bromofenil) etóxi), grupo 2-(3-bromofenil) etóxi, grupo 2-(4-bromofenil) etóxi, grupo 1- (2-trifluorometilfenil) etóxi, grupo l-(3- trifluorometilfenil)etóxi, grupo l-(4-trifluorometilfenil) etóxi, grupo l-(2- trifluorometoxifenil) etóxi, grupo l-(2-trifluorometoxifenil)etóxi, grupo l-(3- trifluorometoxifenil) etóxi, grupo l-(4-trifluorometoxifenil) etóxi, grupo 2-(2- trifluorometilfenil) etóxi, grupo 2-(3-trifluorometilfenil)etóxi, grupo 2-(4- trifluorometilfenil) etóxi, grupo 2-(2-trifluorometilfenil) etóxi, grupo 2-(3- trifluorometoxifenil) etóxi, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil) etóxi, grupo 3-(2- clorofenil) propóxi, grupo 3-(3-clorofenil) propóxi, grupo 3-(4-clorofenil) propóxi, grupo 3-(2-fluorofenil) propóxi, grupo 3-(3-fluorofenil) propóxi, grupo 3-(4-fluorofenil) propóxi, grupo 3-(2-bromofenil) propóxi, grupo 3-(3- bromofenil) propóxi, grupo 3-(4-bromofenil) propóxi, grupo 3-(2- trifluorometilfenil) propóxi, 3-(3-trifluorometilfenil) propóxi, grupo 3-(4- trifluorometilfenil) propóxi, grupo 3-(2-trifluorometilfenil) propóxi, grupo 3- (3-trifluoroetoxifenil) propóxi, 3-(4-trifluorometoxifenil) propóxi, 4-(3- clorofenil) butóxi, grupo 4-(3-fluorofenil) butóxi, grupo 4-(3-bromofenil) butóxi, grupo 4-(3-trifluorometilfenil) butóxi, grupo 5-(4-clorofenil) pentilóxi, grupo 4-(4-clorofenil) pentilóxi, grupo 5-(4-fluorofenil) pentilóxi, grupo 4-(4- fluorofenil)pentilóxi, grupo 5-(4-bromofenil) pentilóxi, grupo 4-(4- bromofenil) pentilóxi, grupo 5-(4-trifluorometilfenil) pentilóxi, grupo 4-(4- trifluorometilfenil) pentilóxi,

grupo 4-(4-trifluorometoxifenil) pentilóxi, grupo 6-(3- clorofenil) hexilóxi, grupo 6-(4-clorofenil) hexilóxi, grupo 6- (3-fluorofenil) hexilóxi, grupo 6-(4-fluorofeniI) hexilóxi, grupo 6- (3-bromofenil) hexilóxi, grupo 6- (4-bromofenil) hexilóxi, grupo 6-(3-trifluorometilfenil) hexilóxi, grupo 6-(4-trifluorometilfenil) hexilóxi, grupo 6- (4-trifluorometoxifenil) hexilóxi, e grupo 2-trifluorometil-3-trifluorometoxibenzilóxi, (1-3) grupos selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila).

Um grupo fenila (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila) pode incluir, por exemplo: um grupo fenila, grupo 2-clorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,6- diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,5-diclorofenila, grupo 2,4,6- triclorofenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 2,3 -difluorofenila, grupo 3,4- difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2, 6-difluorofenila, grupo 2,4- difluorofenila, grupo 2,5-difluorofenila, grupo 2,4,6- trifluorofenila, grupo 2- bromofenila, grupo 2,3-dibromofenila, grupo 3,4-dibromofenila, grupo 3,5- diubromofenila, grupo 2,6-dibromofenila, grupo 2,4-dibromofenila, grupo 2,5-dibromofenila, grupo 2,4,6-tribromofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 2,3- dimetilfenila, grupo 3,4-dimetilfenila, grupo 3,5-dimetilfenila, grupo 2,6- dimetilfenila, grupo 2,4-dimetilfenila, grupo 2,5-dimetilfenila, grupo 2,4,6- trimetilfenila, grupo 3,5-ditrifluorometilfenila, grupo 2,4,6- trifluorometilfenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2-trifluorometoxifenila, grupo 3- trifluorometoxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 2,3-dimetoxifenila, grupo 3,4-dimetoxifenila, grupo 3,5-dimetoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2,4-dimetoxifenila, grupos 2,5- dimetoxifenila, grupo 2,4,6-trimetoxifenila, grupo 2,6 - ditrifluorometoxifenila, grupo 2,3,4-trifluorometoxifenila, e grupo 2- trifluorometil-3-trifluoroetoxifenila (1-3 grupos selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio e de um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e de um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila).

Um grupo fenil alquila C1 -6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) podem incluir, por exemplo: um grupo benzila, grupo 1- fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4- fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo 6-fenil hexila, grupo 2-clorobenzila, grupo 2,3-diclorobenzila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 3,5-diclorobenzila, grupo 2, 6-diclorobenzila, grupo 2,4-diclorobenzila, grupo 2,5-diclorobenzila, grupo 2,4,6-triclorobenzila, grupo 2-fluorobenzila, grupo 2,3-difluorobenzila, grupo 3,4-dÍfluorobenzila, grupo 3,5- difluorobenzila, grupo 2,6-difluorobenzila, grupo 2,4-difluorobenzila, grupo 2,5-difluorobenzila, grupo 2,4,6-trifluorobenzila, grupo 2-bromobenzila, grupo 2,3-dibromobenzila, grupo 3,4-dibromobenzila, grupo 3,5- dibromobenzila, grupo 2, 6-dibromobenzila, grupo 2,4-dibromobenzila, grupo 2,5-dibromobenzila, grupo 2,4,6- tribromobenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 2,3-dimetilbenzila, grupo 3,4-dimetilbenzila, grupo 3,5-dimetilbenzila, grupo 2,6-dimetilbenzila, grupo 2,4-dimetilbenzila, grupo 2, 5-dimetilbenzila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 2,4,6- trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3- trifluorometilbenzila, grupo 4-triflorometilbenzila, grupo 2- trifluorometoxibenzila, grupo 3-triflorometoxibenzila, grupo 4- trifluorometoxibenzila, grupo 3-metoxibenzila, grupo 2,3-dimetoxibenzila, grupo 3,4-dimetoxibenzila, grupo 3,5-dimetoxibenzila, grupo 2, 6- dimetoxibenzila, grupo 2,4-dimetoxibenzila, grupo 2,5-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6-trimetoxibenzila, grupo 2, 6-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2,3,4-trifluorometoxibenzila, grupo 1 - (2-clorofenil) etila, grupo 1 -(3- clorofenil)etila, grupo l-(4-clorofenil) etila, grupo 2-(2-clorofenil) etila, grupo 2-(3-clorofenil) etila, grupo 2-(4-clorofenil) etila, grupo 1- (2-fluorofenil) etila, grupo l-(3-fluorofenil) etila, grupo l-(4-fluorofenil) etila, grupo 2-(2- fluorofenil) etila, grupo . 2-(3-fluorofenil) etila, grupo 2-(4-fluorofenil)etila, grupo l-(2-bromofenil) etila, grupo 1- (3-bromofenil)etila, grupo 1- (4- bromofenil) etila, grupo 2-(2-bromofenil) etila, grupo 2-(3-bromofenil) etila, grupo 2-(4-bromofenil) etila, grupo 1- (2-trifluorometilfenil) etila, grupo l-(3- trifluorometilfenil) etila, grupo 1- (4-trifluorometilfenil) etila, grupo l-(2- trifluoroetoxifenil) etila, grupo l-(3-trifluorometoxifenil) etila, grupo l-(4- trifluorometoxifenil) etila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil) etila, grupo 2-(3- trifluorometilfenil) etila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etila, grupo 2-(2- trifluorometoxifenil) etila, grupo 2-(3-trifluorometoxifenil) etila, grupo 2-(4- trifluorometoxifenil) etila, grupo 3-(2-clorofeniI) propila, grupo 3-(3- clorofenil) propila, grupo 3-(4-clorofenil) propila, grupo 3-(2-fluorofenil) propila, grupo 3-(3-fluorofenil) propila, grupo 3-(4-fluorofenil) propila, grupo

3-(2-bromofenil) propila, grupo 3-(3-bromofenil) propila, grupo 3-(4- bromofenil) propila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil) propila, grupo 3-(3- trifluorometilfenil) propila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil) propila, grupo 3- (2-trifluorometilfenil) propila, grupo 3-(3-trifluoromtoxifenil) propila, grupo 3 -(3 -trifluorometoxifenil) propila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil) propila, grupo 4-(3-cIorofenil) butila, grupo 4-(3-fluorofenil) butila, grupo 4-(3- bromofenil) butila, grupo 4-(3-trifluorometilfeniI) butila, grupo 5-(4- clorofenil) pentila, grupo 4-(4-cIorofenil) pentila, grupo 5-(4-fluorofenil) pentila, grupo 4-(4-fluorofenil) pentila, grupo 5-(4-bromofenil) pentila, grupo

4-(4-bromofenil)pentila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil) pentila, grupo 4-(4-

trifluorometilfenil) pentila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil) pentila, grupo 6-

(3-clorofenil) hexila, grupo 6-(4-clorofenil) hexila, grupo 6- (3-fluorofenil)

hexila, grupo 6- (4-fluorofenil)hexila, grupo 6-(3-bromofenil) hexila, grupo 6-

(4-bromofenil)hexila, grupo 6-(3-trifluorometilfenil) hexila, grupo 6-[4-

trifluorometilfenil) hexila, grupo 6-(4-trifluorometoxifenil) hexila, e grupo 2-

trifluorometil-3-trifluorometoxibenzila (1-3) grupos selecionados a partir do

grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6

opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi Cl-6

opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila). Um grupo fenóxi alquila C1-6 (pelo menos um grupo selécionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) é um grupo composto de um grupo fenóxi não substituído ou substituído por 1-5, de modo preferido 1-3 grupos selecionados a partir do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, conforme acima definido e um grupo alquila C1-6, e pode incluir, por exemplo, um grupo fenoximetila, grupo 2-fenoxietila, grupo 3-fenoxipropila, grupo 4-fenoxibutila, grupo 5-fenoxipentila, grupo 6-fenoxiexila, grupo 4- fluorofenoximetila, grupo 2-fluoro-4-bromofenoximetila, grupo 4-cloro-3- fluorofenoximetila, grupo 2,3,4-triclorofenoximetila, grupo 3,4,5- triclorofenoximetila, grupo 2,4,6-triclorofenoximetila, grupo 4- isopropilfenoximetila, grupo 4-n-butilfenoximetila, grupo 4- metilfenoximetila, grupo 2-metilfenoximetila, grupo 3-metilfenoximetila, grupo 2,4-dimetilfenoximetila, grupo 2,3-dimetilfenoximetila, grupo 2, 6~ dimetilfenoximetila, grupo 3,5-dimetilfenoximetila, grupo 2,5- · dimetilfenoximetila, grupo 2,4,6-triemetilfenoximetila, grupo 3,5- ditrifluorometilfenoximetila, grupo 2,3,4,5,6-pentaflorofenoximetila, grupo 4- isopropoxifenoximetila, grupo 4-n-butoxifenoximetila, grupo 4- metoxifenoximetila, grupo 2-metoxifenoximetila, grupo 3- metoxifenoximetila, grupo 2,4-dimetoxifenoximetila, grupo 2,3- dimetoxifenoximetila, grupo 2,6-dimetoxifenoximetila, grupo 3,5- dimetoxifenoximetila, grupo 2,5-dimetoxifenoximetila, grupo 2,4,6- trimetoxifenoximetila, grupo 3,5-ditrifluorometoxifenoximetila, grupo 2- isopropoxifenoximetila, grupo 3-cloro-4-metoxifenoximetila, grupo 2-cloro- 4-trifluorometoxifenoximetila, grupo 3-metil-4-fluorofenoximetila, grupo 4- bromo-3-trifluorometilfenoximetila, grupo 2-(4-fluorofenoxi) etila, grupo 3- (4-fluorofenoxi) propila, grupo 4-(4-fluorofenóxi) butila, grupo 5-(4- fluorofenóxi) pentila, grupo 6-(4-fluorofenoxi) hexila, grupo 4- clorofenoximetila, grupo 2-(4-(clorofenoxi)etila, grupo 3-(4-clorofenoxi) propila, grupo 4-(4-clorofenóxi) butila, grupo 5-(4-clorofenóxi) pentila, grupo 6-(4-clorofenóxi)hexila, grupo 4-metilfenoximetila, grupo 2-(4-metilfenóxi) etila, grupo 3-(4-metilfenóxi)-propila, grupo 4-(4-metilfenóxi) butila, grupo 5- (4-etilfenoxi) pentila, grupo 6- (4-etilfenóxi) hexila, grupo 4- trifluorometilfenoximetila, grupo 2-(4-trifluorometilfenóxi) etila, grupo 3-(4- trifluorometilfenoxi) propila, 4-(4-trifluorometilfenoxi) butila, grupo 5-(4- trifluorometilfenpioxi) pentila, grupo 6-(4-trifluorometilfenóxi) hexila, grupo 4-(trifluorometoxifenoxi) metila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenoxi) etila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenóxi) propila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenoxi) butila, grupo 5-(4-trifluorometoxifenoxi) pentila, grupo 6- (4- trifluorometoxifenóxi) hexila, grupo 2-(4-metoxifenóxi) etila, grupo 3-(4- metoxifenoxi) propila, grupo 4-(4-metoxifenóxi) butila, grupo 5-(4- metoxifenóxi) pentila, e grupo 6-(4-metoxifenóxi) hexila.

