TW201233389A - Antituberculous therapeutic drugs and kit containing the same - Google Patents

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TW201233389A
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halogen
tuberculosis
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Makoto Matsumoto
Hiroyuki Hashizume
Tatsuo Tomishige
Masanori Kawasaki
Yoshihiko Shimokawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

201233389 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藥學組成物。 【先前技術】 通式（1)所示之2，3-二氫-6-硝基咪唑並[2, l-b]噁唑化 合物、彼等之光學活性形式以及藥理上可接受的鹽類（彼 等在下文中簡稱爲噁唑化合物（I))對於耐酸菌（結核分枝桿 菌、多重耐藥性結核分枝桿菌及非典型耐酸菌）具有極佳 的抗菌效能，乃已知的（JP-A-2004-149527及W02005-042542) 〇
其中’R1示氫原子或C1-6烷基，n示0-6的整數’ 且R2示下列通式（A)_(G)所示基團中的任—者。 通式（A)所示之基團係：
其中’ R3不下列（1)_(6)中的任—基團 (1) 苯氧基（苯環上可經至少一個選自下列的基團所 取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C〗_6烷基以及任 意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）； (2) 本基C1-6垸氧基（苯環上可經至少·一·個選自下列 201233389 的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C1_6嫁 基以及任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）； (3) -NR4R5基團，其中r4示氫原子或C1_6院基旦 R5示苯基（苯環上可經至少—個選自下列的基團所取代： 鹵素原子、任意經鹵素所取代的C丨_6烷基以及任意經鹵 素所取代的C1-6烷氧基）； (4) 苯基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列的 基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C丨院基 以及任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）； (5) 苯氧基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列 的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 - 6院 基以及任意經鹵素所取代的C 1 -6烷氧基）；以及 (6) 苯並呋喃基C1-6烷基（苯並呋喃環上可經至少〜 個選自下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代 的C1-6烷基以及任意經鹵素所取代的C1-6烷氧基）。 通式（B)所示之基團係： —N N—COOCH2CH—CH r6 (B) 其中，R6示苯基（苯環上可經至少一個選自下列的基 團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 _6烷基以 及任意經鹵素所取代的C 1 ·6烷氧基）。 通式（C)所示之基團係： ⑧ -6- 201233389 一ο
(C) 其中，R7示苯基C2-10烯基（苯環上可經至少一個選 自下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的 C1-6垸基以及任意經鹵素所取代的C1-6院氧基），或聯苯 基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列的基團所取代 :鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基以及任意經 鹵素所取代的C1-6烷氧基）。 通式（D)所示之基團係·· —0
(D) 其中，R8示苯基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自 下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 烷基以及任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）。 通式（E)所示之基團係：
其中’ R8係如前文所記述的》 通式（F)所示之基團係： 201233389 —ο
(F) 其中，R8係如前文所記述的。 通式（G)所示之基團係：
(G) 其中，R6係如前文所記述的。 在耐酸菌中，以人類結核分枝桿菌最廣爲人知且據稱 有三分之一的人類受到感染。此外’已知非洲分枝桿菌、 牛性分枝桿菌以及田鼠分枝桿菌係與結核分枝桿菌同爲結 核桿菌的成員且係對於人類具有高病原性的分枝桿菌。 對於此等結核病的治療，係使用分類爲第一線抗結核 藥物的藥物來進行，亦即，包括寧黴素（rifamycin)族群的 抗菌藥物（例如，立汎黴素（rifampicin)、利福平（rifabutin) 、立福噴汀（rifapentine)等等）、異菸酸酊（isoniazid)以及 鹽酸乙胺丁醇（ethambutol hydrochloride)(或鏈黴素）的三 種藥物，或是包括前述三種藥物加上吡嗪醯胺的四種藥物 〇 然而，治療結核病需要非常長的期間，因而導致不良 的順從性’在爲數可觀的病例中，造成治療失敗。就感染 結核分枝桿菌的多重耐藥性以及多重耐藥性結核分枝桿菌 所造成的結核病而言，係採用第二線抗結核藥物，包括： 201233389 卡那黴素（kanamycin)、恩維黴素（enviomycin)、捲鬚黴素 (capreomycin)、對胺基水楊酸、環絲胺酸（cycloserine)、 氨硫脲（thioacetazone);喹諾酮抗菌藥物，包括：歐弗酒 欣（ofloxacin)、可樂必妥（levofloxacin)、威洛速 (moxifloxacin)、氟諾沙星（gatifloxacin)、司帕沙星 (sparfloxacin)等等（基於彼等之活體外效能）；以及大環內 醋類抗菌藥物，包括：開羅黴素（clarithromycin)以及阿齊 黴素（azithromycin)等等。然而，彼等具有強的副作用，而 效能卻低。 此外，第一線抗結核藥物具有下列已報導出的副作用 :對於寧黴素及相關的抗菌藥物而言爲肝病、完全症候群 (full syndrome)、藥物過敏、因與P450有關之酵素誘發所 產生之與其他藥物的不相容性；對於異菸酸酊而言爲末梢 神經病、因與立汎黴素同時使用所誘發的嚴重肝病；對於 鹽酸乙胺丁醇而言爲因視神經疾患所造成的視力減退；就 鏈黴素而言爲第八腦神經疾患所造成的聽力減退；就吡嗪 醯胺而言爲肝病、與尿酸量增加有關的痛風發作以及嘔吐 等等（A Clinician5s Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams & Wilkins,發行於美 國，ISBN 0-78 1 7- 1 749- 3; Kekkaku 2nd edition ( 1 992)，by
Humiyuki Kuse and Takahide Izumi, Igakushoin; Kekkaku Vol. 74: 77-8 2 ( 1 999)) 〇 事實上，有報告指出，在所有的病例中（總共有22 8 個住院病例進行調查），藥物治療中斷的病例中有70%(5 2 201233389 個病例，佔總病例的約23%)係因前述副作用而無法進行 標準化療（Kekkaku Vol. 74: 77-82 (1999))» 詳而言之，已知在前述第一線上合倂使用之五種藥物 中的寧黴素及相關的抗菌藥物、異菸鹼酸酊及吡嗪醯胺所 共通的肝毒性副作用，係最常發展出來的。另一方面，對 於抗結核藥物呈現出耐性且已變成爲多重耐藥性的結核分 枝桿菌係正在增加中，而造成治療的困難。 根據WHO的調査（1 996-1 999)，據稱全世界所分離出 的結核分枝桿菌中，對於任何既存抗結核藥物呈現出耐性 的比例已達到1 9%，且呈現出多重耐藥性者已到達5 . 1 %。 在全世界中，感染此等多重耐藥性結核分枝桿菌的帶菌者 預估達到六千萬人，且多重耐藥性結核分枝桿菌在將來有 進一步增加之慮（April 2001，期刊 Tuberculosis，the “Scientific Blueprint for TB drug development”的補遺）。 此外，有報告指出，大部分AIDS病患的死亡係因結 核病所造成，且在1 9 97年的時點，混合感染結核病及 HI V的人類已達到一千零七十萬人（Global Alliance for TB drug development)。而且，混合感染被認爲會較其他情況 具有至少30倍的高結核病發病危險性。 另外，已知對於人類具有病原性的細菌包括：禽型分 枝桿菌及細胞內分枝桿菌，彼等會導致近來增加中的MAC 疾病（禽型-細胞內分枝桿菌複合體疾病）；以及其他非典型 耐酸菌，諸如，康查分枝桿菌（Mycobacterium kansasii)、 海洋分枝桿菌（Mycobacterium marinum)、猿猴分枝桿菌 ⑧ -10- 201233389 (Mycobacterium simiae)、潔癧 分枝桿 菌 (Myc 〇 b a cter i u ir scrofulaceum)、 斯氏分枝桿菌（Mycobacterium szu lgai) > 異型分枝桿菌（Mycobacterium xenopi) 、馬爾蒙分 枝桿 菌 (Mycobacterium malmoense) ' 嗜 血 分 枝 桿 菌 (Mycobacterium haemophilum) 、 潰 瘍 分 枝 桿 菌 (Mycobacterium ulcerans) 、 西默 戴 分 枝 桿 菌 (Mycobacterium shimoidei) 、 偶 然 分 枝 桿 菌 (Mycobacterium fortuitum)、龜分枝桿菌（Mycobacterium chelonae)、包皮垢分枝桿菌（Mycobacterium smegmatis)、 以及金色分枝桿菌（Mycobacterium aurum)。 目前缺乏對抗此等非典型耐酸疾病的有力治療藥物， 而且在目前的狀況下，第一線藥物（諸如，寧黴素及相關 的抗結核藥物、異菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素及吡嗪醯胺 )以及對抗微生物的常用治療藥物（包括唾諾酮抗菌藥物或 抗生素）係合倂使用的。 【發明內容】 然而，就耐酸菌疾病的治療而言，與普通細菌所造成 的感染疾病相較之下，被迫需要較長的治療期間，且已有 治癒困難以及死亡的例子被發表出來。爲了解決此一情況 ，需要硏發出具有較強功效的藥物。 在經過廣泛硏究以解決前述標的的結果，本發明人發 現到，藉由將一或多種選自下列的藥物：第一線抗結核藥 物、第二線抗結核藥物、喹諾酮抗菌藥物、大環內酯類抗 -11 - 201233389 菌藥物、磺胺藥以及抗HIV病毒藥，與至少一種選自前述 噁唑化合物（I)的藥物合倂使用，可解決該標的。此外，就 噁唑化合物（I)對抗結核分枝桿菌之抗菌活性所進行的測量 顯示，彼等在短時間內呈現出強的抗菌效果且該效果可維 持一段長時間。因此，吾人發現到，基於間歇性給藥的臨 床療法係可實施的。 本發明係基於下列發現而完成的。 較佳的是，本發明係提供第1至1 7項所示的抗結核 治療藥物、第18項所示之供治療結核病的藥物、以及第 24-30項所示之供治療結核病的套組。 第1項：一種抗結核治療藥物，其包含：. (I) 至少一種選自下列的藥物：前述通式（1)所示之 2,3-二氫-6-硝基咪唑並[2，l-b]噁唑化合物、其光學活性形 式以及其藥理上可接受的鹽類，以及 (II) 至少一種選自下列的藥物：第一線抗結核藥物、 第二線抗結核藥物、喹諾酮抗菌藥物、大環內酯類抗菌藥 物、磺胺藥、以及抗HIV藥物。 第2項：如第1項之抗結核治療藥物，其中（II)的藥 物係至少一種選自下列的藥物：第一線抗結核藥物、第二 線抗結核藥物以及喹諾酮抗菌藥物。 第3項：如第2項之抗結核治療藥物，其中該選自第 一線抗結核治療藥物的藥物係至少一種選自下列的藥物： 寧黴素（rifamycin)及相關抗菌藥物、異薛酸ST(isoniazid) 、乙胺丁醇（ethambutol)、 鏈黴素、啦曉醯胺 -12- ⑧ 201233389 (pyrazinamide)以及彼等之鹽類，而該選自第二線抗結核 藥物的藥物係至少一種選自下列的藥物：恩維黴素 (enviomycin)、卡那黴素（kanamycin)、捲鬚黴素 (capreomycin)、環絲胺酸（cycloserine)、氣硫脲 (thioacetazone)、氯苯吩曝（clofazimine)以及彼等之鹽類 〇 第4項：如第2項之抗結核治療藥物，其中該（II)的 藥物係至少一種選自第一線抗結核藥物者。 第5項：如第4項之抗結核治療藥物，其中該至少一 種選自第一線抗結核藥物的藥物係包含下列組合：（i)寧黴 素及相關抗菌藥物中的至少一者與（ii).至少一選自下列的 藥物：異菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素、吡嗪醯胺以及彼等 之鹽類。 第6項：如第5項之抗結核治療藥物，其中該至少一 種選自第一線抗結核藥物的藥物係包含下列組合：（i)寧黴 素及相關抗菌藥物中的至少一者與（ii)吡嗪醯胺。 第7項：如第4項之抗結核治療藥物，其中該至少一 種選自第一線抗結核藥物的藥物係包含下列組合： (0 寧黴素及相關抗菌藥物中的至少一者， (ii) 吡嗪醯胺，以及 (iii) 至少一種選自下列的藥物：異菸酸酊、乙胺丁醇 及鏈黴素。 第8項：如第3至7項中任一項之抗結核治療藥物， 其中該寧黴素及相關抗菌藥物中的至少一者係至少一種選 -13- 201233389 自下列的藥物：立汎黴素、利福平（rifabutin)及利福噴汀 (rifapentine)。 第9項：如第8項之抗結核治療藥物，其中該寧黴素 及相關抗菌藥物中的至少一者係立汎黴素。 第10項： 如第1項之抗結核治療藥物，其中該 (II)的藥物係至少一種選自喹諾酮抗菌藥物的藥物。 第11項： 如第1〇項之抗結核治療藥物，其中該 至少一種選自喹諾酮抗菌藥物的藥物係至少一種選自下列 的藥物：氣諾沙星（gatifloxacin)、威洛速（moxifloxacin)以 及彼等之水合物。 第12項： 如第1〇項之抗結核治療物，其中該至 少一種選自（II)的藥物係包含下列組合：至少一種選自下 列的藥物：氟諾沙星、威洛速及彼等之水合物與至少一種 第一線抗結核藥物。 第13項： 如第12項之抗結核治療藥物，其中該 至少一種選自第一線抗結核藥物的藥物係包含下列組合： (i)寧黴素及相關抗菌藥物中的任—者與（ii)至少一種選自 下列的藥物：異菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素、吡嗪醯胺及 彼等之鹽類。 第14項： 如第13項之抗結核治療藥物，其中該 至少一種選自第一線抗結核治療藥物的藥物係包含下列組 合：（i)寧黴素及相關抗菌藥物中的至少一種藥物與（ii)吡 嗪醯胺。 第15項： 如第14項之抗結核治療藥物，其中該 ⑧ -14- 201233389 至少一種選自第一線抗結核藥物的藥物係包含下列組合： (i)寧黴素及相關抗菌藥物中的至少一者， (Π)吡嗪醯胺，以及 (iii)至少一種選自下列的藥物：異菸酸酊、乙胺丁醇 及鏈黴素。 第1 6項： 如第1 3至1 5項中任一項之抗結核治療 藥物’其中該寧黴素及相關抗菌藥物中的至少一種藥物係 至少一種選自下列的藥物：寧黴素、利福平及利福噴汀。 第17項： 如第16項之抗結核治療藥物，其中該 寧黴素及相關抗菌藥物中的至少一種藥物係立汎黴素。 第18項： 如第1項之抗結核治療藥物，其中該 (II)的藥物係至少一種選自大環內酯類抗菌藥物的藥物。 第19項： 如第18.項之抗結核治療藥物，其中該 至少一種選自大環內酯類抗菌藥物的藥物係至少一種選自 下列的藥物：開羅黴素（clarithromycin)、阿齊黴素 (azithromycin)及彼等的水合物。 第20項： 如第1項之抗結核治療藥物，其中該 (II)的藥物係至少一種選自磺胺藥的藥物。 第21項： 如第20項的抗結核治療藥物’其中該 至少一種選自磺胺藥的藥物係至少一種選自下列的藥物： 胺甲基噻唑（sulfamethizole)、異唑磺胺（sulfisoxazole)、 碌胺一甲氧嘧陡（sulfamonomethoxine)、擴胺二甲氧嘧陡 (sulfadimethoxine)、胺甲基 _ 哩（sulfamethizole)、柳氮擴 口比陡（salazosulfapyridine)、擴胺嘧 D定（sulfadiazine)及彼等 -15- 201233389 之鹽類。 第22項： 如第1項之抗結核治療藥物，其中該 (II)之藥物係至少一種選自抗HIV藥物的藥物。 第23項： 如第22項之抗結核治療藥物，其中該 至少一種選自抗HIV藥物的藥物係（a)以核酸爲主的逆轉 錄酶抑制劑，（b)以非核酸爲主的逆轉錄酶抑制劑或是（c) 蛋白酶抑制劑。 第24項： 一種供在48小時或更長之間隔給藥的 藥劑，其中該藥劑包含至少一種選自下列的活性成分：通 式（1)所示之2,3-二氫-6-硝基咪唑並[2，l-b]噁唑化合物、 彼等之光學活性形式以及彼等之藥理上可接受的鹽類。 第25項： 一種供結合病治療用的套組，其中該套 組包含第24項之藥劑、以及至少一種選自下列的藥物（II) :第一線抗結核藥物、第二線抗結核藥物、喹諾酮抗菌藥 物、大環內酯類抗菌藥物、磺胺藥以及抗HIV藥物，且其 中該套組係用來在48小時或更長的間隔內，進行該藥劑 及該藥物的投藥。 第26項： 如第25項的套組，其中該（II)的藥物係 至少一種選自下列的藥物：第一線抗結核藥物、第二線抗 結核藥物以及唾諾酮抗菌藥物。 第27項： 如第26項的套組，其中該至少一種選 自第一線抗結核藥物的藥物係至少一種選自下列的的藥物 :寧黴素及相關抗菌藥物、異菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素 、吡嗪醯胺以及彼等之鹽類，而該第二線抗結核藥物係至 ⑧ -16- 201233389 少一種選自下列的藥物：恩維黴素、卡那黴素、捲鬚黴素 、環絲胺酸、氨硫脲、氯苯吩嗪以及彼等之鹽類’且該至 少一種選自喹諾酮抗菌藥物係至少一種選自下列的藥物： 氟諾沙星、威洛速以及彼等之水合物。 第28項： 如第27項之套組，其中該（II)之藥物係 至少一種選自下列的第一線抗結核藥物：寧黴素及相關的 抗菌藥物、異菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素、吡嗪醯胺以及 彼等之鹽類。 第29項： 如第28項之套組，其中該（Π)的藥物係 包含下列組合：至少一種選自下列的第一線抗結核藥物： 寧黴素及相關的抗菌藥物、異菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素 、吡嗪醯胺以及彼等之鹽類，與至少一種選自下列的喹諾 酮抗菌藥物：氟諾沙星、威洛速以及彼等之水合物。 第30項： 如第27至29項中任一項的套組，其中 該至少一種選自寧黴素及相關抗菌藥物的藥物係至少一種 選自下列的藥物：立汎黴素、利福平以及利福噴汀。 〔實施發明的最佳模式〕 用於本發明之抗結核治療藥物的噁唑化合物（I)係至少 一種選自下列的化合物：前文所述之通式（1)所示的2,3-二 氫-6 -硝基咪唑並[2,1 - b ]噁唑化合物（其中，R1 - R8及η係如 前文所述者）、彼等之光學活性形式以及彼等之藥理上可 接受的鹽類。 C1-6烷基可包括由1至6個碳原子所組成的直鏈或 -17- 201233389 支鏈烷基，詳而言之，例如，可爲甲基、乙基、正丙 異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正 、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基。 鹵素原子可包括：氟、氯、溴及碘原子。 任意經_素所取代之C 1 -6烷基係如前文所定義 1至6個碳原子所組成的直鏈或支鏈的烷基或是該烷 1-7個鹵素原子所取代，且其例可包括有：甲基、乙 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二 、正戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、 基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯 、溴甲基、二溴甲基、二氯基氟甲基、2，2,2 -三氟乙 五氟乙基、2-氯乙基、3,3,3-三氟丙基、七氟丙基、 異丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4,4,4-三氟 、4,4,4,3,3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁 5,5,5-三氟戊基、5-氯戊基、6,6,6-三氟己基、以及6-基° C1-6烷氧基係由前文所定義之C1-6烷基及氧原 組成，且其例可包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧 正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3 -甲基 基。 任意經鹵素所取代之C 1 -6烷氧基係如前文所定 C1 -6烷氧基或是該烷氧基經1-7個鹵素原子所取代， 例可包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 基、 戊基 之由 基經 基、 丁基 氟甲 甲基 基、 七氟 丁基 基、 氯己 子所 異丙 基、 戊氧 義的 且其 正丁 -18- 201233389 氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、 新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基、氟甲氧 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、 三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯基氟基甲氧基 、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯基乙氧基、3，3,3· 三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟異丙氧基、3-氯丙氧基、 2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、4,4,4,3,3-五氟丁氧基、4 -氯丁氧基、4 -溴丁氧基、2 -氯丁氧基、 5.5.5- 三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6,6,6-三氟己氧基、以及 6-氯己氧基。 苯氧基（苯環上可經至少一個選自下列的基團1所取代 :鹵素原子、任意經鹵素所取代之C 1 -6院基及任意經_ 素所取代之C1-6烷氧基）可包括，例如：苯氧基、2_氯苯 氧基、2,3-二氯苯氧基、3,4-二氯苯氧基、3,5_二氯苯氧基 、2,6-二氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2,5-二氯苯氧基、 2.4.6- 三氯苯氧基、2-氟苯氧基、2,3-二氟苯氧基、3,4~二 氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、2,6-二氟苯氧基、2,4·二氟苯 氧基、2,5-二氟苯氧基、2,4,6-三氟苯氧基、2_溴苯氧基、 2,3-二溴苯氧基、3,4-二溴苯氧基、3,5-二溴苯氧基、2,6-二溴苯氧基、2,4-二溴苯氧基、2,5-二溴苯氧基、2,4,6_S 溴苯氧基、2 -甲基苯氧基、2,3二甲基苯氧基、3，4-一甲基 苯氧基、3，5-二甲基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、2,4-二甲 基苯氧基、2,5-二甲基苯氧基、2,4,6-三甲基苯氧基、3,5、 二（三氟甲基）苯氧基、2，4,6-三氟甲基苯氧基、2_三氣甲基 -19- 201233389 苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2-三氟 甲氧基苯氧基、3-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧 基、3-甲氧基苯氧基' 2,3_二甲氧基苯氧基、3，4-二甲氧 基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基、2,6·二甲氧基苯氧基、 2.4- 二甲氧基苯氧基、2,5-二甲氧基苯氧基、2,4,6-三甲氧 基苯氧基、2，6-二（三氟甲氧基）苯氧基、2,3,4-三（氟甲氧 基）苯氧基、及2-三氟甲基-3_三氟甲氧基苯氧基（苯環上可 經可有1至3個選自下列的基團：鹵素原子、任意經鹵素 所取代的C1-6烷基及任意經鹵素取代的ci-6烷氧基）。 苯基C1-6烷氧基（苯環上可經至少一個選自下列的基 團所取代：鹵素原子、任意經鹵素原子所取代的C 1 -6烷 基及任意經鹵素原子所取代的C 1 -6烷氧基）可包括，例如 :苄氧基、1·苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基 、2-苯基丙氧基、4_苯基丁氧基、5_苯基戊氧基、4_苯基 戊氧基、6·苯基己氧基、2-氯基苄氧基、2，3-二氯基苄氧 基、3,4-二氯基苄氧基、3,5-二氯基苄氧基、2,6-二氯基苄 氧基、2,4-二氯基苄氧基、2,5-二氯基苄氧基、2,4,6-三氯 基节氧基、2-氟基苄氧基、2，3-二氟基苄氧基、3，4-二氟 基苄氧基、3,5-二氟基苄氧基、2,6-二氟基苄氧基、2,4-二 氟苄氧基、2,5-二氟苄氧基、2,4,6-三氟苄氧基、2-溴苄氧 基、2,3-二溴苄氧基、3,4-二溴苄氧基、3,5-二溴苄氧基、 2,6-二溴苄氧基、2,4-二溴苄氧基、2,5·二溴苄氧基、 2,4,6·三溴苄氧基、2_甲基苄氧基、2,3_二甲基苄氧基、 3.4- 二甲基苄氧基、3，5-二甲基苄氧基、2,6-二甲基苄氧基 ⑧ -20- 201233389 、2,4-二甲基苄氧基、2,5-二甲基苄氧基、2,4,6-三甲基苄 氧基、3,5-二（三氟甲基）苄氧基' 2,4,6-三（氟甲基）苄氧基 、2-三氟甲基苄氧基、3-三氟甲基苄氧基、4-三氟甲基苄 氧基、2 -二氟甲氧基节氧基、3 -三氟甲氧基节氧基、4 -三 氟甲氧基苄氧基、3-甲氧基苄氧基、2,3-二甲氧基苄氧基 、3,4 -二甲氧基苄氧基、3,5 -二甲氧基苄氧基、乂 6 -二甲氧 基苄氧基、2,4-二甲氧基苄氧基、2,5-二甲氧基苄氧基、 2，4,6 -三甲氧基苄氧基、2,6 -二（三氟甲氧基）苄氧基、 2,3,4-三（氟甲基）苄氧基、1-(2-氯苯基）乙氧基、1-(3-氯苯 基）乙氧基、1-(4-氯苯基）乙氧基、2-(2-氯苯基）乙氧基' 2-(3 -氯苯基）乙氧基、2-(4 -氯苯基）乙氧基、1-(2 -氣苯基） 乙氧基、1-(3 -氣本基）乙氧基、1-(4 -氣苯基）乙氧基、2-(2_ 氟苯基）乙氧基、2-(3-氟苯基）乙氧基、2-(4 -氟苯基）乙氧 基、1-(2-溴苯基）乙氧基、1-(3·溴苯基）乙氧基、1-(4-溴苯 基）乙氧基、2-(2-溴苯基）乙氧基、2-(3-溴苯基）乙氧基、 2-(4-溴苯基）乙氧基、1-(2-三氟甲基苯基）乙氧基' 1-(3-三 氟甲基苯基）乙氧基、1-(4-三氟甲基）乙氧基、1-(2-三氟甲 氧基苯基）乙氧基、1-(3-三氟甲氧基苯基）乙氧基、1-(4-三 氟甲氧基苯基）乙氧基、2-(2-三氟甲基苯基）乙氧基、2-(3-三氟甲基苯基）乙氧基、2-(4-三氟甲基苯基）乙氧基、2-(2-三氟甲氧基苯基）乙氧基、2-(3-三氟甲氧基苯基）乙氧基、 2-(4-三氟甲氧基苯基）乙氧基、3-(2-氯苯基）丙氧基、3-(3-氯苯基）丙氧基、3-(4 -氯苯基）丙氧基、3-(2-^苯基）丙氧 基、3-(3 -氟苯基）丙氧基、3-(4 -氟苯基）丙氧基、3-(2 -溴苯 -21 - 201233389 基）丙氧基、3-(3-溴苯基）丙氧基、3·(4-溴苯基）丙氧基、 3-(2-三氟甲基苯基）丙氧基、3-(3-三氟甲氧基苯基）丙氧基 、3-(4-三氟甲基苯基）丙氧基、3-(2·三氟甲基苯基）丙氧基 、3-(3-三氟甲氧基苯基）丙氧基、3-(4-三氟甲氧基苯基）丙 氧基、4-(3-氯苯基）丁氧基、4-(3-氟苯基）丁氧基、4-(3-溴 苯基）丁氧基、4-(3-三氟甲基苯基）丁氧基、5-(4-氯苯基） 戊氧基、4-(4-氯苯基）戊氧基、5-(4-氟苯基）戊氧基、4-(4-氟苯基）戊氧基、5-(4-溴苯基）戊氧基、4-(4-溴苯基）戊氧 基、5-(4-三氟甲基苯基）戊氧基、4-(4-三氟甲基苯基）戊氧 基、4-(4-三氟甲氧基苯基）戊氧基、6-(3-氯苯基）己氧基、 6-(4-氯苯基）己氧基、6-(3-氟苯基）己氧基、6-(4-氟苯基） 己氧基、6-(3-溴苯基）己氧基、6-(4-溴苯基）己氧基、6-(3-三氟甲基苯基）己氧基、6-(4-三氟甲基苯基）己氧基、6-(4-三氟甲氧基苯基）己氧基、以及2-三氟甲基-3-三氟甲氧基 苄氧基（苯環上可1-3個選自下列的基團所取代：鹵素原子 、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基及任意經鹵素所取代的 C1-6烷氧基）。 