Um grupo benzofuril alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel benzofurano) por incluir, por exemplo: um grupo benzofuril alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Cl-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel benzofurano), em que a porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado C1-6, tal como: um grupo [(2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-) benzofuril] metila, grupo l-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofuril] etila, grupo 2-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-) benzofuril] etila, grupo 3-[ (2, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-] benzofuril]propila, grupo 2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-)benzofuril] propila, grupo 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-) benzofuril)] butila, grupo 5-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- , OU 7-) benzofuril] pentila, grupo 4-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-) benzoíiiril] hexila, grupo 2-cloro-3-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofuril] propila, 1,1- dicloro-2-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofuril] etila, grupo 2-fluoro-3-[(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofuril] propila, grupo l,l-difluoro-2-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofuril] etila, 2-bromo-3-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-) benzofuril] propila, l,l-dibromo-2-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofuril] etila, grupo 2-metil-3- [(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-)-benzofuril] propila, grupo l,l-dimetil-2-[(2-, 3-, 4-, 5- ,6-, ou 7-) benzofuril] etila, 2-trifluorometil-(3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofurilmetila, grupo 5-trifluorometil- (2-, 3-, 4-, 6-, 7-) benzofurilmetila, grupo 4-metil- (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-) benzofurilmetila, grupo 2,4-dimetil- (3-, 5-, 6-, ou 7-) benzofurilmetila, grupo 2,4,6-trimetil- (3,5-, ou 7-) benzofurilmetila, 4-trifluorometil- (2-, 3-, 5-, 6- ou 7-) benzofurilmetila, 6- trifluorometil-(2-, 3-, 4-, 5-, ou 7-) benzofurilmetila, grupo 2-metóxi-3-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-) benfofuril] propila, grupo l,l-dimetóxi-2-[ (2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-) benzofuril] etila, grupo 2-trifluorometóxi- (3-, 4-, 5-, 6-, 7- (benzofurilmetila, grupo 5-triufluorometóxi- (2-, 3-, 4-, 6-, ou 7) benzofurilmetila, grupo 4-metóxi- (2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-) benzofurilmetila, grupo 4-metóxi-(2-, 3-, 5-, 6- ou 7-) benzofurilmetila, grupo 2,4-dimetoxi-(3-, 5-, 6- ou 7-) benzofurilmetila, grupo 2,4,6-trimetóxi- (3-, 5-ou 7-) benzofurilmetila, grupo 4-trifluroometóxi - (2-, 3-, 5-, 6- ou 7-) benzofurilmetila, e 6-trifluorometóxi- (2-, 3-, 4-, 5-, ou 7-) benzofurilmetila.

Um grupo fenil alquenila C2-10 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) inclui tanto as formas eis e trans, e 1-5, respectivamente, 1-3 grupos selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila compõe o grupo fenil alquenila C2-10. Exemplos de um tal grupo fenil alquenila C2-10 podem incluir, por exemplo: um grupo 3- fenil-2-propenila (nome convencional: um grupo cinamila), um grupo 4-fenil-

2-butenila, grupo 4-fenil-3-butenila, grupo 5-fenil-4-pentenila, grupo 5-fenil-

3-pentenila, grupo 6-fenil-3-hexenila, grupo 4-fenil-l,3-butadienila, grupo 6- fenil-1,3,5-hexatrienila, grupo 2-n-pentil-3-fenil-2-propenila, grupo 9-fenil-2- nonenila, grupo 10-fenil-2-decenila, grupo 8-fenil-l,3-octadienila, grupo 9- fenil-1,3,5-nonatrienila, grupo 10-fenil-2,4,6-decatrienila, grupo 3-(2- clorofenil)-2-propenila, grupo 4 (3-fluorofenil)-2-butenila, grupo 4-(4- bromofenil)-3-butenila, grupo 5-(3-clorofenil-4-pentenila, grupo 5-(4- fluorofenil)-3-pentenila, grupo 6- (2-bromofenil)-5-hexenila, grupo 6-(4- clorofenil)-4-hexenila, grupo 6- (2-fluorofenil)-3-hexenila, grupo 4-(2- clorofenil)-1,3-butadienila, grupo 6-(3-fluorofenil) -1,3,5-hexatrienila, grupo 2-n-pentil-3-(3-bromofenil)-2-propenila, grupo 9-(3-clorofenil)-2-nonenila, grupo 10-(4-fluorofenil)-2-decenila, grupo 8-(4-bromofenil)-l,3-octadienila, grupo 9-(4-clorofenil)-l,3,5-nonatrienila, grupo 10-(2-fluorofenil)-2,4,6- decatrienila, grupo 3-(2-metilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2,3-dimetilfenil)-2- propenila, grupo 3-(3,4-dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-dimetilfenil)-

2-propenila, grupo 3-(2,6-dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4- dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2,5-dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3- (2,4,6-trimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-ditrifluorometilfenil)-2- propenila, grupo 3-(2,4,6-trifluorometilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2- trifluorometilfenil)-2-propenila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)-2-propenila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2-triflurometoxifenil) -2- propenila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(4- trifluorometoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3-metoxifenil)-2-propenila, grupo

3-(2,3-dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3,4-dimetoxifenil) -2-propenila, grupo 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3~(2,6-dimetoxifenil)-2- propenila, grupo 3-(2,4-dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2,5- dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4, 6,-trimetoxifenil)-2-propenila, 3- (2,6-ditrifhiorometoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2,3,4-trifluorometoxifenil)- 2-propenila, grupo 3-(2-trifluorometil-3-trifluorometoxifenil)-2-propenilas grupo 4-(3-trifluorometilfenil)-2-butenila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)-3- butenila, grupo 5-(3-trifluorometilfenil)-4-pentenila, grupo 5-(4- trifluorometilfenil)-3-pentenila, grupo 6-(2-trifluorometilfenil)-5-hexenila, grupo 6- (4-trifluorometilfenil) -4-hexenila, grupo 6-(2-trifluorometilfenil)-3- hexenila, grupo 4-(2-trifluorometilfenil)-l,3-butadienila, grupo 6-(3- trifluorometilfenil)-l,3,5-hexatrienila, grupo 2-n-pentil-3-(3-

trifluorometilfenil)-2-propenila grupo 9-(3-trifluorometilfenil)-2-nonenila, grupo 10- (4-trifluorometilfenil)-2-decenila, grupo 8- (4-trifluorometilfenil)- 1,3-octadienila; grupo 9-(4-trifluorometilfenil)-l,3,5-nonatrienila, e grupo 10- (2-trífluorometilfenil)-2,4,6-decatrienila. Estes são todos um grupo alquenila, em que 1-2 grupos fenila são substituídos no grupo alquenila C2-10 por 2-10 átomos de carbono e 1-3 ligações duplas (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Cl- 6 opcionalmente substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1 -6 substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila). Um grupo bifenil alquila C1 -6 (pelo menos um grupo

selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) pode incluir, por exemplo: um grupo bifenil alquila C1-6 (1-3 grupos selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila), tal como: um grupo 4-bifenilmetila, grupo l-(4- bifenil) etila, grupo 2-(4-bifenil) etila, grupo 3-(4-bifenil) propila, grupo 2-(4- bifenil) etila, grupo 4-(4-bifenil) butila, grupo 5-(4-bifenil) pentila, grupo 4- (4-bifenil) pentila, grupo 6-(4-bifenil) hexila, grupo 2'-cloro-4-bifenilmetila, grupo 2', 3'-dicloro-4-bifenilmetila, grupo 3', 4'-dicloro-4-bifenilmetila, grupo 3\ 5'-dicloro-4-bifenilmetila, grupo 2\ 6'-dicloro-4-bifenilmetila, grupo 2', 4'-dicloro-4-bifenilmetila, grupo 2', 5'- dicloro-4-bifenilmetila, grupo 2, 4\ 6-tricloro-4-bifenilmetilaJ grupo 2'-fluoro-4-bifenilmetila, grupo 2\3'-difluoro-4-bifenilmetila, grupo 2\ 4-difluoro-4-bifenilmetila, grupo 2', 5'-difluoro-4-bifenilmetila, grupo 2', 4', 6'- trifluoro-4-bifenilmetila, grupo 2'-bromo-4-bifenilmetila? grupo 2\ 3'-dibromo-4-bifenilmetila, grupo 3', 4'- dibromo-4-bifenilmetila, grupo 3', 5'-dibromo-4-bifenilmetila, grupo 2', 6'- dibromo -4-bifenilmetila, grupo 2\ 4'-dibromo-4-bifenilmetila, grupo 2\ 5'- dibromo-4-bifenilmetila, grupo 2\ 4\ 6'-tribromo-4-bifenilmetila, grupo T- metil-4-bifenilmetila, grupo 2\ 3,-dimetil-4-bifenilmetila, grupo 3', 4'- dimetil-4-bifenilmetila, grupo 3', 5'-dimetil-4-bifenilmetila, grupo 2\ 6'- dimetil-4-bifenilmetila, grupo 2\ 4'-dimetil-4-bifenilmetila, grupo 2', 5'- dimetil-4-bifenilmetila, grupo 2,4\6\-trimetiM-bifemlmetila, grupo 3', 5'- ditrifluorometil-4-bifenilmetila, grupo 2\ 4', 6'-trifluorometil-4-bifenilmetila, grupo 2'-triflorometil-4-bifenilmetila, grupo 3'-triflorometil-4-bifenilmetila, grupo 4'-trifluorometil-4-bifenilmetila, grupo 2'-trifluorometóxi-4- bifenilmetila, grupo 4'- trifluorometóxi-4-bifenilmetila, grupo 3'- metóxi-4- bifenilmetila, grupo 2\ 3'-dimetóxi-4-bifenilmetila, grupo 3', 4'-dimetóxi-4- bifenilmetila, grupo 3\ 5'-dimetóxi-4-bifenilmetila, grupo 2',4'-dimetóxi-4- bifenilmetila, grupo 2\ 5'- dimetóxi-4-bifenilmetila, grupo 2\ 4, 6"- trimetóxi-4-bifenilmetila, grupo 2, 6\ ditrifluorometóxi-4-bifenilmetila, grupo 2\ 3\ 4'-trifluorometóxi-4-bifenilmetila, grupo l-(2'-cloro-4-bifenil)etila, grupo 1- (3'- cloro-4-bifenil)etila, grupo l-(4'-cloro-4-bifenil) etila, grupo 2- (2'-cloro-4-bifenil) etila, grupo 2-(3'-cloro-4-bifenil) etila, grupo 2-(4'-cloro- 4-bifenil) etila, grupo 1- (T- fluoro-4-bifenil) etila, grupo l-(3'-fluoro-4- bifenil) etila, grupo l-(4'-fluoro-4-bifenil) etila, grupo 2-(2-fluoro-4- bifenil)etila, grupo 2-(3'- fluoro-4-bifenil)etila, grupo 2-(4'-fluoro-4-bifenil) etila, grupo 1- (2'-bromo-4-bifenil) etila, grupo 2-(3'- bromo-4-bifenil)etila, grupo 2-(4'-bromo-4-bifenil) etila, grupo 1- (2'-trifluorometil-4-ifenii) etila,