苯基（苯環上可經至少有一個選自下列的基團：鹵素 原子、任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷基及任意經鹵素所取 代的C1-6烷氧基）可包括，例如：苯基、2-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、 2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,4,6-三氯苯基、2-氟苯基 、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,6-二氟 苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2- ⑧ -22- 201233389 溴苯基、2,3-二溴苯基、3,4-二溴苯基' 3,5-二溴苯基、 2,6 -二溴苯基、2,4 -二溴苯基、2,5 -二溴苯基、2,4,6-^漠 苯基、2_甲基苯基、—甲基本基、3,4·二甲基苯基、 3,5 -二甲基苯基、2,6 -一甲基苯基、2，4 -二甲基苯基、2，s 二甲基苯基、2，4,6-三甲基苯基、3,5-二（三氟甲基）苯基、 2，4,6-三（氟甲基）苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基 、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯 基、4·三氟甲氧基苯基、3 -甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯 基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,6_二甲氧基 苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,4,6-^申 氧基苯基、2,6-二（三氟甲氧基）苯基、2，3,4·三（氟甲氧基） 苯基、以及2 -二贏甲基-3-二氣甲氧基苯基（苯環上可經1 3個選自下列的基團所取代：齒素原子、任意經鹵素取代 的C1-6烷基及任意經鹵素取代的Cl_6烷氧基）^ 苯基C1-6烷基（苯環上可經至少有〜個選自下列的基 圑所取代：鹵素原子、任意經鹵素取代的C1_6 =齒素取代…院氧基)可包括，例如：节基、丨苯 I'苯乙基、3-苯基丙基、苯基丙基、*苯基丁基 戊基、4-苯基戊基、6-苯基己基、 , _ 绝 2·氯节基、2,3- ’4·-氯卞基、3,5--氯苄基、2,6-二氯苄基、 2,4- _ 氯 # $ 23 —基、2,5_二氯节基、2,4,6$氣节基、2-氟节基 一某’基、3,4_二氟节基、3,5-二氟节基、2,6-二氟 '〜氟苄基、2，5-二氟苄基、2 — 溴节基、h…一 -\ 2,4,6_二氟卞基、2- ，一溴卞基、3,4_—溴卞基、3,5_二溴苄基、 -23- 201233389 2,6-二溴苄基、2,4-二溴苄基、2,5-二溴苄基、2,4,6-三溴 苄基、2-甲基苄基、2,3-二甲基苄基、3，4-二甲基苄基、 3,5-二甲基苄基、2,6·二甲基苄基、2,4-二甲基苄基、2,5-二甲基苄基、2，4,6-三甲基苄基、3,5-二（三氟甲基）苄基、 2，4,6-三（氟甲基）苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基 、4-三氟甲基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲氧基苄基 、4-三氟甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基 、3，4-二甲氧基苄基、3,5-二甲氧苄基、2,6-二甲氧基苄基 、2,4-二甲氧基苄基、2,5-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基 苄基、2,6-二（三氟甲氧基）苄基、2,3,4-三（氟甲氧基）苄基 、1-(2-氯苯基）乙基、1-(3-氯苯基）乙基、1-(4-氯苯基）乙 基、2-(2-氯苯基）乙基、2-(3-氯苯基）乙基、2-(4-氯苯基） 乙基、1-(2-氟苯基）乙基、1-(3-氟苯基）乙基、1-(4-氟苯基 )乙基、2-(2-氟苯基）乙基、2-(3-氟苯基）乙基、2-(4-氟苯 基）乙基、1-(2-溴苯基）乙基、1-(3-溴苯基）乙基、1-(4-溴 苯基）乙基、2-(2-溴苯基）乙基、2-(3-溴苯基）乙基、2-(4-溴苯基）乙基、1-(2-三氟甲基苯基）乙基、1-(3-三氟甲基苯 基）乙基、1-(4-三氟甲基苯基）乙基、1-(2-三氟甲氧基苯基 )乙基、1-(3-三氟甲氧基苯基）乙基、1-(4-三氟甲氧基苯基 )乙基、2-(2-三氟甲基苯基）乙基、2-(3-三氟甲基苯基）乙 基、2-(4-三氟甲基苯基）乙基、2-(2-三氟甲氧基苯基）乙基 、2-(3-三氟甲氧基苯基）乙基、2-(4-三氟甲氧基苯基）乙基 、3-(2-氯苯基）丙基、3-(3-氯苯基）丙基、3-(4-氯苯基）丙 基、3-(2-氟苯基）丙基、3-(3-氟苯基）丙基、3-(4-氟苯基） ⑧ -24- 201233389 丙基、3-(2 -溴苯基）丙基、3_(3_溴苯基）丙基、3_(4_溴苯基 )丙基'3-(2-三氟甲基苯基）丙基、3_(3_三氟甲基苯基）丙 基、3-(4-三氟甲基苯基）丙基、3_ (2 _三氟甲基苯基）丙基、 3- (3-三氟甲氧基苯基）丙基、3_(4-三氟甲氧基苯基）丙基、 4- (3-氯苯基）丁基、4_(3·氟苯基）丁基、4_(3_溴苯基）丁基 、4-(3-三氟甲基苯基）丁基、5_(4_氯苯基）戊基、4_(4_氯苯 基）戊基、5-(4-氟苯基）戊基、4·(4-氟苯基）戊基、5-(4-溴 苯基）戊基、4-(4-溴苯基）戊基、5_(4_三氟甲基苯基）戊基 、4-(4-三氟甲基苯基）戊基、4_(4_三氟甲氧基苯基）戊基、 6-(3-氯苯基）己基' 6_(4•氯苯基）己基、6_(3-氟苯基）己基 、6-(4-氟苯基）己基、6_(3_溴苯基）己基、6-(4-溴苯基）己 基、6-(3-三氟甲基苯基）己基、6-(4-三氟甲基苯基）己基、 6-(4-三氟甲氧基苯基）己基、以及2_三氟甲基-3_三氟甲氧 基苄基（苯環上可經1 -3個選自下列的基團所取代：鹵素原 子、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基以及任意經鹵素所取 代的C1-6烷氧基）。 苯氧基C1-6烷基（苯環上可經至少—個選自下列的基 團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基以 &任意經鹵素所取代的C 1 -6烷氧基）係由苯氧基（其係未經 取代或經1-5個（宜爲i_3個）選自下列的基團所取代：如 目1J文所定義的任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基及任意經鹵 素所取代的C1-6烷氧基及鹵素原子）以及C1-6烷基所組 成’且其可包括’例如：苯氧甲基、2-苯氧乙基、3-苯氧 丙基、4_苯氧丁基、5-苯氧戊基、6-苯氧己基、4-氟基苯 -25- 201233389 氧甲基、2-氟基-4-溴基苯氧甲基、4-氯基-3-氟基苯氧甲 基、2,3,4-三氯基苯氧甲基、3，4,5-三氯基苯氧甲基、 2，4,6-三氯基苯氧甲基、4-異丙基苯氧甲基、4-正丁基苯 氧甲基、4-甲基苯氧甲基、2-甲基苯氧甲基、3-甲基苯氧 甲基、2，4·二甲基苯氧甲基、2,3-二甲基苯氧甲基、2，6-二 甲基苯氧甲基、3，5-二甲基苯氧甲基、2,5-二甲基苯氧甲 基、2,4,6-三甲基苯氧基、3，5-二（三氟甲基）苯氧甲基、 2,3,4,5,6-五氟基苯氧甲基、4-異丙氧基苯氧甲基、4-正丁 氧基苯氧甲基、4-甲氧基苯氧甲基、2-甲氧基苯氧甲基、 3-甲氧基苯氧甲基、2,4-二甲氧基苯氧甲基、2，3·二甲氧 基苯氧甲基、2，6-二甲氧基苯氧甲基、3,5-二甲氧基苯氧 甲基、2,5-二甲氧基苯氧甲基、2，4,6-三甲氧基苯氧甲基、 3,5-二（三氟甲氧基）苯氧甲基、2-異丙氧基苯氧甲基、3-氛 基-4-甲氧基苯氧甲基、2-氯基-4-三氟甲氧基苯氧甲基、 3- 甲基-4-氟基苯氧甲基、4·溴基-3-三氟甲基苯氧甲基、2-(4-氟基苯氧基）乙基、3-(4-氟基苯氧基）丙基、4·(4-氟基 苯氧基）丁基、5-(4-氟基苯氧基）戊基、6-(4-氟基苯氧基） 己基、4-氯基苯氧甲基、2-(4_氯基苯氧基）乙基、3-(4_氯 基苯氧基）丙基、4-(4-氯基苯氧基）丁基、5-(4-氯基苯氧基 )戊基、6-(4-氯基苯氧基）己基、4-甲基苯氧甲基、2-(4-甲 基苯氧基）乙基、3-(4-甲基苯氧基）丙基、4-(4-甲基苯氧基 )丁基）、5-(4-甲基苯氧基）戊基、6-(4-甲基苯氧基）己基、 4- 三氟甲基苯氧甲基、2-(4-三氟甲基苯氧基）乙基、3-(4-三氟甲基苯氧基）丙基、4-(4-三氟甲基苯氧基）丁基、5-(4- -26- ⑧ 201233389 三氟甲基苯氧基）戊基、6-(4-三氟甲基苯氧基）己基、4-三 氟甲氧基苯氧甲基、2-(4-三氟甲氧基苯氧基）乙基、3-(4-三氟甲氧基苯氧基）丙基、4-(4-三氟甲氧基苯氧基）丁基、 5- (4-三氟甲氧基苯氧基）戊基、6-(4-三氟甲氧基苯氧基）己 基、2-(4-甲氧基苯氧基）乙基、3-(4-甲氧基苯氧基）丙基、 4-(4-甲氧基苯氧基）丁基、5-(4-甲氧基苯氧基）戊基、以及 6- (4-甲氧基苯氧基）己基。 苯並呋喃基C1-6烷基（苯並呋喃環上可經至少一個選 自下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的 C 1-6烷基以及任意經鹵素所取代的C1-6烷氧基）可包括， 例如，苯並呋喃基C1-6烷基（苯並呋喃環上可經至少一個 選自下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的 C1-6烷基以及任意經鹵素所取代的C1-6烷氧基），其中該 烷基係C1-6直鏈或支鏈的烷基，諸如：[(2-、3-、4-、5-、6-、或 7-)苯並呋喃基]甲基' 1-[(2-、3-、4-、5-、6-或 7- )苯並呋喃基]乙基、2-[(2-、3-、4-、5-、6-、或7-)苯並 呋喃基]乙基、3-[ (2-、3-、4-、5-、6-、或7-)苯並呋喃基 ]丙基、2-[ (2-、3-、4-、5-、6-、或7-)苯並呋喃基]丙基 、4-[(2-、3-、4-、5-、6-或 7-)苯並呋喃基]丁基、5-[(2-、 3-、 4-、 5-、 6-或 7-) 苯並呋 喃基] 戊基、 4-[(2-、 3-、 4-、5-、6 -或 7-)苯並呋喃基]戊基、6-[2-、3·、4·、5-、6-、或7-]苯並呋喃基]己基、2-氯基-3-[(2-、3-、4-、5-、6-或7-)苯並呋喃基]丙基、1，1_二氯基-2-[ (2-、3-、4-、5-、 6-、或7-)苯並呋喃基]乙基、2-氟基-3-[(2-、3-、4-、5-、 -27- 201233389 6-、或7-)苯並呋喃基]丙基、1,1-二氟基-2-[(2-、3-、4-、 5·、6-、或7-)苯並呋喃基]乙基、2·溴基-3-[2-、3-、4-、 5-、6-、或7-]苯並咲喃基]丙基、1,1-二溴基_2-[(2-、3-、 4-、5-、6-、或7-)苯並呋喃基]乙基、2-甲基-3-[(2-、3-、 4-、5-、6-、或7-)苯並呋喃基]丙基、1，1-二甲基·2-[(2-、 3-、4-、5-、6-、或7_)苯並呋喃基]乙基、2·三氟甲基_(3_ 、4-、5-、6-、或7-)苯並呋喃基甲基、5-三氟甲基_(2-、 3-、5-、6-、或 7-)苯並呋喃基甲基、4-甲基- (2-、3-、5-、6-或7-)苯並呋喃基甲基、2,4-二甲基-(3-、5-、6-或7-) 苯並咲喃基甲基、2,4,6-二甲基- (3-、5-、或7-)苯並咲喃 基甲基、4 -三氟甲基- (2-、3-、5-、6 -或7-)苯並呋喃基甲 基、6 -三氟甲基- (2-、3-、4-、5-、或7-)苯並呋喃基甲基 、2 -甲氧基-3- [(2-、3-、4-、5-、6-、或7-)苯並呋喃基]丙 基、1，1-二甲氧基-2- [(2-、3-、4-、5-、6·、或 7-)苯並呋 喃基]乙基、2 -三氟甲氧基- (3-、4-、5-、6-、或7-)苯並呋 喃基甲基、5-三氟甲氧基- (2-、3-、4-、6-、或 7-)苯並呋 喃基、4-甲氧基-(2-、3·、5-、6-、或 7-)苯並呋喃基甲基 、2,4-二甲氧基-(3-、5-、6-、或 7-)苯並呋喃基甲基、 2,4,6-三甲氧基-(3-、5-、或 7-)苯並呋喃基甲基、4-三氟 甲氧基-(2-、3-、5-、6-、或7-)苯並呋喃基甲基、以及6_ 三氟甲氧基- (2-、3-、4-、5-、或7-)苯並呋喃甲基。 苯基C2-10烯基（苯環上可經至少一個選自下列的基 團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的c 1 _6院基以 及任意經鹵素所取代的C 1 -6烷氧基）同時包括反式及順式 201233389 的形式，且可有1-5個（宣爲1_3個）選自下列的基團：® 素原子、任意經鹵素取代的C 1 -6烷基及任意經鹵素取代 的C1-6烷氧基，取代在構成苯基C2-10烯基的苯環上。 如是苯基ChlO烯基的例子包括，例如：3_苯基-2_丙燦基 (俗名：桂皮基）、4-苯基-2-丁烯基、4_苯基-3_ 丁烯基、5_ 本基-4-戊烯基、5-苯基-3-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、6_ 本基-4-己儲基、6-苯基-3-己儲基、4-苯基-1,3-丁二稀基 、6-苯基- l，3,5 -己二烯基、2 -正戊基-3 -苯基-2-丙烯基、 苯基-2-壬烯基、10-苯基-2·癸烯基、8-苯基-1，3-辛二烯基 、9-苯基-1，3,5-壬三烯基、i〇_苯基-2,4,6_癸三烯基、3_ (2-氯苯基）-2-丙烯基、4-(3-氟苯基）-2-丁烯基、4-(4-溴苯 基）-3-丁烯基、5-(3-氯苯基）_4-戊烯基、5_(4_氟苯基）_3_ 戊烯基、6-(2-溴苯基）-5-己烯基、6-(4-氯苯基）-4-己烯基 、6-(2-氟苯基）-3-己烯基、4-(2-氯苯基）-i，3-丁二烯基、 6-(3-氟苯基）-1，3,5-己三烯基、2-正戊基-3-(3-溴苯基）_2- 阿烯基、9-(3-氯苯基）-2-壬烯基、i〇_(4_氟苯基）_2_癸烯基 、8-(4-溴苯基）-1，3-辛二烯基、9-(4-氯苯基）-i，3,5-壬三烯 基、10-(2·氟苯基）-2,4,6-癸三烯基、3_(2_甲苯基）_2_丙嫌 基、3-(2,3-二甲苯基）-2-丙烯基、3-(3,4-二甲苯基）-2-丙 烯基、3-(3,5-二甲苯基）-2-丙烯基、3-(2,6-二甲苯基）-2_ 丙烯基、3-(2,4-二甲苯基）_2·丙烯基、3_(2,5_二甲苯基）_ 2-丙烯基、3-(2,4,6-三甲苯基）_2_丙烯基、3-(3,5_二（三氟 甲基）苯基）-2-丙烯基、3-(2,4,6-三（氟甲基）苯基）_2-丙烯 基、3-(2-三氟甲基苯基）-2-丙烯基、3-(3-三氟甲基苯基）- -29- 201233389 2- 丙烯基、3-(4-三氟甲基苯基）-2-丙烯基、3-(2-三氟甲氧 基苯基）-2-丙烯基、3-(3-三氟甲氧基苯基）·2-丙燃基、3-(4-三氟甲氧基苯基）-2-丙烯基、3-(3-甲氧苯基）_2_丙烯基 、3-(2,3 - —甲氧苯基）-2-丙嫌基、3-(3,4-—甲氧苯基）_2_ 丙烯基、3-(3,5-二甲氧苯基）-2-丙烯基、3·(2,6_二甲氧苯 基）_2_丙烯基、3-(2,4-二甲氧基苯基）-2-丙烯基、3_(2,5-二甲氧苯基）-2-丙烯基、3-(2,4,6-三甲氧苯基卜2_丙烯基、 3- (2,6-二（三氟甲氧基）苯基）-2-丙烯基、3-(2,3,4-三（氟甲 氧基）苯基）-2-丙烯基、3-(2_三氟甲基-3_三氟甲氧基苯基）-2-丙烯基、4-(3-三氟甲基苯基）-2-丁烯基、4-(4-三氟甲基 苯基）-3-丁烯基、5-(3-三氟甲基苯基）-4-戊烯基、5_(4_三 氟甲基苯基）-3-戊烯基、6-(2-三氟甲基苯基）_5_己烯基、 6-(4-三氟甲基苯基）-4-己烯基、6-(2-三氟甲基苯基）_3-己 烯基、4-(2-三氟甲基苯基）-1，3-丁二烯基、6-(3-三氟甲基 苯基）-1，3,5-己三稀基、2-正戊基-3-(3-三氟甲基苯基）·2_ 丙烯基、9-(3-三氟甲基苯基）-2-壬烯基、1〇-(4_三氟甲基 苯基）-2-壬烯基、8-(4-三氟甲基苯基）-1，3-辛二稀基、9-(4-三氟甲基苯基）-1，3,5-壬三烯基、以及1〇-(2_三氟甲基 苯基）-2,4,6-壬三烯基。此等基團皆爲其中有丨_2個苯基取 代在具有2-10個碳原子及1-3個雙鍵之（：2_1〇嫌基的嫌基 上（苯環上可經至少一個選自下列的基團所取代：齒素原 子、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基以及任意經鹵素所取 代的C1-6烷氧基）。 聯苯基C 1 -6烷基（苯環上可經至少一個選自下列的基 -30- 201233389 團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取什& π 切K的C 1 - 6烷基以 及任意經鹵素所取代的Cl-6烷氧基）可包括，例如，聯苯 基C1-6烷基（苯環上可經可有1-3個選自下列的基團所取 代：鹵素原子、任意經_素所取代的C 1 -6烷基以及任意 經鹵素所取代的C1_6垸氧基），諸如：4-聯苯基甲基、1- (4-聯苯基）乙基、2_(4_聯苯基）乙基、3_(4·聯苯基）丙基、 2-(4-聯苯基）芮基、4·(4_聯苯基）丁基、5-(4-聯苯基）戊基 、4-(4-聯苯基）戊基、6_(4_聯苯基）己基、2’-氯基_4-聯苯 基甲基、2，，3，-二氯基_4·聯苯基甲基、3，，4，-二氯基-4-聯 苯基甲基、3，，5’_二氯基-4-聯苯基甲基、2，，6，_二氯基-4_ 聯苯基甲基、2’’4’·二氯基-4·聯苯基甲基、2’，5，-二氯基_ 4·聯苯基甲基、2’，4’，6’·三氯基·4·聯苯基甲基、2’-氟基_ 4-聯苯基甲基、2’，3’_二氟基-4-聯苯基甲基、3’，4’-二氟 基-4-聯苯基甲基、3’，5、二氟基-4-聯苯基甲基、2’，6’-二 氟基-4-聯苯基甲基、2’，4’-二氟基-4-聯苯基甲基、2’，5’- 二氟基-4-聯苯基甲基、2’，4’，6、三氟基-4·聯苯基甲基、 2溴基-4-聯苯基甲基、2’，3、二溴基-4-聯苯基甲基、 3’，4，-二溴基-4-聯苯基甲基、3’，5，_二溴基-4_聯苯基甲基 、2，，6’-二溴基聯苯基甲基、2，，4，-二溴基-4-聯苯基甲 基、2，，5’-二溴基_4-聯苯基甲基、2，，4，，6，-三溴基_4-聯苯 基甲基、2’ -甲基聯苯基甲基、2，，3，-二甲基-4-聯苯基 甲基、3，，4，-二甲基_4-聯苯基甲基、3，，5，-二甲基-4-聯苯 基甲基、2’，6，_二甲基-4-聯苯基甲基、2，，4，-二甲基-4-聯 苯基甲基、2，，5’_二甲基-4-聯苯基甲基、2’，4，，6，_三甲基_ -31 - 201233389 4 -聯苯基甲基、3’，5’ -二（三氟甲基）-4 -聯苯基甲基、 2’，4’，6’-三（氟甲基）-4-聯苯基、2’-三氟甲基-4-聯苯基甲 基、3’-三氟甲基-4-聯苯基甲基、4’-三氟甲基-4-聯苯基甲 基、2’-三氟甲氧基-4-聯苯基甲基、3’-三氟甲氧基-4-聯苯 基甲基、4’-三氟甲氧基-4-聯苯基甲基、3’-甲氧基-4-聯苯 基甲基、2’，3’-二甲氧基-4-聯苯基甲基、3’，4’-二甲氧基-4-聯苯基甲基、3’，5’-二甲氧基-4-聯苯基甲基、2’，6’-二甲 氧基-4-聯苯基甲基、2’，4’-二甲氧基-4-聯苯基甲基、 2’，5’-二甲氧基-4-聯苯基甲基、2’，4’，6’-三甲氧基-4-聯苯 基甲基、2’，6’-二（三氟甲氧基）-4·聯苯基甲基、2’，3’，4’-三 (氟甲氧基）-4-聯苯基甲基、1-(2’-氯基-4-聯苯基）乙基、ΙΟ’-氯基 -4-聯苯基 ） 乙基、 1-(4’-氯基 -4-聯苯基 ） 乙基、 2-(2’-氯基-4-聯苯基）乙基、2-(3’-氯基-4-聯苯基）乙基、2-(4’-氯基-4-聯苯基）乙基、1-(2’-氟基-4-聯苯基）乙基、ΙΟ’-氟基 -4-聯苯基 ） 乙基、 1-(4’-氟基 -4-聯苯基 ） 乙基、 2-(2’-氟基-4-聯苯基）乙基、2-(3’-氟基-4-聯苯基）乙基、2-(4’-氟基-4-聯苯基）乙基、1-(2’-溴基-4-聯苯基）乙基、1-(3’-漠基-4-聯苯基）乙基、1-(4’-漠基-4-聯本基）乙基、2_ (2’-溴基-4-聯苯基）乙基、2-(3’-溴基-4-聯苯基）乙基、2-(4，-溴基-4-聯苯基）乙基、1-(2’-三氟甲基-4-聯苯基）乙基 、1-(3’-三氟甲基-4-聯苯基）乙基、1-(4’-三氟甲基-4·聯苯 基）乙基、1-(2’-三氟甲氧基-4-聯苯基）乙基、1-(3’-三氟甲 氧基-4-聯苯基）乙基、1-(4’-三氟甲氧基-4-聯苯基）乙基、 2-(2’-三氟甲基-4-聯苯基）乙基、2-(3’-三氟甲基-4-聯苯基 ⑧ -32- 201233389 )乙基、2-(4’-三氟甲基-4-聯苯基）乙基、2-(2’-三氟甲氧 基-4-聯苯基）乙基、2-(3’-三氟甲氧基-4-聯苯基）乙基、2-(4，-三氟甲氧基-4-聯苯基）乙基、3-(2’-氯基-4-聯苯基）丙 基、3-(3’-氯基-4-聯苯基）丙基、3-(4’-氯基-4-聯苯基）丙 基、3-(2’-氟基-4-聯苯基）丙基、3-(3’-氟基-4-聯苯基）丙 基、3-(4’-氟基-4-聯苯基）丙基、3-(2’-溴基-4-聯苯基）丙 基、3-(3’-溴基-4-聯苯基）丙基、3-(4’·溴基-4-聯苯基）丙 基、3-(2’-三氟甲基-4-聯苯基）丙基、3-(3’-三氟甲基-4-聯 苯基）丙基、3-(4’-三氟甲基-4-聯苯基）丙基、3-(2’-三氟甲 基-4-聯苯基）丙基、3-(3’-三氟甲氧基-4-聯苯基）丙基、3-(4’-三氟甲氧基-4-聯苯基）丙基、4-(3’-氯基-4-聯苯基）丁 基、4-(3’-氟基-4-聯苯基）丁基、4-(3’-溴基-4-聯苯基）丁 基、4-(3’-三氟甲基-4·聯苯基）丁基、5-(4’-氯基-4-聯苯基 )戊基、4-(4’-氯基-4-聯苯基）戊基、5-(4’-氟基-4-聯苯基） 戊基、4-(4’-氟基-4-聯苯基）戊基、5-(4’-溴基-4-聯苯基） 戊基、4-(4’-溴基-4-聯苯基）戊基、5-(4’-三氟甲基-4-聯苯 基）戊基、4-(4’-三氟甲基-4-聯苯基）戊基、4-(4’-三氟甲氧 基-4-聯苯基）戊基、6-(3’-氯基-4-聯苯基）己基、6-(4’-氯 基-4-聯苯基）己基、6-(3’-氟基-4-聯苯基）己基、6-(4’-氟 基-4-聯苯基）己基、6-(3’-溴基-4-聯苯基）己基、6-(4’-溴 基-4-聯苯基）己基、6-(3’-三氟甲基-4-聯苯基）己基、6-(4’-三氟甲基-4-聯苯基）己基、6-(4’-三氟甲氧基-4-聯苯基 )己基、以及2’-三氟甲基- 3’-三氟甲氧基-4-聯苯基甲基。 通式（1)所示的噁唑化合物包括，例如，下列化合物 -33- 201233389 (R) -2-甲基-6-硝基-2-{ 4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基）哌 啶-1-基]苯氧甲基}-2,3 -二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（A_R)」）， (S) -2 -甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基）哌 啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（A-S)」）， (RS)-2 -甲基-6-硝基- 2- {4-[4-(4-二氣甲氧基苯氧基）峨 啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（A-RS)」）， (R)-4-(2 -甲基·6_硝基-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑-2-基甲基）哌嗪-l-羧酸3_(4-三氟甲基苯基）-2-丙烯酯（在下文 中稱作爲「化合物（B-R)」）， (3)-4-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2，1-1>]噁唑-2-基甲基）哌嗪-1-羧酸3_(4-三氟甲基苯基）-2-丙烯酯（在下文 中稱作爲「化合物（B_S)」）， (RS)-4-(2-甲基_6_硝基- 2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑-2-基甲基）哌嗪-l-羧酸3_(4-三氟甲基苯基）_2-丙烯酯（在下文 中稱作爲「化合物（B_RS)」）， (R)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基）-N-甲基-胺基]哌啶- l-基} 苯氧甲基）-2-甲基_6_硝基-2,3_二氫咪唑並噁唑（在 下文中稱作爲「化合物（C_R)」）， 0卜2_(4]4-[]^(4-氯苯基）-心甲基-胺基]哌啶-1_基} 苯氧甲基）-2-甲基_6_硝基_2,3_二氫咪唑並[2，丨^]噁唑（在 ⑧ -34- 201233389 下文中稱作爲「化合物（c_s)」）， (RS)-2-(4-{4-[N-(4-氯苯基）-N-甲基-胺基]哌啶-1-基} 苯氧甲基）-2-甲基·6_硝基-2,3_二氫咪唑並[2，^”噁唑（在 下文中稱作爲「化合物（C_RS)」）， (R) -2_甲基·6-硝基- 2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶· 1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中稱作 爲「化合物（D-R)」）， (S) -2-甲基-6_硝基_2_{4·[4·(4 •三氟甲氧基苄基）哌啶· 1-基]苯氧甲基卜2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作 爲「化合物（D-S)」）， (RS)-2 -甲基_6_硝基_2_{4-[4_(4_三氟甲氧基苄基）哌 陡-1-基]苯氧甲基卜2，3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（D_RS)」）， (R) -2-{4-[4-(3,4-二氯苄基）哌啶-1-基]苯氧甲基}-2-甲 基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[n-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（E-R)」）， (S) -2-{4-[4-(3,4-二氯苄基）哌啶-1-基]苯氧甲基}-2-甲 基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（E - S)」）， (RS)-2-{4-[4-(3,4-二氯苄基）哌啶-1-基]苯氧甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3_二氫咪唑並[2，^”噁唑（在下文中稱作爲 「化合物（E-RS)」）， (R)-6-硝基·2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基）哌啶-1-基] 苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「 -35- 201233389 化合物（F-R)」）， (S)-6-硝基·2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基）哌啶-1-基] 苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（F - S )」）， (RS)-6-硝基- 2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基）哌啶-1-基 ]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中稱作爲 「化合物（F-RS)」）， (R)-6-(2 -甲基-6-硝基·2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑- 2-基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌嗪-1·基]苯並噻唑（ 在下文中稱作爲「化合物（G-R)」）， (3)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2，1-1)]噁唑-2-基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌嗪-1-基]苯並噻唑（ 在下文中稱作爲「化合物（G-S)」）， (RS)-6-(2-甲基-6-硝基- 2,3-二氫咪唑並[2，l·b]噁唑-2-基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌嗪-l-基]苯並噻唑（ 在下文中稱作爲「化合物（G-RS)」）， (R) -6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基）哌啶-1-基] 苯氧甲基卜2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（H-R)」）， (S) -6 -硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基千氧基）哌卩定-1-基] 苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（H-S)」）， (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基）哌啶-1-基 ]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲 ⑧ -36- 201233389 「化合物（H-RS)」）， (R) -2-甲基-6-硝基-2_(4_{4_[2_(4_三氟甲氧基苯基）乙 基]哌陡-1-基}苯氧甲基-2,3_二氫咪唑並[Lbb】噁唑（在下 文中稱作爲「化合物（I-R)」）， (S) -2 -甲基-6-硝基-2_(4_{4_[2_(4_三氟甲氧基苯基）乙 基]哌陡- i-基丨苯氧甲基-23-二氫咪唑並[2，1_13]噁唑（在下 文中稱作爲「化合物（I-S)」）， (RS)-2 -甲基-6-硝基- 2-(4-{4-[2·(4-三氟甲氧基苯基） 乙基]脈陡- l- 基}苯氧甲基·2,3_二氫咪唑並[H-b]噁唑（在 下文中稱作爲「化合物（I_RS)」）， (R.)-2-{4-[4-(4-氯基苯氧甲基）哌啶-卜基]苯氧甲基卜 2 -甲基-6-硝基-2,3 -二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作 爲「化合物（J-R)」）， (S)-2-{4-[4-(4-氯基苯氧甲基）哌啶-丨_基]苯氧甲基}-2 -甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作 爲「化合物（J-S)」）， (RS)-2-{4-[4-(4-氯基苯氧甲基）哌啶-1-基]苯氧甲基}-2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作 爲「化合物（J-RS)」）， (R) -6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧甲基）哌啶-卜 基]苯氧甲基卜2,3-二氫咪唑並[m]噁唑（在下文中稱作 爲「化合物（K-R)」）， (S) -6-硝基-2-{4-[4-(4 -三氟甲氧基苯氧甲基）哌啶-1· 基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中稱作 -37- 201233389 爲「化合物（K-S)」）， (RS)-6-硝基- 2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧甲基）哌啶-1· 基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中稱作 爲「化合物（K-RS)」）， (R) -6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-1-基]苯 氧甲基}-2,3 -二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中稱作爲「化 合物（L-R)」）， (S) -6-硝基·2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-1-基]苯 氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「化 合物（L-S)」）， (RS)-6-硝基-2-.