grupo l-(3'-trifluorometil-4-bifenil) etila, grupo l-(4'- trifluorometil-4-bifenil) etila, grupo l-(2'- trifluorometóxi-4-bifenil) etila, grupo 1 -(3' -trifluorometóxi-4-bifenil)etila, grupo 2-(2'-trifluorometil-4- bifenil) etila, grupos 2-(2'-trifluorometil-4-bifenil) etila, grupo 2-(3 trifluorometil-4-bifenil) etila, grupo 2-(4'-trifluorometil-4-bifenil) etila, grupo 2-(2'-trifluorometoxi-4-bifenil)etila, grupo 2-(3'-triluorometoxi-4- bifenil)etila, grupo 2-(4"-trifluorometóxi-4-bifenil)etila, grupo 3-(2'-cloro-4- bifenil) propila, grupo 3-(3'-cloro-4-bifenil) propila, grupo 3-(4'-cloro-4- bifenil) propila, grupo 3-(2'-fluoro-4-bifenil) propila, grupo 3-(3'-fluoro-4- bifenil) propila, grupo 3-(4'-fluoro-4-bifenil) propila, grupo 3-(2'-bromo-4- bifenil) propila, grupo 3-(3'-bromo-4-bifenil) propila, grupo 3-(4'-bromo-4- bifenil)propila, grupo 3-(2'- trifluorometil-4-bifenil) propila; grupo 3-(3'- trifluorometil-4-bifenil) propila, grupo 3-(4,-trifluorometil-4-bifenil) propila, grupo 3-(4'-trifluorometil-4-bifenil) propila, grupo 3-(2'-trifluorometil-4- bifenil) propila, grupo 3-(3'-trifluorometoxi-4-bifenil) propila, grupo 3-(4'- trifluorometóxi-4-bifenil) propila, grupo 3-(4-trifluorometóxi-4-bifenil) propila, grupo 4-(3'-cloro-4-bifenil) butila, grupo 4-(3'-fluoro-4-bifenil) butila, grupo 4-(3'-bromo-4-bifenil) butila, grupo 4-(3'-trifluorometil-4- bifenil) butila, grupo 5-(4'-cloro-4-bifenil) pentila, grupo 4-(4'-cloro-4- bifenil) pentila, grupo 5-(4'- fluoro-4-bifenil) pentila, grupo 4-(4'-fluoro-4- bifenil) pentila, grupo 5-(4'- bromo-4-bifenil) pentila, grupo 4-(4'-bromo-4- bifenil) pentila, grupo 5-(4'-trifluorometil-4-bifenil) pentila, grupo 4-(4'- trifluorometil-4-bifenil) pentila, grupo 6-(3'- cloro- 4-bifenil) hexila, grupo 6- (4'-cloro-4-bifenil) hexila, grupo 6- (3'- fluoro-4-bifenil) hexila, grupo 6- (4'- fluoro-4-bifenil) hexila, grupo 6-(3'-bromo-4-bifenil) hexila, grupo 6- (4'- bromo-4-bifenil) hexila, grupo 6- (3'-fluoro-4-bifenil) hexila, grupo 6- (4'- fluoro-4-ifenil) hexila, grupo 6- (3'- bromo-4-bifenil) hexila, grupo 6- (4'- bromo-4-bifenil) hexila, grupo 6- (3 '-trifluorometil-4-bifenil) hexila, grupo 6- (4'-trifluometil-4-bifenil) hexila, grupo 6- (4'-trifluorometóxi-4-bifenil) hexila, e grupo T- tófluorometíl-3'-trifluorometóxi-4-bifenilmetila.

Compostos oxazol representados pela fórmula geral (1) incluem, por exemplo, os compostos que se seguem:

(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometoxifenoxi)piperídin-1 -il]fenoximetil} -2,3-diidroimidazo [2,1 -b] oxazol (a seguir referido como o " composto (A-R)").

(S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-triflorometoxifenoxi)piperidin- 1-il] fenoximetil}- 2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o

"composto (A-S)")

(RS)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometoxifenoxi)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o "composto (A-RS)") (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1 -b]oxazol-2-

ilmetil)piperazin- 1-carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (a seguir referido como o " composto (B-R)"

(S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,l-b]oxazol-2- ilmetil)piperazina-1-carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (a seguir referido como a " composto (B-S)"

(RS)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidrimidazo [2,1-b) oxazol-2- ilmetil)piperazina- 1-carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (a seguir referido como a " composto (B-RS)")

(R)-2-(4-{4-[N-(4-clorofenil)-N-metil-amino]piperidin-l- il} fenoximetil)-2-metil-6- nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o "composto (C-R)")

(S)-2-(4-{4-[N-(4-clorofenil)-N-metil-amino]piperidin-l- il}fenoximetil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidrimidazo [2,1 b] oxazol (a seguir referido como ao "composto (C-S)") (RS)-2-(4- {4-[N-(4-clorofenil)-N-metil-amino]piperidin-1 - il}fenoximetil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,l-b]oxazol (a seguir referido como o " composto (C-RS)")

(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin- 1-il] fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (D-R)")

(S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin- 1-11] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido com o " composto (D-S)") (RS)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4(4-

trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1 -b] oxazol (a seguir referido como o " composto (D-RS)")

(R)-2- {4- [4-(3 ,4-diclorobenzil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2- metil-6-nitro-2,3-diidroidizo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o

"composto (E-R)")

(S)-2- {4-[4-(3,4-diclorobenzil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2- metil-6- nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o "

composto (E- S)")

(RS)-2- {4-[4-(3,4-diclorobenzil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2- metil-6-nitro-2,3 -diidrimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como no" composto (E - RS)"

(R)-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-l-il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (F-R)")

(S)-6- nitro-2- {4-[[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1 -

il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o

"composto (F-S)")

(RS)-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o composto (F- RS)")

(R)-6-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol-2- ilmetóxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1 -il] benzotriazol (a seguir referido como o composto (G -R) ")

(S)-6-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol-2- ilmetóxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1 -il] benzotiazol (a seguir referido como o "composto (G-S)")

(RS)-6-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2;l-b]oxazol-2- ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-l-il]benzotiazol (a seguir referido como o " composto (G-RS)")

(R)-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxibenziloxi)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (H-R)")

(S)-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenziloxi)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o "composto (H-S) ")

(RS)-6-nitro-2- {4-[4-(4-trifluorometoxibenziloxi)piperidin-1 - il] fenoximetil} -2,3-diidrimidazo [2,1 b] oxazol (a seguir referido como o " composto H-RS)")

(R)-2-metil-6- nitro-2-(4-{4-[2-(4-trifluorometoxifenil)

etil]piperidin-1 -il) fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (I- R")

(S)-2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[2-(4-trifluorometoxifenil) etil]piperidin-1 -il} fenoximetil)-2,3 -diidroiidazo [2,1 -b] oxazol (a seguir referido como o " composto (I-S)"

(RS)-2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[2-(4-trifluorometoxifenil)-2,3- diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (I- RS)")

(R)-2- {4- [4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil} -2- metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,l-b]oxazol (a seguir referido como o composto (J-R)")

(S)-2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-l-il] fenoximetil}-2- metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (J-S)")

(RS)-2- {4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil} -

2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1- b] oxazol (a seguir referido como o " composto (J- RS)")

(R)-6-nitro-2- {4- [4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1 - il] fenoximetil}-2,3-diidrimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (k- R) ")

(S)-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-l- il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o "composto (K- S)")

(RS)-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenpoximetil)piperidin- 1-il] fenoximetil} -2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como "composto (K-RS) ")

(R)-6-nitro-2- {4- [4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o composto (L-R)")

(S)-6-nitro-2- {4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -il]

fenoximetil}-2,3-diidrimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o composto (L-S)")

(RS)-6- nitro-2- {4- [4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidzo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (L-RS)")

(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometoxibenziloxi)piperidin-l-il] fenoximetil} -2,3-diidroimidazo [2,1- b]oxazol (a seguir referido como o "composto (M -R) ") (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometoxibenziloxi)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1- b] oxazol (a seguir referido como o composto (M- S)")

(RS)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometoxibenziloxi)piperidin-1 -il] fenoximetil} -2,3 -diidroimidazo [2,1- b] oxazol (a seguir referido como o composto (M-RS)")

(R)-2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[ 3-(4-trifluorometoxifeil)-2- propenil]piperiazin-1 -il} fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1 -b] oxazol (a seguir referido como o " composto (N-R)")

(S)-2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2- propenil]piperazin-1 -il} fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1 -b]oxazol (a seguir referido com o " composto (N-S)")

(RS)-2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2- propeniljpiperazin-1 -il} fenoximetil)-2,3-diidroimiadazo [2,l-b]oxazol (a seguir referido como o " composto (N-RS)") (R)-2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-l-il]fenoximetil}-6-

nitro-2,3-diidroimidazo [2,1- b] oxazol (a seguir referido como o "composto (O- R)")

(S) -2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-l-il] fenoximetil } - 6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (O -S)")

(RS)-2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-l-il] fenoximetil}- 6- nitro-2,3-diidroimidazo [2,1 - b] oxazol (a seguir referido como o " composto (O- RS)")

(R)-6-nitro-2-{4-[4-(4-triflorometilfenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidaazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como po "composto (P-R) ")

(S)-6-nitro-2- {4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1 - il] fenoximetil} -2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (P -S)") (RS) -ó-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1 - il]fenoximetil }-2,3-diidrimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o "

composto (P-RS)")

(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometilfenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [ 2,1- b]oxazol (a seguir referido como o " composto (Q -R)")

(S)-2-metil-6-nitro-2- {4- [4-(4- trifluorometilfenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil} -2,3 -diidroimidazo [2,1 - b] oxazol (a seguir referido como o " composto (Q-S)") (RS)-2-metil-6- nitro-2-{4-[4-(4-

trifluorometilfenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil} -2,3 -diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (Q - RS)")

(R)-2-metil-6- nitro-2-{4-[4-(4-

trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil} -2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (a seguir referido com o " composto (R - R)")

(S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometooxifenoximetil)piperidin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (R- S)") (RS)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometoxifenoximetil)piperidin-l-il]fenoximetil} -2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (R-RS)")

(R)-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil) propil]piperidin-1 -il} fenoximetil)-2,3 -diidroiidazo [2,1- b] oxazol (a seguir

referido como o " composto (S - R) ") (S) -6-nitro-2-(4- {4- [3 -(4-trifluorometoxifenil)

propil]piperidin-1 -il}fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir

referido como o " composto (S - S) ")

(RS)-6-nitro-2-(4- {4- { 3 -(4-trifluorometoxifenil)

propil]piperidin-l-il}fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1- b] oxazol (a seguir referido como o " composto (S-RS)")

(R)-5-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1- b] oxazol-2- ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -iljpiridina (a seguir referido como o " composto (T-R)") (S) -5-(2-metil-6-nitro-2,3-diidrimidazo [2,1- b] oxazol-2-

ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-l-il]- piridina (a seguir referido como o " composto (T- S)")

(RS)-5-(2-metil-6-nitro-2,3 -diidroimidazo [2,1 -b] oxazol-2- ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -il] piridina (a seguir referido como o " composto YT -RS)")

(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2- ilmetil)piperidin-l-il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (U- R)")

(S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2- ilmetil) pipridin-l-il] fenoximetil} -2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido com o "composto (U-S)")

(RS)-2-metil-6- nitro-2-{4-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2- ilmetil)piperidin-l- il] fenoximetil} —2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (U - RS) ") (R) -6- (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol-2-

ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-l-il]quinolina (a seguir referido como o " composto (V - R)")

(S) -6- (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1- b] oxazol-2- ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometxibenzil)piperidin-l-il]quinolina (a seguir referido como o " composto (V - S)")

(RS)- 6- (2-metil-6-nitro-2,3-diidrimidazo[2,l- b]oxazol-2- ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-l-il]quinolina (a seguir referido como o " composto (V- RS)")

(R) -6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) piperiazin-1 -il] fenoximetil}-2,3-diidrimidiazo [2,1 -b] oxazol (a seguir referido como o " composto (W-R)")

(S)-6- nitro-2-{4-[4-(4-trifIuorometilbifenil-4-

ilmetil)piperazin-l-il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [ 2,1 b] oxazol (a seguir referido como o "composto (W-S)")

(RS)-6-nitro-2-{4-[4-(4'-trifluorometilbifenil-4- ilmetil)piperazin-l-il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1- b] oxazol (a seguir referido como o "composto (W- RS) ")

(R)-4-[ (2-metil-6-nitro-2,3-diidrímidazo [2,l-b]oxazol-2-il) metil]-N-[(E)-4-trifluorometilbenzilideno]piperazin-1 - amina (a seguir referido como o " composto (X-R)")

(S)-4-[(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol-2-il) metil]- N-[(E)-4-trífluorometilbenzilideno]piperazin-1 -amina (a seguir referido como o " composto (X- S)" (RS)-4-[(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1 -b] oxazol-2-il)

metil]-N-[(E)-4-trifluorometilbenzilideno]piprazin-l-amina (a seguir referido como o " composto (X- RS)")

(R)-2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[ (E>3-(4-trifluorometilfenil)-2- propenil]piperazin-1 -il} fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1 -b]oxazol (a seguir referido como o " composto (Y- R)")

(S)-2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)-2- propenil]piperazin-1 -il} fenoximetil)-2,3 -diidroimidazo [2,1 -b] oxazol (a seguir referido como o " composto (Y- S) ")

(RS)-2-metil-6-nitro-2-(4- {4- [(E) -3-(4-trifluorometilfenil)-2- propenil]piperazin-l-il}fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol (a seguir referido como o " composto (Y- RS)")

A presente invenção utiliza, de modo preferido pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste dos compostos de oxazol acima descritos, formas opticamente ativas dos mesmos e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Formas opticamente ativas dos compostos oxazol incluem as

formas R e S.

Sais aceitáveis em farmacologia incluem, por exemplo, sais de ácido inorgânico, tais como sulfato, nitrato, hidrocloreto, fosfato e hidrobrometo, sais de ácido sulfônico, tais como p- tolueno sulfonato, metano sulfonato e etano sulfonato, e sais de ácido orgânico, tais como oxalato, maleato, furmarato, malato, tartarato, citrato, succinato e benzoato.

Os compostos de oxazol mais preferidos (I) são pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste dos compostos (A- R), compostos (Q- R), formas opticamente ativas dos mesmos e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos de oxazol acima, formas opticamente ativas dos mesmos e sais dos mesmos (I), e o seu método de manufatura, doses em seu uso, etc., são expostos ma JP- A 2004 -149527 e na WO 2005 - 042542, cujas exposições são incorporadas a este, a título referencial como uma parte do relatório.

As drogas (II)s que podem ser combinadas com os compostos de oxazol (I) na presente invenção incluem, por exemplo, as drogas selecionadas a partir das que se seguem. Uma ou mais drogas (Π) podem ser usadas em combinação. E preferido que uma ou mais drogas selecionadas a partir de drogas antituberculose sente as que se seguem (1) sejam usadas em combinação.

(1) Drogas antituberculose primárias

As drogas antituberclose primárias incluem, por exemplo, rifamicina e as drogas antibacterianas relacionadas (rifampicina, rifabutina, rifapentina, etc.), isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida, etc. Estas drogas antituberculose primárias podem estar sob a forma de sais, tais como metano sulfonato de sódio e hidrocloreto. Os exemplos específicos incluem, por exemplo, isoniazida metano sulfonato de sódio, hidrocloreto de etambutol, sulfato de estreptomicina, etc.

(2) Drogas antituberculose secundárias

As drogas antituberculose secundárias incluem, por exemplo, ácido p-amino salicílico, ácido alumino-p-amino salicílico, etionamida, protionamida, enviomicina, canamicina, capreomicina, ciclosserina, tioacetazona, clofazimina, diafenil sulfona, etc. Estas drogas antituberculose secundárias podem estar sob a forma de sais, tais como sal de cálcio, sulfato, etc.. Os exemplos específicos incluem, por exemplo, p-amino salicilato de cálcio, alumino-p-amino salicilato de cálcio, sulfato de enviomicina, sulfato de canamicina, etc.

(3) Drogas antibacterianas de quinolona

Drogas antibacterianas de quinolona incluem, por exemplo, gatifloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina, tosufloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina, fleroxacina, levofloxacina, prulofloxacina, pazufloxacina, linezolida, etc., Estas drogas antibacterianas de quinolona podem estar sob a forma de sais, tais como tosilato, hidrocloreto e mesilato, e hidratos. Exemplos específicos incluem, por exemplo, tosilato de tosufloxacina, hidrocloreto de ciprofloxacina, hidrocloreto de lomefloxacina, mesilato de pazufloxacina, hidrato de gatifloxacina, triidrato de ácido pipemídico, etc.

(4) Drogas antibacterianas de macrolídeo

As drogas antibacterianas de macrolídeo incluem, por exemplo, claritromicina, azitromicina, eritromicina, etc. Estas drogas antibacterianas de macrolídeo podem estar sob a forma de hidratos. Os exemplos específicos incluem, por exemplo, hidrato de azitromicina, etc. Estas drogas antibacterianas de macrolídeo podem estar sob a forma de hidratos. Os exemplos específicos incluem, por exemplo, hidratos de azitromicina, etc.

(5) Drogas de sulfa As drogas de sulfa incluem, por exemplo, sulfametizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, sulfadimetoxina, sulfametizol, salazossulfapiridina, sulfadiazina, etc. Estas drogas de sulfa podem estar sob a forma de sais, tais como sal de prata, etc. Os exemplos específicos incluem, por exemplo, prata sulfadiazina, etc.

(6) Drogas anti- HIV

As drogas anti- HIV incluem, por exemplo,

(a) um inibidor de transcriptase reversa, baseado em um ácido nucleico [zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir, adefovir, dipivoxil adefovir, tidoxil fozivudina, etc.],

(b) um inibidor de transcriptase reversa, baseado em um ácido não-nucleico [nevirapina, delaviridina, efavirez, lovirida, imunocal, oltipraz, etc.],

(c) um inibidor de protease [saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, lopinavir, etc.], etc. Estas drogas anti- HIV podem estar sob a forma de sais.

As drogas terapêuticas antituberculose da presente invenção, combinadas com os compostos de oxazol (I) e com as drogas acima (II) incluem, de modo preferido, as seguintes (1) a (11):

(1) drogas terapêuticas antituberculose compreendendo uma combinação de compostos de oxazol (I) com pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste das drogas antituberculose primárias (de modo preferido, rifamicina e drogas antibacterianas relacionadas (de modo preferido, pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de enviomicina, canamicina, capreomicina, ciclosserina, tioacetazona, clofamizina, e sais dos mesmos);

(2) drogas terapêuticas antibuberculose, que compreendem uma combinação de compostos oxazol (I) com pelo menos uma droga antituberculose primária, selecionada a partir do grupo que consiste de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas (de modo preferido, pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina, e de modo mais preferido rifampicina), isoniazida, isoniazida metano sulfonato de sódio, hidrocloreto de tambutol, estreptomicina, e pirazinamida;

(3) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I), (i) rifamicina e drogas antibacterianas relacionadas (de modo preferido pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina, e de

modo mais preferido rifampicina) com (ii) pelo menos uma droga antituberculose primária, selecionada a partir do grupo que consiste de isoniazida, hidrocloreto de etambutol, estreptomicina e pirazinamida;

(4) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I), (i) rifamicina e drogas

antibacterianas relacionadas (de modo preferido, pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina, e de modo mais preferido rifampicina) com (ii) pirazinamida;

(5) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I) com pelo menos uma droga

antituberculose primária, selecionada a partir do grupo que consiste de (i) rifamicina e drogas antibacterinas relacionadas (de modo preferido, pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina, e de modo mais preferido rifampicina), (ii) pirazinamida e (iii) isonizazida, isoniazida metano sulfonato de sódio,

hidrocloreto de etambutol, e estreptomicina;

(6) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I) com pelo menos uma droga antibacterainas de quinolona, selecionada a partir do grupo que consiste de hidrato de gatifloxacina, moxifloxacina, e grepafloxacina; <4

(7) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I), (A) pelo menos uma droga antibacteriana de quinolona, selecionada a partir do grupo que consiste de hidrato de gatifloxacina e de moxifloxacina e (B) pelo menos uma droga

terapêutica antituberculose primária, selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas (de modo preferido, pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina, e de modo mais preferido rifampicina), isoniazida, isoniazida metano sulfonato de sódio, hidrocloreto de etambutol,

estreptomicina e pirazinamida.

(8) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I), (A) pelo menos uma droga antibacteriana de quinolona, selecionada a partir do grupo que consiste de hidrato de gatifloxacina e de oxifloxacina, (B-i) drogas antibacterianas de

rifamicina (de modo preferido, pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina, e de modo mais preferido rifampicina) e (B- ii) pelo menos uma droga terapêutica antituberculose primária, selecionada a partir do grupo que consiste de isoniazida, hidrocloreto de etambutol, estreptomicina e pirazinamida.

(9) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma

combinação de compostos de oxazol (I), (A) moxiflacina, (B-I) rifampicina e

(B-ii) pirazinamida.

(10) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I) com pelo menos uma droga

antibacteriana de quinolona, selecionada a partir do grupo, que consiste de hidrato de gatifloxacina e de moxifloxacina;

(11) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I) com pelo menos uma droga antibacterianas de macrolídeo, selecionada a partir do grupo, que consiste de claritromicina e de hidrato de azitromicina; e

(12) drogas terapêuticas antituberculose, que compreendem uma combinação de compostos de oxazol (I) com drogas anti- HIV, que são (a) um inibidor de transcriptase reversa baseado em um ácido nucleico, (b) um inibidor de transcriptase reversa baseado em um ácido não-nucleico ou (c)

um inibidor de protease.