{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-1·基] 苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（L-RS丨」>, (R) _2_甲基-6-硝基- 2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基）哌 陡-1-基]苯氧甲基卜2,3 -二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（M-R)」）， (S) _2·甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基）哌 陡-1-基]苯氧甲基卜2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（M-S)」）， (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基）嘁 口定-1-基]苯氧甲基卜2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合*(M_RS)」）， (尺）-2-甲基-6_硝基_2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基）-2-丙稀基]哌嗪-1-基}苯氧甲基）_2,3_二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（ ⑧ -38 - 201233389 在下文中稱作爲「化合物（N-R)」）， (S)-2·甲基_6_硝基_2_(4{4[3(4三氟甲氧基苯基）2· 丙烯基]哌嗪_1_基}苯氧甲基）-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（ 在下文中稱作爲「化合物（N_S)」）， (113)-2-甲基_6-硝基_2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基）-2-丙烯基]哌嗪- i-基}苯氧甲基）_2,3_二氫咪唑並[厶卜…噁 哩（在下文中稱作爲「化合*(N_RS)」）， (R) -2-{4-[4-(4-氯基苯氧甲基）哌啶-基]苯氧甲基）_ 6-硝基-2,3 -二氫咪唑並[2, i_b]噁唑（在下文中稱作爲「化 合物（0-R)」）， (S) -2-{4-[4-(4-氯基苯氧甲基）哌啶-i_基]苯氧甲基 6-硝基-2，3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「化 合物（0 - S)」）， (RS)-2-{4-[4-(4-氯基苯氧甲基）哌啶-1-基]苯氧甲基卜 6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「化 合物（Ο-RS)」）， (R) -6-硝基- 2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基）哌啶-1·基] 苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（P-R)」）， (S) -6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基）哌啶-1-基] 苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲「 化合物（P-S)」）， (RS)-6-硝基- 2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基）哌啶-1-基 ]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱作爲 -39- 201233389 「化合物（P-RS)」）， (R) -2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基）哌 啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（Q-R)」）， (S) -2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基）哌 啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（Q-S)」）， (RS)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基）哌 啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（Q-RS)」）， (R) _2-甲基-6-硝基- 2.-{4· [4-(4-三氟甲氧基苯氧甲基） 哌啶-1-基]苯‘甲基}-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文 中稱作爲「化合物（R-R)」）， (S) -2 -甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧甲基） 哌啶-1-基]苯氧甲基卜2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文 中稱作爲「化合物（R-S)」）， (RS)-2-甲基-6·硝基- 2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧甲基） 哌淀-1-基]苯氧甲基卜2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文 中稱作爲「化合物（R-RS)」）， (R) -6 -硝基_2-(4-{4-[3-(4 -三氟甲氧基苯基）丙基]哌 陡-1-基}苯氧甲基）_2,3_二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（S - R)」）， (S) -6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基）丙基]哌啶-1-基}苯氧甲基）-2,3-二氫咪唑並[2，1-13]噁唑（在下文中稱作 -40- 201233389 爲「化合物（s-s)」）， (RS)-6-硝基-2·(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基）丙基]哌 啶-1-基}苯氧甲基）-2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（S-RS)」）， (R) -5-(2-甲基硝基·2,3·二氫咪唑並[m]噁唑-2_ 基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-丨_基]-吡啶（在下 文中稱作爲「化合物（T_R)」）， (S) -5-(2 -甲基-6-硝基-2,3_二氫咪唑並噁唑- 2_ 基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-丨_基]-吡啶（在下 文中稱作爲「化合物（T-S)」）， (118)-5-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2，1-1)]噁唑-2-基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-^基]-吡啶（在下 文中稱作爲「化合物（T-RS)」）， (R) -2 -甲基-6-硝基_2-{4-[4-(5-三氟甲基苯並呋喃-2-基甲基）哌啶-1·基]苯氧甲基}_2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（ 在下文中稱作爲「化合物（U-R)」）， (S) -2 -甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯並呋喃-2-基甲基）哌啶-1-基]苯氧甲基}_2,3_二氫咪唑並[2，l-b]噁唑（ 在下文中稱作爲「化合物（U_S)」）， (RS)-2-甲基-6-硝基- 2-{4-[4-(5-三氟甲基苯並呋喃- 2-基甲基）哌啶-1-基]苯氧甲基卜2,3_二氫咪唑並惡唑（ 在下文中稱作爲「化合物（U-RS)」）， (R)-6-(2 -甲基-6-硝基_2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑- 2-基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-丨_基]喹啉（在下 -41 - 201233389 文中稱作爲「化合物（V-R)」）， (3)-6-(2-甲基-6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2，1-15]噁唑-2-基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-1-基]喹啉（在下 文中稱作爲「化合物（V-S)」）， (RS)-6-(2 -甲基-6-硝基- 2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑-2-基甲氧基）-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基）哌啶-l-基]喳啉（在下 文中稱作爲「化合物（V-RS)」）， (R) -6-硝基-2-{4-[4-(4，-三氟甲基聯苯基-4-基甲基）哌 嗪-1-基]苯氧甲基-2，3 -二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱 作爲「化合物（W-R)」）， (S) -6-硝基-2-{4-[4-(4’-三氟甲基聯苯基-4-基甲基）哌 嗪-1-基]苯氧甲基-2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噁唑（在下文中稱 作爲「化合物（W - S )」）， (RS)-6-硝基-2-{4-[4-(4，-三氟甲基聯苯基-4-基甲基） 哌嗪-1-基]苯氧甲基·2,3-二氫咪唑並[2, Ι-b]噁唑（在下文中 稱作爲「化合物（W-RS)」）， (11)-4-[(2-甲基_6-硝基-2,3-二氫咪唑並[2，1-1)]噁唑-2-基）甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亞苄基]哌嗪-1-胺（在下文中稱 作爲「化合物（X - R )」）， (S)-4-[(2 -甲基-6-硝基·2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噁唑-2-基）甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亞苄基]哌嗪-1_胺（在下文中稱 作爲「化合物（X-S)」）， (113)-4-[(2-甲基-6_硝基-2,3-二氫咪唑並[2，1_1?]噁唑-2-基）甲基]-N-[(E)-4-三氟甲基亞苄基]哌嗪-1-胺（在下文中 -42- ⑧ 201233389 稱作爲「化合物（X-RS)」）， (11)-2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(丑）-3-(4-三氟甲基苯基）-2-丙烯基]哌嗪-卜基}苯氧甲基）_2,3_二氫咪唑並[2，l-b]噁 哩（在下文中稱作爲「化合物（Y-R)」）， (S)-2-甲基-6-硝基·2-(4-{4-[(Ε)-3-(4-三氟甲基苯基）-2 -丙烯基]哌嗪-1-基}苯氧甲基）_2,3 -二氫咪唑並[2，l-b]噁 唑（在下文中稱作爲「化合物（Y-S)」）， (RS)-2 -甲基-6-硝基-2-(4-{4-[(E)-3-(4-三氟甲基苯基 )-2-丙烯基]哌嗪-卜基}苯氧甲基）-2,3 -二氫咪唑並[2,1-b]噁 唑（在下文中稱作爲「化合物（Y-RS)」）。 本發明以採用至少一種選自前述噁唑化合物、彼等之 光學活性形式、以及彼等之藥理上可接受之鹽類的化合物 ，爲較佳。 噁唑化合物之光學活性形式包括R及S形式。 藥理上可接受的鹽類包括，例如，無機酸鹽類，諸如 ，硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽以及氫溴酸鹽、磺酸 鹽類（諸如，對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽以及乙磺酸鹽），以 及有機酸鹽類，諸如，草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二 酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽以及苯 甲酸鹽。 更佳的噁唑化合物（I)係至少一種選自下列的化合物： 化合物（A-R)、化合物（Q-R)、彼等之光學活性形式以及以 及彼等之藥理上可接受的鹽類。 前述噁唑化合物、彼等之光學活性形式以及彼等之藥 -43 - 201233389 理上可接受的鹽類（I)、彼等之製備方法、彼等在使用時的 劑量等等已揭示於 JP-A-2004- 1 49527 及 WO 2005-042542 ，該二申請案的揭示內容倂入本文作爲參考，爲本說明書 的一部分。 可與本發明之噁唑化合物（I)合倂的藥物（II)包括，例 如，選自下列的藥物。可有一或多種藥物（II)合倂在一起 使用。較佳的是，有一或多種選自下列（1)的抗結核藥物合 倂在一起使用。 (1) 第一線抗結核藥物 該第一線抗結核藥物包括，例如，寧黴素（rifamycin) 及相關抗菌藥物（立汎黴素、利福平、立福噴汀等等）、異 菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素、吡嗪醯胺等等。此等第一線 抗結核藥物可呈鹽類的形式，諸如，甲磺酸鹽及鹽酸鹽。 特定的例子包括，例如，甲磺酸異菸酸酊鈉、鹽酸乙胺丁 醇、硫酸鏈黴素等等。 (2) 第二線抗結核藥物 第二線抗結核藥物包括，例如，對胺基水楊酸、鋁_ 對胺基水楊酸、乙硫異薛胺（ethionamide)、丙硫異薛胺 (prothionamide)、恩維黴素、卡那黴素、捲鬚黴素、環絲 胺酸、氣硫脈、氯苯吩曉、氣苯颯（diaphenylsulfone)等等 。此等第二線抗結核藥物可呈鹽類形式，諸如，鈣鹽、硫 酸鹽等等。特定的例子包括，例如，對胺基水楊酸鈣、 ⑧ -44- 201233389 鋁-對胺基水楊酸鈣、硫酸恩維黴素、硫酸卡那黴素等等 (3)唾諾酮抗菌藥物 嗤諾酮抗菌藥物包括，例如，氟諾沙星（gatifloxacin) 、威洛速（moxifloxacin)、格帕沙星（grepafloxacin)、那贏 沙星（nadifloxacin)、那利陡酸（nalidixic acid)' 匹培咪迪 酸（pipemidic acid)、略米酸（piromidic acid)、依諾沙星 (enoxacin)、諾弗洒欣（norfloxacin)、歐弗洒欣（ofloxacin) 、托氟(沙星（tosufloxacin)、環丙沙星（ciprofloxacin)、膿 滅沙星（lomefloxacin)、司帕沙星（sparfloxacin)、氟羅沙 星（fleroxacin)、可樂必妥（levofloxacin)、普利沙星 (prulifloxacin)、帕珠沙星（pazufloxacin)、利奈哩胺 (linezolid)等等。