Os compostos de oxazol acima (I) e as drogas acima (II) podem ser administrados por via oral ou parenteral.

em que, quando do uso de um medicamento, que compreende uma combinação de compostos de oxazol (I) da presente invenção e das drogas (II) acima descritas, o período de administração dos compostos de oxazol (I) a presente invenção e das drogas (II) acima descritas não é limitado, portanto os compostos de oxazol (I) da presente invenção ou as suas composições farmacêuticas e drogas (II) acima descritos ou as suas composições farmacêuticas podem ser administrados ao paciente de modo concomitante, ou com um intervalo de tempo. Quando da administração dos compostos de oxazol (I) e das drogas (II), embora eles possam ser administrados de um modo concomitante, as drogas (II) podem ser administradas anteriormente, seguidas pela administração dos compostos de oxazol (I) ou os compostos de oxazol podem ser administrados anteriormente, seguidos pela administração das drogas (II). Quando da administração com um intervalo de tempo, a diferença de tempo varia, dependendo dos ingredientes ativos, formulações e métodos de administração. Quando da administração das drogas (II) anteriormente, por exemplo, o método inclui a administração dos compostos de oxazol (I) com um intervalo de um minuto a 3 dias, de modo preferido dentro de 10 minutos a 1 dia, de modo mais preferido dentro de 15 minutos a 1 hora após a administração das drogas (II).

A dose das drogas (II) acima descritas pode estar em conformidade com a dose usadas de um modo clínico e pode ser, de modo apropriado, selecionada dependendo do paciente a quem vá ser administrada, da via de administração, da doença, da combinação, etc.

A forma de administração das drogas da presente invenção, usada de um modo combinado, não está limitada, em particular, apenas se os compostos de oxazol (I) da presente invenção forem administrados junto com as drogas acima descritas. Tais formas de administração incluem, por exemplo, (1) a administração de preparações únicas, obtidas através da formulação de compostos de oxazol (I) e das drogas (II) acima descritas de um modo simultâneo, (2) a administração simultânea, na mesma via de administração, de duas preparações obtidas através da formulação de compostos de oxazol (I) e das drogas (II) acima descritas de um modo separado, (3) a administração, com um intervalo de tempo, na mesma via de administração, de duas preparações obtidas através da formulação de compostos de oxazol (I) e de drogas (II), acima descritos, de um modo separado (por exemplo, a administração, na ordem, de compostos de oxazol (I); de uma ou mais drogas (II) acima descritas, ou na ordem inversa), (4) a administração simultânea, em uma via de administração diferente, de duas preparações obtidas através da formulação dos compostos de oxazol (I) e das drogas (II) acima descritos de um modo separado, (5) a administração, com um intervalo de tempo, em diferentes vias de administração, de uma ou mais preparações, obtidas através da formulação dos compostos de oxazol (I) e das drogas (II), acima descritos, de um modo separado (por exemplo, a administração, na ordem, de compostos de oxazol (I); uma ou mais drogas (II) acima descritas, ou na ordem inversa). Além disso, quando do uso de um medicamento ou de um

composto de oxazol único (I) ou daquele que compreende uma combinação de compostos de oxazol (I) com drogas para o uso concomitante, a administração é executada, por exemplo, de um modo intermitente, com períodos de intervalo de tempo ajustados, de modo a diminuir ou eliminar os efeitos colaterais das drogas existentes para o uso concomitante, que são usadas em combinação. Quando da administração de um modo intermitente, embora o período de intervalo de tempo da presente invenção possa variar, correspondendo a diferentes situações e a serem determinadas, conforme requerido pelo julgamento do médio assistente, os compostos de oxazol (I) são administrados, de modo desejável, em intervalos reguladores.

Portanto, em uma modalidade da presente invenção, os compostos de oxazol (I) são administrados em intervalos de cerca de 48 horas ou mais (de modo preferido, de cerca de 72 horas ou mais, e de modo mais preferido, de cerca de 7 dias ou mais.

Além disso, em uma modalidade da presente invenção, os compostos de oxazol (I) não são administrados mais do que 5 vezes, de modo preferido não mais do que 3 vezes, de modo preferido não mais do que 2 vezes, e mais preferivelmente uma vez por semana. O modo de medicação de 3 vezes por semana inclui um procedimento tal, que a medicação seja dosada, de um modo contínuo, durante 3 dias, a partir da iniciação da administração, seguido por outros 4 dias de intervalo em 7 dias. O modo de medicação de 2 vezes por semana inclui um procedimento tal, que a medicação seja dosada, de um modo contínuo, durante 2 dias, a partir da iniciação da administração, seguidos por outros 5 dias de intervalo em 7 dias. Além disso, o modo de tratamento de 5 vezes por semana inclui um procedimento, tal como a medicação seja dosada, e um modo contínuo, durante 5 dias por semana, seguidos de outros 2 dias de intervalo.

Qualquer dos compostos de oxazol (I), que sejam componentes da presente invenção, drogas (II) e/ou medicamentos da presente invenção, que compreendam uma combinação de compostos de oxazol (I) com drogas (II), apresentam baixa toxicidade, e os compostos de oxazol (I) e/ou drogas (II) podem ser misturados com veículos aceitáveis em farmacologia, de acordo com os métodos conhecidos, e administrados, de modo seguro, sob a forma de composições farmacêuticas, por exemplo comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com filme), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), soluções, injeções, supositórios, drogas de liberação prolongada por via oral ou parenteral (por exemplo, por via tópica, retal, intravenosa, etc.)· As injeções podem ser administradas por via intravenosa, intramuscular, subcutânea e intra-orgânica, ou de um modo direto ao interior da lesão. Veículos aceitáveis em farmacologia, que podem ser usados na produção de drogas a serem usadas, de um modo concomitante, da presente invenção, incluem excipientes, agentes de desintegração, aglutinantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, agentes de revestimento, agentes de coloração, agentes de suspensão, adoçantes ou tensoativos, que são usados, conforme requerido, de modo a produzir formas comuns de preparações farmacêuticas de acordo com os métodos conhecidos. As formas de preparações farmacêuticas incluem, por exemplo, pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, etc.

Os excipientes incluem, por exemplo, lactose, lactose anidra, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, eritritol, dextrina, celulose cristalina, celulose microcristalina, amido de milho, amido de batata, hidrogeno fosfato de cálcio anidro, etc.

Os agentes de desintegração incluem, por exemplo,

carboximetil amido sódico, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxi propil celulose de baixa substituição, anidro parcialmente pré-gelatinizado, etc.

Os aglutinantes incluem, por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxi propil metil celulose, polivinil pirrolidona, amido previamente gelatinizado, xarope, xarope de amido, etc.

Os agentes de deslizamento incluem, por exemplo, ácido silícico anidro, silicato de alumínio sintético, dióxido de silício hidroso, estearato de cálcio metassilicato, aluminato de magnésio, talco, etc. Os lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, silicato de magnésio, óxido de magnésio, talco, óleo hidrogenado, éster de ácido graxo de sacarose, estearil fumarato de sódio, etc.

Os agentes de revestimento incluem, por exemplo, hidroxi propil metil celulose, álcool polivinílico, polissorbato, macrogol, talco, etc.

Os agentes de coloração incluem, por exemplo, sesquióxido de ferro, óxido de ferro castanho, sesquióxido de ferro, óxido de titânio, Food blue N0 1, Food Red N0 2, Food Red N0 3, Food Yellow N0 4, etc.

Os agentes de suspensão incluem, por exemplo, polissorbato, polietileno glicol, goma acácia, glicerina, gelatina, etc.

Os adoçantes incluem, por exemplo, aspartame, sacarina, sacarina sódica, xarope de amido, frutose, etc.

Os tensoativos incluem, por exemplo, laurato de sódio, polissorbato, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, etc.

As cápsulas são preparadas através da compactação sob a forma de cápsulas rígidas, incluindo cápsulas de gelatina, cápsulas hidroxi propil metil celulose, e cápsulas de álcool polivinílico, assim como cápsulas de gelatina mole, de acordo com os métodos conhecidos. Os materiais farmacêuticos incluem substâncias orgânicas diferentes convencionais e substâncias de veículo inorgânicas, por exemplo excipientes, agentes de lubrificação, aglutinantes e agentes de desintegração em preparações sólidas, ou agentes de dispersão, agentes de solubilização, agentes de suspensão, agentes para a isotonicidade, agentes de tamponamento e agentes para a analgesia em preparações líquidas. De modo adicional, aditivos, que incluem conservantes comuns, antioxidantes, agentes de coloração, adoçantes, adsorventes e agentes de umectação podem ser usados, de um modo apropriado, conforme requerido.

Na presente invenção, a razão de uso de compostos de oxazol (I) e das drogas (II), acima descritos, pode ser, de modo usual, de cerca de 0,01 -100 partes, em peso, do iiltimo, com base em 1 parte, em peso, do primeiro, de modo preferido de cerca de 0,1 - 60 partes, em peso, de modo mais preferido de cerca de 1-60 partes, em peso.

Alem disso, no caso em que as drogas (Π)，acima descritas, compreendem, de um modo combinado (i) rifampicina com (ii) pelo menos uma droga antituberculose selecionada a partir do grupo, que consiste de isoniazida, hidrocloreto de etambutol’ estreptomicina, e pirazinamida, a razao de uso de (i) rifampicina e da droga antituberculose de (ii) pode ser de cerca de 0,1- 10 partes, em peso，da iiltima, com base em 1 parte, em peso, da primeira, de modo preferido de cerca de 0,3 - 2,5 partes, em peso.

Alem disso, no caso em que as drogas (II), acima descritas, compreendem, de um modo combinado (i) rifampicina, (ii) pirazinamida e (iii) pelo menos uma droga antituberculose, selecionada a partir do grupo que consiste de isoniazida, etambutol e estreptomicina, a razao de uso de (i) rifampicina e (ii) pirazinamida pode ser, de modo usual, de cerca de 1-10 partes, em peso，da ialtima, com base em 1 parte, em peso, da primeira de modo preferido de cerca de 1,5-4 partes, em peso，e a razao de uso de (i) rifampicina e de drogas antituberculose de (iii) pode ser, de modo usual, de cerca de 0,1 a - 10 partes, em peso, da iiltima, com base em 1 parte, em peso, da primeira, de modo preferido de cerca de OsI - 5 partes, em peso, de modo mais preferido de cerca de 0,3-3 partes, em peso.

A razao combinada de compostos de oxazol (I) para as drogas (II) nas drogas terapeuticas antituberculose da presente inven9ao pode ser selecionada, de modo apropriado, dependendo do paciente a quern va ser administrada, da via de administraySo，doen^a, etc. Por exemplo，embora a razao total de compostos de oxazol (I) e de drogas (II) nas drogas terapeuticas antituberculose da presente inven9ao difira dependendo da forma das preparaydes, ela esta, de modo usual, em uma faixa de cerca de 0,01 -

99,99%，em peso, de modo preferido de 0,1 a 99,9%, em peso, e, de modo mais preferido, de cerca de 1-30%, em peso, com base na preparagao total, Na parte residual, os veiculos aceitaveis em farmacologia, acirtia descritos，sao usados.

Em adiySo, nos casos em que os compostos de oxazol (I) e as drogas (II) sejam formulados separadamente，os conteiidos podem ser similares.