此等喹諾酮抗菌藥物可呈鹽類形式，諸 如，對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽以及甲磺酸鹽、以及水合物。 特定的例子包括，例如，對甲苯磺酸托氟沙星、鹽酸環丙 沙星、鹽酸膿滅沙星、甲磺酸帕珠沙星、氟諾沙星水合物 、匹培咪迪酸三水合物等等。 (4)大環內酯類抗菌藥物 大環內酯類抗菌藥物包括，例如，開羅黴素 (clarithromycin)、阿齊黴素（azithromycin)、紅黴素 (erythromycin)等等。此等大環內酯類抗菌藥物可呈水合 物形式。特定的例子包括，例如，阿齊黴素水合物等等。 -45- 201233389 (5)磺胺藥 磺胺藥包括，例如，胺甲基噻唑（sulfamethizole)、異 哩磺胺 （sulfisoxazole)、 磺胺—甲氧喃陡 (sulfamonomethoxine) 、 磺 胺 二 甲 氧 唆 陡 (sulfadimethoxine)、胺甲基噻哩（sulfamethizole)、柳氮擴 口比 Π定（salazosulfapyridine)、擴胺喃陡（sulfadiazine)等等。 此等磺胺藥可呈鹽類形式，諸如，銀鹽等等。特定的例子 包括，例如，磺胺嘧啶銀等等。 (6) 抗HIV藥物 抗HIV藥物包括，例如， (a) 以核酸爲主的逆轉錄酶抑制劑[齊多夫定 (zidovudine)、去經肌苷（didanosine)、札西他濱 (zalcitabine)、拉米夫定（lamivudine)、司他夫定 (stavudine)、濟而剛（abacavir)、阿德福韋（adefovir)、阿 德福韋醋（adefovir dipivoxil)、福齊夫定替酯（fozivudine tidoxil)等等]， (b) 以非核酸爲主的逆轉錄酶抑制劑[奈偉拉平 (nevirapine)、地拉韋 D定（delavirdine)、希寧（efavirenz)、 洛韋胺（loviride)、免疫乳發蛋白（immunocal)、奧替普拉 (oltipraz)等等]， (c) 蛋白酶抑制劑[服妥美（saquinavir)、諾憶亞 (ritonavir)、克濾滿（indinavir)、維拉賽特（nelfinavir)、安 ⑧ -46 - 201233389 普那韋（amprenavir)、帕利那韋（palinavir)、拉西那韋 (lasinavir)、快利佳（lopinavir)等等]等等。此等抗HIV藥 物可呈鹽類形式。 由噁唑化合物（I)與前述藥物（11)合倂所得之本發明抗 結核治療藥物宜包括下列（1)至（12)項的藥物： (1) 包含下列組合的抗結核治療藥物：噁唑化合物（I) 與至少一種選自下列的藥物：第一線抗結核藥物[宜爲寧 黴素以及相關的抗菌藥物（宜爲至少一種選自下列的藥物 :立汎黴素、利福平及立福噴汀，且更佳者爲立汎黴素） 、至少一種選自異菸酸酊、乙胺丁醇、鏈黴素、吡嗪醯胺 及彼等之鹽類的藥物]、以及第二線抗結核藥物（宜爲至少 一種選自下列的的藥物：恩維黴素、卡那黴素、捲鬚黴素 、環絲胺酸、氨硫脲、氯苯吩嗪以及彼等之鹽類）； (2) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)與至 少一種選自下列的第一線抗結核藥物：寧黴素及相關的抗 菌藥物（宜爲至少一種選自立汎黴素、利福平及立福噴汀 的藥物’且更佳者爲立汎黴素）、異菸酸酊、異菸酸酊甲 磺酸鈉、鹽酸乙胺丁醇、鏈黴素以及吡嗪醯胺； (3) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)、 (i)寧黴素及相關的抗菌藥物（宜爲至少一種選自下列的藥 物··立汎黴素、利福平及立福噴汀，且更佳者爲立汎黴素 )以及（Π)至少一種選自下列的第一線抗結核藥物··異菸酸 酊、鹽酸乙胺丁醇、鏈黴素及吡嗪醯胺； (4) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)、 -47- 201233389 (i)寧黴素及相關的抗菌藥物（宜爲至少一種選自下列的藥 物：立汎黴素、利福平及立福噴汀，且更佳者爲立汎黴素 )以及（Π)吡嗪醯胺。 (5) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)與至 少一種選自下列的第一線抗結核藥物：（i)寧黴素及相關的 抗菌藥物（宜爲至少一種選自下列的藥物：立汎黴素、利 福平及立福噴汀，且更佳者爲立汎黴素）、（ii)吡嗪醯胺、 以及（iii)異菸酸酊、異菸酸酊甲磺酸鈉、鹽酸乙胺丁醇、 以及鏈黴素； (6) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)與至 少一種選自下列的喹諾酮抗菌藥物：氟諾沙星水合物、威 洛速、以及格帕沙星； (7) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)、 (A)至少一種選自下列的喹諾酮抗菌藥物：氟諾沙星水合 物及威洛速、以及（B)至少一種選自下列的第一線抗結核 藥物：寧黴素及相關的抗菌藥物（宜爲至少一種選自下列 的藥物：立汎黴素、利福平及立福噴汀，且更佳者爲立汎 黴素）、異菸酸酊、異菸酸酊甲磺酸鈉、鹽酸乙胺丁醇以 及鏈黴素； (8) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)、 (A)至少一種選自下列的喹諾酮抗菌藥物··氟諾沙星水合 物及威洛速、（B-i)寧黴素及相關的抗菌藥物（宜爲至少— 種選自下列的藥物：立汎黴素、利福平及立福噴汀，且更 佳者爲立汎黴素）以及（B-ii)至少一種選自下列的第一線抗 ⑧ -48- 201233389 結核藥物：異菸酸酊、鹽酸乙胺丁醇以及鏈黴素； (9)包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)、 (A)威洛速、（B-i)立汎黴素以及（B-ii)吡嗪醯胺。 (1 〇 )包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)以及 至少一種選自下列的嗤諾酮抗菌藥物：氟諾沙星水合物及 威洛速； (11) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)以及 至少一種選自下列的大環內酯類抗菌藥物：開羅黴素及阿 齊黴素水合物：以及 (12) 包含下列組合的抗結核藥物：噁唑化合物（I)以及 抗HIV藥物（其係（a)以核酸爲主的逆轉錄酶抑制劑、（b)以 非核酸爲主的逆轉錄酶抑制劑或是（c)蛋白酶抑制劑）》 前述噁唑化合物（I)及前述藥物（II)可經口或非經腸投 藥0 其中，當採用包含了本發明之噁唑化合物（I)與前述藥 物（II)之組合的藥劑時，本發明之噁唑化合物（I)與前述藥 物（II)的投藥期間並未有設限，因此，本發明之噁唑化合 物（I)或彼等之藥學組成物及前述藥物（Π)或彼等之藥學組 成物可同時或在不同的時間投藥給病患。在進行噁唑化合 物（I)及藥物（II)的投藥時，雖然彼等可同時投藥，但是藥 物（Π)可較早投藥，接著進行噁唑化合物（I)的投藥，或是 先進行噁唑化合物（I)的投藥，然後接著投用藥物（II)。當 在不同的時間下投藥時，時間差可取決於活性成分、配方 或投藥方法。在先投用藥物（II)時，例如，其方法係包括 -49- 201233389 :於投用藥物（II)之後的1分鐘至3天內投用螺哗化合物 (I)，宜爲10分鐘至1天內’更佳爲15分鐘至1小時之內 〇 前述藥物（II)的劑量可與臨床上所用者一致且可根據 將接受投藥的病患、投藥途徑、疾病、藥物的組合’做適 當的選擇。 合倂使用之本發明藥物的投藥形式並未有特別的限制 ，只要本發明之噁唑化合物（I)與前述藥物（II) 一起投藥即 可。如是之投藥形式包括，例如，（1)藉由將噁唑化合物 (I)與前述藥物（II)一起調配所得到之單一製劑的投藥形式 ，（2)以相同的投藥路徑，同時投服藉由分別調配噁唑化合 物（I)及前述藥物（II)所得到之二個製劑的投藥形式，（3)以 相同的投藥途徑，在不同的時間下，投服藉由分別調配噁 唑化合物（I)及前述藥物（Π)所得到之二個製劑的投藥形式（ 例如，依下列順序投藥：噁唑化合物（I); 一或多種前述藥 物（Π);或是以相反的順序投藥），（4)依不同的投藥途徑， 同時投服藉由分別調配噁唑化合物（I)及前述藥物（II)所得 到之二個製劑的投藥形式，（5)依不同的投藥途徑，在不同 的時間下，投服藉由分別調配噁唑化合物（I)及前述藥物 (Π)所得到之一或多個製劑的投藥形式（例如，依下列順序 投藥：噁唑化合物（I); 一或多種前述藥物（II);或是以相 反的順序投藥）。 此外’當使用單一噁唑化合物（I)之藥劑或包含嚼哗化 合物（I)與供合倂使用之藥物的藥劑時，投藥係以，例如， ⑧ -50- 201233389 能夠舒緩或去除藥物組合內所用之既存合倂用藥物之副作 用的間隔期間，間歇性地進行。當進行間歇性投藥時’雖 然本發明之間隔期間將隨著不同的情況而變化且視需要’ 係取決於醫師的判斷，然而，噁唑化合物（I)宜以規則的間 隔來投藥。 因此，在本發明之一體系中，噁唑化合物（I)係以約 48小時或更長的間隔來投藥（宜爲約72小時或更長，更佳 爲約7天或更長）。 此外，在本發明之一體系中，噁唑化合物（I)的投藥次 數不超過5次，宜不超過3次，較佳爲不超過2次，更佳 爲一星期1次。一星期3次的用藥模式包括下列程序：自 投藥開始起，在7天中，連續服藥3天，接著間隔剩下的 4天。一星期2次的用藥模式係包括下列程序：自投藥開 始起，在7天中，連續服藥2天，接著間隔剩下的5天。 此外，一星期5次的治療模式係包括下列的程序：每星期 連續服藥5天，接著間隔剩下的2天。 作爲本發明之組成份的任何噁唑化合物（I)、藥物（II) 及/或包含噁唑化合物（I)與藥物（Π)之組合的本發明藥劑 皆具有低毒性，且噁唑化合物（I)及/或藥物（II)可根據已 知的方法，與藥理上可接受的載體混合在一起且以藥學組 成物的形式安全地經口或非經腸投藥（例如，局部、經直 腸、經靜脈等等）’該藥學組成物可爲，例如，銳劑（包括 糖衣錠及膜衣錠）、粉劑、粒劑、囊劑（包括軟囊劑）、溶液 、注射液、栓劑、緩釋藥物。注射液可經靜脈內、肌內、 -51 - 201233389 皮下或器官內投藥，或是直接投用至損傷處。可用於製造 本發明之合倂用藥物的藥理上可接受載體包括：賦形劑、 崩解劑、黏合劑、滑動劑、潤滑劑、覆蓋劑、著色劑、懸 浮劑、增甜劑或界面活性劑，彼等視需要，可根據已知的 方法’用來製造一般形式的藥學製劑。藥學製劑的形式包 括，例如，粉劑、錠劑、九劑、囊劑等等。 該賦形劑包括，例如：乳糖、無水乳糖、蔗糖、蔗糖 、D•甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇、糊精、晶性 纖維素、微晶性纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、無水磷 酸氫鈣等等。 該崩解劑包括，例如：羧甲基纖維澱粉鈉、羧甲基纖. 維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯的羧甲基 纖維素鈉、交聯的1 -乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物、低取代 的羥丙基纖維素、部分預糊化的澱粉等等。 該黏合劑包括，例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯基吡咯啶酮、預糊化的澱粉、糖漿、澱粉糖 漿等等。 該滑動劑包括，例如：輕無水矽酸，合成的無水矽酸 鋁、含水的二氧化矽、硬脂酸鈣、偏矽酸鎂鋁、滑石等等 〇 該潤滑劑包括，例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽酸鎂 、氧化鎂、滑石、氫化油脂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醯反丁 烯二酸鈉等等。 該覆蓋劑包括，例如：羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇 ⑧ -52- 201233389 、聚山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石等等。 該著色劑包括，例如：黃色三氧化二鐵、棕色氧化鐵 、三氧化二鐵、氧化鈦、食品藍色丨號、食品紅色2號、 食品紅色3號、食品黃色4號等等。 該懸浮劑包括，例如：聚山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二 醇、阿拉伯膠、甘油、明膠等等。 該增甜劑包括，例如：阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、澱 粉糖漿、果糖等等。 該界面活性劑包括，例如：月桂酸鈉、聚山梨醇酐脂 肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻子油等等。 囊劑係藉由根據已知的方法，裝塡入硬膠囊（包括羥 丙基甲基纖維素膠囊及聚乙烯醇膠囊）以及明膠軟膠囊， 而製備得的。藥用物質包括習用的各種有機及無機載體物 質，例如，賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑（就固體製 劑而言），或是分散劑、溶解劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝 劑及止痛劑（就液態製劑而言）。此外，視需要，可使用適 量的添加劑，包括：常用的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、 增塡劑、吸附劑、潤濕劑。 在本發明中，噁唑化合物（I)及前述藥物（II)的使用比 例通常係：相對於1重量份的前者，後者爲約0.01-100重 量份，宜爲約0.1-60重量份，更佳爲約1-60重量份。 此外，在前述藥物（11)係包含下列組合時：（i)立汎黴 素與（Π)至少一種選自下列的抗結核藥物：異菸酸酊、鹽 酸乙胺丁醇、鏈黴素及吡嗪醯胺’ G)立汎黴素與抗結核藥 -53- 201233389 物（Π)的使用比例係：相對於1重量份之前者，後者爲約 0.1 -1 0重量份，以約0 · 3 - 2 · 5重量份較佳。 再者，在前述藥物（11)係包含下列組合時：（i)立汎黴 素、（ii)吡嗪醯胺以及（iii)至少一種選自下列的抗結核藥 物：異菸酸酊、乙胺丁醇以及鏈黴素’（0立汎黴素與（ii) 吡嗪醯胺的使用比例係：相對於1重量份之前者，後者爲 約1-1〇重量份，以約1.5-4重量份較佳；而（i)立汎黴素與 抗結核藥物（iii)的使用比例通常係：相對於1重量份之前 者，後者爲約0.1-10重量份，以約0.1-5重量份較佳，更 佳爲約0.3-3重量份。 在本發明之抗結核治療藥物中，噁唑化合物（I)與藥物 (II)的合倂比例可根據接受用藥之病患、投藥途徑、疾病 種類等等，作適當的選擇。例如，雖然本發明之抗結核治 療藥物內的噁唑化合物（I)與藥物（II)的總比例係因製劑的 形式而異，但是該比例通常係在約〇 · 〇 1 - 9 9 · 9 9重量％的範 圍內，宜爲約0.1-99.9重量％，更佳爲約1-30重量％ (基於 總製劑）。剩餘的部分係使用前文所述之藥理上可接受的 載體。 另外，在噁唑化合物（I)及藥物（II)係分別調配的情況 下，內容物係類似的。 雖然本發明之抗結核治療藥物的劑量係因噁唑化合物 (I)的種類、病患的年齡、體重、症狀、劑量形式、投藥方 法、投藥期間等等而異，但是通常，例如，係就每一病患 (成人，體重約60公斤），每天將約〇.〇1至約1〇〇〇 mg/kg( 201233389 宜爲約 0.01至約100 mg/kg，更佳爲約0.1至約100 mg/kg，尤爲約0.1至約50 mg/kg，最佳爲約1.5至約30 mg/kg)之噁唑化合物（I)及藥物（II)，以攤分劑量的形式， 經靜脈投藥多次。當然，劑量將隨著前述各種不同的情況 而異，小於前述劑量的量亦可爲充足的或是亦有可能需要 超過前述上限的量。就藥物（II)而言，劑量可設定在副作 用不致造成問題的範圍內。雖然就藥物（II)而言，每曰劑 量係取決於症狀的程度、接受用藥之病患的年齡、性別、 體重、敏感性的差異、投藥期間、投藥間隔、藥學製劑的 性質、活性成份的分配、種類等等，其投藥量通常係在約 0.001至2000 mg/kg(哺乳動物的體重）的範圍類（但是不特 別侷限於此範圍內），例如，口服時，宜爲約0.0 1 - 5 0 0 mg ，更佳爲約0.1-100 mg，以攤分劑量的形式，每天投藥ία 次。 因此，本發明係提供治療結核病的套組，該套組包含 :含有前述噁唑化合物（1)(作爲活性成分）以及一或多種選 自下列之藥物（II)的藥劑：抗結核藥物、喹諾酮抗菌藥物 、大環內酯類抗菌藥物以及抗HIV藥物，且該套組係用來 進行間隔4 8小時或更長間隔的投藥。 該含有噁唑化合物（1)(作爲活性成分）以及藥物（II)之 藥劑的劑型、其中所採用的載體、各成份的比例、投藥的 間隔可使用與前文所述相同者。 較佳的藥物（II)包括，例如：第一線抗結核藥物、第 二線抗結核藥物以及前文所述的喹諾酮抗菌藥物。在此， -55- 201233389 較佳的第一線抗結核藥物係至少一種選自下列的藥物：異 菸酸酊、甲磺酸異菸酸酊、吡嗪醯胺、立汎黴素、鏈黴素 、硫酸鏈黴素、乙胺丁醇以及鹽酸乙胺丁醇，更佳者係至 少一種選·自下列的藥物：立汎黴素、吡嗪醯胺、異菸酸酊 、乙胺丁醇以及鏈黴素。較佳的第二線抗結核藥物係至少 一種選自下列的藥物：恩維黴素、硫酸恩維黴素、卡那黴 素、硫酸卡那黴素、捲鬚黴素、環絲胺酸、氨硫脲及氯苯 吩嗪。較佳的喹諾酮抗菌藥物包括至少一種選自下列的藥 物：氟諾沙星水合物以及威洛速。 在本發明中，噁唑化合物（I)與藥物（11)(其係具有不同 作用機轉之合倂使用的抗結核藥物）的組合，與單獨投用 噁唑化合物（I)或供合倂使用之抗結核藥物的情況相較之下 ，呈現出下列效果： (1) 經口投藥係可能的且劑量降低。 (2) 可設定較短的治療期間，亦即短期的化療已成爲 可能。 (3) 副作用減少》 (4) 可得到持續的治療效果。 (5) 可得到加成效果。 (6) 用於與噁唑化合物（I)組合之供合倂使用的抗結核 藥物可根據病患的症狀（輕度、重度或其他）來選擇。 (7) 可有效對抗結核分枝桿菌、多重耐藥性結核分枝 桿菌、以及非典型耐酸菌。 (8) 對於對抗潛伏感染的結核分枝桿菌（潛伏性結核 -56- ⑧ 201233389 分枝桿菌）顯示出效力。 可得到上述優良的效果。此外，藉由採用單一噁唑化 合物（I)的藥劑或是包含噁唑化合物（I)與供合倂使用之藥 物的藥劑，可能，例如，以至少4 8小時的設定間隔期間 ，間歇性地投用前述供合倂使用的藥物，而減緩或去除組 合內所用之既存抗結核藥物的副作用。 【實施方式】 下面的實施例更清楚詳盡地例示本發明。 實施例1 噁唑化合物（I)與其他藥劑之合倂效果的體 外實驗 在結核桿菌的臨床分離株上，對於噁唑化合物（I)與已 知抗結核藥物（立汎黴素（RFP)或乙胺丁醇（EB))的加成效果 ，進行檢視。詳而言之，製備含有最終濃度爲 0.1-0.0002Hg/ml(2倍稀釋系列）之化合物（A-R)的各7H11瓊脂 平盤、含有最終濃度爲1.5 6-0.00 15pg/ml之立汎黴素之相 同瓊脂的各瓊脂平盤以及含有各組濃度之該二藥物的各瓊 脂平盤。製備約1〇6 CFU/ml的結核桿菌懸浮液（結核桿菌 TBT-9及TBT-14的臨床分離株）。藉由使用多點接種器 (multipoint inoculator)，將該懸浮液的約1〇μ1等份接種 於各平盤。在37°C下，將平盤培養2星期，以測定細胞生 長的最小抑制濃度（MIC)。使用濃度在12.5-0_024pg/ml的 乙胺丁醇，進行相同的試驗’並且測定各組濃度的MIc。 -57- 201233389 由此等結果，計算出具有最小MIC之各組濃度的FIC指 數（（化合物（A-R)加上RFP或EB之組合的MIC) / (化合物 (A-R)單獨的MIC) + (RFP或EB加上化合物（A-R)之組合的 MIC) / (RFP或EB單獨的MIC))。結果示於表1。 當化合物（A-R)與立汎黴素或乙胺丁醇相互合倂使用 時’在該二情況下，FIC指數皆爲0.3 7 5，與該二藥劑之 組合皆證實出具有強的加成效果》 表1 對抗結核桿菌之最小抑制濃度（MIC) d、jp，r>tT> - FIC指數 化合物(A-R) RFP 0.375 0.006(0.024) 0.05(0.39) 化合物(A-R) & EB - FIC指數 化合物(A-R) EB 0.375 0.003(0.012) 0.2(1.56) •單位：pg/ml •表中的數値：組合的MIC (單獨的MIC) • FIC指數：加成效果；$ 0.5 實施例2-1 噁唑化合物（I)與其他藥劑之合倂功效的活 體內實驗 與多種藥劑組合的治療效果 經氣管，將結核桿菌（45 5 CFU的Kurono菌株）接種至 ICR小鼠，並且放置4星期，以製備得慢性結核病的小鼠 模式。將2.5 mg/kg化合物（A-R)(在第1-1圖中標示爲“〇，，) 與5 mg/kg立汎黴素（在第1-1圖中標示爲“R”）與100 mg/kg吡嗪醯胺（在第1-1圖中標示爲“z”）的組合投予該模 式。投藥係每天進行1次，共進行5 6天，並且將所得到 ⑧ -58- 201233389 結果與用於治療結核病之習用給藥方式的結果進行比較。 習用的給藥方式係分別將5 mg/kg、10 mg/kg、1〇〇 mg/kg 及100 mg/kg的立汎黴素、異菸酸酊（在第1-1圖中標示爲 “H”）、乙胺丁醇（在第1-1圖中標示爲“E”）、以及吡嗪醯胺 投藥給前述的模式小鼠，每天1次，共進行56天。爲了 確認肺結核菌的活存細胞數隨著時間的減少，在投藥28 天（4星期）及56天（8星期）後的隔天，在麻醉的情況下， 由下靜脈腔進行刺靜脈放血，將小鼠安樂死，並且無菌地 摘出肺。用玻璃的細胞破碎儀，將浸在2 ml無菌水中的 摘除肺均勻地磨碎並且予以逐步地稀釋。然後，將0.1 ml 之各稀釋樣本塗抹在7H11瓊脂平盤培養基上並且予以培 養至菌落出現爲止，並且計算治療後肺內的活存細胞數。 如第1-1圖所示地，含有化合物（A-R)的三合一療法（ 在第1-1圖中標示爲“ORZ”）經證實具有較強的療效，即使 與已知的四合一療法的給藥方式（在第1-1圖中標示爲 “RHEZ”）相較之下，合倂藥物的數目較少。此外，由於在 早期階段，結核桿菌的活存細胞數即減少，因此，與習用 的抗結核藥物相較之下，此化學療法在較短的時間內即生 效。 實施例2-2 噁唑化合物（I)與其他藥物之合倂功效的活 體內實驗 與多種藥物合倂的治療效果（2) 將結核桿菌（275 0 CFU的H37Rv菌株）接種至ICR小 -59- 201233389 鼠’並且放置4星期，以製備得慢性結核病的小鼠模式。 將三種藥物合倂物“ORZ”、“OREZ”及“ORZM”[選自2.5 mg/kg化合物（A-R)(在第1-2圖中標示爲“〇”）、10 mg/kg 立汎黴素（在第1-2圖中標示爲“R”）、150 mg/kg吡嗪醯胺（ 在第1-2圖中標示爲“Z”）、1〇〇 mg/kg乙胺丁醇（在第1·2 圖中標不爲“E”）、以及1〇〇 mg/kg威洛速（在第1·2圖中 標示爲“M”）]，投藥給該模式。投藥係每天進行1次，共 進行5 6天，並且將所得到結果與用於治療結核病之習用 給藥方式的結果進行比較。習用的給藥方式係分別將1 〇 mg/kg、25 mg/kg、100 mg/kg 及 150 mg/kg 的立沉黴素、 異菸酸酊（在第U1圖中標示爲”Η”）、乙胺丁醇以及吡嗪醯 胺投藥給前述的模式小鼠，每天1次，共進行56天。爲 了確認肺結核菌的活存細胞數隨著時間減少，於投藥5 6 天（8星期）後的隔天，在麻醉的情況下，由下靜脈腔進行 刺靜脈放血，將小鼠安樂死，並且無菌地摘出肺。用玻璃 的細胞破碎儀，將浸在2 m 1無菌水中的摘除肺均勻地磨 碎並且予以逐步地稀釋。然後，將0.1 ml之各稀釋樣本塗 抹在7H11瓊脂平盤培養基上並且予以培養至菌落出現爲 止，並且計算治療後肺內的活存細胞數。 如第1-2圖所示地’含有化合物（A-R)的所有合倂物 組（在第1-2圖中標示爲“ORZ”、“OREZ”及“ORZM”）經證 實具有較強的療效，即使與已知的四合一療法的給藥方式 (在第1-2圖中標示爲“RHEZ”）相較之下，合倂藥物的數目 較少。此外，由於在早期階段，結核桿菌的活存細胞數即 -60- ⑧ 201233389 減少，因此，與習用的抗結核藥物相較之下，此化學療法 在較短的時間內即生效。 實施例3 噁唑化合物（I)對於細胞內寄生性結核桿菌 之效果的評估 噁唑化合物（I)對於細胞內寄生性結核桿菌之效果的評 估係如下所進行的。 3-1結核桿菌在THP-1的感染
將細胞濃度已調整至 106細胞/ 0.9 ml(RPMI 1 640-10%FBS培養基，下文中簡寫爲RPMI1640培養基）之THP-1細胞懸浮液，添加至2 4孔細胞培養平盤的各孔中。將佛 桕酯12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA)(0.1 ml)的溶液添加 至含有所添加之細胞的孔中，使最終濃度爲1 00 ng/ml。 於5 %二氧化碳氣氛中、3 7 °C下，將平盤培養4 8小時，以 將THP-1細胞分化爲似巨噬細胞的細胞。用RPMI1 640培 養基清洗分化的THP-1細胞一次。在用新鮮的PRMI1640 培養基0.9 ml置換掉各孔內的培養基後，將製備好的微生 物懸浮液（結核桿菌 H37Rv)0.1 ml添加至各孔內。在5% 二氧化碳氣氛中、37°C下，將該平盤培養4小時，使細菌 感染到細胞內。用RPMI1 640培養基，將各孔清洗二次， 以去除剩餘在RPMI1640培養基內的未感染細菌。此外， 添加含有20pg/ml鏈黴素（下文中以SM表示）的RPMI1640 培養基並且培養20小時，以便去除剩餘的外部細菌。在 培養後，用RPMI1640培養及清洗各孔二次，以去除SM -61 - 201233389 。在自各孔去除清洗用的培養基後，換上新鮮的 RPMI1640培養基0.99 ml，將此時點設定爲0小時的時間 。爲了計算細胞內存活數，在添加測試物質之前，用磷酸 鹽緩衝鹽水（PBS)清洗平盤內的目標孔三次。在去除最後 的PBS清洗溶液後，將0.1% SDS溶液0.5 ml添加至各孔 並且令彼等於室溫下靜置10分鐘或更長，以分解細胞。 在藉由添加 RPMI 1 640培養基 0.5ml並且與之混合而將 SDS中和後，將細胞溶解物收集於試管內。藉由添加蒸餾 水，來製備所收集到之細胞溶解物的1 〇倍稀釋系列。將 各稀釋溶液0.1 ml塗抹在7H11瓊脂平盤上，共準備3個 平盤，彼等平盤係塗抹有收集的細胞溶解物以及具有不同 稀釋系列的細菌。用乙烯基膠帶，將經過塗抹的平盤密封 ，以避免乾燥並且在37 °C下，進一步培養2-3星期。根據 判斷基準，對於所出現之菌落進行計數，以計算出在0小 時之時間點的細胞內活存細菌數》 3-2添加受試物質 將受試物質的稀釋溶液〇·〇1 ml添加至含有感染細胞 之24孔平盤的各孔中。在5%二氧化碳氣氛中、37°C下’ 培養添加了受試物質的平盤，且在藉由添加受試物質而影 響了 2或4小時後，用RPMI1640培養基清洗各孔三次’ 以去除受試物質。在去除受試物質後’將新鮮的 RPMI1640培養基添加至各孔並且繼續培養。 -62- 201233389 3-3回收、稀釋以及塗抹於細胞內細菌的7H1 1瓊脂平盤 依照下列步驟，由添加受試物質後培養了 3天（72小 時）的平盤，收集細胞內細菌。詳而言之，用PBS清洗平 盤內的各孔三次。在移除了最終PBS清洗議後，將〇·1% SDS溶液0.5 ml添加至各孔內並且令彼等於室溫下’靜置 10分鐘或更長的時間，以分解細胞。藉由添加RPMI1640 培養基0.5 ml至各孔，以中和SDS溶液，並且將細胞溶 解物（總體積爲1 ml)收集於試管內。藉由添加蒸餾水，來 製備所收集到之細胞溶解物的1 〇倍稀釋系列。將各稀釋 溶液0.1 ml塗抹在7H1 1瓊脂平盤上，共準備3個平盤， 彼等平盤係塗抹有收集的細胞溶解物以及具有不同稀釋系 列的細菌。用乙烯基膠帶，將經過塗抹的平盤密封，以避 免乾燥，並且在37°C下，進一步培養2-3星期，以計數所 出現之菌落。 根據實驗結果，與在添加受試物質之前在0小時之時 間點的細菌數相較之下，細菌數呈現出對數減少（圖2) » 結果證實’添加化合物（A-R)的組與添加其他抗結核藥物 的組相較之下，對於對抗細胞內寄生性結核桿菌，具有較 強的功效。雖然在習用藥物中，RFP呈現出最強的功效， 但是經發現’化合物（A-R)即使在本硏究所使用之最低受 試劑量下（O.lpg/ml的化合物（A-R))，亦呈現出與最大濃度 3pg/ml之RFP相同的效果。此外，即使在2小時的短期 作用期間’亦證實出有強的功效，且此結果顯示，化合物 (A-R)對於結核桿菌’具有強的後抗生素效應（pAE)。因此 -63- 201233389 ’可想見化合物（A-R)係即使在臨床領域的間歇性投藥上 亦具有充分功效的藥物。 實施例4 噁唑化合物（I)與其他藥物之間的藥物相互 作用的評估 由於有許多與代謝有關之藥物相互作用的情況係涉及 細胞色素P45 0(CYP)酵素，因此，對於抗結核藥物噁唑化 合物（I)之代謝所涉及的CYP分子種類的闡明，乃安全使 用前述藥物所必須的。此外，由於在依習用方式施用抗結 核藥物之多重組合的情況下，有可能發生藥物的相互作用 ’因此’硏究噁唑化合物（I)對抗各CYP酵素的抑制作用 係重要的。在肝臟微粒酵素內，已證實出有各種的CYP 酵素’且使用肝臓微粒酵素的藥物代謝以及藥物對抗各 CYP酵素的抑制作用可在活體外進行試驗。因而對於使用 人類及各種動物（小鼠、大鼠、犬、兔及猴）之肝臟微粒酵 素的噁唑化合物（I)的體外代謝，以及噁唑化合物（1)對抗 人類肝臟微粒酵素內各CYP酵素的抑制作用，進行了檢 驗0 4-1噁唑化合物（I)的活體外代謝 使用人類以及各種動物（小鼠、大鼠、犬、兔及猴）的 肝臟微粒酵素，進行噁唑化合物（1)(化合物（A-R))之活體 外代謝的硏究。自 Attached Primate Research institute， HAB Discussion Group(日本千葉縣），取得人類微粒體。 201233389 反應組成物（0.5 ml)係由100 mM磷酸鹽緩衝液（pH 7.4)、 ΙΟΟμΜ 化合物（A-R)、2.5 mM 冷-NADPH、2.5 mM /3 -NADH及微粒體蛋白質1 mg/ml所組成的，且於37°C下進 行反應2小時》藉由添加有機溶劑（乙腈或乙酸乙酯），來 終止反應’並且萃取出所產生的代謝物。使用高效能液態 層析法’來偵測萃取出的作謝物，並且用液態層析法、電 噴灑離子化法及串聯式質譜法，來確認產生的量。 使用人類以及各種動物（小鼠 '大鼠、犬、兔及猴）的 肝臟微粒酵素所進行化合物（A-R)之活體外代謝結果證實 ，幾乎沒有代謝物產生。因此，化合物（A-R)可能無法藉 由CYP酵素的作用來代謝。 