Embora a dosagem das drogas terapeuticas antituberculose da presente inven^ao devam variar dependendo do tipo de compostos de oxazol (I)s a idade, ο peso, sintoma, forma de dosagem, metodo de administra9ao, periodo de administrapao, etc., de modo usual, por exemplo, cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/kg, de modo preferido de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de modo mais preferido de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, em especial de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, de modo mais especial de cerca de 1,5 a cerca de 30 mg/kg, por dia，por paciente (adulto, cerca de 60 kg de peso)，pois os compostos de oxazol (I) e as drogas (II) sao administrados，por via intravenosa, de nma a varias vezes ao dia, em doses divididas. A dosagem ira, naturalmente, variar, dependendo das diferentes concedes, como acima descrito，as quantidades inferiores aquelas acima podendo ser adequadas ou aquelas excedentes ao limite podendo ser requeridas. Para as drogas (II)，e possivel ajustar qualquer quantidade dentro da faixa, em que os efeitos colaterais nao sejam problematicos. Embora a dose diaria com rela9ao as drogas (II) possa variar dependendo do grau de sintomas, a idade do paciente a que sera administrada, sexo, peso，diferenga de sensibilidade’ periodo de administra9ao, interval。，propriedade das prepara^oes farmaceuticas, distribui?So，tipo, tipo de ingredientes ativos, etc.，deve ser administrada como a quantidade da droga, de modo usual na faixa de, mas de modo particular nao limitada a, cerca de 0,001- 2000 mg por kg de peso de um mamifero, por exemplo，por via oral, de modo preferido de cerca de 0,01 -

400 mg, de modo mais preferido de cerca de 0,1 - 100 mg, 1- 4 vezes ao dia, em quantidades divididas. Portanto, a presente inven^ao provem um kit para ο tratamento de tuberculose, que compreende um medicamento compreendendo os compostos de oxazol (I) descritos acima com ingredientes ativos e uma ou mais drogas (II), selecionadas a partir do grupo que consiste de drogas antituberculose, drogas antibacterianas de quinolona, drogas antibacterianas de macrolideo, e drogas anti- HIV, e usadas para que sejam administradas em intervalos de 48 horas ou mais.

As formas de dosagem do medicamento que contem os compostos de oxazol (I) como ingredientes ativos e drogas (II), os veiculos usados nos mesmos, a razao de cada ingrediente，ο intervalo de administrate) podem ser suados de modo similar ao acima descrito.

As drogas preferidas (II) incluem, por exemplo, drogas antituberculose primarias, drogas antituberculose secundarias, e drogas antibacterianas de quinolona, drogas antibacterianas de quinolona, como acima descrito. Neste caso, as drogas antituberculose primarias preferidas incluem pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de isoniazida, isoniazida metano sulfonato de sodio, pirazinamida, rifampicina, estreptomicina，sulfato de estreptomicina, etambutol e hidrocloreto de etambutol, de modo mais preferido pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifampicina, pirazinamida, isoniazida, etambutol e estreptomicina. Drogas antituberculose secundarias preferidas incluem pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de enviomicina, sulfato de enviomicina, canamicina, sulfato de canamicina，capreomicina, ciclosserina, tioacetazona e clofazimina. Drogas antibacterianas de quinolona preferidas incluem pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de hidrato de gatifloxacina e moxifloxacina.

Na presente inven9ao, uma combina9ao de compostos de

oxazol (I) com drogas (II), que sao drogas antituberculose usadas de modo concomitante, tendo um mecanismo de a^ao diferente, exerce os efeitos apresentados abaixo, comparados com aqueles no caso em que os compostos oxazol (I) ou as drogas antituberculose para ο uso concomitante sao administrados de modo isolado.

(1) a administra9ao oral e possivel e a dosagem pode ser

reduzida.

(2) um periodo de tratamento mais curto pode ser ajustado, isto e uma quimioterapia a curto termo se torna possivel.

(3) efeitos colaterais podem ser reduzidos.

(4) um efeito terapeutico prolongado pode ser alcangado.

(5) efeitos sinergicos podem ser obtidos.

(6) drogas antituberculose para ο uso concomitante, a serem usadas em combinag^o com os compostos oxazol (I) podem ser selecionadas de modo correspondente a sintomas em pacientes (brandos, severos ou

outros).

(7) e ativa contra Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterim tuberculosis resistente a miiltiplas drogas e bacterias acidas rapidas atipicas.

(B) e apresentada eficacia contra Mycobacterium tuberculosis com infec^ao latente (Mycobacterium tuberculosis latente).

Tais efeitos superiores podem ser obtidos. Alem disso,

atraves do uso de um medicamento de compostos de oxazol iinicos (I) ou daqueles que compreendem uma combinagao de compostos de oxazol (I) com drogas para ο uso concomitante, e possivel, por exemplo, administrar as drogas acima descritas para ο uso concomitante, de modo intermitente,

ajustando ο periodo de intervalo em pelo menos cerca de 48 horas，de modo a diminuir ou a eliminar os efeitos colaterais de drogas antituberculose existentes, que estejam sendo usadas em um modo combinado.

Os exemplos que se seguem ilustram mais claramente a presente inven9ao, e um modo detalhado.

Exemplo 1:

Experimento in vitro quanto ao efeito combinado de um composto de oxazol (I) e de outro agente O efeito sinergico de um composto de oxazol (I) e de uma

droga antituberculose conhecida，rifampicina (RFP) ou etambutol sobre um isolado clinico de bacilo da tuberculose foi examinado.

De modo especifico, cada placa de agar 7H11 contend。ο composto (A-R) em uma concentrapao final de 0,1 - 0,0002 pg/ml (uma serie de dilui9ao de 2 vezes), cada placa de agar do mesmo agar contend。 rifampicina em uma concentra9ao final de 1, 56 - 00015 pg/ml, e cada placa de agar contendo as mesmas drogas em cada conjunto de concentra9oes foram preparadas. Uma suspensao do bacilo da tuberculose foi preparada em cerca de IO6 CFU/ml (para isolados clinicos do bacilo da tuberculose, TBT 9 e TBT- 14). Aliquotas de cerca de 10 μΐ dos mesmos foram inoculadas sobre as respectivas placas atraves do uso de um dispositivo de inocula^o de miiltiplos pontos. As placas foram incubadas a 37°C, durante 2 semanas，de modo a determinar as concentrates inibitorias minimas (MIC) para ο crescimento celular. Foi realizado um teste atraves do uso de etambutol em concentrates de 12, 5 - 0, 024 pg/ml，e ο MIC foi determinado para cada conjunto de concentraySes. A partir destes resultados，um Indice FIC (MIC para uma combina。§o do composto (A-R) alem de RFP ou EB/(MIC do composto (A -R) isoladamente) + (MIC para uma combinaQao de RFP ou EB alem do composto (A-R)/(MIC ou RFP ou EB isoladamente foram calculados para ο conjunto de concentra9oes com pelo menos MIC. Os resultados sao apresentados na Tabela 1.

Quando ο composto (A-R) e rifampicina ou etambutol foram combinados um com ο outro, ο indice FIC indicou 0，375 em ambos os casos,

como um resultado do que foi demonstrado um forte efeito sinergico, em uma combinapao de ambos os agentes. Tabela 1

Concentrapao Inibitoria Minima (MIC) Contra ο bacilo da tuberculose

Composto (A-R) & RFP Indice de FIC Composto (A-R) RFP 0,375 0,006 (0,024) 0,05(0,39) Composto (A-R) & EB Indice de FIC Composto (A-R) EB 0,375 0,003 (0,012) 0,2(1,56)

• Unidade: pg/ml

• Valores numericos na Tabela: MIC em combinaySo (MIC isoladamente)

F

• Indice FIC: Efeito sinergico; < O, 5

Exemplo 2-1

Experimentos in vivo quanto ao efeito combinado do composto de oxazol (I) e de outros agentes

Efeito terapeutico em combina9oes de miiltiplos agentes: O bacilo da tuberculose, cepa Kurono com 455 CFU foi inoculado por via transtraqueal em camundongos ICR e deixado durante 4 semanas, de modo a preparar um modelo de camundongo experimental de tuberculose cronica. Uma combina^ao de 2, 5 mg/kg do composto (A-R) (na Figura 1-1, indicado como “O”）com 5 mg/kg de rifampicina (na Fig. 1-1， indicado como "R") e 100 mg/kg de pirazinamida (na Fig. 1-1, indicado como “Z”）foi fornecido para este modelo. A dosagem foi conduzida uma vez ao dia，durante 56 dias，e os resultados foram comparados com aqueles de um regime convencional usado para ο tratamento de tuberculose. O regime convencional foi a dosagem de rifampicina, isoniazida (na Fig. 1-1, indicado como ‘Ή”)，etambutol (na Fig. 1-1, indicado como ‘Έ”)，e pirazinamida, 5 mg/kg, 10 mg, kg, 100 mg/kg, e 100 mg/kg, respectivamente, uma vez ao dia, durante 56 dias, para os camundongos do modelo acima exposto. De modo a confirmar as contagens de celula viavel decrescentes do bacilo de tuberculose pulmonar ao longo do tempo, os camundongos foram eutanizados atraves da

se9ao venal da veia cava inferior, sob anestesia, no dia seguinte a dosagem durante 28 dias (4 W) e 56 dias (8W)’ e os pulmoes foram extirpados de um modo asseptico. O pulmao extirpado em 2 ml de agua esterilizada foi moido, de modo homogeneo, com um homogeneizador de vidro e diluido de modo gradual. Entao, 0,1 ml e cada amostra diluida foi lubrificado sobre ο meio da placa de agar 7H 11 e incubado ate que as colonias aparecessem, de modo a calcular as contagens de celula viaveis no pulmao apos ο tratamento.

Como mostrado na Fig. 1-1, a terapia tripla contendo ο composto (A-R) (na Fig. 1-1, indicado campo “ORZ”）foi confirmada como demonstrando um efeito mais forte，apenas de um numero menor de drogas combinadas do que ο regime de terapia quadnaplo conhecido (na Fig. 1-1，indicado como "RHEZ"). Alem disso, como a contagem de celulas viaveis do bacilo da tuberculose decresceu no estagio precedente, deveria ser esperado que a quimioterapia fosse efetiva em um periodo de tempo mais curto do que aquele para drogas antituberculose convencionais.

Exemplo 2-2

Efeito terapeutico em combina^oes de miiltiplos agentes (2) Bacilo de tuberculose，cepa H37Rv com 1750 CFU foi inoculado em camundongos ICR e deixado durante 4 semanas, de modo a preparar um modelo de camundongo experimental de tuberculose cronica. Tr§s combina9oes de droga，"ORZ", "OREZ" e “ORZM”，selecionadas a partir de 2,5 mg/kg do composto (A —R) (na Fig. 1-2 indicado como “O”)，10 mg/kg de rifampicina (na Fig.2 indicada como “R，，)，150 mg/kg de pirazinamida (na Fig. 1-2S indicado como "Z"), 100 mg/kg de etambutol (na Fig. 1-2, indicado como “F’）e 100 mg/kg de moxifloxacina (na Fig. 2 indicado como "M") foram fornecidos para este modelo. A dosagem foi conduzida apenas uma vez ao dia durante 56 dias e os resultados foram 54 φ comparados com aqueles de um regime convencional, usado para ο tratamento de tuberculose. O regime convencional foi a dosagem de rifampicina，isoniazida (na Fig. 1-1, indicado como "H"), etambutol e pirazinamida, 10 mg/kg，25 mg/kg，100 mg/kg e 150 mg/kg, respectivamente, uma vez ao dia, durante 56 dias, ao camundongo modelo acima exposto. De modo a conflrmar ο decrescimo de contagens de celulas viaveis de bacilo da tuberculose pulmonar ao longo do tempo, os camundongos foram eutanizados atraves de se9ao venal da via cava inferior, sob anestesia, no dia seguinte a dosagem durante 56 dias (8W), e os pulmdes foram extirpados de um modo asseptico. O pulmao extirpado em 2 ml de agua esterilizada foi moido, de modo homogeneo, como um homogeneizador de vidro e diluido de um modo gradual. Entao, 0,1 ml de cada amostra diluida foram aplicados sobre ο meio de placa de agar 7H11 e incubados，ate que as colonias aparecessem, de modo a calcular as contagens de celulas viaveis no pulmao apos ο tratamento. Como mostrado na Fig. 1-2，todos os grupos combinados

contendo ο composto (A-R) (na Fig. 1-2, indicado como "ORZ", "OREZ" e ORZM") foi confirmado como apresentando um efeito mais forte, a despeito de um menor niimero de drogas combinadas do que ο regime de terapia quadruplo conhecido (na Fig. 1-2, indicado como “RHEZ，’). Alem disso, como a contagem de celulas viaveis do bacilo de tuberculose diminuiu no estagio precedente， poderia ser esperado que a quimioterapia fosse efetiva em um periodo de tempo mais curto do que aquele das drogas antituberculose convencionais.

Exemplo 3

Avaliapao do efeito do composto de oxazol (I) sobre ο bacilo de tuberculose parasitico intracelular

AvaliapSo do efeito do composto de oxazol (I) sobre ο bacilo da tuberculose parasitico intracelular foi executado abaixo.

3-1. Infe^ao do bacilo da tuberculose em THP -1

Uma suspensao de celulas THP-I com uma densidade celular ajustada para IO6 celulas/0,9 ml de RPMI 1640 - 10% de meio FBS (a seguir abreviado como meio RPMI 1640) foi adicionada a cada reservatorio de uma placa de cultura celular de 24 reservatorios. Uma soluyao de 12-misritato 13- acetato de forbol (PMA) (0,1 ml) foi adicionada ao interior do reservatorio contendo as celulas adicionadas ate uma concentragao final de 100 ng/ml. A placa foi incubada a 37°C durante 48 horas sob 5% de atmosfera de CO2 de modo a diferenciar as celulas THP-I em celulas tipo macrofago. As celulas THP-I diferenciadas foram lavadas uma vez com meio PMNI 1640, de modo a remover a solu9ao de PMA. Apos substituir ο meio em cada reservatorio por meio RPMI 1640 fresco, 0,9 ml de suspensao microbiana preparada M. tuberculosis H37Rv), 0,1 ml foi adicionado ao interior de cada reservatorio. A placa foi incubada a 37°C durante 4 horas sob atmosfera de 5% de CO2, de modo a infectar as bacterias ao interior das celulas. Cada reservatorio foi lavado, duas vezes, com meio RPMI 1640 para remover as bacterias nao infectadas que permaneceram no meio RPMI 1640. Alem disso，foram adicionados 20 pg/ml do meio RPMI 1640 contendo estreptomicina (a seguir designado como SM) e incubado durante 20 horas, de modo a remover as bacterias externas remanescentes. Apos a incuba^ao, cada reservatorio da placa foi lavado, duas vezes, com ο meio RPMI 1640，de modo a remover a SM. Apos a remo9ao do meio de lavagem a partir de cada reservatorio, ele foi substituido por 0,99 ml de meio RPMI 1640 fresco, em que ο ponto de tempo foi ajustado como 0 hora. Para a contagem da contagem intracelular viavel antes da adi9ao da substancia de teste, ο reservatorio objetivo na placa foi lavado, tres vezes, com S0I119S0 salina tamponada com fosfato (PBS). Apos a remo9ao da solupao de lavagem de PBS final, 0,5 ml de solu9ao de SDS a 0，1 % foram adicionados ao interior de cada reservatorio e deixados permanecer, em temperatura ambiente, durante 10 minutos ou mais, de modo a decompor as celulas. Apos a neutraliza9ao de SDS pela adiyao e mistura de 0,5 ml do meio RPMI 1640 a cada reservatorio, ο lisado celular foi coletado em tubos de teste. Foram entao preparadas series de dilui9ao de dez vezes do lisado celular coletado, com a adi^ao de agua destila, e cada O, 1 ml da solu9ao de diluiq^o foi aplicado sobre a placa de agar 7H11, de modo a preparar 3 placas，，as quais foi entao aplicado ο lisado celular coletado com bacterias tendo diferentes series de dilui9ao. As placas que receberam aplica^ao forma seladas com fita de vinila, de modo a evitar a secagem e incubadas durante um period。adicional, a 37°C, durante 2-3 semanas. O mmero de colonias que apareceu foi contado de modo a calcular as contagens bacterianas viaveis intracelulares, no momento hora 0，de acordo com os criterios de julgamento.

3.2. Adi^ao da substancia de teste

Foram adicionados 0,01 ml de solu9ao diluida da substancias de teste a cada reservatorio da placa de 24 reservatorios contendo as celulas infectadas. A placa com a adi^o da substancia de teste foi incubada a 37°C sob atmosfera de CO2j e apos ser afetada durante 2 a 4 horas pela substancia de teste, cada reservatorio foi lavado, tres vezes, com ο meio RPMI 1640 para a remo9ao da substancia de teste. Apos a remo焯ο da substancia de teste, foi adicionado 1 ml do meio RPMI 1640 fresco a cada reservatorio, e a incuba^ao foi continuada.

3-3. Recuperafao, diluiiao e aplicado da placa de agar 7H11 de bacterias intracelulares.

As bacterias intracelulares foram coletadas a partir de placas incubadas durante 3 dias (72 horas), apos a adi^o da substancia de teste atraves dos procedimentos que se seguem:

De modo especifico, cada reservatorio na placa foi lavado, tres vezes, com PBS. Apos a remo9ao da soli^Io de lavagem de PBS final, 0,5 ml da solu9ao de SDS a 1% foram adicionados a cada reservatorio e deixados em repouso, em temperatura ambiente，durante 10 minutos ou mais, de modo a que as celulas fossem decompostas. A solu9ao de SDDS foi neutralizada

Graves da adi碑ο do meio RJPMI 1640 a cada reservatorio, e ο lisado celular, com volume total de 1 ml, foi coletado nos tubos deteste. Foram preparadas series de dilui^So de dez vezes do lisado celular coletado atraves do uso de agua destilada. Cada 0，1 ml de solugao diluida foi aplicado sobre a placa de agar 7H11, de modo a preparar 3 placas，as quais foi aplicado ο lisado celular coletado com bacterias tendo diferentes series de diluiySo. As placas que haviam precedido a aplica^ao foram seladas com flta de vinila, de modo a evitar a secagem e5 em adi^So，incubadas a 37°C, durante 2-3 semanas, de modo a contar ο niamero de colonicas que apareceram.

A redupao Log das contagens bacterianas，comparadas com as contagens bacterianas no momento hora) antes da adi?ao da substancia de teste foi demonstrada com base nos resultados experimentais (Fig. 2). Como um resultado, no grupo de adiyao do composto (A-R), ο efeito mais forte contra ο bacilo de tuberculose parasitico intracelular foi confirmado em rela^ao ao grupo de adi^So de outras drogas antituberculose. Embora ο RPP apresentasse ο efeito mais forte nas drogas convencionais, foi verificado que ο composto (A-R) exibe um efeito equivalente a concentrapSo maxima de 3 pg/ml de RFP, mesmo na dose de teste mais baixa do composto (A-R), 0,1 pg/ml na concentra碑。empregada no estudo. Em adiyao, um efeito forte foi confirmado，mesmo em apSo a curto termo durante 2 horas, e este resultado sugere que ο composto (A-R) possui um forte efeito pos- antibiotico (PAE) contra os bacilos de tuberculose. Em conseqtiencia disto, pode ser considerado que ο composto (A-R) pode ser uma droga tendo efeito suficiente, mesmo quando da administrapao intermitente no campo clinico.

Exemplo 4

Avalia^ao da intera^So da droga entre ο composto de oxazol

(I) e outras drogas.

Como existem muitos casos no metabolismo relacionados a intera9ao da droga envolvida na enzima do citocromo P450 (CYP), a

elucidayao da especie molecular CYP envolvida no metabolismo do composto de oxazol (I) da droga antituberculose e essencial para a seguran9a de uso da droga acima descrita. Em adi9ao, existe uma possibilidade de que ocorra a intera9ao da droga, com a condiyio de que uma combinapSo miiltipla de drogas antituberculose seja convencionalmente aplicada, a a9ao inibitoria do composto de oxazol (I) contra cada enzima CYP sendo importante para ο estudo. Varias enzimas CYP sao confirmadas na enzima microssomica hepatica, e ο metabolismo da droga que utiliza a enzima microssomica hepatica e dtgao inibitoria da droga contra a enzima CIP pode ser testado in vitro. Portanto, foram examinados ο metabolismo in vitro do composto de oxazol (I) usando a enzima microssomica hepatica de seres humanos e de varios animais (camundongo, rato’ cachorro, coelho e macaco)，e a a9ao inibitoria in vitro do composto de oxazol (I) contra cada enzima CYP usando a enzima microssomica hepatica humana.

4.1. Metabolismo in vitro do composto de oxazol (I) Estudos quanto ao metabolismo in vitro do composto de

oxazol (I) (Composto A-R)) foram executados usando a enzima microssomica hepatica de seres humanos e de varios animais (camundongo, rato, cachorro, coelho e macaco). O microssoma humano foi obtido de Attached Primate Research Institute, HAB Discussion Group (Chiba, Japao). A composi9ao da rea9§o (0,5 ml) consistiu de tampao de fosfato 100 mM (pH 7, 4), composto (A - R) 100 μΜ, β- NADPH 2, 5 mM, β-NADH 2,5 mM e 1 mg/ml de proteina de microssoma, e a reagao foi executada a 37。C, durante 2 horas. A reapao foi terminada atraves da adi^ao de solvente organico (acetonitrila ou acetato de etila) e os metabolitos gerados foram extraidos. Os metabolitos extraidos foram detectados atraves do uso de cromatografia liquida de alto desempenho e de espectroscopia de massa por cromatografia liquida/ioniza9ao por eletropulveriza9ao em serie, de modo a confirmar a quantidade de gera9ao.

Como um resultado do metabolismo in vitro do composto (A - R) usando a enzima microssomica hepatica de seres humanos e de varios animais (camundongo, rato，cachorro, coelho e macaco), nao foram confirmados quase nenhum metabolitos gerados. Em consequencia, ο composto (A-R) pode nao ser metabolizado atraves de uma agao da enzima CYP.

4.2. Efeito do composto de oxazol (I) sobre a atividade enzimatica de cada especie molecular do citocromo P 450 (CYP)

A a。ao inibitoria do composto de oxazol (I) (composto (A-R): 1-100 μΜ) sobre cada especie molecular de CYP no microssoma hepatico humano foi testada pela medi9ao da atividade de desetila9ao de etoxi resorufma (CYP1A1/2)，atividade de hidroxila^o de cnmarina (CYP 2A6), atividade de desbenzila9ao de 7-benziloxi resorufma (CYP2B6), atividade de hidroxila^ao de tolbutamida (CYP2C8/9), atividade de hidroxila辟ο de tolbutamida (CYP2C8/9), atividade de hidroxila9ao de mefenitoina (CYP2C19), atividade de hidroxila^o de bufuralol (CYP2D6), atividade de hidroxila9ao de clorzoxazona (CYP2E1), atividade de 60-hidroxila碑ο de testosterona (CYP3A4) e atividade de oxida^o e nifedipina (CYP3A4).

A composi9ao de rea^ao basica (0,5 ml) consistiu de 0,2 - 1 mg/ml de proteina de microssoma, tampao de fosfato 100 mM (pH 7, 4)， EDTA 0, 1 mM, sistema de gera9ao de NADPH (β-NADP 2，5 mM, glicose- 6- fosfato 25 mM, 2 unidades de glicose-6-fosfato desidrogenase e cloreto de magnesio 10 mM), com ou sem cada substrato e inibidor, e a rea?So foi executada a 37°C durante de 10- 60 minutos. Cada substrato e a sua concentra9ao usados foram 7- etoxi resorufma (0, 5 μΜ), cumarina (2 μΜ), 7- benziloxi resorufma (0,5 μΜ), tolbutamida (400 μΜ), S-mefenitoina (100 μΜ), bufuralol (20 μΜ), clorzoxazona (100 μΜ)，testosterona (100 μΜ) e nifepidina (50 μΜ), 7,8-benzofalvona (1A1), furafilina (1A2), orfenadrina (2B6), quercetina (2C8), sulfafenazol (2C9), tranilcipromina (2C19)， quinidina (2D6)S dietilditiocarbamina (2A6 e 2E1) e cetoconazol (3A4) foram usados como inibidores especificos para cada atividade de CYP. Os produtos gerados apos a resposta metabolica foram medidos atraves do uso de cromatografia liquida de alto desempenho, apos a extra9ao.