4-2噁唑化合物（I)對於細胞色素P450(CYP)之各分子種類 之酵素活性的效應 噁唑化合物（1)(化合物（A-R) : 1-100μΜ)於人類肝臟微 粒的CYP的各分子種類之抑制作用係藉由測量乙氧基試 鹵靈脫乙基活性（CYP1A1/2)、香豆素羥基化活性 (CYP2A6)、7-苄氧基試齒靈脫节基化活性（CYP2B6)、甲 苯丁胺（tolbutamide)羥基化活性（CYP2C8/9)、S-美芬妥英 (mephenytoin)羥基化活性（CYP2C19) 、 丁呋洛爾 (bufuralol)經化活性（CYP2D6)、氯若沙宗（chlorzoxazone) 經化活性（CYP2E1)、睪固酮（testosterone)6 -經化活性 (CYP3A4)以及尼非待平（nifedipine)氧化活性（CYP3A4)而 分析。 -65- 201233389 基本的反應組成物（0.5 ml)係由下列物質所組成：微 粒體蛋白質0.2-1 mg/ml、100 mM磷酸鹽緩衝液（pH 7.4) 、〇· 1 mM EDTA、NADPH 產生系統（2.5 mM β -NADP ' 25 mM葡萄糖-6-磷酸酯、2單位葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶 以及10 mM氯化鎂）、有或無各受質及抑制劑，且該反應 係於37°C下進行10-60分鐘。所使用之各受質及其濃度如 下：7-乙氧基試鹵靈（〇.5μΜ)、香豆素（2μΜ)、7-苄氧基試 鹵靈（1.5μΜ)、甲苯丁胺（400μΜ)、S-美芬妥英（ΙΟΟμΜ)、 丁呋洛爾（20μΜ)、氯若沙宗（ΙΟΟμΜ)、睪固酮（ΙΟΟμΜ)以及 尼非待平（50μΜ);而 7,8-苯並黃酮（1Α1)、呋拉茶鹼 (furafylline)(lA2)、奧菲那特林（orphenadrine) (2B6)、懈 黃素（2CB)、磺胺苯吡唑（sulfaphenazole) (2C9)、反苯環 丙胺（tranylcypromine)(2C19)、奎尼丁（quinidine)(2D6)、 二乙基二硫基加保利（diethyldithiocarbamine)(2A6 及 2E1) 以及酮康哩（ketoconazole)(3A4)係用作爲各CYP活性的特 異抑制劑。 使用高性能液態層析法，在萃取後，測定代謝反應後 所產生的產物。 前述實驗的結果顯示，一直到1 00μΜ，化合物（A-R) 皆未呈現出對抗各 CYP 酵素（CYP1A/2、CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8/9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 以及 CYP3A4)活性的抑制作用及刺激作用（表2)。表2係示噁 唑化合物（I)對於細胞色素 P450(CYP)之各分子種類之酵 素活性的效應。 -66- ⑧ 201233389 ^^s^^^^^^vecRD^lasAo^asADf-u^dAO-/SQ^dAo^asAoivsAO'svldAO^K^s^^fe^Y^^CH-v)！^^ oooi ooi οε Ξ ^^ ^ wsiisi—
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Claims (1)

  1. 201233389 七、申請專利範圍： 1· 一種抗結核治療藥物’其包含： (I) 至少一種選自下列的化合物：通式（1)所示之 2,3-二氫-6-硝基咪唑並[2，l-b]噁唑化合物：
    [其中，R1示氫原子或C1-6院基，η示0-6的整數， 且R2示下列通式（A)-(G)所示基團中的任一者，其中， 通式_ (A)所示之基團係：
    其中，R3示下列（1)-(6)中的任一基團： (1) 苯氧基（苯環上可經至少一個選自下列的基團所 取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷基以及任 意經鹵素所取代的C 1 -6烷氧基）； (2) 苯基C1-6烷氧基（苯環上可經至少一個選自下列 的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷 基以及任意經鹵素所取代的C 1 -6烷氧基）； (3) -NR4R5基團’其中R4示氫原子或ci-6烷基且 R5示苯基（苯環上可經至少一個選自下列的基團所取代： 鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷基以及任意經鹵 -69- 201233389 素所取代的C1-6烷氧基）； (4) 苯基Cl-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列的 基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C1-6烷基 以及任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）； (5) 苯氧基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列 的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷 基以及任意經鹵素所取代的C 1 -6烷氧基）；以及 (6) 苯並呋喃基C1-6烷基（苯並呋喃環上可經至少一 個選自下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代 的C1-6烷基以及任意經鹵素所取代的C1-6烷氧基）； 通式（.B)所示之基團係： ⑼ —N N—COOCHjCH=CH—R6 其中，R6示苯基（苯環上可經至少一個選自下列的基 團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基以 及任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）； 通式（C)所示之基團係：
    一0 其中，R7示苯基C2-10烯基（苯環上可經至少一個選 自下列的基圑所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的 -70- 201233389 C1-6烷基以及任意經鹵素所取代的C1_6院氧基）’或聯苯 基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列的基團所取代 :鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 _6烷基以及任意經 鹵素所取代的C1-6烷氧基）； 通式（D)所示之基團係：
    其中，R8示苯基C1-6烷基（苯環上可經至少〜 1固為目 下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C丨6 烷基以及任意經鹵素所取代的C 1 -6烷氧基）； 通式（E)所示之基團係：
    (其中，R8係如前文所記述的）；且 通式（F)所示之基團係’· -〇
    N
    (F) (其中，R8係如前文所記述的）； 通式（G)所示之基團係： -71 - 201233389
    (G) (其中’ R6係如前文所記述的）]， 彼等之光學活性形式以及彼等之藥理上可接受的鹽類，以 及 (II)至少一種選自下列的藥物：第二線抗結核藥物、 喹諾酮（quinolone)抗菌藥物、大環內酯類（macrolide)抗菌 藥物、磺胺藥、以及抗HIV藥物。 2. 如申請專利範圍第1項之抗結核治療藥物，其中 該（II)的藥物係至少一種選自下列的藥物：第二線抗結核 藥物以及喹諾酮抗菌藥物。 3. 如申請專利範圍第2項之抗結核治療藥物，其中 該選自第二線抗結核藥物的藥物係至少一種選自下列的藥 物：恩維黴素（enviomycin)、卡那黴素（kanamycin)、捲鬚 黴素（capreomycin)、環絲胺酸（cycloserine)、氣硫脲 (thioacetazone)、氯苯吩曉（clofazimine)以及彼等之鹽類 〇 4-如申請專利範圍第2項之抗結核治療藥物，其中 該（II)的藥物係至少一種選自第二線抗結核藥物的藥物。 5 ·如申請專利範圍第1項之抗結核治療藥物，其中 該（Π)的藥物係至少一種選自喹諾酮抗菌藥物的藥物。 6.如申請專利範圍第5項之抗結核治療藥物，其中 該至少一種選自喹諾酮抗菌藥物的藥物係至少一種選自下 ⑧ -72- 201233389 列的藥物：氟諾沙星（gatifloxacin)、威洛速（moxifloxacin) 以及彼等之水合物》 7. 如申請專利範圍第1項之抗結核治療藥物，其中 該（II)的藥物係至少一種選自大環內酯類抗菌藥物的藥物 〇 8. 如申請專利範圍第7項之抗結核治療藥物，其中 該至少一種選自大環內酯類抗菌藥物的藥物係至少一種選 自下列的藥物：開羅黴素（clarithromycin)、阿齊黴素 (azithromycin)及彼等的水合物。 9. 如申請專利範圍第1項之抗結核治療藥物，其中 該（II)的藥物係至少一種選自磺胺藥的藥物。 1 0.如申請專利範圍第9項的抗結核治療藥物，其中 該至少一種選自磺胺藥的藥物係至少一種選自下列的藥物 :胺甲基噻哩（sulfamethizole)、異哩擴胺（sulfisoxazole) 、擴胺一甲氧赌D定（sulfamonomethoxine)、擴胺二甲氧嘧 Π定（sulfadimethoxine)、胺甲基噻哩（sulfamethizole) ' 柳氮 擴卩比陡（salazosulfapyridine)、擴胺喃陡（sulfadiazine)及彼 等之鹽類。 11.如申請專利範圍第1項之抗結核治療藥物，其中 該（II)的藥物係至少一種選自抗HIV藥物的藥物。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之抗結核治療藥物，其 中該至少一種選自抗HIV藥物的藥物係（a)以核酸爲主的 逆轉錄酶抑制劑，（b)以非核酸爲主的逆轉錄酶抑制劑或是 (c)蛋白酶抑制劑。 -73- 201233389 1 3 ·—種供在48小時或更長之間隔給藥的藥劑，其 中該藥劑包含至少一種選自下列的化合物作爲活性成分： (I)通式（1)所示之2,3-二氫-6-硝基咪唑並[2，l_b]噁唑化合 物，
    [其中’ R1示氫原子或C1-6烷基，η示0-6的整數， 且R2示下列通式（A)_(G)所示基團中的任—者，其中， 通式（A)所示之基團係：
    其中’ R3不下列（1)_(6)中的任一基團： (1) 苯氧基（苯環上可經至少一個選自下列的基圑所 取代：園素原子、任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷基以及任 意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）； (2) 苯基C1-6烷氧基（苯環上可經至少一個選自下列 的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的c丨_6烷 基以及任意經鹵素所取代的c丨_ 6烷氧基）； (3) NR4r5基團’其中R4示氫原子或c卜6烷基且R5 不苯基（苯環上可經至少一個選自下列的基團所取代：鹵 素原子任意經鹵素所取代的c 1 - 6烷基以及任意經鹵素 -74- ⑧ 201233389 所取代的C1.6烷氧基）； (4) 本基ci-6院基（苯環上可經至少—個選自下列的 基團所取代：鹵素原子' 任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷基 以及任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）； (5) 苯氧基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列 的基團所取代··鹵素原子、任意經鹵素所取代的C丨_6烷 基以及任意經鹵素所取代的C 1 - 6烷氧基）；以及 (6) 苯並呋喃基ci-6烷基（苯並呋喃環上可經至少一 個選自下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代 的C1-6院基以及任意經鹵素所取代的ci-6院氧基）； 通式（B)所示之基團係·· —,Ν—CO〇CH2CH=CH—R6 (B) 其中’ R6示苯基（苯環上可經至少一個選自下列的基 團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 -6烷基以 及任意經鹵素所取代的C1-6烷氧基）； 通式（C)所示之基團係：
    其中，R7示苯基C2-10烯基（苯環上可經至少一個選 自下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的 -75- 201233389 c 1-6烷基以及任意經鹵素所取代的C1-6院氧基）’或聯苯 基C1-6烷基（苯環上可經至少一個選自下列的基團所取代 :鹵素原子、任意經鹵素所取代的C 1 - 6院基以及任意經 鹵素所取代的C1-6烷氧基）； 通式（D)所示之基團係： 一0
    (D) 其中，R8示苯基C1-6烷基（苯環上可經至少〜 1囫5¾目 下列的基團所取代：鹵素原子、任意經鹵素所取代的c1 6 烷基以及任意經鹵素所取代的c 1 -6烷氧基）； 通式（E)所示之基團係：
    (其中，R8係如前文所記述的）；且 通式（F)所示之基團係：
    (其中，R8係如前文所記述的）； 通式（G)所示之基團係： -76- 201233389
    (G) (其中，R6係如前文所記述的）]; 彼等之光學活性形式以及彼等之藥理上可接受的鹽類。 1 4 · 一種供結核病治療用的套組，其中該套組包含申 請專利範圍第1 3項之藥劑、以及至少一種選自下列的藥 物（II):第二線抗結核藥物、喹諾酮抗菌藥物、大環內酯 類抗菌藥物、磺胺藥以及抗HIV藥物，且其中該套組係用 來在48小時或更長的間隔內，進行該藥劑及該藥物的給 藥。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項的套組，其中該（Π)的藥 物係至少一種選自下列的藥物：第二線抗結核藥物以及喹 諾酮抗菌藥物。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項的套組，其中該至少一 種選自第二線抗結核藥物的藥物係至少一種選自下列的藥 物：恩維黴素、卡那黴素、捲鬚黴素、環絲胺酸、氨硫脲 、氯苯吩嗪以及彼等之鹽類，且該至少一種選自喹諾酮抗 菌藥物係至少一種選自下列的藥物：氟諾沙星、威洛速以 及彼等之水合物。 1 7 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之抗結核 治療藥物，其係呈藉由將噁唑化合物（I)與該藥物（II)一起 調配所得到之單一製劑的形式。 1 8 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之抗結核 -77- 201233389 治療藥物，其係呈供以相同的投藥路徑同時投服之藉由分 別調配噁唑化合物（I)及該藥物（Π)所得到之二個製劑的形 式。 1 9.如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之抗結核 治療藥物，其係呈供以相同的投藥途徑在不同的時間投服 之藉由分別調配噁唑化合物（I)及該藥物（Π)所得到之二個 製劑的形式。 20.如申請專利範圔第1至12項中任一項之抗結核 治療藥物，其係呈供依不同的投藥途徑同時投服之藉由分 別調配噁唑化合物⑴及該藥物（II)所得到之二個製劑的形 式。 2 1 .如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之抗結核 治療藥物，其係呈供依不同的投藥途徑在不同的時間投服 之藉由分別調配噁唑化合物（1)及該藥物（11)所得到之一或 多個製劑的形式。 -78- ⑧
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