Os resultados dos experimentos acima indicaram que ο compost。(A-R) nao exibiu a^o inibitoria e a^ao de estimula9ao contra a atividade de cada enzima CYP (CYP1A/2, CYP2A6，CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, e CYP3A4) em ate 100 μΜ (Tabela 2). A Tabela 2 apresenta ο efeito do composto de oxazol (I) sobre a atividade enzimatica de cada especie molecular de citocroma P 450 (CYP). •S0fp9s s9J0rt> 9T3.S>c4±3rt0ss9Jdxo>OJ OPIJJPoapcduOiHu UIOOSBP5n09x3 S0.til9qs<l>ul 9p O BUIN5-§O0SJ-¾sssi^UB .gmZuiuIZoUId 卜 π 一4>^ ^osoct7 -Oo乂义2二 ££KVo卜 ^ 二 ^sOc0>p UlSOJ (rt.s.&p<uJc召ollcep'xo3p 9ρσ3ρ·>·5)

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vo Considerando os dados acima, quando ο composto de oxazol (I) e a outra droga，que e principalmente metabolizada por CYP, sao usados em combinafao na concentra9ao do composto de oxazol em uso clinico, nos quais pode ser esperado efeito, pode ocorrer uma pequena possibilidade de que seja inibida a atividade metabolica da droga combinada (II) atraves de uma a?ao do composto de oxazol (I) e de modo a aumentar ο nivel sanguineo da droga combinada (II), causando efetivamente a interagao da droga.

Exemplo 5

Experimentos in vivo para a administra9ao intermitente

O modelo de tuberculose experimental foi preparado e tratada atraves da administrate) uma vez ao dia do composto (A-R) isoladamente ou com uma combinagao de outras drogas convencionais. Mantendo um indice de efeito terapeutico equivalente a um tal efeito, ο composto (A-R) isoladamente ou em combina9ao com outras drogas antituberculose convencionais foi administrado, por exemplo, tres vezes por semana, duas vezes por semana ou uma vez por semana, de modo a que seja obtido ο mesmo efeito que acima. O efeito equivalente foi confirmado como sendo exibido e ο composto (A-R) foi confirmado como estando disponivel para ο

uso para a administraySo intermitente in vivo.

Claims

1. Droga terapeutica antituberculose, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de compostos 2,3 -diidro-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazol representados pela formula geral (1): em que R1 representa um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila C1-6, η representa um inteiro de 0-6, e R2 representa qualquer grupo das formulas gerais (A- (G)j em que: ο grupo representado pela formula geral (A) e: em que R3 representa qualquer grupo dos seguintes (1) - (6): (1) um grupo fenoxi (pelo menos um grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila Cl-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi Cl-6 opcionalmente substituido por halogenio pode ser substituido no anel fenila); (2) um grupo fenil alcoxi Cl-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila Cl-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi Cl-6 opcionalmente substituido por halogenio, que pode ser substituido no anel fenila); (3) um grupo -NR4R5, em que R4 representa um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila Cl-6 e R5 representa um grupo fenila (pelo menos um grupo sendo selecionado a partir do grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituido por halogenio, que pode ser substituido no anel fenila); (4) um grupo alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituido por halogenio que pode ser substituido no anel fenila); (5) um grupo fenoxi alquila C1-6 (pelo menos um grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituido por halogenio que pode ser substituido no anel fenila); e (6) um grupo benzofuril alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi opcionalmente substituido por halogenio, que pode ser substituido no anel benzofiarano); ο grupo representado pela formula (B) e: <formula>formula see original document page 65</formula> em que R6 representa um grupo fenila (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi C1 -6 opcionalmente substituido por halogenio, que pode ser substituido no anel fenila); ο grupo representado pela formula geral (C) e: em que R7 representa um grupo fenil alquenila C2-10 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituido por halogenio que pode ser substituido no anel fenila) ou um grupo bifenil alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituido por halogenio, um grupo alcoxi C1 -6 opcionalmente substituido por halogenio, que pode ser substituido no anel fenila) ο grupo representado pela formula geral (D) e: um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um atomo de halogenio, um grupo alquila C1 -6 opcionalmente substituido por halogenio e um grupo alcoxi C1-6 opcionalmente substituido por halogenio que pode ser substituido no anel fenila); em que R representa um grupo fenil alquila C1-6 (pelo menos ο grupo representado pela formula geral (E) e (em que R6 e como acima descrito): e ο grupo representado pela formula geral (G) e: <formula>formula see original document page 67</formula> (em que R8 e como acima descrito)], formas opticamente ativas dos mesmos e sais farmacologicamente aceitaveis dos mesmos, e (II) pelo menos uma droga selecionada a partir do grupo, que consiste de drogas antituberculose primarias, drogas antituberculose secundarias, drogas antibacterianas de quinolona, drogas antibacterianas de macrolideo, drogas de sulfa e drogas anti- HIV.

2. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindica^ao 1, caracterizada pelo fato de que a droga de (II) e pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de drogas antituberculose primarias, drogas antituberculose secundarias, e de drogas antibacterianas de quinolona.

3. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindica9ao 2，caracterizada pelo fato de que a droga selecionada a partir da droga antituberculose primaria e pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas， isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos, a droga selecionada a partir da droga antituberculose secundaria e pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de enviomicina, canamicina’ capreomicina, ciclosserina, tioacetazona, clofazimina e sais dos mesmos.

4. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindica9ao 2，caracterizada pelo fato de que a droga de (II) e pelo menos uma selecionada a partir de drogas antituberculose primarias.

5. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindica9ao 4, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir das drogas antituberculose primarias compreende, em combinayao，(i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e (ii) pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de isoniazida, etambutol，estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos.

6. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindica9ao 5, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antituberculose primarias compreende, em combinapao, (i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e (ii) pirazinamida.

7. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindica9ao 4, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antituberculose primarias compreende，em combina^ao: (i) pelo menos uma de rifamicina e de droga (s) antibacteriana(s) relacionada(s), (ii) pirazinamida, (iii) pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de isoniazida, etambutol e estreptomicina.

8. Droga terapeutica antituberculose de acordo com qualquer uma das reivindica9oes 3 a 7, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina.

9. Droga terapeutica de acordo com a reivindicapSo 8, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e rifampicina.

10. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindica9ao 1, caracterizada pelo fato de que a droga de (II) e pelo menos uma selecionada a partir das drogas antibacterianas de quinolona.

11. Droga terapeutica antituberculose de acordo com a reivindicagao 10, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir das drogas antibacterianas de quinolona é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de gatifloxacina, moxifloxacina e hidratos dos mesmos.

12. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma das drogas de (II) compreende, em um modo combinado, pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de gatifloxacina, moxifloxacina e hidratos dos mesmos e pelo menos uma droga antituberculose primária.

13. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas terapêuticas antituberculose primárias compreende, em um modo combinado, (i) qualquer uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e (ii) pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste de isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos.

14. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir das drogas terapêuticas antituberculose primárias compreende, em um modo combinado, (i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas e (ii) pirazinamida.

15. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antituberculose primárias compreende, de um modo combinado: (i) pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas, (ii) pirazinamida, e (iii) pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de isoniazida, etambutol e estreptomicina.

16. Droga terapêutica antituberculose de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina, rifabutina e rifapentina.

17. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é rifampicina.

18. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir de drogas antibacterianas de macrolídeo.

19. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antibacterianas de macrolídeo é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de claritromicina, azitromicina e hidratos dos mesmos.

20. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir de drogas de sulfa.

21. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas de sulfa é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de sulfadimetizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, sulfadimetoxina, sulfametizol, salazossulfapiridina, sulfadiazina e sais dos mesmos.

22. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir de drogas anti- HIV.

23. Droga terapêutica antituberculose de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas anti- HIV é (a) um inibidor de transcriptase reversa baseado em um ácido nucleico, (b) um inibidor de transcriptase reversa baseado em um ácido não-nucleico ou (c) um inibidor de protease.

24. Medicamento para a dosagem em um intervalo de 48 horas ou mais, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um composto como ingrediente ativo, que é selecionado a partir do grupo, que consiste de: (I) compostos 2,3-diidro-6-nitroimidazo [2,1-b]oxazol representados pela fórmula geral (1): [em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, η representa um inteiro de 0-6, e R2 representa qualquer grupo das fórmulas gerais que se seguem (A)- (G)j em que: o grupo representado pela fórmula geral (A) é: em que R3 representa qualquer grupo dos seguintes (1) - (6): (1) um grupo fenóxi (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila CΙ- ό opcionalmente substituído por halogênio, halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio pode ser substituído no anel fenila); (2) um grupo fenil alcóxi C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila); (3) um grupo -NR4R5, em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 e R5 representa um grupo fenila (pelo menos um grupo sendo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila); (4) um grupo alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila); (5) um grupo fenóxi alquila C1-6 (pelo menos um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila); e (6) um grupo benzofuril alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel benzofurano); o grupo representado pela fórmula (B) é: <formula>formula see original document page 72</formula> em que R6 representa um grupo fenila (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila); o grupo representado pela fórmula geral (C) é: <formula>formula see original document page 73</formula> em que R representa um grupo fenil alquenila C2-10 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila) ou um grupo bifenil alquila C1-6 (pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1 -6 opcionalmente substituído por halogênio, que pode ser substituído no anel fenila) o grupo representado pela fórmula geral (D) é: <formula>formula see original document page 73</formula> um grupo selecionado a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por halogênio que pode ser substituído no anel fenila); <formula>formula see original document page 73</formula> em que R representa um grupo fenil alquila C1-6 (pelo menos o grupo representado pela fórmula geral (E) é: <formula>formula see original document page 73</formula> (em que R é como acima descrito): e o grupo representado pela fórmula geral (F) é: <formula>formula see original document page 73</formula> (em que R8 é como acima descrito)], o grupo representado pela fórmula (G) é <formula>formula see original document page 74</formula> (em que R6 é como acima descrito), formas opticamente ativas dos mesmos e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.

25. Kit para o tratamento de tuberculose, caracterizado pelo fato de que compreende o medicamento como definido na reivindicação 24, e pelo menos uma droga (II) selecionada a partir do grupo que consiste de drogas antituberculose primárias, drogas antituberculose secundárias, drogas antibacterianas de quinolona, drogas antibacterianas de macrolídeo, drogas de sulfa e drogas anti- HIV, e em que o kit é usado para dosar o medicamento e as drogas em um intervalo de 48 horas ou mais.

26. Kit de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a droga de (II) é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de drogas antituberculose primárias, de drogas antituberculose secundárias e de drogas antibacterianas.

27. Kit de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antituberculose primárias é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas, isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos, e as drogas antituberculose secundárias são pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de enviomicina, canamicina, capreomicina, ciclosserina, tioacetazona, clofazimina e sais dos mesmos, e a pelo menos uma selecionada a partir de drogas antibacterianas de quinolona é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de gatifloxacina, moxifloxacina e hidratos dos mesmos.

28. Kit de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a droga de (II) é pelo menos uma droga antituberculose primária, selecionada a partir do grupo, que consiste de rifamicina e drogas antibacterinas relacionadas, isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos.

29. Kit de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a droga de (II) compreende, em um modo combinado, pelo menos uma droga antituberculose primária, selecionada a partir dos grupos, que consistem de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas, isoniazida, etambutol, estreptomicina, pirazinamida e sais dos mesmos, e pelo menos uma droga antibacterianas de quinolona, selecionada a partir do grupo, que consiste de gatifloxacina, moxifloxacina e hidratos dos mesmos.

30. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma selecionada a partir de rifamicina e de drogas antibacterianas relacionadas é pelo menos uma selecionada a partir do grupo, que consiste de rifampicina, rifabutina e rifapentina.